JP2010503407A - 癌の診断及び治療のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
癌の診断及び治療における増幅遺伝子及びその遺伝子産物を標的とする組成物及び方法に対する絶えない必要性が存在する。
ここに記載される発明は上述の必要性に合致し他の恩恵をもたらす。
一態様では、哺乳動物における肺癌の存在を診断する方法であって、該哺乳動物の被験肺試料においてコントロール試料に対してPRO遺伝子が増幅されているかどうかを検出することを含み、PRO遺伝子の増幅が該哺乳動物における肺癌の存在を示す方法が提供される。一実施態様では、PRO遺伝子が増幅されているかどうかの決定が、PRO遺伝子のコピー数が少なくとも5倍増加しているかどうかを検出することを含む。
「遺伝子増幅」及び「遺伝子複製」なる語句(及び「遺伝子の増幅」又は「遺伝子の複製」のような変形例)は交換可能に用いられ、遺伝子又は遺伝子断片の複数のコピーが特定の細胞又は細胞系で形成されるプロセスを意味する。複製された領域(増幅されたDNAのストレッチ)は、しばしば「アンプリコン」と呼ばれる。通常は、生成されるメッセンジャーRNA(mRNA)の量、つまり遺伝子発現レベルも、特定遺伝子の作成されたコピー数に比例して増加する。
ここで用いられる「KIT」なる用語は、特段の記載がない場合には、霊長類(例えばヒト及びサル)及び齧歯類(例えばマウス及びラット)のような哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の、任意の天然c−Kitを意味する。該用語は、「完全長」のプロセシングされていないKIT並びに細胞中のプロセシングから生じる任意の形態のKITを包含する。該用語は、KITの天然に発生する変異体、例えばスプライス変異体、対立形質変異体、及びその他のアイソフォームも含む。該用語は、KITの少なくとも一つの生物学的活性を維持する天然KITの断片又は変異体を包含する。
用語「PRO」は、特に断らない限り、PDGFRA、KIT、又はKDRを意味する。
ここで用いられる「腫瘍」は、悪性又は良性に関わらず、全ての腫瘍形成細胞成長及び増殖、及び全ての前癌性及び癌性細胞及び組織を意味する。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性疾患」及び「腫瘍」なる用語はここに言及される場合は相互に排他的ではない。
「肺癌」なる用語は、肺のあらゆる癌を意味し、小細胞肺細胞腫及び非小細胞肺細胞腫を含むがそれらに限定されず、非小肺細胞腫は、腺癌、扁平上皮癌、及び大細胞癌を含むが、それらに限定されない。
「肺癌細胞」は、インビボであれインビトロであれ、肺の癌細胞を意味し、肺癌細胞から誘導された細胞株を包含する。
「個体」は脊椎動物である。ある実施態様では、脊椎動物は哺乳動物である。哺乳動物には、限定されないが、家畜(例えばウシ)、スポーツ動物、ペット(例えばネコ、イヌ、及びウマ)、霊長類、マウス及びラットが含まれる。ある実施態様では、哺乳動物はヒトである。
本発明の物質/分子の「治療的有効量」は、例えば疾患状態、年齢、性別、個体の体重、及び個体において所望の応答を誘発する物質/分子の能力のような因子に従って変化しうる。治療的有効量は、物質/分子の任意の細胞毒性又は有害な効果よりも治療的に有益な効果が上回る量を包含する。「予防的に効果的な量」は、所望される予防的結果を達成するために、必要な時間、用量での有効な量を意味する。典型的には、必ずしもではないが、予防的に効果的な量は治療的有効量よりも少ないであろう。
「毒素」は細胞の成長又は増殖に対する有害な効果を有し得る任意の物質である。
号、第5475001号、第5654307号、第5679683号、第6084095号、第6265410号、第6455534号、第6521620号、第6596726号、第6713484号、第5770599号、第6140332号、第5866572号、第6399602号、第6344459号、第6602863号、第6391874号、第6344455号、第5760041号、第6002008号、及び第5747498号、並びに次のPCT公報WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016、及びWO99/24037に記載された化合物が含まれる。特定の低分子EGFRアンタゴニストには、OSI-774(CP-358774, エルロチニブ,TARCEVA(登録商標)Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD183805(CI1033,2-プロペンアミド,N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]-6-キナゾリニル]・二塩酸塩, Pfizer Inc.); ZD1839,ゲフィチニブ(gefitinib)(IRESSA(TM))4-(3’-クロロ-4’-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン,AstraZeneca);ZM105180((6-アミノ-4-(3-メチルフェニル-アミノ)-キナゾリン,Zeneca);BIBX-1382(N8-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N2-(l-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン,Boehringer Ingelheim);PKI-166((R)-4-[4-[(l-フェニルエチル)アミノ]-lH-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェノ-ル);(R)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-[(l-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン);CL-387785(N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチナミド);EKB-569(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル]-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテナミド)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU5271;Pfizer);二重EGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ(lapatinib)(TYKERB(R),GSK572016又はN-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]6[5[[[2メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]-2-フラニル]-4-キナゾリンアミン;Glaxo-SmithKline)が含まれる。
含むトリホスチン(tyrphostines);PD−0183805(Warner-Lamber);1-ターシャル-ブチル-3-[6-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-yl]-ウレア(「PD173074」)(例えば、Moffaら(2004)Mol. Cancer Res. 2:643-652参照);3-[3-(2-カルボキシエチル)-4-メチルピロール-2-メチルイデニル(methylidenyl)]-2-インドリノン(「SU5402」、Calbiochem)(例えば、Bernard-Pierrot(2004)Oncogene 23:9201-9211;アンチセンス分子(例えば、HERコード化核酸に結合するもの);キノキサリン(quinoxalines) (米国特許第5804396号);トリホスチン(米国特許第5804396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);CI−1033(Pfizer)等のパン-ErbB(pan-ErbB)阻害剤;Affmitac(ISIS3521; Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(GLEEVECTM);PKI166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI−1033(Pfizer);EKB−569(Wyeth);セマキシニブ(Semaxanib)(Pfizer);ZD6474 (AstraZeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);1NC−1C11(Imclone);又は以下の特許刊行物の何れかに記載されているもの:米国特許第5804396号;WO1999/09016(American Cyanimid);WO1998/43960 (American Cyanamid);WO1997/38983 (Warner Lambert);WO1999/06378(Warner Lambert);WO1999/06396(Warner Lambert);WO1996/30347(Pfizer, Inc);WO1996/33978(Zeneca);WO1996/3397(Zeneca);及びWO1996/33980 (Zeneca)が含まれる。
「抗体」(Abs)及び「免疫グロブリン」(Igs)は同様の構造的特徴を有する糖タンパク質を意味する。抗体は特定の抗原に対して結合特異性を示す一方、免疫グロブリンは、抗体と抗原特異性を欠く他の抗体様分子の双方を含む。後者の種類のポリペプチドは例えばリンパ系によって低レベルで、またミエローマによって増加したレベルで生産される。
「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語は、最も広い意味で互換性をもって使用され、モノクローナル抗体(例えば全長及び無傷のモノクローナル抗体)、ポリクローナル抗体、一価抗体、多価抗体、多特異性抗体(例えば、所望の生物学的活性を示す限りにおいて二重特異性抗体)を含み、またある種の抗体断片(ここにより詳細に記載)もまた含む。抗体はキメラ、ヒト、ヒト化及び/又は親和性成熟でありうる。
「全長抗体」、「無傷抗体」及び「全抗体」なる用語は、以下に定義する抗体断片ではなく、その実質的に無傷の形態の抗体を意味するためにここでは交換可能に使用される。該用語は特にFc領域を含む重鎖を持つ抗体を意味する。
「Fv」は、完全な抗原結合部位を含む最小の抗体断片である。一実施態様では、二本鎖Fv種は、密接に非共有結合した一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Fv(scFv)種では、一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ドメインを、軽鎖及び重鎖が二本鎖Fv種のものと類似した「二量体」構造で結合しうるように可動性ペプチドリンカーによって共有結合させることができる。各可変ドメインの3つのCDRが相互作用してVH-VL二量体の表面に抗原結合部位を形成するのはこの形態においてである。集合的には、6つのCDRが抗体に対する抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン(又は抗原に特異的な3つのCDRのみを含んでなるFvの半分)でさえ、結合部位全体よりは低い親和性であるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
「一本鎖Fv」又は「sFv」抗体断片は、抗体のVH及びVLドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。一般には、scFvポリペプチドは、scFvが抗原結合にとって望ましい構造の形成を可能にするポリペプチドリンカーをVH及びVLドメイン間に更に含む。sFvの概説については、Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg及びMoore編, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照のこと。
抗体「エフェクター機能」は抗体のFc領域(天然配列Fc領域又はアミノ酸配列変異体Fc領域)に起因する生物学的活性を意味し、抗体アイソタイプと共に変わる。抗体エフェクター機能の例は、C1q結合及び補体依存性細胞毒性;Fcレセプター結合;抗体依存性細胞障害性(ADCC);ファゴサイトーシス;細胞表面レセプター(例えばB細胞レセプター)のダウンレギュレーション;及びB細胞活性化を含む。
国際公開第00/42072号(Presta)はFcRへの結合が改善された又は減少した抗体変異体を記載している。該特許刊行物の内容は出典明示により特にここに援用される。またShields等 J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)も参照のこと。
「ヒトエフェクター細胞」は、一又は複数のFcRを発現し、エフェクター機能をなす白血球である。ある実施態様では、該細胞は少なくともFcγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能をなす。ADCCを媒介するヒト白血球の例には、末梢血液単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞毒性T細胞及び好中球が含まれる。エフェクター細胞は天然源、例えば血液から単離できる。
変異されたFc領域アミノ酸配列を有しC1q結合能が増加又は減少したポリペプチド変異体は米国特許第6194551B1号及び国際公開第99/51642号に記載されている。その特許刊行物の内容はここに出典明示により特に援用される。またIdusogie等J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)を参照のこと。
「細胞障害性抗体」はエフェクター機能を示すことができ、及び/又はその抗原への結合時に細胞死を誘発することができる抗体である。
「免疫複合体」は一又は複数の細胞障害性剤にコンジュゲートされた抗体を意味する。
「小分子」又は「小有機分子」はここでは約500ダルトン以下の分子量を有する有機分子として定義される。
「PRO結合有機分子」又は「PROに結合する有機分子」は、有機分子がPROを標的とする点で診断及び/又は治療薬剤として有用であるように十分な親和性でPROに結合することができるここに定義されたオリゴペプチド又は抗体以外の有機分子を意味する。ある実施態様では、関連のない非PROタンパク質に対するPRO結合有機分子の結合の度合いは、例えば表面プラズモン共鳴法によって測定して、PRO結合有機分子のPROへの結合の約10%未満である。ある実施態様では、PRO結合有機分子は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、又は≦0.1nMの解離定数(Kd)を有している。
ここで使用される場合「標識」なる語句は検出可能な化合物又は組成物を意味する。標識はそれ自体が検出可能であり得(例えば放射性同位体標識又は蛍光標識)、又は酵素標識の場合には、検出可能な産物を生じる基質化合物又は組成物の化学的変化を触媒しうる。検出可能な標識となりうる放射性核種は例えばI−131、I−123、I−125、Y−90、Re−188、Re−186、At−211、Cu−67、Bi−212、及びPd−109を含む。
「単離された」生物学的分子、例えば核酸、ポリペプチド、又は抗体は、その天然環境の少なくとも一成分から同定され、分離され、及び/又は回収されたものである。
遺伝子増幅を伴う癌の診断及び治療のための方法及び組成物が提供される。一態様では、肺癌の診断及び治療のための方法及び組成物が提供される。該方法及び組成物は、PRO遺伝子を含む第4染色体の領域が特定の肺癌試料において増幅されるとの発見に部分的に基づいている。
本明細書に記載される各PROポリペプチドは、レセプター型チロシンキナーゼである。各PROポリペプチドの追加的な特徴は以下の通りである:
・PDGFRAは血小板由来増殖因子(PDGF)ファミリーのメンバーである。
・KITはウイルス癌遺伝子の細胞の対応物である。従って、KITは、癌遺伝子の形態に変換されうる「癌原遺伝子」である。KITのリガンドは幹細胞因子(SCF)である。
・KDRは、内皮細胞***促進因子である血管内皮増殖因子(VEGF)のレセプターである。VEGFとKDRは、特定の腫瘍によって誘発される血管新生に寄与する。
レセプター型チロシンキナーゼは、通常、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインを含んでいる。
一態様では、肺癌の診断方法が提供される。以下の実施例に記載されるように、第4染色体の領域が増幅されている肺腫瘍が発見された。図1及び2に示すように、PRO遺伝子は増幅領域内に収まり、よってPROは肺癌の診断及び治療のための魅力的な標的である。
従って、一態様では、哺乳動物における肺癌の存在を診断する方法であって、該哺乳動物の被験肺試料においてコントロール試料に対してPRO遺伝子が増幅されているかどうかを検出することを含み、PRO遺伝子の増幅が該哺乳動物における肺癌の存在を示す方法が提供される。ここで使用される場合、「検出する」なる用語は定量的又は定性的検出を包含する。「被験肺試料」は、癌性であっても又は癌性でなくともよい肺組織から取り出された生物学的試料、例えば癌性であることが疑われる肺細胞の試料又は肺細胞から取り出された全細胞抽出物又は分画細胞抽出物(例えば膜標本)である。「コントロール試料」は、(a)正常組織、例えば正常肺細胞又はそのような細胞から取り出された全細胞抽出物又は分画細胞抽出物(例えば膜標本)、又は(b)PRO遺伝子が増幅又は過剰発現されていないことが分かっている肺癌組織、又はそれから取り出された全細胞抽出物又は分画細胞抽出物から得られた生物学的試料である。PROは遺伝子は、PRO遺伝子のコピー数が被験肺試料においてコントロール試料に対して少なくとも2倍、3倍、5倍、7倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、又は50倍増加していれば、「増幅した」と言われる。
ある実施態様では、PRO遺伝子の増幅の検出は、例えばPRO遺伝子にハイブリダイズするプローブを使用して、PRO遺伝子のコピー数を直接評価することによって達成される。ある実施態様では、PRO遺伝子の増幅の検出は、例えば、PRO遺伝子の外側にあるがPRO遺伝子と同時増幅される染色体領域のコピー数を評価することによって、PRO遺伝子のコピー数を間接的に評価することによって達成される。そのような領域を選択するための手引きは例えば図2に提供される。
肺癌を治療するための薬学的製剤が提供される。ある実施態様では、薬学的製剤は少なくとも一種のPROアンタゴニスト、薬学的に許容可能な担体、及び場合によっては少なくとも一種の更なる治療剤を含有する。ある実施態様では、PROアンタゴニストは、抗PRO抗体;オリゴペプチド;有機分子;可溶性PROレセプター;又はアンチセンス核酸を含む。ある実施態様では、薬学的製剤は、少なくとも一種の細胞障害性抗PRO抗体、製薬的に許容可能な一種の担体、及び場合によっては少なくとも一種の更なる治療剤を含有する。ある実施態様では、薬学的製剤は、少なくとも一種の免疫複合体を含み、この場合、該免疫複合体は、細胞障害剤及びPROに結合する抗体;製薬的に許容可能な担体;及び場合によっては少なくとも一種の更なる治療剤を含む。
一態様では、PROアンタゴニストは抗PRO抗体である。ある実施態様では、抗PROアンタゴニスト抗体は「阻止(ブロッキング)抗体」、例えばPROとそのリガンドとの相互作用を完全に又は部分的に阻止する抗体である。ある実施態様では、抗PRO抗体はPROの細胞外ドメインに結合する。ある実施態様では、抗PRO抗体は、PROのリガンド結合ドメインの全部又は一部に結合するか、又は閉鎖する。
特定のアンタゴニスト抗PRO抗体が従来技術に既知である。このような抗体は、例えば、Ludwigら(2003)Oncogene 22:9097-9106(IMC−1C11、抗KDRアンタゴニスト抗体について記載);MacDonaldら(2001)Nat. Genet. 29:143-152(PDGFRAに対するアンタゴニストモノクローナル抗体につて記載);及びHinesら(1995)Cell Growth Diff. 6:769-779(KITに対するアンタゴニスト抗体について記載)に記載されている。
他の態様では、PROアンタゴニストはPROに結合するオリゴペプチドである。一実施態様では、オリゴペプチドはPROの細胞外ドメインに結合する。そのような一実施態様では、オリゴペプチドは、リガンド結合ドメインの一領域に結合するか、又は同領域を閉鎖する。別の実施態様では、オリゴペプチドは、PROのチロシンキナーゼドメインに結合する及び/又はPROのチロシンキナーゼドメインの活性を低減する。
B.等 (1991) Biochemistry, 30:10832;Clackson,T.等 (1991) Nature, 352:624;Marks,J.D.等 (1991) J. Mol. Biol., 222:581;Kang,A.S.等 (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363、及びSmith, G.P. (1991) Current Opin. Biotechnol., 2:668参照)。ある実施態様では、オリゴペプチドは細胞障害剤にコンジュゲートされうる。
PROに結合する有機分子は、既知の方法(例えばPCT公開第WO00/00823号及び第WO00/39585号を参照)を使用して同定し、化学的に合成してもよい。そのような有機分子は通常は約2000ダルトン未満のサイズであるか、あるいは約1500、750、500、250又は200ダルトン未満のサイズであり、PROに対する結合能を有するこのような有機分子は、よく知られた技術を用いて過度の実験をすることなしに同定することができる。この点において、ポリペプチド標的に特異的に結合する能力のある分子について有機分子ライブラリーをスクリーニングする技術は当該分野でよく知られていることを注記する(例えば、PCT公開第WO00/00823号及びWO00/39585号を参照)。ある実施態様では、有機分子は細胞障害剤にコンジュゲートされうる。
一態様では、細胞障害性抗体が提供される。ある実施態様では、細胞障害性抗体は抗PRO抗体、例えば上に提供したものであり、これはエフェクター機能を奏し及び/又は細胞死を誘導する。ある実施態様では、細胞障害性抗PRO抗体はPROの細胞外ドメインに結合する。
免疫複合体、又は「抗体−薬剤コンジュゲート」は癌の治療における細胞障害剤の局所的送達に有用である。例えばSyrigos等(1999) Anticancer Research 19:605-614;Niculescu-Duvaz等(1997) Adv. Drg Del. Rev. 26:151-172;米国特許第4975278号を参照のこと。免疫複合体は腫瘍への薬剤部分の標的化送達を可能にする一方、非コンジュゲート細胞障害性薬剤の全身性投与により正常細胞並びに除去しようとする腫瘍細胞への毒性が容認できないレベルとなりうる。Baldwin等, (1986) Lancet pp.(Mar.15,1986):603-05;Thorpe, (1985) 「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review」 Monoclonal Antibodies '84: Biological and Clinical Applications (A.Pinchera等編), pp. 475-506を参照のこと。
一態様では、免疫複合体は、例えば上で提供されたもののようなPRO(又はその細胞外ドメイン)に結合する抗体、及び細胞障害性薬剤、例えば化学療法剤、増殖阻害剤、毒素(例えば酵素的に活性な細菌、真菌、植物、又は動物由来の毒素、又はその断片)、又は放射性同位体(つまり放射性コンジュゲート)を含む。
一実施態様では、免疫複合体は一又は複数のメイタンシノイド分子と結合した抗PRO抗体を含んでなる。メイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害することによって作用する***阻害剤である。メイタンシンは、最初、東アフリカシラブMaytenus serrataから単離された(米国特許第3896111号)。その後、ある種の微生物がメイタンシノイド類、例えばメイタンシノール及びC-3メイタンシノールエステルを生成することが発見された(米国特許第4151042号)。合成メイタンシノール及びその誘導体及び類似体は、例えば米国特許第4137230号;同4248870号;同4256746号;同4260608号;同4265814号;同4294757号;同4307016号;同4308268号;同4308269号;同4309428号;同4313946号;同4315929号;同4317821号;同4322348号;同4331598号;同4361650号;同4364866号;同4424219号;同4450254号;同4362663号;及び同4371533号に開示されており、その開示は出典を明示してここに援用される。
例えば、米国特許第5208020号又は欧州特許第0425235B1号、及びChari等, Cancer Research, 52:127-131(1992)に開示されているもの等を含む、抗体-メイタンシノイドコンジュゲートを作製するために、当該分野で知られている多くの連結基がある。連結基には、上述の特許に開示されているようなジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定性基、光不安定性基、ペプチターゼ不安定性基、又はエステラーゼ不安定性基が含まれるが、ジスルフィド及びチオエーテル基が好ましい。
リンカーは、結合の種類に応じて、様々な位置でメイタンシノイド分子に結合されうる。例えば、一般的なカップリング技術を使用してヒドロキシル基と反応させることによりエステル結合を形成することができる。該反応は、ヒドロキシル基を有するC-3位、ヒドロキシメチルで修飾されたC-14位、ヒドロキシル基で修飾されたC-15位、及びヒドロキシル基を有するC-20位で生じる。好ましい実施態様では、結合はメイタンシノール又はメイタンシノール類似体のC-3位で形成される。
ある実施態様では、免疫複合体はドラスタチン又はドラスタチンペプチド性維持体又は誘導体、例えばオーリスタチン(米国特許第5635483号;同第5780588号)にコンジュゲートした抗PRO抗体を含んでなる。ドラスタチン及びオーリスタチンは微小管動態、GTP加水分解、及び核及び細胞***を妨害し(Woyke等(2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584)、抗癌(米国特許第5663149号)及び抗真菌活性(Pettit等(1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)を有していることが知られている。ドラスタチン又はオーリスタチン薬剤部分はペプチド性薬剤部分のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端を介して抗体に結合されうる(国際公開第02/088172号)。
例示的なオーリスタチン実施態様は、その開示の全体が出典明示により明示的に援用される米国特許出願公開第2005−0238649A1号「Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands」に開示されたN末端結合モノメチルオーリスタチン薬剤部分DE及びDFを含む。
対象の他の免疫複合体には、一又は複数のカリケアマイシン分子と結合した抗PRO抗体が含まれる。抗生物質のカリケアマイシンファミリーはサブ-ピコモルの濃度で二重鎖DNA破壊を生じることができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5712374号、同5714586号、同5739116号、同5767285号、同5770701号、同5770710号、同5773001号、同5877296号(全て、American Cyanamid Company)を参照のこと。使用可能なカリケアマイシンの構造類似体には、限定するものではないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N-アセチル-γ1 I、PSAG及びθI 1(Hinman等, Cancer Research, 53:3336-3342(1993)、Lode等 Cancer Research, 58:2925-2928(1998)及び上述したAmerican Cyanamidの米国特許)が含まれる。抗体が結合可能な他の抗腫瘍剤は、葉酸代謝拮抗薬であるQFAである。カリケアマイシン及びQFAは双方とも、細胞内に作用部位を有し、原形質膜を容易には通過しない。よって、抗体媒介性インターナリゼーションによるこれらの薬剤の細胞への取込により、細胞障害効果が大きく向上する。
抗PRO抗体と結合可能な他の抗腫瘍剤には、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン及び5-フルオロウラシル、米国特許第5053394号、同5770710号に記載されており、集合的にLL-E33288複合体として知られている薬剤のファミリー、並びにエスペラマイシン(esperamicine)(米国特許第5877296号)が含まれる。
使用可能な酵素活性毒及びその断片には、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素A鎖(シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa))、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシン(modeccin)A鎖、アルファ-サルシン(sarcin)、アレウライツ・フォルディイ(Aleurites fordii)プロテイン、ジアンシン(dianthin)プロテイン、フィトラッカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)プロテイン(PAPI、PAPII及びPAP-S)、モモルディカ・キャランティア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(curcin)、クロチン、サパオナリア(sapaonaria)オフィシナリスインヒビター、ゲロニン(gelonin)、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコセセンス(tricothecenes)が含まれる。例えば、1993年10月28日公開の国際公開第93/21232号を参照のこと。
腫瘍を選択的に破壊するため、免疫複合体は、抗PRO抗体と高放射性原子を含みうる。放射性コンジュゲートした抗PRO抗体を生成するために様々な放射性同位体が利用される。例には、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及びLuの放射性同位体が含まれる。コンジュゲートが診断用に使用される場合、それはシンチグラフィー研究用の放射性原子、例えばtc99m又はI123、又は核磁気共鳴(NMR)映像(磁気共鳴映像、mriとしても知られている)用のスピン標識、例えばヨウ素-123、ヨウ素-131、インジウム-111、フッ素-19、炭素-13、窒素-15、酸素-17、ガドリニウム、マンガン又は鉄を含みうる。
抗体と、一又は複数のカリケアマイシン、メイタンシノイド、トリコセン(trichothene)、及びCC1605と、毒素活性を有するこれら毒素の誘導体などの小分子毒素とのコンジュゲートも、本明細書で考慮される。
薬学的製剤は、場合によっては少なくとも一つの更なる治療剤を(つまり、PROアンタゴニスト、細胞障害性抗体、又は免疫複合体に加えて)含有してもよい。そのような更なる治療剤は以下のパートCに更に詳細に記載される。
上記薬剤の何れかを含有する薬学的製剤は、所望される程度の純度を持つ薬剤を、水溶液又は凍結乾燥もしくは他の乾燥製剤の形態で、任意成分の製薬上許容される担体、賦形剤又は安定化剤と混合することにより調製され保存される(Remington's Pharmaceutical Science 16版, Osol, A.編 (1980))。許容される担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム);フェノール;ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール;低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体)及び/又はトゥイーン(TWEENTM)、プルロニクス(PLURONICSTM)又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。インビボ投与に使用される薬学的製剤は一般に無菌である。これは滅菌濾過膜による濾過によって直ぐに達成される。
PROアンタゴニスト、細胞障害性抗体、又は免疫複合体を使用する治療方法が提供される。そのような方法には、別段の記載がない限り、インビトロ、エキソビボ、及び/又はインビボ治療法が含まれる。
本発明の一態様では、肺癌細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、1)PROアンタゴニスト、2)細胞障害性の抗PRO抗体、又は3)抗PRO抗体及び細胞障害剤からなる免疫複合体にさらすことを含む方法が提供される。ある実施態様では、肺癌細胞においてPRO遺伝子が増幅又は過剰発現される。ある実施態様では、肺癌細胞は、肺腫瘍、例えばPRO遺伝子が増幅又は過剰発現される肺腫瘍から誘導される。ある実施態様では、肺癌細胞は次の細胞株の何れかであり得る:NCI−H1395、NCI−H1437、NCI−H2009、NCI−H2087、NCI−H2122、NCI−H2126、NCI−H1770(非小細胞肺細胞腫由来);並びにNCI−H82、NCI−H209、及びNCI−H2171(小細胞肺細胞腫由来)。細胞増殖の阻害は当業者に知られた方法を使用して測定することができる。例えば、細胞増殖の測定のための簡便なアッセイはCellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assayであり、これはPromega(Madison, WI)から商業的に入手できる。そのアッセイは、代謝的に活性な細胞の指標である存在するATPの定量に基づき培養物中の生存細胞数を決定する。Crouch等 (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88, 米国特許第6602677号を参照。該アッセイは96ウェル又は384ウェル形態で実施することができ、自動化高スループットスクリーニング(HTS)に受け入れられるものとなる。Cree等(1995) Anticancer Drugs 6:398-404を参照。該アッセイ手順は培養した細胞に単一の試薬(CellTiter-Glo(登録商標)試薬)を直接添加することを含む。これは、細胞溶解と、ルシフェラーゼ反応によって得られる発光シグナルの発生を生じる。発光シグナルは、存在するATPの量に比例し、これは培養物中に存在する生存細胞の数に直接比例している。データはルミノメーター又はCCDカメラ画像処理装置によって記録することができる。発光出力は相対光単位(RLU)として表される。
上に記したかかる併用療法は、(二以上の薬剤が同じ又は別個の製剤中に含まれる)併用投与、及びPROアンタゴニスト、細胞障害性の抗体、又は免疫複合体の投与が更なる治療剤及び/又はアジュバントの投与の前、同時、及び/又は後に続いて生じうる別個の投与を包含する。PROアンタゴニスト、細胞障害性の抗体、又は免疫複合体は放射線療法と併用して使用することもできる。
PROアンタゴニストがアンチセンス核酸である場合、アンチセンス核酸の投与量及びインビボ投与のガイダンスをKhanら (2004) J. Drug Targeting 12:393-404に見ることができる。
それぞれ異なった患者から採取した92の新鮮な凍結肺腫瘍試料を分析した。病理学者の推定では、各腫瘍試料の腫瘍性細胞の含有量は75%を超えていた。それぞれの腫瘍試料から標準的な方法でDNAを抽出、精製した。
GeneChip(登録商標)ヒトマッピング500Kアレイセット(Affymetrix, Santa Clara, CA)を使用して、肺腫瘍試料中のDNAコピー数変化を測定した。GeneChip(登録商標)ヒトマッピング500Kアレイセットは2つのアレイ(250K「StyI」アレイ及び250K「NspI」アレイ)からなり、それぞれがおよそ250000SNPで、全体でおよそ500000SNPに特異的なプローブを含んでいる。SNPはゲノム全体に分布しており、よってDNAコピー数のゲノム全体の解析が可能になる。アレイセット中の各アレイは650万を超える特徴を含んでおり、各特徴は定まった配列の25bpのオリゴヌクレオチドの100万を超えるコピーからなる。
各腫瘍試料から、DNAを増幅させ、標識し、Affymetrixの標準的なプロトコルによってSty1又はNsp1で消化させ、得られた調製物を、GeneChip(登録商標)ヒトマッピング500Kアレイセットの双方のアレイにハイブリダイズさせた。
マイクロアレイへのハイブリダイゼーションは、Affymetrixの標準的なプロトコルに従って検出し、各特徴に対する強度値を得た。強度値を正常なゲノムDNAの参照セットに対して正規化した。ついで、特徴をヒトゲノム中の対応するコード化領域(オープンリーディングフレーム)にマッピングした。しかして、正規化された強度値の各々は、特定のコード化領域のDNAコピー数を反映させていた。
分析した92の肺腫瘍試料のうち、5つの非小細胞肺細胞腫は、第4染色体の特定の領域の増幅を示した。図1及び2は、第4染色体のコピー数の分析結果を示す。図2は、約ヌクレオチド50,000,000〜60,000,000由来の第4染色体の領域に焦点を当てて示す。腫瘍試料は、図1及び2のグラフ左側に示す番号(例えば「HF−11763」)と、図2のグラフ右側に示す腫瘍種類(例えば「扁平上皮癌」)とによって記載されている。各図のグラフは、各腫瘍のDNAコピー数の分析に基づく正規化された強度の値を示し、各特性は縦線で表わされている。各腫瘍について、横軸に沿って縦線が引かれており、これは各グラフ上方の目盛に示された第4染色体の領域を表わしている。各縦線の高さは正規化された強度の値を示し、これは染色体上の当該地点におけるDNAコピー数の測定値である。信号強度の一時的な上昇が、各腫瘍の約54,500,000〜約57,000,000ヌクレオチドで観察された。この領域における正規化された強度の値は、少なくとも約2〜10倍増大した。
図2の下部に示すように、PDGFRA、KIT及びKDRをコードする遺伝子は、コピー数が増大した領域内に含まれている。これら遺伝子の増幅は、コードされたレセプター型チロシンキナーゼの過剰発現によって肺腫瘍細胞の成長及び増殖が促されることを示唆している。
Claims (38)
- 哺乳動物における肺癌の存在を診断する方法であって、コントロール試料と比較して該哺乳動物の被験肺試料においてPRO遺伝子が増幅されているかどうかを検出することを含み、PRO遺伝子の増幅が該哺乳動物における肺癌の存在を示す方法。
- PRO遺伝子が増幅されているかどうかの検出が、PRO遺伝子のコピー数が少なくとも5倍増加しているかどうかを検出することを含む請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物における肺癌の存在を診断する方法であって、該哺乳動物の被験肺試料中におけるPRO遺伝子の発現を検出することを含み、コントロール試料より高い被験肺試料中におけるPRO遺伝子発現のレベルが、該哺乳動物における肺癌の存在を示す方法。
- PRO遺伝子の発現の検出が、PRO遺伝子からのmRNA転写のレベルを決定することを含む請求項3に記載の方法。
- 高レベルのPRO遺伝子の発現が、被験肺試料中におけるPRO遺伝子からのmRNA転写に、コントロール試料の少なくとも5倍の増加を含む請求項4に記載の方法。
- PRO遺伝子の発現の検出が、PROのレベルを決定することを含む請求項3に記載の方法。
- PRO遺伝子の発現の検出が、被験肺試料を抗PRO抗体に接触させ、被験肺試料中におけるPROの発現レベルを、PROへの抗PRO抗体の結合を検出することにより決定することを含む請求項6に記載の方法。
- 高レベルのPRO遺伝子の発現がPROレベルの少なくとも5倍の増加を含む請求項6に記載の方法。
- 肺癌細胞の増殖を阻害する方法であって、PROアンタゴニストに細胞をさらすことを含む方法。
- PROアンタゴニストが抗PRO抗体である請求項9に記載の方法。
- 抗PRO抗体がPROの細胞外ドメインに結合する請求項10に記載の方法。
- 抗PRO抗体が抗体断片である請求項10に記載の方法。
- 抗PRO抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である請求項10に記載の方法。
- 抗PRO抗体がヒト抗体である請求項10に記載の方法。
- PROアンタゴニストが、PROに結合する有機分子である請求項9に記載の方法。
- PROアンタゴニストが、PROに結合するオリゴペプチドである請求項9に記載の方法。
- PROアンタゴニストがPROの可溶型である請求項9に記載の方法。
- PROアンタゴニストが、PROをコードする核酸に結合して同核酸の発現を低減させる10〜30ヌクレオチド長のアンチセンス核酸である請求項9に記載の方法。
- 肺癌細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、(a)細胞障害性の抗PRO抗体又は(b)抗PRO抗体及び細胞障害剤からなる免疫複合体にさらすことを含む方法。
- 細胞を細胞障害性の抗PRO抗体にさらすことを含む請求項19に記載の方法。
- 細胞を、抗PRO抗体及び細胞障害性剤からなる免疫複合体にさらすことを含む請求項19に記載の方法。
- 細胞障害剤がメイタンシノイド又はオーリスタチンである請求項21に記載の方法。
- PRO遺伝子の増幅又は過剰発現を伴う肺癌の治療方法であって、PROアンタゴニストを含む薬学的製剤の有効量を、肺癌を有する個体に投与することを含む方法。
- PROアンタゴニストが抗PRO抗体である請求項23に記載の方法。
- 抗PRO抗体がPROの細胞外ドメインに結合する請求項24に記載の方法。
- 抗PRO抗体が抗体断片である請求項24に記載の方法。
- 抗PRO抗体キメラ抗体又はヒト化抗体である請求項24に記載の方法。
- 抗PRO抗体がヒト抗体である請求項24に記載の方法。
- PROアンタゴニストが、PROに結合する有機分子である請求項23に記載の方法。
- PROアンタゴニストが、PROに結合するオリゴペプチドである請求項23に記載の方法。
- PROアンタゴニストがPROの可溶型である請求項23に記載の方法。
- PROアンタゴニストが、PROをコードする核酸に結合して同核酸の発現を低減させる10〜30ヌクレオチド長のアンチセンス核酸である請求項23に記載の方法。
- PRO遺伝子の増幅又は過剰発現を伴う肺癌の治療方法であって、肺癌を有する個体に、(a)細胞障害性の抗PRO抗体又は(b)抗PRO抗体及び細胞障害剤からなる免疫複合体を含む薬学的製剤の有効量を投与することを含む方法。
- 肺癌を有する個体に、細胞障害性の抗PRO抗体を含む薬学的製剤の有効量を投与することを含む請求項33に記載の方法。
- 肺癌を有する個体に、抗PRO抗体及び細胞障害剤からなる免疫複合体を含む薬学的製剤の有効量を投与することを含む請求項33に記載の方法。
- 細胞障害剤がメイタンシノイド又はオーリスタチンである請求項35に記載の方法。
- 肺癌を有する個体がPRO又はPRO遺伝子を標的とする治療剤に応答するかどうかを決定する方法であって、PRO遺伝子が肺癌において増幅されるかどうかを決定することを含み、PRO遺伝子の増幅が、個体が治療剤に応答することを示す方法。
- 治療剤が、(a)PROアンタゴニスト、(b)細胞障害性の抗PRO抗体、又は(c)抗PRO抗体及び細胞障害剤からなる免疫複合体から選択される請求項37に記載の方法。
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