JP2010501003A - ピラジン化合物、その使用及び調製方法 - Google Patents

ピラジン化合物、その使用及び調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、下記式(I)
Figure 2010501003

（式中、A、X、Y、R1、R2及びR3は本出願で定義する）の化合物、その使用及び調製方法を提供する。本発明の化合物は、炎症プロセス及び異常な細胞増殖に関与する特有のセリン/スレオニンキナーゼを阻害するので、クローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、及び慢性炎症性疾患、又は種々の癌を含む異常な細胞増殖といったPimキナーゼ媒介疾患及び炎症に関係する病的状態等の関連疾患及び病的状態の治療に有用である。
【選択図】なし

Description

１．発明の分野
本発明は、下記式Iの化合物に関する。
Figure 2010501003
本発明の化合物は、炎症プロセス及び異常な細胞増殖に関与する特有のセリン/スレオニンキナーゼを阻害するので、限定するものではないが、クローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、及び慢性炎症性疾患、又は種々の癌を含む異常な細胞増殖といったPimキナーゼ媒介疾患及び炎症に関係する病的状態等の関連疾患及び病的状態の治療に有用である。
２．発明の背景
Pimキナーゼはセリン/スレオニンキナーゼの独特のファミリーを形成し、細胞生存で機能的役割を有するとして意味づけられている(Amaravadi et al., J. Clin. Invest. 115: 2618 (2005))。Pim-2は、細胞増殖、減数***及びアポトーシスの阻止に関与する高度に保存されたセリン/スレオニンキナーゼである(Baytel et al., Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1442: 274 (1998))。Tic-1としても知られるマウスPim-2は、癌原遺伝子Pim-1に対してアミノ酸レベルで配列が約53%同一であり、かつ種々の組織内で低レベルで発現され、脳及び胸腺内で最高の発現があると報告されている(van der Lugt et al., EMBO J. 14(11): 2536 (1995))。Pim-1とPim-2の両遺伝子座は、プロウイルス組込みの共通部位であり、研究は腫瘍形成においてこれらのキナーゼが機能的に重複様式で作用すると示唆している(Haupt et al., Cell 65: 753 (1991); Bruer et al., EMBO J. 8: 743 (1989); Cuypers et al., Cell.37: 141 (1984); van der Lugt et al., EMBO J. 14(11): 2536 (1995))。Pim-1癌原遺伝子は、マウスでリンパ腫形成を誘発する際のmyc癌原遺伝子の最強の協力者の1つであると考えられている(van der Lugt et al., EMBO J. 14(11): 2536 (1995))。Allenらは(Oncogene 15: 1133 (1997))、プロウイルス標識実験に基づき、Pim-2は発癌性行動でPim-1と類似すると示唆している。彼らは、Pim-1とPim-2は組織内での基本的発現については異なるが、両遺伝子は同じサイトカインに応答して高度に発現することに気づき、かつ彼らは、リンパ球様細胞内のPim-2導入遺伝子が、pim-1導入遺伝子によって促進されるリンパ腫のようなT-細胞リンパ腫にマウスを罹らせると考えられると述べている。さらに、いくつかの報告は、Pimキナーゼの異常な発現を、前立腺癌(Valdman et al., Prostate 60: 367 (2004))、慢性リンパ球性白血病と非ホジキンリンパ腫(Cohen et al., Leuk. Lymphoma 45: 951 (2004))、及び多発性骨髄腫(Claudio et al., Blood 100: 2175 (2002))といった種々のヒト癌に関連づけた。
上で繰り返し述べたように、Pim-1とPim-2の両遺伝子は不安定な細胞質セリン/スレオニンキナーゼをコードする。セリン/スレオニンキナーゼによるタンパク質基質のリン酸化は細胞表面受容体から細胞内エフェクターへのシグナルの伝達に関与することが多い。Pim-2は、Pim-1と同様、gp130-媒介シグナル伝達性転写因子(signal transducer and transcriptional activator)3(“STAT3”)のシグナル伝達の標的であると考えられる。当業者には分かるように、サイトカイン受容体gp130によるSTAT3の活性化は、G1からSへの細胞周期移行のみならず、抗-アポトーシスの両方に必要である(Shirogane et al., Immunity 11: 709 (1999))。
Baytelらは(Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1442: 274 (1998))、h-Pim-2遺伝子のクローニングを報告している。マウスPim-2と比較して、h-Pim-2は、Baytelらによって、一次構造レベルで90%の同一性と93%の類似性を共有するタンパク質をコードすると報告されている。RNAレベルでは、2つのPim-2転写物がヒトで同定されており、造血組織並びに白血病性及びリンパ腫性細胞系内で高度に発現する2.2kbの転写物と、脾臓、胸腺、小腸及び結腸のアポトーシスで検出される5.0kbの転写物である(Baytel et al., Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1442: 274 (1998))。ヒトのPim-2遺伝子はX連鎖であると考えられている(van der Lugt et al., EMBO J. 14(11): 2536 (1995))。
最近、種々の細胞系内でリポポリサッカリド(LPS)によってPim-2が誘発されることが開示された(Li et al., J. Biol. Chem. 276: 18579 (2001)。研究は、70Z3細胞内におけるLPSによるPim-2の上方制御がIKK/NF-κB経路によって調節されることを示唆している。最近、Goldら(J. of Immunol. 168: 744 (2002))は、Pim-1はB細胞内におけるCD-40シグナル伝達の標的であり、かつCD40シグナル伝達の結果として観察されるPim-1発現の増加はNF-κB経路によって制御されることを報告した。
敗血性ショック、骨損失、乾癬、リウマチ性関節炎、多くの癌及び他の増殖性疾患といった多くの病理では、異常なタンパク質セリン/スレオニン活性が関連しているか、又は疑われる(Creasyらに対する米国特許第6,165,716号(発行日：2000年12月20日)参照)。研究者らは、種々の病的状態に機構的に関与しうるセリン/スレオニンタンパク質キナーゼを同定するために相当の時間を費やしている。従って、種々の機能不全又は疾患の予防及び/又は寛解に該キナーゼの阻害が有用だろう。例えば、Creasyらに対する米国特許第5,972,606号は、HOACF72と命名された、hYAK1ファミリーのヒトタンパク質セリン/スレオニンキナーゼのポリペプチド、それに対する抗体を開示し、骨損失、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、皮膚炎、喘息、アレルギー、感染症、敗血症ショック、疼痛、癌、拒食症、過食症及び他の状態の宿主の治療に有用であると述べている。これもまたCreasyに対する米国特許第5,965,420号及び第6,165,766号(発行日：それぞれ1999年10月12日及び2000年12月26日)は、ヒトYAK3ポリペプチド及びポリヌクレオチド、それに対する抗体を主張し、骨損失、炎症性疾患、感染症、免疫不全障害、敗血症ショック、疼痛、癌及び他の病的状態の宿主を治療するために有用であると述べている。従って、病的プロセスに関与しうるキナーゼを同定するため、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼファミリーのさらなるメンバーの同定及び特徴づけが必要である。これらのキナーゼと疾患状態自体との間の潜在的関係を同定することも必要である。
上で引用した研究は、Pimキナーゼの阻害が疾患の治療で有益だろうという原理を支持する。従って、これらの疾患を最適な効力、薬物動態学及び安全プロフィールで治療するための小分子インヒビターの必要性が存在する。
ピラジン化合物とその誘導体は本技術分野で開示されている。WO2005058876A1(Axxima Pharmaceuticals AG)は、感染症の治療で使うためのピラジン誘導体を開示している。WO2002060492(Cytopia)は、キナーゼを阻害する方法に関する。US6340759(Eisai)は、セロトニンアンタゴニストを有する薬物として使うための縮合ピリジン誘導体に関する。
〔発明の概要〕
従って、本発明の目的は、下記式(I)の化合物を提供することである。
Figure 2010501003
 式中、X、Y、R1、R2及びR3は以下に定義される。
〔好ましい実施形態の詳細な説明〕
本発明の広い一般局面では、下記式(I)の化合物を提供する。
Figure 2010501003
式中：
XがC又はNであり、
YがC又はNであり、
R1が水素、C1-C3アルキルであり、
R2が水素、C1-C5アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ任意独立に1〜3個のR4で置換されていてもよく（ここで、R4は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、アシル、ベンジル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；
このとき各R4は、任意独立に、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、アシル、ベンジル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ任意に1〜3個のR5で置換されていてもよいC3-C8環を形成し（ここで、R5は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、アシル、ベンジル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；このときR5は任意独立に、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、又は任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよい）；
R3が下記式の基である、式Iの化合物。
Figure 2010501003
別の実施形態では、式中：
XがC又はNであり、
YがC又はNであり、
R1が水素、C1-C3アルキルであり、
R2がC1-C5アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ任意独立に1〜3個のR4で置換されていてもよく（ここで、R4は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、ベンジル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；
このとき各R4は、任意独立に、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、アシル、ベンジル、ヒドロキシル及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ任意に1〜3個のR5で置換されていてもよいC3-C8環を形成し（ここで、R5は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、アシル、ベンジル、ヒドロキシル及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；このとき各R5は、任意独立に、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、又は任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよい）；
R3が下記式の基である、式Iの化合物を提供する。
Figure 2010501003
さらに別の実施形態では、式中：
XがCであり、
YがC又はNであり、
R1が水素、C1-C3アルキルであり、
R2がC1-C5アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ任意独立に1〜3個のR4で置換されていてもよく（ここで、R4は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、ベンジル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；
このとき各R4は、任意独立に、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、ベンジル、ヒドロキシル及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ任意に1〜3個のR5で置換されていてもよいC3-C8環を形成し（ここで、R5は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、ベンジル、ヒドロキシル及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；このとき各R5は、任意独立に、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、又は任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよい）；
R3が下記式の基である、式Iの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩及び/又は異性体を提供する。
Figure 2010501003
別の実施形態では、直前で述べた本発明の化合物であって、式中：
XがCであり、
YがC又はNであり、
R1が水素、C1-C3アルキルであり、
R2がC1-C5アルキル、C3-C8シクロアルキルであり、それぞれ任意独立に1〜3個のR4で置換されていてもよく（ここで、R4は、カルボキサミド、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される）；或いは
R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ任意に1〜3個のR5で置換されていてもよいC3-C8環を形成し（ここで、R5は、C1-C3アルキル、ベンジル及び任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；このとき各R5は、任意独立に、任意にC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；
R3が下記式の基である、化合物を提供する。
Figure 2010501003
本発明のさらなる目的は、PIM媒介疾患及び炎症に関係する病的状態、例えば骨関節炎、ギラン・バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、骨吸収障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球交換療法、及び顆粒球輸血に随伴する症候群、並びに癌、例えば前立腺癌、慢性リンパ球性白血病及び非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫の治療方法を提供することである。
本発明のなおさらなる目的は、上記新規化合物の医薬組成物及び調製方法を提供することである。
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患の治療方法であって、治療が必要な患者に、治療的に有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容しうる塩を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、本明細書で開示するPIMインヒビター化合物の調製方法を提供する。
以下は、本発明の代表化合物である。
Figure 2010501003
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Figure 2010501003
Figure 2010501003
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Figure 2010501003
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Figure 2010501003
Figure 2010501003
Figure 2010501003
Figure 2010501003
Figure 2010501003
 又はその医薬的に許容しうる塩及び/又は異性体。
以下は、化合物とIC5O値である。
Figure 2010501003
Figure 2010501003
Figure 2010501003
Figure 2010501003
Figure 2010501003
Figure 2010501003
Figure 2010501003
Figure 2010501003
 又はその医薬的に許容しうる塩及び/又は異性体。
この出願で上で開示した全ての化合物において、命名法が構造と矛盾する場合、その化合物は構造によって定義されるものと解釈すべきである。
本発明で特に重要な化合物は、炎症性疾患、例えばクローン病及びリウマチ性関節炎及び癌の治療用医薬組成物として使うための式(I)の化合物である。
本発明は、炎症性疾患、例えばクローン病及びリウマチ性関節炎及び癌の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用にも関する。
本発明は、活性物質として式(I)の1種以上化合物、又はその医薬的に許容しうる誘導体を含有し、任意に通常の賦形剤及び/又は担体と併用してよい、医薬製剤にも関する。
本発明の化合物は、その同位体標識形態をも包含する。本発明の組合せの活性薬剤の同位体標識形態は、前記活性薬剤の1つ以上の原子が、通常天然で見られる前記原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子と交換されているという事実がなかったならば、前記活性薬剤と同一である。容易に商業的に入手可能であり、かつ確立した手順に従って本発明の組合せの活性薬剤中に組み入れることができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。それぞれ1つ以上の上記同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の組合せの活性薬剤、そのプロドラッグ、又は医薬的に許容しうる塩は、本発明の範囲内であると想定される。
A. 化学的命名法、用語及び慣例
以下に定義する基、遊離基、又は部分において、多くの場合、該基に先行して炭素原子の数を指定する。例えば、C1-C10アルキルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基又は遊離基を意味する。いずれの炭素含有基にも適用される「低級」という用語は、該基に妥当なように(すなわち、環式基は、環を構成するために少なくとも3個の原子を有する)、1〜8個の炭素原子を含有する基を意味する。一般に、2以上のサブ基を含む基では、最後の命名基が該基の結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は、式Alk-Ar-の一価基を意味し、「アリールアルキル」は、式Ar-Alk-の一価基を意味する(式中、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である)。さらに、二価基が妥当な場合に一価基を表す用語の使用は、それぞれの二価基を表すものと解釈し、逆もまた同様に解釈するものとする。特に断らない限り、全ての式及び基において、用語の通常の定義が支配し、かつ通常の安定原子価が推定かつ達成される。
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、分岐若しくは直鎖飽和脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)等の基で例示される。この語を「Alk」と略記しうる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、安定な非芳香族の5員〜14員環式基を意味し、該環中に、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、いずれのイオウヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、いずれの窒素ヘテロ原子も任意に酸化又は四級化されていてもよい。特に断らない限り、ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす、いずれの適切なヘテロ原子又は炭素原子のところでも結合しうる。置換される場合、安定構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子又は炭素原子のところでも置換されうる。
用語「アルキレン」又は「アルキレン基」は、指定数の炭素原子を有する分岐若しくは直鎖の飽和脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等の基で例示される。本明細書では、二者択一的及び等価的にこの用語を-(アルキル)-と表すことがある。
用語「アルコキシ」又は「アルコキシ基」は、式AlkO-の一価基（式中、Alkはアルキル基である）を意味する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ等の基で例示される。
用語「アルコキシカルボニル」又は「アルコキシカルボニル基」は、式AlkO-C(O)-の一価基（式中、Alkはアルキルである）を意味する。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
用語「アルキルアミノカルボニルオキシ」又は「アルキルアミノカルボニルオキシ基」は、式AlkNHC(O)O-の一価基（式中、Alkはアルキルである）を意味する。
用語「アミノ」又は「アミノ基」は、-NH2基を意味する。
用語「アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ基」は式(Alk)NH-の一価基（式中、Alkはアルキルである）を意味する。アルキルアミノ基の例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
用語「ジアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ基」は式(Alk)(Alk)N-の一価基（式中、各Alkは独立にアルキルである）を意味する。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
用語「カルボキサミド」又は「カルボキサミド基」は式-CONH2の一価基を意味する。
用語「ハロゲン」又は「ハロゲン基」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
用語「ハロ」は、該基の1個以上の水素原子がハロゲン基と置き換わっていることを意味する。
用語「ハロアルキル」又は「ハロアルキル基」は、その1個以上の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子と置き換わっている、分岐若しくは直鎖の飽和脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、クロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等で例示される。
用語「スルファニル」、「スルファニル基」、「チオエーテル」、又は「チオエーテル基」は、式-S-の二価基を意味する。
用語「アルキルチオ」又は「アルキルチオ基」は、式AlkS-の一価基（式中、Alkはアルキルである）を意味する。典型的基として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
用語「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」は、炭素原子と水素原子だけから成る安定な脂肪族の飽和した3員〜15員の単環式又は多環式一価基を意味し、1以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは5員〜7員単環式又は7員〜10員二環式環である。特に断らない限り、シクロアルキル環は、安定構造をもたらすいずれの炭素原子のところでも結合しうる。置換される場合、安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところでも置換されうる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル(テトラリン)、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
用語「アリール」又は「アリール基」は、6〜14個の炭素原子の芳香族炭素環式一価又は二価基を意味し、単環(例えば、フェニル又はフェニレン)又は複数の縮合環(例えば、ナフチル又はアントラニル)を有する。特に断らない限り、アリール環は、安定構造をもたらすいずれの炭素原子のところでも結合しうる。置換される場合、安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところでも置換されうる。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。アリール基を「Ar」と略記しうる。
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール基」は、安定芳香族5員〜14員、単環式又は二環式一価若しくは二価基（該環中に窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する）を意味し、1以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは5員〜7員単環式又は7員〜10員二環式基であり、いずれのイオウへテロ原子も任意に酸化されていてもよく、いずれの窒素へテロ原子も任意に酸化又は四級化されていてもよい。特に断らない限り、ヘテロアリール環は、安定構造をもたらすいずれのヘテロ原子又は炭素原子のところでも結合しうる。また、置換される場合、安定構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子又は炭素原子のところでも置換されうる。典型的及び好ましいヘテロアリールとして、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ぴらジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニル等が挙げられる。
用語「本発明の化合物」及び同等の表現は、本明細書で述べる式(I)の化合物を、文脈が許す場合、その互変異性体、プロドラッグ、塩、特に医薬的に許容しうる塩、並びに溶媒和物及び水和物を含めて包含することを意味する。一般的かつ好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を表す式はその安定化合物のみを含み、たとえ不安定化合物が該化合物の式によって逐語的に包含されるものとみなされる場合でも、不安定化合物を排除するものと解釈する。同様に、中間体に対する言及は、それ自体がクレームされていてもいなくても、文脈が許す場合、その塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明瞭さの目的のため、本明細書では、文脈が許す特定の場合を示すことがあるが、これらの場合は純粋に例示であり、文脈が許す他の場合を排除することを意図しない。
用語「任意の」又は「任意に」は、その後に述べる事象又は状況が起こっても起こらなくてもよく、その記述は、該事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を包含することを意味する。例えば、「任意に置換されていてもよいアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよく、この記述は置換アリール基と置換基を持たないアリール基の両方を包含することを意味する。
用語「安定化合物」又は「安定構造」は、反応混合物から有用な度合の純度への単離、及び有効な治療又は診断薬剤への製剤化を生き延びるのに十分頑強である化合物を意味する。例えば、「ダングリング原子価」又はカルボアニオンを有するであろう化合物は、本発明で想定する化合物でない。
用語「置換される」とは、基又は部分の原子上の1以上のいずれかの水素原子が、具体的に示されていてもいなくても、指定群の置換基から選択された置換基と置き換わることを意味する。但し、該原子の普通の原子価を超えず、かつ該置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基への結合が、環中の2つの原子を連結する結合を横切って示される場合、該置換基は、該環上のいずれの原子にも結合しうる。置換基が化合物の残部にどの原子を介して結合するかを示さずに、置換基が列挙されている場合、該置換基は、該置換基のいずれの原子を介しても結合しうる。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルの場合、特に断らない限り、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基は、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基中のいずれの原子を介しても本発明の化合物の残部に結合しうる。一般的に、いずれの成分又は化合物でもいずれの置換基又は基も1回より多く存在する場合、各存在についてのその定義は、あらゆる他の存在についてのその定義と無関係である。従って、例えば、ある基が0〜2個のR5で置換されていると示される場合、該基は、任意に2個までのR5基で置換されていてよく、かつ各存在のR5は、可能なR5の定義リストから独立に選択される。しかし、このような置換基及び/又は変数の組合せは、該組合せが安定化合物をもたらす場合だけ許容される。
特有の実施形態では、用語「約」又は「およそ」は、与えられた値又は範囲の20%以内、好ましくは10%以内、さらに好ましくは5%以内を意味する。
本明細書で述べる各反応の収率は、理論的収率のパーセンテージとして表される。
C. 異性体の用語と慣例
用語「異性体」は、同数かつ同種の原子、ひいては同じ分子量を有するが、空間における原子の配列又は配置に関して異なる化合物を意味する。
用語「立体異性体」又は「光学異性体」は、少なくとも1つのキラル原子又は垂直な非対称面を生じさせる束縛回転(例えば、特定のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物)を有し、かつ平面偏光を回転させうる安定な異性体を意味する。立体異性体を生じさせうる本発明の化合物には、不斉中心及び他の化学構造が存在するので、本発明は、立体異性体とその混合物を想定する。本発明の化合物及びその塩は、不斉炭素原子を含むので、単一の立体異性体、ラセミ体として、並びにエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在しうる。典型的に、このような化合物はラセミ体として調製されるだろう。しかし、所望により、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体富化混合物として該化合物を調製又は単離することができる。より詳細に後述するように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含有する光学的に活性な出発原料からの合成、或いはエナンチオマー生成物の混合物の調製後の分離若しくは分割、例えばジアステレオマーの混合物への変換後の分離若しくは再結晶、クロマトグラフ技法、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は商業的に入手可能であり、又は後述する方法で調製して技術上周知の方法で分割される。
用語「エナンチオマー」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である1対の立体異性体を意味する。
用語「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、相互に鏡像でない光学異性体を意味する。
用語「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、等量の個々エナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語「非ラセミ混合物」は、等量でない個々エナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語「幾何異性体」は、二重結合(例えば、cis-2-ブテンとtrans-2-ブテン)の回り又は環式構造(例えば、cis-1,3-ジクロロシクロブタンとtrans-1,3-ジクロロシクロブタン)内の回転の自由が制限されることから生じる安定異性体を意味する。本発明の化合物には炭素-炭素二重(オレフィン性)結合、C=N二重結合、環式構造などが存在しうるので、本発明は、これらの二重結合の回り及びこれらの環式構造内の置換基の配置から生じる種々の安定な幾何異性体とその混合物を想定する。cis/trans慣例を用いて、或いは又はE又はZシステムを用いて置換基及び異性体を表す。ここで、用語「E」は、二重結合の反対側に高順位の置換基があることを意味し、用語「Z」は、二重結合の同じ側に高順位の置換基があることを意味する。E及びZ異性の通し議論は、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992に提供されており、この文献の全体を参照によってここに引用したものとする。以下のいくつかの実施例は、単一のE異性体、単一のZ異性体、及びE/Z異性体の混合物を示す。X線結晶学、1H NMR、及び13C NMRなどの分析法によって、E及びZ異性体の決定を行うことができる。
本発明のいくつかの化合物は、１つより多くの互変異性形態で存在しうる。上述したように、本発明の化合物は、このような全ての互変異性体を包含する。
ある化合物の生物学的及び薬理学的活性が該化合物の立体化学に敏感であることは技術上周知である。従って、例えば、エナンチオマーが、代謝、タンパク質結合性などの薬物動態学的特性の差異、並びに示される活性のタイプ、活性の程度、毒性などの薬理学的特性の差異といった著しく異なる生物活性を示すことが多い。従って、当業者は、一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに対して強化するか又は他方のエナンチオマーから分離した場合、より活性が高くなるか又は有益な効果を示しうることを認めるだろう。さらに、当業者には、この開示及び先行技術の知識から、本発明の化合物のエナンチオマーを分離し、強化し、又は選択的に調製する方法が分かるだろう。
従って、薬物のラセミ形態を使用しうるが、等量のエナンチオマー的に純粋な薬物を投与するより効力が小さい場合が多く；実際、一方のエナンチオマーが薬理学的に不活性で、単に希釈剤としてしか働かない場合もある。例えば、イブプロフェンは、以前はラセミ体として投与されていたが、イブプロフェンのS-異性体だけが抗炎症薬として有効であることが分かった(しかし、イブプロフェンの場合、R-異性体は不活性であるが、S-異性体にin vivo変換されので、該薬物のラセミ形の作用の速度は純粋なS-異性体の作用の速度より遅い)。さらに、エナンチオマーの薬理学的活性が異なる生物活性を有することがある。例えば、S-ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬であるが、R-ペニシラミンは毒性である。実際、精製された個々の異性体がラセミ混合物に比べて速い経皮浸透速度を有することが報告されているように、精製エナンチオマーがラセミ体を超える利点を有する場合がある。米国特許第5,114,946号及び第4,818,541号を参照されたい。
従って、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーより薬理学的に活性が高いか、毒性が低いか、又は体内に好ましい素因を有する場合、当該エナンチオマーを優先的に投与することが治療的に有益だろう。このようにして、治療を受ける患者は、より低い該薬物の全用量、及びより低い用量の、毒性の可能性のあるエナンチオマー又は他方のエナンチオマーのインヒビターにさらされるだろう。
純粋なエナンチオマー又は所望のエナンチオマー過剰(ee)若しくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、(a)エナンチオマーの分離若しくは分割、又は(b)技術上周知のエナンチオ選択的合成、又はその組合せの多くの方法の1以上によって達成される。これらの分割法は、一般的にキラル認識に依存し、例えば、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト複合化、キラル補助剤を用いる分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割、又は自発性エナンチオ選択的結晶化が挙げられる。該方法は、一般的にChiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。さらに、エナンチオマー過剰又は純度の定量化の同様に周知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、並びに絶対配置及び立体配座の割当ての方法、例えば、CD ORD、X線結晶学、又はNMRがある。
一般に、特有の立体異性体又は異性形が具体的に化合物名又は構造中に示されていない限り、個々の幾何異性体若しくは立体異性体又はラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ、該化学構造又は化合物の全ての互変異性形及び異性形及び混合物を意図している。
D. 医薬品投与及び診断及び治療の用語と慣例
用語「患者」は、ヒトと非ヒト哺乳動物の両方を含む。
用語「有効な量」は、本発明の化合物を投与又は使用する文脈で、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の量を意味する。文脈によって、有効な量という用語は、医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を包含し、或いはそれらと同義でありうる。
用語「医薬的に有効な量」又は「治療的に有効な量」は、治療が必要な患者に本発明の化合物を投与する場合、該化合物が役に立つ疾患状態、状況、又は障害の治療を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探求する組織、系、又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分であろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、投与するために使用する組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、治療の持続期間、治療する疾患状態又は障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と併用するか又は同時に使用する薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康、性別、及び食事制限のような因子によって変化するだろう。当業者は、自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を考慮して、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語「診断的に有効な量」は、本発明の化合物を診断方法、装置、若しくはアッセイで使用する場合、所望の診断効果又は該診断方法、装置、若しくはアッセイに必要な所望の生物学的活性を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探求する患者又はin vitro若しくはin vivo組織又は系内における生物学的又は医学的応答を含みうる、診断方法、装置、若しくはアッセイにおける生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分であろう。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、使用する診断方法、装置、若しくはアッセイ、投与するために使用する組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、投与の持続期間、本発明の化合物と併用するか又は同時に使用する薬物及び他の化合物、並びに、患者が診断的投与の対象である場合は、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、及び食事制限のような因子によって変化するだろう。当業者は、自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を考慮して、このような診断的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語「治療する」又は「治療」は、患者の疾患状態の治療を意味し、以下のことを包含する：
(i)特に、患者が遺伝的又はその他の点で該疾患状態にかかりやすいが、まだ該疾患状態を有すると診断されていない場合に、患者に該疾患状態が生じるのを予防すること；
(ii)患者の該疾患状態を阻害又は緩和すること、すなわち、その進展を停止又は遅延させること；又は
(iii)患者の疾患状態を取り除くこと、すなわち、該疾患状態の回復又は治癒をもたらすこと。
〔一般的合成方法〕
以下に示す一般的方法及び実施例、並びに当業者に周知の方法で本発明の化合物を調製できる。最適な反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質によって変化しうる。特に断らない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションで特有の手順を提供する。以下のスキームでは、特に断らない限り、以下に示される式中のX、Y、R1、R2及びR3は、前述した本発明の式Iの定義でこれらの基について定義した意味を有するものとする。以下の合成で使用する中間体は商業的に入手可能であり、或いは当業者に周知の方法で容易に調製される。薄層クロマトグラフィー(TLC)又は高速液体クロマトグラフィー-質量分析(HPLC-MS)等の常法で反応の進行をモニターすることができる。カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取用TLC又は再結晶といった技術上周知の方法で中間体及び生成物を精製することができる。
Figure 2010501003
 スキームI
スキームIに示されるように(X=C、Y=N、C)、適切な溶媒中で2,6-ジクロロピラジン(II)をアミンと化合させる。アミンを過剰に使用するか又は追加の塩基性試薬を使用しうる。次に、生成物(IV)をVのような試薬及びSuzukiカップリング反応に必要な追加試薬と反応させて所望生成物(I)を得る。R1又はR2の修飾、例えば技術上周知の方法及び合成例セクションで説明する方法による保護/脱保護は、式Iのさらなる所望の化合物を与えうる。
式Iの化合物(X=C、Y=N、C)を調製するために使用しうる代替アプローチをスキーム2に示す。
Figure 2010501003
 スキーム2
この場合、IVとのSuzukiカップリングでVIのようなエステルを利用して中間体(VII)を得、引き続き加水分解してVIIIを得る。この場合もやはり、スキーム1について上述したように、R1又はR2の修飾が式Iのさらなる所望の化合物を与えうる。
スキーム3に示すように、炭素-炭素二重結合が飽和している関連類似体を得ることができる。
Figure 2010501003
 スキーム3
スキーム3に示されるように、当業者に既知の標準的な水素化方法で飽和類似体(IX)を得ることができる。或いは、適切な試薬とのSuzuki反応によって、IV(スキーム1、2)から直接、該類似体を得ることができるだろう。
スキーム4に示すように、X=N、CかつY=N、Cの場合の式Iの合成の代替方法を容易にすることができる。
Figure 2010501003
 スキーム4
スキーム4では、標準的なSuzukiカップリング条件を用いて中間体IVをXのようなアルデヒド試薬で処理する。次に、結果の中間体(XI)を、NaHのような適切な塩基によるホスホネートの処理によって生じたホスホネートアニオンで処理してXIIを得て、さらにR4が官能化される。この場合もやはり、スキーム1について上述したように、R1又はR2の修飾が式Iのさらなる所望の化合物を与えうる。
スキーム5、6及び7に示すように、VIIIのようなアクリル酸誘導体のさらなる修飾を行うことができる。
Figure 2010501003
 スキーム5
Figure 2010501003
 スキーム6
Figure 2010501003
 スキーム7
例えば、スキーム5では、適切なカップリング試薬とアミン又はスルホンアミドを用いてVIIIの酸類似体をアミド又はスルホンアミドに変換することができる。スキーム6では、適切な還元剤を用いてVIIIのエステル類似体をアルコールに還元することができる。スキーム7では、アジドと適切な酸を用いてVIIIのニトリル類似体をテトラゾールに変換することができる。
〔合成例〕
実施例1：化合物1の調製；(E)-3-{3-[6-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸
Figure 2010501003
2,6-ジクロロピラジン(100mg,0.67mmol)を1mLのジクロロメタンに溶かした。trans-1,4-シクロヘキサンジアミン(137mg,1.2mmol)を加え、結果の混合物を72時間撹拌した。反応混合物を直接フラッシュカラムクロマトグラフィー上に装填し、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン勾配で溶出した。溶媒の蒸発によって中間体A(17mg,11%)を単離し、直接使用した。3-(E-2-カルボキシビニル)ベンゼンボロン酸(25mg,0.13mmol)とビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(10mg,0.01mmol)をマイクロ波反応管内で混ぜた。上で調製した中間体A(17mg,0.07mmol)を3mLのDMF中の溶液として添加してから1mLの2M Na2CO3を加えた。封管し、マイクロ波反応器内で反応混合物を100℃で10分加熱した。次に、セライトの栓を通して反応混合物をろ過し、分取用HPLCで直接精製した。溶媒の蒸発後、表題化合物を白色固体として収集した(3mg,12%)；MS分析エレクトロスプレー,339(M+H)。
上記実施例で述べた方法と同様の方法を用いて、以下の類似体をも合成した。
[3] (E)-3-{3-[6-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸；MS,エレクトロスプレー,340(M+H)
Figure 2010501003
[5] (E)-3-{3-[6-(4-アミノ-ブチルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸；MS,エレクトロスプレー, 313 (M+H)
Figure 2010501003
[6] (E)-3-{3-[6-(3-アミノ-プロピルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸；MS, エレクトロスプレー, 299 (M+H)
Figure 2010501003
[7] (E)-3-{3-[6-(3-アミノ-2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 327 (M+H)
Figure 2010501003
[8] (E)-3-{3-[6-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 327 (M+H)
Figure 2010501003
[9] (E)-3-{3-[6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 313 (M+H)
Figure 2010501003
[10] (E)-3-(3-{6-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 327 (M+H)
Figure 2010501003
[12] (E)-3-{3-[6-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 285 (M+H)
Figure 2010501003
[13] (E)-3-(3-{6-[メチル-(2-メチルアミノ-エチル)-アミノ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 313 (M+H)
Figure 2010501003
[14] (E)-3-{3-[6-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 341 (M+H)
Figure 2010501003
[15] (E)-3-{3-[6-(カルバモイルメチル-アミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 299 (M+H)
Figure 2010501003
[16] (E)-3-{3-[6-(2-カルバモイル-エチルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 313 (M+H)
Figure 2010501003
[17] (E)-3-{3-[6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 286 (M+H)
Figure 2010501003
[18] (E)-3-{3-[6-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 300 (M+H)
Figure 2010501003
[19] (E)-3-{3-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 314 (M+H)
Figure 2010501003
[20] (E)-3-{3-[6-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 300 (M+H)
Figure 2010501003
[21] (E)-3-{3-[6-(2-アセチルアミノ-エチルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 327 (M+H)
Figure 2010501003
[22] (E)-3-{3-[6-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 339 (M+H)
Figure 2010501003
[23]; (E)-3-{3-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 339 (M+H)
Figure 2010501003
[24] (E)-3-{3-[6-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 353 (M+H)
Figure 2010501003
[26] (E)-3-[3-(4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-6'-イル)-フェニル]-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 325 (M+H)
Figure 2010501003
[27] (E)-3-[3-(6-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピラジン-2-イル)-フェニル]-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 325 (M+H)
Figure 2010501003
[28] (E)-3-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-6'-イル)-フェニル]-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 311 (M+H)
Figure 2010501003
[29] (E)-3-{3-[6-(4-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 415 (M+H)
Figure 2010501003
[30] (E)-3-{3-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 339 (M+H)
Figure 2010501003
[31] (E)-3-{3-[6-(4-アセチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 367 (M+H)
Figure 2010501003
[32] (E)-3-{3-[6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 326 (M+H)
Figure 2010501003
[33] (E)-3-{3-[6-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸;MS, エレクトロスプレー, 340 (M+H)
Figure 2010501003
[34] (E)-3-[3-(6-モルフォリン-4-イル-ピラジン-2-イル)-フェニル]-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 312 (M+H)
Figure 2010501003
[35] (E)-3-[3-(6-アゼパン-1-イル-ピラジン-2-イル)-フェニル]-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 324 (M+H)
Figure 2010501003
実施例2：化合物2の調製；(E)-3-{3-[6-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸
Figure 2010501003
2,6-ジクロロピラジン(100mg,0.67mmol)を2mLのDMFに溶かした。cis-(4-アミノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(257mg,1.2mmol)を加え、結果混合物を撹拌しながら45℃で24時間加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノール/ジクロロメタン溶出液を用いて分取用TLCで精製した。溶媒の蒸発で中間体B(90mg,41%)を単離して直接使用した。3-(E-2-カルボキシビニル)ベンゼンボロン酸(55mg,0.28mmol)とビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(15mg,0.015mmol)をマイクロ波反応管内で混ぜた。上で調製した中間体B(90mg,0.27mmol)を3mLのDMF中の溶液として添加してから1mLの2M Na2CO3を加えた。封管し、反応混合物をマイクロ波反応器内で10分間100℃で加熱した。次に、セライトの栓を通して反応混合物をろ過し、分取用TLCを用いてメタノール/水酸化アンモニウム/ジクロロメタン溶出液で直接精製した。溶媒の蒸発で中間体を単離し、5mLの20% TFA/ジクロロメタン溶液に取った。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮し、分取用HPLCで精製した。溶媒の蒸発後、表題化合物を黄色固体(85mg,91%)として収集した；MS分析エレクトロスプレー, 339 (M+H)。
上記実施例で述べた方法と同様の方法を用いて、以下の類似体をも合成した。
[4] (E)-3-(3-{6-[(ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アクリル酸; MS, エレクトロスプレー, 339 (M+H)
Figure 2010501003
実施例3：化合物36の調製；(E)-3-{3-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピリジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸
Figure 2010501003
2,6-ジクロロピリジン(200mg,1.35mmol)を5mLのDMFに溶かした。N-メチルホモピペラジン(500μL,4.02mmol)を加え、結果の混合物を105℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラム上に装填し、メタノール/ジクロロメタン勾配で溶出した。溶媒の蒸発で中間体Dを単離し、直接使用した(160mg,53%)。3-(E-2-カルボキシビニル)ベンゼンボロン酸(50mg,0.26mmol)とビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(10mg,0.01mmol)をマイクロ波反応管内で混ぜた。上で調製した中間体D(55mg,0.24mmol)を3mLのDMF中の溶液として加えてから1mLの2M Na2CO3を添加した。封管し、反応混合物をマイクロ波反応器内で10分間100℃で加熱した。次に、セライトの栓を通して反応混合物をろ過し、分取用HPLCで直接精製した。生成物をさらに分取用TLCで精製して表題化合物を白色固体として得た(10mg,12%)；MS分析 エレクトロスプレー, 338 (M+H)。
実施例4：化合物25の調製；(E)-3-{3-[6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸
Figure 2010501003
2,6-ジクロロピラジン(100mg,0.67mmol)を1mLのジクロロメタンに溶かした。ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(240mg,1.2mmol)を加え、結果の混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を直接、フラッシュカラム上に装填し、酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出した。溶媒の蒸発で中間体E(108mg,収率52%)を単離した。[3-(E-3-メトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル)フェニル]ボロン酸(80mg,0.41mmol)とビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(20mg,0.02mmol)をマイクロ波反応管内で混ぜた。上で調製した中間体E(104mg,0.33mmol)を3mLのDMF中の溶液として加えてから1mLの2M Na2CO3を添加した。封管し、反応混合物をマイクロ波反応器内で10分間100℃で加熱した。次に、セライトの栓を通して反応混合物をろ過し、溶媒を濃縮して45mg(収率32%)の中間体Fを得、直接使用した。中間体F(40mg,0.09mmol)をメタノールに溶かし、1mLの4N HCl(ジオキサン中)で処理した。室温で混合物を16時間撹拌後、溶媒を蒸発させてエステル化生成物Gを得、引き続き2mLのアセトニトリルに取り、1mLの1N NaOHで処理した。結果混合物を室温で4時間撹拌してから濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製してからさらに分取用TLCで精製した。溶媒の蒸発で表題化合物(13mg,2工程で43%)を単離した；MS分析エレクトロスプレー, 325 (M+H)。
実施例5：化合物11の調製；(E)-3-{3-[6-(3-エチルアミノ-プロピルアミノ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸
Figure 2010501003
2,6-ジクロロピラジン(298mg,2.0mmol)を25mLのジクロロメタンに溶かした。1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デサ-5-エンポリスチレン(PS-TBD)(2.0g,5.0mmol)を添加後、N-エチルトリメチレンジアミン(194mg,1.90mmol)を加えた。結果の混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂をろ過し、母液を濃縮して固体H(429mg,100%,異性体の混合物)を得、直接使用した。[3-(E-3-メトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル)フェニル]ボロン酸(618mg,3.0mmol)とビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(35mg,0.05mmol)を反応管内で5mLのDMFに分散させた。引き続き1.5mLの2M Na2CO3を添加後、上で調製した中間体H(429mg,2.0mmol)を5mLのDMF中の溶液として加えた。封管し、反応混合物を85℃で72時間加熱した。次に、セライトの栓を通して反応混合物をろ過し、母液をシリカ-結合スルホン酸(Si-トス酸)(9.5g,8.36mmol)で処理した。結果の混合物を24時間撹拌してからシリカをろ過で単離し、メタノールで洗浄した。メタノール中の7N アンモニアを用いてシリカから溶出し、この溶出液を濃縮して中間体I(150mg,88%,異性体の混合物)を単離した。混合物を直接使用した。上で調製した中間体I(140mg,0.41mmol)を15mLのメタノールに溶かした。Amberlyst A26(OH形)(1.5g,2.16mmol)を加え、結果の混合物を室温で72時間撹拌した。ろ過で樹脂を単離してメタノールで洗浄した。メタノール中20%のギ酸を用いて樹脂から生成物を溶出し、該溶出液を濃縮して生成物を単離した(105mg,73%,異性体の混合物)。混合物を分取用HPLCで精製して表題化合物を得た(18.4mg,13%)；MS分析エレクトロスプレー, 327 (M+H)。
実施例6：化合物37の調製；(E)-3-{5-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-ピリジン-3-イル}-アクリル酸
Figure 2010501003
2,6-ジクロロピラジン(600mg,4.02mmol)を35mLのジクロロメタンに溶かした。1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デサ-5-エンポリスチレン(PS-TBD)(3.0g,7.5mmol)を添加後、N-メチルホモピペラジン(472μL,3.79mmol)を加えた。結果の混合物を室温で4時間撹拌した。樹脂をろ過し、母液を濃縮して油を得、ジクロロメタン中で摩砕して中間体C(495mg,54%)を白色固体として得、直接使用した。5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-カルバルデヒド(103mg,0.44mmol)とビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(20mg,0.02mmol)をマイクロ波反応管内で混ぜた。上で調製した中間体C(100mg,0.44mmol)を3mLのDMF中の溶液として加えてから1mLの2M Na2CO3を加えた。封管し、反応混合物をマイクロ波反応器内で10分間100℃で加熱した。次に、セライトの栓を通して反応混合物をろ過し、溶媒を濃縮し、残留物を分取用HPLCで精製した。中間体J(39mg,30%)を黄色固体として単離した。トリエチル-2-ホスホノプロピオネート(26.8μL,0.13mmol)を2mLのTHF中のNaH(4mg,0.15mmol)のスラリーに加えた。20分後、上で調製した中間体J(39mg,0.13mmol)に混合物を加えた。結果の混合物を室温で2時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を分取用TLCで精製して中間体K(22mg,46%)を黄色固体として得、2mLのアセトニトリルに溶かして500μLの1N NaOHで処理した。結果の混合物を室温で16時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を分取用HPLCで精製した。表題化合物(18mg,88%)を淡黄色固体として単離した。MS分析 エレクトロスプレー, 340 (M+H)。
実施例7：化合物38の調製；3-{3-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-プロピオン酸
Figure 2010501003
反応管内1mLのエタノール中で化合物23(30mg,0.09mmol)をPd/C(2mg)及びギ酸アンモニウム(31.5mg,0.5mmol)と混ぜた。封管し、70℃で72時間加熱した。反応混合物を冷まし、ろ過し、濃縮した。分取用HPLCを用いて粗生成物を精製して表題化合物(17mg,57%)を得た；MS分析 エレクトロスプレー, 341 (M+H)。
実施例8：化合物39の調製；(E)-3-{3-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル
Figure 2010501003
[3-(E-3-メトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル)フェニル]ボロン酸(125mg,0.61mmol)とビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(30mg,0.057mmol)をマイクロ波反応管内で混ぜた。引き続き1-(6-クロロ-ピラジン-2-イル)-4-メチル-[1,4]ジアゼパン (130mg,0.57mmol)をDMF(8mL)中の溶液として添加後、Na2CO3の水溶液(2M,3mL,6mmol)を加えた。封管し、反応混合物をマイクロ波内120℃で20分加熱した。次に、セライトの栓を通して反応混合物をろ過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物(124mg,61%)を得た；MS分析 エレクトロスプレー, 353 (M+H)。
実施例9：化合物40の調製；(E)-3-{3-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 2010501003
化合物23(36mg,0.106mmol)を反応管内で1mLのDMFに溶かした。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(38.3mg,0.2mmol)、ベンゾトリアゾール-1-オール(27mg,0.2mmol)及びN-メチルモルフォリン(0.02mL,0.18mmol)を加え、封管して15分撹拌した。アミン(1.0mL,ジオキサン中0.5M,0.5mmol)を加え、結果の混合物を35℃で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を分取用HPLCで精製して表題化合物を得た(17mg,47%)；MS分析 エレクトロスプレー, 338 (M+H)。
実施例10：化合物41の調製；(E)-3-{3-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-プロパ-2-エン-1-オール
Figure 2010501003
化合物39(35.2mg,0.1mmol)をTHF(1mL)に溶かし、N2の雰囲気下で0℃に冷却した。DIBAH(THF中1M,0.12mL,0.12mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌後、さらに0.12mLのDIBAHを加えた。1時間後、反応混合物をNaHCO3飽和溶液(5mL)と酢酸エチル(5mL)に加えた。有機層を分け、水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(11mg,34%)。MS分析 エレクトロスプレー, 325 (M+H)。
実施例11：化合物42の調製；(E)-3-{3-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリロニトリル
Figure 2010501003
反応管内10mLのDMF中に1-(6-クロロ-ピラジン-2-イル)-4-メチル-[1,4]ジアゼパン(360mg,1.59mmol)、(実施例3で調製した中間体C)、3-ホルミルフェニルボロン酸(235mg,1.58mmol)及びビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(21mg,0.03mmol)を分散させた。引き続き1.5mLの2M Na2CO3を加えた。封管し、反応混合物を90℃で3時間加熱した。次に、セライトの栓を通して反応混合物をろ過し、酢酸エチルと水(25mL)で希釈し、有機相を分けた。水相を2×10mLの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒の濃縮で中間体L(337mg,72%；MS分析エレクトロスプレー,297,M+H)を単離して直接使用した。N2の雰囲気下、1mLのTHF中のシアノメチル-ホスホン酸ジエチルエステル(0.034mL,0.21mmol)の溶液にヘキサメチルジシラザンナトリウム(0.22mL,THF中1M,0.22mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌後、2mLのTHF中の3-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアルデヒドの溶液を加えた。15分後、溶媒を蒸発させ、残留物を5mLの水で希釈し、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(40mg,62%)；MS分析 エレクトロスプレー, 320 (M+H)。
実施例12：化合物43の調製；1-メチル-4-(6-{3-[(E)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビニル]-フェニル}-ピラジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン
Figure 2010501003
化合物42(25mg,0.08mmol)をDMF(0.5mL)に溶かし、水中(1.5mL)のNaN3(13.2mg,0.2mmol)とZnBr(44mg,0.2mmol)の溶液に加えた。次に反応混合物を110℃で72時間撹拌し、1N HCl(0.2mL)で処理して濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製して表題化合物(7mg,収率24%)を得た；MS分析 エレクトロスプレー, 363 (M+H)。
実施例13：化合物44の調製；N-((E)-3-{3-[6-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリロイル)-メタンスルホンアミド
Figure 2010501003
化合物23(33.8mg,0.1mmol)をTHF(1.0mL)に溶かしてCDI(32.4mg,0.2mmol)を加えた。結果の混合物を周囲温度で30分撹拌し、55℃で1時間加熱してから周囲温度に冷ました後、メチルスルホンアミド(19mg,0.2mmol)、次いでDBU(0.03mL,0.2mmol)を加えた。結果の混合物を16時間撹拌し、濃縮し、粗生成物を分取用HPLCで精製した。表題化合物を白色固体として単離した(17mg,収率41.6%)。MS分析 エレクトロスプレー, 416 (M+H)。
実施例14：化合物45の調製；(E)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-{3-[6-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド
Figure 2010501003
化合物23(36mg,0.1mmol)をDMF(1mL)に溶かし、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(23mg,0.12mmol)を添加後、ベンゾトリアゾール-1-オール(16mg,0.12mmol)を加えた。結果の混合物を30分撹拌した。エタノールアミン(13.5mg,0.22mmol)を加え、結果の混合物を16時間撹拌した。引き続き、等価分量のEDC、HOBt及びエタノールアミンを再び加えて結果の混合物をさらに24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取用HPLCで精製した。表題化合物(27mg,収率66.5%)を非晶質固体として単離した。MS分析 エレクトロスプレー, 382 (M+H)。
〔製剤化〕
本発明の別の局面では、本発明の化合物を、有効な量、好ましくは医薬的に有効な量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩と、医薬的に許容しうる賦形剤又は担体とを含んでなる医薬組成物に製剤化する。
本発明はさらに、PIM-2機能によって媒介される疾患状態又は状況の治療が必要な患者の前記疾患状態又は状況の治療方法であって、前記患者に、有効量の本発明の医薬的に許容しうる化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を投与する工程を含んでなる方法を提供する。
本発明は、炎症プロセスを特徴とする疾患の治療が必要な患者の該疾患の治療方法であって、前記患者に、有効量の本発明の医薬的に許容しうる化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を投与する工程を含んでなる方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、炎症プロセスを特徴とする疾患は下記疾患から選択される：(i)肺疾患；(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫性疾患又は関節疾患；(iii)アレルギー性疾患；(iv)血管炎疾患；(v)皮膚疾患；(vi)腎臓疾患；(vii)肝臓疾患；(viii)胃腸疾患；(ix)肛門疾患；(x)眼病；(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患；(xii)神経性疾患；(xiii)血液疾患；(xiv)腫瘍疾患；(xv)内分泌性疾患；(xvi)臓器と組織の移植及び移植片対宿主病；(xvii)ショックの重症状態；(xviii)置換療法；及び(xix)炎症起源の疼痛。本発明の別の好ましい実施形態では、炎症を特徴とする疾患は、下記疾患から選択される：I型糖尿病、骨関節炎、ギラン・バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、骨吸収障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球交換療法、及び顆粒球輸血に随伴する症候群。
本発明は、サンプルのPIM-2機能のin vitro診断定量用のキットであって、以下の要素：(a)診断的に有効な量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩；及び(b)該診断キットの使用説明書を含んでなるキットをも提供する。
〔塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和物の用語と慣例〕
用語「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬果を示す前に少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、該プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、迅速にin vivo変換、例えば、血中加水分解して親化合物を生じさせる。一般的にプロドラッグとして、親化合物のエステル及びアミド類似体が挙げられる。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の許容性とコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの向上、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤化の向上(例えば、水溶性の向上)、及び/又は副作用(例えば、毒性)の低減の目的で処方される。一般に、プロドラッグ自体は生物学的活性が弱いか又は無く、通常の条件下では安定である。技術上既知の方法、例えばA Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特に第5章: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特に309-396ページ; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特に第1巻及び172-178ページと949-982ページ; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（それぞれその内容全体を参照によって本明細書に引用したものとする）に記載されている当該方法を用いて容易にプロドラッグを調製することができる。
本明細書では、用語「医薬的に許容しうるプロドラッグ」は、ゾンデ医療判断の分野内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無く、ヒト及び下等動物の組織と接触して使うのに適し、合理的な利益/危険比で釣り合い、その意図した用途に有効な、可能な場合には双性イオン形態である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
用語「塩」は、親化合物のイオン形態又は親化合物と、該親化合物の酸性塩若しくは塩基性塩を生じさせるための適切な酸若しくは塩基との間の反応生成物を意味する。酸性又は塩基性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で本発明の化合物の塩を合成できる。一般に、適切な溶媒又は溶媒の種々の組合せ中、遊離の塩基性又は酸性の親化合物を化学量論量又は過剰な所望の塩形成性無機若しくは有機酸又は塩基と反応させることによって塩を調製する。
用語「医薬的に許容しうる塩」は、ゾンデ医療判断の分野内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無く、ヒト及び下等動物の組織と接触して使うのに適し、合理的な利益/危険比で釣り合い、通常、水若しくは油に溶解性又は分散性であり、かつその意図した用途に有効な、本発明の化合物の塩を意味する。この用語は、医薬的に許容しうる酸付加塩及び医薬的に許容しうる塩基付加塩を包含する。本発明の化合物は、遊離塩基及び塩形態の両方で有用なので、実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用ということになる。好適な塩のリストは、例えば、その内容全体を参照によって本明細書に引用したものとするS.M. Birge et al.、J. Pharm. Sci.、1977、66、pp. 1-19で見つかる。
用語「医薬的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸(hemisulfic acid)、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等と形成される、遊離塩基の生物学的効力及び特性を保持し、かつ生物学的に又はその他でも望ましくなくない当該塩を意味する。
用語「医薬的に許容しうる塩基付加塩」は、無機塩基、例えばアンモニア或いはアンモニウム又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩と形成される、遊離酸の生物学的効力及び特性を保持し、かつ生物学的に又はその他でも望ましくなくない当該塩を意味する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬的に許容しうる有機無毒塩基から誘導される塩として、一級、二級、及び三級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェンアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。特に好ましい有機無毒塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
用語「溶媒和物」は、化合物と1以上の溶媒分子の物理的会合又は溶質(例えば、式(I)の化合物)と溶媒、例えば、水、エタノール、若しくは酢酸によって形成される可変化学量論の複合物を意味する。この物理的会合は、変動度合のイオン及び共有結合、例えば水素結合を含みうる。特定例では、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれると、単離されうる。一般に、選択される溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しない。溶媒和物は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物等が挙げられる。
用語「水和物」は、溶媒分子がH2Oである、溶媒和物を意味する。
以下で議論する本発明の化合物は、その遊離塩基又は酸、その塩、溶媒和物、及びプロドラッグを包含し、明白に述べ、又は示さないが、その構造、特に医薬的に許容しうる形態中に酸化したイオウ原子又は四級化した窒素原子を含みうる。このような形態、特に医薬的に許容しうる形態は、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
〔医薬品投与及び診断及び治療の用語と慣例〕
用語「患者」は、ヒトと非ヒト哺乳動物の両者を包含する。
用語「有効な量」は、本発明の化合物を投与又は使用する文脈で、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。文脈によっては、有効な量という用語は、医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を包含し、或いはそれらと同義である。
用語「医薬的に有効な量」又は「治療的に有効な量」は、治療が必要な患者に本発明の化合物を投与する場合、該化合物が役に立つ疾患状態、状況、又は障害の治療を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探求する組織、系、又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分であろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、投与するために使用する組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、治療の持続期間、治療する疾患状態又は障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と併用するか又は同時に使用する薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康、性別、及び食事制限のような因子によって変化するだろう。当業者は、自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を考慮して、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語「診断的に有効な量」は、本発明の化合物を診断方法、装置、若しくはアッセイで使用する場合、所望の診断効果又は該診断方法、装置、若しくはアッセイに必要な所望の生物学的活性を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探求する患者又はin vitro若しくはin vivo組織又は系内における生物学的又は医学的応答を含みうる、診断方法、装置、若しくはアッセイにおける生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分であろう。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、使用する診断方法、装置、若しくはアッセイ、投与するために使用する組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、投与の持続期間、本発明の化合物と併用するか又は同時に使用する薬物及び他の化合物、並びに、患者が診断的投与の対象である場合は、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、及び食事制限のような因子によって変化するだろう。当業者は、自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を考慮して、このような診断的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語「治療する」又は「治療」は、患者の疾患状態の治療を意味し、以下のことを包含する：
(i)特に、患者が遺伝的又はその他の点で該疾患状態にかかりやすいが、まだ該疾患状態を有すると診断されていない場合に、患者に該疾患状態が生じるのを予防すること；
(ii)患者の該疾患状態を阻害又は緩和すること、すなわち、その進展を停止又は遅延させること；又は
(iii)患者の疾患状態を取り除くこと、すなわち、該疾患状態の回復又は治癒をもたらすこと。
〔治療的使用方法〕
上で指摘したように、本発明の化合物はPIM-2酵素機能を調節するのに有用である。PIM-2酵素機能を調節する際、これらの化合物はPIM-2酵素機能によって媒介されるか又はPIM-2機能の調節から利益を得るであろう疾患状態及び状況を処置する際に治療用途がある。
本発明の化合物はPIM-2機能を調節するので、本発明の化合物は有用な抗炎症及び免疫抑制活性を有し、疾患状態及び状況の治療のため、特に後述する医薬組成物の形態の薬物として患者に使用することができる。このような疾患状態及び状況として、限定するものではないが、骨関節炎、再潅流傷害、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性結腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、毒性ショック症候群、インスリン依存性糖尿病、急性及び慢性疼痛、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚炎、急性又は他の中枢神経系障害、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。本発明の化合物を用いて治療できる疾患として、心臓血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び脳卒中も挙げられる。本発明の化合物を用いて癌、例えばリンパ由来、骨髄由来、上皮由来悪性腫瘍、例えば白血病、リンパ種並びに乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、及び膵臓癌、並びに前立腺癌、慢性リンパ性白血病及び非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫のような癌を治療することもできる。本発明の化合物を用いて、上記リスト及び発明の背景で論じた当該障害と無関係の、NF-kBのIKK活性化に随伴する他の障害をも治療することができる。例えば、本発明の化合物は、化学療法薬の効力を増強することによって、癌の治療で有用でもありうる。従って、本発明は、炎症性及び自己免疫性疾患、並びに癌といった他の疾患を治療する方法であって、該治療が必要な患者に、医薬的に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法をも提供する。
〔診断的使用方法〕
本発明の化合物を診断用途でも使用でき、競合結合アッセイにおける標準物質として商業目的及び他の目的のためにも使用しうる。このような場合、本発明の化合物をそれ自体の形態で使用してよく、或いは当業者に既知なように、また、参照によってその全体を本明細書に引用したものとするHandbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992に概要が述べられているように、放射性同位体標識、発光標識、蛍光標識などを付着させて放射性同位体プローブ、発光プローブ、蛍光プローブを得ることによって、本発明の化合物を修飾してもよい。
〔一般的投与及び医薬組成物〕
医薬品として使用する場合、典型的に本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与する。医薬品分野で周知の手順と少なくとも1種の本発明の化合物を用いて該組成物を調製することができる。本発明の化合物を単独で投与してよく、或いは、本発明の化合物の安定性を高め、特定形態で本発明の化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を向上させ、阻害活性を高め、補助的療法を提供するなどのアジュバントと併用してもよい。本発明の化合物をそれ単独で使用し、或いは本発明の他の活性物質と併用してよく、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。一般に、治療的又は医薬的に有効な量で本発明の化合物を投与するが、診断又は他の目的のため、より少ない量で投与してもよい。
医薬組成物の投与の一般に認められているいずれの態様を用いても、純粋な形態又は適切な医薬組成物で本発明の化合物の投与を行うことができる。従って、投与は、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟弾性及び硬ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等のような固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形で、例えば、経口、頬側(例えば、舌下)、経鼻、非経口、局所、経皮、膣、又は直腸投与でよく、好ましくは、正確な薬用量の簡単な投与に適した単位剤形で投与する。医薬組成物は、一般的に通常の医薬担体又は賦形剤と、活性物質として本発明の化合物を含み、さらに、他の薬用物質、医薬、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はその組合せを含んでよい。このような医薬的に許容しうる賦形剤、担体、又は添加剤、並びに種々の態様又は投与用の医薬組成物の製造方法は当業者に周知である。当該技術の現状は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990によって立証される。当該技術の現状をより良く説明するため、上記各文献の内容全体を参照によって本明細書に引用したものとする。
当業者が予期するように、特定の医薬製剤で利用する本発明の化合物の形態は、該製剤が有効であるために必要な物理的性質(例えば、水溶性)を有する形態(例えば、塩)が選択される。
頬側(舌下投与)に好適な医薬組成物として、風味基剤、通常スクロース、及びアカシア又はトラガカント中に本発明の化合物を含んでなるロゼンジ剤、並びにゼラチンとグリセリン又はスクロースとアカシアのような不活性な基剤中に本化合物を含んでなるトローチ剤が挙げられる。
非経口投与に好適な医薬組成物は、本発明の化合物の無菌の水性製剤を含む。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内、又は皮内注射を利用しても投与を行うことができる。注射用医薬製剤は通常、注射用の無菌食塩水、リン酸緩衝食塩水、油性懸濁液、又は技術上周知の他の注射用担体に基づき、一般的に滅菌され、かつ血液と等張にされる。従って、注射用医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、不揮発性油、例えば合成のモノ若しくはジグリセリド、脂肪酸、例えばオレイン酸などといった非経口投与に許容しうる無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液として提供される。このような注射用医薬製剤は、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を用いて、公知技術に従って製剤化される。注射用組成物は通常0.1〜5%w/wの本発明の化合物を含む。
本化合物の経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような経口投与のため、本発明の化合物を含有する医薬的に許容しうる組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトレート、没食子酸プロピル等の常用される賦形剤のいずれかを組み入れて形成される。技術上周知なように、このような固体医薬製剤には、いずれかの数の機構によって胃腸管への該薬物の遅延性又は持続性送達を与えるための製剤が含まれる。このような機構として、限定するものではないが、小腸のpHを変えることに基づく該剤形からのpH感受性放出、錠剤又はカプセル剤の遅い浸食、該製剤の物理的性質に基づく胃内の滞留、腸管の粘膜内層への該剤形の生体粘着、又は該剤形からの活性薬の酵素的放出が挙げられる。
本化合物の経口投与のための液体剤形として、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられ、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体中に、任意に医薬アジュバントを含有してよい。これらの組成物は、追加アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、調味料、及び芳香剤をも含むことができる。
本化合物の典型的剤形として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤、目軟膏、目又は耳の点滴薬、含浸手当用品及びエアロゾルが挙げられ、保存剤、溶剤などの適切な通常の添加剤を含めて、軟膏及びクリーム内で薬物の浸透及び皮膚軟化を補助することができる。局所適用は、1日1回又は2回以上でよく、通常の医療上の考慮事項によって決まる。さらに、本発明に好ましい化合物を適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内形態で投与することができる。この製剤は、適合性の通常の担体、例えばクリーム又は軟膏基剤及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールをも含有しうる。このような担体は、製剤の約1%から約98%までとして存在してよく、さらに典型的には、製剤の約80%まで形成するだろう。
経皮投与も可能である。経皮投与に好適な医薬組成物を持続性時間レシピエントの上皮との密接な接触状態を維持するのに適合させた個別パッチとして提供することができる。経皮送達システムの形態で投与するためには、当然、投与計画の間じゅう、薬用量を間欠投与ではなく、むしろ連続投与であろう。このようなパッチは、好適には、接着剤中に溶解及び/又は分散しているか、或いはポリマー中に分散している任意に緩衝していてよい水溶液中に本発明の化合物を含む。活性化合物の好適濃度は、約1%〜35%、好ましくは約3%〜15%である。
吸入による投与のため、本発明の化合物は、便宜上、噴霧ガスを必要としないポンプスプレー装置から、或いは適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、若しくは他の適切なガスを用いる加圧パック又は噴霧器からのエアロゾルの形態で送達される。いずれの場合にも、定量を送達するための弁を与えることによって、エアロゾルスプレー用量単位を決定しうるので、その結果、定量噴霧式吸入器(MDI)を用いて、再現性があり、かつ制御された様式で本発明の化合物を投与しうる。このような吸入器、噴霧器、又は噴霧装置は技術上、例えばPCT国際公開第WO 97/12687号(特にその図6、市販のRESPIMAT(登録商標)噴霧器の基本である)；第WO94/07607号；第WO97/12683号；及び第WO97/20590号で公知である。これにより、上記各公開公報の内容全体を参照によって本明細書に引用したものとする。
本化合物を、脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等の低融点の水溶性又は不水溶性固体と混合した、単位用量座剤を利用して直腸投与を行うことができる。活性化合物は通常少量化合物で、多くの場合、約0.05〜10質量%であり、残りが基剤化合物である。
上記医薬組成物の全てで、本発明の化合物を、許容しうる担体又は賦形剤と配合する。使用する担体又は賦形剤は、当然、該組成物の他の成分と適合しうるという意味で許容性でなければならず、かつ患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体若しくは液体、又は両方でよく、好ましくは、本発明の化合物と単位用量組成物、例えば、0.05〜95質量%の活性化合物を含有する錠剤として配合される。このような担体又は賦形剤として、不活性な充填剤若しくは希釈剤、結合剤、潤沢剤、崩壊剤、溶解抑制剤、再吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース若しくはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、アカシア、トラガカント若しくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。潤沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
一般的に、治療的に有効な1日の用量は、1日当たり約0.001mg〜約15mg/kg(体重)；好ましくは、約0.1mg〜約10mg/kg(体重)；最も好ましくは、約0.1mg〜約1.6mg/kg(体重)の本発明の化合物である。例えば、70kgの人に投与するため、用量範囲は1日当たり約0.07mg〜約1050mg、好ましくは1日当たり約7.0mg〜約700、最も好ましくは1日当たり約7.0mg〜約105mgの本発明の化合物である。最適な投薬レベルとパターンを決定するため、ある程度の日常的用量の最適化が必要であろう。
医薬的に許容しうる担体及び賦形剤は、全ての前記添加剤などを包含する。
〔医薬製剤の例〕
Figure 2010501003
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物をふるってからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるって一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形と大きさの錠剤を製造する。
Figure 2010501003
微細に粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるい、残りのトウモロコシデンプンと水で仕上げて顆粒を形成し、該顆粒を乾燥させてふるう。ナトリウム-カルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
Figure 2010501003
活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを完全に混合し、水で湿らせる。湿潤塊を1mmメッシュサイズのふるいに通して押し出し、約45℃で乾燥させてから該顆粒を同サイズのふるいに通す。中にステアリン酸マグネシウムを添加後、錠剤製造機で直径6mmの凸状錠剤コアを打錠する。このようにして製造した錠剤コアを、基本的に糖とタルクから成る被覆剤で既知様式にてコーティングする。完成コーティング錠剤をワックスで磨く。
Figure 2010501003
活性物質とトウモロコシデンプンを混合し、水で湿らせる。湿潤塊をふるって乾燥させる。乾燥顆粒をふるってステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
Figure 2010501003
活性物質を水にそれ自体のpHで溶かし、或いは任意に5.5〜6.5のpHで溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、無菌条件下でろ液をアンプル中に移してから滅菌し、融着によってアンプルを封止する。アンプルは5mg、25mg、及び50mgの活性物質を含有する。
Figure 2010501003
固い脂肪を融かす。40℃で、その中に粉砕活性物質を均質に分散させる。混合物を38℃に冷まし、わずかに冷却した座剤型中に注ぐ。
Figure 2010501003
計量弁を備えた通常のエアロゾル容器内に懸濁液を移す。好ましくは、1スプレー当たり50μLの懸濁液を送達する。所望により、より高用量で活性物質を計量してもよい(例えば、0.02質量%)。
Figure 2010501003

Figure 2010501003

Figure 2010501003

Figure 2010501003
実施例H、I、J、及びKでは、個々の成分を一緒に混合することによって、常法で吸入用散剤を製造する。
〔PIM-2アッセイの説明〕
ルシフェラーゼ-ルシフェラリンを基礎とするATP検出試薬を用いてPIM-2の活性を測定して、ペプチド基質へのキナーゼ-触媒ホスホリル転移に起因するATP枯渇を定量化する。ふるいはZymark Allegro UHTSシステムを利用して試薬、緩衝液及び試験化合物を分配する。Greiner 384-ウェルの白色Lumitrac-200プレートに、20μL/ウェルの、アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH 7.5、10mM MgCl2、50mM KCl、0.2% CHAPS、100μM Na3VO4、0.2% BSA及び200μM TCEP)中20nMのPIM-2(最終アッセイ濃度10nM)を供給後、予めDMSOに溶かしてアッセイ緩衝液で希釈した10μL/ウェルの試験化合物(1%のDMSO中、3μg/mLの最終アッセイ濃度)を供給した。アッセイ緩衝液に希釈した4μMのATP(最終アッセイ濃度1μM)と20μMのペプチド基質(Biotin-AKRRRLSA、最終アッセイ濃度5μM)を含有する溶液の10μLの量を各ウェルに加え、ウェルの内容物を混合する。バックグラウンドウェルには、PIM-2の代わりに20μL/ウェルのアッセイ緩衝液を入れる。正対照ウェルには、化合物の代わりに10μL/ウェルのアッセイ緩衝液を入れる。キナーゼ反応混合物を室温で60分インキュベートする。次に、40μL/ウェルのATP検出試薬を反応混合物に加える。室温で15分のインキュベーション後、発光モードのAnalyst(Molecular Devices)でアッセイプレートを解読する。式：POC=(BCTRL-Signal)÷(BCTRL-PCTRL)（式中、Signalは試験ウェルのシグナルであり、BCTRLはプレート上のバックグラウンド対照ウェルの平均であり、かつPCTRLはプレート上の正対照ウェルシグナルの平均である）を用いて、発光シグナルを対照のパーセント(percent of control)(POC)値に変換する。
上記方法を修正して化合物のIC50を決定する。96-ウェルのLumitrac-200、白色プレートでアッセイを行う。DMSOに溶かした試験化合物(5mg/mL)を、10点の用量反応のためDMSO中1〜3倍で連続的に希釈する。DMSO希釈物をさらにアッセイ緩衝液で希釈し、この希釈物の15μLをアッセイプレートに加え、最終的な出発アッセイ濃度を1%のDMSO中5μg/mLとする。各ウェルに、全てアッセイ緩衝液で希釈した15μLの量の40nMのPIM-2を添加後、2μMのATPと100μMのペプチド基質を含有する30μLの溶液を加えて最終アッセイ濃度を10nMのPIM-2、1μMのATP、及び50μMのペプチド基質とする。該キナーゼ反応混合物を室温で15分インキュベートする。次に、60μL/ウェルのATP検出試薬を反応混合物に加える。室温でさらに15分のインキュベーション後、発光モードのAnalyst(Molecular Devices)でアッセイプレートを解読する。用量反応データのPOCを4-パラメーターロジスティック方程式に当てはめることによって、IC50を決定する。

Claims (15)

  1. 下記式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
    Figure 2010501003
     （式中：
    XはC又はNであり、
    YはC又はNであり、
    R1は水素、C1-C3アルキルであり、
    R2は水素、C1-C5アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ独立に1〜3個のR4で置換されていてもよく（ここで、R4は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、アシル、ベンジル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；
    このとき各R4は、独立に、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、アシル、ベンジル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
    R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ1〜3個のR5で置換されていてもよいC3-C8環を形成し（ここで、R5は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、アシル、ベンジル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；このときR5は独立に、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、又はC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよい）；
    R3が下記式
    Figure 2010501003
     の基である。）
  2. 式(I)中：
    XがC又はNであり、
    YがC又はNであり、
    R1が水素、C1-C3アルキルであり、
    R2がC1-C5アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ独立に1〜3個のR4で置換されていてもよく（ここで、R4は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、ベンジル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；
    このとき各R4は、独立に、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、アシル、ベンジル、ヒドロキシル及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
    R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ1〜3個のR5で置換されていてもよいC3-C8環を形成し（ここで、R5は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、アシル、ベンジル、ヒドロキシル及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；このとき各R5は、独立に、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、又はC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよい）；
    R3が下記式
    Figure 2010501003
     の基である、請求項１に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  3. 式(I)中：
    XがCであり、
    YがC又はNであり、
    R1が水素、C1-C3アルキルであり、
    R2がC1-C5アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ独立に1〜3個のR4で置換されていてもよく（ここで、R4は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、ベンジル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；
    このとき各R4は、独立に、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、ベンジル、ヒドロキシル及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
    R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ1〜3個のR5で置換されていてもよいC3-C8環を形成し（ここで、R5は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキサミド、ベンジル、ヒドロキシル及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；このとき各R5は、独立に、ヒドロキシル、C1-C5アルコキシ、又はC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよい）；
    R3が下記式
    Figure 2010501003
     の基である、請求項１に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  4. 式(I)中：
    XがCであり、
    YがC又はNであり、
    R1が水素、C1-C3アルキルであり、
    R2がC1-C5アルキル、C3-C8シクロアルキルであり、それぞれ独立に1〜3個のR4で置換されていてもよく（ここで、R4は、カルボキサミド、C3-C8ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択される）；或いは
    R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ1〜3個のR5で置換されていてもよいC3-C8環を形成し（ここで、R5は、C1-C3アルキル、ベンジル及びC1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノから選択され；このとき各R5は、独立に、C1-C4アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；
    R3が下記式
    Figure 2010501003
     の基である、請求項１に記載の式(I)の化合物。
  5. PIM媒介疾患及び病的状態の治療方法であって、治療が必要な患者に、治療的に必要な量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を投与する工程を含む方法。
  6. 前記PIM媒介疾患又は状態が、炎症性骨関節炎、ギラン・バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、骨吸収障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷による二次的な多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球交換療法、及び顆粒球輸血に随伴する症候群から成る群より選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記PIM媒介疾患又は状態が炎症である、請求項５に記載の方法。
  8. 前記PIM媒介疾患又は病的状態が癌である、請求項５に記載の方法。
  9. 前記癌が、前立腺癌、慢性リンパ球性白血病及び非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫から成るリストより選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
  11. 請求項１に記載の化合物の調製方法であって、前記方法が下記スキーム１
    Figure 2010501003
     スキーム１
    (式中、X=C、Y=N、C)に示される以下の工程：
    a)適切な溶媒中で2,6-ジクロロピラジン又は2,6-ジクロロピリジン(II)をアミンと化合させて生成物(IV)を形成する工程；
    b)前記生成物(IV)を試薬(V)及びSuzukiカップリングに必要な追加試薬で処理して生成物(I)を与える工程；
    c)R1又はR2を、例えば保護/脱保護によって修飾する工程
    を含む方法。
  12. 下記化合物
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
     から選択される化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  13. 下記化合物
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
     から選択される請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  14. 下記化合物
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
    Figure 2010501003
     から選択される請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  15. PIM媒介疾患又は状態の感染を有するか又は感染を有する危険のある哺乳動物のPIM媒介疾患又は状態の治療のための請求項１に記載の組成物の使用。
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JP2009524774A Expired - Fee Related JP5252404B2 (ja) 2006-08-16 2007-08-15 ピラジン化合物、その使用及び調製方法

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020532551A (ja) * 2017-09-03 2020-11-12 アンジオン バイオメディカ コーポレーション Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤としてのビニルヘテロ環

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
MX2010007973A (es) 2008-02-01 2010-11-09 Akinion Pharmaceuticals Ab Derivados de pirazina y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
WO2009153897A1 (ja) * 2008-06-19 2009-12-23 国立大学法人金沢大学 ステモナミド合成中間体ならびにがんを予防および／または治療するための医薬組成物
TWI496779B (zh) * 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之***吡啶化合物
US8987251B2 (en) 2008-08-19 2015-03-24 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SI3354652T1 (sl) * 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
JP2014506915A (ja) 2011-03-04 2014-03-20 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としての四置換シクロヘキシル化合物
UY33930A (es) 2011-03-04 2012-10-31 Novartis Ag Inhibidores novedosos de quinasas
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2013175388A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Novartis Ag Novel ring-substituted n-pyridinyl amides as kinase inhibitors
WO2014033631A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag N-(3-pyridyl) biarylamides as kinase inhibitors
WO2014033630A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag Novel aminothiazole carboxamides as kinase inhibitors
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US20150336960A1 (en) 2012-12-19 2015-11-26 Novartis Ag Aryl-substituted fused bicyclic pyridazine compounds
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
WO2015027124A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
MX2016012007A (es) * 2014-03-18 2016-12-05 Hoffmann La Roche Compuestos de oxepan-2-il-pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y metodos de uso.
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
WO2020210428A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Baylor College Of Medicine Novel inhibitors of flavivirus protease for prevention and treatment of zika, dengue and other flavivirus infections
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004000318A2 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
JP2004528295A (ja) * 2001-01-30 2004-09-16 サイトピア ピーティワイ リミテッド キナーゼ阻害方法
JP2005503414A (ja) * 2001-08-14 2005-02-03 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド Ｄｎａ−ｐｋ阻害薬
WO2005026129A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
WO2005054199A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Cytopia Research Pty Ltd Tubulin inhibitors
WO2005058876A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Gpc Biotech Ag Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases
WO2006051311A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Galapagos Nv Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
JP2009514876A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼのための化合物および組成物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004528295A (ja) * 2001-01-30 2004-09-16 サイトピア ピーティワイ リミテッド キナーゼ阻害方法
JP2005503414A (ja) * 2001-08-14 2005-02-03 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド Ｄｎａ−ｐｋ阻害薬
WO2004000318A2 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2005026129A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
WO2005054199A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Cytopia Research Pty Ltd Tubulin inhibitors
WO2005058876A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Gpc Biotech Ag Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases
WO2006051311A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Galapagos Nv Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
JP2009514876A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼのための化合物および組成物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020532551A (ja) * 2017-09-03 2020-11-12 アンジオン バイオメディカ コーポレーション Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤としてのビニルヘテロ環
US11542256B2 (en) 2017-09-03 2023-01-03 Angion Biomedica Corp. Vinylheterocycles as Rho-associated coiled-coil kinase (ROCK) inhibitors

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