KR100459029B1 - 생점착성고체투여형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 윤활제로서 0.2 내지 5 %(w/w) 의 알칼리C16-22알킬푸마레이트를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적으로 유효한 양의 활성성분, 80 내지 98.8 %(w/w) 의 예비-젤라틴화된 전분 및 1 내지 10 %(w/w) 의 친수성 매트릭스 형성 중합체를 함유하는 생점착성 약제학적 조성물; 경구투여, 비내투여, 직장투여 및 질투여에 적합한 정제와 같은 고체 투여형; 및 이러한 조성물 및 고체 투여형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생점착성(bioadhesive) 조성물 및 이로부터 제조된 것으로 국소적으로 작용하는 성분 또는 전신적으로 작용하는 약물이 균일하게 지속적으로 방출되는 경구투여, 비내투여, 직장투여 및 질투여에 적합한 고체 투여형에 관한 것이다.
공지된 생점착성 고체 투여형이 예를 들어 GB-2,042,888(Teijin) 에 기재되어 있다. 이 투여형은 활성성분, 50 내지 95%의 셀룰로오즈 에테르 및 50 내지 5%의 가교결합된 고분자량 폴리아크릴산(카복시비닐 중합체, 카보머(carbomer), 카보폴(carbopol))을 함유한다. 상업적으로 입수가능한 생점착성 투여형은 하나의 점착층 및 적어도 하나의 비점착층을 갖는 이중층(다층) 제제이다(예: Teijin 의 AftachR, 트리암시놀론 아세토나이드 플라스터링 정제).
5 %의 폴리아크릴산(카보폴 934)과 예비-젤라틴화된 전분(드럼-건조된 찰옥수수)의 혼합물을 함유하는 개선된 생점착성 고체 투여형이 EP-0,451,433 및 문헌[Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43:137-140]에 기술되어 있다. 이것의 주된 장점은 생점착성이 뛰어나고, 조직 자극이 전혀 없다는 것이다. 이들 발표된 내용을 응용하여 협측용(buccal) 정제를 공업적 규모로 개발하려는 시도는 미소화된 형태(즉, 매우 높은 비표면을 갖는)의 나트륨 벤조에이트 윤활제를 공업적으로 의미있는 양으로 수득하는 것이 불가능하기 때문에 실행할 수 없는 것으로 밝혀졌다. 미소화되지않은 윤활제를 사용하거나 윤활제의 사용없이 협측용 정제를 제조하려는 시도는 모두 실패하였다. 과립으로부터 정제를 압축하기 위하여 윤활제는 필수적인 것으로 입증되었다. 윤활제를 사용하지 않으면, 정제는 사용한 펀치와 다이에 들러붙게 된다. 미소화되지않은 윤활제는 허용치 이상의 많은 양이 사용되어야 하며, 그 결과 생체이용율, 방출성, 맛 및 구강내 감촉과 같은 성질에 영향을 주는 결점이 있다.
따라서, 허용되는 성질을 갖는 다른 윤활제가 요구된다. 첫째로, 맛 및 구강내 촉감의 두 문제는 사용한 윤활제를 수용성 윤활제로 제한함으로써 해결할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 생점착성 담체와 배합된 마그네슘 스테아레이트와 같은 물에 잘 용해되지 않는 윤활제는 구강내에서 비누와 같은 맛을 남긴다. 모든 문제는 윤활제로서 수용성 알칼리 C16-22알킬푸마레이트, 특히 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 사용함으로써 만족할만 하게 해결할 수 있다. 윤활제가 생점착성을 전혀 손실시키지 않고 정제의 방출성에 불리한 영향을 주지않는다는 것은 놀랄만한 발견이다. 신규한 생점착성 조성물로부터 정제를 제조하기 위해 지금까지 사용된 습식 제립 공정을 대규모로 실행하는 경우 또 다른 문제, 즉 건조동안, 예를 들어 유동층 건조기에서 과립이 분해되는 문제에 부딪치게 된다. 이러한 문제는 본 발명에 이르러 압축전에 성분의 일부를 건식 압축함으로써 해결되었다.
본 발명은 윤활제로서 0.2 내지 5 %(w/w) 의 알칼리C16-22알킬푸마레이트를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적으로 유효한 양의 활성성분, 80 내지 98.8 %(w/w) 의 예비-젤라틴화된 전분 혼합물 및 1 내지 10 %(w/w) 의 친수성 매트릭스 형성 중합체를 함유하는 생점착성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
윤활제의 양이 0.2 % 미만이면 효과적이지 않을 수 있으며, 5 %를 초과하면 정제로의 압축 공정을 더 이상 향상시키지 않고 오히려 제제에 바람직하지 않은 성질을 부여할 수 있다. 약 2 %의 양이 가장 적당한 것으로 여겨진다. 바람직하게는, 이러한 윤활제는 미소화된 형태(PruvR)로 상업적으로 입수할 수 있고, 또한 수용성이며, 실질적으로 무미(tasteless)한 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
본 발명에 따른 생점착성 조성물내의 친수성 매트릭스 형성 중합체 양은 일반적으로 2.5 내지 7.5 %(w/w) 및 가장 바람직하게는 약 5 %(w/w)이다. 친수성 매트릭스 형성 중합체의 예로는 폴리아크릴산(카보머), 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 알콜 및 이들의 혼합물이 있다. 폴리아크릴산, 특히 카보머 974P 는 생점착성 조성물로부터 제조된 투여형이 활성성분을 균일하고 지속적으로 방출한다는 점에서 유용하다. 따라서, 이것은 본 발명에 따른 생점착성 조성물내의 바람직한 친수성 매트릭스 형성 중합체이다.
정제 압축동안 과립이 마모되는 것을 방지하기 위하여, 본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 활주제(glidant)를 추가로 함유한다. 이러한 활주제의 예로는 콜로이드성 무수 실리카가 있다. 활주제의 양은 0 내지 약 1 %(w/w), 바람직하게는 약 0.2 %(w/w)이다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여
0.001 내지 10 중량%의 활성성분;
80 내지 98.8 중량%의 예비-젤라틴화된 전분;
1 내지 10 중량%의 친수성 매트릭스 형성 중합체;
0.2 내지 5 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 및
0 내지 1 중량%의 유동화제를 함유한다.
적합한 활성성분은 점막 또는, 경구 투여의 경우에, 타액과 함께 위장관에 운반된 후 국소적인 생리학적 효과뿐만 아니라 전신 효과를 나타내는 것이다. 본 발명에 따른 조성물로부터 제조된 생점착성 투여형은 장시간동안 그의 활성을 나타내는 활성성분에 특히 적당하다. 이의 예로는 진통제 및 항염증제(NSAID, 아세틸 살리실산, 디클로페낙 나트륨, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 나프록센 나트륨, 파라세타몰, 피록시캄, 톨메틴 나트륨); 항부정맥제(프로카인아미드 HCl, 퀴니딘 설페이트, 베라파밀 HCl); 항균제(아목시실린, 암피실린, 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 클로르암페니콜, 사이프로플록사신, 클라불라닌산, 클린다마이신 HCl, 독시자이클린 HCl, 에리스로마이신, 플루클록사실린 나트륨, 카나마이신 설페이트, 린코마이신 HCl, 미노사이클린 HCl, 나프실린 나트륨, 날리딕산, 네오마이신, 노르플록사신, 오플록사신, 옥사실린, 페녹시메틸-페니실린 칼륨); 항응고제(와파린); 항우울제(아미트리프틸린 HCl, 아목사핀, 부트리프틸린 HCl, 클로미프라민 HCl, 데시프라민 HCl, 도티에핀 HCl, 독세핀 HCl, 플루옥세틴, 제피론, 이미프라민, 탄산리튬, 미안세린 HCl, 밀나시프란, 노르트리프틸린 HCl, 파록세틴 HCl); 항당뇨병제(글리벤클라마이드); 항진균제(암포테리신, 클로트리마졸, 에코나졸, 플루코나졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸 나이트레이트, 니스타틴); 항히스타민제(아스테미졸, 신나리진, 사이프로헵타딘 HCl, 플루나리진, 옥사토마이드, 프로메타진, 터페나딘); 항고혈압제(캅토프릴, 에날라프릴, 케탄세린, 리시노프릴, 미녹시딜, 프라조신 HCl, 라미프릴, 레서핀); 항무스카린제(아트로핀 설페이트, 하이오신); 항바이러스제(아시클로비르, AZT, ddC, ddI, 간시클로비르, 로비라이드, 티비라핀, 3TC, 델라버딘, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르); 진정제(알프라졸람, 부스피론 HCl, 클로르디아제폭사이드 HCl, 클로르프로마진, 클로자핀, 디아제팜, 플루펜틱솔 HCl, 플루페나진, 플루라제팜, 로라제팜, 마자퍼틴, 올란자핀, 옥사제팜, 피모자이드, 피팜페론, 피라세탐, 프로마진, 리스페리돈, 셀포텔, 세로퀄, 설피라이드, 테마제팜, 티오틱센, 트리아졸람, 트리플루페리돌, 지프라시돈); 항졸중제(루벨루졸, 루벨루졸 옥사이드, 릴루졸, 아프티가넬, 엘리프로딜, 레마세마이드); 항편두통제(알니디탄, 수마트립탄); 베타-아드레날린수용체 차단제(아테놀롤, 카베딜롤, 메토프롤롤, 네비볼롤, 프로파놀롤); 심장변력제(디기톡신, 디곡신, 밀리논); 코르코스테로이드(베클로메타손, 디프로피오네이트, 베타메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트라암시놀론); 소독제(클로르헥시딘); 이뇨제(아세타졸라마이드, 프루세마이드, 하이드로클로로티아자이드, 이소소르바이드); 항파킨슨병약(브로모크립틴 메실레이트, 레보도파, 셀레질린 HCl); 효소; 필수오일(아네톨, 아니스오일, 캐러웨이, 카르다몸, 계피오일, 시네올, 신나몬오일, 정향유, 고수유, 탈멘톨화된 민트유, 이논드유, 유칼리오일, 유게놀, 새앙, 레몬오일, 겨자유, 등화유, 육두구유, 오렌지오일, 페퍼민트, 살비아, 스피어민트, 터피네올, 백리향); 위장약(시메티딘, 시사프라이드, 클레보프라이드, 디페녹실레이트 HCl, 돔페리돈, 파모티딘, 란소프라졸, 로페라마이드 HCl, 로페라마이드 옥사이드, 메살라진, 메토클로프라마이드 HCl, 모사프라이드, 옥살라진, 오메프라졸, 라니티딘, 라베프라졸, 리도그렐, 설파살라진); 지혈제(아미노카프로산); 지질조절제(로바스타틴, 프라바스타틴, 프로부콜, 심바스타틴); 국소 마취제(벤조카인, 리그노카인); 아편양 진통제(부프레노르핀 HCl, 코데인, 덱스트로모라마이드, 디하이드로코데인); 부교감신경흥분제(갈란타마인, 네오스티그마인, 피소스티마인, 타크린, 도네페질, ENA 713(엑셀론), 자노멜린); 혈관확장제(암로디핀, 부플로메딜, 아밀 나이트라이트, 딜티아젬, 디피리다몰, 글리세릴 트리나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트, 리도플라진, 몰시도민, 니카디핀, 니페디핀, 옥스펜티파일린, 펜타에리스리톨 테트라나이트레이트)가 있다.
본 발명에 따른 조성물은 최상으로는 경구투여, 비내투여, 직장투여 또는 질투여용에 적합한 투여형으로 존재한다. 이러한 목적을 위하여 조성물은, 바람직하게는 점막에 효과적으로 생점착하기에 충분한 표면적을 갖는 정제로 성형된다. 납작하거나 디스크형태의 정제가 특히 바람직하다.
경구적인 적용을 위하여, 수개의 협측용 정제가 개발되었다. 문헌[Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137-140]에 기재된 미코나졸 정제를 모방하던중, 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 사용함으로써 상기와 유사한 미코나졸 정제를 후술하는 바와 같이 공업적 규모로 제조하게 되었다. 이 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량%의 미세(microfine) 미코나졸 나이트레이트; 82.8 중량%의 드럼 건조시킨 찰옥수수 전분; 2 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 5 중량%의 카보머 974P 및 0.2 중량%의 콜로이드성 무수 실리카를 함유한다.
또한, 각각 1 중량% 및 5 중량%의 미코나졸 나이트레이트 활성성분, 및 91.8 중량% 및 87.8 중량%의 드럼 건조시킨 찰옥수수 전분을 함유하는 두 개의 정제를 마찬가지로 제조하였다.
트리암시놀론을 함유하는 협측용 정제(Teijin 의 AftachR 모방)를 또한 제조하였다. 이 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량%의 미세 트리암시놀론; 91.8 중량%의 드럼 건조시킨 찰옥수수 전분; 2 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 5 중량%의 카보머 974P 및 0.2 중량%의 콜로이드성 무수 실리카를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은
- 활성성분, 예비-젤라틴화된 전분, 및 임의로 친수성 매트릭스 형성 중합체를 적합한 혼합기에서 균질해질 때까지 잘 혼합하고,
- 수득한 혼합물을 약제학적으로 허용되는 비수성 용매로 습윤시킨 후,
- 습윤 혼합물을 1 내지 1.8 ㎜ 범위의 메이즈(maze) 크기를 갖는 체를 통해 압축하고,
- 과립을 건조시킨 다음,
- 건조 과립을 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 임의로 유동화제와 혼합시키는 단계를 포함하는 습식-제립 공정에 위해 소규모로 제조할 수 있다:
정제를 제조하기 위하여, 과립을 윤활제 및 임의적인 유동화제와 함께 정제로 압축하는 추가의 단계를 수행한다.
그러나, 이 공정은 건조 공정동안, 예를 들어 유동층 건조기내에서 과립이 붕괴되기 때문에 대규모로는 수행할 수 없다. 그러나, 정제는
- 활성성분, 예비-젤라틴화된 전분 및 친수성 매트릭스 형성 중합체를 건조 상태로 잘 혼합하고,
- 수득한 혼합물을 시트로 압축하고,
- 시트를 과립으로 분쇄한 후,
- 과립을 체질하고,
- 과립을 윤활제, 및 임의로 유동화제와 혼합한 다음,
- 혼합물을 정제로 압축하는 단계를 포함하는 건식 공정에 의해 제조될 수 있다.
이 공정에서, 혼합 단계는 편리하게는 당 업계에 공지된 플래너터리 혼합기(planetary mixer)에서 수행할 수 있다. 유사하게, 건식 압축은 편리하게는 당 업계에 공지된 압축기내에서 4 내지 15 kN, 바람직하게는 6 내지 8 kN의 힘을 가하여 수행한다. 최종 압축 단계는 1500 내지 3000 ㎏·㎝-2, 특히 1600 내지 2000 ㎏·㎝-2의 압력에서 수행할 수 있다.
본 발명은 전술한 공정에 의해 수득할 수 있는 생성물에 까지 확대되며, 이들을 포함한다.
본 발명은 또한 생점착성 투여형을 제조하기 위한 윤활제로서 0.2 내지 5 %(w/w)의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 80 내지 98.8 %(w/w)의 예비-젤라틴화된 전분 및 1 내지 10 의 친수성 매트릭스 형성 중합체의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 협측용 정제는 다음과 같이 투여할 수 있다. 정제를 치은, 바람직하게는 상견치 부위에 놓고 1 분동안 볼쪽으로 부드럽게 밀어 고정시킨다. 그후, 정제를 바람직하게는 혀로 축여 정제가 볼에 들러붙지 못하게 한다.
치은은 점착 시간이 길고(약 9 시간), 구강으로부터 느린 속도로 제거되기 때문에 최적 부위인 것으로 보인다.
실험부분
실시예 1: 10 ㎎의 미코나졸 나이트레이트를 함유하는 서방성 협측용 정제
선행 기술 제제(참조: Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137-140)
미코나졸 나이트레이트 10 ㎎
드럼-건조시킨 찰옥수수 82.8 ㎎
카보폴 934 5 ㎎
이산화규소 0.2 ㎎
나트륨 벤조에이트 2 ㎎
분말을 Turbula 혼합기에서 10 분동안 혼합하고, 총 100 ㎎ 중량의 정제로 직접 압축한다.
개선된 제제
미코나졸 나이트레이트(미세형) 10 ㎎
드럼-건조시킨 찰옥수수 82.8 ㎎
카보폴 974P 5 ㎎
콜로이드성 무수 실리카 0.2 ㎎
나트륨 스테아릴 푸마레이트 2 ㎎
에틸 알콜* 충분량
* 에틸 알콜은 정제를 제조하는 습식 제립 공정에만 사용되며, 최종 제품에는 존재하지 않는다(무수 최종 제제 1 g에 대해 약 0.1 g 의 에탄올이 사용된다).
습식-제립 공정(소규모)
미코나졸 나이트레이트, 드럼-건조시킨 찰옥수수 및 카보폴 974P를 플래너터리 혼합기에서 균질해질 때까지 혼합하고, 에틸 알콜로 습윤시킨다. 도우넛 형태의 반죽을 체(메쉬 기공 1.8 ㎜)에 통과시키고, 주변온도 및 주변압력에서 건조시킨다. 건조시킬 때 과립을 콜로이드성 무수 실리카 및 윤활제와 균질해질 때까지 혼합한다. 그후, 과립을 6.5 ㎜의 플랫 펀치(flat punch)가 장착된 Korsch 압축기상에서 총 100 ㎎의 중량을 갖는 정제로 압축한다.
건식 압축(공업적 규모)
미코나졸 나이트레이트(미세형) 1 ㎏, 드럼-건조시킨 찰옥수수 8.28 ㎏ 및 폴리카보필(카보폴 974P) 0.5 ㎏을 플래너터리 혼합기에서 균질해질 때까지 혼합한다. 혼합물을 롤러 압축기로 운반하여 시트로 압축한다. 생성된 시트를 분쇄하여 진동체(메쉬 기공 1 ㎜)상에서 캘리브레이션한다. 수득한 과립을 모으고, 콜로이드성 무수 실리카(아에로실(Aerosil) 200) 20 g 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 200 g과 균질해질 때까지 혼합한다. 혼합물을 6.5 ㎜의 플랫 펀치가 장착된 Korsch 압축기상에서 100 ㎎의 공칭중량을 갖는 100,000 개의 납작 정제로 압축한다.
실시예 2
실시예 1의 제립 공정에 따라 하기 조성을 갖는 각기 다른 두 개의 미코나졸 나이트레이트 서방성 협측용 정제를 제조한다:
1 ㎎ 정제 5 ㎎ 정제
미코나졸 나이트레이트(미세형) 1 ㎎ 5 ㎎
드럼-건조시킨 찰옥수수 91.8 ㎎ 87.8 ㎎
카보폴 974P 5 ㎎ 5 ㎎
콜로이드성 무수 실리카 0.2 ㎎ 0.2 ㎎
나트륨 스테아릴 푸마레이트 2 ㎎ 2 ㎎
에틸 알콜* 충분량 충분량
* 에틸 알콜은 최종 제품에는 존재하지 않는다(무수 최종 제제 1 g에 대해 약 0.1 g 의 에탄올이 사용된다).
실시예 3: 트리암시놀론 1 ㎎을 함유하는 서방성 협측용 정제
미세 트리암시놀론 1 ㎎
드럼-건조시킨 찰옥수수 91.8 ㎎
나트륨 스테아릴 푸마레이트 2 ㎎
카보폴 974P 5 ㎎
콜로이드성 무수 실리카 0.2 ㎎
상기 실시예에 기재된 소규모 습식 제립 공정 및 공업적 규모의 건식 압축법을 수행하여 트리암시놀론 1 ㎎을 함유하는 서방성 협측용 정제 배치를 제조하였다.
실시예 4: 단일 및 반복 경구 투여후 건강한 지원자로부터의 치은내 미코나졸 농도(㎕/㎖)
처리 A: 생점착성 협측용 정제로서 미코나졸 나이트레이트(습식 제립 공정에 의해 제조된 실시예 1의 개선된 제제) 10 ㎎을 8 일동안 경구투여한다.
처리 B: 3 g을 경구투여(20 ㎎/g)하는 것으로서 미코나졸 60 ㎎을 1 일 4회씩 8 일동안 경구투여한다.
NQ: GC-법에 의해 정량화할 수 없음(< 1.0 ㎍/㎖).
실시예 5
실시예 1의 개선된 정제 제제에 대해 시험관내 용해 시험을 수행한다. 매질로는 장치 2(USP 23, <711> Dissolution, pp. 1791-1793)(패들, 50 rpm)중, 37℃에서 2-프로판올/물의 혼합물(60/40) 600 ㎖를 사용하였다. 각 용해 시험에서, 10 ㎎의 미코나졸 나이트레이트를 함유하는 세 개의 정제(총 30 ㎎ 투여)를 사용하였다; 용해 매질로부터 샘플 3 ㎖를 규칙적인 간격으로 꺼내 260 내지 300 ㎜의 UV 파장 범위에서 흡광치를 측정함으로써 용해된 미코나졸의 농도를 측정하였다. 하기 표에서, 매질에 용해된 미코나졸의 양을 총 투여량의 (% w/w)로서 나타내었다.
A. 습식-제립 공정에 의해 제조된 정제
B. 건식-압축 공정에 의해 제조된 정제
상기 데이터는 용해속도를 촉진하기 위하여 2-프로판올/물(60/40)의 특별한 매질중에서 수득한 것이다. 또한, 압축 압력 및 압축힘을 변화시켜 상기 표에 기재된 것들보다 더 느린 용해속도 및 더 빠른 용해속도를 갖는 정제를 수득하였다. 간단히 말해서, 상기 데이터는 본 발명에 따라 제조된 정제의 서방성을 나타낼 목적으로 제공되었지만, 그 자체만으로는 습식 제립 공정과 건식 압축 공정간의 어떤 명확한 특성 차이를 나타내기 위하여 제공될 수는 없다.
실시예 6: 시험관내 생점착성 측정
정제의 생점착성을 문헌[S. Bouckaert, J.P. Remon,. In virto bioadhesion of a buccal miconazole slow-release tablet. J. Pharm. Pharmacol. 45: 504-507(1993)]에 기술된 방법에 따라 평가하였다. 분리력 및 부착에 소요된 일(work)을 힘 대 신장(force vs extension) 다이아그램의 곡선 아래 면적 및 높이로서 측정하였다. 장치는 20 N 하중 셀(load cell)이 장치된 신장 테스트 기계(L1000R 타입, Lloyd Instruments, Segenworth, Fareham, UK)로 이루어져 있다. 도살장에서 도살한 직후의 돼지로부터 치은 조직을 절제한다. 점막(± 100 ㎜2)을 -20 ℃에서 pH 7.4의 등장 완충염수(2.38 g의 Na2HPO4 H2O, 0.19 g의 KH2PO4, 8.0 g의 NaCl 및 1000 ㎖를 만들기에 적당량의 탈염수)중에 저장한다.
돼지 치은 조직을 시아노아크릴레이트 아교(Loctite, Belgium)를 사용하여 하부 테플론 지지체에 부착하고, 정제를 상부 알루미늄 펀치에 부착한다. 점막을 등장 포스페이트 완충 염수 15 ㎕로 수화시킨 후, 정제를 0.5 N의 힘을 가하여 점막상에 5 분동안 고정시킨다. 초기 접촉후, 비이커에 pH 7.4의 등장 완충염수 125 ㎖를 충전한다. 그후, 정제 및 점막을 정제-점막 결합이 완전히 붕괴될 때까지 5 ㎜.분-1의 속도로 잡아끊다.
결과를 하기 표에서 개별값 및 평균값(±SD)으로 기록하였다.
A: 미코나졸 정제(습식 제립 공정에 의해 제조된 실시예 1의 개선된 제제) 10 ㎎.
B: 미코나졸 정제(건식 압축 공정에 의해 제조된 실시예 1의 개선된 제제) 10 ㎎.
C: 습식 제립 공정에 의해 제조된 실시예 3의 트리암시놀론 1 ㎎.
Claims (12)
- 윤활제로서 0.2 내지 5 %(w/w) 의 알칼리C16-22알킬푸마레이트를 함유함을 특징으로 하는, 약제학적으로 유효한 양의 활성성분, 80 내지 98.8 %(w/w) 의 예비-젤라틴화된 전분 및 1 내지 10 %(w/w) 의 친수성 매트릭스 형성 중합체를 함유하는 생점착성 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 윤활제가 미소화된 나트륨 스테아릴 푸마레이트인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 2.5 내지 7.5 %(w/w) 의 친수성 매트릭스 형성 중합체를 함유하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 중합체가 폴리아크릴산(카보머), 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리비닐 알콜 또는 이들의 혼합물인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 유동화제를 함유하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 유동화제가 콜로이드성 무수 실리카인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 10 중량%의 활성성분; 80 내지 99.8 중량%의 예비-젤라틴화된 전분; 1 내지 10 중량%의 친수성 매트릭스 형성 중합체; 0.2 내지 5 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 및 0 내지 1 중량%의 유동화제를 함유하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에서 청구한 조성물을 함유하고 정제로 성형된 경구투여, 비내투여, 직장투여 및 질투여에 적합한 고체 투여형.
- 제 8 항에 있어서, 정제의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량%의 미세 미코나졸 나이트레이트; 82.8 중량%의 드럼 건조시킨 찰옥수수 전분; 2 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 5 중량%의 카보머 974P; 및 0.2 중량%의 콜로이드성 무수 실리카를 함유하는 협측용 정제.
- 제 8 항에 있어서, 정제의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량%의 미세 트리암시놀론; 91.8 중량%의 드럼 건조시킨 찰옥수수 전분; 2 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 5 중량%의 카보머 974P; 및 0.2 중량%의 콜로이드성 무수 실리카를 함유하는 협측용 정제.
- - 활성성분, 예비-젤라틴화된 전분 및 친수성 매트릭스 형성 중합체를 건조 상태로 잘 혼합하고,- 수득한 혼합물을 시트로 압축하고,- 시트를 과립으로 분쇄한 후,- 과립을 윤활제와 혼합한 다음,- 혼합물을 정제로 압축시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여 정제 또는 캅셀을 제조하는 건식 방법.
- 제 11 항에 있어서, 과립을 윤활제와 혼합할 때 과립을 유동화제와 혼합하는 단계를 포함하는 건식 방법.
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