KR101837957B1 - ｍＧｌｕＲ5 길항제로서의 활성을 가지는 티아졸-2-카르복사아마이드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 mGluR5에 약학적 활성을 보이는 화합물, 특히 티아졸-2-카르복사아마이드 유도체 화합물과 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 mGluR5 수용체 매개된 질환 예를 들면 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD) 등의 치료 및 예방을 위한 약물로 유용하다.

Description

ｍＧｌｕＲ5 길항제로서의 활성을 가지는 티아졸-2-카르복사아마이드 유도체{Thiazole-2-carboxamides derivatives as mGluR5 antagonists}
본 발명은 mGluR5 길항제로서의 활성을 가지는 티아졸-2-카르복사아마이드 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다.
글루타메이트 (Glutamate)는 신체에서 가장 중요한 신경전달물질로서, 이오노트로픽 수용체 (iGluRs)와 메타보트로픽 수용체 (mGluRs)로 구분된다. iGluRs는 리간드 개폐성 이온 통로 (ligand-gated ion channel)를 말한다. 특이 리간드에 상호작용에 따라 (S)-2-아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸릴)프로판산 (AMPA), N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA), 및 카이네이트 (Kainate)로 구분된다. mGluR은 G-단백질 연관 수용체 (GPCR)의 일종으로, 특이적 성질에 따라 Group I, Ⅱ, Ⅲ으로 구분된다. Group I은 mGluR1과 mGluR5로 구성되어 있으며 신경세포흥분을 증가시키는 것에 관여하는 시냅스후 수용체로 작용하며 Gq단백질을 통해 PLC(phospholipase C)을 활성화 시킨다. Group Ⅱ(mGluR2 와 mGluR3)와 Group Ⅲ(mGluR4, mGluR6, mGluR7과 mGluR8)은 시냅스전 수용체로서 Gi 단백질을 통해서 활성화된 아데니닐 고리화 효소의 활성을 저해한다.
mGluR5는 해마 및 대뇌피질에 많이 발현되어 있으며, 신경세포의 시냅스후막에 주로 분포하여 신경가소성 (synaptic plasticity)을 조절하는 것으로 알려져 있다. mGluR5는 취약 X 증후군 (fragile X syndrome), 통증, 약물 중독과 같은 신경 질환과 직접적인 관련이 있는 것으로 밝혀지고 있다 (Pain 2005, 114, 195; Neuropharmacology 1999, 38, 1493; Neurophamacology 2001, 41, 1; Curr. Drug Abuse Rev. 2009, 2, 83). mGluR5과 관련된 질환은 예컨대 알츠하이머 질환, 노인 치매, 파킨슨병, 헌팅통 무도병, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증과 같은 퇴행성 신경질환; 정신분열증 및 불안과 같은 정신질환; 우울증, 통증 및 약물 의존증이 있다 (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12(12)).
현재까지 mGluR5의 길항제를 개발하고자 많은 노력을 하였다. 그 결과 2-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘 (MPEP)이 선택적인 mGluR5 음성 알로스테릭 조절제 (negative allosteric modulator)로 활성을 보여 통증, 불안장애, 우울증에 효과를 보였으나, 임상시험에서 낮은 약물동력학적 프로파일을 보였다 (Curr Opin. Invest. Dr. 2001, 1, 355; Psychopharmacology 2005, 179, 218). 그밖에 ADX10059 (Gut. 2009, 58, 1192) 등이 mGluR5 길항제로서 알킨기를 가지고 있으며, 취약 X 증후군, 위식도역류질환(GERD), 편두통에 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 취약 X 증후군 환자는 인지 손상, 자폐 스펙트럼 장애, 공격성, 발작, 불안, 강박성 거동 장애, 과도한 촉각 민감성, 설사 및 감각 과잉 민감성으로 고통받는다. 선택적인 mGluR5 길항제는 취약 X 증후군, 우울증, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증의 치료에 특히 유용하다. 이에 임상적으로 선택적 효능이 우수한 새로운 mGluR5 길항제가 여전히 요구되고 있다.
Pain 2005, 114, 195 Neuropharmacology 1999, 38, 1493 Neurophamacology 2001, 41, 1 Curr. Drug Abuse Rev. 2009, 2, 83 Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12(12) Curr Opin. Invest. Dr. 2001, 1, 355 Psychopharmacology 2005, 179, 218 Gut. 2009, 58, 1192
본 발명의 목적은 티아졸-2-카르복사아마이드 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 mGluR5 수용체 매개된 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 mGluR5 길항제로서 활성을 보이는 하기 화학식 1로 표시되는 티아졸-2-카르복사아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 그 특징으로 한다 :
[화학식 1]
Figure 112016107313679-pat00001
상기 화학식 1에서,
Y는 CH 또는 N 을 나타내고;
R1은 할로겐원자, 시아노기, 또는 C1~C10 알킬기를 나타내고;
R2는 할로겐원자, 시아노기, 또는 C1~C10 알킬기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 티아졸-2-카르복사아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염은 mGluR5 수용체 매개된 질환의 치료 및 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로부터 예방 및 치료될 수 있는 mGluR5 수용체 매개된 질환으로는 예를 들면 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD) 등이 포함될 수 있다.
도 1은 SNL 신경병증 통증 동물모델에서 본원 화합물과 대조약물(가바펜틴)을 경구투여하였을 때의 기계적 이질통 및 냉각 이질통에 대한 억제 효능을 비교한 그래프이다. *P<0.05 가바펜틴, 화합물번호 6 vs. pre-administration value (paired t-test), # P<0.05 화합물번호 6 vs 가바펜틴 (unpaired t-test).
본 발명은 신경병성 통증, 불안장애, 우울증, 정신분열증 및 기타 뇌신경질환등과 관련 질병에 효과를 보이는 mGluR5 길항제인 화학식 1의 티아졸-2-카르복사아마이드 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112016107313679-pat00002
상기 화학식 1에서,
Y는 CH 또는 N 을 나타내고;
R1은 할로겐원자, 시아노기, 또는 C1~C10 알킬기를 나타내고;
R2는 할로겐원자, 시아노기, 또는 C1~C10 알킬기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 다이시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 상기한 약학적으로 허용된 염은 하기한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐원자'라 함은 클로로, 플로로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, i-헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하는 1개에서 10개까지의 탄소원자를 가지는 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 구체적으로, Y는 N 이고, R1은 C1~C10 알킬기이고, R2는 할로겐원자인 화합물일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 구체적으로, Y는 CH이고, R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 할로겐원자인 화합물일 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
N-(3-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 1)
N-(3-클로로페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 2)
N-(3-브로모페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 3)
4-메틸-N-(m-톨릴)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 4)
N-(3-시아노페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 5)
4-메틸-N-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 6)
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 7)
N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 8)
4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 9)
N-(6-시아노피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 10)
4-브로모-N-(3-플루오로페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 11)
4-브로모-N-(3-클로로페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 12)
4-브로모-N-(3-브로모페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 13)
4-브로모-N-(m-톨릴)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 14)
4-브로모-N-(3-시아노페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 15)
4-브로모-N-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 16)
4-브로모-N-(6-플루오로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 17)
4-브로모-N-(6-클로로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 18)
4-브로모-N-(6-브로모피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 19)
4-브로모-N-(6-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 20)
4-브로모-N-(6-시아노피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 21)
4-시아노-N-(3-클로로페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 22)
4-시아노-N-(3-브로모페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 23)
4-시아노-N-(m-톨릴)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 24)
4-시아노-N-(3-시아노페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 25)
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-시아노티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 26)
N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-시아노티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 27)
N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-시아노티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 28)
4-시아노-N-(6-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 29)
4-시아노-N-(6-시아노피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 30)
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 mGluR5에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, mGluR5 수용체 매개된 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물이 유효성분으로 포함된 약제조성물을 권리범위로 포함한다.
본 발명에서의 mGluR5 수용체 매개된 질환이라 함은 예를 들면 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD) 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 티아졸-2-카르복사아마이드 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1로 표시할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112016107313679-pat00003
(상기 반응식 1에서, Y, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 1에 따른 아마이드 결합의 형성반응은 아마이드 시약을 이용한 축합반응에 의해 진행될 수 있고, 또는 옥살릴 클로라이드 시약을 이용한 치환반응에 의해 진행될 수 있다.
상기 축합반응에서는 아마이드 시약으로서 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (CDI), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 (EDCI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (pyBOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 등을 사용할 수 있다. 상기 축합반응에 사용 가능한 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), N-메틸몰포린 (NMM) 등의 아민 염기를 사용할 수 있다. 상기 축합반응에 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 (THF), 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 (DMF), 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 등을 사용할 수 있다. 상기 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지할 수 있다.
또한, 치환반응에서는 시약으로서 옥살릴 클로라이드 또는 이소부틸 클로로포메이트를 사용할 수 있다. 상기 치환반응에 사용 가능한 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등의 아민 염기를 사용할 수 있다. 상기 치환반응에 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 (THF), 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 (DMF), 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 등을 사용할 수 있다. 상기 치환반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 실험예 및 제제예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. N-(3-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드
테트라하이드로퓨란 (THF) 5 mL에 4-메틸티아졸-2-카르복시산 (30.0 mg, 0.21 mmol)과 N-메틸모폴린 (60.0 μL, 0.52 mmol)을 넣고 -78℃로 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포메이트 (30.0 μL, 0.23 mmol)를 가하고 -5℃에서 30분간 교반한 후에 3-플루오로아닐린(0.10 mL, 1.05 mmol)를 적가하였다. 상온에서 12시간 교반하고 후 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 1M HCl로 씻어 준 후 무수 Na2SO4로 건조, 감압증류한 후 칼럼크로마토그라피로 목적 화합물 30.0 mg (수율 61%)을 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.84-7.83 (t, J = 2.04, 1H), 7.69-7.65 (dt, J = 10.8, J = 2.09, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 0.92), 6.88-6.85 (m, 1H), 2.51 (d, J = 0.92, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.3, 162.3, 161.9, 157.4, 154.1, 138.8, 138.7, 130.3, 130.2, 120.5, 115.1, 115.0, 111.5, 111.3, 107.4, 107.1; LC/MS (ESI-) 235.0 (M+H)+.
실시예 2. N-(3-클로로페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 4-메틸티아졸-2-카르복시산 (30.0 mg, 0.21 mmol), N-메틸모폴린 (60.0 μL, 0.52 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (30.0 μL, 0.23 mmol) 및 3-클로로아닐린 (0.10 mL, 1.05 mmol)을 사용하여 목적화합물 37.0 mg (수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.08 (s, 1H), 7.84-7.83 (t, J = 2.04, 1H), 7.57-7.55 (ddd, J = 8.16, J = 2.04, J = 0.84, 1H), 7.31-7.27 (t, J = 8.08, 1H), 7.20 (d, J = 0.84), 7.14-7.12 (ddd, J = 8.00, J = 1.96, J = 0.88, 1H), 2.51 (d, J = 0.80, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3, 157.4, 154.2, 138.4, 134.8, 130.1, 124.7, 120.5, 119.8, 117.7, 17.0; LC/MS (ESI-) 250.9 (M-H)+.
실시예 3. N-(3-브로모페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 4-메틸티아졸-2-카르복시산 (30.0 mg, 0.21 mmol), N-메틸모폴린 (60.0 μL, 0.52 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (30.0 μL, 0.23 mmol) 및 3-브로모아닐린 (0.11 mL, 1.05 mmol)을 사용하여 목적화합물 44.0 mg (수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.97-7.96 (t, J = 1.94, 1H), 7.63-7.61 (ddd, J = 7.88, J = 2.00, J = 1.24, 1H), 7.29-7.26 (dt, J = 8.44, J = 1.24, 1H), 7.24-7.20 (t, J = 7.92), 7.19 (d, J = 0.92) 2.51 (d, J = 0.88, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3, 157.3, 154.2, 138.5, 130.4, 127.6, 122.8, 120.5, 118.2, 17.0; LC/MS (ESI-) 296.9 (M+H)+.
실시예 4. 4-메틸-N-(m-톨릴)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 4-메틸티아졸-2-카르복시산 (30.0 mg, 0.21 mmol), N-메틸모폴린 (60.0 μL, 0.55 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (30.0 μL, 0.23 mmol) 및 m-툴루이딘 (0.07 mL, 0.65 mmol)을 사용하여 목적화합물 39.0 mg (수율 80 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.56, 0.6 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 0.92 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ 163.0, 157.3, 154.0, 139.1, 137.2, 129.0, 125.5, 120.4, 120.1, 116.9, 21.5, 17.0; LC/MS (ESI+) 233.1 (M+H)+.
실시예 5. N-(3-시아노페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드
다이메틸포름아마이드 (DMF) 3.0 mL에 4-메틸티아졸-2-카르복시산 (50.0 mg, 0.349 mmol), (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 (HBTU; 146 mg, 0.384 mmol), 트리에틸아민 (TEA; 0.146 mL, 1.04 mmol) 및 3-시아노아닐린 (44.6 mg, 0.349 mmol)을 넣고 상온에서 13시간 교반하였다. 반응이 종료되면 용매를 감압 증류시키고 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 증류하고 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 26 mg (수율 31%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (dt, J = 10.36, 2.52 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 10.36 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 10.20, 2.00 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 0.96 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 0.88 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.8, 157.3, 154.3, 138.1, 130.0, 128.0, 123.7, 122.8, 120.1, 118.3, 113.3, 17.0.
실시예 6. 4-메틸-N-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하되, 4-메틸티아졸-2-카르복시산 (60.0 mg, 0.419 mmol), HBTU (190 mg, 0.503 mmol), TEA (0.175 mL, 1.26 mmol) 및 2-아미노피리딘 (39.3 mg, 0.419 mmol)을 사용하여 목적화합물 54 mg (수율 62 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 7.2, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 2.51 (J = 0.8 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.9, 157.8, 154.4, 150.7, 148.3, 138.4, 120.5, 120.2, 114.0, 17.0; LC/MS (ESI+) 220.1 (M+H)+.
실시예 7. N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드
다이메틸포름아마이드 (DMF) 2.0 mL에 4-메틸티아졸-2-카르복시산 (30.0 mg, 0.21 mmol) 및 HATU (96.0 mg, 0.25 mmol)를 넣고 상온에서 10 분간 교반한 후, 2-아미노-6-플루오로피리딘 (94.0 mg, 1.04 mmol)과 다이이소프로필에틸아민 (DIEA; 73.0 μL, 0.42 mmol)을 넣고 80℃에서 24시간 교반하였다. 반응용액을 냉각하고 용매를 감압 증류시킨 다음, 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 증류하고 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 10.0 mg (수율 20%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.96, 2.08 Hz, 1H), 7.84 (q, J = 8.08 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.00, 2.52 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 0.84 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.3, 161.3, 160.9, 157.7, 154.6, 149.1, 148.9, 143.4, 143.3, 120.8, 110.5, 110.4, 105.0, 104.6; LC/MS (ESI-) 235.9 (M-H)+.
실시예 8. N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드
테트하이드로퓨란 (THF) 5.0 mL에 4-메틸티아졸-2-카르복시산 (25.0 mg, 0.17 mmol) 및 N-메틸모폴린 (60.0 μL, 0.52 mmol)을 넣고 -78℃ 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포메이트 (30.0 μL, 0.23 mmol)를 가하였다. 반응용액을 -5℃에서 30분간 교반 후 2-아미노-6-클로로피리딘 (90.0 mg, 0.70 mmol)를 가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 물을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 유기층을 취하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 12.0 mg (수율 27%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.12, 1H), 7.74-7.70 (t, J = 7.94, 1H), 7.22 (d, J = 0.8, 1H), 7.11 (d, J = 7.72, 1H), 2.50 (d, J = 0.68, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.2, 157.8, 154.6, 150.5, 149.4, 141.0, 120.9, 120.1, 112.1, 17.0; LC/MS (ESI-) 251.9 (M-H)+.
실시예 9. 4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드
테트하이드로퓨란 (THF) 5.0 mL에 4-메틸티아졸-2-카르복시산 (50.0 mg, 0.349 mmol)와 1,1'-카보닐다이이미다졸 (CDI; 84.9 mg, 0.524 mmol)을 가하고 상온에서 1시간 교반한 후, 2-아미노-6-메틸피리딘 (37.7 mg, 0.349 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 물을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 유기층을 취하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 55 mg (수율 57 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.8, 1H), 6.93 (d, J = 7.2, 1H), 2.49 (d, J = 1.2, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.0, 157.7, 157.2, 154.4, 150.0, 138.7, 120.4, 119.6, 110.9, 24.1, 17.0; LC/MS (ESI-) 234.1 (M+H)+.
실시예 10. N-(6-시아노피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드
다이클로로메탄 2.0 mL에 4-메틸티아졸-2-카르복시산 (25.0 mg, 0.17 mmol)을 넣고, 옥살릴 클로라이드 (0.02 mL, 0.23 mmol)를 서서히 적가하고 다이메틸포름아마이드 (DMF; 2 drops)를 가하였다. 반응용액을 상온에서 2시간 교반 한 후 감압 농축하고 다이클로로메탄 3.0 mL를 가하고 0℃ 냉각한 후 2-아미노-6-시아노피리딘 (100.0 mg, 0.82 mmol) 및 DIEA (0.06 mL, 0.34 mmol)를 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 물을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 유기층을 취하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 22.0 mg (수율 52 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 8.56, 0.60 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.44, 0.68 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 0.72 Hz, 3H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 160.8, 158.0, 154.8, 151.8, 139.5, 131.9, 124.6, 121.3, 117.7, 116.7, 17.0; LC/MS (ESI-) 242.9 (M-H)+.
실시예 11. 4-브로모-N-(3-플루오로페닐)티아졸-2-카르복사아마이드
테트라하이드로퓨란 (THF) 5.0 mL에 4-브로모티아졸-2-카르복시산 (20.0 mg, 0.10 mmol)과 N-메틸모폴린 (30.0 μL, 0.29 mmol)를 넣고, -78℃로 냉각 시킨 후에 이소부틸 클로로포메이트 (14.0 μL, 0.11 mmol)를 가하였다. -5℃에서 1시간 교반 시킨 후 3-플루오로아닐린 (0.04 mL, 0.39 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 끝난 후 물을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 유기층을 취하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 23.0 mg (수율 79 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.89 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.3, 163.8, 161.8, 156.01, 138.2, 138.1, 130.4, 130.3, 125.8, 124.0, 115.3, 115.27, 112.0, 111.8, 107.6, 107.4; LC/MS (ESI-) 298.9 (M-H)+.
실시예 12. 4-브로모-N-(3-클로로페닐)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 제조하되, 4-브로모티아졸-2-카르복시산 (25.0 mg, 0.12 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.02 mL, 0.23 mmol) 및 3-클로로아닐린 (0.05 mL, 0.47 mmol), DIEA (0.03 mL, 0.17 mmol)를 사용하여 목적화합물 31.0 mg (수율 82 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.83 (t, J = 1.92 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.20, 2.00, 0.84 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.04, 1.92, 0.88 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.7, 156.0, 137.8, 135.0, 130.2, 125.8, 125.2, 124.0, 120.1, 117.9; LC/MS (ESI-) 314.8 (M-H)+.
실시예 13. 4-브로모-N-(3-브로모페닐)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 제조하되, 4-브로모티아졸-2-카르복시산(20.0 mg, 0.10 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.01 mL, 0.12 mmol), 3-브로모아닐린 (0.04 mL, 0.37 mmol)와 DIEA (0.02 mL, 0.11 mmol)를 사용하여 목적화합물 32.0 mg (수율 92 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.97 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.40, 2.04, 1.04 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.00, 1.76, 1.12 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.00 Hz, 1H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ 163.7, 156.0, 138.0, 130.5, 128.2, 125.8, 124.05, 122.9, 118.4; LC/MS (ESI-) 360.8 (M+H)+.
실시예 14. 4-브로모-N-(m-톨릴)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하되, 4-브로모티아졸-2-카르복시산(25.0 mg, 0.12 mmol), N-메틸모폴린 (40.0 μL, 0.36 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (17.0 μL, 0.13 mmol) 및 m-톨루이딘 (0.06 mL, 0.56 mmol)를 사용하여 목적 화합물 21.0 mg (수율 58 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.80, 1H), 7.00 (d, J = 7.56, 1H), 2.38 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 155.9, 139.2, 136.7, 129.1, 126.0, 125.6, 123.7, 120.6, 117.1, 21.5; LC/MS (ESI-) 294.9 (M-H)+.
실시예 15. 4-브로모-N-(3-시아노페닐)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 제조하되, 4-브로모티아졸-2-카르복시산 (25.0 mg, 0.12 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.02 mL, 0.23 mmol), 3-아미노벤조니트릴 (60.0 mg, 0.51 mmol)와 DIEA (0.03 mL, 0.17 mmol)를 사용하여 흰색 고체의 목적 화합물 16.0 mg (수율 43 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.60, 1.92 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.2, 156.2, 137.6, 130.2, 128.5, 126.0, 124.4, 123.9, 123.0, 118.2, 113.5; LC/MS (ESI-) 305.9 (M-H)+.
실시예 16. 4-브로모-N-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드
다이메틸포름아마이드 (DMF) 3.0 mL에 4-브로모티아졸-2-카르복시산 (40.0 mg, 0.19 mmol)를 넣고 용해시킨 후, 상온에서 HBTU (86 mg, 0.23 mmol)를 서서히 적가하고 소량의 DMF (2 drops)를 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류한 후 다이클로로메탄 3.0 mL를 가하고 0℃로 냉각한 후 2-아미노피리딘 (20.0 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA; 0.2 mL, 1.43 mmol)을 가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 완료 후 물을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 유기층을 취하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 25.0 mg (수율 46 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.36 (dq, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (ddd, J = 7.2, 4.8, 0.8 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.3, 156.4, 150.3, 148.4, 138.4, 126.1, 124.1, 120.6, 114.2; LC/MS (ESI-) 283.9 (M+H)+.
실시예 17. 4-브로모-N-(6-플루오로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드
테트라하이드로퓨란 (THF) 4.0 mL에 이소부틸 클로로포메이트 (10.0 μL, 0.08 mmol)를 넣고 -40℃ 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 (THF) 1.0 mL에 4-브로모티아졸-2-카르복시산 (16.0 mg, 0.08 mmol)과 N-메틸모폴린 (17.0 μL, 0.15 mmol)을 녹인 용액을 상기 반응용액에 서서히 적가한 후에, -5℃에서 30분간 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 (THF) 2.0 mL에 2-아미노-6-플루오로피리딘 (65.0 mg, 0.58 mmol)을 용해시킨 용액을 가하고, 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 완료 후 물을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 유기층을 취하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 10.0 mg (수율 43%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89-7.83 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 7.571-7.569 (d, J = 0.8 Hz, 1H) 6.75-6.73 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.7, 160.9, 156.4, 148.6, 143.44, 143.37, 126.3, 124.4, 110.66, 110.62, 105.55, 105.20; LC/MS (ESI-) 299.9 (M-H)+.
실시예 18. 4-브로모-N-(6-클로로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하되, 이소부틸 클로로포메이트 (17.0 μL, 0.14 mmol), 4-브로모티아졸-2-카르복시산 (20.0 mg, 0.1 mmol), N-메틸모폴린 (27.0 μL, 0.25 mmol) 및 2-아미노-6-클로로피리딘 (62.0 mg, 0.48 mmol)을 사용하여 목적화합물 10.0 mg (수율 33%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.24-8.22 (dd, J = 8, 0.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.16-7.13 (dd, J = 8, 0.4 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.6, 156.4, 150.0, 149.5, 141.0, 126.3, 124.4, 120.6, 112.2; LC/MS (ESI-) 315.9 (M-H)+.
실시예 19. 4-브로모-N-(6-브로모피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하되, 이소부틸 클로로포메이트 (10.0 μL, 0.08 mmol), 4-브로모티아졸-2-카르복시산 (16.0 mg, 0.08 mmol), N-메틸모폴린 (17.0 μL, 0.15 mmol) 및 2-아미노-6-브로모피리딘 (66.0 mg, 0.38 mmol) 사용하여 목적화합물 13.0 mg (수율 46%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.27-8.25 (dd, J = 8, 0.4 Hz, 1H), 7.64-7.60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H) 7.30-7.28 (dd, J = 8, 0.4 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.6, 156.4, 150.2, 140.7, 139.8, 126.3, 124.4, 124.3, 112.5; LC/MS (ESI-) 359.8 (M-H)+.
실시예 20. 4-브로모-N-(6-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 16과 동일한 방법으로 제조하되, 4-브로모티아졸-2-카르복시산 (160.0 mg, 0.77 mmol), HBTU (350 mg, 0.92 mmol), 2-아미노-6-메틸피리딘 (100.0 mg, 0.92 mmol) 및 TEA (0.4 mL, 2.86 mmol)을 사용하여 목적화합물 89.0 mg (수율 39 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 9.47 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.5, 157.5, 156.3, 149.5, 138.7, 126.0, 123.9, 120.0, 111.0, 24.1; LC/MS (ESI+) 298.0 (M+H)+.
실시예 21. 4-브로모-N-(6-시아노피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 17과 동일한 방법으로 제조하되, 이소부틸 클로로포메이트 (16.0 μL, 0.12 mmol), 4-브로모티아졸-2-카르복시산 (20.0 mg, 0.1 mmol), N-메틸모폴린 (26.0 μL, 0.24 mmol) 및 2-아미노-6-시아노피리딘 (57.0 mg, 0.48 mmol)을 사용하여 목적화합물 10.0 mg (수율 34%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 9.68 (s, 1H), 8.58-8.56 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.93-7.89 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.50 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 156.7, 151.3, 139.6, 126.5, 125.0, 124.7, 117.8, 116.6; LC/MS (ESI-) 306.9 (M-H)+.
실시예 22. 4-시아노-N-(3-클로로페닐)티아졸-2-카르복사아마이드
테트라하이드로퓨란 (THF) 5.0 mL에 4-시아노티아졸-2-카르복시산 (20.0 mg, 0.13 mmol)와 N-메틸모폴린 (43.0 μL, 0.39 mmol)를 넣고 -78℃로 냉각시킨 후 이소부틸 클로로포메이트 (19.0 μL, 0.14 mmol)를 가하고, -5℃에서 1시간 교반한 후에 3-클로로아닐린 (0.04 mL, 0.38 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완료 후 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 1M HCl로 씻어 준 후 무수 Na2SO4로 건조, 감압증류한 후 칼럼크로마토그라피로 목적 화합물 28.0 mg (수율 82%)을 분리하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.72, 1H), 7.53 (d, J = 7.40, 1H), 7.36-7.32 (t, J = 8.00, 1H), 7.20 (d, J = 7.20, 1H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ 165.4, 155.5, 137.5, 135.5, 135.1, 130.3, 127.4, 125.6, 120.2, 118.0, 112.9; LC/MS (ESI-) 261.9 (M-H)+.
실시예 23. 4-시아노-N-(3-브로모페닐)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 22와 동일한 방법으로 제조하되, 4-시아노티아졸-2-카르복시산 (20.0 mg, 0.13 mmol), N-메틸모폴린 (43.0 μL, 0.39 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (19.0 μL, 0.14 mmol) 및 3-브로모아닐린 (0.03 mL, 0.27 mmol)을 사용하여 목적 화합물 34.0 mg (수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.6 (d, J = 8.28, 1H), 7.35 (d, J = 8.04, 1H), 7.29-7.26 (t, J = 8.04, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.4, 155.5, 137.6, 135.5, 130.6, 128.6, 127.5, 123.0, 118.5, 112.9; LC/MS (ESI-) 305.9 (M-H)+.
실시예 24. 4-시아노-N-(m-톨릴)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 22와 동일한 방법으로 제조하되, 4-시아노티아졸-2-카르복시산 (20.0 mg, 0.13 mmol), N-메틸모폴린 (43.0 μL, 0.39 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (19.0 μL, 0.14 mmol) 및 m-톨루이딘 (0.04 mL, 0.40 mmol)을 사용하여 목적 화합물 19.0 mg (수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.04, 1H), 7.31-7.27 (t, J = 7.80, 1H), 7.03 (d, J = 7.60, 1H), 2.39 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 155.4, 139.4, 136.3, 135.3, 129.2, 127.3, 126.4, 120.6, 117.1, 113.0, 21.5; LC/MS (ESI-) 242.0 (M-H)+.
실시예 25. 4-시아노-N-(3-시아노페닐)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 22와 동일한 방법으로 제조하되, 4-시아노티아졸-2-카르복시산 (20.0 mg, 0.13 mmol), N-메틸모폴린 (40.0 μL, 0.39 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (19.0 μL, 0.14 mmol) 및 3-아미노벤조니트릴 (62 mg, 0.52 mmol)을 사용하여 목적 화합물 22.0 mg (수율 62 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.9, 155.8, 137.3, 135.7, 130.3, 128.9, 127.6, 124.0, 123.1, 118.1, 113.6, 112.8; LC/MS (ESI-) 252.9 (M-H)+.
실시예 26. N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-시아노티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 22와 동일한 방법으로 제조하되, 4-시아노티아졸-2-카르복시산 (30.0 mg, 0.19 mmol), N-메틸모폴린 (60.0 μL, 0.53 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (28.0 μL, 0.21 mmol) 및 2-아미노-6-플루오로피리딘 (92.0 mg, 0.82 mmol)을 사용하여 목적 화합물 20.0 mg (수율 41%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16-8.13 (dd, J = 7.80, J = 1.76, 1H), 7.91-7.85 (dd, J = 8.00, J = 16.0, 1H), 6.79-6.76 (dd, J = 8.00, J = 2.35, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 163.3, 160.9, 156.0, 148.2, 148.1, 143. 6, 143.5, 135.8, 127.8, 112.8, 110.8, 110.77, 106.0, 105.7; LC/MS (ESI-) 246.9 (M-H)+.
실시예 27. N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-시아노티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 22와 동일한 방법으로 제조하되, 4-시아노티아졸-2-카르복시산 (38.0 mg, 0.25 mmol), N-메틸모폴린 (80.0 μL, 0.75 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (44.0 μL, 0.34 mmol) 및 2-아미노-6-클로로피리딘 (127.0 mg, 0.98 mmol)를 사용하여 목적 화합물을 얻었다 (30.0 mg, 46 %):
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.08, 1H), 7.77-7.73 (t, J = 7.96, 1H), 7.17 (d, J = 7.76, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.8, 164.5, 156.0, 149.7, 141.2, 135.8, 127.8, 121.0, 112.7, 112.3; LC/MS (ESI-) 262.9 (M-H)+.
실시예 28. N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-시아노티아졸-2-카르복사아마이드
테트라하이드로퓨란 2.0 mL에 이소부틸 클로로포메이트 (20.0 μL, 0.15 mmol)를 녹이고 -78℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 2.0 mL에 4-시아노티아졸-2-카르복시산 (17.0 mg, 0.11 mmol)와 N-메틸모폴린 (34.0 μL, 0.38 mmol)를 녹인 후에, 상기 반응용액에 첨가하고 -5℃에서 30분간 교반하였다. 다이메틸포름아마이드 2.0 mL에 2-아미노-6-브로모피리딘 (83 mg, 0.46 mmol)을 녹인 후에 상기 반응용액에 첨가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완료되면 물을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 유기층을 취하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 8.0 mg (수율 22 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.12, 1H), 7.67-7.63 (t, J = 7.92, 1H), 7.33 (d, J = 7.72, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 155.9, 149.9, 140.8, 140.0, 135.7, 127.8, 124.9, 112.7, 112.66; LC/MS (ESI-) 306.9 (M-H)+.
실시예 29. 4-시아노-N-(6-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 22와 동일한 방법으로 제조하되, 4-시아노티아졸-2-카르복시산 (20.0 mg, 0.13 mmol), N-메틸모폴린 (43.0 μL, 0.39 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (19.0 μL, 0.14 mmol)와 2-아미노-6-메틸피리딘 (56.0 mg, 0.52 mmol)을 사용하여 목적화합물 19.0 mg (수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.20, 1H), 7.68-7.64 (t, J = 7.96, 1H), 7.00 (d, J = 7.52, 1H), 2.5 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 157.7, 155.8, 149.2, 138.8, 135.4, 127.6, 120.4, 112.9, 111.1, 24.1; LC/MS (ESI-) 243.0 (M-H)+.
실시예 30. 4-시아노-N-(6-시아노피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드
상기 실시예 22와 동일한 방법으로 제조하되, 4-시아노티아졸-2-카르복시산 (25.0 mg, 0.16 mmol), N-메틸모폴린 (54.0 μL, 0.49 mmol), 이소부틸 클로로포메이트 (23.0 μL, 0.18 mmol)와 2-아미노-6-시아노피리딘 (116.0 mg, 0.97 mmol)을 사용하여 목적화합물 11.0 mg (수율 27%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.52, 0.64 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.48, 0.76 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.0, 156.3,151.0, 139.8, 136.0, 132.2, 128.0, 125.3, 117.9, 116.4, 112.7; LC/MS (ESI-) 253.9 (M-H)+.
[실험예]
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규화합물에 대해서는 하기의 방법으로 mGluR5 길항작용에 대해 테스트를 하였다.
실험예 1. FDSS6000을 이용한 mGluR5 활성검색 방법
고효율 검색기 FDSS6000을 이용하여 mGluR5/HEK293 세포에 글루타메이트의 높은 농도에 발현되는 칼슘이동도 (calcium mobilization)를 %억제율로 나타내었다.
구체적으로, 96-웰 플레이트에 mGluR5가 안정적으로 발현되어 있는HEK 세포주 (Human embryonic kidney cell line; mGluR5 : 연세대학교)를 4 x 104/㎖ 밀도로 만들어 100㎕씩 분주하여 5% CO2, 37 ℃에서 18시간 동안 배양하였다. HBSS 완충용액으로 배지를 세척 한 후, Ca2+ 형광 염료(FLIPR Calcium 5 assay kit : Molecular Devices)를 포함하는 HBSS 완충용액으로 5% CO2, 37℃ 조건에서 30분간 반응시켜 형광 염료로 표지하였다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 mGluR5를 활성화시킬 L-글루타메이트 (최종농도 10 uM)와 차단제 약물을 포함하는 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 L-글루타메이트를 6 배의 고농도로 HBSS 완충용액에 25 μL씩 준비하여, 세포 플레이트의 최종 부피인 150 μL에서 1/6 로 희석되어 측정되어진다. 구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물 전처리 후 L-글루타메이트 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 480/520 비율값의 면적을 100%로 잡고 시험물질의 억제 효과에 대한 백분율(%) 억제효과를 구하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장(480 nm) 을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 520 nm 고대역 통과 여파기 (long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 480/520 의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 %억제율
(1 μM)		 실험화합물 %억제율
(1 μμ
화합물번호 2 32.2 화합물번호 13 71.1
화합물번호 3 18.0 화합물번호 14 40.9
화합물번호 4 11.6 화합물번호 17 27.6
화합물번호 5 16.6 화합물번호 18 60.0
화합물번호 6 47.1 화합물번호 19 19.8
화합물번호 8 45.0 화합물번호 20 81.0
화합물번호 9 50.1 화합물번호 23 19.5
화합물번호 11 13.7 화합물번호 29 24.7
화합물번호 12 58.1
실험예 2. mGluR5와 hERG에 대한 저해농도(IC50), HLM 안정성 및 CYP 억제율 실험
상기 실험예 1의 mGluR5 활성검색 결과 약효가 우수한 것으로 판단되는 화합물번호 13 및 화합물번호 20의 화합물을 선택하였다. 그리고 선택된 화합물에 대하여, IC50 (mGluR5 및 hERG), 인간 간 소포체 (HLM; human liver microsomal) 안정성, CYP 억제율을 구하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
시험화합물 화합물번호 13 화합물번호 20
mGluR5 IC50 (μM) a 0.274 0.159
%억제율 b ,
hERG		 10μM 39.6 34.8
1μM 29.3 19.4
0.1μM 16.3 15.0
HLM (%remaining @ 1μM after 30 min) 37.31 7.25

CYP
(% remaining @ 10μM)		 CYP1A2 38.3 11.0
CYP2D6 102.1 99.2
CYP2C9 99.0 88.2
CYP3A4 84.9 87.3
CYP2C19 86.3 7.4
a IC50 (±SD)은 용량-반응 곡선으로부터 계산된 값이다.
b Only % inhibition values at 10, 1, and 0.1 μM were provided due to low inhibitory activity.
상기 표 2의 결과에 의하면, 화합물번호 13 및 화합물번호 20의 화합물은mGluR5에 대한 IC50 값이 높으면서 hERG에 대해서는 낮은 활성을 보였으며, HLM 안정성과 CYP 억제효능이 우수함을 보이고 있다.
실험예 3. 신경병증 통증 모델 실험
화합물번호 6의 화합물에 대하여 생체내 (in vivo) 실험을 실시하였다, 즉, SNL (spinal nerve ligation) 신경병증 통증 모델 (Pain 1992, 55, 85)에서 화합물번호 6의 화합물을 경구투여(100 ㎎/㎏, n=5)한 후의 기계적 이질통 (mechanical allodynia) 및 냉각 이질통 (cold allodynia)에 대한 억제효능을 실험하였다. 대조물질로서는 가바펜틴 (gabapentin)을 경구투여(100 ㎎/㎏, n=4)하였다. 그 결과는 도 1에 첨부하였다.
도 1에서의 A와 B는 기계적 이질통에 대한 억제효능 결과를 나타낸 것이고, C와 D는 냉각 이질통에 대한 억제효능 결과를 나타낸 것이다. *P<0.05 가바펜틴, 화합물번호 6 vs. pre-administration value (paired t-test), # P<0.05 화합물번호 6 vs 가바펜틴 (unpaired t-test).
도 1로부터 확인되고 있듯이, 가바펜틴 (gabapentin) 대조약물과 비교할 때 화합물번호 6의 화합물은 기계적 이질통에 있어서는 유사한 통증 억제효능을 보이고 있고, 냉각 이질통에 있어서는 보다 우수한 통증 억제효능을 보이고 있다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1. 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (5)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화합물번호 1 내지 30 중 어느 하나의 티아졸-2-카르복사아마이드 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염 :
    N-(3-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 1)
    N-(3-클로로페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 2)
    N-(3-브로모페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 3)
    4-메틸-N-(m-톨릴)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 4)
    N-(3-시아노페닐)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 5)
    4-메틸-N-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 6)
    N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 7)
    N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 8)
    4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 9)
    N-(6-시아노피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 10)
    4-브로모-N-(3-플루오로페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 11)
    4-브로모-N-(3-클로로페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 12)
    4-브로모-N-(3-브로모페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 13)
    4-브로모-N-(m-톨릴)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 14)
    4-브로모-N-(3-시아노페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 15)
    4-브로모-N-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 16)
    4-브로모-N-(6-플루오로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 17)
    4-브로모-N-(6-클로로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 18)
    4-브로모-N-(6-브로모피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 19)
    4-브로모-N-(6-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 20)
    4-브로모-N-(6-시아노피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 21)
    4-시아노-N-(3-클로로페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 22)
    4-시아노-N-(3-브로모페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 23)
    4-시아노-N-(m-톨릴)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 24)
    4-시아노-N-(3-시아노페닐)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 25)
    N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-시아노티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 26)
    N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-시아노티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 27)
    N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-시아노티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 28)
    4-시아노-N-(6-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 29)
    4-시아노-N-(6-시아노피리딘-2-일)티아졸-2-카르복사아마이드 (화합물번호 30)
  5. 제 4 항의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 포함하는 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통 및 위식도역류질환(GERD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2011035214A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Vanderbilt University Substituted phenylamine carboxamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same

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