JP2005503414A

JP2005503414A - Ｄｎａ−ｐｋ阻害薬

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Publication number: JP2005503414A
Application number: JP2003528797A
Authority: JP
Inventors: グリフィン，ロジャー，ジョン; ゴルディング，バーナード，トーマス; ニューウェル，デイヴィッド，リチャード; カルヴァート，ヒラリー，アラン; カーティン，ニコラ，ジェーン; ハードキャッスル，イアン，ロバート; マーティン，ニオール，モリソン，バール; スミス，グレーム，キャメロン，ミューレイ; リゴロー，ローラン，ジャン，マルタン; コッククロフト，シャオ−リン，ファン; ロー，ヴィンセント，ジュニア，ミン−レイ; ワークマン，ポール; レノー，フロランス，イレーン; ナトレイ，バーナード，ポール
Original assignee: Cancer Research Technology Ltd
Current assignee: Cancer Research Technology Ltd
Priority date: 2001-08-14
Filing date: 2002-08-14
Publication date: 2005-02-03
Anticipated expiration: 2022-08-14
Also published as: US20040192687A1; US7674823B2; CN1543457A; AU2002362385B2; CY1110269T1; MXPA04000804A; JP4332032B2; DK1417196T3; NZ530909A; GB2393653B; BR0211889A; EP1417196B1; HK1070368A1; PT1417196E; ES2315377T3; WO2003024949A1; ATE411987T1; PL367081A1; NO20040636L; KR100905457B1

Abstract

本発明は、DNA-PKの活性を阻害するための薬物の調製における、式(I)で表される化合物並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護されている形態及びプロドラッグの使用に関し、前記式中、R¹及びR²は独立して、水素、置換されていてもよいC_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基若しくはC_5-20アリール基であるか、又は、R¹とR²はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有する置換されていてもよいヘテロ環を形成していてもよく；XとYは、CR⁴とO、OとCR’⁴、及び、NR”⁴とNから選択され、ここで、不飽和は、環内の適切な位置に存在し、R³及びR⁴又はR’⁴の一方は置換されていてもよいC_3-20ヘテロアリール基又はC_5-20アリール基であり且つR³及びR⁴又はR’⁴の他方はHであるか、あるいは、R³とR⁴又はR”⁴は一緒になって-A-B-であり、ここで、前記-A-B-は、置換されていてもよい縮合芳香環を集合的に表している。本化合物はまたPI3-キナーゼ及び/又はATMに比較してDNA-PKの活性を選択的に阻害する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、DNA-PK阻害薬として作用する化合物、そのような化合物の使用及び合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)は、DNAと会合することにより活性化される核セリン/トレオニンプロテインキナーゼである。生化学的及び遺伝学的データにより、前記キナーゼがDNA-PKcsと称される大きな触媒サブユニットと、Kuと称される調節要素で構成されていることが明らかにされている。DNA-PKは、DNA二本鎖切断(DSB)修復機構とV(D)J組換え機構の両方において極めて重要な要素であることが示されている。さらに、最近の研究により、DNA-PK成分が、クロマチン構造のモジュレーション及びテロメアの維持などの様々な別のプロセスに関与していることが示された(Smith, G.C.M. 及び Jackson, S.P., Genes and Dev. 13：916-934(1999))。
【０００３】
ヒトのDNAは、エネルギー供給のためにヒトが発達させてきた酸化的代謝の副産物に主に由来する活性酸素中間体の攻撃に絶えずさらされている。活性酸素種はDNA一本鎖切断を引き起こすことができ、2つの活性酸素種が極めて近い場所で生成した場合は、DNA二本鎖切断(DSB)を引き起こすことができる。さらに、一本鎖切断及び二本鎖切断は、DNAの複製フォークが損傷を受けている鋳型に遭遇した場合に誘発され得るし、また、電離放射線(IR)やある種の抗癌薬(例えば、ブレオマイシン)などの外因性作用因子によって引き起こされる。DSBは、さらに、機能的な脊椎動物免疫系の形成に重要なプロセスである部位特異的V(D)J組換えにおける中間物としても生じる。DNA二本鎖切断が修復されないままでいるか、又は、修復が不正確であった場合は、突然変異及び/又は染色体異常が誘発され、次いで、これによって細胞は死に至り得る。DNA二本鎖切断によってもたらされる深刻な脅威を取り除くために、真核細胞は、それらの修復に介在して修復を完結させるための幾つかの機構を発達させてきた。高等真核生物におけるこれらの機構の主なものは、非正統的組換えとしても知られているDNA非相同末端結合(NHEJ)である。DNA-PKは、この経路において重要な役割を担っている。
【０００４】
DNA-PKに関する生化学的な研究により、DNA-PKがDNA二本鎖切断によって最も強く活性化されることが示されたが、このことは、DNAの損傷を認識する上でDNA-PKが何らかの役割を担っている可能性を示唆している。これにより、DNAの修復におけるDNA-PKcsとKuのありうる役割についての研究が刺激され、DNA-PK成分における突然変異に起因する放射線感受性の細胞系が同定されるに至った(Smith 及び Jackson, 1999)。このDNA-PKcs cDNAをクローニングすることによって、それが、約470kDaのポリペプチドに相当し、そのN-末端が約3500のアミノ酸残基であり、キャラクタリゼーションがなされている他のタンパク質と有意な相同性を有しているとは思われないことが明らかになった(Hartley, K.O.ら, Cell 82：849-856(1995))。さらに重要なことに、DNA-PKcsのC-末端の約500のアミノ酸残基は、PI3-キナーゼファミリーに属する触媒ドメインを構成している。これにより、当初は、PI3-キナーゼファミリーに属する充分にキャラクタリゼーションがなされている一部のメンバーのように、DNA-PKが、イノシトールリン脂質をリン酸化することができる可能性が示唆されたが(Toker, A. 及び Cantley, L.C., Nature 387：673-676(1997))、DNA-PKがタンパク質キナーゼ活性は有するが脂質キナーゼ活性は有さないことが有力な証拠により示されている(Hartleyら, 1995； Smithら, 1999)。DNA-PKcs cDNAのクローニングがなされたのと同様の時期に、ある範囲の他の大きなPI3-キナーゼ様(PIKL)タンパク質の遺伝子及びcDNAsが同定され、クローニングされた(Jackson, S.P., Cancer Surv. 28：261-279(1996))。これらのタンパク質は、酵母菌からヒトにいたる生物において、転写、細胞周期及び/又はゲノム安定性の制御に関与していることが示されている。DNA-PKcsは、高等真核生物に限定されていると思われる。
【０００５】
DNA-PKcs以外で、最もよくキャラクタリゼーションがなされたPIKLファミリーのメンバーはおそらくATMであり、このタンパク質は、ヒトの神経変性状態であり、癌にかかりやすい状態である毛細血管拡張性運動失調症では欠失している(A-T； Lavin, M.F. 及び Shiloh,Y., Annu. Rev. Immunol. 15：177-202(1997))。ATMは、DNA損傷の検出及びシグナリングと密接に関連づけられている
PI3-キナーゼの阻害薬であるLY294002：
【化１】

【０００６】
は、インビトロでDNA-PKの機能を阻害することができることも既に分かっている(Izzard, R.A.ら, Cancer Res. 59：2581-2586(1999))。DNA-PKに対するLY294002のIC₅₀(酵素活性の50%が失われるときの濃度)は約1μMであって、PI3-キナーゼについてのIC₅₀に等しい。さらに、LY294002が、IRの作用に対して細胞を弱く感作することができることも示されている(Rosenzweig, K.E.ら, Clin. Cancer Res. 3：1149-1156(1999))。
【０００７】
DNA-PKがDNAの修復プロセスに関与していると仮定し、また、LY294002が培養中の哺乳動物細胞の放射線感受性を高めることが示されていることを考慮すると、(特定の)DNA-PK阻害薬の投与は、癌の化学療法及び放射線療法の両方の効果を増強する作用物質として作用することが予想される。DNA-PK阻害薬はまた、レトロウイルス介在疾患の治療においても有用であると思われる。例えば、DNA-PK活性が失われるとレトロウイルスの組込みのプロセスが大きく抑制されることが示されている(Daniel R,ら, Science, 284：644-7(1999))。DNA-PK阻害薬はまた、免疫系のモデュレーターとしての可能性も有する。DNA-PKはまたテロメアの維持において重要な役割を担っていることも示されており、従って、DNA-PKの阻害薬は、テロメア機能の調節に関与できる可能性がある(Goytisoloら, Mol. Cell. Biol., 21：3642-3651(2001))。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、DNA-PK阻害を示す化合物を見いだした。それらの化合物は、PI3-キナーゼファミリーのメンバーであるPI3-キナーゼ及びATM以上よりも、DNA-PKの選択的阻害も示す。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の第一の態様により、DNA-PKの活性を阻害するための薬物の調製における、式(I)：
【化２】

【００１０】
[式中、
R¹及びR²は独立して、水素、置換されていてもよいC_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基若しくはC_5-20アリール基であるか、又は、R¹とR²はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有する置換されていてもよいヘテロ環を形成していてもよく；
XとYは、CR⁴とO、OとCR’⁴、及び、NR”⁴とNから選択され、ここで、不飽和は、環内の適切な位置に存在し、R³及びR⁴又はR’⁴の一方は置換されていてもよいC_3-20ヘテロアリール基又はC_5-20アリール基であり且つR³及びR⁴又はR’⁴の他方はHであるか、あるいは、R³とR⁴又はR”⁴は一緒になって-A-B-であり、ここで前記-A-B-は置換されていてもよい縮合芳香環を集合的に表わしており；
但し、XとYがCR⁴とOであり、R³とR⁴が一緒に縮合ベンゼン環を形成しており、且つ、R¹とR²がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ基を形成している場合、前記縮合ベンゼンが唯一の置換基としてフェニル置換基を8-位に有することはない]
で表される化合物並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護されている形態及びプロドラッグの使用が提供される。
【００１１】
上記で記載したように、XとYに関しては3種類の異なった可能性が存在し、それによって、式(Ia)、式(Ib)及び式(Ic)：
【化３】

【００１２】
で表される化合物が生じる。
【００１３】
本発明の前記第一の態様の一態様は、式中のR³及びR⁴(又はR’⁴)の一方がC_3-20ヘテロアリール基又はC_5-20アリール基であり、R³及びR⁴(又はR’⁴)の他方がHである、式(Ia)又は式(Ib)の化合物に関する。
【００１４】
本発明の前記第一の態様の他の態様は、上記但し書き付きで、式中のR³とR⁴又はR”⁴が一緒になって-A-B-(ここで、前記-A-B-は、置換されていてもよい縮合芳香環を集合的に表している)である式(Ia)及び式(Ic)の化合物に関する。
【００１５】
前記第一の態様における薬物は、PI3-キナーゼ及び/又はATMに比較してDNA-PKの活性を選択的に阻害するのが好ましい。他のPI3-キナーゼファミリーメンバーを阻害すると、それらの酵素の機能の喪失に伴う望ましくない副作用を引き起こし得るので、選択性は重要な問題である。
【００１６】
本発明の第二の態様により、癌治療における補助薬として使用するための薬物、又は電離放射線若しくは化学療法薬を用いた腫瘍細胞の治療効果を増強するための薬物の調製における、本発明の第一の態様において定義されている化合物の使用が提供される。
【００１７】
本発明の第三の態様により、レトロウイルス介在疾患、又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患を治療するための薬物の調製における化合物の使用が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる態様により、ヒト又は動物の体を治療する方法において使用される、好ましくは医薬組成物の形態にある、本明細書で記載される活性化合物が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様によりインビトロ又はインビボにおいてDNA-PKを阻害する方法が提供され、その方法は細胞を本明細書で記載される有効量の活性化合物と接触させることを含んでなる。
【００２０】
本発明のさらなる態様により、本明細書で記載される新規な化合物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
定義
用語「芳香環」は、本明細書においては慣習的な意味で使用されており、環状の芳香環、即ち、非局在化しているπ電子軌道を有する環内に5〜7個の原子を有する環状構造を意味する。好ましくは、芳香環は、ヒュッケルの4n+2則(即ち、ｎが環原子の数である場合に、π電子の数は4n+2である)を満たす芳香環である。芳香環は、6個の原子を有しているのが好ましい。そのような場合、さらに好ましくは、芳香環を形成しているコア部分に加えられる4個の原子は全て炭素であり、それによって、下記一般構造：
【化４】

【００２２】
[式中、X'とY'は、それぞれ、CとO又はNとNであり；R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は、好ましくは、独立して、水素、C_1-7アルキル、C_3-20ヘテロシクリル、C_5-20アリール、ヒドロキシ、C_1-7アルコキシ(C_1-7アルキル-C_1-7アルコキシ及びC_3-20アリール-C_1-7アルコキシを包含する)及びアシルオキシから選択されるか、又は、隣接する置換基の対(即ち、R⁵とR⁶、R⁶とR⁷、R⁷とR⁸)はそれらが結合している原子と一緒に、置換されていてもよい芳香環若しくは炭素環を形成している]
で表される化合物が与えられる。
【００２３】
-A-B-で表される縮合芳香環は、C_1-7アルキル、C_3-20ヘテロシクリル、C_5-20アリール、ヒドロキシ、C_1-7アルコキシ(C_1-7アルキル-C_1-7アルコキシ及びC_3-20アリール-C_1-7アルコキシを包含する)及びアシルオキシの1個以上の基で置換されていてもよく；置換基の隣接する対はそれらが結合している原子と一緒に置換されていてもよい芳香環又は炭素環を形成していてもよい。
【００２４】
用語「炭素環」は、共有結合で結合している5〜7個の炭素原子で形成されている環を意味する。炭素環は、1以上の炭素-炭素二重結合を含み得る。炭素環の例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン及びシクロヘプテンなどを挙げることができる。
【００２５】
C_1-7アルキル：本明細書で使用する用語「C_1-7アルキル」は、1個〜7個の炭素原子を有するC_1-7炭化水素化合物(ここで、前記C_1-7炭化水素化合物は、脂肪族若しくは脂環式又はそれらの組合せである場合があり、また、飽和、部分的な不飽和又は完全不飽和である場合がある)から1個の水素原子を除去することにより得られる一価の部分構造に関して使用される。
【００２６】
飽和の直鎖C_1-7アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル及びn-ペンチル(アミル)などを挙げることができる。
【００２７】
飽和の分枝鎖C_1-7アルキル基の例としては、限定するものではないが、イソプロピル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル及びネオペンチルなどを挙げることができる。
【００２８】
飽和の脂環式C_1-7アルキル基(「C_3-7シクロアルキル」基とも称される)の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基、並びに、置換されている基(例えば、そのような基を含む基)、例えば、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルなどを挙げることができる。
【００２９】
1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する不飽和C_1-7アルキル基(「C_2-7アルケニル」基とも称される)の例としては、限定するものではないが、エテニル(ビニル、-CH=CH₂)、2-プロペニル(アリル、-CH-CH=CH₂)、イソプロペニル(-C(CH₃)=CH₂)、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルなどを挙げることができる。
【００３０】
1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する不飽和C_1-7アルキル基(「C_2-7アルキニル」基とも称される)の例としては、限定するものではないが、エチニル及び2-プロピニル(プロパルギル)などを挙げることができる。
【００３１】
1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する不飽和の脂環式(炭素環式)C_1-7アルキル基(「C_3-7シクロアルケニル」基とも称される)の例としては、限定するものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどの置換されていない基、並びに、置換されている基(例えば、そのような基を含む基)、例えば、シクロプロペニルメチル及びシクロヘキセニルメチルなどを挙げることができる。
【００３２】
C_3-20ヘテロシクリル：本明細書で使用する用語「C_3-20ヘテロシクリル」は、C_3-20ヘテロ環式化合物(ここで、前記ヘテロ環式化合物は、1つの環又は2つ以上の環を有し(例えば、スピロ、縮合、橋かけ)、3個〜20個の環原子を有し、その環原子の1個〜10個は環ヘテロ原子であり、前記1つの環又は2つ以上の環の少なくとも1つはヘテロ環である)の環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価の部分構造に関して使用される。好ましくは、各環は3個〜7個の環原子を有し、その内の1個〜4個は環ヘテロ原子である。「C_3-20」は、炭素原子であれヘテロ原子であれ環原子を表わす。
【００３３】
1個の窒素環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン(テトラヒドロピロール)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)、2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン及びアゼピンから誘導されるものを挙げることができる。
【００３４】
1個の酸素環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、オキシラン、オキセタン、オキソラン(テトラヒドロフラン)、オキソール(ジヒドロフラン)、オキサン(テトラヒドロピラン)、ジヒドロピラン、ピラン(C₆)及びオキセピンから誘導されるものを挙げることができる。置換されているC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、環状形態にある糖類例えばフラノース類及びピラノース類が挙げられ、リボース、リキソース、キシロース、ガラクトース、スクロース、フルクトース及びアラビノースが含まれる。
【００３５】
1個の硫黄環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、チイラン、チエタン、チオラン(テトラヒドロチオフェン)、チアン(テトラヒドロチオピラン)及びチエパンから誘導されるものを挙げることができる。
【００３６】
2個の酸素環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ジオキソラン、ジオキサン及びジオキセパンから誘導されるものを挙げることができる。
【００３７】
2個の窒素環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、イミダゾリジン、ピラゾリジン(ジアゾリジン)、イミダゾリン、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)及びピペラジンから誘導されるものを挙げることができる。
【００３８】
1個の窒素環原子と1個の酸素環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン及びオキサジンから誘導されるものを挙げることができる。
【００３９】
1個の酸素環原子と1個の硫黄環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、オキサチオラン及びオキサチアン(チオキサン)から誘導されるものを挙げることができる。
【００４０】
1個の窒素環原子と1個の硫黄環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、チアゾリン、チアゾリジン及びチオモルホリンから誘導されるものを挙げることができる。
【００４１】
C_3-20ヘテロシクリル基の別の例としては、限定するものではないが、オキサジアジン及びオキサチアジンなどを挙げることができる。
【００４２】
さらに1個以上のオキソ(=O)基を有するヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導されるものを挙げることができる：
C₅ヘテロ環、例えば、フラノン、ピロン、ピロリドン(ピロリジノン)、ピラゾロン(ピラゾリノン)、イミダゾリドン、チアゾロン及びイソチアゾロンなど；
C₆ヘテロ環、例えば、ピペリジノン(ピペリドン)、ピペリジンジオン、ピペラジノン、ピペラジンジオン、ピリダジノン及びピリミジノン(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、並びに、バルビツル酸など；
縮合ヘテロ環、例えば、オキシインドール、プリノン(例えば、グアニン)、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾピロン(例えば、クマリン)など；
環状無水物(環内に-C(=O)-O-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、無水マレイン酸、無水コハク酸及び無水グルタル酸など；
環状炭酸エステル(環内に-O-C(=O)-O-)、例えば、炭酸エチレン及び炭酸1,2-プロピレンなど；
イミド(環内に-C(=O)-NR-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、スクシンイミド、マレイミド、フタルイミド及びグルタルイミドなど；
ラクトン(環状エステル、環内に-O-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)及びε-カプロラクトンなど；
ラクタム(環状アミド、環内に-NR-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)、δ-バレロラクタム及びε-カプロラクタムなど；
環状カルバメート(環内に-O-C(=O)-NR-)、例えば、2-オキサゾリドンなど；
環状尿素(環内に-NR-C(=O)-NR-)、例えば、2-イミダゾリドン及びピリミジン-2,4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)など。
【００４３】
C_5-20アリール：本明細書で使用する用語「C_5-20アリール」は、C_5-20芳香族化合物(ここで、前記芳香族化合物は、1つの環又は2つ以上の環(例えば、縮合)を有し、5個〜20個の環原子を有し、前記1つの環又は2つ以上の環の少なくとも1つは芳香環である)の芳香環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価の部分構造に関して使用される。好ましくは、各環は5個〜7個の環原子を有する。
【００４４】
前記環原子は、「カルボアリール基」においてそうであるように全て炭素原子であってもよく、その場合前記基は、簡便に「C_5-20カルボアリール」基と称することができる。
【００４５】
環ヘテロ原子を有さないC_5-20アリール基(即ち、C_5-20カルボアリール基)の例としては、限定するものではないが、ベンゼン(即ち、フェニル)(C₆)、ナフタレン(C₁₀)、アントラセン(C₁₄)、フェナントレン(C₁₄)、ナフタセン(C₁₈)及びピレン(C₁₆)から誘導されるものを挙げることができる。
【００４６】
縮合環を有し且つ環の1つが芳香環ではないアリール基の例としては、限定するものではないが、インデン及びフルオレンから誘導される基などを挙げることができる。
【００４７】
あるいは、前記環原子は、「ヘテロアリール基」においてそうであるように、例えば、限定するものではないが、酸素、窒素及び硫黄などの1個以上のヘテロ原子を含むことができる。この場合、前記基は、簡便に「C_5-20ヘテロアリール」基と称することができ、その際、「C_5-20」は、炭素原子であれヘテロ原子であれ環原子を表わす。好ましくは、各環は5個〜7個の環原子を有し、その内の0個〜4個は環ヘテロ原子である。
【００４８】
C_5-20ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン(オキソール)、チオフェン(チオール)、ピロール(アゾール)、イミダゾール(1,3-ジアゾール)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール及びオキサトリアゾールから誘導されるC₅ヘテロアリール基；並びに、イソオキサジン、ピリジン(アジン)、ピリダジン(1,2-ジアジン)、ピリミジン(1,3-ジアジン；例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)、トリアジン、テトラゾール及びオキサジアゾール(フラザン)から誘導されるC₆ヘテロアリール基などを挙げることができる。
【００４９】
縮合環を含んでいるC_5-20ヘテロ環式基の例(その内の幾つかはC_5-20ヘテロアリール基である)としては、限定するものではないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールから誘導されるC₉ヘテロ環式基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン及びキノキサリンから誘導されるC₁₀ヘテロ環式基；カルバゾール、ジベンゾチオフェン及びジベンゾフランから誘導されるC₁₃ヘテロ環式基；並びに、アクリジン、キサンテン、フェノキサチイン、フェナジン、フェノキサジン及びフェノチアジンから誘導されるC₁₄ヘテロ環式基などを挙げることができる。
【００５０】
前記C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基及びC_5-20アリール基は、単独であれ又は別の置換基の一部であれ、それら自体が、場合により、それら自体、及び下記に示してあるさらなる置換基から選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
【００５１】
ハロ：-F、-Cl、-Br及び-I。
【００５２】
ヒドロキシ：-OH。
【００５３】
エーテル：-OR(ここで、Rは、エーテル置換基、例えば、C_1-7アルキル基(以下で説明されるC_1-7アルコキシ基とも称される)、C_3-20ヘテロシクリル基(C_3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される)、又は、C_5-20アリール基(C_5-20アリールオキシ基とも称される)、好ましくはC_1-7アルキル基である)。
【００５４】
C_1-7アルコキシ：-OR(ここで、RはC_1-7アルキル基である)。C_1-7アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、-OCH₃(メトキシ)、-OCH₂CH₃(エトキシ)及び-OC(CH₃)₃(t-ブトキシ)などを挙げることができる。
【００５５】
オキソ(ケト、-オン)：=O。置換基としてオキソ基(=O)を有する環状化合物及び/又は基の例としては、限定するものではないが、炭素環式化合物、例えば、シクロペンタノン及びシクロヘキサノンなど；ヘテロ環式化合物、例えば、ピロン、ピロリドン、ピラゾロン、ピラゾリノン、ピペリドン、ピペリジンジオン、ピペラジンジオン及びイミダゾリドンなど；環状無水物、例えば、限定するものではないが、無水マレイン酸及び無水コハク酸など；環状炭酸エステル、例えば、炭酸プロピレン；イミド、例えば、限定するものではないが、スクシンイミド及びマレイミドなど；ラクトン(環状エステル、環内に-O-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン及びε-カプロラクトン；並びに、ラクタム(環状アミド、環内に-NH-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)、δ-バレロラクタム及びε-カプロラクタムなどを挙げることができる。
【００５６】
イミノ(イミン)：=NR(ここで、Rは、イミノ置換基、例えば、水素、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、水素又はC_1-7アルキル基である)。エステル基の例としては、限定するものではないが、=NH、=NMe、=NEt及び=NPhなどを挙げることができる。
【００５７】
ホルミル(カルバルデヒド、カルボキサルデヒド)：-C(=O)H。
【００５８】
アシル(ケト)：-C(=O)R(ここで、Rは、アシル置換基、例えば、C_1-7アルキル基(C_1-7アルキルアシル又はC_1-7アルカノイルとも称される)、C_3-20ヘテロシクリル基(C_3-20ヘテロシクリルアシルとも称される)、又は、C_5-20アリール基(C_5-20アリールアシルとも称される)、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。アシル基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)CH₃(アセチル)、-C(=O)CH₂CH₃(プロピオニル)、-C(=O)C(CH₃)₃(ブチリル)及び-C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)などを挙げることができる。
【００５９】
カルボキシ(カルボン酸)：-COOH。
【００６０】
エステル(カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル)：-C(=O)OR(ここで、Rは、エステル置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。エステル基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)OCH₃、-C(=O)OCH₂CH₃、-C(=O)OC(CH₃)₃及び-C(=O)OPhなどを挙げることができる。
【００６１】
アシルオキシ(逆エステル(reverse ester))：-OC(=O)R(ここで、Rは、アシルオキシ置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。アシルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OC(=O)CH₃(アセトキシ)、-OC(=O)CH₂CH₃、-OC(=O)C(CH₃)₃、-OC(=O)Ph及び-OC(=O)CH₂Phなどを挙げることができる。
【００６２】
アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド)：-C(=O)NR¹R²(ここで、R¹及びR²は、独立して、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基である)。アミド基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)NHCH₂CH₃及び-C(=O)N(CH₂CH₃)₂などを挙げることができ、さらに、R¹とR²がそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環構造を形成しているアミド基、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルなどにおけるアミド基を挙げることができる。
【００６３】
アシルアミド(アシルアミノ)：-NR¹C(=O)R²(ここで、R¹は、アミド置換基、例えば、水素、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、水素又はC_1-7アルキル基であり、R²は、アシル置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、水素又はC_1-7アルキル基である)。アシルアミド基の例としては、限定するものではないが、-NHC(=O)CH₃、-NHC(=O)CH₂CH₃及び-NHC(=O)Phなどを挙げることができる。R¹とR²は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル及びフタルイミジル：
【化５】

【００６４】
においてそうであるように、一緒に環構造を形成していてもよい。
【００６５】
アシルウレイド：-N(R¹)C(O)NR²C(O)R³(ここで、R¹及びR²は、独立して、ウレイド置換基、例えば、水素、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、水素又はC_1-7アルキル基であり、R³は、アシル基に関して定義されているようなアシル基である)。アシルウレイド基の例としては、限定するものではないが、-NHCONHC(O)H、-NHCONMeC(O)H、-NHCONEtC(O)H、-NHCONMeC(O)Me、-NHCONEtC(O)Et、-NMeCONHC(O)Et、-NMeCONHC(O)Me、-NMeCONHC(O)Et、-NMeCONMeC(O)Me、-NMeCONEtC(O)Et及び-NMeCONHC(O)Phなどを挙げることができる。
【００６６】
カルバメート：-NR¹-C(O)-OR²(ここで、R¹は、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基であり、R²は、エステル基に関して定義されているようなエステル基である)。カルバメート基の例としては、限定するものではないが、-NH-C(O)-O-Me、-NMe-C(O)-O-Me、-NH-C(O)-O-Et、-NMe-C(O)-O-t-ブチル及び-NH-C(O)-O-Phなどを挙げることができる。
【００６７】
チオアミド(チオカルバミル)：-C(=S)NR¹R²(ここで、R¹及びR²は、独立して、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基である)。アミド基の例としては、限定するものではないが、-C(=S)NH₂、-C(=S)NHCH₃、-C(=S)N(CH₃)₂及び-C(=S)NHCH₂CH₃などを挙げることができる。
【００６８】
テトラゾリル：4個の窒素原子と1個の炭素原子を有する5員芳香環：
【化６】

【００６９】
アミノ：-NR¹R²(ここで、R¹及びR²は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、C_1-7アルキル基(C_1-7アルキルアミノ又はジ-C_1-7アルキルアミノとも称される)、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、H又はC_1-7アルキル基であるか、あるいは、「環状」アミノ基である場合は、R¹とR²は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4個〜8個の環原子を有するヘテロ環を形成する)。アミノ基の例としては、限定するものではないが、-NH₂、-NHCH₃、-NHC(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂及び-NHPhなどを挙げることができる。環状アミノ基の例としては、限定するものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノなどを挙げることができる。
【００７０】
イミノ：=NR(ここで、Rは、イミノ置換基、例えば、水素、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、H又はC_1-7アルキル基である)。
【００７１】
アミジン：-C(=NR)NR₂(ここで、各Rは、アミジン置換基、例えば、水素、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、H又はC_1-7アルキル基である)。アミジン基の例は、-C(=NH)NH₂である。
【００７２】
カルバゾリル(ヒドラジノカルボニル)：-C(O)-NN-R¹(ここで、R¹は、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基である)。アジノ基の例としては、限定するものではないが、-C(O)-NN-H、-C(O)-NN-Me、-C(O)-NN-Et、-C(O)-NN-Ph及び-C(O)-NN-CH₂-Phなどを挙げることができる。
【００７３】
ニトロ：-NO₂。
【００７４】
ニトロソ：-NO。
【００７５】
アジド：-N₃。
【００７６】
シアノ(ニトリル、カルボニトリル)：-CN。
【００７７】
イソシアノ：-NC。
【００７８】
シアナト：-OCN。
【００７９】
イソシアナト：-NCO。
【００８０】
チオシアノ(チオシアナト)：-SCN。
【００８１】
イソチオシアノ(イソチオシアナト)：-NCS。
【００８２】
スルフヒドリル(チオール、メルカプト)：-SH。
【００８３】
チオエーテル(スルフィド)：-SR(ここで、Rは、チオエーテル置換基、例えば、C_1-7アルキル基(C_1-7アルキルチオ基とも称される)、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。C_1-7アルキルチオ基の例としては、限定するものではないが、-SCH₃及び-SCH₂CH₃などを挙げることができる。
【００８４】
ジスルフィド：-SS-R(ここで、Rは、ジスルフィド置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基(C_1-7アルキルジスルフィドとも称される)である)。C_1-7アルキルジスルフィド基の例としては、限定するものではないが、-SSCH₃及び-SSCH₂CH₃などを挙げることができる。
【００８５】
スルホン(スルホニル)：-S(=O)₂R(ここで、Rは、スルホン置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。スルホン基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)₂CH₃(メタンスルホニル、メシル)、-S(=O)₂CF₃(トリフリル)、-S(=O)₂CH₂CH₃、-S(=O)₂C₄F₉(ノナフリル)、-S(=O)₂CH₂CF₃(トレシル)、-S(=O)₂Ph(フェニルスルホニル)、4-メチルフェニルスルホニル(トシル)、4-ブロモフェニルスルホニル(ブロシル)及び4-ニトロフェニル(ノシル)などを挙げることができる。
【００８６】
スルフィン(スルフィニル、スルホキシド)：-S(=O)R(ここで、Rは、スルフィン置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。スルフィン基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)CH₃及び-S(=O)CH₂CH₃などを挙げることができる。
【００８７】
スルホニルオキシ：-OS(=O)₂R(ここで、Rは、スルホニルオキシ置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。スルホニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)₂CH₃及び-OS(=O)₂CH₂CH₃などを挙げることができる。
【００８８】
スルフィニルオキシ：-OS(=O)R(ここで、Rは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。スルフィニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)CH₃及び-OS(=O)CH₂CH₃などを挙げることができる。
【００８９】
スルファミノ：-NR¹S(=O)₂OH(ここで、R¹は、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基である)。スルファミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)₂OH及び-N(CH₃)S(=O)₂OHなどを挙げることができる。
【００９０】
スルホンアミノ：-NR¹S(=O)₂R(ここで、R¹は、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基であり、Rは、スルホンアミノ置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。スルホンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)₂CH₃及び-N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅などを挙げることができる。
【００９１】
スルフィンアミノ：-NR¹S(=O)R(ここで、R¹は、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基であり、Rは、スルフィンアミノ置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。スルフィンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)CH₃及び-N(CH₃)S(=O)C₆H₅などを挙げることができる。
【００９２】
スルファミル：-S(=O)NR¹R²(ここで、R¹及びR²は独立して、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基である)。スルファミル基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)NH₂、-S(=O)NH(CH₃)、-S(=O)N(CH₃)₂、-S(=O)NH(CH₂CH₃)、-S(=O)N(CH₂CH₃)₂及び-S(=O)NHPhなどを挙げることができる。
【００９３】
スルホンアミノ：-NR¹S(=O)₂R(ここで、R¹は、アミノ基に関して定義されているようなアミノ置換基であり、Rは、スルホンアミノ置換基、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、C_1-7アルキル基である)。スルホンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)₂CH₃及び-N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅などを挙げることができる。特定のスルホンアミノ基類は、スルタム類から誘導されるものであり、そのような基においては、R¹とRの一方は、C_5-20アリール基、好ましくはフェニルであり、R¹とRの他方は、C_5-20アリール基に連結する二座基、例えば、C_1-7アルキル基から誘導される二座基である。そのような基の例としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる。
【化７】

【００９４】
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾール-1,1-ジオキシド-2-イル。
【化８】

【００９５】
1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c]イソチアゾール-2,2-ジオキシド-1-イル。
【化９】

【００９６】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]チアジン-1,1-ジオキシド-2-イル。
【００９７】
ホスホルアミダイト：-OP(OR¹)-NR² ₂(ここで、R¹及びR²は、ホスホルアミダイト置換基、例えば、-H、(置換されていてもよい)C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、-H、C_1-7アルキル基又はC_5-20アリール基である)。ホスホルアミダイト基の例としては、限定するものではないが、-OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂及び-OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂などを挙げることができる。
【００９８】
ホスホルアミデート：-OP(=O)(OR¹)-NR² ₂(ここで、R¹及びR²は、ホスホルアミデート置換基、例えば、-H、(置換されていてもよい)C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基又はC_5-20アリール基、好ましくは、-H、C_1-7アルキル基又はC_5-20アリール基である)。ホスホルアミデート基の例としては、限定するものではないが、-OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂及び-OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂などを挙げることができる。
【００９９】
多くの場合、置換基自体も置換されていてよい。例えば、C_1-7アルコキシ基は、例えば、C_1-7アルキルにより置換されていてもよく(C_1-7アルキル-C_1-7アルコキシ基とも称される)、例えばシクロヘキシルメトキシ、C_3-20ヘテロシクリル基により置換されていてもよく(C_5-20アリール-C_1-7アルコキシ基とも称される)、例えばフタルイミドエトキシ、又は、C_5-20アリール基により置換されていてもよく(C_5-20アリール-C_1-7アルコキシ基とも称される)、例えばベンジルオキシにより置換されていてもよい。
【０１００】
他の形態も含まれる
上記置換基のよく知られているイオン形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護されている形態も上記置換基に包含される。例えば、カルボン酸(-COOH)について言及するときは、アニオン(カルボキシレート)形態(-COO^-)、その塩及び溶媒和物、並びに、慣用的な保護形態も包含される。同様に、アミノ基について言及するときは、プロトン化形態(-N⁺HR¹R²)、アミノ基の塩及び溶媒和物、例えば、塩酸塩、並びに、アミノ基の慣用的な保護形態も包含される。同様に、ヒドロキシル基について言及するときは、アニオン形態(-O^-)、その塩及び溶媒和物、並びに、ヒドロキシル基の慣用的な保護形態も包含される。
【０１０１】
異性体、塩、溶媒和物、保護されている形態及びプロドラッグ
一部の化合物は、1以上の特定の、幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、配座異性体又はアノマーの形態、例えば、限定するものではないが、シス形及びトランス形；E-形及びZ-形；ｃ-形、ｔ-形及びｒ-形；エンド形及びエキソ形；R-形、S-形及びメソ形；D-形及びL-形；ｄ-形及びｌ-形；(+)形及び(-)形；ケト形、エノール形及びエノラート形；シン形及びアンチ形；シンクリナル形及びアンチクリナル形；α-形及びβ-形；アキシアル形及びエクアトリアル形；舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形及び半いす形；並びに、これらの組合せなどの形態で存在し得る。これらの形態を、以下の記載において、集合的に「異性体」(又は、「異性形態」)と称する。
【０１０２】
ここで留意すべきことは、以下で互変異性体について論ずる場合を除き、構造異性体(即ち、単に空間的な原子の位置により異なるのではなく、原子間の結合が異なっている異性体)は、特に、本明細書で使用されている用語「異性体」から除外されるということである。例えば、メトキシ基(-OCH₃)について言及するとき、それは、その構造異性体であるヒドロキシメチル基(-CH₂OH)について言及していると解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルについて言及するとき、それは、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルについて言及していると解釈されるべきではない。しかしながら、構造の群について言及する場合、それは、その群に属する構造的な異性体形態も包含し得る(例えば、C_1-7アルキルは、n-プロピル及びイソプロピルを包含し；ブチルは、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル及びt-ブチルを包含し；メトキシフェニルは、オルト-メトキシフェニル、メタ-メトキシフェニル及びパラ-メトキシフェニルを包含する)。
【０１０３】
上記の構造異性体の除外は、互変異性体、例えば、ケト形、エノール形及びエノラート形(例えば、以下の互変異性体対：ケト/エノール(下記に図示されている)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、及び、ニトロ/アシ-ニトロ)には適用されない。
【化１０】

【０１０４】
ここで留意すべきことは、とりわけ、1以上の同位体の置換基を有する化合物は用語「異性体」に包含されるということである。例えば、Hは、¹H、²H(D)及び³H(T)などのいずれの同位体形態でも存在することができ；Cは、¹²C、¹³C及び¹⁴Cなどのいずれの同位体形態でも存在することができ；Oは、¹⁶O及び¹⁸Oなどのいずれの同位体形態でも存在することができ；その他同様である。
【０１０５】
別段の規定がない限り、ある特定の化合物について言及するときは、上記のような全ての異性体が包含され、当該異性体の(完全な又は部分的な)ラセミ及び他の混合物が包含される。上記のような異性体形態の調製方法(例えば、不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー法)は、当技術分野で知られているか、又は、本明細書において教示されている方法若しくは公知方法を適応させることにより公知のやり方で容易に得ることができる。
【０１０６】
別段の規定がない限り、ある特定の化合物について言及するときは、例えば下記で論じられているように、当該化合物のイオン形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護されている形態も包含される。
【０１０７】
本発明の活性化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製し、精製し及び/又は取扱うことが都合がよいか又は望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、文献(Bergeら, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19)に記載されている。
【０１０８】
例えば、本発明化合物がアニオン性であるか又はアニオン性であり得る官能基(例えば、-COOHは-COO^-であり得る)を有する場合、適切なカチオンを用いて塩を形成させ得る。適切な無機カチオンの例としては、限定するものではないが、Na⁺及びK⁺などのアルカリ金属イオン、Ca²⁺及びMg²⁺などのアルカリ土類カチオン、並びに、Al³⁺などの他のカチオンなどを挙げることができる。適切な有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン(即ち、NH⁴⁺)及び置換されているアンモニウムイオン(例えば、NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)などを挙げることができる。幾つかの適切な置換されているアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミンから誘導されるもの、並びに、リシン及びアルギニンなどのアミノ酸である。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH₃)₄ ⁺である。
【０１０９】
本発明化合物がカチオン性であるか又はカチオン性であり得る官能基(例えば、-NH₂は-NH₃ ⁺であり得る)を有する場合、適切なアニオンを用いて塩を形成させ得る。適切な無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸から誘導されるアニオンなどを挙げることができる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸。適切な有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸から誘導されるアニオンなどを挙げることができる：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、パントテン酸、イセチオン酸、吉草酸、ラクトビオン酸及びグルコン酸。適切な高分子アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の高分子酸から誘導されるものなどを挙げることができる：タンニン酸及びカルボキシメチルセルロース。
【０１１０】
本発明の活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し及び/又は取扱うことが都合がよいか又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、慣習的な意味で使用し、溶質(例えば、活性化合物、及び、活性化合物の塩)と溶媒の複合体を意味する。前記溶媒が水である場合、前記溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと簡便に称されることがある。
【０１１１】
本発明の活性化合物を化学的に保護された形態で調製し、精製し及び/又は取扱うことが都合がよいか又は望ましい場合がある。本明細書で使用する用語「化学的に保護された形態」は、化合物において1つ以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護されている化合物、即ち、化合物における1つ以上の反応性官能基が保護されている基又は保護基(マスキングされている基若しくはマスキング基又はブロッキングされている基若しくはブロッキング基としても知られている)の形態にある化合物に関して使用される。ある反応性官能基を保護することにより、当該保護された基に影響を与えることなく、他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を行うことができ；当該保護基は、通常次のステップで、当該分子の残りの部分に実質的に影響することなく除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T.Green 及び P.Wuts, Wiley, 1999)を参照されたい。
【０１１２】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えば、t-ブチルエーテルとして；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)若しくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテルとして；トリメチルシリル若しくはt-ブチルジメチルシリルエーテルとして；又は、アセチルエステル(-OC(=O)CH₃、-OAc)として保護することができる。
【０１１３】
例えば、アルデヒド基又はケトン基は、それぞれ、アセタール又はケタールとして保護することができ、その際、そのカルボニル基(＞C=O)は、例えば第一級アルコールと反応させることによりジエーテル(＞C(OR)₂)に変換される。前記アルデヒド基又はケトン基は、酸の存在下、大過剰量の水を用いる加水分解によって容易に再生させることができる。
【０１１４】
例えば、アミン基は、アミド又はウレタンとして、例えば、メチルアミド(-NHCO-CH₃)として；ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH₂C₆H₅、-NH-Cbz)として；t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH₃)₃、-NH-Boc)として；2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅、-NH-Bpoc)として、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、2-(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として；又は、適切な場合には、N-オキシド(＞NO＄)として保護することができる。
【０１１５】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば、C_1-7アルキルエステル(例えば、メチルエステル；t-ブチルエステル)として；C_1-7ハロアルキルエステル(例えば、C_1-7トリハロアルキルエステル)として；トリC_1-7アルキルシリル-C_1-7アルキルエステルとして；若しくは、C_5-20アリール-C_1-7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)として；又は、アミドとして、例えば、メチルアミドとして保護することができる。
【０１１６】
例えば、チオール基は、チオエーテル(-SR)として、例えば、ベンジルチオエーテルとして；アセトアミドメチルエーテル(-S-CH₂NHC(=O)CH₃)として保護することができる。
【０１１７】
本発明の活性化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製し及び/又は取扱うことが都合がよいか又は望ましい場合がある。本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、代謝(例えば、生体内で)されたときに所望の活性化合物を生じる化合物に関して使用される。典型的には、プロドラッグは、不活性であるか又は当該活性化合物よりも活性が低いが、取扱い、投与又は代謝特性に関して有利であり得る。
【０１１８】
例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル(例えば、代謝により化学変化を起こしやすい生理学的に許容されるエステル)である。代謝される間に、当該エステル基(-C(=O)OR)は切断されて活性な薬物を生じる。そのようなエステルは、例えば、適切な場合には親化合物中に存在する任意の他の反応性基を先に保護してから、親化合物中のカルボン酸基(-C(=O)OH)のいずれかをエステル化し、その後、必要な場合には脱保護することにより形成させることができる。そのような代謝により化学変化を起こしやすいエステルの例としては、RがC_1-7アルキル(例えば、-Me、-Et)であるエステル；RがC_1-7アミノアルキル(例えば、アミノエチル；2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル；2-(4-モルホリノ)エチル)であるエステル；及び、Rがアシルオキシ-C_1-7アルキル(例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例えば、ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；1-アセトキシエチル；1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボニルオキシエチル；1-(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル；1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル；1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル；1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル；(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；及び1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)であるエステルなどを挙げることができる。
【０１１９】
さらに、一部のプロドラッグは酵素により活性化されて、本活性化合物を生じるか、又はさらなる化学反応を受けることで本活性化合物を生じる化合物を生じる。例えば、そのようなプロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシドコンジュゲートであり得るか、又は、アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０１２０】
選択的阻害
「選択的阻害」は、ある1つの酵素に対する阻害の程度が1つ以上の他の酵素に対する阻害の程度よりも大きい阻害を意味する。この選択性は、1つの酵素の活性を50%阻害するのに必要な化合物の濃度(IC₅₀)を、別の酵素の活性を50%阻害するのに必要な同じ化合物の濃度(IC₅₀)と比較することにより測定することができる(下記参照)。結果は比で表される。その比が1より大きい場合、試験した化合物はその阻害作用において選択性を示す。
【０１２１】
本発明化合物は、好ましくは、PI3-キナーゼよりもDNA-PKに対して、3よりも大きい選択性、又は、10よりも大きい選択性、又は、20よりも大きい選択性、又は、50よりも大きい選択性を示す。
【０１２２】
本発明化合物は、好ましくは、ATMよりもDNA-PKに対して、5よりも大きい選択性、又は、10よりも大きい選択性、又は、50よりも大きい選択性、又は、100よりも大きい選択性を示す。
【０１２３】
選択性を求めるために用いるIC₅₀は、本明細書中に記載されている方法で測定するのが好ましい。
【０１２４】
図面の簡単な説明
図1は、好ましい式(Ib)の化合物の構造を示している。
【０１２５】
図2は、好ましい式(Ic)の化合物の構造を示している。
【０１２６】
図3は、好ましい式(Ia)の化合物の構造を示している。
【０１２７】
図4は、さらに好ましい式(Ia)の化合物の構造を示している。
【０１２８】
図5は、さらに好ましい式(Ia)の化合物の構造を示している。
【０１２９】
さらに好ましいもの
式(I)において、R¹とR²がそれらが結合している窒素原子と一緒に4個〜8個の原子を有するヘテロ環を形成している場合、これは、上記で定義されているC_4-20ヘテロシクリル基の一部を形成し得(最小の4環原子のものを除いて)、必ず1個以上の窒素環原子を含んでいる。R¹とR²がそれらが結合している窒素原子と一緒に、5個、6個又は7個の原子を有するヘテロ環を形成しているのが好ましく、6個の環原子を有するヘテロ環を形成しているのがさらに好ましい。
【０１３０】
1個の窒素原子を有する単環としては、アゼチジン、アゼチジン、ピロリジン(テトラヒドロピロール)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)、2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン及びアゼピンなどを挙げることができ；2個の窒素原子を有する単環としては、イミダゾリジン、ピラゾリジン(ジアゾリジン)、イミダゾリン、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)及びピペラジンなどを挙げることができ；1個の窒素と1個の酸素を有する単環としては、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン及びオキサジンなどをあげることができ；1個の窒素と1個の硫黄を有する単環としては、チアゾリン、チアゾリジン及びチオモルホリンなどを挙げることができる。
【０１３１】
好ましい環は、窒素原子の他に1個のヘテロ原子を含んでいる環であり、特に、好ましい前記ヘテロ原子は酸素及び硫黄である。従って、好ましい基としては、モルホリノ、チオモルホリノ及びチアゾリニルなどを挙げることができる。追加のヘテロ原子を有さない好ましい基としては、ピロリジノなどを挙げることができる。
【０１３２】
最も好ましい基は、モルホリノ及びチオモルホリノである。
【０１３３】
上記で述べたように、これらのヘテロ環式基は、それ自体が置換されていてもよく、好ましい種類の置換基は、C_1-7アルキル基である。ヘテロ環式基がモルホリノである場合、当該1個又は複数個の置換基は、好ましくは、メチル又はエチルであり、さらに好ましくは、メチルである。単独のメチル置換基は、最も好ましくは、2位に位置している。
【０１３４】
上記単環基と同様に、橋かけ又は架橋を有する環も考えられる。当該基が窒素原子及び酸素原子を含んでいるこれらのタイプの環の例は、以下の通りである。
【化１１】

【０１３５】
これらは、それぞれ、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキス-3-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、及び、7-オキサ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプト-3-イルと命名されている。
【０１３６】
本発明の第一の態様において記載されている但し書きは、好ましくは、XとYがCR⁴とOであり、R³とR⁴が一緒に縮合ベンゼン環を形成しており、且つ、R¹とR²がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ基を形成しており、且つ、前記縮合ベンゼンが唯一の置換基として置換基を8-位に有さない化合物を排除している。あるいは、別の好ましい実施形態では、XとYがCR⁴とOであり、R³とR⁴が一緒に縮合ベンゼン環を形成しており、且つ、R¹とR²がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ基を形成しており、且つ、前記縮合ベンゼンがフェニル基である唯一の置換基を有さない化合物を排除する。
【０１３７】
式 (Ia) で表される化合物の好ましい態様
式(Ia)におけるR¹とR²は、一緒にモルホリノ基を形成しているのが好ましい。
【０１３８】
式(Ia)の化合物の好ましい一態様においては、R⁴は好ましくはHである。R³は、好ましくは、C_5-20アリール基、さらに好ましくは、C_5-20カルボアリール基、特に、置換されていてもよいフェニル基である。好ましい置換基としては、ハロ(特に、フルオロ及びクロロ)、C_1-7アルキル(特に、C₁アルキル又はt-ブチル)、エーテル、アルコキシ(特に、メトキシ)、ニトロ、シアノ、アシル、ホルミル、エステル、アシルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C_5-20アリール(特に、フェニル)、C_3-20ヘテロシクリル、アシルアミド、アシルウレイド、チオウレイド、カルバメート、カルバゾイル、アミド及びアミノなどを挙げることができる。
【０１３９】
R³がC_5-20アリールである場合、好ましい基の例としては、置換されていてもよい、ナフタレン、キノリン、ピリジン、インドール、インダゾール、ピラジン、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、フラン及びベンゾフランなどを挙げることができる。
【０１４０】
R³は、1以上の置換基で置換されることができ、好ましくは、1個の置換基で置換されている。好ましくは、R³はモノ置換フェニルである。
【０１４１】
R³がフェニル以外のC_5-20アリール基である場合、好ましい置換基としては、C_1-7アルキル、ホルミル及びエーテル(特に、アルコキシ)などを挙げることができる。
【０１４２】
R³がC_3-20アリール基である場合、当該置換基はアリール基の任意の位置に存在し得る。従って、R³が置換されていてもよいフェニルである場合、置換基は、オルト位(2位)、メタ位(3位)又はパラ位(4位)に存在し得る。一般に、前記置換基は、パラ位(又は4位)に存在しているのが好ましい。好ましくは、R³は、4-置換フェニルである。置換基の内容は以下で論じる。
【０１４３】
好ましい R ³ 置換基
好ましい置換基の第一の群には、ハロ(特に、フルオロ及びクロロ)、C_1-7アルキル(特に、t-ブチル)及びアルコキシ(特に、メトキシ)などが含まれる。
【０１４４】
このタイプの好ましい化合物としては、
2-(モルホリン-4-イル)-6-フェニル-ピラン-4-オン(化合物 285)、
2-(4-クロロフェニル)-6-(モルホリン-4-イル)-ピラン-4-オン(化合物 284)、
2-(3-メトキシフェニル)-6-(モルホリン-4-イル)-ピラン-4-オン(化合物 287)、
2-(4-t-ブチル-フェニル)-6-(モルホリン-4-イル)-ピラン-4-オン(化合物 289)、
2-(2-メトキシフェニル)-6-(モルホリン-4-イル)-ピラン-4-オン(化合物 286)、
2-(4-メトキシフェニル)-6-(モルホリン-4-イル)-ピラン-4-オン(化合物 288)、
6-(4-フルオロフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)ピラン-4-オン(化合物 292)、
6-(3-フルオロフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)ピラン-4-オン(化合物 291)、及び、
6-(2-フルオロフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)ピラン-4-オン(化合物 290)
などを挙げることができる。6-(4-フルオロフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)ピラン-4-オン(化合物 292)が最も好ましい(図3を参照されたい)。
【０１４５】
好ましくは、前記置換基は、C_1-7アルキル、特に、C₁アルキル又はt-ブチルである。好ましくは、R³は、置換されているC_1-7アルキル(即ち、C_1-7アルキレン)であり、好ましい置換基については以下で論じる。
【０１４６】
好ましい置換基の第二の群には、アシルアミド、アシルウレイド、チオウレイド、カルバメート、カルバゾイル、アミド及びアミノなどが含まれる。
【０１４７】
上記定義に従い、好ましいアシルアミド置換基、アシルウレイド置換基、チオウレイド置換基、カルバメート置換基、カルバゾイル置換基、アミド置換基及びアミノ置換基のアミノ基、アシル基、エステル基、アシルオキシ基及びアミド基は、独立して、H、C_1-7アルキル(置換されているC_1-7アルキル、即ち、C_1-7アルキレンを包含する)、C_5-20アリール(C_5-20アラルキルを包含する)若しくはC_3-20ヘテロ環であるか、又は、前記基の2つがヘテロ環を形成しているのが好ましい。好ましくは、前記アミノ基、アシル基、エステル基、アシルオキシ基及びアミド基は、独立して、H、C₁アルキル、フェニル若しくは3〜7個の環原子を有するヘテロシクリルであるか、又は、2つ以上の基がヘテロシクリル環を形成している。
【０１４８】
好ましい置換基の前記第二の群のアミノ基、アシル基、エステル基、アシルオキシ基及びアミド基がC_5-20アリールである場合、当該C_5-20アリールは、フェニル、ベンジル、ピリジン、ピリミジン、オキサジン、フラン、チオフェン、イミダゾール又はオキサゾールであるのが好ましい。
【０１４９】
好ましい置換基の前記第二の群のアミノ基、アシル基、エステル基、アシルオキシ基及びアミド基がC_3-20ヘテロシクリルである場合、当該C_3-20ヘテロシクリルは、好ましくは、3〜7個の環原子を有し、好ましくは、1〜4個の環ヘテロ原子を含んでいる。
【０１５０】
好ましい置換基の前記第二の群のアミノ基、アシル基、エステル基、アシルオキシ基及びアミド基の2つが好ましい置換基からのヘテロ原子を含むヘテロシクリルを形成している場合、当該ヘテロシクリルは、好ましくは、3〜7員環である。好ましくは、当該ヘテロシクリルは、1〜4個の環ヘテロ原子を含有する。好ましいヘテロシクリルの例としては、ピペラジン、アゼピン、モルホリン及びチオモルホリンから誘導されるヘテロシクリルなどを挙げることができる。
【０１５１】
さらなる置換
一般に、式(Ia)のR³がC_5-20アリール基又はC_5-20カルボアリール基である場合、当該C_5-20アリール基又はC_5-20カルボアリール基は置換されているのが好ましい。R³が置換されていてもよいフェニルである場合も、当該置換されていてもよいフェニル自体がさらに置換されているのが好ましい。上記で記載した好ましいR³置換基はさらに置換されているのが特に好ましい(即ち、前記C_1-7アルキル、エーテル、アルコキシ、アシル、エステル、アシルオキシ、C_5-20アリール、C_3-20ヘテロシクリル、アシルアミド、アシルウレイド、チオウレイド、カルバメート、カルバゾイル、アミド及びアミノは、それら自体がさらに置換されているのが特に好ましい)。前記さらなる置換は、本明細書において上記で記載した置換基又は基のいずれかからなっていてよいが、好ましくは、1個以上のハロ(特に、フルオロ又はクロロ)、ニトロ、シアノ(特に、メチルシアノ又はエチルシアノ)、ヒドロキシ、エステル、エーテル、アルコキシ(特に、メトキシ)、アシルオキシ、アシル、チオエーテル、カルボキシ、アミノ(特に、-NH₂及び-NMe₂)、C_5-20アリール(特に、フェニル、チオフェン及びフラン)、チオエーテル、カルバメート、C_1-7アルキル及びC_3-20ヘテロシクリル(特に、N含有ヘテロシクリル、O含有ヘテロシクリル及びS含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジン及びピロリジンなど)である。従って、例えば、R³は、ハロアルキルで置換されているフェニル、シアノアルキルで置換されているフェニル又はトリフルオロメトキシで置換されているフェニルであり得る。
【０１５２】
従って、式(Ia)のR³がC_1-7アルキルで置換されているフェニルである化合物の好ましいクラスにおいては、前記アルキル置換基は、ハロ基、アミノ基、アミド基、アシルアミド基、エステル基又はアシルオキシ基によってさらに置換されて(C_1-7アルキレンを形成して)いるのが好ましい。
【０１５３】
R³がアシルアミド、アシルウレイド、チオウレイド、カルバメート、カルバゾイル、アミド又はアミノで置換されているフェニルである化合物の好ましいクラスにおいては、これらの置換基は、好ましくは、ハロ(特に、フルオロ又はクロロ)、ニトロ、シアノ(特に、メチルシアノ又はエチルシアノ)、ヒドロキシ、エステル、エーテル、アシルオキシ、アシル、チオエーテル、カルボキシ、C_5-20アリール、C_1-7アルキル及びC_3-20ヘテロシクリル(特に、N含有ヘテロシクリル、O含有ヘテロシクリル及びS含有ヘテロシクリル)でさらに置換されているのが好ましい。
【０１５４】
式(Ia)の化合物の前記好ましい態様における好ましいグループの化合物においては、R³はアミノメチルで置換されているフェニルであり、その際、当該アミノ基は、好ましくは、上記のようにさらに置換されている。好ましくは、アミノメチル基は、フェニル基の3位又は4位にある。
【０１５５】
式(Ia)の化合物の前記好ましい態様における好ましい別のグループの化合物においては、R³はアミドで置換されているフェニルであり、その際、当該アミド基は、好ましくは、上記のようにさらに置換されている。好ましくは、アミド基は、フェニル基の3位又は4位にある。
【０１５６】
式(Ia)の化合物の前記好ましい態様における好ましい別のグループの化合物においては、R³はアシルアミドで置換されているフェニルであり、その際、当該アシルアミド基は、好ましくは、上記のようにさらに置換されている。好ましくは、アシルアミド基は、フェニル基の3位又は4位にある。
【０１５７】
式(Ia)の化合物の前記好ましい態様における好ましい別のグループの化合物においては、R³はアミノで置換されているフェニルであり、その際、当該アミノ基は、好ましくは、上記のようにさらに置換されている。好ましくは、アミノ基は、フェニル基の3位又は4位にある。
【０１５８】
R³とR⁴が一緒になって-A-B-(ここで、前記-A-B-は集合的に縮合芳香環を表しており、ここで、前記環はベンゼンである)である式(Ia)の化合物の好ましい別の態様においては、5位は置換されておらず(即ち、R⁵=H)、且つ、6位、7位及び8位の1つ又は2つが置換されているのが好ましい。好ましくは、6位、7位及び8位の1つのみが置換されている。好ましくは、7位が置換されている。好ましくは、置換基は、ハロ(特に、ブロモ)；エーテル(特に、アラルキルエーテル、特に当該アリールが、ハロ、C_1-7アルキル、アルコキシ又はニトロでさらに置換されているもの)；C_5-20アリール(好ましくは、フェニル)で置換されているC_1-7アルキル(特に、プロピル)を包含するC_1-7アルキル(特に、メチル)で置換されていてもよいC_5-20アリール(特に、ナフト-1-イル及びナフト-2-イル)；アシル(特に、5-アセチル-チオフェン-2-イル)で置換されていてもよいC_5-20ヘテロアリール(特に、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、フラン-2-イル、インドール-6-イル、キノリン-8-イル、フェノキサチイン-4-イル)；C_3-20ヘテロシクリル；アミノ；スルホノキシ(特に、スルホノキシ置換基がハロアルキル、特に、CF₃であるもの)から選択される。
【０１５９】
式(Ia)の化合物の前記好ましい態様における好ましい別のクラスの化合物においては、縮合ベンゼン環(即ち、-A-B-)は、8位がC_3-20ヘテロシクリル基で置換されているのが好ましい。好ましくは、ヘテロシクリル基は3環構造である。好ましくは、当該基は、酸素ヘテロ原子及び/又は硫黄ヘテロ原子を含んでおり、カルバゾール系又はアントラセン系に基づいている。好ましくは、硫黄原子及び/又は酸素原子は、カルバゾール系又はアントラセン系の中央の環に存在している。
【０１６０】
6位、7位又は8位の置換基がフェニルである好ましいグループの化合物においては、当該フェニル自体がさらに置換されているのが好ましい。好ましくは、フェニルは一置換されているが、二置換されていてもよい。好ましい置換基としては、エステル(特に、エステル置換基が、アラルキル、特に、ベンジル、又は、C_1-7アルキル、特に、メチル若しくはエチルであるもの)；エーテル(特に、エーテル置換基が、C_1-7アルキル、特に、メチル若しくはトリフルオロメチル、又は、アリールアルキル、特に、ベンジルであるもの)；シアノ；アシル(特に、アシル置換基が、C_1-7アルキル、特に、メチルであるもの)；C_5-20アリール(特に、フェニル)；アシルアミド(特に、アシル置換基が、C_1-7アルキル、特に、メチルであるもの)；ハロ(特に、クロロ)；C_1-7アルキル(好ましくは、メチル又はエチル)、特に、ヒドロキシ、フルオロ、アシルアミド(特に、フタルイミジル)で置換されているC_1-7アルキル、及びエステル(ここで、エステル置換基はC_1-7アルキルである)で置換されているC_1-7アルキル；ヒドロキシ；アミド(特に、両方のアミノ置換基がHであるもの)；アミノ(特に、両方のアミノ置換基がHであるもの)；及び、カルボキシなどを挙げることができる。
【０１６１】
好ましい別のグループの化合物においては、5位、6位及び8位は置換されておらず(即ち、R⁵、R⁶及びR⁸=H)、且つ、7位が置換されている(即ち、R⁷はHではない)。さらに好ましくは、置換基(R⁷)は、ヒドロキシ、C_1-7アルコキシ(C_1-7アルキル-C_1-7アルコキシ及びC_3-20アリール-C_1-7アルコキシを包含する)及びアシルオキシから選択され、C_3-20アリール-C_1-7アルコキシが最も好ましい。このグループにおいて、C_1-7アルコキシは、好ましくは、エトキシ、特に、置換されていてもよいアリール(特に、フェニル又はピリジニル)、置換されていてもよいアリールオキシ(特に、フェノキシ、ナフチルオキシ)、アルコキシ、スルホノキシ(特に、スルホノキシ置換基が、メチル若しくはエチルなどのアルキル又はフェニルなどのアリールであるもの)で置換されているエトキシであるか、又は、C_1-7アルコキシは-O-CH₂-であり、その際、アルコキシ置換基は、好ましくは、置換されていてもよいアリール(特に、フェニル又はピリジニル)であり、C_3-20アリール基は、好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、その際、置換されているフェニルがさらに好ましい。
【０１６２】
このタイプの好ましい化合物としては、
7-メトキシ-2-モルホリン-4-イル-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 304)、
7-ヒドロキシ-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 307)、
7-ベンジルオキシ-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 337)、
7-ベンゾイルオキシ-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 423)、
2-モルホリン-4-イル-7-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-クロメン-4-オン(化合物 418)、
7-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 414)、
7-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 416)、
7-シクロヘキシルメトキシ-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 419)、
N-[3-(2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメン-7-イルオキシ)-プロピル]-イソインドール-1,3-ジオン(化合物 422)、
7-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 417)、
7-(4-クロロベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 415)、
7-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 338)、
7-(3-クロロベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 341)、及び、
7-(3-メチルベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 342)
などを挙げることができる。これらの内、ベンジルオキシ-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 337)、7-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 416)及び7-(4-クロロベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 415)が特に好ましい(図4を参照されたい)。
【０１６３】
R³とR⁴が一緒になって-A-B-(ここで、前記-A-B-は集合的に縮合芳香環を表しており、ここで、前記環はベンゼンである)である式(Ia)のさらなる好ましい態様においては、縮合ベンゼン環にさらなる縮合している環が存在しているのが好ましく、ここで、前記さらなる縮合している環は、好ましくは、ベンゼン又はシクロヘキサンである。これらのさらなる縮合している環は、前記縮合環のいずれの位置にあってもよい。
【０１６４】
このタイプの好ましい化合物としては、
2-(モルホリン-4-イル)-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 293)、
2-(モルホリン-4-イル)-ベンゾ[g]クロメン-4-オン(化合物 301)、
7,8,9,10-テトラヒドロ-ベンゾ[h]-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 297)、
2-(チオモルホリン-4-イル)-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 296)、
2-ピロリジン-1-イル-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 312)、
2-モルホリン-4-イル-ベンゾ[f]クロメン-4-オン(化合物 310)、
2-(チアゾリジン-3-イル)-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 330)、及び、
2-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 317)などを挙げることができ、2-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 317)が最も好ましい(図5を参照されたい)。
【０１６５】
R³とR⁴が一緒になって-A-B-(ここで、前記-A-B-は縮合環を表す)を形成している式(Ia)の化合物においては、一般に、2位のアミノ基(即ち、NR¹R²)は、ジメチルモルホリノ(特に、3,5-ジメチルモルホリノ)、メチルモルホリノ(特に、3-メチルモルホリノ)、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル、ジ(2-ヒドロキシエチル)アミノ、2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ又は2-(2-ブロモ-フェノキシ)-エチルアミノから選択されるのが好ましい。
【０１６６】
式 (Ib) で表される化合物の好ましい態様
式(Ib)の化合物に関して、R⁴は好ましくはHである。R³は、好ましくは、C_5-20アリール基、さらに好ましくは、C_5-20カルボアリール基、特に、置換されていてもよいフェニル基である。一般に、置換基はパラ位(4位)にあるのが好ましい。好ましい置換基としては、ハロ、C_1-7アルキル及びアルコキシなどを挙げることができ、さらに好ましくは、ハロ(特に、クロロ)及びアルコキシ(特に、メトキシ)である。
【０１６７】
このタイプの好ましい化合物は、
6-(4-メトキシフェニル)-4-モルホリン-4-イル-ピラン-2-オン(化合物 3)、及び、
6-(4-クロロフェニル)-4-モルホリン-4-イル-ピラン-2-オン(化合物 4)
である(図1を参照されたい)。
【０１６８】
式 (Ic) で表される化合物の好ましい態様
式(Ic)で表される化合物の好ましい第一の態様においては、R³とR”⁴は一緒になって-A-B-(ここで、前記-A-B-は縮合芳香環を表しており、ここで、前記環はピリジンである)であり、当該化合物は、2位が、好ましくはアミノ置換基で置換されている。前記アミノ基は、エチルモルホリノ(特に、3-エチルモルホリノ)、ジメチルモルホリノ(特に、3-ジメチルモルホリノ)、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル又はピロリジン-1-イルであるのが好ましい。
【０１６９】
R³とR”⁴が一緒になって-A-B-(ここで、前記-A-B-は集合的に縮合芳香環を表しており、ここで、前記環はピリジンである)である式(Ic)の化合物の好ましい第二の態様においては、当該ピリジンに(7位及び8位において)さらなるベンゼン環が縮合してピリミジノ[2,1-a]イソキノリン-4-オンとなっているのが好ましい。前記さらなるベンゼン環は、置換されていないのが好ましい。
【０１７０】
この好ましい態様においては、式(Ic)のR¹とR²が、モルホリン、エチルモルホリン(特に、3-エチルモルホリン)、ジヒドロピロール(特に、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル又はテトラヒドロピロール)を形成しているのが好ましい。
【０１７１】
このタイプの好ましい化合物は、
2-モルホリン-1-イル-ピリミド-[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 5)、
2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリン-1-イル)-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 12)、
2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 13)、及び、
2-チオモルホリン-4-イル-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 6)
であり、2-モルホリン-1-イル-ピリミド-[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 5)が最も好ましい(図2を参照されたい)。
【０１７２】
R³とR”⁴が一緒になって-A-B-(ここで、前記-A-B-は縮合芳香環を集合的に表しており、ここで、前記環はピリジンである)である式(Ic)の化合物の好ましい第二の態様においては、5位、6位及び8位は置換されておらず(即ち、R⁵、R⁶及びR⁸=H)、且つ、7位は置換されている(即ち、R⁷はHではない)のが好ましい。さらに好ましくは、置換基(R⁷)は、ヒドロキシ、C_1-7アルコキシ(C_1-7アルキル-C_1-7アルコキシ及びC_3-20アリール-C_1-7アルコキシを包含する)及びアシルオキシから選択される。置換基(R⁷)は、最も好ましくは、C_3-20アリール-C_1-7アルコキシである。このグループにおいて、C_1-7アルコキシは好ましくは-O-CH₂-であり、C_3-20アリール基は好ましくは置換されていてもよいフェニルである。
【０１７３】
頭文字略語
便宜上、多くの化学部分構造は、よく知られている略語を用いて表される。そのような略語としては、限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、t-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(ｃHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)及びアセチル(Ac)などを挙げることができる。
【０１７４】
便宜上、多くの化学化合物は、よく知られている略語を用いて表される。そのような略語としては、限定するものではないが、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イソプロパノール(i-PrOH)、メチルエチルケトン(MEK)、エーテル又はジエチルエーテル(Et₂O)、酢酸(AcOH)、ジクロロメタン(塩化メチレン、DCM)、トリフルオロ酢酸(TFA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)及びジメチルスルホキシド(DMSO)などを挙げることができる。
【０１７５】
合成経路
本発明の第一の態様に記載されている化合物は、多くの方法で合成することができる。合成方法の幾つかの例を以下に記載する。
【０１７６】
概して、当該合成方法では、環化して中央のコアを形成させた後、鈴木反応のようなカップリング反応を行って、前記コア構造に置換基を加える。
【０１７７】
これらの殆どの合成経路における重要なステップは、中央の芳香環の形成であり、これは、以下に示してあるように、縮合環化など、多くの方法で行うことができる
多くの場合、出発物質に適切な置換を存在させることもできるが、最終生成物をさらに誘導する例も記載してある。
【０１７８】
合成経路 1 ： 4- モルホリン -4- イル -6-( アリール )- ピラン -2- オン類の合成
【化１２】

【０１７９】
(a) 3- アリール -3- ヒドロキシ - ジチオアクリル酸類
カリウムt-ブトキシド(6.73g, 60ミリモル)を乾燥THF(50mL)に溶解させた溶液を、N₂下、充分に撹拌しながら、それに、CS₂(1.81mL, 30ミリモル)とアセトフェノン誘導体(30ミリモル)を乾燥THF(20mL)に溶解させた溶液を、30分間かけて滴下して加えた。明るい赤色を呈し、沈澱物の形成が観察された。得られた混合物を激しく撹拌しながら一晩放置し、次いで、水(200mL)に注ぎ、エーテル(100mL)で3回抽出した。水層を2N H₂SO₄を用いてpH1〜2(Watmann pH紙)まで酸性化し、次いで、エーテル(100mL)で3回抽出した。有機物をNa₂SO₄で脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させて、所望の化合物を得た。
【０１８０】
(b) 3- アリール -3- ヒドロキシ - ジチオアクリル酸エチル類
硫酸水素テトラブチルアンモニウム(6.76g, 20ミリモル)及び水酸化ナトリウム(21.6g, 40ミリモル)を水(50mL)に溶解させた。得られた溶液に、ジクロロメタン(50mL)中の3-アリール-3-ヒドロキシ-ジチオアクリル酸(20ミリモル)の溶液を一度に加え、反応混合物を30分間激しく撹拌した。水層を除去し、得られたジクロロメタン溶液にヨードエタン(5mL)を添加し、1時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を回収して水(200mL)に入れた。有機物をエーテル(100mL)で3回抽出し、Na₂SO₄で脱水し、減圧下に蒸発させた。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル 40-60℃, 1:4)で精製して、所望の化合物を得た。
【０１８１】
(c) 1- アリール -3- モルホリン -4- イル -3- チオキソ - プロパン -1- オン類
3-アリール-3-ヒドロキシ-ジチオアクリル酸エチル(15ミリモル)をエタノール(20mL)に溶解させた溶液にモルホリン(1.31mL, 15ミリモル)を添加した。反応混合物を5時間還流し、室温で冷却することによって、所望の化合物が結晶化した。得られた化合物を、次いで、濾過により単離した。
【０１８２】
(d) 1- アリール -3- エチルスルファニル -3- モルホリン -4- イル - プロペン -1- オール類
1-アリール-3-モルホリン-4-イル-3-チオキソ-プロパン-1-オン(12ミリモル)を乾燥アセトン(20mL)に溶解させ、得られた溶液に、微粉末状K₂CO₃(1.83g, 13.2ミリモル)及びヨードエタン(1.07mL, 13.2ミリモル)を添加した。反応混合物を、次いで、一晩還流し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を回収して水(50mL)に入れ、有機物をジクロロメタン(30mL)で3回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。
【０１８３】
(e) 4- モルホリン -4- イル -6-( アリール )- ピラン -2- オン類
乾燥THF(30mL)中の活性化亜鉛(120℃で1時間加熱したもの)(2.6g, 0.04g原子)、ブロモ酢酸エチル(3.18g, 20ミリモル)及び少量のヨウ素結晶の懸濁液を撹拌しながら45分間50℃に加熱した。1-アリール-3-エチルスルファニル-3-モルホリン-4-イル-プロペノン(10ミリモル)を乾燥THF(50mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら滴下して加えた。得られた混合物を3〜4時間還流し、次いで、氷冷希3%H₂SO₄(100mL)に注いだ。水層を酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、抽出物を一緒にしてNa₂SO₄で脱水し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル 40-60, 1:4)で精製して、純粋な上記ピラン-2-オンを得た。
【０１８４】
変法
最終生成物のアミノ基がモルホリノ以外であることが望ましい場合は、ステップ(c)において、モルホリンの代わりに関連するアミンを使用することができる。適切なアセトフェノン誘導体を出発物質として使用することで、最終生成物の6-アリール基はヘテロアリール基とすることができる。
【０１８５】
合成経路 2 ： 2- アミノピリミジンイソキノリン -4- オン類の合成
参考文献： Snyder 及び Robison, J. Amer. Chem. Soc., 74, 4910-4914(1952)； Di Braccio, M.ら, Eur. J. Med. Chem., 30(1), 27-38(1995)。
【化１３】

【０１８６】
(a) ピリミド [1,2-a] イソキノリン -2,4- ジオン
アミノイソキノリン(5.16g, 35.79ミリモル)をマロン酸ジエチル(5.43mL, 35.79ミリモル)に溶解させた。エタノール(20mL)を添加し、得られた溶液を170℃に4時間加熱した。蒸留によりエタノールを除去した。冷却後、反応フラスコ中の暗色の残渣を酢酸エチル(10mL)中で摩砕することにより淡い色の固体が形成された。その固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を淡褐色の固体(4.43g, 24.89ミリモル, 70%収率)として得た。
【０１８７】
融点 = 294-296℃；
LC-MSにより分析的に純粋；
m/z(ES⁺)： 213(M⁺)。
【０１８８】
(b) 2- クロロ - ピリミド [1,2-a] イソキノリン -4- オン
ピリミド[1,2-a]イソキノリン-2,4-ジオン(4.43g, 24.89ミリモル)をオキシ塩化リン(20mL)に溶解させ、得られた溶液を5時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水(約250mL)に注意深く注いだ。炭酸ナトリウムを添加してpH7に調節することにより褐色の沈澱物が形成された。この沈澱物を濾過により回収し、水で洗浄して、褐色の固体を得た。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、DCMで溶離させて、標題化合物を淡黄色の結晶(5.21g, 22.70ミリモル, 91%収率)として得た。
【０１８９】
融点 197-199℃；
LC-MSによる分析で純粋物；
m/z(ES⁺)： 231.5(M⁺)。
【０１９０】
(c) 2- アミノピリミジンイソキノリン -4- オン類
2-クロロ-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オンを沸騰しているエタノール(20mL)に溶解させた。得られた溶液に適切なアミン(4mol当量)を添加し、激しく撹拌しながら、16時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却することにより、固体がゆっくりと結晶化した。この結晶質固体を濾過により回収し、冷エタノール(30mL)で洗浄し、減圧下に乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０１９１】
変法
2つの縮合した環の中央のコアに別の置換基が望ましい場合は、そのような置換基は、適切な場合には保護基を使用して、出発物質の2-アミノピリジン環上の置換基を換えることにより導入することができる。
【０１９２】
合成経路 3 ： 2- クロロ -6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン類の合成
【化１４】

【０１９３】
(a) 4- クロロ -4-(2,2,2- トリクロロ - エチル )- オキセタン -2- オン
(ビス-4-t-ブチルシクロヘキシル)ペルオキシジカルボネート(11.8g)及びジケテン(83.5mL)をCCl₄(300mL)に溶解させた溶液を、CCl₄の還流溶液に120分間かけて滴下して加え、さらに1時間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を冷却し、ジクロロメタンと一緒に共沸させた。得られた残渣をヘキサン(3x150mL)と一緒に10分間撹拌し、その液体をセライトのパッドを通してデカントした。濾過した液体を一緒にして減圧下に濃縮して、所望の化合物(125.0g, 52.9%)を淡黄色の油状物として得た。
【０１９４】
(b) 5,5- ジクロロ -1- モルホリン -4- イル - ペント -4- エン -1,3- ジオン
4-クロロ-4-(2,2,2-トリクロロ-エチル)-オキセタン-2-オン(62.5g, 0.26ミリモル)をジクロロメタン(120mL)に溶解させた溶液とモルホリン(24.0g, 0.28mol)をジクロロメタン(120mL)に溶解させた溶液の2種類の別々の溶液を、乾燥ジクロロメタン(300mL)中のNaHCO₃(44.0g, 0.52mol)の混合物に同時に添加した。反応物を撹拌しながら140分間15℃に維持し、濾過し、ジクロロメタン(100mL)で3回洗浄した。有機層を一緒にして減圧下に濃縮してスラリーとした。このスラリーを、次いで、短いシリカパッドを通し、ジクロロメタン(100mL)でさらに4回洗浄した。有機層を一緒にして減圧下に濃縮し、ヘキサン(400mL)に懸濁させ、1時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、クリーム色の固体を得た。この固体をt-ブチルメチルエーテル(100mL)に懸濁させ、15分間撹拌し、濾過し、ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を白色の粉末(47.8g, 72%)として得た。
【０１９５】
m/z(LC-MS, ESP)： 252(M⁺+1)。
【０１９６】
(c) 2- クロロ -6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン
ジオキサン中の5,5-ジクロロ-1-モルホリン-4-イル-ペント-4-エン-1,3-ジオン(11.3g, 44.9ミリモル)の懸濁液に、過塩素酸(11.4mL, 0.14mol)を添加した。反応物を、N₂下、90℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、2M NaOH(75mL)で中和し、濾過した。水層をジクロロメタン(30mL)で4回抽出し、有機層を一緒にしてMgSO₄で脱水した。有機層をさらに木炭で処理し、セライトで濾過した。暗黄色の濾液を減圧下に蒸発させ、生じた固体をヘキサン(50mL)で摩砕し、乾燥させて、所望の化合物(7.3g, 75%)を薄黄色の粉末として得た。
【０１９７】
m/z(LC-MS, ESP)： 216(M⁺+1)；
¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆)： 3.3(t, 4H), 3.65(t, 4H), 5.4(d, 1H), 6.25(d, 1H)。
【０１９８】
変法
最終生成物のアミノ基がモルホリノ以外であることが望ましい場合は、ステップ(b)において、モルホリンの代わりに、ジメチルモルホリンなどの関連するアミンを使用することができる。
【０１９９】
合成経路 4 ： 6- アリール -2- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン及び 6- ヘテロ環 -2- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オンの合成
【化１５】

【０２００】
(a) 6- アリール -2- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン類
クロロピラノン(22mg, 0.1ミリモル)をジオキサン(0.3mL, 超音波処理により脱ガスし、N2で飽和させたもの)に溶解させた溶液を、N₂雰囲気下、アリールボロン酸(0.13ミリモル)及びCs₂CO₃(65mg, 0.2ミリモル)に添加した。次いで、得られた溶液に、N₂雰囲気下、ジオキサン(0.2mL、超音波処理により脱ガスし、N2で飽和させたもの)中のPd(PPh₃)₄(5mg, 0.005ミリモル)を添加した。反応物を激しく撹拌しながら一晩90℃で加熱した。試料をメタノール/ジクロロメタン(1:2；1mL)で希釈し、シリカプラグ(Insolute Si 500mg)を通し、分取HPLCで精製した。
【０２０１】
変法
6-置換基がアリールではなくヘテロ環であることが望ましい場合は、上記アリールボロン酸を適切なヘテロ環ボロン酸に換えることができる。
【０２０２】
合成経路 4a ： N- アルキル 3-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- ベンズアミド誘導体の合成
【化１６】

【０２０３】
(a) 3-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- 安息香酸メチルエステル
2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(7.98g, 37ミリモル)、(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(8.01g, 44.5ミリモル)及び粉砕炭酸カリウム(11.23g, 81.40ミリモル)をジオキサン(50mL)に懸濁させ、脱ガスした(5分間の超音波処理後、N₂で飽和させた)。次いで、Pd(PPh₃)₄(2.13g, 1.85ミリモル)を添加し、反応混合物を、N₂雰囲気下、激しく撹拌しながら90℃で24時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を水(50mL)に懸濁させ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機物を一緒にして、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ；ジクロロメタン：メタノール； 9:1)で精製して、標題化合物を白色の固体(5.42g, 46%)として得た。
【０２０４】
m/z(LC-MS, ESP)： 316(M⁺+1)。
【０２０５】
(b) 3-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- 安息香酸ナトリウム塩
3-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル(5.42g, 17.20ミリモル)をメタノール(25mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(0.75g, 18.90ミリモル)を添加した。次いで、得られた溶液を撹拌しながら、窒素下、3時間還流した。減圧下にメタノールを除去し、残渣をエーテル中で摩砕して、標題化合物を褐色の固体(4.30g, 83.33%)として得た。
【０２０６】
m/z(LC-MS, ESP)： 301(M⁺+1)。
【０２０７】
(c) N- アルキル 3-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- ベンズアミド誘導体
3-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-安息香酸ナトリウム塩(52mg, 0.16ミリモル)を無水ジメチルアセトアミド(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、N,N-ジメチルアミノピリジン(2mg, 触媒量)及びクロロギ酸エチル(19μL, 0.192ミリモル)を添加した。得られた溶液を45分間撹拌した。所望のアミン(0.32ミリモル)を添加し、反応混合物を撹拌しながら一晩放置した。次いで、得られた化合物を分取HPLCで精製して、所望の化合物を得た。
【０２０８】
変法
3位において、フェニル以外のアリール又はヘテロ環が望ましい場合は、ステップ(a)において、(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を適切な(メトキシカルボニルアリール/ヘテロ環)ボロン酸に換える。
【０２０９】
合成経路 4b ： N- アルキル 4-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- ベンズアミド誘導体の合成
【化１７】

【０２１０】
(a) 4-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- 安息香酸メチルエステル
2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(4.01g, 18.60ミリモル)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(4.01g, 22.32ミリモル)及び粉砕炭酸カリウム(5.64g, 40.92ミリモル)をジオキサン(20mL)に懸濁させ、脱ガスした(5分間の超音波処理後、N₂で飽和させた)。次いで、Pd(PPh₃)₄(0.5g, 0.4ミリモル)を添加し、反応混合物を、N₂雰囲気下、激しく撹拌しながら、90℃で24時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を水(50mL)に懸濁させ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機物を一緒にして、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ；ジクロロメタン：メタノール； 9:1)で精製して、標題化合物を白色の固体(3.71g, 63%)として得た。
【０２１１】
m/z(LC-MS, ESP)： 316(M⁺+1)。
【０２１２】
(b) 4-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- 安息香酸ナトリウム塩
4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル(3.00g, 9.52ミリモル)をメタノール(20mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(0.381g, 9.52ミリモル)を添加した。次いで、得られた溶液を撹拌しながら、窒素下、3時間還流した。減圧下にメタノールを除去し、残渣をエーテル中で摩砕して、標題化合物を褐色の固体(3g, 97%)として得た。
【０２１３】
m/z(LC-MS, ESP)： 301(M⁺+1)。
【０２１４】
(c) N- アルキル 4-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- ベンズアミド誘導体
4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-安息香酸ナトリウム塩(52mg, 0.16ミリモル)を無水ジメチルアセトアミド(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、N,N-ジメチルアミノピリジン(2mg, 触媒量)及びクロロギ酸エチル(19μL, 0.192ミリモル)を添加した。得られた溶液を45分間撹拌した。所望のアミン(0.32ミリモル)を添加し、反応混合物を撹拌しながら一晩放置した。次いで、得られた化合物を分取HPLCで精製して、所望の化合物を得た。
【０２１５】
変法
4位において、フェニル以外のアリール又はヘテロ環が望ましい場合は、ステップ(a)において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を適切な(メトキシカルボニルアリール/ヘテロ環)ボロン酸に換える。
【０２１６】
合成経路 4c(i) ： (3- アミノメチル - フェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン誘導体の合成
【化１８】

【０２１７】
(a) [3-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- フェニル ] ベンズアルデヒド
クロロピラノン(10.75g, 50ミリモル)及び3-ホルミルフェニルボロン酸(9.0g, 60ミリモル)を、脱ガスしたジオキサン溶液(110mL)中で20分間撹拌した後、Na₂CO₃(13.8g, 100ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.88g, 2.5ミリモル)を添加した。反応混合物を、10分間さらに脱ガスし、N₂下、18時間80℃に加熱した。その反応物を、次いで、室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、3-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ベンズアルデヒドを橙色の固体(6.5g, 45%)として得た。
【０２１８】
m/z(LC-MS, ESP)： 286(M⁺+1)。
【０２１９】
(b) (3- アミノメチル - フェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン誘導体
3-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.2ミリモル)及び適切なアミン(0.24ミリモル)をジクロロエタン(2mL)に溶解させた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.28ミリモル)及び氷酢酸(6.0ミリモル)を添加し、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCで精製した。
【０２２０】
合成経路 4c(ii) ： (4- アミノメチル - フェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン誘導体の合成
【化１９】

【０２２１】
(a) [4-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- フェニル ] ベンズアルデヒド
クロロピラノン(10.75g, 50ミリモル)及び4-ホルミルフェニルボロン酸(9.0g, 60ミリモル)を、脱ガスしたジオキサン溶液(110mL)中で20分間撹拌した後、Na₂CO₃(13.8g, 100ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.88g, 2.5ミリモル)を添加した。反応混合物を、10分間さらに脱ガスし、N₂下、18時間80℃に加熱した。その反応物を、次いで、室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ベンズアルデヒドを黄色の粉末(6g, 42%)として得た。
【０２２２】
m/z(LC-MS, ESP)： 286(M⁺+1)。
【０２２３】
(b) (4- アミノメチル - フェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン誘導体
4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.2ミリモル)及び適切なアミン(0.24ミリモル)をジクロロエタン(2mL)に溶解させた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.28ミリモル)及び氷酢酸(6.0ミリモル)を添加し、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCで精製した。
【０２２４】
合成経路 4d(i) ： (3- アミノ - フェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン類の合成
【化２０】

【０２２５】
(a) [3-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- フェニル ] カルバミン酸 t- ブチルエステルの合成
クロロピラノン(1.8g, 8.35ミリモル)及び3-(BOC-アミノフェニル)ボロン酸(2.4g, 10ミリモル)を脱ガスしたジオキサン溶液(45mL)中で20分間撹拌した後、Na₂CO₃(2.78g, 20.16ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(483mg, 0.08ミリモル)を添加した。反応混合物を、10分間さらに脱ガスし、N₂下、18時間80℃に加熱した。その反応物を、次いで、室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(1.51g, 48%)を得た。
【０２２６】
m/z(LC-MS, ESP)： 373(M⁺+1)。
【０２２７】
(b) (3- アミノ - フェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オンの合成
[3-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-フェニル]カルバミン酸t-ブチルエステル(3.4g, 9.2ミリモル)をジクロロメタン中の25%トリフルオロ酢酸混合物(30mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、飽和NaHCO₃で沈澱させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(3-アミノ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オンを白色の固体(2.1g, 85%)として得た。
【０２２８】
m/z(LC-MS, ESP)： 273(M⁺+1)。
【０２２９】
合成経路 4d(ii) ： (4- アミノフェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン類の合成
【化２１】

【０２３０】
(a) [4-(6- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- ピラン -2- イル )- フェニル ] カルバミン酸 t- ブチルエステルの合成
クロロピラノン(1g, 4.64ミリモル)及び4-(BOC-アミノフェニル)ボロン酸(1.14g, 5.57ミリモル)を脱ガスしたジオキサン溶液(10mL)中で20分間撹拌した後、Na₂CO₃(1.41g, 10.21ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(268mg, 0.05ミリモル)を添加した。反応混合物を、10分間さらに脱ガスし、N₂下、18時間80℃に加熱した。その反応物を、次いで、室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(0.9g, 52%)を得た。
【０２３１】
m/z(LC-MS, ESP)： 373(M⁺+1)。
【０２３２】
(b) (4- アミノ - フェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オンの合成
[4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-フェニル]カルバミン酸t-ブチルエステル(402mg, 1.08ミリモル)をジクロロメタン中の25%トリフルオロ酢酸混合物(5mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、飽和NaHCO₃で沈澱させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(4-アミノ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オンを黄色の固体(230mg, 79%)として得た。
【０２３３】
m/z(LC-MS, ESP)： 273(M⁺+1)。
【０２３４】
合成経路 4d(iii) ： (4- アシルアミド - フェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン誘導体
【化２２】

【０２３５】
(a) (4-アミノ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(0.2ミリモル)をジクロロメタン(2mL)に溶解させた溶液に、適切な酸塩化物(0.24ミリモル)を添加した。次いで、ヒューニッヒ塩基(0.4ミリモル)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで、分取HPLCで精製した。
【０２３６】
変法
酸塩化物の代わりにイソシアネート又はイソチオシアネートを用いて、ウレイド構造又はチオウレイド構造を生成させることができる。
【０２３７】
合成経路 4d(iv) ： (3- アシルアミド - フェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン誘導体
【化２３】

【０２３８】
(a) (3-アミノ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(0.2ミリモル)をジクロロメタン(2mL)に溶解させた溶液に、適切な酸塩化物(0.24ミリモル)を添加した。次いで、ヒューニッヒ塩基(0.4ミリモル)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで、分取HPLCで精製した。
【０２３９】
変法
酸塩化物の代わりにイソシアネート又はイソチオシアネートを用いて、ウレイド構造又はチオウレイド構造を生成させることができる。
【０２４０】
合成経路 4d(v) ： (3- アミノ - フェニル )-6- モルホリン -4- イル - ピラン -4- オン誘導体の合成
【化２４】

【０２４１】
(a) (3-アミノ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(0.2ミリモル)及び適切なアルデヒド(0.24ミリモル)をジクロロエタン(2mL)に溶解させた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.28ミリモル)及び氷酢酸(6.0ミリモル)を添加し、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCで精製した。
【０２４２】
合成経路 5 ： 2-(4- モルホリニル )-6- アリール -4H- ピラン -4- オン類の合成
【化２５】

【０２４３】
(a) 3-( アリール )-3- オキソ -2- トリフェニルホスホラニルプロピオネート
無水トルエン(100mL)中のトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル(20ミリモル)及び適切な塩化アロイル(10ミリモル)の混合物を、窒素下、3時間還流し、室温まで冷却し、形成された白色の沈澱物を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル(40mL)で充分に4回洗浄し、濾液を一緒にして減圧下に蒸発させた。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで生成して、所望の化合物を得た。
【０２４４】
(b) 3-( アリール ) プロピオル酸メチル
クーゲルロール蒸留装置(1Torr)内で3-(3-アリール)-3-オキソ-2-トリフェニルホスホラニルプロパン酸メチル(9ミリモル)を250℃まで徐々に昇温させた。250℃で20分間留出物を回収し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
【０２４５】
(c) 4-[(2- オキソ -4- アリール -3- ブチニル ) カルボニル ] モルホリンリチウム塩
ジイソプロピルアミン(1.87mL, 13.2ミリモル)をTHF(20mL)に溶解させた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、それに、0℃で、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M, 5.3mL, 13.2ミリモル)を滴下して加えた。30分後、反応混合物に、アセチルモルホリン(1.53mL, 13.2ミリモル)を滴下して加え、0℃で撹拌しながら1時間放置した。次いで、反応物を-78℃まで冷却し、それに、THF(5mL)中の3-(3-アリール)プロピオル酸メチル(6ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を-78℃で30分間反応させておき、次いで、1時間0℃とした。水(15mL)を加えて反応混合物をクエンチし、得られた白色の懸濁液をジクロロメタン(30mL)で2回抽出した。有機物を一緒にして減圧下に蒸発させ、固体を得た。この固体をアセトン(10mL)を用いて摩砕し、濾過し、水(5mL)、アセトン(5mL)及びエーテル(5mL)で順次洗浄し、次いで、減圧下に40℃で一晩乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０２４６】
(d) 2-(4- モルホリニル )-6- アリール -4H- ピラン -4- オン
4-[(2-オキソ-4-アリール-3-ブチニル)カルボニル]モルホリンリチウム塩(2ミリモル)をメタンスルホン酸(6mL)に溶解させた溶液を、窒素下、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(100mL)に注ぎ、ジクロロメタン(50mL)で3回抽出した。有機物を一緒にして硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２４７】
変法
最終生成物のアミノ基がモルホリノ以外であることが望ましい場合は、ステップ(c)において、アセチルモルホリンの代わりに、関連するアセチルアミンを使用することができる。
【０２４８】
合成経路 6 ： 2- アミノ - クロメン -4- オン類の合成 ( 第一の方法 )
【化２６】

【０２４９】
(a) サリチル酸エステル
適切な酸をメタノール(150mL)に溶解させた溶液を濃硫酸(3mL)で処理した。得られた溶液を40時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、酢酸エチル(200mL)に再度懸濁させた。得られた溶液を50%飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)で4回洗浄した。水性抽出物を一緒にして、酢酸エチル(150mL)で洗浄した。有機抽出物を一緒にして、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、生成物を得た。この生成物を、次いで、メタノールから結晶化させて、所望の化合物を得た。
【０２５０】
(b) β - ケトアミド類
ジイソプロピルアミン(5.1mL, 3.0ミリモル)をTHF(30mL)に溶解させた溶液を-70℃に冷却し、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液(14.0mL, 35ミリモル)で徐々に処理し、次いで、0℃まで昇温させて15分間撹拌した。得られた溶液を-10℃まで冷却し、温度を-10℃より低く維持しながら、THF(25mL)中のN-アセチルモルホリン、N-アセチルピペリジン又はN-アセチルチオモルホリンの溶液で徐々に処理した。反応混合物を前記温度で90分間撹拌し、次いで、THF(25mL)中の関連するサリチル酸エステルの溶液で処理した後、THF(5mL)でさらに処理した。反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、16時間撹拌した。得られた溶液を水(5mL)及び2M塩酸(50mL)でクエンチし、DCM(80mL)中に3回抽出した。有機抽出物を一緒にしてブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、油性残渣を得た。得られた粗生成物を温エーテル中で激しく撹拌することにより白色固体の沈澱物が生じた。氷で冷却した後、前記沈澱物を濾過により回収し、冷エーテルで洗浄して、所望の化合物を得た。
【０２５１】
(c) 2- アミノ - クロメン -4- オン類
適切なβ-ケトアミドをDCM(35mL)に溶解させた溶液をトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)(3.8mL, 23ミリモル)で処理し、窒素下、室温で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に蒸発させ、次いで、メタノール(80mL)に再度溶解させた。得られた溶液を4時間撹拌し、水(80mL)で処理し、さらに1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に蒸発させてメタノールを除去し、水性混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理してpH8に調節し、次いで、DCM(150mL)中に3回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、固体を得た。得られた粗生成物をDCMに部分的に溶解させ、シリカカラムに入れ、DCMで溶離させ、その後DCM中の(1%；2%；5%)メタノールで溶離させた。所望の生成物を含んでいる全てのフラクションを一緒にして減圧下に蒸発させて橙色の固体を得た。得られた粗生成物を温メタノールに溶解させ、木炭で処理し、セライトで濾過し、メタノールから再結晶させて、所望の化合物を得た。
【０２５２】
変法
最終生成物のアミノ基がモルホリノ以外であることが望ましい場合は、ステップ(b)において、アセチルモルホリンの代わりに、関連するアセチルアミンを使用することができる。
【０２５３】
合成経路 7a ： 2- アミノ - クロメン -4- オン類の合成 ( 第二の方法 )
Di Braccio, M.ら, Farmaco, 50(10), 703-711(1995)； Vlahos, C.J.ら, J. Biol. Chem., 269(7), 5241-5248(1994)。
【化２７】

【０２５４】
(a) 4- ヒドロキシ - クロメン -2- チオン類
トルエン(50mL)中のカリウムt-ブトキシド(7.20g, 64ミリモル)の懸濁液を約10℃に冷却し、トルエン(50mL)中の適切なアセトアリール及び二硫化炭素(1.20mL, 20.0ミリモル)の溶液で処理した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、水(500mL)で処理し、エーテル(100mL)で2回洗浄し、三つ口丸底フラスコに入れた。得られた水溶液を10%硫酸で処理し、ブリーチトラップ(bleach trap)を通して通気した。得られた懸濁液を24時間撹拌して、硫化水素を除去した。濾過により固体を回収し、水(50mL)で3回洗浄し、冷ガソリン(50mL)で3回洗浄した。酢酸エチル/ガソリンから再結晶させて、所望の化合物を得た。
【０２５５】
(b) 2-( エチルチオ )- クロメン -4- オン類
4-ヒドロキシ-クロメン-2-チオンをアセトン(10mL)に溶解させた溶液を炭酸カリウム及びヨウ化エチルで処理し、加熱還流した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、DCM(20mL)に再度溶解させ、水(20mL)で洗浄した。水層をDCM(20mL)でさらに3回洗浄し、有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル/ガソリンから再結晶させて、所望の化合物を得た。
【０２５６】
(c) 2- アミノ - ベンゾ - クロメン -4- オン類
適切な2-(エチルチオ)-ベンゾ-クロメン-4-オンをDCM(10mL)に溶解させた溶液を、0℃で、DCM(10mL)中のmCPBAの溶液で処理し、室温で撹拌する。反応混合物を-20℃に冷却する。形成された沈澱物を除去して洗浄し、アセトニトリルに懸濁させ、適切な第二級アミンで処理し、室温で撹拌する。反応混合物を減圧下に蒸発させ、酢酸エチル(100mL)に再度溶解させる。この溶液を、次いで、50%飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させる。固体残渣をエーテル中で摩砕し、濾過し、固体を回収してメタノールから再結晶させて、所望の化合物を得る。
【０２５７】
(d) 2- アミノベンゼンクロメン -4- オン類
2-エチルスルファニル-ベンゾクロメン-4-オン、適切なアミン(10mol当量)及びエチレングリコール(10mL)の混合物を撹拌しながら3時間160℃に加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ、DCM中に抽出した。有機抽出物を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させ、淡い色の固体として得た生成物を適切な溶媒から再結晶させて精製した。
【０２５８】
(e) ( ベンゾ -4- オキソ -4H- クロメン -2- イル )- チオメチルポリスチレン - ジビニルベンゼン樹脂
メリフィールド(Merrifield)樹脂(1%架橋, 1.2ミリモル/g)(0.70g, 0.84ミリモル)を無水DMF(4mL)中で膨潤させた。得られた混合物を15分間穏やかに振とうし、次いで、DMF(3mL)中の適切な4-ヒドロキシ-ベンゾ-クロメン-2-チオン(0.50g, 2.2ミリモル)の溶液で処理した。さらに15分間振とうした後、混合物を1,8-ジアザビシク[5.4.0]ウンデク-7-エン(0.4mL, 2.7ミリモル)で処理した。次いで、反応混合物を70℃まで加熱し、24時間穏やかに振とうした。濾過により樹脂を回収し、DMFで洗浄した後、メタノールで洗浄し、最後に、DCMで洗浄した。
【０２５９】
(f) ベンゾ - クロメン -4- オン類ライブラリー
適切な(ベンゾ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.030g, 0.036ミリモル)を無水DMF中で膨潤させ、15分間穏やかに振とうした。反応混合物を、アミン(0.036ミリモル)をDCM(0.2mL)に溶解させて準備しておいた溶液で処理し、室温で24時間振とうした後、Amberlite IR120+樹脂(50mg)を添加して、さらに1時間振とうした。次いで、反応混合物を濾過し、樹脂をDCM及びメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、0.0014g(0.004ミリモル)の所望の粗製化合物を得た。この粗製化合物をさらに精製することなく、LC-MSによる分析に供した。
【０２６０】
変法
2つの縮合した環の中央のコアに別の置換基が望ましい場合は、そのような置換基は、適切な場合には保護基を使用して、出発物質であるサリチル酸の環上の置換基を換えることにより導入することができる(例えば、合成経路7bを参照されたい)。
【０２６１】
置換されているモルホリン類
2-エチル-モルホリン及び2,2-ジメチル-モルホリンなどの置換されているモルホリンは、下記化合物317に関連して論じられているように、文献(Bettoni ら, Tetrahedron, 1980, 36, 409-415)に記載されている方法を用いて調製した。
【０２６２】
合成経路 7b ： 7- アルコキシ -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン類の固相合成
【化２８】

【０２６３】
ステップ(a)、ステップ(e)及びステップ(f)は、合成経路7aに関するものと同様である。
【０２６４】
(g) (7-( アルコキシオキシ )-4- オキソ -4H- クロメン -2- イル )- チオメチルポリスチレン - ジビニルベンゼン樹脂
(7-(ヒドロキシ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.030g, <0.036ミリモル)を無水DMF中で膨潤させ、15分間穏やかに振とうした。得られた混合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(0.2mL, 1.3ミリモル)で処理した。さらに15分間振とうした後、混合物をアルキル化剤(例えば、臭化ベンジル)で処理した。反応物を65℃まで加熱し、20時間振とうした。樹脂を濾過により回収し、DMF、メタノール及びDCMをこの順に用いて洗浄した。新たな試薬を用いて、樹脂に対してこの手順を3回繰り返した。
【０２６５】
変法
2つの縮合した環の中央のコアに別の置換基が望ましい場合は、そのような置換基は、例えば、2,4-ジヒドロキシアセトフェノンの代わりに2,5-ジヒドロキシアセトフェノンを使用して6-ヒドロキシ置換クロメン-4-オン類を生成させることにより、出発物質であるアセトフェノンの環上の置換基を変えることで導入することができる。
【０２６６】
合成経路 7b(i) ： 7- ヒドロキシ置換クロメン -4- オン類の誘導体化
【化２９】

【０２６７】
(a) (7- アリールオキシ -4- オキソ -4H- クロメン -7- イル )- チオメチルポリスチレン - ジビニルベンゼン樹脂
S-(7-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.020g, <0.024ミリモル)をAdvanced Chemtech 反応ガラス容器内のTHF(1mL)中で膨潤させ、15分間穏やかに振とうした。各試薬の添加と添加の間に10分間穏やかに撹拌しながら、前記容器を、順次、TEA(0.05mL)、THF(0.5mL)中のトリフェニルホスフィン(0.063g)の溶液及びTHF(0.5mL)中の適切なアルコール(0.25ミリモル)の溶液で処理した。さらに10分後、前記容器を、ドライアイス/アセトン浴で冷却した後、THF(0.5mL)中のDIAD(0.047mL)の溶液で処理した。反応容器を20時間穏やかに振とうし、排液し、樹脂を、DCMで2回洗浄し、DMFで1回洗浄し、メタノールで1回洗浄し及びDCMで2回洗浄した。
【０２６８】
(b) 7- アリールオキシ -2- モルホリン -4- イル - クロメン -4- オン類
樹脂が結合しているクロモン(最大 0.036ミリモル)をDCM(2mL)に懸濁した。10分間振とうした後、得られた混合物をmCPBA(0.2g, 1.1ミリモル)で処理し、室温で3時間振とうし、次いで、濾過した。樹脂を順次、DCMで2回洗浄し、メタノールで2回洗浄し、次いで、DCMで2回洗浄し、DCM(2mL)に再度懸濁させた。15分間振とうした後、得られた混合物をDCM(2mL)中のモルホリン(0.005mL, 0.05ミリモル)の溶液で処理し、室温で16時間振とうし、濾過し、樹脂をメタノール(2mL)で2回洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、標題化合物を得た。得られた生成物を、さらに精製することなく、LC-MSによる分析に供した。
【０２６９】
変法
最終生成物のアミノ基がモルホリノ以外であることが望ましい場合は、ステップ(b)において、モルホリンの代わりに、アミンを使用することができる。ステップ(a)で適切なアルコールを使用することにより、7-置換基は、アリールではなく、置換されているか若しくは置換されていないアルキル又はヘテロシクリルなどであることができる。
【０２７０】
合成経路 7c ： 2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン誘導体の合成
【化３０】

【０２７１】
(a) アリール置換 2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン類
有機ホウ素化合物(0.058ミリモル)、トリフルオロ-メタンスルホン酸2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメニルエステル(化合物 305, 又は, 化合物 306)(20mg, 0.053ミリモル)及び粉末状炭酸カリウム(14.6mg, 0.106ミリモル)を反応管に添加し、次いで、この反応管を窒素でパージし、密封した。ジオキサンのフラスコを窒素でパージして5分間超音波処理することにより脱ガスした後、前記反応管(0.5mL)に加えた。これに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.1mg)を脱ガスしてあるジオキサン(0.3mL)に溶解させた溶液を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、還流しながら18時間90℃に加熱した。反応物を冷却し、シリカプラグ(Insolute Si 500mgカートリッジ)を通し、30%メタノール/DCM(8mL)で溶離させた。得られた溶液をLCMSで分析し、分取HPLCで精製した。
【０２７２】
合成経路 8 ： 7-( ヒドロキシ )-2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オンの 7- アルコキシ -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン類へのさらなる誘導体化
【化３１】

【０２７３】
7-(ヒドロキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(307)(0.125g, 0.50ミリモル)を無水DMF(5mL)に溶解させた溶液を、適切な臭化アリールで処理した後、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(0.54mL, 1.2ミリモル)の40%メタノール溶液で処理した。得られた溶液を80℃に加熱し、16時間撹拌した。冷却後、溶液を酢酸エチル(25mL)及び水(10mL)で処理した。得られた混合物を30分間激しく撹拌して、沈澱させた。酢酸エチル層をピペットで除去し、減圧下に蒸発させた。粗生成物をメタノールから再結晶させた。
【０２７４】
合成経路 9 ： 7-( ヒドロキシ )-2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オンの 7- アロイルオキシ -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン類へのさらなる誘導体化
【化３２】

【０２７５】
7-ヒドロキシ-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(299)(0.25g, 1.0ミリモル)をDMF(10mL)に溶解させた溶液を、適切な塩化アロイルで処理した後、0℃で、ピリジン(0.10mL, 1.2ミリモル)で処理し、室温まで昇温させ、16時間撹拌した。得られた懸濁液を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.5M塩酸(50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させた。
【０２７６】
本発明化合物の用途
本発明は、活性化合物、特に、活性な4-アミノ-ピラン-2-オン類、2-アミノ-ピラン-4-オン類、2-アミノ-4-オン類及び2-アミノ-ピリジン-イソキノリン-4-オン類を提供する。
【０２７７】
本明細書で使用する用語「活性な」は、DNA-PK活性を阻害することができる化合物に関して使用され、特定的に、固有の活性を有する化合物(薬物)とそのような化合物のプロドラッグの両方を包含する。プロドラッグ自体は、固有の活性を殆ど示さないか又は全く示さない。
【０２７８】
特定の化合物が示すDNA-PKの阻害を評価するために用いることができる1つのアッセイが下記実施例において記述されている。
【０２７９】
本発明は、さらに、細胞内でDNA-PKを阻害する方法を提供し、当該方法は、前記細胞を、有効量の活性化合物、好ましくは、製薬上許容される組成物の形態にある有効量の活性化合物と接触させることを含んでなる。そのような方法は、インビボ又はインビトロで実施し得る。
【０２８０】
例えば、細胞のサンプル(例えば、腫瘍から得たサンプル)をインビトロで増殖させ、活性化合物を治療効果が知られている薬物と一緒に前記細胞に接触させて、前記化合物の前記細胞に対する治療効果の増強を観察することができる
本発明は、さらに、DNA-PK活性を阻害する活性化合物を提供すると共に、細胞を有効量の活性化合物とインビトロ又はインビボで接触させることを含んでなるDNA-PK活性を阻害する方法を提供する。
【０２８１】
本発明は、さらに、ヒト又は動物の体を治療する方法で使用するための活性化合物を提供する。前記方法は、そのような治療を受ける対象に、治療有効量の活性化合物、好ましくは、医薬組成物の形態にある治療有効量の活性化合物を投与することを含み得る。
【０２８２】
本明細書においてある状態の治療に関連して使用される場合、用語「治療」は、一般に、何らかの所望の治療効果、例えば、その状態の進行の阻害、例えば、進行の速度の低下、進行の速度の停止、その状態の改善及びその状態の回復などが達成される、ヒト又は動物(例えば、獣医学的な適用において)の治療及び療法に関して使用される。予防的な処置としての治療(即ち、予防)も包含される。
【０２８３】
本明細書において使用される場合、用語「治療有効量」は、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合った何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な活性化合物、又は物質、、組成物若しくは活性化合物を含む投薬形体の量に関して使用される。
【０２８４】
投与
本発明の活性化合物又は、本活性化合物を含有する医薬組成物は、投与対象に対して、全身的/末梢的、又は、所望の作用の部位に、いずれかの都合のよい投与経路で投与することができる。そのような投与経路としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：経口投与(例えば、摂食による)；局所投与(例えば、経皮、鼻腔内、眼内、口内及び舌下)；経肺投与(例えば、口又は鼻を介し、例えば、エーロゾルを使用する、例えば、吸入治療又は吹入治療による)；直腸内投与；膣内投与；非経口投与、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、包内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下及び胸骨下への、例えば、注射(注入)による非経口投与；例えば、皮下又は筋肉内へのデポー剤の埋込によるもの。
【０２８５】
投与対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、霊長類、類人猿(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又は、ヒトであり得る。
【０２８６】
製剤
活性化合物を単独で投与することも可能であるが、活性化合物を、1種以上の製薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、バッファー、安定剤、保存剤、滑沢剤又は当業者によく知られている他の物質、及び場合により他の治療薬又は予防薬と一緒に上記で定義されている少なくとも1種の活性化合物を含む医薬組成物(例えば、製剤)として供するのが好ましい。
【０２８７】
従って、本発明は、さらに、上記で定義されている医薬組成物を提供すると共に、上記で定義されている少なくとも1種の活性化合物を1種以上の製薬上許容される担体、賦形剤、バッファー、アジュバント、安定剤又は本明細書中に記載されている他の物質と一緒に混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【０２８８】
本明細書で使用する用語「製薬上許容される」は、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合いがとれており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、正常な医学的判断の範囲内で対象(例えば、ヒト)の組織に接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物及び/又は投薬形体に関して使用される。各担体や賦形剤は、また、製剤中の他の成分と適合性であるという意味においても「許容される」ものでなくてはならない。
【０２８９】
適する担体や賦形剤などは、標準的な製薬成分テキスト、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)中に見いだすことができる。
【０２９０】
上記製剤は、簡便に単位投与形態で供することができ、薬学の技術分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。そのような方法には、活性化合物を1種以上の副成分から構成される担体と会合させるステップが含まれている。一般に、前記製剤は、活性化合物を液体担体又は微粉砕固体担体又は液体担体と微粉砕固体担体の両方と均質且つ緊密に会合させ、そのあと必要に応じて生成物を成形することにより調製する。
【０２９１】
製剤は、液剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、膣坐剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、ミスト剤、泡剤、ローション剤、油剤、ボーラス剤、舐剤又はエーロゾル剤の形態であり得る。
【０２９２】
経口投与(例えば、摂食による)に適する製剤は、分離した単位として、例えば、各々が所定量の活性化合物を含んでいるカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤として；水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として；ボーラス剤として；舐剤として；又は、ペースト剤として供することができる。
【０２９３】
錠剤は、慣習的な手段によって、場合により1種以上の副成分と一緒に、例えば、圧縮するか又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態(free-flowing form)にある活性化合物を、場合により、1種以上の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)；増量剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、微晶質セルロース、リン酸水素カルシウム)；滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ)；崩壊剤(例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)；界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)；及び、保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸)と混合した状態で、適切な機械中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングしてもよいし又は刻み目を付けてもよく、所望の放出プロフィールを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用して、活性化合物を遅延放出又は制御放出できるように製剤することもできる。錠剤は、場合により、腸溶コーティングを施して、胃以外の消化管の一部で放出するようにすることもできる。
【０２９４】
局所投与に適する製剤(例えば、経皮、鼻腔内、眼内、口内及び舌下)は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤又は油剤として製剤することができる。あるいは、製剤は、活性化合物と場合により1種以上の賦形剤若しくは希釈剤を染み込ませてある絆創膏若しくは粘着性包帯などの貼付剤、又は、手当用品からなることもできる。
【０２９５】
口内に局所投与するのに適する製剤には、風味を付けてある基剤(通常、蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム)中に活性化合物を含有するトローチ剤；ゼラチンとグリセリン又は蔗糖とアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性化合物を含有するパステル剤；及び、適切な液体担体中に活性化合物を含有する口内洗浄剤などがある。
【０２９６】
目に局所投与するのに適する製剤には、活性化合物を、適する担体、特に、当該活性化合物のための水性溶媒に溶解又は懸濁させてある点眼剤などがある。
【０２９７】
鼻腔内投与に適する、担体が固体である製剤には、例えば約20ミクロン〜約500ミクロンの範囲の粒度を有し、鼻から吸い込むようなやり方で、即ち、鼻に近接して保持されている粉末の入った容器から鼻孔を通して素早く吸入することによって投与される粗粉末などがある。例えば、鼻内噴霧若しくは点鼻剤として投与するか又はネブライザーによりエーロゾル投与するのに適する、担体が液体である製剤には、活性化合物の水性溶液又は油性溶液などがある。
【０２９８】
吸入により投与するのに適する製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は別の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いて、加圧容器からエーロゾルスプレーとして供される製剤などがある。
【０２９９】
皮膚を通して局所投与するのに適する製剤には、軟膏剤、クリーム剤及びエマルション剤などがある。軟膏剤に製剤する場合、活性化合物を場合によりパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤と一緒に使用することができる。あるいは、活性化合物は、水中油型のクリーム基剤を用いて、クリーム剤に製剤することもできる。望ましい場合には、当該クリーム基剤の水性相に、例えば、約30%(w/w)以上の多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにそれらの混合物のような2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含有させることができる。前記局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通して活性化合物が吸収されるか又は浸透するのを増強する化合物を含有し得る。そのような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似化合物などを挙げることができる。
【０３００】
局所用エマルション剤として製剤する場合、油相は、場合により、単に乳化剤(あるいは、エマルゲンとしても知られている)を含有することもできるし、又は、油相は、少なくとも1種の乳化剤と脂肪若しくは油との混合物又は脂肪と油の両方との混合物を含有することもできる。好ましくは、親水性の乳化剤を、安定剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含有させる。油と脂肪の両方を含有させるのも好ましい。総合して、1種又は複数種の安定剤の存在下又は非存在下の1種又は複数種の乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを形成し、当該ワックスは、油及び/又は脂肪と一緒に、いわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これは、クリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０３０１】
適切なエマルゲン及びエマルション安定剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。製剤に適する油と脂肪は、所望の化粧用特性を達成することに基づいて選択される。それは、医薬用のエマルション製剤におそらく使用される殆どの油に対する本発明の活性化合物の溶解度が極めて低いからである。従って、そのようなクリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器から漏出するのを避けるために適切な稠度を有するべたべたしなく、汚染性でない、洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖又は分枝鎖の、一塩基性又は二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジ-イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、又は、Crodamol CAPとして知られている分枝鎖エステルのブレンドなどを使用し得る。最後に記載した3種類が好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて単独で使用し得るか又は組み合わせて使用し得る。
【０３０２】
あるいは、高融点脂質、例えば、白色ソフトパラフィン及び/又は流動パラフィン又は他の鉱油を用いることができる。
【０３０３】
直腸内投与に適する製剤は、例えばカカオバター又はサリチレートからなる適切な基剤を用いる坐剤として供し得る。
【０３０４】
膣内投与に適する製剤は、活性化合物の他に当技術分野で適切であることが知られているような担体を含んでいる膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー製剤として供し得る。
【０３０５】
非経口投与(例えば、皮膚注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射及び皮内注射などの注射による)に適する製剤には、酸化防止剤、バッファー、保存剤、安定剤、静菌剤、及び、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、等張で発熱因子を含んでいない水性及び非水性の無菌注射液；及び、懸濁化剤及び増粘剤と、本発明の化合物の標的を血液成分又は1以上の器官にするようにデザインされているリポソーム又は他の微粒子系を含有し得る、水性及び非水性の無菌懸濁液などがある。そのような製剤で使用するための適する等張なビヒクルの例としては、Sodium Chloride Injection(食塩注射剤)、Ringer's Solution(リンゲル液)又はLactated Ringer's Injection(乳酸化リンゲル液)などを挙げることができる。典型的には、前記溶液中の活性化合物の濃度は、約1ng/mL〜約10μg/mL、例えば、約10ng/mL〜約1μg/mLである。前記製剤は、単回用量又は複数用量の密閉容器、例えば、アンプル及びバイアル瓶などに入れて供することができ、使用する直前に無菌の液体担体(例えば、注射用蒸留水)を加えるだけでよい凍結乾燥状態で保存することもできる。その場で調合される注射用の溶液又は懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することもできる。製剤は、本発明の活性化合物の標的を血液成分又は1以上の器官にするようにデザインされているリポソーム又は別の微粒子系の形態であることもできる。
【０３０６】
用量
本発明の活性化合物及び活性化合物を含有する組成物の適切な用量は患者によって異なり得るということは理解される。最適な用量は、一般に、本発明の治療のリスク又は有害な副作用に対する治療的なベネフィットのレベルのバランスを取ることにより決定する。選択された用量レベルは、例えば、限定するものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時刻、当該化合物の排出速度、治療の継続時間、組合せで使用する他の薬物、化合物及び/又は物質、並びに、患者の年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康及び以前の医療歴などの様々な要因に依存する。化合物の量及び投与経路は、最後には医師の裁量であるが、一般に、用量は、実質的に有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を得ることができる作用部位における局所的な濃度を達成するような量である。
【０３０７】
インビボにおける投与は、治療期間中を通して、1用量で、連続的に、又は、断続的に(例えば、分割された用量で、適切な間隔をあけて)行うことができる。最も効果的な投与方法及び投与量を決定する方法は、当業者にはよく知られており、治療に使用する製剤、治療目的、治療する標的細胞及び治療する対象によって異なる。単回投与又は複数回の投与は、治療する医師によって選択された用量レベルと投与様式で実行することができる。
【０３０８】
一般に、本発明の活性化合物の適切な用量は、1日当たり、対象の体重1kg当たり、約100μg〜約250mgである。本発明の活性化合物が、塩、エステル又はプロドラッグなどである場合、投与する量は、親化合物に基づいて計算する。従って、使用する実際の重さは、それ相応に増加する。
【実施例】
【０３０９】
以下の実施例は本発明を単に例示するために供されているものであって、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することは意図されていない。
【０３１０】
所望の化合物が合成されたことの確認として分子量(Mw)が記載されている場合、それは、LC-MSを用いて検出されたプロトン化化合物の分子量であり、従って、当該化合物の実際の分子量より1単位大きい値(即ち、Mw+1)である。
【０３１１】
合成の詳細
合成経路 1
化合物 1
(a) 3- フェニル -3- ヒドロキシ - ジチオアクリル酸
アセトフェノン(4.67mL, 40ミリモル)から得た明るい橙色の固体(5.9g, 75%)。
【０３１２】
FT-IR(ATR/cm^-1)： 3055, 1542, 1450, 1234, 1059, 909, 751, 674；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 7.30(1H, s), 7.35-8.05(5H, m), 15.18(1H, s)。
【０３１３】
(b) 3- フェニル -3- ヒドロキシ - ジチオアクリル酸エチル
3-フェニル-3-ヒドロキシ-ジチオアクリル酸(4.91g, 25ミリモル)から得た褐色の油状物(3.84g, 68%)。
【０３１４】
FT-IR(ATR/cm^-1)： 3062, 2970, 2923, 2550, 1395, 1225, 1042, 948, 755；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 1.31(3H, t), 3.20(2H, q), 6.84(1H, s), 7.34-7.83(5H, m), 15.06(1H, s)。
【０３１５】
(c) 1- フェニル -3- モルホリン -4- イル -3- チオキソ - プロパン -1- オン
3-フェニル-3-ヒドロキシ-ジチオアクリル酸エチル(3.64g, 16.25ミリモル)から得た白色の結晶質固体(3.26g, 80%)。
【０３１６】
FT-IR(ATR/cm^-1)： 3023, 2908, 2871, 1681, 1496, 1433, 1311, 1169, 1103, 953, 748；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 3.59-3.80(6H, m), 4.33(2H, m), 4.72(2H, s), 7.38-7.96(5H, m)。
【０３１７】
(d) 1- フェニル -3- エチルスルファニル -3- モルホリン -4- イル - プロペノン
褐色の油状物(3.21g, 97%)。
【０３１８】
(e) 4- モルホリン -4- イル -6-( フェニル )- ピラン -2- オン ( 化合物 1)
白色の固体(0.38g, 15%)。
【０３１９】
融点 161-162℃；
FT-IR(ATR/cm^-1)： 3049, 2956, 2901, 2862, 1977, 1628, 1537, 1436, 1109, 761, 687；
¹H NMR(DMSO)δ = 3.63(4H, t, 4.5Hz, CH₂N), 3.81(4H, t, 4.5Hz, CH₂O), 5.37(1H, d, 2Hz, H-3), 7.17(1H, d, 2Hz, H-5), 7.61-7.65(3H, m, ArH), 8.03-8.08(2H, m, ArH)；
UV：λ_max(MeOH/nm)： 291, 250；
MS：m/z(LC-MS/ESP+)： 258(M⁺+1), 211, 179, 133；
C₁₅H₁₅NO₃.0.1EtOAc：
計算値： C, 69.51； H, 5.98； N, 5.26；
実測値： C, 69.54； H, 5.93； N, 4.96。
【０３２０】
4- モルホリン -4- イル -6-(4-(t- ブチル ) フェニル )- ピラン -2- オン ( 化合物 2)
白色の針状物(0.61g, 19%)。
【０３２１】
融点 230-232℃；
FT-IR(ATR/cm^-1)： 3109, 3051, 2947, 2862, 1674, 1633, 1511, 1446, 1114, 941, 826, 782；
¹H NMR(DMSO)δ = 1.42(9H, s,(CH₃)₃C), 3.62(4H, m, CH₂N), 3.79(4H, m, CH₂O), 5.34(1H, bs, H-3), 7.10(1H, bs, H-5), 7.63(2H, d, 8.5Hz, ArH), 7.96(2H, d, 8.5Hz, ArH)；
UV：λ_max(MeOH/nm)： 265.5, 235.5；
MS：m/z(LC-MS/ESP+)： 314(M⁺+1)；
C₁₉H₂₃NO₃.0.1H₂O：
計算値： C, 72.40； H, 7.42； N, 4.44；
実測値： C, 72.50； H, 7.48； N, 4.18。
【０３２２】
4- モルホリン -4- イル -6-(4- メトキシフェニル )- ピラン -2- オン ( 化合物 3)
白色の針状物(0.43g, 15%)。
【０３２３】
融点 212-213℃；
FT-IR(ATR/cm^-1)： 2969, 2926, 1681, 1619, 1505, 1442, 1240, 1180, 1113, 789；
¹H NMR(DMSO)δ = 3.60(4H, t, 4.5Hz, CH₂N), 3.79(4H, t, 4.5Hz, CH₂O), 3.94(3H, s, MeO), 5.30(1H, d, 2Hz, H-3), 7.02(1H, d, 2Hz, H-5), 7.16(2H, d, 9Hz, ArH), 7.98(2H, d, 9Hz, ArH)；
UV：λ_max(MeOH/nm)： 226, 256, 301.5；
MS：m/z(LC-MS/ESP+)： 288(M⁺+1), 157；
C₁₆H₁₇NO₄：
計算値： C, 66.89； H, 5.96； N, 4.88；
実測値： C, 66.65； H, 6.03； N, 4.51。
【０３２４】
4- モルホリン -4- イル -6-(4- クロロフェニル )- ピラン -2- オン ( 化合物 4)
1-(4-クロロ-フェニル)-3-エチルスルファニル-3-モルホリン-4-イル-プロペノン(1.55g, 5ミリモル)から得た白色の針状物(0.31g, 21%)。
【０３２５】
融点 236-237℃；
FT-IR(ATR/cm^-1)： 3040, 2969, 1681, 1624, 1535, 1235, 941, 785；
¹H NMR(DMSO)δ = 3.65(4H, m, CH₂N), 3.83(4H, m, CH₂O), 5.40(1H, m, H-3), 7.22(1H, m, H-5), 7.75(2H, m, ArH), 8.09(2H, m, ArH)；
UV：λ_max(MeOH/nm)： 296.5, 254；
MS：m/z(LC-MS/ESP+)： 292-294(M⁺+1)；
C₁₅H₁₄ClNO₃：
計算値： C, 61.76； H, 4.84； N, 4.80；
実測値： C, 61.55； H, 4.91； N, 4.55。
【０３２６】
合成経路 2 - ステップ (c)
2- モルホリン -1- イル - ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 5)
2-クロロ-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オン(0.230g, 1ミリモル)及びモルホリン(0.35mL, 4ミリモル)から調製して、白色の結晶(0.236g, 0.83ミリモル, 83%収率)を得た。
【０３２７】
FT-IR(KBr disc)：cm^-1 3070, 2983, 2945, 2911, 2864, 1701, 1641, 1574, 1546, 1522, 1488, 1427, 1402, 1286, 1225, 1116, 773；
m/z(EI)： 281(M⁺), 250, 224, 195, 168, 128, 101, 77；
¹H NMR (200MHz, DMSO)： 3.82(8H, s, モルホリン-H), 5.73(1H, s, H-3), 7.37(1H, d, 8Hz, ArH), 7.75(1H, m, ArH), 7.77(1H, d, 5Hz, ArH), 7.91(1H, d, 5Hz, ArH), 8.62(1H, d, 7.5Hz, ArH), 8.88(1H, d, 7.5Hz, ArH)。
【０３２８】
2-( チオモルホリン -4- イル ) ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 6)
淡黄色の結晶(0.255g, 0.86ミリモル, 86%収率)。
【０３２９】
融点 = 240-242℃；
UV λ_max = 354.5, 335.5, 320, 280.5, 261.5, 232, 200nm(メタノール)；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃) (2.66(4H, m), 4.06(4H, m), 5.62(1H, s), 7.01(1H, d), 7.62(3H, m), 8.60(1H, d), 8.75(1H, m)；
ES-MS m/z = 298(M+1)；
元素分析 C₁₆H₁₅N₃OS：
計算値： C, 64.62； H, 5.08； N, 14.13；
実測値： C, 64.22； H, 4.86； N, 13.94。
【０３３０】
2-(2,5- ジメチル - ピペリジン -1- イル ) ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 7)
白色の結晶(0.126g, 0.41ミリモル, 41%収率)。
【０３３１】
融点 214-216℃；
λ_max = 356, 336, 322, 261.5, 231.5, 200nm(メタノール)；
m/z(ES⁺)： 308(M⁺+1), 179, 133；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 0.89(3H, s), 0.93(3H, s), 1.65(4H, m), 4.42(2H, s), 5.62(1H, s), 6.96(1H, d), 7.61(3H, m), 8.59(1H, d), 8.76(1H, m)；
元素分析 C₁₉H₂₁N₃O.0.2CH₃OH：
計算値： C, 73.49； H, 7.00； N, 13.39；
実測値： C, 73.92； H, 6.77； N, 13.56。
【０３３２】
2-(4- メチル - ピペラジン -1- イル ) ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 8)
白色の固体(0.095g, 0.32ミリモル, 32%収率)。
【０３３３】
融点 = 約285℃超で昇華する；
m/z(ES⁺) 295(MH⁺), 257, 179；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 2.91(3H, s), 3.44(8H, m), 5.95(1H, s), 7.49(1H, d), 7.95(1H, m), 8.02(2H, m), 8.67(1H, d), 8.99(1H, m)。
【０３３４】
2-(3- ヒドロキシメチル - ピペリジン -1- イル ) ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 9)
白色の固体(0.157g, 0.50ミリモル, 50%収率)。
【０３３５】
融点 165-166℃；
ESMS m/z(ES⁺) 310(M+H), 257, 179；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃) 1.75(5H, m), 2.39(1H, m), 3.31(1H, m), 3.59(3H, m), 4.09(2H, m), 5.64(1H, s), 7.01(1H, d), 7.63(3H, m), 8.63(1H, d), 8.77(1H, m)。
【０３３６】
2-[( テトラヒドロフラン -2- イルメチル )- アミノ ] ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 10)
白色の固体(0.173g, 0.58ミリモル, 58%収率)。
【０３３７】
融点 174-175℃；
ESMS m/z = 296(M+H), 257, 179；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 1.81(4H, m), 3.56(2H, d), 3.73(1H, q), 3.86(1H, q), 4.07(1H, m), 5.29(1H, s, NH), 5.43(1H, s), 6.96(1H, d), 7.59(3H, m), 8.57(1H, d), 8.76(1H, d)。
【０３３８】
2-[ ビス -(2- ヒドロキシ - エチル )- アミノ ] ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 11)
白色の固体(0.076g, 0.26ミリモル, 26%収率)。
【０３３９】
融点 211-212℃；
ESMS m/z = 300(M+1), 257, 179；
¹H NMR(200MHz, D₆DMSO)δ 3.90(4H, m,), 5.62(1H, s), 7.38(1H, d), 7.81(1H, m), 7.94(1H, d), 8.58(1H, d), 8.85(1H, d)；
元素分析 C₁₆H₁₇N₃O₃：
計算値： C, 69.88； H, 6.19； N, 13.55；
実測値： C, 69.70； H, 6.27； N, 13.44。
【０３４０】
2-(3- ヒドロキシ - ピロリジン -1- イル ) ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 12)
ベージュ色の固体(0.211g, 0.75ミリモル, 75%収率)。
【０３４１】
融点 240-241℃；
UV λ_max = 248.5, 258.0, 273.5, 344.5, 362.0nm(メタノール)；
ESMS m/z = 282(M+1), 257, 179, 133；
¹H NMR(200MHz, d₆DMSO)δ 2.18(2H, m), 3.45(2H, m), 3.86(2H, m), 4.52(1H, m), 5.17(1H, s), 7.36(1H, d), 7.80(1H, m), 7.94(2H, d), 8.63(1H, d), 8.86(1H, d)。
【０３４２】
2-( シス -2,6- イジメチルモルホリン -4- イル ) ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 13)
白色の結晶(0.088g, 0.28ミリモル, 56%収率)。
【０３４３】
融点 208-209℃；
ESMS m/z = 310(M+1), 257, 179, 101
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 1.29(6H, d), 2.68(2H, dd), 3.70(2H, m), 4.30(2H, m), 5.63(1H, s), 7.06(1H, d), 7.67(3H, m), 8.65(1H, d), 8.81(1H, d)。
【０３４４】
2-[ ベンジル -(2- ヒドロキシ - エチル )- アミノ ] ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 14)
白色の結晶(0.077g, 0.22ミリモル, 44%収率)。
【０３４５】
ESMS m/z = 346(M+1), 257, 179, 101；
¹H NMR(200MHz, d₆DMSO)δ 3.77(4H, m), 4.97(2H, m), 5.63(1H, s), 7.41(6H, m), 7.95(3H, m), 8.63(1H, d), 8.84(1H, d)。
【０３４６】
2[(2- ヒドロキシ - エチル )- メチル - アミノ ]- ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 15)
白色の結晶(0.079g, 0.29ミリモル, 58%収率)。
【０３４７】
ESMS m/z = 270(M+1), 257, 179, 133, 101；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 3.15(3H, s), 3.92(4H, m), 5.55(1H, s), 7.00(1H, d), 7.64(3H, m), 8.62(1H, d), 8.73(1H, d)。
【０３４８】
2-[(2- ヒドロキシ -2- フェニル - エチル )- メチル - アミノ ]- ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 16)
灰色の結晶質固体(0.115g, 0.33ミリモル, 66%収率)。
【０３４９】
融点 195-196℃；
UV λ_max = 354, 334.5, 320, 259, 232, 200nm(メタノール)；
ESMS m/z = 346(M+1)；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 2.94(3H, s), 3.99(2H, m), 4.60(1H,s), 5.13(1H, m), 5.54(1H, s), 7.04(1H, d), 7.36(5H, m), 7.71(3H, m), 8.65(1H, d), 8.82(1H, m)；
元素分析 C₂₁H₁₉N₃O₂.0.15CH₃OH：
計算値： C, 72.48； H, 5.65； N, 11.98；
実測値： C, 72.57； H, 5.51； N, 11.89。
【０３５０】
3-[ メチル -(4- オキソ -4H- ピリミド [2,1-a] イソキノリン -2- イル )- アミノ ]- プロピオニトリル ( 化合物 17)
灰色の結晶質固体(0.067g, 0.24ミリモル, 48%収率)。
【０３５１】
融点 166-167℃；
UV λ_max = 352, 334, 316, 200nm(メタノール)；
ESMS m/z = 279(M+1)；
¹H NMR (200MHz, CDCl₃)δ 2.80(2H, t), 3.18(3H, s), 4.08(2H, t), 5.58(1H, s), 7.01(1H, d), 7.71(3H, m), 8.68(1H, d), 8.76(1H, m)；
元素分析 C₁₆H₁₄N₄O：
計算値： C, 69.05； H, 5.07； N, 20.13；
実測値： C, 68.47； H, 4.99； N, 19.93。
【０３５２】
2-(2- チオフェン -2- イル - エチルアミノ )- ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 1 8)
灰色の結晶質固体(0.115g, 0.36ミリモル, 72%収率)。
【０３５３】
融点 162-163℃；
UV λ_max = 352, 334, 318.5, 253, 229.5, 200nm(メタノール)；
ESMS m/z = 322(M+1), 301, 181；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 3.15(3H, m), 3.56(2H, m), 5.07(1H, s), 5.47(1H, s), 6.73(2H, m), 7.16(2H, m), 7.61(3H, m), 8.60(1H, d), 8.75(1H, m)；
元素分析 C₁₈H₁₅N₃OS：
計算値： C, 67.27； H, 4.70； N, 13.07；
実測値： C, 66.84； H, 4.57； N, 13.07。
【０３５４】
2-(2,3- ジヒドロキシプロピルアミノ )- ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 19)
灰色の結晶質固体(0.045g, 0.16ミリモル, 32%収率)。
【０３５５】
融点 215-216℃；
ESMS m/z = 286(M+1), 157, 110；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 1.14(2H, m), 3.47(2H, m), 3.78(1H, m), 4.47(1H, t), 4.77(1H, t), 5.01(1H, d), 5.51(1H, s), 7.36(1H, d), 7.80(1H,m), 7.94(2H, m), 8.63(1H, d), 8.86(1H, m)。
【０３５６】
2-(2- ヒドロキシプロピルアミノ )- ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 20)
灰色の結晶質固体(0.072g, 0.27ミリモル, 54%収率)。
【０３５７】
融点 199-200℃；
ESMS m/z = 270(M+1), 179, 157, 133, 111；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 1.23(3H, d), 3.55(2H, m), 3.95(2H, t), 4.93(1H, d), 5.50(1H, s), 7.36(1H, d), 7.82(1H,m), 7.95(2H, m), 8.63(1H, d), 8.88(1H, m)。
【０３５８】
2-[2- ヒドロキシ -2-(3- ヒドロキシ - フェニル )- エチルアミノ ]- ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 21)
灰色の結晶質固体(0.117g, 0.34ミリモル, 68%収率)。
【０３５９】
融点 159-161℃；
UV λ_max = 352.5, 333, 317, 257, 231, 200nm(メタノール)；
ESMS m/z = 348(M+1), 239, 222, 133；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 4.81(2H, m), 5.52(1H, s), 5.64(1H, d), 6.75(1H, m), 6.96(2H, m), 7.24(1H, t), 7.39(1H, d), 7.82(1H, m), 7.96(2H, m), 8.65(1H, d), 8.89(1H, m), 9.48(1H, br s);
元素分析 C₂₀H₁₇N₃O₃.0.3CH₂Cl₂：
計算値： C, 65.07； H, 4.65； N, 11.19；
実測値： C, 65.05； H, 4.92； N, 11.06。
【０３６０】
2-(2- ヒドロキシ - エチルアミノ )- ピリミド [2,1-a] イソキノリン -4- オン ( 化合物 22)
灰色の結晶質固体(0.091g, 0.36ミリモル, 72%収率)。
【０３６１】
融点 218-221℃；
UV λ_max = 352, 333.5, 316, 226.5, 200nm(メタノール)；
ESMS m/z = 256(M+1), 229；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 3.45(2H, m), 3.71(2H, m), 4.92(1H, t), 5.49(1H, s), 7.39(1H, d), 7.83(1H, m), 7.96(2H, m), 8.64(1H, d), 8.89(1H, m);
元素分析 C₁₄H₁₃N₃O₂：
計算値： C, 65.87； H, 5.13； N, 16.46；
実測値： C, 65.40； H, 4.96； N, 16.12。
【０３６２】
合成経路2を用いて合成した化合物のさらなる例を下記表に示す。
【表１】

【０３６３】
合成経路 3
合成経路3及び合成経路4を用いて合成した化合物の例を下記表に記載する。構造式上にある星印は、置換基とコア構造が結合している場所を示している。例えば、コア構造：
【化３３】

において、
【化３４】

であるものは、構造
【化３５】

をもつ化合物を定義する。
【表２】

【表３】

【０３６４】
化合物27及び化合物28における波状の結合
【化３６】

は、上向きか又は下向き(アキシアル位又はエクアトリアル位)のいずれかの結合を示している。従って、当該構造は、シスメチル基とトランスメチル基の混成を有するジメチルモルホリノ基を表している。
【０３６５】
合成経路 4
合成経路4を用いて合成した化合物の例を下記表に記載する。
【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【０３６６】
合成経路 4a
合成経路4aを用いて合成した化合物の例を下記表に記載する。
【表１１】

【表１２】

【０３６７】
合成経路 4b
合成経路4bを用いて合成した化合物の例を下記表に記載する。
【表１３】

【表１４】

【０３６８】
合成経路 4c(i)
合成経路4c(i)に従って合成した化合物の例を下記表に記載する。
【表１５】

【０３６９】
合成経路 4c(ii)
合成経路4c(ii)に従って合成した化合物の例を下記表に記載する。
【表１６】

【０３７０】
合成経路 4d(iii)
合成経路4d(iii)に従って(合成経路4d(ii)によって合成した前駆体から)合成した化合物の例を下記表に記載する。
【表１７】

【表１８】

【表１９】

【０３７１】
合成経路 4d(iv)
合成経路4d(iv)に従って(合成経路4d(i)によって合成した前駆体から)合成した化合物の例を下記表に記載する。
【表２０】

【０３７２】
合成経路 4d(v)
合成経路4d(v)に従って(合成経路4d(i)によって合成した前駆体から)合成した化合物の例を下記表に記載する。
【表２１】

【０３７３】
合成経路 5
化合物 283
(a) 3-(4- クロロフェニル )-3- オキソ - トリフェニルホスファニル - プロピオン酸メチル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル 40-60℃, 3:2)で精製して、白色の固体(3.41g, 77.2%)を得た。
【０３７４】
融点 136℃；
IR(KBr/cm^-1)： 3074, 3056, 2940, 1662, 1314, 1247, 1105, 1077, 752, 695；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 3.07(3H, s), 7.18-7.72(19H, m)；
hMS m/z(EI)： 472.0993(M⁺, C₂₈H₂₂O₃PCl についての計算値 472.0995), 472, 361, 277, 201, 163。
【０３７５】
(b) 3-(4- クロロフェニル ) プロピオル酸メチル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル 40-60℃, 15:85)で精製して、白色の固体(1.17g, 88.5%)を得た。
【０３７６】
融点 90℃；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 3.77(s, 3H), 7.27-7.65(4H, m)；
IR(KBr/cm^-1)： 3049, 3035, 2964, 2226, 1718, 1489, 1293, 1170, 823, 721；
HRMS m/z(EI)： 194.0130(M⁺, C₁₀H₇O₂Cl についての計算値 194.0135), 194, 163, 136, 99, 74。
【０３７７】
(c) 4-[(4- クロロフェニル )-2- オキソ -3- ブチニル ) カルボニル ] モルホリンリチウム塩
白色の固体(0.42g, 50%)を得た。
【０３７８】
融点 >320℃；
¹H NMR(d₆-DMSO)δ = 3.46(4H, m), 3.61(4H, m), 5.06(1H, m), 7.56(4H, s)；
IR(KBr/cm^-1)： 3407, 3091, 2961, 2200, 1571, 1506, 1230, 1116, 961, 755；
HRMS m/z(EI)： 291.0445(M⁺, C₁₅H₁₄ClNO₃ についての計算値 291.0662), 291, 263, 163, 136, 86。
【０３７９】
(d) 6-(4- クロロフェニル )-2-(4- モルホリニル )-4H- ピラン -4- オン ( 化合物 284)
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル 40-60℃, 15:85)で精製して白色の固体(0.15g, 50%)を得た。
【０３８０】
融点 250℃；
IR(KBr/cm^-1)： 3071, 2965, 1643, 1559, 1410, 1124, 899, 854；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 3.41(4H, t), 3.83(4H, t), 5.45(1H, d), 6.51(1H, d), 7.42(2H, d), 7.58(2H, d)；
HRMS m/z(EI)： 291.0666(M⁺, C₁₅H₁₄O₃NCl についての計算値 291.0662), 291-293, 263-265, 205-207, 136-138；
UV：λ_max(MeOH) = 354.0nm；
元素分析 C₁₅H₁₄O₃NCl.0.1H₂O：
計算値： C, 61.38； H, 4.88； N, 4.77； Cl, 12.08；
実測値： C, 61.58； H, 4.99； N, 4.34； Cl, 12.40。
【０３８１】
2-(4- モルホリニル )-6- フェニル -4H- ピラン -4- オン ( 化合物 285)
淡緑色の固体(0.38g, 63%)。
【０３８２】
融点 148-150℃；
IR(KBr/cm^-1)： 1648, 1561, 1230, 1108, 1030, 896, 775；
¹H NMR：δ(d₆-DMSO)： 3.55(4H, m, CH₂N), 3.85(4H, m, CH₂O), 5.54(1H, d), 6.75(1H, d), 7.63(3H, m, Ar-H), 8.00(2H, m, Ar-H)；
HRMS m/z(EI)： 257.1047(M⁺, C₁₅H₁₅NO₃ についての計算値 257.1052), 257, 229, 200, 171, 131, 111, 102, 86, 77；
元素分析 C₁₅H₁₅NO₃ H₂O：
計算値： C, 68.53； H, 5.71； N, 5.33；
実測値： C, 68.53； H, 5.90； N, 5.14。
【０３８３】
6-(2- メトキシフェニル )-2-(4- モルホリニル )-4H- ピラン -4- オン ( 化合物 286)
白色の固体(0.297g, 23%)。
【０３８４】
融点 125-127℃；
IR(KBr/cm^-1)： 3077, 3001, 2968, 1641, 1604, 1562, 1404, 1241, 1121, 1019, 862, 761；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 3.34(4H, t), 3.75(4H, t), 3.83(3H, s), 5.39(1H, d), 6.72(1H, d), 6.93-7.01(2H, m), 7.33-7.52(2H, m)；
HRMS m/z(EI)： 287.1171(M⁺, C₁₆H₁₇O₄N についての計算値 287.1158), 287, 259, 244, 131, 111；
UV：λ_max(MeOH) = 358nm；
元素分析 C₁₆H₁₇O₄N.0.2H₂O：
計算値： C, 66.06； H, 6.03； N, 4.81；
実測値： C, 66.13； H, 5.90； N, 4.73。
【０３８５】
6-(3- メトキシフェニル )-2-(4- モルホリニル )-4H- ピラン -4- オン ( 化合物 287)
白色の固体(1.33g, 99%)。
【０３８６】
融点 115-117℃；
IR(KBr/cm^-1)： 3078, 2975, 1647, 1536, 1420, 1239, 1123, 879, 793；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 3.41(4H, t), 3.84(7H, m), 5.45(1H, d), 6.53(1H, d), 6.97-7.41(4H, m)；
HRMS m/z(EI)： 287.1154(M⁺, C₁₆H₁₇O₄N についての計算値 287.1158), 287, 259, 200, 173, 135, 102；
UV：λ_max(MeOH) = 356nm；
元素分析 C₁₆H₁₇O₄N：
計算値： C, 66.67； H, 5.93； N, 4.62；
実測値： C, 66.9 ； H, 5.93； N, 4.62。
【０３８７】
6-(4- メトキシフェニル )-2-(4- モルホリニル )-4H- ピラン -4- オン ( 化合物 288)
白色の固体(1.29g, 96%)。
【０３８８】
融点 220℃；
IR(KBr/cm^-1)： 3085, 2968, 1649, 1600, 1513, 1405, 1259, 1190, 835；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 3.40(4H, t), 3.82(4H, t), 3.84(3H, s), 5.41(1H, d), 6.43(1H, d), 6.95(d, 2H), 7.59(d, 2H)；
HRMS m/z(EI)： 287.1158(M⁺, C₁₆H₁₇O₄N についての計算値 287.1158), 287, 287, 259, 201, 132；
UV：λ_max(MeOH) = 358nm；
元素分析 C₁₆H₁₇O₄N：
計算値： C, 66.67； H, 5.93； N, 4.62；
実測値： C, 66.58； H, 5.90； N, 4.84。
【０３８９】
6-(4-t- ブチルフェニル )-2-(4- モルホリニル )-4H- ピラン -4- オン ( 化合物 289)
白色の固体(0.94g, 75.5%)。
【０３９０】
融点 156℃；
IR(KBr/cm^-1)： 3071, 3058, 2960, 1648, 1571, 1404, 1362, 1121, 900, 826；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 1.28(9H, s), 3.37(4H, t), 3.78(4H, t), 5.39(1H, d), 6.47(1H, d), 7.42(2H, d), 7.54(2H, d)；
HRMS m/z(EI)： 313.1684(M⁺, C₁₉H₂₃O₃N についての計算値 313.1678), 313, 285, 270, 256, 213, 143；
UV：λ_max(MeOH) = 358nm；
元素分析 C₁₉H₂₃O₃N.0.2H₂O：
計算値： C, 71.99； H, 7.44； N, 4.42；
実測値： C, 72.14； H, 7.35； N, 4.44。
【０３９１】
6-(2- フルオロフェニル )-2-(4- モルホリニル )-4H- ピラン -4- オン ( 化合物 290)
白色の固体(0.67g, 76%)。
【０３９２】
融点 137-138℃；
IR：(KBr)/(cm^-1)： 3059, 3028, 2928, 1640, 1570, 1405, 1119, 756；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 3.38(4H, t), 3.76(4H, t), 5.40(1H, d), 6.54(1H, d), 7.07-7.23(2H, m), 7.34-7.57(2H, m)；
HRMS(EI) m/z 275.0950(M⁺, C₁₅H₁₄O₃NF についての計算値 275.0958), 275, 247, 189, 161, 134, 120, 86；
UV：λ_max(MeOH) = 244.5nm；
元素分析 C₁₀H₇O₂F.0.2CH₂Cl₂：
計算値： C, 64.6； H, 5.2； N, 5.0；
実測値： C, 64.8； H, 5.0； N, 4.9。
【０３９３】
6-(3- フルオロフェニル )-2-(4- モルホリニル )-4H- ピラン -4- オン ( 化合物 291)
白色の固体(0.10g, 11%)；
融点 169-170℃；
IR：(KBr)/(cm^-1)： 3055, 2929, 1650, 1564, 1403, 1245, 1114, 877；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 3.39(4H, t), 3.76(4H, t), 5.40(1H, d), 6.49(1H, d), 7.08-7.45(4H, m)；
HRMS(EI) m/z 275.0946(M⁺, C₁₅H₁₄O₃NF についての計算値 275.0958), 275, 247, 189, 161, 120, 95；
UV：λ_max(MeOH) = 247nm；
元素分析 C₁₀H₇O₂F.0.5CH₂Cl₂：
計算値： C, 58.6； H, 4.8； N, 4.4；
実測値： C, 58.8； H, 4.6； N, 4.3。
【０３９４】
6-(4- フルオロフェニル )-2-(4- モルホリニル )-4H- ピラン -4- オン ( 化合物 292)
白色の固体(0.319g, 82%)。
【０３９５】
融点 216-217℃；
IR(KBr/cm^-1)： 3065, 3010, 2969, 2910, 1641, 1560, 1411, 1239, 1123, 856, 784；
¹H NMR(CDCl₃)δ = 3.36(4H, t), 3.78(4H, t), 5.39(1H, d), 6.43(1H, d), 7.04-7.16(2H, m), 7.55-7.65(2H, m)；
HRMS(EI) m/z 275.0946(M⁺, C₁₅H₁₄O₃NF についての計算値 275.0958), 275, 247, 210, 182, 120, 86；
UV：λ_max(MeOH) = 247nm；
元素分析 C₁₀H₇O₂F.0.3CH₂Cl₂：
計算値： C, 61.1； H, 4.9； N, 4.7；
実測値： C, 61.4； H, 4.4； N, 4.7。
【０３９６】
合成経路 6
化合物 293
(a) 1- ヒドロキシ -2- ナフトエ酸メチル .
1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(9.4g, 50ミリモル)から調製して、2.85g(14ミリモル, 28%収率)を灰色の固体として得た。
【０３９７】
融点 78-79℃；
IR(KBr)： 3051, 2953, 1662, 1635, 1438, 1336, 772cm^-1；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 3.91(3H, s), 7.19(1H, d, J=9Hz), 7.48(2H, m), 7.68(2H, d, J=9Hz), 8.33(1H, d, J=8Hz), 11.88(1H, s)；
EIMS m/z = 202(M+), 170, 114。
【０３９８】
(b) 1-(1- ヒドロキシナフト -2- イル )-3-( モルホリン -4- イル )- プロパン -1,3- ジオン
1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸メチル(2.28g, 11.3ミリモル)から調製して、2.49 g(8.3ミリモル, 74%収率)の標題化合物を灰色の粉末として得た。
【０３９９】
融点 128-130℃；
IR(KBr) 1658, 1620, 1223, 1114, 804cm^-1；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.61(4H, m), 3.72(4H, m), 4.50( 2H, s), 7.49(1H, d, 8.9Hz), 7.72(1H, dt, J=1.2Hz, 7.5Hz), 7.85(1H, dt, J=1.2Hz, 8.2Hz), 7.92(1H, d, J=8.9Hz), 8.03(1H, d, 8.0Hz), 8.46(1H, d, 8.2Hz), 13.72(1H, bs)；
EIMS m/z = 299(M+), 212, 170, 87。
【０４００】
(c) 7,8- ベンゾ -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 293)
1-(1-ヒドロキシナフト-2-イル)-3-(モルホリン-4-イル)-プロパン-1,3-ジオン(2.4g, 8.0ミリモル)から調製して、1.43 g(5.1ミリモル, 63%収率)の所望の化合物を白色の結晶として得た。
【０４０１】
融点 267-269℃；
IR(KBr) 1641, 1626, 1605, 1509, 1562, 1420, 1240, 117, 920cm^-1；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.74(4H, m), 3.91(4H, m), 5.79(2H, s), 7.88(1H, d, 8.9Hz), 8.02(2H, m), 8.16(1H, m), 8.56(1H, m)；
EIMS m/z = 281(M+), 224, 196, 170。
【０４０２】
8- フェニル -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 294)
灰色の粉末(0.770g, 2.51ミリモル, 74%収率)。
【０４０３】
融点 183-185℃；
IR(KBr)： 3419, 1621, 1563, 1414, 1252, 1119, 990, 755, 700cm^-1；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.45(4H, m, モルホリン), 3.74(4H, m, モルホリン), 5.66(1H, s, クロメノン 3-H), 7.57(4H, m), 7.73(3H, m), 8.06(1H, m)；
¹³C NMR(50MHz, d₆-DMSO)δ 44.8, 65.5, 86.4, 123.5, 124.4, 125.1, 128.4, 128.8, 129.7, 130.2, 133.5, 136.0, 150.4, 162.5, 175.4；
EIMS m/z = 307(M+), 292, 250, 222, 196, 168, 139；
元素分析 C₁₉H₁₇NO₃.0.2H₂O：
計算値： C, 73.39； H, 5.64； N, 4.50；
実測値： C, 73.36； H, 5.21； N, 4.22。
【０４０４】
2- ピペリジン -1- イル - ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 295)
淡褐色の固体(0.034g, 0.12ミリモル, 32%収率)；
融点 205-207℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 1.69(6H, s), 3.56(4H, s), 5.59(1H, s), 7.55(2H, m), 7.83(2H, q), 8.21(1H, d), 8.24(1H, m)；
EIMS m/z = 279(M⁺), 224, 170, 127, 114, 87；
元素分析 C₁₈H₁₇NO₂.0.1CH₂Cl₂：
計算値： C, 75.53； H, 6.02； N, 4.87；
実測値： C, 75.81； H, 5.80； N, 4.82。
【０４０５】
2-( チオモルホリン -4- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 296)
橙色の固体(0.39g, 1.31ミリモル, 46%収率)；
融点 171-173℃；
FT-IR 3087, 2963, 1642, 1604, 1562cm^-1；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 2.86(4H, m), 4.06(4H, m), 5.80(1H, s), 7.84(2H, m), 8.00(2H, q), 8.12(1H, m), 8.46(1H, m)；
EIMS m/z = 297(M⁺), 224, 170, 127, 114, 87；
元素分析 C₁₇H₁₅NO₂S.0.3CH₃COOC₂H₅：
計算値： C, 67.39； H, 5.45； N, 4.29；
実測値： C, 67.22； H, 5.14； N, 4.14。
【０４０６】
化合物 297
出発物質の合成
5,6,7,8- テトラヒドロ -1- ヒドロキシ -2- ナフトエ酸
5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフトール(7.42g, 50ミリモル)と炭酸カリウム(25.5g, 185ミリモル)の混合物をステレンス鋼製圧力反応器内のガラス管の中に入れた。前記反応器に40バールのCO₂を充填した後、145℃に加熱した。圧力は60バールまで上昇し、その後、3日間の反応期間を通してゆっくりと20バールまで下がった。ボンベを冷却し、固体生成物を水(約500mL)及びアセトン(約500mL)中に取り込んだ。得られた混合物を減圧下に蒸発させてアセトンを除去し、次いで、DCM(150mL)で3回洗浄した。水相を2Mの塩酸で酸性化して、白色の懸濁液を得た。これをDCM(250mL)で4回抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を水性エタノールから再結晶させ、高真空下に乾燥させて、8.64g(45ミリモル, 90%収率)の標題化合物を淡褐色の粉末としてを得た。
【０４０７】
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 1.81(4H, m), 2.67(2H, m), 2.81(2H, m), 6.73(1H, d), 7.61(1H, d), 11.78(1H, bs)；
EIMS m/z = 192(M+), 174, 146。
【０４０８】
7,8,9,10- テトラヒドロベンゾ [h]-2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 297)
灰色の粉末。
【０４０９】
融点 220-222℃；
IR(KBr)： 1628, 1592, 1561, 1246, 1116, 790cm^-1；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 1.87(4H, m), 2.90(4H, m), 3.59(4H, m), 3.82(4H, m), 5.56(1H, s), 7.17(1H, d), 7.72(1H, d)；
EIMS m/z = 285(M+), 270, 228, 200, 175, 146；
元素分析 C₁₇H₁₉NO₃：
計算値： C, 71.56； H, 6.71； N, 4.91；
実測値： C, 71.49； H, 6.76； N, 4.83。
【０４１０】
化合物 298
本化合物のための代替ステップ (a)
5- ブロモ -2- ヒドロキシ安息香酸メチル
一般的な方法Ａに従い、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸(3.26g, 15ミリモル)から調製して、2.45g(10.6ミリモル, 71%収率)の灰色の粉末を得た。
【０４１１】
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 3.89(3H, s, CH₃), 6.81(1H, d, J=8.8Hz, 3-H), 7.46(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz, 4-H), 7.89(1H, d, J=2.5Hz, 6-H), 10.62(1H, s, OH)。
【０４１２】
2- ヒドロキシ -5- フェニル安息香酸メチル
フェニルボロン酸(1.34g, 11.0ミリモル)及び5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(2.42g, 10.5ミリモル)をアセトン(25mL)に溶解させた溶液を、水(30mL)で処理した後、炭酸カリウム(3.77g, 27.3ミリモル)で処理し、最後に、酢酸パラジウム(II)(0.16g, 0.7ミリモル)で処理した。パラジウム添加後、反応混合物は直ぐに黒くなった。反応混合物を加熱還流し、6時間撹拌した。得られた暗色混合物を冷却した後、エーテル(40mL)を添加し、激しく撹拌し、デカントした。この抽出工程をさらに4回繰り返した。得られたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、黄色の液体を得た。得られた粗生成物をガソリンに溶解させ、シリカゲルフラッシュカラムに入れた。そのカラムをガソリンで溶出させ、そのあとガソリン中5〜10%酢酸エチルで溶出させた。二番目の生成物を回収して減圧下に蒸発させ、次いで、ガソリンから再結晶させて、白色の結晶質固体(1.35g, 5.90ミリモル, 56%収率)を得た。
【０４１３】
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 4.05(3H, s), 7.20(1H, m), 7.50-7.58(3H, m), 7.74(2H, m), 7.97(1H, m), 8.13(1H, m), 10.67(1H, s, OH)。
【０４１４】
2-( モルホリン -4- イル )-6- フェニルクロメン -4- オン ( 化合物 298)
灰色の粉末。
【０４１５】
融点 218-220℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.66(4H, m), 3.85(4H, m), 5.68(1H, s, 3-H), 7.57(3H, m), 7.72(1H, d, 8-H), 7.83(2H, m), 8.08(1H, dd, 7-H), 8.24(1H, d, 5-H)；
EIMS m/z = 307(M+), 196, 168；
IR(KBr)： 1611, 1558, 1428, 1245, 1119, 768cm^-1；
元素分析 C₁₉H₁₇NO₃.0.2H₂O：
計算値： C, 73.39； H, 5.64； N, 4.50；
実測値： C, 73.41； H, 5.45； N, 4.28。
【０４１６】
7-(2,6- ジクロロベンジルオキシ )-2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 299)
灰色の粉末。
【０４１７】
¹H NMR(200Mhz, d₆-DMSO)δ 3.62(4H, m), 3.82(4H, m), 5.44(2H, s), 5.55(1H, s), 7.13(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.43(1H, d, J=2.4Hz), 7.57-7.73(3H, m), 7.94(1H, d, J=8.8Hz)。
【０４１８】
2- モルホリン -4- イル - クロメン -4- オン ( 化合物 300)
白色の粉末。
【０４１９】
融点 143℃；
IR：(KBr)/(cm^-1)： 3067, 3035, 2960, 1620, 1555, 1410, 1252, 1122, 1068, 770；
¹H NMR：δ(d₆-DMSO)： 3.19(4H, t, J=4.5, CH₂N), 3.87(4H, t, J=4.5, CH₂O), 5.67(1H, s, H-4), 7.26(2H, m, Ar-H), 7.49(2H, m, Ar-H)；
HRMS m/z(EI)： 231.0890(M⁺, C₁₃H₁₃NO₃ についての計算値 231.0895), 214, 202, 172, 145, 118, 101, 89, 77；
元素分析 C₁₃H₁₃NO₃：
計算値： C, 67.52； H, 5.67； N, 6.06；
実測値： C, 67.28； H, 5.43； N, 5.81。
【０４２０】
2- モルホリン - ベンゾ <g>- クロメン -4- オン ( 化合物 301)
淡褐色の固体。
【０４２１】
融点 219℃；
IR(KBr)/(cm^-1)： 3048, 2906, 2869, 1598, 1569, 1464, 1424, 1356, 1252, 1118, 791；
¹H NMR：δ(d₆-DMSO)： 3.60(4H, t, J=4.5, CH₂N), 3.88(4H, t, J=4.5, CH₂O), 5.54(1H, s, H-4), 7.55(1H, m, Ar-H), 7.74(1H, m, Ar-H), 8.04(1H, m, Ar-H), 8.74(1H, m, Ar-H)
HRMS m/z(EI)： 281.1038(M⁺, C₁₇H₁₅NO₃ についての計算値 281.1052), 224, 196, 170, 142, 127, 114, 98；
元素分析 C₁₇H₁₅NO₃.0.25 H₂O：
計算値： C, 71.43； H, 5.25； N, 4.90；
実測値： C, 71.37； H, 5.04； N, 4.85。
【０４２２】
8- メチル -2- モルホリン -4- イル - クロメン -4- オン ( 化合物 302)
橙色の固体。
【０４２３】
融点 148℃；
IR：(KBr)/(cm^-1)： 3069, 2963, 2860, 1629, 1570, 1411, 1251, 1118, 778；
¹H NMR：δ(d₆-DMSO)： 2.51(3H, s, Me), 3.60(4H, t, J=5, CH₂N), 3.85(4H, t, J=5, CH₂O), 5.62(1H, s, H-4), 7.37(1H, m, Ar-H), 7.61(1H, m, Ar-H), 7.86(1H, m, Ar-H)；
HRMS m/z(EI)： 245.1052(M⁺, C₁₄H₁₅NO₃ についての計算値 245.1052), 230, 188, 160, 134, 114, 106, 86, 77；
元素分析 C₁₄H₁₅NO₃.0.2 H₂O：
計算値： C, 67.55； H, 6.03； N, 5.63；
実測値： C, 67.65； H, 6.06； N, 5.16。
【０４２４】
8- メトキシ -2- モルホリン -4- イル - クロメン -4- オン ( 化合物 303)
黄色の固体。
【０４２５】
融点 165℃；
IR：(KBr)/(cm^-1)： 3085, 2949, 2857, 1638, 1599, 1571, 1411, 1245, 1116, 773；
¹H NMR：δ(d₆-DMSO)： 3.51(4H, t, J=4.5, CH₂N), 3.81(4H, t, J=4.5, CH₂O), 3.91(3H, s, MeO), 5.48(1H, s, H-4), 7.06(1H, m, Ar-H), 7.22(1H, m, Ar-H), 7.6(1H, m, Ar-H)；
HRMS m/z(EI)： 261.0991(M⁺, C₁₄H₁₅NO₄ についての計算値 261.1001), 204, 151, 122, 114, 107, 92。
【０４２６】
7- メトキシ -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 304)
灰色の粉末。
【０４２７】
融点 174-175℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.57(4H, m), 3.81(4H, m), 3.94(3H, s), 5.50(1H, s), 7.03(1H, dd), 7.16(1H, dd), 7.90(1H, d)；
¹³C NMR (50MHz, d₆-DMSO)δ 56.17, 65.66, 86.07, 100.65, 113.36, 116.39, 126.15, 155.15, 162.63, 162.95, 175.39；
ESMS m/z = 261(M+), 204。
【０４２８】
化合物 305 及び化合物 306
【表２２】

【表２３】

【０４２９】
出発物質の合成
2,3- ジヒドロキシ安息香酸メチル
2,3-ジヒドロキシ安息香酸(1g, 7.25ミリモル)から調製して、淡褐色の固体(0.29g, 1.73ミリモル, 23%収率)を得た。
【０４３０】
融点 81.1-81.9℃；
R_f = 0.78(溶媒 95%DCM：5%メタノール)；
¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ 7.35(1H, d, Ar4), 7.15(1H, d, Ar6), 6.85(1H, dd, Ar5), 4.00(3H, d, CH₃)。
【０４３１】
2- ヒドロキシ -3- トリフルオロメタンスルホニルオキシ - 安息香酸メチルエステル
2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチルの試料(4.00g, 23.80ミリモル)をジクロロメタン(25mL)に溶解させた溶液に、ピリジン(0.96mL, 11.9ミリモル) 及びジメチルアミノピリジン(0,07g, 0.58ミリモル)を添加した。得られた混合物を0℃まで冷却し、スポイトを用いて無水トリフルオロメタンスルホン酸(4.40mL, 26.18ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、60時間撹拌した。有機相を1M HCl(40mL)で洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、減圧下に濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶させて、白色の結晶(2.62g, 8.73ミリモル, 37%収率)を得た。
【０４３２】
融点 91.8-92.3℃；
R_f = 0.89(溶媒； 95%DCM：5%メタノール)；
ES+(m/e) 300.00(M+1)；
HPLC 保持時間 = 7.47分(長い)；
¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ 7.85(1H, d, Ar4), 7.45(1H, d, Ar6), 6.95(1H, t, Ar5), 4.00(3H, d, CH₃)。
【０４３３】
2- ヒドロキシ -4- トリフルオロメタンスルホニルオキシ - 安息香酸メチルエステルの調製
2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステルの調製と同様に2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチルから調製して、白色の結晶質固体を得た。
【０４３４】
ES+(m/e) 300.00(M+1)。
【０４３５】
(b) トリフルオロ - メタンスルホン酸 2- ヒドロキシ -3-(3- モルホリン -4- イル -3- オキソ - プロピオニル )- フェニルエステル
2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル(2.10g, 7ミリモル)から調製して、淡褐色の固体(1.10g, 2.54ミリモル, 36%収率)を得た。
【０４３６】
ES+(m/e) 398.25；
¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ 7.85(1H, d, Ar4), 7.35(1H, d, Ar6), 6.90(1H, dd, Ar5), 4.05(2H, s, CH₂O), 3.50(8H, m, CH₂N, CH₂O)。
【０４３７】
(c) トリフルオロ - メタンスルホン酸 2- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- クロメン -8- イルエステル ( 化合物 305)
トリフルオロメタンスルホン酸 2-ヒドロキシ-3-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピオニル)-フェニルエステル(0.91g, 2.3ミリモル)から調製して、白色の固体(0.25g, 0.662ミリモル, 28.79%収率)を得た。
【０４３８】
融点 177.8-178.9℃；
R_f = 0.30(5%MeOH：95%DCM)；
ES+(m/e) 380.16(M+1)
¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ 3.50(4H, m, CH₂N), 3.78(4H, m, CH₂O), 5.46(1H, s, Ar3), 7.40(2H, m, Ar6, 7), 8.09(1H, m, Ar5)。
【０４３９】
トリフルオロ - メタンスルホン酸 2- モルホリン -4- イル -4- オキソ -4H- クロメン -7- イルエステル ( 化合物 306)
トリフルオロメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-4-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピオニル)-フェニルエステル(1.50g, 3.80ミリモル)から調製して、白色の固体(0.69g, 1.83ミリモル, 48%収率)を得た。
【０４４０】
融点 143-145℃；
ES+(m/e) = 380.21(M+1)；
¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ 3.45(4H, m, CH ₂N), 3.77(4H, m, CH ₂O), 5.36(1H, s, CH), 7.32(2H, m), 8.01(1H, m)。
【０４４１】
さらなる誘導体化
7- ヒドロキシ -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 307)
窒素下、7-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(6.60g, 16.2ミリモル)(299)と10% Pd/C(150mg)の混合物に、メタノール(150mL)を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下で40時間撹拌した。セライトで濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。減圧下に蒸発させて溶媒を除去して、灰色の固体を得た。この固体を新たな触媒で処理し、窒素下メタノールに再度懸濁させ、水素雰囲気下でさらに72時間撹拌した。セライトで濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた粗生成物をメタノールから再結晶させて、2.26g(9.1ミリモル, 57%)の所望の化合物を白色の固体として得た。
【０４４２】
融点 >250℃(分解)；
¹H NMR(200Mhz, d₆-DMSO)δ 3.78(4H, m), 3.86(4H, m), 6.15(1H, s), 7.05-7.13(2H, m), 7.93(1H, d), 11.3(1H, bs)；
ESMS m/z = 247(M+), 190, 105。
【０４４３】
合成経路 7a
合成経路7aを用いて合成した化合物の例を下記表に記載する。この経路で合成した化合物例は、全て、99%以上の純度で単離された。
【表２４】

【表２５】

【０４４４】
(a) 4- ヒドロキシ - ベンゾ [f]- クロメン -2- チオン
2-ヒドロキシ-1-アセトナフトン(3.72g, 20.0ミリモル)から調製して、1.96g(8.6ミリモル, 13%収率)を黄色の固体として得た。
【０４４５】
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 6.97(1H, s), 7.73-7.90(3H, m), 8.20(1H, d), 8.40(1H, d), 9.43(1H, d)；
EIMS m/z = 228(M+), 209, 170, 142, 69。
【０４４６】
4- ヒドロキシ - ベンゾ -[h]- クロメン -2- チオン
1-ヒドロキシ-2-アセトナフトン(3.72g, 20ミリモル)から調製して、1.09g(5.32ミリモル, 29%収率)を橙色の結晶として得た。
【０４４７】
融点 221-223℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 4.21(1H, bs), 6.89(1H, s), 7.91(2H, m), 7.99(2H, m), 8.18(1H, m), 8.56(1H, m)。
【０４４８】
6- ブロモ -4- ヒドロキシ - クロメン -2- チオン
5-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン(4.30g, 20ミリモル)から調製して、黄色の粉末(1.85g 7.20ミリモル, 36%)を得た。
【０４４９】
ES+(m/e) = 258(M⁺+1)。
【０４５０】
(b) 2-( エチルチオ )- ベンゾ [f]- クロメン -4- オン
黄色の結晶質固体。
【０４５１】
融点 126-127℃；
IR(KBr) 1632, 1437, 815cm^-1；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 1.48(3H, t, CH₂CH₃), 3.32(2H, q, CH₂CH₃), 6.62(1H, s, 3-H), 7.73-7.91(3H, m), 8.19(1H, d), 8.41(1H, d), 10.01(1H, d)；
EIMS m/z = 256(M+), 170, 142；
元素分析 C₁₅H₁₂O₂S.0.1H₂O：
計算値： C, 69.80； H, 4.76；
実測値： C, 69.77； H, 4.53。
【０４５２】
2- エチルスルファニル - ベンゾ -[h]- クロメン -4- オン
淡褐色の結晶(0.42g, 2.85ミリモル, 62%収率)。
【０４５３】
融点 116-117℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 1.45(3H, t, J=7.4Hz), 3.13(2H, q, J=7.4Hz), 6.36(1H, s), 7.65(4H, m), 8.06(1H, m), 8.41(1H, m)。
【０４５４】
6- ブロモ -2- エチルスルファニル - クロメン -4- オン
6-ブロモ-4-ヒドロキシ-クロメン-2-チオン(0.57g, 2.21ミリモル)、ヨウ化エチル(0.65mL, 8ミリモル)及び炭酸カリウム(0.35g, 2.5ミリモル)から調製して、黄色の固体(0.40g, 1.40ミリモル, 63%)を得た。
【０４５５】
ES+(m/e) = 287(M⁺+1)。
【０４５６】
(c) 2-( モルホリン -4- イル )- ベンゾ [f]- クロメン -4- オン ( 化合物 310)
2-(エチルチオ)-ベンゾ[f]-クロメン-4-オン(0.512g, 2.0ミリモル)から調製した。メタノールから再結晶させて、0.238g(0.84ミリモル, 42%収率)の灰色の結晶質固体を得た。
【０４５７】
融点 213-214℃；
IR(KBr)： 2956, 2861, 1639, 1601, 1590, 1567, 1512, 1420, 1252, 1246, 1115, 821cm^-1；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.64(4H, m), 3.86(4H, m), 5.78(1H, s, クロメノン 3-H), 7.67-7.84(3H, m), 8.14(1H, d), 8.32(1H, d), 10.16(1H, d)；
EIMS m/z = 281(M+), 253, 224, 196, 170。
【０４５８】
6- ブロモ -2- モルホリン -4- イル - クロメン -4- オン ( 化合物 308)
6-ブロモ-2-エチルスルファニル-クロメン-4-オン(0.375g, 1.35ミリモル)及びモルホリン(0.54mL, 6.25ミリモル)から調製して、淡黄色の固体(.0354g, 1.14ミリモル, 84%)を得た。
【０４５９】
融点 147-149℃；
ES+(m/e) = 310.24(M⁺+1)；
(200MHz, CDCl₃)δ 3.44(4H, m), 3.77(4H, m), 5.42(1H, s), 7.11(1H, d), 7.57(1H, dd), 8.20(1H, d)。
【０４６０】
2-(2,6- シス - ジメチル - モルホリン -4- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 309)
灰色の固体(0.174g, .56ミリモル, 56%)。
【０４６１】
融点 211-212.5℃；
ES+(m/e) 310(M+1)；
R_f = 0.30(5%メタノール/DCM)；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 1.27(6H, d), 2.74(2H, t), 3.72(2H, m), 3.86(2H, d), 5.56(1H, s), 7.58(2H, m), 7.67(1H, d), 7.86(1H, m), 8.08(1H, d), 8.19(1H, m)。
【０４６２】
(d) 2- ピペラジン -1- イル - ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 311)
2-エチルスルファニル-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(0.384g, 1.5ミリモル)及びピペラジン(1.29g, 15ミリモル)から調製した。酢酸エチルから再結晶させて、灰色の固体(0.121g, 0.43ミリモル, 28%収率)を得た。
【０４６３】
融点 208-209℃；
UV λ_max = 317.0, 273.0, 255.0, 216.5nm(メタノール)；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 3.01(4H, m), 3.55(4H, m), 5.57(1H, s), 7.56(2H, m), 7.66(1H, d), 7.85(1H, m), 8.08(1H, d), 8.21(1H, m)；
EIMS m/z(EI⁺)： 280(M⁺), 261, 238, 225, 170, 139；
元素分析 C₁₇H₁₆N₂O₂.0.3H₂O：
計算値： C, 71.46； H, 5.81； N, 9.80；
実測値： C, 71.88； H, 5.91； N, 9.33。
【０４６４】
2-( ピロリジニル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 312)
灰色の固体(0.104g, 0.39ミリモル, 26%収率)。
【０４６５】
融点 234-236℃；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 2.05(4H, m), 3.55(4H, m), 5.36(1H, s), 7.55(2H, m), 7.65(1H, d), 7.83(1H, m), 8.10(1H, d), 8.19(1H, m)；
EIMS m/z(EI⁺)： 265(M⁺), 210, 196, 170, 114, 95；
元素分析 C₁₇H₁₅NO₂.0.28CH₂Cl₂：
計算値： C, 71.70； H, 5.42； N, 4.84；
実測値： C, 71.43； H, 5.76； N, 4.75。
【０４６６】
2-(3- ヒドロキシメチル - ピペリジン -1- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 313)
灰色の固体(0.131g, 0.42ミリモル, 43%収率)。
【０４６７】
融点 209-210℃；
UV λ_max = 319.0, 284.0, 274.0, 254.0, 217.0nm(メタノール)；
FT-IR 3300, 2924, 2854, 1640, 1609, 1559, 1439cm^-1；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 1.30(1H, m), 1.79(4H, m), 3.14(2H, m), 3.51(1H, m), 3.65(1H, M), 3.98(1H,m), 4.14(1H, m), 5.64(1H, s), 7.49(2H, m), 7.60(1H, d), 7.77(1H, m), 8.02(1H, d), 8.17(1H, m)；
EIMS m/z(EI⁺)： 309(M⁺), 292, 278, 224, 196, 170, 138, 82, 55；
元素分析 C₁₉H₁₉NO₃.0.1H₂O：
計算値： C, 73.34； H, 6.32； N, 4.50；
実測値： C, 73.28； H, 6.19； N, 4.13。
【０４６８】
2-(4- メチル - ピペラジン -1- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 314)
白色の固体.(0.194g, 0.66ミリモル, 67%収率)
融点 184-185℃；
UV λ_max = 316.0, 272.0, 254.5, 218.0nm(メタノール)；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 2.32(3H, s), 2.54(4H, t), 3.60(4H, t), 5.59(1H, s), 7.56(2H, m), 7.67(1H, d), 7.83(1H, m), 8.08(1H, d), 8.21(1H, m)；
EIMS m/z(EI⁺)： 294(M⁺), 237, 224, 210, 196, 170, 139, 123, 70；
元素分析 C₁₈H₁₈N₂O₂.1H₂O.0.1CH₃OH：
計算値： C, 68.85； H, 6.52； N, 8.88；
実測値： C, 68.63； H, 6.45； N, 8.57。
【０４６９】
2-(3- ヒドロキシ - ピロリジン -1- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 315)
白色の固体.(0.201g, 0.72ミリモル, 72%収率)。
【０４７０】
融点 256-257℃；
UV λ_max = 318, 283.5, 273.0, 253.0, 215.0nm(メタノール)；
¹H NMR(200MHz, DMSO)δ 2.18(2H, m), 3.45(4H, m), 4.58(1H, m), 5.32(1H, m) 5.41(1H, s), 7.83(2H, m), 7.93(1H, d), 8.05(1H, d), 8.16(1H, m), 8.45(1H, m)；
EIMS m/z(EI⁺)： 281(M⁺), 264, 236, 224, 210, 196, 181, 170, 139, 114, 67；
元素分析 C₁₇H₁₅NO₃.0.2H₂O：
計算値： C, 71.67； H, 5.45； N, 4.92；
実測値： C, 71.65； H, 5.34； N, 4.49。
【０４７１】
2-[( テトラヒドロフラン -2- イルメチル )- アミノ ]- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 316)
灰色の結晶質固体(0.107g, 0.36ミリモル, 37%収率)。
【０４７２】
融点 139-140℃；
UV λ = 314.0, 280.5, 270.5, 252.5, 216.5nm(メタノール)；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 1.65(1H, m), 1.91(3H, m), 3.14(2H, m), 3.21(1H, m), 3.38(1H, M), 3.81(2H,m), 4.11(1H, m), 5.40(1H, t), 5.47(1H, s), 7.54(2H, m), 7.65(1H, d), 7.82(1H, m), 8.08(1H,d), 8.24(1H, m)；
EIMS m/z(EI⁺)： 295(M⁺), 272, 225, 211, 196, 186, 171, 158, 84, 71；
元素分析 C₁₈H₁₇NO₃.0.3H₂O：
計算値： C, 71.85； H, 5.90； N, 4.66；
実測値： C, 72.12； H, 5.80； N, 4.33。
【０４７３】
2-(2- メチル - モルホリン -4- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 317)
2- メチルモルホリンの合成
参考文献： Bettoni ら, Tetrahedron, 1980, 36, 409-415
(i) 1-(2- ヒドロキシ - エチルアミノ )- プロパン -2- オール
エタノールアミン(10.0g, 0.16ミリモル)を水(50mL)に溶解させた溶液に、0℃で、プロピレンオキシド(2.32g, 0.04ミリモル)を滴下して加え、得られた溶液を室温で5時間撹拌した。減圧下に水を蒸発させて除去し、生じた無色油状物を、次いで、減圧下に蒸留して、標題化合物を無色の油状物(3.61g, 30.34ミリモル, 76%)として得た。
【０４７４】
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 1.15(3H, d), 2.46(2H, m), 2.71(2H, t,), 3.62(2H, t), 3.90(1H, m, ), 4.10(3H, s.)。
【０４７５】
(ii) トルエン -4- スルホン酸 2-[(2- ヒドロキシ - プロピル )-( トルエン -4- スルホニル )- アミノ ]- エチルエステル
1-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロパン-2-オール(3.60g, 30.25ミリモル)を無水ピリジンに溶解させた溶液を0℃で撹拌しながら、それに、塩化トシル(11.60g, 60.80ミリモル)を少量ずつ加えた。反応液を室温で24時間撹拌し、次いで、氷-水(200mL)に注いだ。得られた混合物をDCM(100mL)中に抽出した。有機抽出物を2N HClで洗浄し、水で洗浄し、減圧下に蒸発させた。得られた褐色の残渣をさらに精製することなく使用した。
【０４７６】
(iii) 2- メチル -4-( トルエン -4- スルホニル )- モルホリン
トルエン-4-スルホン酸 2-[(2-ヒドロキシ-プロピル)-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-エチルエステル(9.69g, 0.02mol)をDCM(15mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタノール(15mL)中に懸濁させてある水酸化ナトリウム(0.91g, 0.02mol)を添加した。1時間後、前記溶液に水(50mL)を添加した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、緑色の油状物残渣を得た。これを、クロマトグラフィー分離(20%酢酸エチル:ガソリン)により精製して、標題化合物を白色の固体(1.70g, 6.66ミリモル, 33%)として得た。
【０４７７】
(iv) 2- メチルモルホリン
2-メチル-4-(トルエン-4-スルホニル)-モルホリン(1.65g, 6.51ミリモル)を温ペンタノール(30mL)に溶解させた。得られた溶液を室温まで冷却し、ナトリウム(1.49g, 65ミリモル)を少量ずつ添加した。反応混合物を激しく撹拌し、3時間加熱還流した。冷却後、水(50mL)を添加した。2つの層を分離し、水層をエーテルで抽出し、このエーテル抽出物を2N HClで抽出した。前記アルコール溶液を2N HClで抽出した。得られた酸性溶液を一緒にして、炭酸水素ナトリウムを添加してアルカリ性とし、エーテルで連続抽出した。エーテルを減圧下に蒸発させて、標題化合物を無色油状物(0.517g, 5.11ミリモル, 79%)として得た。
【０４７８】
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 1.15(3H, d), 2.74(5H, m), 3.81(4H, m)。
【０４７９】
最終化合物 ( 化合物 317)
灰色の結晶質固体(0.085g, 0.29ミリモル, 20%収率)。
【０４８０】
融点 181-183℃；
UV λ = 214.4, 217.4(λ_max), 255.0, 272.8, 281.8, 300.8, 315.2nm(メタノール)；
FT-IR(cm^-1) = 3174, 2976, 2860, 1614, 1557, 1388, 1245, 1086, 795, 747；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ 1.25(3H, d), 2.81(1H, t), 3.16(1H, dt), 3.71(2H, m), 3.83(2H, t), 4.02(1H, m), 5.55(1H, s), 7.55(2H, m), 7.66(1H, d), 7.83(1H, d), 8.06(1H, d), 8.17(1H, d);
ESMS m/e = 296(M+1)；
元素分析 C₁₈H₁₇NO₃.0.1H₂O：
計算値： C, 72.76； H, 5.83； N, 4.71；
実測値： C, 72.74； H, 5.77； N, 4.60。
【０４８１】
(f) 2-(4- ヒドロキシメチル - ピペリジン -1- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 318)
(ベンゾ-[h]-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂及び4-ピペリジンメタノール(0.0027g, 0.036ミリモル)から調製して、0.0039gの生成物を得た。
【０４８２】
m/z(ES⁺)： 310(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.21。
【０４８３】
2-[(2- ヒドロキシ -2- フェニル - エチル )- メチル - アミノ ] ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 319)
m/z(ES⁺)： 346(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.30。
【０４８４】
2-(3- ジエチルアミノ - プロピルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 320)
m/z(ES⁺)： 325(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.19。
【０４８５】
2-((S)-2- ヒドロキシメチル - ピロリジン -1- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 321)
m/z(ES⁺)： 296(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.29。
【０４８６】
2-(3- メトキシ - プロピルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 322)
m/z(ES⁺)： 284(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.32。
【０４８７】
2-(1- ベンジル - ピペリジン -4- イルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 323)
m/z(ES⁺)： 385(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.17。
【０４８８】
2-( シクロペンチルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 324)
m/z(ES⁺)： 280(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.33。
【０４８９】
2-(2,2- ジメトキシ - エチルアミノ ) ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 325)
m/z(ES⁺)： 300(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.29。
【０４９０】
2- ブチルアミノ - ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 326)
m/z(ES⁺)： 268(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.30。
【０４９１】
2-(2- トリフルオロメチル - ベンジルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 327)
m/z(ES⁺)： 370(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.31。
【０４９２】
2-(3- ヒドロキシ - プロピルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 328)
m/z(ES⁺)： 270(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.12。
【０４９３】
2-(2- ヒドロキシ -2- フェニル - エチルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 329)
m/z(ES⁺)： 332(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.22。
【０４９４】
2-( チアゾリジン -3- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 330)
m/z(ES⁺)： 284(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.35。
【０４９５】
2-(2- ヒドロキシ - プロピルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 331)
m/z(ES⁺)： 270(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.15。
【０４９６】
2-[(2- ヒドロキシ - エチル ) メチル - アミノ ]- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 332)
m/z(ES⁺)： 270(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.19。
【０４９７】
2-( エチル - ヒドロキシメチル - アミノ ) ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 333)
m/z(ES⁺)： 284(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.25。
【０４９８】
2-( ジブチルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 334)
m/z(ES⁺)： 324(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.26。
【０４９９】
2-(2- メトキシ - エチルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 335)
m/z(ES⁺)： 270(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.10。
【０５００】
2-( イソプロピルアミノ )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 336)
m/z(ES⁺)： 254(M+1)； 5%メタノール/DCM, R_f = 0.27。
【０５０１】
合成経路 7b
2- ヒドロキシ -4-(4- メトキシベンジルオキシ )- アセトフェノン
無水アセトニトリル(60mL)中の2,4-ジヒドロキシアセトフェノン(7.30g, 48ミリモル)、炭酸カリウム(7.30g, 53ミリモル)及びヨウ化ナトリウム(0.75g, 5.0ミリモル)の混合物を塩化4-メトキシベンジル(6.5mL, 48ミリモル)で処理し、65℃まで加熱して、16時間撹拌した。得られた混合物を1M塩酸(120mL)で処理し、酢酸エチル(120mL)中に抽出した。酢酸エチル抽出物を1M塩酸(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。得られた粗生成物をエーテル中で激しく撹拌し、濾過して、6.31g(23.4ミリモル, 49%収率)の標題化合物をベージュ色の粉末として得た。
【０５０２】
(a) 4- ヒドロキシ -7-(4- メトキシベンジルオキシ )- クロメン -2- チオン
2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-アセトフェノン(5.44g, 20ミリモル)から調製して、2.04g(6.5ミリモル, 32%収率)を黄色の粉末として得た。
【０５０３】
(e) S-(7-( ヒドロキシ )-4- オキソ -4H- クロメン -2- イル )- チオメチルポリスチレン - ジビニルベンゼン樹脂
メリフィールド樹脂(1%架橋, 1.2ミリモル/g)(0.70g, 0.84ミリモル)及びDMF(3mL)中の4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-クロメン-2-チオン(0.70g, 2.2ミリモル)の溶液から調製した。
【０５０４】
(g, 次いで , f(i)(ii))
7-( ベンジルオキシ )-2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 337)
S-(7-(ヒドロキシ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.030 g)から調製して、0.0014g(0.004ミリモル)を粗製残渣として得た。
【０５０５】
7-(4- シアノベンジルオキシ )-2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 338)
LC-MSによる推定純度 88%； ESMS m/z = 363(M+1)⁺。
【０５０６】
4-(2-( モルホリン -4- イル )-4- オキソ -4H- クロメン -7- イルオキシメチル )- 安息香酸メチル ( 化合物 339)
LC-MSによる推定純度 74%； ESMS m/z = 396(M+1)⁺。
【０５０７】
3-(2-( モルホリン -4- イル )-4- オキソ -4H- クロメン -7- イルオキシメチル )- 安息香酸メチル ( 化合物 340)
LC-MSによる推定純度 82%； ESMS m/z = 396(M+1)⁺。
【０５０８】
7-(3- クロロベンジルオキシ )-2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 341)
LC-MSによる推定純度 90%； ESMS m/z = 374, 372(M+1)⁺。
【０５０９】
7-(3- メチルベンジルオキシ )-2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 342)
LC-MSによる推定純度 86%； ESMS m/z = 352(M+1)⁺。
【０５１０】
2,4-ジヒドロキシアセトフェノンの代わりに出発物質として2,5-ジヒドロキシアセトフェノンを使用する合成経路7bの変形法を用いて合成した化合物の例としては以下のものがある。
【０５１１】
6- ヒドロキシ -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 343)
S-(6-(ヒドロキシ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.030g, <0.036ミリモル)をDCM(2mL)中で膨潤させた。得られた混合物を10分間振とうした後、m-クロロペル安息香酸(0.2g, 1.1ミリモル)で処理し、室温で3時間振とうし、次いで、濾過した。得られた樹脂を、DCM、メタノール及びDCMで、順番に洗浄し、DCM(2mL)中に再度懸濁させた。得られた混合物を15分間振とうした後、DCM(2mL)中のモルホリン(0.005mL, 0.05ミリモル)の溶液で処理した。得られた混合物を室温で16時間振とうし、濾過し、得られた樹脂をDCM及びメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、未精製の標題化合物を得た。得られた生成物をさらに精製することなく、LC-MS分析に付した。
【０５１２】
LC-MSによる推定純度 >95%； ESMS m/z = 248(M+1)⁺。
【０５１３】
((g), 次いで , (f)(i)(ii))
6-(4- シアノベンジルオキシ )-2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 344)
S-(6-(ヒドロキシ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.030 g)から調製して、粗製残渣を得た。
【０５１４】
LC-MSによる推定純度 80%； ESMS m/z = 363(M+1)⁺。
【０５１５】
N-[3-(2-( モルホリン -4- イル )-4- オキソ -4H- クロメン -6- イルオキシ )- プロピル ]- フタルイミド ( 化合物 345)
LC-MSによる推定純度 66%； ESMS m/z = 435(M+1)⁺。
【０５１６】
合成経路 7b(i)
合成経路7b(i)を用いて形成させた化合物の例を下記表に記載する。
【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【０５１７】
合成経路 7c
合成経路7cを用いて形成させた化合物の例を下記表に記載する。
【表３０】

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【０５１８】
合成経路 8
7-( ベンジルオキシ )-2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 337)
臭化ベンジル(0.25mL, 2.0ミリモル)から調製した。メタノールから再結晶させて、0.098g(0.29ミリモル, 58%収率)を白色の結晶として得た。
【０５１９】
融点 170-172℃；
UV λ_max = 258.0, 310.5nm(メタノール)；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.59(4H, m), 3.82(4H, m), 5.31(2H, s, CH₂), 5.52(1H, s, 3-H), 7.13(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz, 6-H), 7.28(1H, d, J=2.3Hz, 8-H), 7.45-7.60(5H, m), 7.91(1H, d, J=8.7Hz, 5-H)；
ESMS m/z = 338(M+), 179；
元素分析 C₂₀H₁₉NO₄：
計算値： C, 71.20； H, 5.68； N, 4.15；
実測値： C, 71.15； H, 5.63； N, 3.85。
【０５２０】
7-(4- フルオロベンジルオキシ )-2- モルホリン -4- イル - クロメン -4- オン ( 化合物 414)
白色の結晶。
【０５２１】
融点 201-203℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.60(4H, m), 3.82(4H, m), 5.29(2H, s, CH₂), 5.52(1H, s, 3-H), 7.13(1H, m, 6-H), 7.29(1H, m), 7.34(2H, m), 7.64(2H, m, 8-H), 7.92(1H, m, 5-H)；
ESMS m/z = 344(M+)。
【０５２２】
7-(4- クロロベンジルオキシ )-2- モルホリン -4- イル - クロメン -4- オン ( 化合物 415)
白色の結晶。
【０５２３】
分解 >185℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.60(4H, m), 3.82(4H, m), 5.31(2H, s, CH₂), 5.52(1H, s, 3-H), 7.13(1H, dd, J=2.2, 8.7Hz, 6-H), 7.28(1H, d, J=2.2Hz, 8-H), 7.59-7.71(4H, m), 7.92(1H, d, J=8.7Hz, 5-H)；
ESMS m/z = 371, 373(M+)。
【０５２４】
7-(4- ブロモベンジルオキシ )-2- モルホリン -4- イル - クロメン -4- オン ( 化合物 416)
白色の結晶。
【０５２５】
融点 221-222℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.60(4H, m), 3.82(4H, m), 5.30(2H, s, CH₂), 5.52(1H, s, 3-H), 7.13(1H, dd, J=2.0, 8.7Hz, 6-H), 7.27(1H, d, J=2.0Hz, 8-H), 7.53(2H, d, J=8.3Hz), 7.72(2H, d, J=8.3Hz), 7.92(1H, d, J=8.7Hz, 5-H)；
ESMS m/z = 419, 417(M+)。
【０５２６】
7-(2- クロロベンジルオキシ )-2- モルホリン -4- イル - クロメン -4- オン ( 化合物 417)
白色の結晶。
【０５２７】
融点 167-168℃
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.61(4H, m), 3.81(4H, m), 5.36(2H, s, CH₂), 5.54(1H, s, 3-H), 7.15(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz, 6-H), 7.35(1H, d, J=2.3Hz, 8-H), 7.50-7.76(4H, m), 7.93(1H, d, J=8.7Hz, 5-H)；
ESMS m/z = 373, 371(M+)。
【０５２８】
7-( ナフタレン -2- イルメトキシ )-2- モルホリン -4- イル - クロメン -4- オン ( 化合物 418)
白色の結晶。
【０５２９】
融点 263-264℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.60(4H, m), 3.81(4H, m), 5.49(2H, s, CH₂), 5.53(1H, s, 3-H), 7.19(1H, dd, J=2.2, 8.7Hz, 6-H), 7.34(1H, d, J=2.2Hz, 8-H), 7.62-7.73(3H, m), 7.92(1H, d, J=8.7Hz, 5-H), 8.02-8.11(4H, m)；
ESMS m/z = 387(M+)。
【０５３０】
7- シクロヘキシルメトキシ -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 419)
白色の結晶。
【０５３１】
融点 187-188℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 1.16(5H, m, シクロヘキシル), 1.87(6H, m, シクロヘキシル), 3.60(4H, m, モルホリン), 3.80(4H, m, モルホリン), 3.97(2H, s, CH₂), 5.50(1H, s, 3-H), 7.12(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz, 6-H), 7.18(1H, d, J=2.1Hz, 8-H), 7.88(1H, d, J=8.7Hz, 5-H)；
MS(ES+) m/z = 344(M+)。
【０５３２】
7- プロポキシ -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 420)
白色の結晶。
【０５３３】
分解 >115℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 1.08(3H, t, CH₂CH₂CH₃), 1.86(2H, m, CH₂CH₂CH₃), 3.60(4H, m), 3.81(4H, m), 4.12(2H, t, CH₂CH₂CH₃), 5.51(1H, s, 3-H), 7.04(1H, dd, J=2.0, 8.7Hz, 6-H), 7.18(1H, d, J=2.0Hz, 8-H), 7.89(1H, d, J=8.7Hz, 5-H)；
ESMS m/z = 290(M+)。
【０５３４】
N-[2-(2-( モルホリン -4- イル )-4- オキソ -4H- クロメン -7- イルオキシ )- エチル ]- フタルイミド ( 化合物 421)
白色の結晶。
【０５３５】
分解 >230℃；
ESMS m/z = 421(M+)。
【０５３６】
N-[3-(2-( モルホリン -4- イル )-4- オキソ -4H- クロメン -7- イルオキシ )- プロピル ]- フタルイミド ( 化合物 422)
白色の結晶。
【０５３７】
融点 210-211℃；
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 2.60(2H, m, NCH₂CH₂CH₂O), 3.58(4H, m, モルホリン), 3.81(4H, m, モルホリン), 3.89(2H, m, NCH₂CH₂CH₂O), 4.22(2H, m, NCH₂CH₂CH₂O), 5.50(1H, s, 3-H), 6.86(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz, 6-H), 7.03(1H, d, J=2.0Hz, 8-H), 7.83(1H, d, J=8.6Hz, 5-H), 7.95(4H, m, phth-H4)；
ESMS m/z = 435(M+)。
【０５３８】
合成経路 9
7- ベンゾイルオキシ -2-( モルホリン -4- イル )- クロメン -4- オン ( 化合物 423)
塩化ベンゾイル(0.13mL, 1.1mL)から調製した。酢酸エチルから再結晶させて、0.19g(0.55ミリモル, 55%)を白色の結晶として得た。
【０５３９】
融点 204-206℃；
元素分析 C₂₀H₁₇NO₅：
計算値： C, 68.37； H, 4.88； N, 3.99；
実測値： C, 68.14； H, 4.87； N, 3.73；
UVmax = 258.0, 311.0nm(メタノール)
¹H NMR(200MHz, d₆-DMSO)δ 3.64(4H, m), 3.83(4H, m), 5.65(1H, s, 3-H), 7.45(1H, m), 7.74(3H, m), 8.87(1H, m), 8.09(1H, m), 8.26(2H, m)；
MS(ES) m/z = 352(M⁺), 179。
【０５４０】
さらなる合成の詳細
2-(2,3- ジヒドロ - ベンゾ [1,4] オキサジン -4- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン ( 化合物 424)
【化３７】

【０５４１】
3,4- ジヒドロ -2H- ベンゾ [1,4] オキサジンの合成
【化３８】

【０５４２】
(a) N-(t- ブトキシカルボニル )-2- アミノフェノール
【化３９】

【０５４３】
無水THF(20mL)中の2-アミノフェノール(0.545g, 5ミリモル)とジ-t-ブチルカルボネート(1.86g, 10ミリモル)の混合物を室温で12時間撹拌した。濃縮して加水分解した後、水層をEtOAc(30mL)で3回抽出した。有機層を一緒にしてMgSO₄で脱水し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物を結晶化(ガソリン/エーテル 8/2)により精製した。純粋な化合物が白色の固体(0.839g, 86%収率)として得られた。
【０５４４】
融点 = 145℃；
R_f = 0.28(ガソリン/エーテル 8/2)；
LCMS m/z 196([M+1]⁺)；
¹H NMR(200MHz, CDCl₃)：δ 1.61(9H, s), 6.65(1H, bs), 6.48-7.08(4H, m), 8.16(1H, bs)；
¹³C NMR(75MHz, CDCl₃)：δ 29.9(3C), 83.7, 120.3, 122.5, 122.9, 127.1, 127.3, 148.9, 156.7；
IR(フィルム)： 3280, 1688, 1146cm^-1。
【０５４５】
(b) N-(t- ブトキシカルボニル )-2,3- ジヒドロ - ベンゾ [1,4] オキサジン
【化４０】

【０５４６】
N-(t-ブトキシカルボニル)-2-アミノフェノール(0.722g, 3.69ミリモル)、炭酸カリウム(10.2g, 73.8ミリモル)及び1,2-ジブロモブタン(2.54mL, 29.6ミリモル)を含有している乾燥アセトン(100mL)の溶液を18時間還流した。反応は、TLC(ガソリン/エーテル 8/2)によりモニタリングした。冷却後、得られた混合物をセライトで濾過した。濃縮して加水分解した後、水層をEtOAc(40mL)で3回抽出し、MgSO₄で脱水し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ガソリン/EtOAc 95/5)で精製して、標題化合物を白色の固体(0.70g, 82%)として得た。
【０５４７】
融点 = 78-79℃；
R_f = 0.44(ガソリン/エーテル 8/2)；
LCMS m/z 236([M+1]⁺)；
¹H NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.59(9H, s), 3.87(4H, m), 4.26(4H, m), 6.86-7.02(4H, m)；
¹³C NMR(75MHz, CDCl₃)：δ 27.4(3C), 41.1, 64.6(2C), 80.6(2C), 116.0, 119.2, 122.6, 123.4, 125.2, 144.9, 151.6；
IR(フィルム)： 2975, 1696, 1494, 1143cm^-1。
【０５４８】
参考文献： Kubick ら, Eur. J. Org. Chem. 2001, 311-312
(c) 3,4- ジヒドロ -2H- ベンゾ [1,4] オキサジン
【化４１】

【０５４９】
N-(t-ブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン(0.438, 1.86ミリモル)を含有しているジクロロメタン(10mL)の溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸(1.0mL, 7.44ミリモル)をゆっくりと添加した。反応混合物を前記温度で5時間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物をEtOAc(15mL)に溶解させ、10% Na₂CO₃溶液で洗浄後、続いて、水で洗浄した。有機層をMgSO₄で脱水し、減圧下に溶媒を除去した。純粋な標題化合物を褐色の油状物(0.245g, 98%)として得た。
【０５５０】
R_f = 0.31(ガソリン/エーテル 5/5)；
LCMS m/z 136([M+1]⁺)；
¹H NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 3.43(4H, m), 3.54(1H, s), 4.27(4H, m), 6.60-6.82(4H, m)；
¹³C NMR(75MHz, CDCl₃)：δ 43.4, 67.7, 118.1, 119.2, 121.3, 123.7, 136.1, 146.6；
IR(フィルム)： 3375, 1498, 741cm^-1。
【０５５１】
2-(2,3- ジヒドロ - ベンゾ [1,4] オキサジン -4- イル )- ベンゾ [h] クロメン -4- オン
【化４２】

【０５５２】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(0.324g, 1.6ミリモル)を含有している無水THF(5mL)の溶液に、0℃で、n-BuLi(1.24mL, 3.12ミリモル, 2.5N)を滴下して加えたが、その際、温度を0〜10℃に維持した。0℃で30分間撹拌した後、THF(10mL)中のスルホン(0.436g, 1.6ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を室温でゆっくりと昇温させ、20時間撹拌し(TLC エーテル)、2N HCl(10mL)に注いで、ジクロロメタン(20mL)で3回抽出した。有機層を一緒にしてMgSO₄で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製して、標題化合物を黄色の固体(2mg)として得た。
【０５５３】
LCMS m/z 330([M+1]⁺)；
¹H NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 4.01(2H, m, CH₂N), 4.35(2H, m, CH₂O), 6.06(1H, s), 6.85-7.05(4H, m, ArH), 7.44-8.28(6H, m, ArH)。
【０５５４】
参考文献： Wynberg ら, J. Org. Chem. 1993, 58, 5101-5106。
【０５５５】
生物学的実施例
DNA-PK の阻害
インビトロにおいてDNA-PKに対する本発明化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを用いてIC₅₀値を求めた。
【０５５６】
ヒーラ細胞(Hela cell)核抽出液(Gell, D. 及び Jackson S.P., Nucleic Acids Res. 27：3494-3502(1999))から単離した哺乳動物のDNA-PKを、ポリプロピレン96ウェルプレート中でZバッファー(25mM Hepes(Sigma)；12.5mM MgCl₂(Sigma)；50mM KCl(Sigma)；1mM DTT(Sigma)；10% Glycerol(Sigma)；0.1% NP-40(Sigma)；pH7.4)と一緒に様々な濃度の阻害薬を添加してインキュベーションした。全ての化合物は、DMSOで希釈して、10μM〜0.01μMの最終アッセイ濃度とした。DMSOの最終濃度はウェル当たり1%であった。ウェル当たりの総アッセイ容積は40μLであった。
【０５５７】
30℃で10分間インキュベーションした後、10μL容積のNa-ATP(最終 50μM)、³³P-γATP及び30merの二本鎖DNAオリゴヌクレオチド(10ng/μL)を添加することにより反応を開始させた。酵素活性%を計算するために、指定済みポジティブ反応ウェル及びネガティブ反応ウェルを化合物ウェル(未知)と組み合わせて行った。次いで、プレートを2分間振とうし30℃で45分間インキュベーションした。
【０５５８】
インキュベーションの後で、各ウェルに50μLの30%酢酸を添加することにより反応をクエンチした。次いで、プレートを5分間振とうし、各プレートの内容物(各ウェルから80μL)を、P81-ホスホセルロース膜(商標)(Whatman, UK)を含んでいる96ウェル Polyfiltronics 濾過プレートに移した。当該溶液を前記膜を通して真空ポンプで吸引し、各ウェルの膜を300μLの15%酢酸を用いて4回洗浄した。次いで、ウェルの膜を風乾し、各ウェルに20μLのシンチラント(scintillant)を添加した
シンチレーションを計数するために、前記プレートをTopCount NXT(商標)(Packard, UK)に移した。記録された値は、各ウェルに対して1分間の計数時間の後の1分間当たりのカウント(cpm)である。
【０５５９】
次いで、各化合物についての酵素活性を以下の式を用いて形算する。
【数１】

【０５６０】
結果は、下記表(1)において、IC₅₀値(酵素活性の50%を阻害する濃度)として示してある。これらの値は、ある範囲の様々な濃度に関して、通常は、10μM〜0.01μMの範囲に関して求める。そのようなIC₅₀値を比較用の値として用いて、化合物の増強された効力を明らかにする。LY294002は、1.5μMのIC₅₀を示した。
【０５６１】
増強比 (Enhancement Ratio)
増強比(ER)は、未処理対照細胞と比較した、2グレイ照射後のDNA-PK阻害薬により惹起された細胞増殖阻害の増強の比である。DNA-PK阻害薬は、25μMの固定濃度で用いた。照射は、Faxitron 43855D X線システムにより、1分間当たり1Gyの線量で供給した。2Gy照射における増強比を以下の式から計算した。
【数２】

【０５６２】
細胞の増殖を、スルホローダミンB(SRB)アッセイ(Skehan, P., Storung, R., Scudiero, R., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J.T., Bokesch, H., Kenny, S. 及び Boyd, M.R.(1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82：1107-1112)を用いて評価した。400ヒーラ細胞を200μLの容積で平底48ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに播種し、37℃で6時間インキュベーションした。細胞を培地単独か又はDNA-PK阻害薬を25μMの最終濃度で含有する培地のいずれかで置き換えた。細胞をさらに1時間増殖させた後、照射又は偽照射に付した。DNA-PK阻害薬で処理されていない細胞又は照射を受けていない細胞を対照として使用した。DNA-PK阻害薬のみで処理した細胞を用いて、DNA-PK阻害薬による増殖阻害を評価した。
【０５６３】
細胞をさらに16時間放置した後、培地を取り替えて37℃でさらに6日間細胞を増殖させた。次いで、培地を除去し、細胞を、200μLの氷冷10%(w/v)トリクロロ酢酸で固定した。前記プレートを4℃で20分間インキュベーションした後、水で4回洗浄した。次いで、各ウェルの細胞を1%酢酸中の0.4%(w/v)SRB(200μL)を用いて20分間染色した後、1%酢酸で4回洗浄した。次いで、プレートを室温で2時間乾燥させた。各ウェルに100μLの10mM Tris Baseを添加することにより、染色された細胞由来の染料を可溶化した。プレートを緩やかに振とうし、室温で30分間放置した後、Microquantマイクロタイタープレート読み取り装置上で564nmで光学濃度を測定した。
【０５６４】
結果は下記表(2)に示してある。LY294002は、1.09の増強比を示した。
【０５６５】
PI3- キナーゼの阻害
インビトロにおいてPI3-キナーゼに対する本発明化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを用いてIC₅₀値を求めた。
【０５６６】
バキュロウイルス組換えGST-融合PI3-キナーゼ(p110α/p85α)を、文献(Wymann, M.Tら,(1996) Wortmannin inactivates phosphoinositide 3-kinase by covalent modification of Lys-802, a residue involved in the phosphate transfer reaction. Mol. Cell Biol. 16：1722-1733)に記載されているように、GSH-セファロースアフィニティークロマトグラフィーを用いて、Sf9昆虫細胞から精製した。PI3-キナーゼ(1μL)を反応バッファー(20μgのホスファチジルイノシトールを含有する, 89μLの50mM Hepes pH 7.5, 150mM NaCl, 0.1mM オルトバナジウム酸ナトリウム)で希釈し、種々の濃度の阻害薬化合物を添加した。全ての化合物は、DMSOで希釈して、100μM〜0.1μMの最終アッセイ濃度とした。DMSOの最終濃度は1%であった。37℃で10分間インキュベーションした後、10μLの50μM Na-ATP、20mM MgCl₂及び2.5μCi ³³P-γATPを添加することにより反応を開始させた。反応物を37℃でさらに20分間インキュベーションした後、400μLのクロロホルム/メタノール(1:1)を添加してクエンチした。200μLの1M HClを添加して反応物を酸性化した後、10,000gで30秒間遠心分離することにより、有機相と水相を分離させた。有機相を別の試験管に移し、150μLの1M 塩酸/メタノール(1:1)で2回洗浄し、水相を除去した。次いで、洗浄した反応生成物を100μLのシンチレーション液を含んでいる白色の96ウェルプレート内に置き、シンチレーションを計数するために、TopCount NXTに移した。各反応に対して、1分間の計数時間の後で、1分間当たりのカウントを記録した。化合物によるPI3-キナーゼ活性の阻害を、DNA-PKアッセイ関して上記で記載したのと同様にして計算した。
【０５６７】
選択性は下記式により求めた。
【数３】

【０５６８】
結果は下記表(3)に示してある。294のIC₅₀は1.5μMであり、Δ(DNA-PK/PI3-K)は1であった。
【０５６９】
ATM の阻害
インビトロにおいてATMに対する本発明化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを用いてIC₅₀値を求めた。
【０５７０】
ATMタンパク質を、ヒトATMタンパク質のC-末端約500アミノ酸残基に対して生じさせたウサギのポリクローナル抗血清を用いて、ヒーラ細胞核抽出物から免疫沈降させた。免疫沈降は、Banin, S.ら((1998) Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science 281：1674-1677)によって記載されている方法に従って行った。バッファーC(50mM Hepes, pH 7.4, 6mM MgCl₂, 150mM NaCl, 0.1mM オルトバナジウム酸ナトリウム, 4mM MnCl₂, 0.1mM ジチオトレイトール, 10% グリセロール)中の10μLの免疫沈降させたATMを、V底96ウェルポリプロピレンプレート内の、1μgのATM基質GSTp53N66を含有する32.5μLのバッファーCに添加した。GSTp53N66基質は、グルタチオン-S-トランスフェラーゼに融合しているヒト野生型p53のアミノ末端66アミノ酸残基である。ATMは、残基セリン15のp53をリン酸化する(Banin, S.ら(1998) Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science 281：1674-1677)。次いで、種々の濃度の阻害薬を添加した。全ての化合物は、DMSOで希釈して、100μM〜1μMの最終アッセイ濃度とした。DMSOの最終濃度は1%であった。37℃で10分間インキュベーションした後、5μLの50μM Na-ATPを添加することにより反応を開始させた。37℃で1時間振とうした後、反応物に150μLのリン酸緩衝食塩水(PBS)を添加し、プレートを1500rpmで10分間遠心分離した。次いで、5μLの反応液を45μLのPBSを含んでいる不透明な白色の96ウェルプレートに移して、GSTp53N66基質がプレートのウェルに結合できるようにした。プレートにカバーをして、振とうしながら室温で1時間インキュベーションした後、その内容物を除去した。プレートのウェルを、PBSを添加して2回洗浄した後、PBS中の3%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)を添加した。プレートを室温で振とうしながら1時間インキュベーションした後、その内容物を除去し、PBSで2回洗浄した。ATMキナーゼによって惹起されたp53のセリン15残基におけるリン酸化のイベントを検出するために、一次ホスホセリン-15抗体(Cell Signaling Technology, #9284L)を3% BSA/PBS中で1:10,000に希釈した希釈物の50μLをウェルに添加した。振とうしながら室温で1時間インキュベーションした後、ウェルをPBSで4回洗浄し、次いで、抗ウサギHRPがコンジュゲートしている二次抗体(Pierce, 31462)を添加して、室温で1時間振とうした。次いで、ウェルをPBSで4回洗浄した後、化学発光試薬(NEN Renaissance, NEL105)を添加した。次いで、プレートを短時間振とうし、透明なプレートシールで覆い、化学発光を計数するために、TopCount NXTに移した。各反応について、1秒間の計数時間の後で、1秒間当たりのカウントを記録した。化合物によるATM活性の阻害を、DNA-PKアッセイに関して上記で記載したのと同様にして計算した。
【０５７１】
選択性は下記式により求めた。
【数４】

【０５７２】
結果は下記表(4)に示してある。294のIC₅₀は＞100μMであり、Δ(DNA-PK/ATM)は＞67であった。
【０５７３】
全ての試験化合物はDNA-PK阻害活性を示した。それらの化合物は、約12μM未満のIC₅₀を示し、及び/又は、1μMで約22%を超える阻害(%)を示した。
【０５７４】
選択された化合物及びそれらのIC₅₀値は表(1)に記載してある。
【０５７５】
DNA-PKの阻害において特に効果が高く、約1μM未満のIC₅₀値を示すか、及び/又は、1μMで約50%を超える阻害(%)を示す化合物としては以下の番号の化合物を挙げることができる：270, 271, 272, 279, 267, 269, 268, 59, 60, 73, 131, 123, 139, 74, 125, 126, 127, 99, 124, 140, 143, 118, 105, 106, 104, 146, 107, 114, 163, 215, 194, 166, 187, 167, 157, 200, 169, 170, 202, 211, 173, 175, 176, 178, 179, 190, 192, 212, 182, 214, 203, 198, 205, 206, 264, 242, 258, 260, 247, 249, 252, 253, 255, 37, 31, 64, 65, 32, 68, 35, 36, 72, 293, 301, 297, 283, 287, 289, 288, 304, 5, 1, 292, 291, 290, 3, 4, 337, 418, 416, 422, 415, 6, 318, 338, 339, 340, 341, 426, 317, 366, 375, 385, 403, 404, 408, 409, 410, 389, 394 及び 413。
【表３４】

【表３５】

【表３６】

【表３７】

【図面の簡単な説明】
【０５７６】
【図１】好ましい式(Ib)の化合物の構造を示す図である。
【図２】好ましい式(Ic)の化合物の構造を示す図である。
【図３】好ましい式(Ia)の化合物の構造を示す図である。
【図４】さらに好ましい式(Ia)の化合物の構造を示す図である。
【図５】さらに好ましい式(Ia)の化合物の構造を示す図である。

Claims

DNA-PKの活性を阻害するための薬物の調製における、式(I)：

[式中、
R¹及びR²は独立して、水素、置換されていてもよいC_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基若しくはC_5-20アリール基であるか、又は、R¹とR²はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有する置換されていてもよいヘテロ環を形成していてもよく；
XとYは、CR⁴とO、OとCR’⁴、及び、NR”⁴とNから選択され、ここで、不飽和は、環内の適切な位置に存在し、R³及びR⁴又はR’⁴の一方は置換されていてもよいC_3-20ヘテロアリール基又はC_5-20アリール基であり且つR³及びR⁴又はR’⁴の他方はHであるか、あるいは、R³とR⁴又はR”⁴は一緒になって-A-B-であり、ここで前記-A-B-は置換されていてもよい縮合芳香環を集合的に表わしており；
但し、XとYがCR⁴とOであり、R³とR⁴が一緒に縮合ベンゼン環を形成しており、且つ、R¹とR²がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ基を形成している場合、前記縮合ベンゼンが唯一の置換基としてフェニル置換基を8-位に有することはない]
で表される化合物並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護されている形態及びプロドラッグの使用。
前記化合物が、式(Ia)又は式(Ib)：

[式中、R³及びR⁴(又はR’⁴)の一方がC_3-20ヘテロアリール基又はC_5-20アリール基であり、R³及びR⁴(又はR’⁴)の他方がHである]
で表される化合物である、請求項1に記載の化合物の使用。
前記化合物が、式(Ia)又は式(Ic)：

[式中、R³とR⁴又はR”⁴は一緒になって-A-B-であり、ここで前記-A-B-は、置換されていてもよい縮合芳香環を集合的に表わしている]
で表される化合物である、請求項1に記載の化合物の使用。
R¹とR²がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ基を形成している、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
R⁴又はR’⁴がHであり、R³がC_5-20アリールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
R³が置換されていてもよいフェニルである、請求項5に記載の化合物の使用。
R³が、ハロ、C_1-7アルキル、エーテル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アシル、ホルミル、エステル、アシルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C_5-20アリール、C_3-20ヘテロシクリル、アシルアミド、アシルウレイド、チオウレイド、カルバメート、カルバゾイル、アミド及びアミノから選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項6に記載の化合物の使用。
R³がモノ置換フェニルである、請求項6又は7に記載の化合物の使用。
R³が4-置換フェニルである、請求項8に記載の化合物の使用。
前記フェニル置換基が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、エステル、エーテル、アシルオキシ、アシルオキシ、アシル、チオエーテル、カルボキシ、アミノC_5-20アリール、C_1-7アルキル又はC_3-20ヘテロシクリルでさらに置換されている、請求項6〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
前記-A-B-がベンゼンである縮合芳香環を表し、前記縮合ベンゼンが、5位には置換基を有さず、6位、7位及び8位の1つが置換されている、請求項3に記載の化合物の使用。
前記6位、7位及び8位の1つが、ハロ、エーテル、場合によりC_1-7アルキルで置換されたC_5-20アリール、場合によりC_5-20アリールで置換されたC_1-7アルキル、場合によりアシルで置換されたC_5-20ヘテロアリール、C_3-20ヘテロシクリル、アミノ及びスルホノキシから選択される置換基で置換されている、請求項11に記載の化合物の使用。
前記6位、7位及び8位の1つが、モノ置換フェニルで置換されており、フェニル置換基が、エステル、エーテル、シアノ、ハロ、C_1-7アルキル、アシル、C_5-20アリール、ヒドロキシ、アミド、アミノ及びカルボキシから選択される、請求項12に記載の化合物の使用。
前記フェニルが7位においてのみ置換されている、請求項13に記載の化合物の使用。
前記7位の置換基が、ヒドロキシ、C_1-7アルコキシ(C_1-7アルキル-C_1-7アルコキシ及びC_3-20アリール-C_1-7アルコキシも包含する)及びアシルオキシから選択される、請求項14に記載の化合物の使用。
前記C_1-7アルコキシが、エトキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、アルコキシ、スルホノキシ、及びメトキシから選択され、アルコキシ置換基が、好ましくは、置換されていてもよいC_5-20アリールである、請求項15に記載の化合物の使用。
前記C_5-20アリール基が置換されていてもよいフェニルである、請求項16に記載の化合物の使用。
前記化合物が、PI3-キナーゼ及び/又はATMに比較してDNA-PKの活性を選択的に阻害する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
癌治療における補助薬として使用するための薬物又は電離放射線若しくは化学療法薬を用いた腫瘍細胞の治療効果を増強するための薬物の調製における、請求項1〜17のいずれか1項で定義されている化合物の使用。
レトロウイルス介在疾患又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜17のいずれか1項で定義されている化合物の使用。
請求項1〜17のいずれか1項で定義されている化合物と製薬上許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
ヒト又は動物の体を治療する方法で使用するための、請求項1〜17のいずれか1項で定義されている化合物。
レトロウイルス介在疾患又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患を治療する方法であって、レトロウイルス介在疾患又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患を患っている患者に治療有効量の請求項1〜17のいずれか1項で定義されている化合物を投与することを含んでなる前記方法。
腫瘍の治療方法であって、腫瘍増殖を患っている患者に、電離放射線又は1種以上の化学療法薬と組み合わせて治療有効量の請求項1〜17のいずれか1項で定義されている化合物を投与することを含んでなる前記方法。
インビトロ又はインビボでDNA-PKを阻害する方法であって、細胞を有効量の請求項1〜17のいずれか1項で定義されている化合物に接触させることを含んでなる前記方法。