KR20100120665A - 일차 방출 중합체 - Google Patents

Abstract

질 내 고리를 포함하는 질 내 의약 전달 기구가 제공된다. 이들 기구는 폴리에테르 우레탄 조성물, 및 상기 폴리에테르 우레탄에 걸쳐 균일하게 분포된 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 포함한다. 상기 기구는 실질적으로 오랜 시간에 걸쳐 의약의 실질적인 0-차 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 상기 기구를 제조하는 방법 및 생물학적 상태를 예방 또는 치료하는 데 상기 기구를 사용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

일차 방출 중합체 {Linear Order Release Polymer}

본 발명은 일반적으로 질 내 의약 전달 기구에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 오랜 시간에 걸쳐 부하된 의약의 0-차 방출을 제공할 수 있는 질 내 기구가 개시된다. 상기 기구의 제조 및 사용 방법이 또한 개시된다.

질 내 고리(IVRs)를 포함하는 질 내 의약 전달 기구는 전형적으로 생체적합성 중합체로부터 형성되고, 중합체 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출되는 의약을 함유한다. 상기 기구는 질의 공동 내에 삽입될 수 있고, 상기 의약은 질의 조직을 통해 둘러싸고 있는 체액에 의해 흡수될 수 있다. 일부 IVR 디자인에서, 의약은 중합체 매트릭스에 걸쳐 균일하게 분산되거나 용해된다 (모놀리식 계). 다른 디자인에서, 의약은 고리 내 내부 코어에 한정될 수 있다 (저장용기 계). 모노리식 계는 의약의 시간 방출 프로파일의 확산-조절된 제곱근을 나타낼 것으로 예상된다.^10,24 저장용기 계는 부하된 의약의 0-차 방출을 나타낼 수 있지만, 이 계는 일반적으로 고가의 제작 체계를 수반한다.

이제까지, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 또는 EVA(예를 들면 NuvaRing^®8,9) 및 폴리(디메틸 실록산), 또는 실리콘 (예를 들면, Estring³⁰, Femring^® 및 인구 협회 (Population Councils) 프로게스테론-방출 고리³¹)이 현재 IVRs을 위해 상업적으로 개발된 유일한 중합체이다. 열가소성 물질에 비하여, Sn-촉매된 축합-경화된 실리콘은 낮은 기계적 경직성에 의해 제한된다³². 그러므로, 실리콘 IVRs는 더 큰 단면 직경을 가지고 제작되어, 질의 공동에 유지하는 데 요구되는 굴절력을 얻도록 하는데, 이는 고리 사용자의 허용가능성에 영향을 줄 수 있다. 더욱이, 이러한 IVRs에 관련된 제작 비용은 상당하다.

본 발명은 질 내 고리를 포함하는 질 내 의약 전달 기구, 상기 기구의 제조 방법, 상기 기구의 사용 방법을 제공한다. 상기 기구는 폴리에테르 우레탄 조성물 및 폴리에테르 우레탄 조성물에 걸쳐 균일하게 분포된 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 포함한다. 본 발명은 질 내 고리를 포함하는, 광범위한 질 내 기구를 포함한다.

상기 기구는 다양한 폴리에테르 우레탄 또는 폴리에테르 우레탄의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리에테르 우레탄 조성물은 테코플렉스(Tecoflex)^® 폴리우레탄을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 폴리에테르 우레탄 조성물은 테코플렉스^® EG-80A 폴리우레탄을 포함한다.

유사하게, 상기 기구는 다양한 질 투여가능한 의약 또는 의약의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 의약은 살균제, 피임제, 호르몬, 에스트로겐 수용체 조절제, 폐경-후 호르몬, 항바이러스제, 항암제 및 치료적 펩티드 및 단백질에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 의약은 살균제이고, 그 살균제는 항-HIV제 또는 항-HPV제이다. 일부 실시양태에서, 항-HIV제는 다피비린(dapivirine)을 포함하는 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 테노포버(Tenofovir)를 포함하는 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 및 HIV 침입 저해제에서 선택된다.

상기 기구는 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 의약은 폴리에테르 우레탄 1 그램 당 약 2 mg 내지 약 60 mg의 의약 범위의 양으로 존재한다. 다른 실시양태에서, 의약은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w 범위의 양으로 존재하며, 여기에서 w/w는 의약 대 폴리에테르 우레탄의 중량비를 의미한다.

본 발명의 기구는 다양한 추가의 성분을 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 기구는 폴리에테르 우레탄 매트릭스 내에 도입된 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 5% w/w 내지 약 15% w/w 범위의 양으로 존재하며, 여기에서 w/w는 폴리에틸렌 글리콜 대 폴리에테르 우레탄의 중량비를 의미한다.

본원에 개시된 기구는 적어도 1일의 시간에 걸쳐 의약의 실질적으로 0-차인 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 기구는 1일 당 약 55 μg의 의약 내지 1일 당 약 550 μg의 의약 범위의 의약 방출 속도를 나타낸다.

본 발명은 또한 본원에 개시된 질 내 기구의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 질 내 의약 전달에 사용하기 적합한 모양으로 형성하는 것을 포함하며, 여기에서 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약은 상기 조성물에 걸쳐 균일하게 분포된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 1종 이상의 폴리에테르 우레탄 및 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 용매에 용해시키고, 용매를 제거함으로써 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 제조하는 것을 더 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 1종 이상의 폴리에테르 우레탄을 용융시켜 폴레에테르 우레탄 용융물을 형성하고, 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 폴리에테르 우레탄 용융물 내에 혼합함으로써 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 제조하는 것을 더 포함한다. 상기 기구가 질 내 고리인 실시양태에서, 상기 조성물을 기구의 모양으로 형성하는 것은 상기 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 막대로 압출하고, 그 막대의 단부를 접합시켜 고리를 형성하는 것을 포함한다.

질 내 기구를 사용하는 방법이 또한 제공된다. 그 방법은 기구가 대상의 질에 머무르는 동안, 그 기구로부터 의약을 방출하는 것을 포함한다. 여기에 개시된 질 내 기구 중 임의의 것이 상기 방법에 사용될 수 있다.

도 1은 다피비린(dapivirine), PU (Tecoflex^® EG-80A) 및 다피비린 부하된 PU에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 추출 시험의 결과를 보여준다. 추출된 다피비린 함량은 압출 이전의 것에 비하여 압출 후 실질적으로 상이하지 않았다. SC 및 MM은 용매 성형 및 용융 혼합에 의해 각각 수득된, 의약 도입된 PU를 의미한다.
도 3은 25:75 v/v 이소프로판올 (i-prOH): 물 (5 mL) 방출 매질에서 다양한 다피비린 부하의 PU-SC 막대로부터의 방출 동력학을 보여준다.
도 4는 도 3에 나타낸 그래프의 적분에 의해 수득된 누적 방출 프로파일을 나타낸다. 시간에 따라 방출되는 다피비린의 누적량이 선형성과 돌발적인 방출이 없음에 주목하라 (n=3, 평균±S.D.).
도 5는 PU-SC 막대로부터의 다피비린 유속 대 37℃의 침강 조건으로 25:75 i-prOH:물을 사용하는 부하를 보여준다. 방출 속도가 다피비린 부하에 정비례함에 주목하라 (n=3, 평균±S.D.).
도 6은 37℃의 침강 조건으로 25:75 i-prOH:물을 이용하여, 4.4±0.1 mm의 단면 직경 및 54 mm의 ID로 제작된 (n=3, 평균± S.D.), 고리 (SC) 원형으로부터 시간에 따라 선형인 다피비린의 누적 방출을 보여준다.
도 7은 37℃의 침강 조건으로 25:75 i-prOH:물을 이용하여, 4.4±0.1 mm의 단면 직경 및 54 mm의 ID로 제작된 (n=3, 평균± S.D.), 고리 (MM) 원형으로부터 시간에 따라 직선인 다피비린의 누적 방출을 보여준다.
도 8은 37℃의 침강 조건으로 25:75 i-prOH:물에 1 개월 동안 있었던 막대(SC)로부터의 것과 비교한, 고리(SC)로부터 수득된 평균 다피비린 유속이, 20 mg/g 및 2.5 mg/g의 다피비린 부하에서 각각 12% 및 18% 더 높았음을 보여준다 (n=3, 평균±S.D.).
도 9는 PU 막대(PU 중 다피비린 부하 = 5 mg/g)로부터 리포좀 분산액 ([리포좀]= 10 mg/mL, NaCl을 이용하여 삼투질농도를 310 mOsm/kg로 조절) 내로 다피비린의 누적 유속을 25:75 i-prOH:물에 비교하여 보여준다 (n=3, 평균±SD).
도 10은 PEG 도입된 PU로부터 테노포버(50 mg/g)의 모델 화합물의 누적 유속을 보여준다 (PEG/PU = 5% w/w).
도 11은 본원에 개시된 IVR을 위한 디자인을 예시한다.
도 12는 본원에 개시된 IVR을 위한 또 다른 디자인을 예시한다.
도 13은 속이 찬 단면의 막대로 압출된 테노포버 부하된 테코필릭 (Tecophilic) 매트릭스([테노포버] = 50 mg/g)의 누적 유속을 보여준다.
도 14는 PEG를 도입하거나 도입하지 않은 ([PEG] = 5% w/w) 테코플렉스 EG-80A 및 EG-85A 매트릭스로부터 테노포버([테노포버] = 50 mg/g)의 누적 유속을 보여준다.
도 15는 NaCl([NaCl] = 2.5% w/w) 및 CaCl₂([CaCl₂] = 2.5% w/w)와 같은 염의 존재 또는 부재 하에 PEG가 도입된 ([PEG] = 5% w/w) 테코플렉스 EG-93A로부터 테노포버([테노포버] = 50 mg/g)의 누적 유속을 보여준다.
도 16은 테코플렉스 EG-80A, 테코플렉스 EG-93A, 및 테코필릭 HP-60D-20 매트릭스로부터 항바이러스 약 SJ-3991 (1-(시클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온)의 누적 방출을 보여준다.

질내 고리를 포함하는 질내 의약 전달 기구가 본원에서 제공된다. 또한 상기 기구의 제조 방법 및 생물학적 상태를 예방 또는 치료하기 위해 상기 기구를 사용하는 방법이 또한 제공된다. 상기 기구는 폴리에테르 우레탄 조성물 및 상기 조성물에 걸쳐 균일하게 분포된 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 포함한다. 본 발명자들은 본 발명의 모노리식 기구가 오랜 시간에 걸쳐 0-차 프로파일로 의약을 방출할 수 있음을 놀랍게도 예기치않게 발견하였다. 즉, 상기 기구는 의약 저장용기를 필요로 하지 않고, HIV의 전달을 예방하는 의약을 포함하는 다양한 의약의 지속된 전달을 제공하는 비용-효과적이고, 환자에게 유순한 방법을 제공한다.

본 발명의 질 내 기구는 폴리에테르 우레탄 조성물을 포함하며, 모노리식일 수 있다. 본 기구에 사용된 폴리우레탄은 그 성분 및 비를 조절함으로써 가공 온도, 기계적 성질 및 의약 방출의 조절을 제공한다. 경질 및 연질 영역을 선도하는 마이크로상 분리의 존재가 중합체에 굴곡성 및 강도를 부여한다. 또한, 디이소시아네이트를 통해 우레탄 결합에 의해 연결된 중합체성 디올 및 단쇄 디올로 이루어진 폴리에테르 우레탄은 3년까지 실제로 분해되지 않는다.

다양한 의약 등급의 폴리에테르 우레탄이 사용될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 폴리에테르 우레탄은 중합체성 디올, 단쇄 디올 및 디이소시아네이트의 반응 생성물이다. 디이소시아네이트는 메틸렌-비스-시클로헥실 디이소시아네이트, 1,4-시클로헥실 디이소시아네이트 및 디시클로헥실 메탄 디이소시아네이트(HMDI) 같은 대칭성 분자를 비제한적으로 포함한다. 단쇄 디올은 1,4-부탄디올 또는 유사한 대칭성 디올 또는 1,2-프로판디올 같은 비대칭성 디올을 비제한적으로 포함한다. 중합체성 디올은 500 내지 10,000의 분자량에서 선택된 폴리테트라메틸렌 에테르 글리콜(PTMEG)을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리에테르 우레탄은 디시클로헥실 메탄 디이소시아네이트, 약 500 내지 약 10,000 사이의 분자량을 갖는 PTMEG, 및 1,4-부탄디올의 반응 생성물을 포함한다. 다른 실시양태에서, PTMEG는 약 1,000 내지 약 2,000의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 디시클로헥실 메탄 디이소시아네이트의 몰수는 PTMEG의 몰수와 1,4-부탄디올의 몰수의 합과 같고, 1,4-부탄디올 대 PTMEG의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1.5:0.5 사이이다. 일부 실시양태에서, 폴리우레탄은 약 120,000 내지 약 180,000의 평균 분자량 및 약 285,000 내지 약 335,000의 중량 평균 분자량을 갖는다. 이들 폴리우레탄 및 그들의 합성은 미국 특허 제 4,523,005 호에 상세히 기재되어 있고, 이는 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다. 이들 폴리우레탄은 또한 루브리졸(Lubrizol)에 의해 제조되는 폴리우레탄의 테코플렉스^® 부류로 시판된다. 테코플렉스^®는 EG-80A, EG-85A, EG-93A, EG-100A, EG-60D, EG-65D, EG-68D 및 EG-72D를 포함하여 여러 등급으로 제조된 지방족 폴리에테르-기재 폴리우레탄의 부류이다. EG-80A 및 EG-85A 폴리우레탄은 PTMEG-2000 분자량의 폴리올 성분을 사용하는 한편, EG-93A, EG-100A, EG-60D, EG-65D, EG-68D 및 EG-72D 폴리우레탄은 PTMEG-1000 분자량 폴리올 성분을 사용한다. 또한, 단쇄 디올 대 중합체성 디올의 비는 폴리우레탄의 각 등급의 경도를 변화시키기 위해 다르다.

기타 폴리에테르 우레탄은 루브리졸에 의해 제조되는 테코필릭^® 및 테코탄(Tecothane^®) 부류의 폴리우레탄을 비제한적으로 포함한다. 테코필릭^®은 HP-60D-60, HP-60D-35, HP-60D-20 및 HP-03A-100을 포함하여 여러 등급으로 제조되는, 친수성 폴리에테르 우레탄을 포함하는 지방족 폴리에테르-기재 폴리우레탄의 부류이다. 테코탄®은 TT-1074A, TT-1085A, TT-1095A, TT-1055D, TT-1065D 및 TT-1075D-M을 포함하여 여러 등급으로 제조되는 방향족 폴리에테르-기재 폴리우레탄의 부류이다. 전술한 폴리에테르 우레탄 중 임의의 것이 본원에 개시된 질 내 기구를 형성하는 데 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.

본 발명의 질 내 기구는 또한 상기 폴리에테르 우레탄 조성물에 걸쳐 균일하게 분포된 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 포함한다. 일부 실시양태에서는, 2 종의 의약이 폴리에테르 우레탄 조성물에 걸쳐 균일하게 분포된다. 살균제, 피임제, 호르몬, 에스트로겐 수용체 조절제, 폐경-후 호르몬, 항바이러스제, 항암제 및 치료적 펩티드 및 단백질을 비제한적으로 포함하는 다양한 의약이 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 대표적인 살균제, 피임제 및 폐경-후 호르몬은 미국 특허 제 4,292,965 호; 6,126,958 호; 6,476,079 호; 및 6,951,654 호에 개시된 것들을 비제한적으로 포함한다. 대표적인 호르몬은 성선자극호르몬 분비 호르몬 작용제 및 류프롤리드 아세테이트를 비제한적으로 포함한다. 피임제는 17a-에티닐-레본게스트렐-17b-히드록시-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온, 에스트라디올, 에토노-프로게스틴 알로네게스트렐, 레본게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 네스토론, 노레틴드론, 노르게스트리에논, 프로게스테론, RU-486, 에토노게스트릴 (3-케토-데소게스트렐), 프로게스틴, 메게스트롤, 17-아세톡시-16-메틸렌-19-노르프로게스테론, 및 네스토론을 비제한적으로 포함한다. 항바이러스제의 비제한적 실시예가 실시예 10에 제공된다.

대표적인 에스트로겐 수용체 조절제는 아피목시펜 (4-히드록시타목시펜), 아르족시펜, 바제독시펜, 클로미펜, 페마렐 (DT56a), 라소폭시펜, 오르멜옥시펜, 랄옥시펜, 타목시펜, 토레미펜, 미페프리스톤 (RU486), VA2914, 울리프리스탈, 프로엘렉스 (Proellex), 아소프리스닐 (Asoprisnil), 및 CDB-4124를 비제한적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 살균제는 항-HIV제 또는 항-HPV제이다. 항-HIV제는 AMD-3100, BMS-806, BMS-793, C31G, 카라지난, CD4-IgG2, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 설페이트, 시클로덱스트린, 덱스트린-2-설페이트, 에파비렌즈, 에트라비린 (Etravirine, TMC-125), mAb 2G12, mAb b12, 머크 (Merck) 167, 노녹시놀-9, 식물 렉틴, 폴리 나프탈렌 설페이트, 폴리 술포-스티렌, PRO2000, PSC-란테스(Rantes), 릴피비린 (Rilpivirine) (TMC-278), SCH-C, SCH-D, T-20, TMC-125, UC-781, UK-427, UK-857 및 비라뮨(Viramune)을 비제한적으로 포함한다. 항-HPV제는 피롤 폴리아미드 및 로피나버를 비제한적으로 포함한다. 살균제는 또한, 아시클로버, 강시클로버, 발라시클로버 및 팜시클로버를 비제한적으로 포함하는, 항-HSV제일 수도 있다.

다른 항-HIV제가 사용될 수 있다. 단지 예로써, 바이러스 복제 및 감염되기 쉬운 호스트 세포에서 감염의 성립에 중요한 역할을 하는 HIV-1 역전사효소(RT)를 저해하는 물질은 HIV-1 전사를 중지시키는 데 유용하다¹⁴. 낮은 전신적 생물학적 이용가능성을 가지며 따라서 질의 조직에서 더 오래 체류하는 적은 분자량의 소수성 비-뉴클레오시드 RT 저해제(NNRTI)가 개시된 기구를 통한 전달을 위해 이상적인 후보물질이다^{6,10,11,18,19}. 다피비린(종래에는 TMC120으로 알려졌고, 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]피리미딘-2-일]아미노]벤조니트릴로도 알려짐)이 특이적이고도 강력한 HIV-1 RT의 저해제이다^{6 ,11,18}. 다피비린은 HIV-1 역전사효소의 NNRTI 결합 포켓에서 구조적 변화에 적응될 수 있고 따라서 광범위한 유입형 및 토착형 바이러스에 대하여 나노몰 농도에서 효능을 제공하는 디아릴피리미딘(DAPY) 유사물의 일종이다²⁰. 친지질성 NNRTI는 세포의 지질 이중층 내로 분배되고, 거기에서 이들이 유지되어, 바이러스-세포 막의 융합 도중 바이러스의 소수성 코어 내로 들어가게 되는 것으로 생각된다^{2 1}. 뉴클레오시드 역전사효소 저해제는 유용한 항-HIV제의 또 다른 예이다. 테노포버(({[(2R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일]옥시}메틸)포스폰산)는 뉴클레오시드 역전사효소 저해제의 비제한적 예이다. 또 다른 비제한적인 예로서, HIV 진입 저해제가 항-HIV제로 사용될 수 있다.

다른 질 투여가능한 의약은 경부마취제인 리도카인 (Lidocaine); 월경통 및 자궁내막증을 위한 터부탈린 (Terbutaline); 배아 착상을 위한 준비에서 자궁에 혈류를 증가시키기 위한 실데나필 (Sildenafil); 분만의 유도, 경부 성숙 및 임신 중절을 위한 미소프로스톨 (Misoprostol); 과활동성 방광을 위한 옥시부티닌 (Oxybutynin); 조기 분만의 치료를 위한 인도메타신 (Indomethacin); 구역/구토 부작용을 못견디는 이들에서 프로락틴분비종양의 치료를 위한 브로모크립틴(Bromocriptine)을 포함한다. 또 다른 질 투여가능한 의약은 세균성 질증의 치료제, 항균제, 및 클린다마이신을 포함한다.

본 발명의 기구는 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 포함한다. "약제학적 유효"란, 대상에서 원하는 생리적 또는 약리적 변화를 수행하는 데 충분한 양을 의미한다. 상기 양은 특정 의약의 강도, 원하는 생리학 또는 약리학적 효과, 및 의도된 치료의 기간과 같은 요인에 의존하여 변할 것이다. 약제학 분야의 당업자는 임의의 주어진 의약에 대하여 표준 방법에 따라 약제학적 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일부 실시양태에서, 의약은 폴리에테르 우레탄 1 그램 당 약 2 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 존재한다. 이는 상기 양이 폴리에테르 우레탄 1 그램 당 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg의 범위인 실시양태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 의약은 테노포버이고 폴리에테르 우레탄 1 그램 당 약 50 mg의 양으로 존재한다. 다른 실시양태에서, 상기 의약은 다피비린이고 테코플렉스^® EG-80A 1 그램 당 약 2.5 mg 내지 약 25 mg 범위의 양으로 존재한다. 이는 상기 양이 테코플렉스^® EG-80A 1 그램 당 약 3 mg 내지 약 20 mg, 약 5 mg 내지 약 18 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg의 범위인 실시양태를 포함한다. 다른 실시양태에서, 의약은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 양으로 존재하며, 여기에서 w/w는 의약 대 폴리에테르 우레탄의 중량비를 의미한다. 이는 상기 양이 약 0.2% w/w 내지 약 8% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 6% w/w, 약 1% w/w 내지 약 5% w/w, 및 약 2% w/w 내지 약 4% w/w의 범위인 실시양태를 포함한다.

본 발명의 질 내 기구는 기타 중합체 또는 약제학적으로 상용성인 물질을 비제한적으로 포함하는, 추가의 성분을 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 기구는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 더 포함한다. 상기 실시양태에서, PEG는 약 5% w/w 내지 약 15% w/w 범위의 양을 비제한적으로 포함하는, 다양한 양으로 존재할 수 있으며, 여기에서 w/w는 PEG 대 폴리에테르 우레탄의 중량비를 의미한다. 이는 상기 양이 약 7% w/w 내지 약 13% w/w 및 약 9% w/w 내지 약 11% w/w의 범위인 실시양태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 폴리에테르 우레탄은 테코플렉스^® EG-80A이다. 미국 특허 제 6,951,654 호에 개시된 것들을 비제한적으로 포함하는 다양한 약제학적으로 상용성인 물질이 사용될 수 있다.

본 발명의 질 내 기구는 1종 이상의 질 투여가능한 의약의 실질적으로 0-차인 방출 프로파일로 유지된 전달을 제공할 수 있다. 실질적으로 0-차란, 주어진 시간에 걸쳐 실질적으로 일정한 양의 의약이 방출됨을 의미한다. 모노리식 계(즉 의약이 기구에 걸쳐 균일하게 및 균질하게 존재하는 기구)는 시간 방출 프로파일의 확산-조절된 제곱근을 나타낼 것으로 예상되므로^{10 ,24}, 본 발명의 기구에 의해 나타난 0-차 방출 프로파일은 놀랍고도 예기치 못한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 기구는 적어도 1일 동안 의약의 실질적으로 0-차인 방출 프로파일을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 상기 기구는 수 일에 걸쳐, 1 개월에 걸쳐, 또는 1 개월 초과에 걸쳐 의약의 실질적으로 0-차인 방출 프로파일을 나타낸다. 본 발명의 기구로부터 의약의 방출 속도는 폴리에테르 우레탄 매트릭스의 의약을 이용한 초기 부하를 변화시킴으로써 조절되거나, 폴리에테르 우레탄의 성분 또는 조성을 조절하여 상기 중합체를 더 또는 덜 소수성으로 만드는 것에 의해 조절될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 기구는 1일 당 약 55 μg의 의약 내지 1일 당 약 550 μg의 의약 범위의 방출 속도를 나타낸다. 상기 방출 속도는 다피비린을 포함하는 항-HIV제의, 성생활에 의한 HIV의 전파를 예방하기 위해 질 내에서 요구되는 치료 농도를 수득하기 충분할 것으로 예상된다^{11 ,18}. 예를 들면, 임상 실험에서 시험할 경우, 50:50 v/v i-prOH:물 중 1일 당 50 μg의 다피비린의 방출 속도를 나타낸 실리콘 질 내 고리는 필요한 저해 농도보다 4-6 차수 크기 더 높은 크기의 질 조직 내 농도를 유지하였다^{22 ,23}. 다른 구현예에서, 상기 기구는 1일 당 약 60 μg의 의약 내지 1일 당 약 500 μg의 의약, 1일 당 약 70 μg의 의약 내지 1일 당 약 400 μg의 의약, 1일 당 약 80 μg의 의약 내지 1일 당 약 200 μg의 의약, 1일 당 약 90 μg의 의약 내지 1일 당 약 150 μg의 의약 범위의 방출 속도를 나타낸다.

본 발명의 질 내 기구는, 상기 기구가 대상에 대한 질 투여 및 의약 전달 동력학에 의해 부과되는 요건에 적합하다면, 다양한 모양 및 크기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 기구는 질 내 고리(IVR)의 형태이다. IVR의 치수는 대상의 해부학적 구조, 환자에게 전달될 의약의 양, 의약이 전달되어야 하는 시간, 의약의 확산 특징 및 기타 제조 시 고려사항에 따라 변할 수 있다. IVR은 질 공동 내부에 구부려지고 삽입될 수 있도록 충분히 굴곡성이고, 질 상피^{28 ,29}에 마찰을 일으키지 않고 질 근육조직^{26 ,27}의 밀어내는 힘을 견디도록 충분히 강성이어야 한다. 일부 실시양태에서, IVR의 내경은 예를 들면 약 45 mm 내지 약 65 mm의 범위일 수 있다. IVR의 단면 직경은 예를 들면 약 4 mm 내지 약 10 mm의 범위일 수 있다. 다른 IVR 디자인이 실시예 6에 기재되어 있다. 다른 질 내 기구는 미국 특허 제 6,951,654에 개시된 것과 같이 정제, 페서리, 막대 및 점막 상피에 부착하기 위한 필름을 포함한다.

본 발명은 또한 본원에 개시된 질 내 기구를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 질 내 의약 전달에 사용하기 적합한 모양으로 형성하는 것을 수반하는데, 여기에서 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약이 조성물에 걸쳐 균일하게 분포된다. 의약 저장용기는 필요하지 않으며, 본원에 개시된 기구로부터 전형적으로 배제된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 1종 이상의 폴리에테르 우레탄 및 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 1종 이상의 용매에 용해시키고, 용매를 제거함으로써 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 제조하는 것을 더 포함한다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드 및 메틸렌 클로라이드를 비제한적으로 포함하는 다양한 용매 또는 용매들의 조합이 사용될 수 있다. 용매는 증발에 의해 제거될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 1종 이상의 폴리에테르 우레탄을 용융시켜 폴리에테르 우레탄 용융물을 형성하고, 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 상기 폴리에테르 우레탄 용융물 내에 혼합함으로써 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 제조하는 것을 더 포함한다. 이들 단계 각각은 실시예 1에 기재된 것들을 비제한적으로 포함하는 다양한 조건 하에 수행될 수 있다.

상기 기구가 질 내 고리인 일부 실시양태에서, 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 기구의 모양으로 형성하는 단계는 상기 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 막대로 압출하고 그 압출된 막대의 단부를 접합시켜 고리를 형성하는 것을 수반한다. 고리의 단부는 용융된 의약-무함유 또는 의약-부하된 폴리에테르 우레탄을 비제한적으로 포함하는 다양한 생체적합성 접착제에 의해 한데 접합될 수 있다. 이들 단계의 각각은 실시예 1에 기재된 것들을 비제한적으로 포함하는 다양한 조건 하에 수행될 수 있다.

여기에 개시된 방법은 도 11 및 12에 나타낸 IVR을 형성하는 데 필요한대로 조절될 수 있다. 예를 들어, 도 11에 나타난 바와 같이, 2종 이상의 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물이 2 개 이상의 막대로 압출될 수 있다. 하나의 막대의 의약 및 폴리에테르 우레탄은 다른 막대의 의약 및 폴리에테르 우레탄과 동일하거나 상이할 수 있다. 막대의 단부를 한데 접합시켜 하나의 고리를 형성할 수 있다. 별법으로, 상기 막대를 분절로 분할하고, 그 분절의 단부를 함께 접합시켜 하나의 고리를 형성할 수 있다. 실질적으로 의약을 함유하지 않는 막대 또는 막대의 분절이 고리 내에 포함될 수도 있다. 도 12에 나타낸 또 하나의 실시예에서는, 실질적으로 의약-무함유 폴리에테르 우레탄 조성물이 내부 고리로 형성된다. 1종 이상의 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물이 제조되어 내부 고리 주위에 배치된 층을 형성하는 데 사용될 수 있다. 내부 고리의 폴리에테르 우레탄은 외부 층을 형성하는 데 사용된 폴리에테르 우레탄과 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본원에 개시된 질 내 기구, 예컨대 개시된 IVRs는 첫 번째 층으로부터 의약의 0-차 방출을 제공하기 위해 중합체의 두 번째 층을 필요로 하지 않음이 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명은 또한 본원에 개시된 질 내 기구를 사용하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 기구가 대상자의 질에 머무르는 동안 본원에 개시된 질 내 기구 중 임의의 것으로부터 의약을 방출하는 것을 포함한다. 상기 기구는 성생활에 의해 전파되는 질병, 임신 및 폐경 상태를 비제한적으로 포함하는 다양한 생물학적 상태를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 상기 기구는 미국 특허 제 6,591,654 호에 개시된 세균, 진균, 바이러스 및/또는 원생동물 감염과 같은 여타 생물학적 상태를 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 생물학적 상태는 HIV를 비제한적으로 포함하는, 성생활에 의해 전파되는 질병이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상의 질 관 내에 상기 질 내 기구를 지속적으로 위치시키는 것을 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상기 방법은 질 내 기구를 제 자리에 일정 시간 동안, 약 1 일, 약 7 일, 약 1 개월, 또는 1 개월 초과를 비제한적으로 포함하는 기간 동안 유지시키는 것을 포함한다.

실시예

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 예시되며, 이들은 어떤 식으로든 제한적인 것으로 여겨져서는 아니된다.

물질 및 방법:

의약-등급 폴리에테르 우레탄, 테코플렉스® EG-80A는 노베온 사 (Noveon Inc.), 써메딕스 폴리머 프러덕츠(Thermedics Polymer Products, Wilmington, MA)로부터 공급되었다. 테코플렉스® EG-80A는 이후 PU라 칭한다. 다피비린은 살균제를 위한 국제 협력기관(International Partnership for Microbicides)에 의해 제공되었다. 계란 포스포티딜 콜린(계란 PC)은 아크로스(Acros, Morris Plains, NJ)로부터 구입하였다. 에폭시 파라필름 도장가능한 이형제는 프라이스-드리스콜 코포레이트(Price-Driscoll Corporate, Waterford, CT)로부터 구입하였다. 모든 다른 화학약품은 아크로스(Morris Plains, NJ) 또는 알드리치(Aldrich, Milwaukee, WI)로부터 구입하였다.

다피비린의 HPLC 정량화는 다음과 같이 수행되었다. HPLC 시스템(Agilent 1050)는 용매 모듈, 4차 펌프 모듈 및 다양한 파장의 UV 검출기로 이루어졌다. 방출 및 용해도 연구 시료의 분석을 위해 알킬 아미드 컬럼(Supelcosil™ ABZ + 플러스 3 μm, 3.3 cm x 4.6 mm ID, Supelco, Bellefonte, PA)을, 50:50 아세토니트릴과 물에서 100% 아세토니트릴까지의 구배(둘 다, 0.1% v/v 트리플루오로아세트산, TFA를 함유)를 이용하여, 1 mL/분의 유속으로 4 분 내에 사용하였다. 다피비린의 체류 시간은 1.1 분이었다. 다피비린의 선형 보정 곡선이 286 nm의 검출 파장에서 1 내지 100 ng/주입 (r²>0.99) 범위로 수득되었다. 다피비린의 경우 HPLC의 정량 한계는 10을 초과하는 신호 대 노이즈 비로 0.65 ng/주입(1 μM 용액 2 μl에 해당)이었다. 안정성 연구를 위해 더 긴 방법이 개발되었다; C-18 컬럼(Hypersil BDS-C18, 10 cm x 4.0 mm ID, 3 μM, Thermo Electron Corporation, Waltham, MA)을 둘 다 0.1% v/v TFA를 함유하는 아세토니트릴(A) 및 물(B)과 함께 1 mL/분의 유속의 용리액으로 사용하였다. 30:70 A:B 내지 70:30 A:B의 구배를, 5.7 분의 다피비린 체류 시간으로, 7 분 내에 적용하였다. HPLC 방법은 LC/MS 분석에 대하여 조절되었다: 유속은 0.5 mL/분으로 감소되었고, 30:70 A:B 내지 70:30 A:B의 구배는 14 분 내에; 용리액 중 TFA 농도는 0.05% v/v였고, 다피비린의 경우 체류 시간은 10.5 분이었다.

실시예 1: 의약 도입된 PU 막대 및 고리의 형성

PU 매트릭스 중 다피비린의 도입: 다피비린의 PU 매트릭스 중 균일한 분포가 두 가지 상이한 방법에 의해 수득되었다. 첫 번째 방법에서, PU 및 다피비린(다피비린/PU = 20 mg/g, 10 mg/g, 5 mg/g, 2.5 mg/g)을 디클로로메탄과 테트라히드로푸란의 75:25 혼합물에 용해시켰다. 약 75%의 용매를 감압 하에 제거하고 PU 및 다피비린의 점성 용액을 실란처리된 결정화 플라스크 내에 붓고, 이를 4 L/분의 유속으로 2-3 일 동안 공기 하에 더 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 다피비린 도입된 PU 필름을 작은 조각으로 절단하고, 고 진공 하에 일정한 중량이 수득될 때까지 더 건조시켰다. 의약 도입 공정을 간단하게 하고 대규모 생산에 경제적으로 실현가능하게 하기 위해, 두 번째 방법은 다피비린 결정을 용융된 PU 내에 혼합하는 것을 사용하였다. 상기 방법은 PU 열가소성 물질로 제조된 고리의 대규모 생산에 사용될 법한 인-라인 나사 배합의 물리적 공정에 긴밀하게 관련되어 있다. PU 펠렛을 150℃로 가열된 유리 용기에서 용융시키고, 다피비린 결정을 가하여 (다피비린/PU = 20 mg/g 및 2.5 mg/g), 오버헤드 교반기를 이용하여 20-30 rpm의 속도에서 10 분 동안 혼합한 다음 실온까지 식히고 작은 조각으로 수동으로 절단하여 펠렛으로 가공하였다. 용매 성형 및 용융 혼합에 의해 수득된, 의약 도입된 PU를 이후 SC 및 MM이라 각각 칭한다. 다피비린 도입된 중합체 펠렛(SC 및 MM 모두)은 광학적으로 투명하였으며, 다피비린이 중합체 매트릭스에 용해되었음을 시사한다.

다피비린 부하된 고체 단면 PU 막대의 압출 및 PU 고리의 형성: SC 및 MM PU의 압출을 165 내지 175℃에서 수행하여, 실험실 규모의 압출기를 이용하여 속이 찬 단면의 관으로 만들었다 (CSI Max Mixing Extruder CS-194A, Custom Scientific Instrument Inc., Easton, PA). 압출기로부터 상기 압출되고 용융된 중합체 산물을 120℃로 유지되는 알루미늄 금형(4.3 mm 직경, 25 cm 길이, 이형제로 미리 분무 피복된)에 즉시 공급하였다. 상기 금형을 80℃ 아래로 식히고, PU 막대를 늘리지 않고 조심스럽게 열었다. 압출된 PU 막대를 더 식히고 탈이온수로 세척하였다. SC 및 MM 펠렛의 압출은 다피비린 농도에 따라 증가되는 연황색 색조를 갖는 광학적으로 투명한 막대를 초래하는 한편, 다피비린 없이 PU로부터 압출된 막대는 무색 투명하였다. 압출된 막대는 전체에 걸쳐 4.4±0.2 mm(n = 12)의 한결같은 직경을 가졌고, 무게는 162±5 mg/cm(n = 24)였다. 고리는 17 cm 길이의 압출된 막대의 단부를 용융된 PU를 이용하여 접합시킴으로써 제작되었고, 따라서 ID 54 mm 및 2.8±0.1 g(n = 12)의 중량을 갖는 고리가 수득되었다.

실시예 2: 압출 조건 하에 다피비린의 안정성

다피비린이 압출 공정에서 PU 매트릭스 중 안정함을 확인하기 위해 일련의 실험을 수행하였다. 먼저, 압출 온도에서 다피비린의 열 안정성을 조사하고, 그 비-분해성에 대하여 다음과 같이 분석하였다: 다피비린을 185℃에서 2 시간 동안 공기 분위기 하에 등온 가열하고, 가열된 및 가열되지 않은 다피비린에 대하여 ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼을 기록하였다 (Mercury 400 MHz 분광계, Varian). 또한, LC/MS 분석을 상기 가열된 시료에 대하여 수행하고 가열되지 않은 대조와 비교하였다. MS 기기는 마이크로매스 쿼트로 II 트리플 쿼드러플 (Micromass Quattro II Triple Quadruple) 질량 분광계(Waters, Milford, MA)로 이루어졌다. 가열된 다피비린 시료의 LC/MS 및 NMR 스펙트럼에서, 가열되지 않은 시료와 비교할 때, 변화가 관찰되지 않았으며, 이는 다피비린의 감지되는 분해가 없었음을 나타낸다.

둘째로, 시차 주사 열량측정 (DSC) 스캔이 25℃ 내지 230℃까지, 40 mL/분의 유속을 갖는 공기 분위기 하에 10℃/분의 가열 속도에서 다피비린에 대하여 수득되었다 (모델 DSC821e, Mettler Toledo, Columbus, OH). 압출 조건 하에 PU의 존재 하에 다피비린의 안정성을 더욱 확인하기 위해, DSC 분석을 PU, 다피비린, 및 다피비린으로 부하된 PU 필름에 대하여 200 mg/g의 농도에서 수행하였다. 강력한 발열성 분해 피크를 검출할 수 있도록 높은 농도의 다피비린을 선택하였다. DSC 스펙트럼을 10℃/분의 가열 속도에서 25℃부터 230℃까지, 뿐만 아니라 등온 조건(175℃, 10 분)에서 수집하였다.

DSC 실험의 결과를 도 1에 나타낸다. 25℃부터 230℃까지 다피비린의 DSC 온도기록도는 감지할만한 분해를 나타내지 않았다. 다피비린의 용융 온도는 220℃에서의 흡열에 의해 관찰되었다 (100℃에서의 흡열 피크는 습기 소실에 해당함). 유사하게, PU 및 다피비린이 부하된 PU 필름의 DSC 온도기록도도 감지할만한 분해를 나타내지 않았다. 특히, 25℃부터 230℃까지의 온도 상승에서 또는 175℃의 등온 단계(데이터는 나타내지 않음)에서 발열 피크가 관찰되지 않아서, 압출 조건 (165 내지 175℃) 하에 다피비린의 감지할만한 분해가 없었음을 보여준다. 또한, 다피비린 부하된 PU 시료의 DSC 스펙트럼에서 다피비린의 융점에 해당하는 220℃에서 흡열 피크가 없음은 다피비린의 PU 매트릭스 중 높은 용해도를 시사한다 (> 200 mg/g).

마지막으로, 압출된 막대 및 압출 이전 PU 펠렛(SC 및 MM 모두)으로부터 다피비린을 추출하여 정량하였다. 시험 시료(100 mg의 고리 분절 또는 펠렛)를 50 mL 들이 원심분리관에서 2 mL의 클로로포름에 용해시킨 다음 (3개 시료 반복), 용량 플라스크를 이용하여 25 mL의 메탄올을 가하여 PU를 침전시켰다. 중합체를 원심분리(1600 RCF, 5 분)에 의해 분리하고 상청액을 HPLC에 의해 다피비린 함량에 대하여 정량하였다. 원심분리관의 마개를 단단히 닫고, 공정 도중 테플론 테이프로 감싸서 증발을 최소화하였다. 상기 방법을 이용하는 PU 매트릭스로부터 다피비린의 추출 효능은 알려진 양의 다피비린이 첨가된 공시험 PU 펠렛(100 mg)의 대조로부터 추출된 다피비린 함량을 정량함으로써 결정되었다. 3 개 시료 반복에 사용된 3 개의 대조예는 1) 2 mg의 다피비린을 갖는 PU 펠렛 100 mg, 2) 1 mg의 다피비린을 갖는 PU 펠렛 100 mg, 및 3) 0.25 mg의 다피비린을 갖는 PU 펠렛 100 mg이었다. 다음, PU 펠렛과 다피비린의 혼합물에 전술한 것과 동일한 침전 공정 및 다피비린 정량을 수행하였다. 다피비린의 이소프로판올 (i-prOH) 중 표준으로부터 생성된 보정 직선을 추출된 시료로부터 다피비린 함량의 정량화를 위해 사용하였다.

추출 결과를 도 2에 나타낸다. 추출 방법의 효율은 알려진 양의 다피비린이 배합된 공시험 PU 펠렛의 대조에 의해 결정된 바 100.1±4.6%였다 (방법 부분에서 명시된 바와 같이 각각 n = 3을 갖는 3 회의 개별 실험). 추출된 막대로부터 회수된 다피비린 함량은 추출 이전 SC 또는 MM 펠렛으로부터 추출된 것과 실질적으로 다르지 않았다 (짝을 이루지 않은 스튜던트 t-시험을 이용할 때 p 값 > 0.05).

실시예 3: 다피비린의 용해도 연구

시험관내 방출 연구를 위한 적절한 침강 조건을 결정하기 위해 다피비린의 용해도 연구가 수행되었다. 다피비린은 소수성 분자이다; 그러므로 다피비린 방출 연구 도중 침강 조건(방출 매질에서 수득된 최대 농도의 3배가 넘는 용해도)을 제공할 수 있는 보조-용매 계가 필요하였다. 50:50 v/v i-prOH:물로 이루어진 보조-용매 계가 실리콘 고리로부터^{11 ,18} 다피비린의 장시간 방출 연구를 위해 종전부터 사용되어 왔으므로, 다피비린의 용해도는 50:50 및 25:75 v/v i-prOH:물 용액에서 결정되었다. 또한 리포좀 분산액 중 다피비린의 용해도는 이들을 생체관련 침강 조건으로 사용하려는 시도에서 평가되었다^{14 ,21}. 25 mM pH 4.2 아세테이트 완충액 (NaCl을 이용하여 삼투질농도를 310 mOsm/kg로 조절) 및 25 mM pH 7.6 인산염 완충액 (NaCl을 이용하여 삼투질농도를 310 mOsm/kg로 조절) 중 10 mg/mL의 리포좀 분산액을 사용하였다 (리포좀 분산액의 제조에 관해서는 실시예 4의 시험관내 방출 연구를 참조). 다피비린(10 mg)을 시험 용액(2 mL)에 분산시키고 37℃에서 200 rpm으로 진탕하였다. 24 h, 48 h 및 72 h에 200 μL의 분액을 취하였다. 각 시점에서, 분액을 2 분 동안 즉시 16000 g로 원심분리하고, 100 μL의 상청액을 100% 이소프로판올을 이용하여 1:10으로 희석하여 HPLC로 정량하였다. 알려진 농도의 i-prOH 중 다피비린 용액으로부터 생성된 보정 곡선에 의해 용해도가 결정되었다.

용해도 데이터를 표 1에 나타낸다. 용해도 데이터로부터, 93 μM/L의 다피비린 용해도를 갖는 25:75 v/v i-prOH:물 용액이 의약 방출 연구에서 침강 조건으로 사용되었다. 50:50 v/v i-prOH:물로 이루어진 보조-용매 계가 실리콘 고리로부터^{11 ,18} 다피비린의 장시간 방출 연구를 위해 종전부터 사용되어 왔으나, 상기 계는 1 주 내에 PU 매트릭스의 60% 이하의 팽윤을 나타냈다. 그러한 팽윤은 PU 매트릭스로부터 다피비린의 방출 동력학에 대단히 영향을 줄 것이다. 그러므로, 보조-용매 계에서 i-prOH 비는 25% v/v로 감소되었다. 37℃의 25:75 v/v i-prOH:물 보조-용매 계에서 측정된 다피비린 용해도는 최대 부하(20 mg/g)에서 관찰된 최대 다피비린 농도의 3 배가 넘었고, 그럼으로써 방출 연구 도중 침강 조건을 만족시켰다.

실시예 4: 다피비린 부하된 PU 막대 및 고리의 시험관내 방출 연구

다피비린의 방출 프로파일을 PU-SC 막대로부터 1 개월 동안 측정하고, 그 후 고리로부터의 방출 동력학을 2 주 동안 평가하여 막대로부터 의약 방출 속도와 고리로부터의 의약 방출 속도의 상관관계를 결정하였다. 이는 방출 동력학 평가를 위해 고리 대신 막대의 사용을 가능하게 할 수 있고, 그럼으로써 고리 재료, 의약의 양, 및 모노리식 IVR의 경우 방출 연구에 필요한 침강 용액의 부피와 같은 물질의 규모를 최소화한다. 약 2 cm 길이의 분절을 속이 찬 단면의 다피비린 부하된 PU SC 막대로부터 절단하였다. 각 분절의 치수(길이 및 직경) 및 중량을 기록하였다. 상기 분절을 침강 조건으로 5 mL 25:75 v/v i-prOH:물과 함께, 64±2 rpm으로 조정된 수욕 진탕기 중 37℃에서 셉텀으로 막은 20 mL 들이 바이얼에서 항온처리하였다. 상기 침강액을 매 24±0.5 시간마다 30일 동안 새로운 보조-용매로 교체하였다. 2일 내지 5 일마다 HPLC 분석을 수행하고, 곡선 아래의 면적을 칼라이다그래프 (Kaleidagraph) 소프트웨어(Synergy Software, Reading, PA)를 이용하여 적분함으로써 누적 방출을 계산하였다. 각 부하에 대한 방출 연구는 3개 시료 반복으로 수행되었다. 30일의 마지막에, 분절을 건조하게 닦고 분절의 질량 및 치수를 기록하였다. 유사하게, 다피비린 방출 동력학은, 고무 셉텀을 갖는 125 mL 들이 삼각 플라스크에서 1 개월 동안, 침강 조건으로 50 mL의 25:75 v/v i-prOH:물 혼합물로 항온처리된 고리(20 mg/g SC, 2.5 mg/g SC, 20 mg/g MM 및 2.5 mg/g MM)로부터 측정되었다.

각각의 방출 연구의 마지막에, 하기 수학식을 이용하여 팽윤 비를 계산하였다:

식 중,

Q = 팽윤 비

M_i = 방출 연구 전 고리 또는 막대 분절의 질량

M_f = 방출 연구 후 고리 또는 막대 분절의 질량

막대 연구의 결과를 도 3-5에 나타낸다. 도 3에 나타나듯이, 다피비린의 지속된 방출이 시험된 모든 의약 부하로부터 25:75 i-prOH:물 하에 관찰되었다. 도 4에 나타낸 것과 같이, 시간에 따른 누적 유속은 모든 부하의 경우 0.99보다 큰 r² 값을 가지고 선형 관계를 나타냈고, 따라서 1 개월 동안 0-차 방출 동력학을 나타냈다. 30일의 마지막에, 약 20%의 부하된 다피비린이 방출되었고, 부하와 무관하게 막대에서 15±3.7%(n=12)의 팽윤이 관찰되었다. 도 5에 나타난 바와 같이, 수득된 다피비린 유속은 다피비린 부하된 농도에 대하여 정비례를 나타냈다.

고리 연구의 결과를 도 6-7에 나타낸다. 이들 도면에 나타나듯이, 수득된 누적 다피비린 방출은 시간에 따라 선형이어서, 0-차의 방출 속도를 입증하였다. 두 상이한 공정 방법(SC 및 MM)에 의해 구성된 고리로부터 수득된 방출 동력학 사이에 유의한 차이는 없었다 (p > 0.05, 짝을 이루지 않은 스튜던트 2-줄기 t-시험). 2.5 mg/g 및 20 mg/g 다피비린 부하로부터 2 주 동안 평균 방출 속도는 각각 64±1 μg/일 및 473±36 μg/일이었다. 도 8에 나타난 바와 같이, 20 mg/g SC 및 2.5 mg/g SC 고리에서 수득된 평균 유속은 막대로부터 수득된 것보다 각각 12% 및 18% 더 높았다. 이는 열린 말단을 가진 속이 찬 실린더의 기하학적 형태 대 고리의 원환 모양의 차이로 인한 것이고/이거나, 사용된 침강액의 부피 대 다피비린 부하된 분절의 길이의 약간 더 높은 비로 인한 것일 수 있다. 다피비린 부하된 PU 분절의 단위 cm 길이 당 사용된 25:75 v/v i-prOH:물 침강액의 부피의 비는 막대 분절로부터 방출 연구에서의 비와 비교할 때 고리를 가진 방출 연구에서 17.5% 더 높았다. 고리에서 1 개월 기간의 마지막에 관찰된 평균 팽윤은 각각 19.4±0.4%였다 (n=12).

질로 전달된 친지질성 NNRTI는 질 상피 세포의 지질 이중층 내로 분배되는 것으로 생각된다^{14 ,21}. 그러므로, 추가의 방출 연구는 1 주 동안 생체관련 침강 조건으로 pH 4.2 및 pH 7.6 완충액 중 100 nm 리포좀 분산액을 이용하여 수행되었다. 이들 pH 조건은 질에서 관찰된 pH 범위를 포함한다. 리포좀 분산액은 계란 PC를 CHCl₃에 용해시킨 다음 용매를 진공 하에 제거함으로써 합성되었다. 건조된 계란 PC 케이크를 pH 4.2 (0.02% 소듐 아지드를 함유하고, NaCl을 이용하여 삼투질농도가 310 mOsm/kg로 조절된 25 mM 아세테이트 완충액) 또는 pH 7.6(0.02% 소듐 아지드를 함유하고, NaCl을 이용하여 삼투질농도가 310 mOsm/kg로 조절된 25 mM 인산염 완충액)에 분산시킨 다음 100 nm 막(LiposoFast™, Avestin, Ottawa, Canada)을 통해 압출하였다. 리포좀의 농도는 10 mg/mL였다. 방출 연구를 수행하기 전에, 리포좀 분산액을 제타사이저(Zetasizer, nano ZS90, Malvern Instruments, Malvern Worcestershire, UK)에서 입자 크기 및 제타 전위에 대하여 특성화하였다. 비교를 위한 세 번째 침강 조건은 25:75 v/v i-prOH:물이었다. 대략 0.5 mm 길이의 다피비린 부하된 (5 mg/g) PU 막대의 분절을 64±2 rpm으로 진탕되는 37℃ 수욕에서 0.5 mL의 침강 용액과 함께 항온처리하였다. 사용된 대조는 리포좀 없이 pH 4.2 및 pH 7.6 완충액으로 현탁된 다피비린 부하된 PU 막대, 및 pH 4.2 및 pH 7.6 완충액 중 리포좀 분산액 내 공시험 PU (다피비린 무함유) 분절이었다. 침강액을 교체하고, 빈번한 시점에 다피비린 함량에 대하여 정량하였다. 리포좀 분산액의 침강액 시료 중 방출의 HPLC 정량화는 i-prOH로 1:1 희석하여 분산을 방해한 후에 수행되었다.

pH 7.6 완충액 중 리포좀 분산액은 0.118의 폴리분산성 및 -25.1의 제타 전위와 함께 135 nm의 입자 크기를 나타냈다. pH 4.2 완충액 중 리포좀 분산액은 0.223의 폴리분산성 및 -20.2의 제타 전위와 함께 279 nm의 입자 크기를 나타냈다. 도 9에 나타낸 것과 같이 시간에 따른 리포좀 분산액 중 다피비린의 누적 방출 그래프는 시험한 1 주의 기간 동안 시간에 따라 선형 관계를 나타냈다. 리포좀이 없는 완충액 대조에서 다피비린 방출은 상기 방법의 검출 한계 아래였다. pH 4.2 및 pH 7.6 리포좀 분산액에서 유사한 조건 하에 동일한 의약 부하(5 mg/g)로부터의 방출 동력학은 선형 맞춤의 기울기를 비교함으로써 계산할 때, 25:75 i-prOH:물 침강 조건에서 관찰된 것들의 각각 22 배 및 1.5 배였다. 다피비린 부하된 PU 막대(5 mg/g)의 리포좀 분산액 중 팽윤은 2.6±0.7%(n = 6)였다. 산성 리포좀 분산액 중 증가된 방출 속도는 소수성 다피비린이 질 상피 세포의 지질 이중층 내에 쉽게 분배될 수 있음을 시사한다. pH 4.2 리포좀⁴²의 보다 낮은 전하 밀도가 소수성 다피비린 분자의 리포좀 내 분배를 개선한 것으로 간주된다.

실시예 5: Mn 2000의 폴리에틸렌 글리콜( PEG2000 )을 함유하는 PU 고리로부터 테노포버의 모델 화합물인 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 시험관내 방출 연구 (Mn = 수평균 분자량)

(이하의 모든 실시예에서 사용된 테노포버는 살균제를 위한 국제 협력기관(International Partnership for Microbicides)에 의해 제공되었다. 이하의 모든 실시예에서 사용된 PEG2000은 알드리치로부터 입수되었다.)

AMP 를 PU 매트릭스에 도입: AMP 및 PEG2000의 PU 매트릭스 중 균일한 분포는 용매 성형에 의해 수득되었다. AMP (500 mg), PEG2000 (500 mg (5% w/w), 1000 mg (10% w/w) 및 1500 mg (15% w/w)) 및 PU(PEG+AMP+PU 혼합물의 총 중량이 10 g이 되도록 첨가)를 디클로로메탄과 테트라히드로푸란의 75:25 혼합물에 용해시켰다. 약 75%의 용매를 감압 하에 제거하고 PU, AMP 및 PEG2000의 점성 용액을 실란처리된 결정화 플라스크 내에 붓고, 이를 4 L/분 유속의 공기 하에 2-3일 동안 더 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 테노포버 도입된 PU 필름을 작은 조각으로 절단하고, 일정한 중량이 수득될 때까지 고 진공 하에 더 건조시켰다.

PEG2000 의 압출 및 AMP 부하된 속이 찬 단면의 PU: 실험실 규모의 압출기(CSI Max Mixing Extruder CS-194A, Custom Scientific Instrument Inc., Easton, PA)를 이용하여, 165 내지 175℃에서 속이 찬 단면의 막대로 압출을 수행하였다. 압출기로부터의 압출되고 용융된 중합체 산물을 즉시, 120℃로 유지된 알루미늄 금형(4.3 mm 직경, 25 cm 길이, 이형제로 미리 분무 피복된)에 공급하였다. 금형을 80℃ 아래로 식히고 PU 막대를 늘리지 않고 조심스럽게 열었다. 37℃ 및 60 rpm에서 pH 4.2의 25 mM 아세테이트 완충액(NaCl, 0.02% 소듐 아지드를 사용하여 삼투질농도를 310 mOsm/kg로 조절)을 이용하여 PU 막대로부터 AMP의 방출 프로파일을 측정하였다. 약 2 cm 길이의 분절을 속이 찬 단면의 AMP 부하된 PU 막대로부터 절단하였다. 각 분절의 치수 (길이 및 직경) 및 중량을 기록하였다. 침강액을 10일 동안 매 24±0.5 시간마다 새로운 완충액으로 교체하였다. HPLC 분석을 수행하고, 곡선 아래의 면적을 칼라이다그래프 소프트웨어(Synergy Software, Reading, PA)를 이용하여 적분함으로써 누적 방출을 계산하였다. 각 부하에 대한 방출 연구는 3개 시료 반복으로 수행되었다. 도 10에 나타낸 방출 프로파일은 PEG 도입이 방출 동력학을 변화시키며 1일 당 방출된 의약의 총량을 증가시킴을 보여준다. PEG 농도에 비례하는 모든 PEG-PU 조성물에서 돌발적인 방출이 수득된다. 상기 방출 프로파일은 10% 및 15% w/w PEG를 함유하는 고리에서는 확산 제한되지만, 5% w/w PEG를 함유하는 고리에서는 0-차이다.

실시예 6: IVR 을 위한 디자인

IVR을 위한 하나의 디자인을 도 11에 나타낸다. 상이한 의약 부하된 PU를 각각 압출하고, 각각 압출된 의약 부하된 PU로부터의 분절을 용융된 PU 자체와 같은 생체적합성 접착제를 이용하여 접합시킴으로써 의약 부하된 PU의 상이한 구획을 제조하였다. 두 구획은 또한 의약-비함유 PU의 플라시보 구획을 이용하여 분리될 수도 있다.

IVR을 위한 또 하나의 디자인을 도 12에 나타낸다. 고리는 상이한, 의약이 함유된 PU(PU 2)의 외부 층에 의해 둘러싸인, 내부의, 1종의 PU(PU 1)로 된 의약-비함유 코어를 포함한다. PU 2의 조성은 PU의 경질/연질 분절 비를 조절함으로써 적정화될 수 있고, 그럼으로써 도입된 의약의 방출 동력학을 조절 및 맞춤으로 할 수 있다. 의약-비함유 및 경질 내부 PU 1 코어는 지지체로 작용한다. 별법으로, 내부 코어는 상이한 의약 부하된 연질 PU 2의 하나 이상의 구획으로 피복될 수 있다.

실시예 7: 테노포버 부하된 테코필릭 매트릭스의 제작 및 테코필릭 매트릭스로부터 테노포버의 방출 프로파일

시료의 제조: 10.6 g의 테코필릭 HP-60D-20 펠렛을 508 mg의 테노포버와, 정성적인 관찰에 의해 테노포버 분말로 중합체 펠렛이 균일하게 피복될 때까지, 혼합하였다. 다음, 상기 혼합물을 임의의 금형이 없이 165 내지 175℃에서 압출하였다. 압출된 막대는 흰색을 띠고 탁한 색이었다 (테노포버 없이 압출된 테코필릭은 무색이고 투명하였다). 막대에서 실제 테노포버 함량은 측정되지 않았다. 3.72±0.16 의 평균 직경 및 약 2 cm의 길이를 갖는 막대가 방출 연구를 수행하는 데 사용되었다. 막대를 37℃ 및 60 rpm에서 25 mM pH 4.2 아세테이트 완충액(NaCl, 0.02% 소듐 아지드를 이용하여 삼투질농도를 310 mOsm으로 조절)과 함께 항온처리하였다. 방출 매질을 매 24±0.5 시간마다 교환하였다. 방출 연구는 3개 시료 반복으로 수행하였다. 결과를 도 13에 나타낸다.

실시예 8: PEG 2000의 존재 및 부재 하에 테코플렉스 EG -80A 및 테코플렉스 EG-85A 매트릭스로부터 테노포버의 제작 및 방출 연구

테코플렉스 EG -80A 및 EG -85A 매트릭스 중 테노포버 및 PEG2000 의 도입: 테코플렉스 EG-80A 또는 EG-85A 매트릭스 중 테노포버 및 PEG2000의 균일한 분포는 용매 성형에 의해 수득되었다. PEG2000(500 mg)을 갖거나 갖지 않는 테노포버(500 mg)를 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란의 75:25 혼합물에 용해시켰다. 약 75%의 용매를 감압 하에 제거하고 점성 용액을 실란처리된 결정화 플라스크 내에 붓고, 이를 4 L/분 유속의 공기 하에 2-3일 동안 더 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 테노포버 도입된 중합체 필름을 작은 조각으로 절단하고, 일정한 중량이 수득될 때까지 고 진공 하에 더 건조시켰다.

실험실 규모의 압출기(CSI Max Mixing Extruder CS-194A, Custom Scientific Instrument Inc., Easton, PA)를 이용하여, 상기 단계에서 수득된 중합체 필름을 155 내지 165℃에서 압출하여 속이 찬 단면의 막대를 수득하였다. 대략 6 cm 길이를 갖는 상기 막대의 단부를 접합시켜 작은 고리를 제작하였다. 테노포버의 방출 프로파일은 37℃ 및 60 rpm에서 pH 4.2의 25 mM 아세테이트 완충액(NaCl, 0.02% 소듐 아지드를 이용하여 삼투질농도를 310 mOsm/kg로 조절)을 사용하여 테노포버 부하된 작은 고리로부터 측정되었다. 침강액을 15일 동안 매 24±0.5 시간마다 새로운 완충액으로 교체하였다. HPLC 분석을 수행하고, 곡선 아래의 면적을 칼라이다그래프 소프트웨어(Synergy Software, Reading, PA)를 이용하여 적분함으로써 누적 방출을 계산하였다. 각 부하에 대한 방출 연구는 3개 시료 반복으로 수행되었다. 도 14에 나타낸 방출 프로파일은 PEG 도입이 방출 동력학을 변화시키며, 테코플렉스 EG-80A 및 테코플렉스 EG-85A 매트릭스의 양자로부터 1일 당 방출된 의약의 총량을 증가시킴을 보여준다.

실시예 9: 염의 존재 및 부재 하에 PEG2000 을 갖는 테코플렉스 EG -93A 매트릭스로부터 테노포버의 제작 및 방출 연구

EG -93A 매트릭스에 테노포버 및 PEG2000 및 염의 도입: 테코플렉스 EG-93A 매트릭스 중, 염을 갖거나 갖지 않고 테노포버, PEG2000의 균일한 분포가 용매 성형에 의해 수득되었다. 테노포버(250 mg), PEG2000(250 mg (5% w/w)) 및 염(NaCl = 50 mg (1% w/w) 또는 125 mg (2.5% w/w) 또는 CaCl₂ = 125 mg (2.5% w/w))을 디클로로메탄과 테트라히드로푸란의 75:25 혼합물에 용해시킨 다음 30 분 동안 음파처리하였다. 약 75%의 용매를 감압 하에 제거하고 점성 용액을 실란처리된 결정화 플라스크 내에 붓고, 이를 4 L/분 유속의 공기 하에 2-3일 동안 더 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 테노포버 도입된 중합체 필름을 작은 조각으로 절단하고, 일정한 중량이 수득될 때까지 고 진공 하에 더 건조시켰다. 210℃에서 약 5-6 분 동안 항온처리된 20 mL 섬광 바이얼에서 약 1.2 g의 중합체 필름 조각을 취하여, 상기 중합체 조각을 용융 및 융합시켜 바이얼의 바닥에 연속적인 필름을 형성하였다. 이어서 5 mL의 침강액(25 mM pH 4.2 완충액, NaCl 및 0.02% 소듐 아지드를 이용하여 삼투질농도를 310 mOsm/kg로 조절)을 가하였다. 침강액을 15일 동안 매 24±0.5 시간마다 새로운 완충액으로 교체하였다. HPLC 분석을 수행하고, 곡선 아래의 면적을 칼라이다그래프 소프트웨어(Synergy Software, Reading, PA)를 이용하여 적분함으로써 누적 방출을 계산하였다. 각 부하에 대한 방출 연구는 3개 시료 반복으로 수행되었다. 도 15에 나타낸 방출 프로파일은 염의 도입이 테코플렉스 EG-93A 매트릭스로부터 테노포버의 방출 동력학을 변화시킴을 보여준다. 2.5% w/w NaCl 또는 CaCl₂의 도입이 테코플렉스 EG-93A 매트릭스로부터 테노포버의 거의 0-차 방출을 생성하였다.

실시예 10: 테코플렉스 EG -80A, 테코플렉스 EG -93A 매트릭스, 및 테코필릭 HP-60D-20으로부터 각종 의약의 제작 및 방출 연구

본 실시예에서는 항바이러스 약 SJ-3366 (1-(시클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온), SJ-4010 (1-(시클로펜테닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온), SJ-3339 (1-(시클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온), SJ-3991 (1-(시클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온), BMS 793 (1-(4-벤조일-2,2-디메틸피페라진-1-일)-2-(3H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄-1,2-디온), 및 피임 스테로이드 19-노르에틴드론이 사용되었다. 1 g의 테코플렉스 EG-80A, 테코플렉스 EG-93A 또는 테코필릭 HP-60D-20을 10 mL의 THF(테트라히드로푸란)에 용해시키고, 타르를 칠한 20 mL 들이 섬광 바이얼에 넣은 다음, 25℃ 또는 60℃에서 250 rpm으로 진탕하였다. 의약의 THF 중 진한 저장 용액으로부터, 5 mg의 의약 물질을 용해된 중합체가 담긴 각각의 섬광 바이얼 내에 가하였다. 모든 시료는 3 개 시료 반복으로 제조되었다. 의약/중합체 조성물을 완전한 혼합을 위해 25℃에서 2 시간 동안 진탕하고, 시료가 일정한 질량을 수득할 때까지 용매를 진공 하에 증발시켰다. 과도한 필름을 측부로부터 절단하여, 상기 필름은 원형의 디스크가 되었다. 섬광 바이얼에서 시료의 최종 질량은 ~0.5 g이었다. 2% 라블라졸(Labrasol, pH 4.2 아세테이트 완충액)의 용액을 바이얼에 넣고 37℃에서 80 rpm으로 진탕하였다. 매일 같은 시간에 시료를 꺼내고, pH 4.2의 새로운 2% 라브라졸을 가하였다. 1, 2, 3, 5, 10 및 15일째에 용매를 HPLC 바이얼에 수거하고 -80℃에서 보관하였다. 상기 시료의 의약 농도는 켐스테이션 (ChemStation) 32 소프트웨어가 구비된 아질런트 (Agilent) 1200 시리즈 HPLC 상에서 수행된 HPLC에 의해 평가되었다. 시료는 슈펠코실(Supelcosil™) ABZbPlus 3 mm, 3.3 cm _ 4.6 mm ID, 슈펠코 (Supelco) 상에서 267 nm 및 280 nm에서 25℃의 컬럼 온도로 분석되었다. 이동 상 A는 HPLC 등급 아세토니트릴(0.1% v/v 트리플루오로아세트산)이었고, 이동 상 B는 18 mΩ 물(0.1% v/v 트리플루오로아세트산)이었다. 유속은 17 분에 걸쳐 0% A부터 100% B까지 구배를 가지고 0.5 mL/분이었다. 모든 시료는 폴리우레탄 조성물로부터 0-차 방출을 나타냈다. 도 16은 항바이러스 약 SJ-3991에 대한 결과를 보여준다.

본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들), 한계(들)의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 즉, 예를 들어, "포함하는 (comprising)", "포함하는 (including)", "함유하는" 등의 용어는 확장적으로 및 제한없이 이해되어야 한다. 뿐만 아니라, 본원에 사용된 용어 및 표현들은 설명의 용어로서이지 제한의 용어로서 사용된 것이 아니며, 그러한 용어 및 표현을 사용한 것이 나타내고 기재된 특성의 임의의 동등물 또는 그의 부분을 배제하도록 의도된 것이 아니며, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 수정이 가능함이 인식된다.

즉, 본 발명이 바람직한 구현예 및 선택적인 특성에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 본 발명의 수정, 개량 및 변화가 당업자에 의해 조처될 수 있으며, 그러한 수정, 개량 및 변화도 본 발명의 범위 내로 간주됨이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 물질, 방법 및 실시예는 바람직한 실시양태의 대표적인 것이고, 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

본 개시의 목적을 위해, 및 달리 명시되지 않는 한 "하나의 (a 또는 an)"는 "하나 이상"을 의미한다. 본원에 인용된 모든 특허, 출원, 참고문헌 및 공보는 그들이 개별적으로 참고문헌으로 도입된 것과 동일한 정도로, 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다.

당업자에 의해 이해되듯이, 임의의 및 모든 목적을 위해, 특히 기록된 설명을 제공하는 의미에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 부분범위 및 이들 부분범위의 조합을 포함한다. 나열된 임의의 범위는 적어도 동등한 절반, 3등분, 4등분, 5등분, 10등분 등으로 분할되는 동일한 범위를 충분히 표현하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로, 본원에 논의된 각각의 범위는 아래 3분의 1, 중간 3분의 1, 위 3분의 1 등으로 쉽게 분할될 수 있다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, "이하", "적어도", "보다 큰", "보다 작은" 등과 같은 모든 언어는 언급된 숫자를 포함하며, 전술한 부분범위로 나중에 분할될 수 있는 범위를 의미한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 요소를 포함한다.

Claims (26)

1. 폴리에테르 우레탄 조성물, 및 상기 폴리에테르 우레탄 조성물에 걸쳐 균일하게 분포된 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 포함하는 질 내 기구.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리에테르 우레탄 조성물이 테코플렉스(Tecoflex)^® 폴리우레탄을 포함하는 것인 기구.
3. 제 2 항에 있어서, 상기 테코플렉스^® 폴리우레탄이 테코플렉스^® EG-80A, 테코플렉스^® EG-85A 또는 테코플렉스^® EG-93A 폴리우레탄으로부터 선택되는 것인 기구.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리에테르 우레탄 조성물이 테코필릭(Tecophilic)^® 폴리우레탄을 포함하는 것인 기구.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 테코필릭^® 폴리우레탄이 테코필릭^® HP-60D-20 폴리우레탄인 기구.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리에테르 우레탄 조성물이 디이소시아네이트, 중합체성 디올 및 단쇄 디올의 반응으로부터 형성된 폴리우레탄을 포함하는 것인 기구.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리에테르 우레탄 조성물이 디시클로헥실 메탄 디이소시아네이트, 약 500 내지 약 10,000 사이의 분자량을 갖는 폴리테트라메틸렌 에테르 폴리올, 및 1,4-부탄디올의 반응으로부터 형성된 폴리우레탄을 포함하는 것인 기구.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 의약이 살균제, 피임제, 호르몬, 에스트로겐 수용체 조절제, 폐경-후 호르몬, 항바이러스제, 항암제 및 치료적 펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 기구.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 의약이 살균제이고, 상기 살균제가 항-HIV제 또는 항-HPV제인 기구.
10. 제 8 항에 있어서, 상기 의약이 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 및 HIV 침입 저해제로 이루어지는 군에서 선택된 항-HIV제인 기구.
11. 제 10 항에 있어서, 상기 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제가 다피비린(dapivirine)이고, 상기 뉴클레오시드 역전사효소 저해제가 테노포버 (Tenofovir)인 기구.
12. 제 8 항에 있어서, 상기 의약이 1-(시클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(시클로펜테닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(시클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(시클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(4-벤조일-2,2-디메틸피페라진-1-일)-2-(3H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄-1,2-디온 또는 19-노르에틴드론에서 선택되는 것인 기구.
13. 제 1 항에 있어서, 상기 의약이 폴리에테르 우레탄 1 그램 당 약 2 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 존재하는 것인 기구.
14. 제 1 항에 있어서, 상기 의약이 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w 범위의 양으로 존재하는 것인 기구.
15. 제 1 항에 있어서, 폴리에테르 우레탄 매트릭스 내에 도입된 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함하는 것인 기구.
16. 제 15 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 약 5% w/w 내지 약 15% w/w 범위의 양으로 존재하는 것인 기구.
17. 제 1 항에 있어서, 적어도 1 일의 시간에 걸쳐 의약의 실질적으로 0-차 방출 프로파일을 나타내는 기구.
18. 제 1 항에 있어서, 1일 당 약 55 μg의 의약 내지 1일 당 약 550 μg의 의약 범위의 의약 방출 속도를 나타내는 기구.
19. 제 1 항에 있어서, 질 내 고리인 기구.
20. 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약이 조성물에 걸쳐 균일하게 분포되어 있는, 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 질 내 의약 전달에 사용하기 적합한 모양으로 형성하는 것을 포함하는, 질 내 기구의 제조 방법.
21. 제 20 항에 있어서, 1종 이상의 폴리에테르 우레탄 및 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 용매에 용해시키고, 용매를 제거함으로써 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 제조하는 것을 더 포함하는 방법.
22. 제 20 항에 있어서, 1종 이상의 폴리에테르 우레탄을 용융시켜 폴리에테르 우레탄 용융물을 형성하고, 약제학적 유효량의 1종 이상의 질 투여가능한 의약을 상기 폴리에테르 우레탄 용융물 내에 혼합함으로써 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 제조하는 것을 더 포함하는 방법.
23. 제 20 항에 있어서, 질 내 기구가 질 내 고리이고, 조성물을 기구의 모양으로 형성하는 것이 상기 의약-부하된 폴리에테르 우레탄 조성물을 막대로 압출하고 그 막대의 단부를 접합시켜 고리를 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
24. 제 1 항의 질 내 기구가 대상자의 질에 머무르는 동안, 상기 기구로부터 의약을 방출하는 것을 포함하는 방법.
25. 제 24 항에 있어서, 상기 의약이 살균제, 피임제, 호르몬, 에스트로겐 수용체 조절제, 폐경-후 호르몬, 항바이러스제, 항암제 및 치료적 펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
26. 제 25 항에 있어서, 상기 의약이 살균제이고, 상기 살균제가 항-HIV제 또는 항-HPV제인 방법.

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