JP2009541571A - 親水性ポリウレタン化合物 - Google Patents

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Abstract

水膨潤性線状ポリマーは、数平均分子量が４０００未満のポリエチレンオキシド、脂肪族ジオール及び二官能性イソシアネートを共に反応させて得られる。放出制御組成物はその線状ポリマーと活性剤からなる。そのポリマーは、分子量２００〜２０，０００の薬学的活性剤を担持することができる。

Description

本発明は、長期間に亘って薬学的活性剤を放出する放出制御組成物の製造に適した親水性線状ポリウレタンポリマーに関する。
いくつかの架橋ポリウレタンハイドロゲルポリマーが、欧州特許出願公開第００１６６５２号（特許文献１）及び欧州特許出願公開第００１６６５４号（特許文献２）より公知となっている。これらの特許明細書には、当量１５００以上のポリエチレンオキシドと、多官能イソシアネート及びそれらと反応するアルカントリオールのような三官能化合物を共に反応させることにより架橋ポリウレタンが得られることが記載されている。得られた架橋ポリウレタンポリマーは水膨潤性でハイドロゲルを形成するが水に不溶であり、水溶性の薬学的活性剤を担持することができる。ある典型的なポリウレタンポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００、ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート（ＤＭＤＩ）及び１，２，６−ヘキサントリオールの反応生成物であり、これは経膣分娩用のプロスタグランジン類に商業的に用いられている。
しかしながら、このような架橋ポリウレタンポリマーには、いくつか実用上不都合な点がある。トリオール架橋剤が、比較的再現可能な膨潤特性を持つポリマーを提供する上で効果的である一方、膨張度は通常２００〜３００％である（膨張度は、膨潤ポリマーの増加重量を乾燥ポリマーの重量で割る。）。薬学的活性剤は、ポリマーを薬学的活性剤の水溶液に接触させて、ポリマーがその水溶液を吸収しハイドロゲルを形成して担持される。その後膨潤ポリマーは使用前に乾燥され、意図する水分量に戻す。結果として、この膨潤度では、ハイドロゲル構造に吸収されることが可能な薬学的活性剤の分子量は約3000ｇ／ｍｏｌ以下に限定される。その他の不都合な点は、水溶性の薬学的活性剤しか担持に使用することができないことである。さらに長時間にわたる放出ができないので、放出特性がかなり限られてしまう（例えば、生体内において水溶性の薬剤の最大放出時間は２４時間である。）。
これらの不都合な点に加えて、従来の架橋ポリウレタンポリマーは本質的に非熱可塑性ポリマー（熱硬化性樹脂）であるので、水及び有機溶媒の両方に溶解せず、ポリマーをさらにフィルム、モノリシック素子（monolithic devices）、発泡体、ウエハー、複合物、サンドイッチ構造、粒子、ペレット、発泡体または塗装物などの他の固形に加工することは、事実上不可能である。さらに、従来の架橋ポリウレタンポリマーの熱硬化性樹脂の性質では、適当な活性剤をポリマーに担持させるために、溶媒や水を使用せずに薬物とポリマーを溶融混合することは不可能である。
いくつかの熱可塑性ポリウレタンハイドロゲルポリマーが、国際公開公報第２００４／０２９１２５号パンフレット（ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００４２０８）（特許文献３）より公知となっている。この特許明細書には、線状熱可塑性ポリウレタンは、分子量が４０００ｇ／ｍｏｌ以上のポリエチレンオキシドと、多官能イソシアネート及びそれらとよく反応するアルカンジオールまたはジアミンのような二官能化合物と共に反応させることにより得られることが記載されている。得られた熱可塑性ポリウレタンポリマーは水膨潤性でありハイドロゲルを形成するが水溶性ではなく、水溶性の薬学的活性剤を担持する。ある典型的なポリウレタンポリマーは、ポリエチレングリコール８０００、ＤＭＤＩ（ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート、商品名；Desmodur）及び１，１０−デカンジオールとの反応物であり、６００〜１７００％、あるいはそれ以上の膨潤率を示す。このタイプのポリマーは、拡散による担持、及び例えばリン酸クリンダマイシン（Clindamycin phosphate）、オキシトシン（Oxytocin）及びミソプロストール（Misoprostol）等の比較的水溶性の薬物の短期デリバリー（short-term delivery）に適している。
しかしながら、このような高膨潤熱可塑性ポリウレタンポリマーにもまた、いくつかの実用的に不都合な点がある。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の高含有重量、高ブロック長により、特に高水溶性の薬物の場合、このポリマーは比較的短期（すなわち、制御放出は１０分〜数時間）の活性剤の放出にしか適さない。その上、疎水性成分の含有量が少ない場合（例えば疎水性化合物（例えばデカンジオール（ＤＤ）またはドデカンジオール（ＤＤＤ）の含有量が少ない場合）、疎水性薬物としては不適当になり、その利用が制限される。さらに、この疎水性領域と親水性領域の不均衡は、ミクロ相分離の妨げとなり、乾燥状態と湿潤状態の両方でポリマーの力学的強度を下げる。疎水性薬物と親水性薬物は、ポリマー構造により制御される放出のために、両相の相互作用を持つ必要がある。
高膨潤性熱可塑性ポリウレタンの膨潤率は、通常２００〜１７００％であり、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の含有量及びブロック長に依存する。薬物的活性剤は、上記した従来の架橋ポリウレタンの場合と全く同様の方法で担持される。放出時間と放出プロファイルは酷似している。
国際公開公報第９４／２２９３４号パンフレット（特許文献４）の特許明細書には、数平均分子量が１，０００〜１２，０００のポリエチレンオキシド、ジアミン及びジイソシアネートからの線状のランダムブロック共重合体の製造が開示されている。ＹｕらのBiomaterials 12 (1991) March, No.2, Page 119-120（非特許文献１）には数平均分子量が５，８３０のポリエチレングリコール、分子量４２５の低分子量ポリプロピレングリコール、及びジイソシアネートから形成されるポリウレタンハイドロゲルの用途が開示されている。米国特許第４，２０２，８８０号明細書（特許文献５）には、分子量が４００〜２０，０００のポリエチレングリコール、炭素数２〜６を含むアルカリグリコール（alkalineglycol）及びジイソシアネートからのポリウレタンの製造が開示されている。米国特許第４，２３５，９８８号明細書（特許文献６）は同様の内容を開示しているが、好ましいポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の範囲は６００〜６，０００である。
欧州特許出願公開第００１６６５２号 欧州特許出願公開第００１６６５４号 国際公開公報第２００４／０２９１２５号パンフレット 国際公開公報第９４／２２９３４号パンフレット 米国特許第４，２０２，８８０号明細書 米国特許第４，２３５，９８８号明細書
Yu et.al.,Biomaterials 12 (1991) March, No.2, Page 119-120
本発明の目的は、前記したタイプの疎水性、低膨潤性、線状ポリウレタンポリマーを提供することにある。本発明の他の目的は、従来の溶融加工技術、例えば押出成形、圧縮成形、射出成形を可能にし、またポリマー加工及び薬物担持工程での異なるタイプの溶媒の使用を可能にするようポリマーの加工性を向上させることにある。
本発明は、ポリエチレングリコールを、ジオールまたは他の二官能化合物と二官能イソシアネートとともに反応させて得られる、良好な薬物放出特性及び薬物担持に適する溶融加工特性を持つ低膨潤性線状ポリウレタンの合成に基づく。
特に、本発明は、
（ａ）数平均分子量が４０００未満のポリエチレンオキシド、
（ｂ）脂肪族ジオール、
（ｃ）二官能性イソシアネート
を共に反応させることにより得られる水膨潤性線状ポリマーを提供する。
得られる熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、３成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の組成比に依り、ある程度、例えば１〜２００％（例：２０〜１００％）水に膨潤性であり、従来の高膨潤性の線状ポリマーからよりも、薬学的活性剤の放出をより良好にコントロールできる。本発明のポリマーはまた溶解しないエタノールやイソプロピルアルコールなどの他の溶媒でも膨張する。本発明の線状ポリマーは、またジクロロメタン、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びテトラヒドロフランのようないくつかの有機溶媒に可溶であり、ポリマーはそのような有機溶媒に溶かして、フィルムやコーティングに成形することができる。本発明の線状ポリマーは、また難水溶性であるが有機溶媒に溶解する熱的に不安定な活性剤の担持を可能にする。
ポリエチレンオキシドは、繰り返し単位（−CH2CH2O−）を含み、通常、反応性水素原子を含む化合物にエチレンオキシドを段階的に添加することにより簡単に得られる。ポリエチレングリコールは、エチレングリコールにエチレンオキシドを添加し、二官能ポリエチレングリコール構造（HO（CH2CH2O）nＨ；ｎは整数であり、ポリエチレンオキシドの分子量によって決まる。）を得ることにより生成される。本発明で用いられるポリエチレンオキシドは、一般的に線状ポリエチレングリコール、すなわち分子量２００〜４０００ｇ／molのジオールである。
二官能脂肪族ジオールは、二官能イソシアネートとよく反応し、通常少なくとも炭素数６〜８のジオールである。炭素数５〜２０、好ましくは炭素数８〜１５のジオールが好ましい。デカンジオールが特に良好な結果が得られることが分かっている。このジオールは飽和または不飽和であってもよい。分岐状のジオールも使用されるが、直鎖状のジオールが好ましい。２つのヒドロキシ基は、通常末端の炭素原子上にある。従って、好ましいジオールとしては、１，６−ヘキサンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、１，１６−ヘキサデカンジオールが挙げられる。
二官能イソシアネートは、一般的に標準的なジイソシアネート類の一つであり、例えばジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート、ジフェニルメタン−４，４−ジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネートなどが挙げられる。
成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の当量換算の組成比は、一般的に０．０１〜０．１：１：１．０１〜１．１の範囲内である。当業者は適切な実験をして所望の特性が得られような最良の成分比を決定することができるであろう。成分（ｃ）の含有量は、通常的確な化学量論となるように、成分（ａ）と成分（ｂ）を合わせた量と等しい。
親水性ＰＥＧ単位の含有量は５０重量％以下が好ましく、４０重量％以下がさらに好ましく、多くの場合は３０重量％以下である。また、疎水性ジオールの含有量は、２０重量％、３０重量％または４０重量％を超えることが好ましい。ジイソシアネートは通常ポリマーの２０〜５０重量％である。
本発明はまた、ポリエチレンオキシドを脂肪族ジオールとともに、真空下８５〜１００℃で溶解して乾燥する工程、及びその後二官能イソシアネートを添加する工程を含むポリマーの製造方法を提供する。
このポリマーは、一般的にポリエチレングリコールと二官能化合物を、典型的なポリウレタン触媒、例えば塩化鉄、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）及び／またはスズ（II）オクトエート（tin（II）octoate）とともに、ＤＭＤＩ（ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート）やＨＭＤＩ（１，６−ヘキサメチレン−ジイソシアネート）などのジイソシアネートを加える前に余分な水分を取り除くため真空下８５〜１００℃（例えば、９５℃）で溶解、乾燥して製造される。反応混合物は型に流し込まれ、所定の時間反応させる。このように、ポリマーは最初に固体として形成される。しかしながら本発明の線状ポリマーは、表２に示されるような何種類かの有機溶媒に溶解する（全てのポリマーが全ての溶媒に溶解するわけではない）。従って、ポリマーを溶解してその溶液をフィルムに成形することができる。溶液は、また放出特性を変更するため粒子やタブレット等のコーティングに利用される場合もある。別の場合として、溶液を非溶媒中に注いでポリマー／活性微粒子を沈殿させることができる。さらに、ポリマーは熱可塑性ポリマーを加工する従来の技術を用いて、細かく挽いたり、みじん切りにしたり、ペレット化したり、溶かしたりすることができる。
このように本発明はまた、線状ポリマーと活性剤からなる放出制御組成物を提供する。任意の適当な樹脂加工装置、例えば、押出成形機、射出成形機など、及びポリマーと薬物を混合する溶解撹拌器（melt mixer）を用い、任意の薬物担持形態に成形したり再成形することができる。活性剤は、ヒトまたは動物用の薬学的活性剤として使用できる。また、例えばアルジサイド（algicides）や肥料（fertilisers）など持続的な放出特性が要求される他の薬物であってもよい。固形投与用薬学的製剤としては、座剤、膣内用リング及びペッサリー、経口投与用の口腔挿入剤（bucccal inserts）、経皮投与用パッチ、などが挙げられる。これらの製剤は、一般的に患者に投与され、活性剤のデリバリ−（delivery）が生じるまで所定の位置に保持され、その後ポリマーは取り除かれる。
ポリマーはまた体内に埋め込むインプラントや、このようなインプラントのコーティング（例えば、ステント）などにも使用される。
本発明の線状ポリマーは、両親媒性の熱可塑性ポリマーであり、従って親水性、疎水性、低分子量及び高分子量（分子量が3,000まで、3,000を超えるもの、例えば10,000、50,000、100,000あるいは200,000まで）の薬学的活性剤を取り込むのに適している。一般的に、活性剤の分子量は200〜20,000である。欧州特許出願公開第００１６６５２号の特許明細書に列挙されているような広範囲な種類の水溶性薬学的活性物質が組み込まれる。さらに本発明の線状ポリマーは、薬学的活性剤がポリマーとともに一般的な溶媒に溶解するならば水に難溶性の薬学的活性剤を担持することも可能である。得られた溶液はその後所望の固形に成形される。さらに、本発明の線状ポリマーは、ポリマー加工温度において熱的に安定である薬学的活性剤を押出成形により担持するか、またはその薬学的活性剤とともに溶融混合される。
本発明のポリマーの放出時間は、使用する活性剤の放出が実質的に完了する、２００分、４００分、８００分または１２００分、あるいはそれ以上であってもよい。
特に重要な薬学的活性剤としては、例えばインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インスリン、ヒト成長ホルモン、ロイプロリドなどのタンパク質類、例えばミダゾラムなどのベンゾジアゼピン類、例えばトリプトファン類、エルゴタミン及びその誘導体などの抗片頭痛薬、例えば、アゾール類、細菌性膣炎、カンジダ菌などの抗感染薬、及び例えばラタノプロストなどの眼科用薬剤が挙げられる。
活性剤の詳細なリストには以下の薬物が含まれる：Ｈ2 受容体アンタゴニスト、抗ムスカリン、プロスタグランジン類似体、プロトンポンプ阻害薬、アミノサリチル酸、副腎皮質ステロイド（corticosteroid）、キレート剤、強心配糖体（cardiac glycoside）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（phosphodiesterase inhibitor）、チアジド（thiazide）、利尿薬（diuretic）、炭酸脱水酵素阻害薬（carbonic anhydrase inhibitor）、降圧剤（antihypertensive）、抗癌剤（anti-cancer）、抗うつ剤anti-depressant）、カルシウムチャンネル遮断薬（calcium channel blocker）、鎮痛剤（analgesic）、オピオイド拮抗薬（opioid antagonist）、抗血小板薬（antiplatel）、抗凝血剤（anticoagulant）、線維素溶解薬（fibrinolytic）、スタチン（statin）、アドレナリン受容体作用薬（adrenoceptor agonist）、β遮断薬（beta blocker）、抗ヒスタミン剤（antihistamine）、呼吸刺激薬（respiratory stimulant）、micolytic 、去痰薬（expectorant）、ベンゾジアゼピン（benzodiazepine）、バルビツール酸系催眠薬（barbiturate）、抗不安薬（anxiolytic）、抗精神病薬（antipsychotic）、三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）、５ＨＴ１アンタゴニスト、アヘン剤（opiate）、５ＨＴアゴニスト、制吐薬（antiemetic）、抗てんかん薬（antiepileptic）、ドーパミン作動薬（dopaminergic）、抗生剤（antibiotic）、抗真菌剤（antifungal）、駆虫薬（anthelmintic）、抗ウイルス剤（antiviral）、抗原虫薬（antiprotozoal）、抗糖尿病薬（antidiabetic）、インスリン（insulin ）、甲状腺毒素（thyrotoxin）、雌性ホルモン（female sex hormone）、雄性ホルモン（male sex hormone）、抗エストロゲン（antioestrogen）、視床下部ホルモン（hypothalamic hormone）、下垂体ホルモン（pituitary hormone）、下垂体後葉ホルモンアンタゴニスト（posterior pituitary hormone antagonist）、抗利尿ホルモンアンタゴニスト（antidiuretic hormone antagonist）、骨吸収抑制剤（bisphosphonate）、ドーパミン受容体刺激剤（dopamine receptor stimulant）、アンドロゲン（androgen）、非ステロイド系抗炎症剤（non-steroidal anti-inflammatory）、免疫抑制剤（immuno suppressant）、局所麻酔薬（local anaesthetic ）、鎮静剤（sedative）、乾癬治療薬（antipsioriatic）、銀塩（silver salt ）、局所抗菌薬（topical antibacterial）、ワクチン（vaccine）。
以下、本発明の具体例を下記の実施例により説明する。ポリエチレングリコール、ジオール、及びジイソシアネートの種類と組成のポリマーの特性に及ぼす影響を下記の表、実施例、図に示す。
実施例１：ポリマーの製造
種々のポリエチレングリコール、ジオール、ジイソシアネートを理論混合比の範囲で用い、製造される親水性線状ポリウレタンポリマーに関する効果を検証した。ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００は、それぞれ分子量４００、６００、１０００、１２００、２０００、及び４０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコールである。ＤＤは１，１０−デカンジオール、ＤＤＤは１，１２−ドデカンジオール、ＤＭＤＩはジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート、ＨＭＤＩは１，６−ヘキサメチレン−ジイソシアネート、ＦＥＣｌ3は塩化第二鉄、ＤＡＢＣＯはトリエチレンジアミン、ＳｎＯｃｔ2はオクタン酸第一錫である。
ポリマーは、国際公開公報第２００４／０２９１２５号パンフレットの特許明細書の重合方法を用いて製造した。ポリエチレングリコールをジオール及び触媒とともに溶解し、ジイソシアネートの添加前に９５℃でロータリーエバポレーター内で真空乾燥した。表１に製造したポリマーを示す。
Figure 2009541571
実施例２：重合時間に応じた分子量測定
重合時間が製造されるポリマーに及ぼす効果を、トリプル検出ＳＥＣ（triple detection size exclution chromatography）で調査した。ポリマーＡについて、重合時間に応じた分子量を測定した。結果を図１に示す。ポリマーの分子量は、レオロジー（rheology）、溶融流れ（melt flow）、及び力学的特性を決定するものであるので、分子量測定が重要であることは明らかである。
実施例３：重合反応に及ぼす触媒の効果
実施例１において重合触媒は塩化第二鉄を用いたが、ポリマーPではDABCOとSnOct2、ポリマーOではDABCOが用いられ、ポリマーDでは触媒なしで重合が行われた（表1参照）。
実施例４：異なるジイソシアネートの使用
ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート（ＤＭＤＩ）の代わりに、ポリマーＣ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、及びＰでは１，６−ヘキサメチレン−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）を用いて実施例１と同様に重合を行なった（表１参照）。
実施例５：二段階重合法
表１のポリマーＨでは二段階重合法を用いた。重合反応前にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と触媒の混合物をロータリーエバポレーターで乾燥した。ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）をまず９５℃に加熱した撹拌反応槽に供給し、その後溶融したＰＥＧ触媒混合物を一定の速度で混合（６０ｒｐｍ）しながら１２分以内で添加した。２８分間反応を続けた時点で、ジオール（ＤＤＤ）を反応器に供給した。反応混合物をさらに７分間撹拌した後混合を終了し、ポリマーを９５℃で１０時間かけて硬化させた後室温まで冷却した。
実施例６：異なる溶媒中でのポリマーの溶解度
表１に記載したポリマーについて適当な溶媒を見付けるために、異なる溶媒に溶解した。溶解度試験は、室温（ＲＴ）または温度を上げて２４時間実施した。選択したポリマーの溶解度の結果を表２に示す。表中、YESは溶解した場合、NOは溶解しない場合、ゲルはゲル化した場合、−は測定していないことを示す。
Figure 2009541571
実施例７：異なる溶媒中でのポリマーの膨潤能
選択したポリマーについて、水、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、及びＩＰＡと水の５０％混合物中で、ポリマーに吸収される溶媒の量を測定する膨潤測定を行なった。５〜１０の試料の膨潤の平均値として算出した結果を表３に示す。算出に使用した式は下記の通りである。
膨潤率（％）＝｛（膨潤重量−乾燥重量）／乾燥重量｝×１００
Figure 2009541571
実施例８：ショア硬度試験
製造したポリマーのショア硬度をタイプＡとタイプＤのデュロメータ（Durometer）を用い測定した。これらの測定は当業者によく知られている。４回の測定値の平均値とした結果を表４に示す。
Figure 2009541571
実施例９：圧縮成形により製造したポリマーフィルム
表１から選択したポリマー及び薬物担持ポリマー製剤を加工前に真空下で一晩乾燥した。圧縮成形機の上部板と下部板の温度を目的の加工温度に設定した。型と熱した板の間に二枚のテフロン（登録商標）シートを配置した。３〜５分間溶融した後、１７０〜２００barsの加圧下に３０〜１２０秒間保持した。所定量のポリマーを型に満たした。室温まで冷却した後、試料（大きさ３０ｍｍ×１０ｍｍ×１ｍｍのペッサリー）を機械的に型抜きし、分析用として冷凍庫に保存した。フィルム加工条件を表５に示す。
Figure 2009541571
実施例１０：薬物担持−押出成形
モデル薬物であるフルコナゾール（fluconazole）を、選択したポリマーに担持した。実験用１６ｍｍ同方向回転二軸押出機によりポリマーに担持した。薬物担持条件を表６に示す。
Figure 2009541571
実施例１１：薬物放出の検討
押出担持ポリマーから放出したフルコナゾールの量を米国薬局方（ＵＳＰ）のパドル法に基づく溶出試験により検討した。この技術は、Distek社の溶出試験機（型番；model 2100C）（回転速度５０ｒｐｍのパドル）が蠕動ポンプ（Icalis peristaltic pump）を介して分光光度計（Unicam UV500）に接続している自動ＵＶ（紫外）溶出システムで構成される。このシステムをDsolve（ソフトウエア）を用いて操作した。実験条件は温度：３７℃、溶出液：脱イオン化し脱気した水５００ｍｌ。
押出成形した担持ポリマーのインビトロでの薬物放出特性を、拡散担持した架橋ポリマー及び線状高膨潤ポリマーと比較した。結果を図２に示す。押出成形担持ポリマーのＡ及びＢとともに、フルコナゾール２０重量％の高膨潤度である他の押出成形担持線状高膨潤ポリマー（国際公開公報第２００４／０２９１２５号パンフレットの特許明細書記載の高膨潤率２０重量％フルコナゾール（high %SW 20wt% fluconazole））の試験結果をプロットした。また、拡散担持架橋ポリマー（欧州特許出願公開第００１６６５２号及び欧州特許出願公開第００１６６５４号の特許明細書記載の架橋１７重量％フルコナゾール（crosslinked 17wt% fluconazole））、及び他の線状拡散担持高膨潤ポリマー（国際公開公報第２００４／０２９１２５号パンフレットの特許明細書記載の高膨潤率１７重量％フルコナゾール（high %SW 17wt% fluconazole））の結果についても同様に図２に示す。
ポリマーＡの重合時間による分子量の変化を示す。 架橋ポリマー、２種類の線状高膨潤ポリマー、ポリマーＡ及びポリマーＥの放出プロファィルの比較図である。

Claims (16)

  1. （ａ）数平均分子量が４０００未満のポリエチレンオキシド、
    （ｂ）脂肪族ジオール、
    （ｃ）二官能性イソシアネート
    を共に反応して得られることを特徴とする水膨潤性線状ポリマー。
  2. ポリエチレンオキシドが、当量２００〜４０００ｇ／ｍｏｌのジオールである請求項１に記載の線状ポリマー。
  3. 脂肪族ジオールが、炭素数５〜２０のジオールである先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマー。
  4. 脂肪族ジオールが、炭素数８〜１５のジオールである請求項３に記載の線状ポリマー。
  5. 脂肪族ジオールが、１，６−へキサンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオールまたは１，１６−ヘキサデカンジオールである請求項４に記載の線状ポリマー。
  6. 二官能性イソシアネートが、ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート、ジフェニルメタン−４，４−ジイソシアネートまたは１，６−へキサメチレンジイソシアネートである先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマー。
  7. （ａ）：（ｂ）：（ｃ）の組成比が、当量換算で０．０１〜０．１：１：１．０１〜１．１の範囲内である先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマー。
  8. 親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位の含有量が、ポリマーの５０重量％未満である先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマー。
  9. 疎水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位の含有量が、ポリマーの２０重量％を超える先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマー。
  10. ジイソシアネートの含有量が、ポリマーの２０〜５０重量％である先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマー。
  11. ポリエチレンオキシドを、脂肪族ジオールと共に真空下８５〜１００℃で、溶解、乾燥することを特徴とする先行するいずれかの請求項に記載の水膨潤性線状ポリマーの製造方法。
  12. 請求項１〜１０に記載の水膨潤性線状ポリマーと活性剤とからなることを特徴とする放出制御組成物。
  13. 固形製剤に加工された請求項１２に記載の組成物。
  14. 固形製剤が、座剤、膣リングもしくはペッサリー、口腔挿入剤、または経皮吸収型パッチである請求項１３に記載の組成物。
  15. 固形製剤が、インプラントである請求項１３に記載の組成物。
  16. 活性剤が、分子量２００〜２０，０００の薬学的活性剤である請求項１２〜１５のいずれかに記載の組成物。
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