DE19900457A1 - Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von festen DosierungsformenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines plastischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als polymeres Bindemittel ein wasserquellbares Polyurethan mit einer Glasübergangstemperatur Tg >= 20 DEG C verwendet.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen
Dosierungsformen durch Bildung eines plastischen Gemisches aus
mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirk
stoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung des
Gemisches. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung von festen pharmazeutischen Dosierungsformen.
Die klassischen Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer
Formen, insbesondere Tabletten, werden diskontinuierlich durchge
führt und umfassen mehrere Stufen. Pharmazeutische Granulate
stellen hierbei ein wichtiges Zwischenprodukt dar. So ist z. B.
Bauer, Frömmig und Führer, Pharmazeutische Technologie, Georg-
Thieme-Verlag, S. 292 ff., zu entnehmen, dass man Arzneiformen
über Trockengranulierung aus der Schmelze gewinnen kann. Es wird
beschrieben, dass Schmelzerstarrungsgranulate entweder durch
Schmelzen und Schockerstarren, durch Ausgießen und Zerkleinern
oder durch Sprüherstarren in Sprühtürmen hergestellt werden kön
nen. Ein Problem bei diesem Verfahren ist die für die Herstellung
von Arzneimitteln erforderliche exakte Formgebung. Es werden un
regelmäßige Partikel oder Bruchstücke erzeugt, so dass die er
zielte Form in keiner Weise den üblichen Arzneiformen entspricht
und Granulate deshalb als eigenständige Arzneiform nur eine ge
ringe Bedeutung besitzen. Die Herstellung der gewünschten festen
Arzneiformen erfordert den Einsatz weiterer Verfahrensschritte,
wie z. B. die Komprimierung mit Hilfe von Tablettiermaschinen.
Dies ist Zeit- und kostenintensiv.
Seit einiger Zeit ist ein wesentlich einfacheres kontinuierliches
Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen bekannt,
bei dem man eine wirkstoffhaltige, lösungsmittelfreie Schmelze
aus einem polymeren, wirkstoffhaltigen Bindemittel extrudiert und
den extrudierten Strang zu der gewünschten Arzneiform formt, bei
spielsweise in einem Kalander mit Formwalzen, siehe EP-A-240 904,
EP-A-240 906, EP-A-337 256, EP-A-358 105 (Schmelzextrusion) und
US-A-4,880,585. Damit kann eine gezielte Formgebung erreicht wer
den. Als polymeres Bindemittel werden insbesondere Polymere des
N-Vinylpyrrolidon oder Copolymerisate davon, z. B. mit Vinylace
tat, eingesetzt. Diese Bindemittel setzen den Wirkstoff rasch
frei.
Aus der US-A-3,388,159 sind Sulfonylcarbodiimide und ihre Verwen
dung als Stabilisatoren für Polyester bekannt. Als ein Beispiel
für stabilisierbare Polyester wird ein Polyesterpolyurethan, das
aus Polyethylenadipat, Butandiol und Diisocyanat aufgebaut ist,
genannt. Die Polyesterpolyurethane können beispielsweise als Ta
blettenüberzugsmittel Verwendung finden.
Aus der DE-A-40 06 521 sind zuckerhaltige Polymere zur Umhüllung
und Einbettung von Arzneistoffen bekannt. Als von besonderem In
teresse werden Block-Copolymere, die Urethan- und/oder Harnstoff
strukturen und Saccharidsegmente aus linearen oder verzweigten
Kohlenhydraten enthalten, beschrieben. Insbesondere sollen die
zuckerhaltigen Polymere zur Umhüllung und/oder Einbettung von
oral applizierbaren, pharmazeutischen Wirkstoffen geeignet sein,
wobei die Saccharidsegmente dazu führen sollen, dass die Wirk
stoffe, die in den Polymeren enthalten sind, erst im Dickdarm
freigegeben werden.
Aus der US-A-4,743,673 sind hydrophile Polyurethanpolymere be
kannt, die Carboxylgruppen im Polymerrückgrat aufweisen. Die Po
lyurethane können beispielsweise einen Weinsäureester, Polyethy
lenglykol und ein Diisocyanat einpolymerisiert enthalten. Die Po
lyurethane werden unter anderem als pharmazeutische Träger und
zum Bedecken von Brand- und anderen Wunden eingesetzt.
Die US-A-4,789,720 beschreibt ein hydrophiles, thermoplastisches
Polyurethanpolymer aus Polyoxyalkylenglykol und einem Diisocya
nat. Die Polyurethane sollen besonders für filmartige Produkte,
wie Handschuhe und Kondome verwendbar sein, jedoch auch zur Her
stellung oraler Verabreichungsformen.
Die DE-C-31 51 923 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines
vernetzten, teilchenförmigen, polymeren Materials. Nach diesem
Verfahren sollen insbesondere Polyurethane herstellbar sein.
Diese Polyurethane werden beispielsweise als pharmazeutische Ta
blettierungsexzipienten verwendet.
Die DE-A-42 25 045 beschreibt die Verwendung von wasserlöslichen
oder in Wasser dispergierbaren Polyurethanen als Hilfsmittel in
kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen sowie Polyure
thane, die Polymilchsäurepolyole einpolymerisiert enthalten. Die
Polyurethane sind als Tablettenbindemittel oder als Tabletten
überzugsmittel verwendbar.
Aus der DE-A-42 11 118 sind Polyurethane bekannt, die Polyester
diole, Diole, tert. aminhaltige Diole oder Diamine sowie Diiso
cyanate einpolymerisiert enthalten. Die Polyurethane sind als Ta
blettenbindemittel und als Tablettenüberzugsmittel verwendbar.
Die US-A-5,430,121 beschreibt siloxanhaltige Polyurethane und
ihre Verwendung auf dem Gebiet der Medizin. Aufgrund der Modifi
zierung durch Siloxan-Block-Copolymere sind die Polyurethane was
serabweisend und insbesondere zur Herstellung von Kathetern,
Blutbeuteln und Implantaten geeignet. Die Polyurethane können un
ter anderem in Extrusionsverfahren verarbeitet werden.
Die Herstellung von Dosierungsformen mittels der oben beschriebe
nen klassischen Verfahren ist jedoch aufwendig und somit zeit-
und kostenintensiv.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein
einfaches und kostengünstiges Verfahren zur Herstellung von fe
sten Dosierungsformen, insbesondere Arzneiformen, zur Verfügung
zu stellen, die den enthaltenen Wirkstoff rasch freisetzen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe gelöst
wird, wenn man die Dosierungsformen durch Überführen des Binde
mittels in den plastischen Zustand und Formgebung im plastischen
Zustand herstellt und dabei bestimmte Polyurethane als Bindemit
tel verwendet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur
Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines pla
stischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel,
mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven
und Formgebung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als po
lymeres Bindemittel ein, insbesondere physiologisch verträgli
ches, zumindest teilweise wasserlösliches oder wasserquellbares
Polyurethan mit einer Glasübergangstemperatur Tg ≧ 20°C verwen
det.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von fe
sten Dosierungsformen mit extrem langsamer Freisetzung des wirk
stoffs (Retardformulierungen) auf einfache und kostengünstige
Weise. Durch Abmischungen mit rasch freisetzenden Polymeren, wie
Polyvinylpyrrolidon, Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon und Vi
nylacetat, lässt sich die Freisetzungsrate in weitem Bereich va
riieren.
Vorteilhafterweise ermöglicht die niedrige Glasübergangstempera
tur der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane, die schonende
Verarbeitung von temperaturempfindlichen Wirkstoffen zu kleb
freien Dosierungsformen.
Unter Dosierungsformen sind hier alle Formen zu verstehen, die
zur Verwendung als Arzneimittel, Pflanzenbehandlungsmittel, Fut
termittel und Nahrungsmittel und zur Abgabe von Riechstoffen und
Parfümölen geeignet sind. Dazu gehören beispielsweise Tabletten
jeglicher Form, Pellets, Granulate, aber auch größere Formen, wie
Würfel, Blöcke (Quader) oder zylindrische Formen, die sich insbe
sondere als Futter- oder Nahrungsmittel verwenden lassen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Dosierungsformen umfassen im
Allgemeinen:
- a) 0,1 bis 90 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 60 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform) eines Wirkstoffes,
- b) 10 bis 99,9 Gew.-%, insbesondere 40 bis 99,9 Gew.-% eines po lymeren Bindemittels und
- c) gegebenenfalls Additive.
Verzugsweise setzt man in dem erfindungsgemäßen Verfahren als po
lymeres Bindemittel ein in Wasser lösliches oder quellbares Poly
urethan (1) aus
- A) einem Polyurethanpräpolymer mit endständigen Isocyanatgruppen und
- B) mindestens einem primären oder sekundären Amin, das wenig stens eine ionogene bzw. ionische Gruppe aufweist,
oder ein Salz davon ein. Derartige Polyurethane sind in der DE
195 41 326 A beschrieben, auf deren Inhalt hiermit in vollem Um
fang Bezug genommen wird.
Das primäre oder sekundäre Amin (B) reagiert mit den endständigen
Isocyanatgruppen des Urethanpräpolymers, so dass das Amin über
eine Harnstoffgruppierung an das Polyurethan gebunden ist. Die
erfindungsgemäß bevorzugt einsetzbaren Polyurethane (1) weisen
also endständige, von dem Amin abgeleitete Gruppen mit jeweils
mindestens einer ionogenen bzw. ionischen Gruppe auf. Sie besit
zen vorzugsweise einen K-Wert nach H. Fikentscher (bestimmt in
0,1 gew.-%igen Lösungen in N-Methylpyrrolidon bei 25°C und pH 7)
von 15 bis 100, insbesondere 20 bis 50. Die Glasübergangstempera
tur (Tg) der bevorzugt einsetzbaren Polyurethane liegt vorzugs
weise im Bereich von 20 bis 150, insbesondere 30 bis 100°C.
Bei der ionogenen bzw. ionischen Gruppe handelt es sich insbeson
dere um Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppen bzw. Carboxylat-
oder Sulfonatgruppen. Die Säurezahl der Polyurethane liegt dann
vorzugsweise im Bereich von 12 bis 150, insbesondere 30 bis 90.
Bevorzugte ionogene bzw. ionische Gruppen sind außerdem Amingrup
pen bzw. protonierte oder quaternisierte Amingruppen. Die Amin
zahl der Polyurethane liegt dann vorzugsweise im Bereich von 30
bis 180, insbesondere 50 bis 120.
Für die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane
(1) brauchbare Polyurethan-Präpolymere (A) sind bekannt. Es han
delt sich dabei um Präpolymere, welche ionogene bzw. ionische, an
die Polymerkette gebundene Gruppen aufweisen, damit die Polyure
thane in Wasser löslich bzw. dispergierbar sind. Bei diesen Grup
pen handelt es sich vorzugsweise um Carbonsäuregruppen und/oder
Sulfonsäuregruppen und/oder stickstoffhaltige Gruppen (Amine)
bzw. Carboxylatgruppen und/oder Sulfonatgruppen und/oder quater
nisierte oder protonierte Gruppen. Derartige Polyurethan-Präpoly
mere werden vorzugsweise gebildet aus:
- a) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Molekül enthält,
- b) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome und mindestens eine ionogene bzw. ionische Gruppe pro Molekül aufweist, und
- c) mindestens einem Diisocyanat.
Bei der Komponente (a) handelt es sich insbesondere um Diole,
Diamine, Aminoalkohole, Polyetherdiole und Polyesterdiole mit ei
nem zahlenmittleren Molekulargewicht von jeweils bis zu 3000 oder
deren Mischungen, wobei bis zu 3 Mol-% der genannten Verbindungen
durch Triole oder Triamine ersetzt sein können. Besonders bevor
zugt kommt als Komponente (a) ein Diolgemisch zur Anwendung, das
mindestens 30 Gew.-% und insbesondere 40 bis 80 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) und (b), eines Poly
esterdiols umfasst.
Brauchbare Diole sind z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Buty
lenglykol, Neopentylglykol, Polyetherole, wie Polyethylenglykole
mit Molekulargewichten bis zu 3000, Blockcopolymerisate aus Ethy
lenoxid und Propylenoxid mit zahlenmittleren Molekulargewichten
von bis zu 3000 oder Blockcopolymerisate aus Ethylenoxid, Propy
lenoxid und Butylenoxid, die die Alkylenoxideinheiten statistisch
verteilt oder in Form von Blöcken einpolymerisiert enthalten.
Bevorzugt sind Ethylenglykol, Neopentylglykol, Di-, Tri-, Tetra-,
Penta- oder Hexaethylenglykol.
Geeignete Aminoalkohole sind z. B. 2-Aminoethanol, 2-(N-Methyl
amino)ethanol, 3-Aminopropanol oder 4-Aminobutanol.
Geeignete Diamine sind z. B. Ethylendiamin, Propylendiamin,
1,4-Diaminobutan und 1,6-Diaminohexan sowie α,ω-Diamine, die
durch Aminierung von Polyalkylenoxiden mit Ammoniak herstellbar
sind.
Als Polyesterdiole kommen alle diejenigen in Betracht, die übli
cherweise zur Herstellung von Polyurethanen eingesetzt werden,
insbesondere solche auf Basis aromatischer Dicarbonsäuren, wie
Terephthalsäure, Isophthalsäure, Phthalsäure, Na- oder K-Sulfo
isophthalsäure etc., aliphatischer Dicarbonsäuren, wie Adipin
säure oder Bernsteinsäure etc., und cycloaliphatischer Dicarbon
säuren, wie 1,2-, 1,3- oder 1,4-Cyclohexandicarbonsäure. Als
Diole kommen insbesondere aliphatische Diole in Betracht, wie
Ethylenglykol, Propylenglykol, 1,6-Hexandiol, Neopentylglykol,
Diethylenglykol, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, 1,4-Di
methylolcyclohexan, sowie Poly(meth)acrylatdiole der Formel
worin R10 für H oder CH3 steht und R11 für C1-C18-Alkyl (insbeson
dere C1-C12- oder C1-C8-Alkyl) steht, die eine Molmasse von bis zu
etwa 3000 aufweisen. Derartige Diole sind auf übliche Weise her
stellbar und im Handel erhältlich (Tegomer® -Typen MD, BD und OD
der Fa. Goldschmidt).
Bevorzugt sind Polyesterdiole auf Basis von aromatischen und ali
phatischen Dicarbonsäuren und aliphatischen Diolen, insbesondere
solche, bei denen die aromatische Dicarbonsäure 10 bis 95 Mol-%,
insbesondere 50 bis 90 Mol-% und bevorzugt 70 bis 85 Mol-%, des
gesamten Dicarbonsäureanteils (Rest aliphatische Dicarbonsäuren)
ausmacht.
Besonders bevorzugte Polyesterdiole sind die Umsetzungsprodukte
aus Phthalsäure/Diethylenglykol, Isophthalsäure/l, 4-Butandiol,
Isophthalsäure/Adipinsäure/1,6-Hexandiol, 5-NaSO3-Isophthalsäure/
Phthalsäure/Adipinsäure/1,6-Hexandiol, Adipinsäure/Ethylenglykol,
Isophthalsäure/Adipinsäure/Neopentylglykol, Isophthalsäure/Adi
pinsäure/Neopentylglykol/Diethylenglykol/Dimethylolcyclohexan und
5-NaSO3-Isophthalsäure/Isophthalsäure/Adipinsäure/Neopentylglykol/
Diethylenglykol/Dimethylolcyclohexan.
Die Polyesterdiole haben vorzugsweise eine Molmasse im Bereich
von etwa 400 bis 5 000, insbesondere 500 bis 3 000.
Wenn als Komponente (b) Verbindungen mit Carboxylatgruppen oder
Sulfonatgruppen eingesetzt werden, erhält man anionische Poly
urethane. Als Komponente (b) ist Dimethylolpropansäure besonders
bevorzugt. Brauchbar sind auch Verbindungen der Formeln
worin die Reste R unabhängig voneinander für eine C2-C18-Alkylen
gruppe, vorzugsweise -CH2CH2-, -CH2C(CH3)ZCH2- oder
stehen und Me für Na oder K steht.
Als Komponente (b) brauchbar sind auch Verbindungen der Formel
H2N(CH2)n-NH-(CH2)mCOO-M+
H2N(CH2)n-NH-(CH2)m-SO3-M+
H2N(CH2)n-NH-(CH2)m-SO3-M+
worin m und n unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 1
bis 8, insbesondere 1 bis 6, stehen und M für Li, Na oder K
steht.
Wenn man als Komponente (b) Verbindungen mit stickstoffhaltigen
Gruppen verwendet, erhält man kationische Polyurethane. Brauch
bare Komponenten (b) sind z. B. Verbindungen der allgemeinen For
meln
worin
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für C2-C8-Al- kylen stehen,
R3, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, für C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl stehen,
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C1-C6-Alkyl stehen,
o für 1, 2 oder 3 steht,
X⊖ für Chlorid, Bromid, Jodid, C1-C6-Alkylsulfat oder SO4 2-/2 steht.
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für C2-C8-Al- kylen stehen,
R3, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, für C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl stehen,
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C1-C6-Alkyl stehen,
o für 1, 2 oder 3 steht,
X⊖ für Chlorid, Bromid, Jodid, C1-C6-Alkylsulfat oder SO4 2-/2 steht.
Bei der Komponente (c) handelt es sich um übliche D üsocyanate,
insbesondere Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat,
Methyldiphenyldiisocyanat (MDI) und/oder Toluylendiisocyanat.
Die Polyurethanpräpolymere sind beispielsweise dadurch erhält
lich, dass man die Verbindungen der Gruppen a) und b) unter einer
Inertgasatmosphäre in einem inerten Lösemittel oder ohne Lösungs
mittel (in der Schmelze) bei Temperaturen von 70 bis 130°C mit
den Verbindungen der Gruppe c) umsetzt. Dabei werden die Kompo
nenten in solchen Mengen eingesetzt, dass das Verhältnis von NCO-
Äquivalent zu OH-Äquivalent größer als 1 ist und bis zu 1,2 be
tragen kann. Vorzugsweise liegt das Verhältnis im Bereich von
1,02 bis 1,12. Die Säurezahl der Polyurethane wird von der Zusam
mensetzung und der Konzentration der Verbindungen der Komponente
(b) in der Mischung aus den Komponenten (a) und (b) bestimmt.
Weitere für die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Po
lyurethane brauchbare Polyurethanpräpolymere sind beispielsweise
beschrieben in der US-A-3,475,206 und 3,412,054 sowie in der
DE-A-15 70 615. Auf die Offenbarung dieser Schriften wird hiermit
in vollem Umfang Bezug genommen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der
Komponente (B) der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane um
ein Amin der Formel:
R10HN - Y - SO3H
worin Y für o-, m- oder p-Phenylen oder geradkettiges oder ver
zweigtes C2-C6-Alkylen steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3
Hydroxygruppen substituiert ist, und R10 für ein Wasserstoffatom,
eine C1-C12-Alkylgruppe (vorzugsweise C1-C10- und insbesondere
C1-C6-Alkylgruppe) oder eine C5-C6-Cycloalkylgruppe steht, wobei
die Alkylgruppe oder die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch 1,
2 oder 3 Hydroxygruppen, Carboxylgruppen oder Sulfonsäuregruppen
substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Amin der obigen For
mel um Taurin, H2N-(CH2)2-NH-(CH2)2SO3H, N-(1,1-Dimethyl-2-hydro
xyethyl)-3-amino-2-hydroxy-propansulfonsäure oder 4-Aminobenzol
sulfonsäure sowie die Salze davon.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich
bei dem Amin um eine übliche α-, β- oder γ-Aminosäure, beispiels
weise Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin,
Thyrosin, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Threonin, Methionin,
Cystein, Tryptophan oder β-Alanin. Bevorzugte Aminsäuren sind
Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane er
folgt durch Umsetzung des Polyurethanpräpolymers (A) mit dem pri
mären oder sekundären Amin mit einer ionogenen bzw. ionischen
Gruppe (B), in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder ohne
Lösungsmittel (in der Schmelze). Man verwendet das Amin in einer
Menge, dass die freien Isocyanatgruppen des Polyurethanpräpolymer
zumindest teilweise, vorzugsweise jedoch vollständig umgesetzt
werden. Die Umsetzung erfolgt in einer Weise, wie sie aus dem
Stand der Technik für das Abstoppen der Polyurethanpolymerisation
mit Aminen bekannt ist. Gegebenenfalls noch vorhandene Isocyanat
gruppen werden abschließend durch Zusatz von Aminen, z. B.
2-Amino-2-methyl-1-propanol, inaktiviert.
Nach Ersatz des Lösungsmittels durch Wasser erhält man eine
Lösung oder Dispersion des Polymers, aus der, falls gewünscht,
das Polymer in üblicher Weise gewonnen werden kann, z. B. durch
Sprühtrocknung.
Vorzugsweise setzt man das Amin in Form einer wässrigen oder
wässrig-alkoholischen Lösung mit einem pH < 7,5 ein, um die Reak
tionsfähigkeit des Amins zu erhöhen. Die Einstellung des pH's
kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise mit einem Alkali
hydroxid, wie NaOH oder KOH oder vorzugsweise mit einem tertiären
Amin, wie Triethylamin, einem C1-C6-Alkyldiethanolamin, z. B. Me
thyl- oder Ethyldiethanolamin oder einem Di-C1-C6-Alkylethanol
amin.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist das polymere Bindemittel
ein in Wasser lösliches oder quellbares Polyurethan (2) aus
- 1. mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Molekül enthält,
- 2. mindestens einem Säure- oder Salzgruppen enthaltenden Diol und
- 3. mindestens einem Diisocyanat, insbesondere mindestens einem Diisocyanat mit einer Glastemperatur von mindestens 15°C und Säurezahlen von 12 bis 150
oder ein Salz dieser Polyurethane.
Die Polyurethane (2) sind in der DE 42 25 045 A beschrieben, auf
deren Inhalt hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Als Verbindungen (A1) und (C1) kommen die oben in Zusammenhang
mit dem Polyurethan (1) genannten Verbindungen (a) und (c) in Be
tracht. Brauchbare Verbindungen (A1) sind auch solche, die minde
stens 5 Mol-% eines Polykondensats aus Milchsäure und einem Po
lyol der Formel
in der
Y Rest eines zwei- bis vierwertigen Alkohols,
n 1 bis 50 und
m 1 bis 4 bedeutet,
einpolymerisiert enthalten.
Y Rest eines zwei- bis vierwertigen Alkohols,
n 1 bis 50 und
m 1 bis 4 bedeutet,
einpolymerisiert enthalten.
Als Komponente (B1) der Polyurethane (2) sind insbesondere die
oben in Zusammenhang mit den Polyurethanen (1) genannten anioni
schen Verbindungen (b) brauchbar.
Die Säuregruppen enthaltenden Polyurethane sind nach Neutralisa
tion (teilweise oder vollständig) wasserlöslich bzw. wasserquell
bar. In aller Regel weisen die erhaltenen Salze der Polyurethane
eine bessere Wasserlöslichkeit oder -quellbarkeit auf als die
nicht neutralisierten Polyurethane. Als Base für die Neutralisa
tion der Polyurethane können Alkalimetallbasen wie Natronlauge,
Kalilauge, Soda, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Ka
liumhydrogencarbonat und Erdalkalimetallbasen wie Calciumhydro
xyd, Calciumoxid, Magnesiumhydroxyd oder Magnesiumcarbonat sowie
Ammoniak und Amine verwendet werden. Die Neutralisation der Säu
regruppen enthaltenden Polyurethane kann auch mit Hilfe von Mi
schungen mehrerer Basen vorgenommen werden, z. B. Mischungen aus
Natronlauge und Triisopropanolamin. Die Neutralisation kann je
nach Anwendungszweck partiell z. B. zu 20 bis 40% oder vollstän
dig, d. h. zu 100% erfolgen.
Die Amingruppen bzw. protonierte oder quaternisierte Amingruppen
enthaltenden Polyurethane und Polyharnstoffe sind aufgrund ihrer
kationischen Gruppierungen in der Regel leicht alkohol- und was
serlöslich und wasserquellbar. Geladene kationische Gruppierungen
lassen sich aus den vorliegenden tertiären Aminstickstoffatomen
entweder durch Protonierung, z. B. mit Carbonsäuren wie Milch
säure, oder durch Quaternisierung, z. B. mit Alkylierungsmitteln
wie C1- bis C4-Alkylhalogeniden oder -sulfaten in den Polyharn
stoffen erzeugen. Beispiele solcher Alkylierungsmittel sind
Ethylchlorid, Ethylbromid, Methylchlorid, Methylbromid, Dimethyl
sulfat und Diethylsulfat.
Selbstverständlich müssen die erfindungsgemäß einsetzbaren Poly
urethane und ihre Abbauprodukte im Rahmen der angestrebten Ver
wendung tvxikologisch unbedenklich und beim Einsatz in Formulie
rungen, die Menschen oder Tieren verabreicht werden, auch physio
logisch unbedenklich sein.
Neben den oben beschriebenen polymeren Bindemitteln können, ins
besondere bis zu 30 Gew.-%, weitere Bindemittel, bezogen auf das
Gesamtgewicht des Bindemittels, eingesetzt werden. Geeignet sind
Polymere, Copolymere, Cellulosederivate, Stärke und Stärkederi
vate, beispielsweise:
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylacetat oder Vinylpropionat, Copolymerisate von Vi nylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Poly vinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacry late, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen), Copoly merisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Polyacrylamide, Polyethylenglykole, Polyvinylformamid (gegebenenfalls partiell oder vollständig hydrolysiert), Celluloseester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcel lulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkyl cellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulo sephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypro pylmethylcellulosephthalat, und Mannane, insbesondere Galactoman nane. Davon sind Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate von N-Viny1- pyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydro xyalkylmethacrylate, Polyacrylate, Polymethacrylate, Alkylcellu losen und Hydroxyalkylcellulosen besonders bevorzugt.
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylacetat oder Vinylpropionat, Copolymerisate von Vi nylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Poly vinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacry late, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen), Copoly merisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Polyacrylamide, Polyethylenglykole, Polyvinylformamid (gegebenenfalls partiell oder vollständig hydrolysiert), Celluloseester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcel lulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkyl cellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulo sephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypro pylmethylcellulosephthalat, und Mannane, insbesondere Galactoman nane. Davon sind Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate von N-Viny1- pyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydro xyalkylmethacrylate, Polyacrylate, Polymethacrylate, Alkylcellu losen und Hydroxyalkylcellulosen besonders bevorzugt.
Das polymere Bindemittel muss in der Gesamtmischung aller Kompo
nenten im Bereich von 50 bis 180°C, vorzugsweise 60 bis 130°C
erweichen oder schmelzen, wobei sich ein plastisches Gemisch bil
det. Die Glasübergangstemperatur der Mischung muss daher unter
180°C, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforderlichenfalls wird
sie durch übliche, pharmakologisch akzeptable weichmachende
Hilfsstoffe herabgesetzt. Die Menge an Weichmacher beträgt höch
stens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Bindemittel
und Weichmacher, damit lagerstabile Arzneiformen gebildet werden,
die keinen kalten Fluss zeigen. Vorzugsweise aber enthält das Ge
misch keinen Weichmacher.
Beispiele für derartige Weichmacher sind:
langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylenpropylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäure ester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäu reester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäure ester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäure ester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glyce rinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethyl sulfosuccinat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im Allge meinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylenpropylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäure ester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäu reester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäure ester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäure ester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glyce rinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethyl sulfosuccinat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im Allge meinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu
100 Gew.-%, bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind
z. B. Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde,
Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren
Salze, z. B. das Magnesium- oder Calciumsalz, Methylcellulose,
Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Ge
treide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbe
sondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20
bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talkum und Si
licone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1
bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere
in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind.
Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder
höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C12-, C14-, C16- und
C18-Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar.
Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen
mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere
Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen
vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Ge
samtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Leci
thinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pig mente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches be vorzugt sind;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydro peroxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikro biellen Befall.
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pig mente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches be vorzugt sind;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydro peroxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikro biellen Befall.
Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, For
mentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker
et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart
1978).
Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen
zur Herstellung einer festen Lösung des Wirkstoffs zu verstehen.
Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentae
rythrit-tetraacetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Poly
propylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide
wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside
wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure,
Gallensäuren, Sterine und andere, wie z. B. bei J. L. Ford,
Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986) angegeben.
Als Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur
Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise
K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).
Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine
ausreichende Temperaturstabilität.
Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit ei
ner physiologischen Wirkung zu verstehen, sofern sie sich unter
den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Es handelt sich
insbesondere um pharmazeutische Wirkstoffe (für Mensch und Tier),
Wirkstoffe für die Pflanzenbehandlung, Insektizide, Futter- und
Nahrungsmittelwirkstoffe, Riechstoffe und Parfümöle. Die Wirk
stoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach
Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen va
riieren. Die einzige Bedingung ist, dass sie zur Erzielung der
gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentra
tion im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, ins
besondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen
können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind
auch Vitamine und Mineralstoffe. Zu den Vitaminen gehören die Vi
tamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben B1, B2, B6 und
B12 sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen mit Vita
min B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin,
Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangam
säure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure
sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-
Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im
Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika. Zu Pflanzen
behandlungsmitteln zählen z. B. Vinclozolin, Epoxiconazol und
Quinmerac.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbei
tung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Alpra zolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Ate nolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Ben zocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufe xamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carba mazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadro xil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefu roxim, Selegilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlor-phenir amin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulan säure, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, De sogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextro propoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihy droergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipy ridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Ery thromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Glo bulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluo xetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentami cin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyalu ronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydro morphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, La betalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levogluta mid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Imipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopra mid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Mi soprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neo mycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotiri säure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel; Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Panto thensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbi tal, Pentoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phe nylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Bromo criptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Ri boflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexam säure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimetho prim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Folinsäure, Zidovudin.
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Alpra zolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Ate nolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Ben zocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufe xamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carba mazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadro xil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefu roxim, Selegilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlor-phenir amin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulan säure, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, De sogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextro propoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihy droergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipy ridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Ery thromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Glo bulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluo xetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentami cin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyalu ronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydro morphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, La betalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levogluta mid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Imipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopra mid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Mi soprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neo mycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotiri säure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel; Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Panto thensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbi tal, Pentoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phe nylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Bromo criptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Ri boflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexam säure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimetho prim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Folinsäure, Zidovudin.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen (als Racemat, Enantiomer
oder angereichertes Enantiomer), Ketoprofen, Flurbiprofen, Ace
tylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto
pril.
Zur Herstellung der festen Dosierungsformen wird ein plastisches
Gemisch der Komponenten (Schmelze) bereitgestellt, das anschlie
ßend einem Formgebungsschnitt unterzogen wird. Das Vermischen der
Komponenten und die Bildung der Schmelze können auf unterschied
liche Weise erfolgen. Das Vermischen kann vor, während und/oder
nach der Bildung der Schmelze erfolgen. Beispielsweise können die
Komponenten zuerst vermischt und dann aufgeschmolzen oder gleich
zeitig vermischt und aufgeschmolzen werden. Häufig erfolgt noch
eine Homogenisierung des plastischen Gemisches, um eine hochdis
perse Verteilung des Wirkstoffes zu erhalten.
Insbesondere bei Verwendung von empfindlichen Wirkstoffen hat es
sich aber als bevorzugt erwiesen, zuerst das polymere Bindemit
tel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Addi
tiven, aufzuschmelzen und vorzuvermischen und dann den (die) emp
findlichen Wirkstoff(e) in "Intensivmischern" in plastischer
Phase bei sehr kleinen Verweilzeiten einzumischen (Homogenisie
ren). Der (die) Wirkstoff(e) kann (können) dabei in fester Form
oder als Lösung oder Dispersion eingesetzt werden.
Im Allgemeinen werden die Komponenten als solche in das Herstel
lungsverfahren eingesetzt. Sie können jedoch auch in flüssiger
Form, d. h. als Lösung, Suspension, Dispersion oder Schmelze zur
Anwendung kommen.
Als Lösungsmittel für die flüssige Form der Komponenten kommt in
erster Linie Wasser oder ein mit Wasser mischbares, organisches
Lösungsmittel oder ein Gemisch davon mit Wasser in Betracht.
Brauchbare Lösungsmittel sind aber auch mit Wasser nicht misch
bare oder mischbare, organische Lösungsmittel. Geeignete, mit
Wasser mischbare Lösungsmittel sind insbesondere C1-C4-Alkanole,
wie Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, Polyole, wie Ethylen
glykol, Glycerin und Polyethylenglykole. Geeignete, mit Wasser
nicht mischbare Lösungsmittel sind Alkane, wie Pentan oder Hexan,
Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, chlorierte Kohlenwasser
stoffe, wie Methylenchlorid und aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Toluol und Xylol. Ein weiteres brauchbares Lösungsmittel ist
flüssiges CO2.
Welches Lösungsmittel im Einzelfall verwendet wird, hängt von der
aufzunehmenden Komponente und deren Eigenschaften ab. Beispiels
weise kommen pharmazeutische Wirkstoffe häufig in Form eines Sal
zes, das im Allgemeinen wasserlöslich ist, zur Anwendung. Wasser
lösliche Wirkstoffe können daher als wässrige Lösung eingesetzt
werden oder vorzugsweise in die wässrige Lösung oder Dispersion
des Bindemittels aufgenommen werden. Entsprechendes gilt für
Wirkstoffe, die in einem der genannten Lösungsmittel löslich
sind, wenn die flüssige Form der zur Anwendung kommenden Kompo
nenten auf einem organischen Lösungsmittel basiert.
Gegebenenfalls kann an die Stelle des Aufschmelzens ein Lösen,
Suspendieren oder Dispergieren in den oben genannten Lösungsmit
teln, falls erwünscht und/oder erforderlich unter Zusatz geeigne
ter Hilfsstoffe, wie z. B. Emulgatoren, treten. Das Lösungsmittel
wird dann im Allgemeinen unter Bildung der Schmelze in einer ge
eigneten Apparatur, z. B. einem Extruder, entfernt. Im Folgenden
soll dies von dem Begriff Vermischen umfasst werden.
Das Aufschmelzen und/oder Vermischen erfolgt in einer für diesen
Zweck üblichen Vorrichtung. Besonders geeignet sind Extruder oder
gegebenenfalls beheizbare Behälter mit Rührwerk, z. B. Kneter,
(wie der unten noch erwähnten Art).
Als Mischapparat sind insbesondere solche Vorrichtungen brauch
bar, die in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt
werden. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben
in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen",
H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen
sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rühr
kessel, einwellige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbeson
dere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbeson
dere PDSM-Mischer, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch-
Knetreaktoren (z. B. ORP, CRP, AP, DTB der Firma List oder Reac
totherm der Firma Krauss-Maffei. oder Ko-Kneter der Fa. Buss),
Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempelkneter (Innenmischer)
oder Rotor/Stator-Systeme (z. B. Dispax der Firma IKA).
Bei empfindlichen Wirkstoffen erfolgt vorzugsweise zunächst das
Aufschmelzen des polymeren Bindemittels in einem Extruder und an
schließend das Zumischen des Wirkstoffs in einem Misch-Knetreak
tor. Bei weniger empfindlichen Wirkstoffen kann man dagegen zum
intensiven Dispergieren des Wirkstoffs ein Rotor/Stator-System
einsetzen.
Das Beschicken der Mischvorrichtung erfolgt je nach deren Konzep
tion kontinuierlich oder diskontinuierlich in üblicher Weise.
Pulverförmige Komponenten können im freien Zulauf, z. B. über
eine Differentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen
können direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahn
radpumpe, die insbesondere bei hohen Viskositäten und hohen Drüc
ken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können
über ein geeignetes Pumpenaggregat zudosiert werden.
Das durch Vermischen und/oder Aufschmelzen des Bindemittels, des
Wirkstoffes und gegebenenfalls des Additivs oder der Additive er
haltene Gemisch ist teigig bis zähflüssig (thermoplastisch) oder
flüssig und daher extrudierbar. Die Glasübergangstemperatur des
Gemisches liegt unter der Zersetzungstemperatur aller in dem Ge
misch enthaltenen Komponenten. Das Bindemittel soll vorzugsweise
in physiologischer Umgebung löslich oder quellbar sein.
Die Verfahrensschritte Vermischen und Aufschmelzen können in der
selben Apparatur oder in zwei oder mehreren getrennt arbeitenden
Vorrichtungen ausgeführt werden. Die Zubereitung einer Vormi
schung kann in einer der oben beschriebenen üblichen Mischvor
richtungen durchgeführt werden. Eine solche Vormischung kann dann
direkt, z. B. in einen Extruder, eingespeist und anschließend
ggf. unter Zusatz weiterer Komponenten extrudiert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als Extruder Ein
schneckenmaschinen, kämmende Schneckenmaschinen oder auch Mehr
wellextruder, insbesondere Zweischnecken-Extruder, gleichsinnig
oder gegensinnig drehend und gegebenenfalls mit Knetscheiben aus
gerüstet, einzusetzen. Wenn bei der Extrusion ein Lösungsmittel
verdampft werden muss, sind die Extruder im Allgemeinen mit einem
Verdampfungsteil ausgerüstet. Besonders bevorzugt sind Extruder
der ZKS-Baureihe von Werner u. Pfleiderer.
Erfindungsgemäß können auch mehrschichtige pharmazeutische Formen
durch Koextrusion hergestellt werden, wobei mehrere Gemische aus
den oben beschriebenen Komponenten bei der Extrusion so in einem
Werkzeug zusammengeführt werden, dass sich der gewünschte
Schichtaufbau der mehrschichtigen pharmazeutischen Form ergibt.
Vorzugsweise verwendet man verschiedene Bindemittel für verschie
dene Schichten.
Mehrschichtige Arzneiformen umfassen vorzugsweise zwei oder drei
Schichten. Sie können in offener oder geschlossener Form vorlie
gen, insbesondere als offene oder geschlossene Mehrschichttablet
ten.
Wenigstens eine der Schichten enthält wenigstens einen pharmazeu
tischen Wirkstoff. Es ist auch möglich, einen weiteren Wirkstoff
in eine andere Schicht aufzunehmen. Dies hat den Vorteil, dass
zwei miteinander unverträgliche Wirkstoffe verarbeitet werden
können oder dass die Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffes
gesteuert werden kann.
Das Ausformen erfolgt durch Koextrusion, wobei die Gemische aus
den einzelnen Extrudern oder anderen Aggregaten in ein gemeinsa
mes Koextrusionswerkzeug geführt und ausgetragen werden. Die Form
der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten phar
mazeutischen Form. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Aus
trittsspalt, sogenannte Breitschlitzwerkzeuge, und Werkzeuge mit
kreisringspaltförmigem Austrittsquerschnitt geeignet. Die Düsen
auslegung erfolgt dabei in Abhängigkeit von dem zur Anwendung
kommenden polymeren Bindemittel und der gewünschten pharmazeuti
schen Form.
Das erhaltene Gemisch ist vorzugsweise lösungsmittelfrei, d. h. es
enthält weder Wasser noch ein organisches Lösungsmittel.
Das plastische Gemisch wird in der Regel einer abschließenden
Formgebung unterzogen. Dabei kann eine Vielzahl von Formen, je
nach Werkzeug und Art der Formung, erzeugt werden. Beispielsweise
lässt sich bei Verwendung eines Extruders der extrudierte Strang
zwischen einem Band und einer Walze, zwischen zwei Bändern oder
zwischen zwei Walzen, wie in der EP-A-358 105 beschrieben, oder
durch Kalandrierung in einem Kalander mit zwei Formwalzen, siehe
beispielsweise EP-A-240 904, formen. Durch Extrusion und Heiß-
oder Kaltabschlag des Stranges können weitere Formen erhalten
werden, beispielsweise kleinteilige und gleichmäßig geformte Gra
nulate. Die Heißgranulierung führt in der Regel zu linsenförmigen
Dosierungsformen (Tabletten) mit einem Durchmesser von 1 bis
10 mm, während die Kaltgranulierung normalerweise zu zylinderför
migen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von
1 bis 10 und einem Durchmesser von 0,5 bis 10 mm führt. So können
einschichtige, bei Anwendung der Koextrusion aber auch offene
oder geschlossene, mehrschichtige Dosierungsformen hergestellt
werden, beispielsweise Oblongtabletten, Dragees, Pastillen und
Pellets. Die erhaltenen Granulate können anschließend auch zu
Pulver gemahlen und in üblicher Weise zu Tabletten verpresst wer
den. Mikropastillen können durch das Rotoform-Sandvik-Verfahren
hergestellt werden. Diese Dosierungsformen können in einem nach
geschalteten Verfahrensschritt nach üblichen Methoden gerundet
und/oder mit einem Coating versehen werden. Geeignete Materialien
für Filmüberzüge sind z. B. Polyacrylate, wie die Eudragit-Typen,
Celluloseester, wie die Hydroxypropylcellulosephthalate, sowie
Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
oder Hydroxypropylcellulose.
Im Einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen.
Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, bei
spielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lö
sungen von Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff moleku
lardispers im Polymer vor.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren
veranschaulichen, ohne es jedoch zu beschränken.
In einem Vierhalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Thermome
ter, Rückflusskühler und einer Vorrichtung für das Arbeiten unter
Stickstoff ausgestattet war, wurde 0,5 mol Polyesterdiol (Mol-Ge
wicht 1000 g/mol), hergestellt aus Isophthalsäure, Adipinsäure
und Hexandiol, 0,5 mol Neopentylglykol und 1,25 mol Dimethylol
propansäure in Methylethylketon (ca. 70%ige Lösung) unter Erhit
zen auf eine Temperatur von 80°C unter Rühren gelöst. Das Reakti
onsgemisch wurde auf ca. 50°C abgekühlt. Anschließend wurden un
ter Rühren 2,5 mol Isophorondiisocyanat zugetropft, wobei die Re
aktionstemperatur anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rück
fluss solange gerührt, bis der NCO-Gehalt des Gemisches praktisch
konstant blieb (im Bereich von etwa 0,4 bis 1,3%). Die restli
chen Isocyanatgruppen wurden dann bei einer Temperatur < 30°C mit
2-Amino-2-methylpropanol inaktiviert. Freie COOH-Gruppen wurden
mit 2-Amino-2-methylpropanol bis pH 8,5 neutralisiert. Anschlie
ßend wurde Wasser zugegeben und Methylethylketon unter verminder
tem Druck, vorzugsweise bei Zugabe eines Tropfens Silicon-Ent
schäumer, bei ca. 40°C destillativ entfernt. Man erhielt eine
fast klare Mikrodispersion (mit Teilchengrößen von ca. 2 bis
30 nm) des Polyurethans. Das Produkt hat einen K-Wert von 30 und
eine Glasübergangstemperatur von ca. 65°C.
In analoger Weise wurden vier weitere Polyurethane (2 bis 5) her
gestellt. Die Einsatzmengen der zur Herstellung der Polyurethane
verwendeten Verbindungen, die Glastemperatur der Polyurethane und
ihre K-Werte sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Abwei
chend von dem oben beschriebenen Beispiel wurde zur Herstellung
der Polyurethane 4 und 5 zusätzlich zu dem 2-Amino-2-methylpropa
nol auch noch ABS-Salz hinzugegeben, um die Isocyanatgruppen zu
inaktivieren. Zur Herstellung der Polyurethane 3, 4 und 5 wurde
außer Neopentylglykol auch noch Polytetrahydrofuran mit einem Mo
lekulargewicht von etwa 1000 g/mol als Komponente a) eingesetzt.
520 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in NMP)
wurden mit 480 g Verapamil-Hydrochlorid unter den nachfolgend an
gegebenen Bedingungen extrudiert und zu 500 mg-Oblong-Tabletten
extrudiert und kalandriert.
Schuss 1 | 52°C |
Schuss 2 | 85°C |
Schuss 3 | 130°C |
Schuss 4 | 108°C |
Schuss 5 | 92°C |
Düse | 85°C |
Die Freisetzung nach 8 Stunden betrug 10% (Paddle-Modell nach
USP (pH change)).
500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in NMP)
wurden mit 480 g Verapamil-Hydrochlorid unter den nachfolgend an
gegebenen Bedingungen zu 500 mg Oblong-Tabletten extrudiert und
granuliert.
Schuss 1 | 47°C |
Schuss 2 | 86°C |
Schuss 3 | 132°C |
Schuss 4 | 112°C |
Schuss 5 | 101°C |
Düse | 100°C |
Die Freisetzung nach 4 Stunden betrug 10%, nach 8 Stunden 25%
(Paddle-Modell nach USP (pH change)).
500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in NMP)
wurden mit 500 g Vinclozolin unter den nachfolgend angegebenen
Bedingungen extrudiert, gekühlt und granuliert.
Schuss 1 | 60°C |
Schuss 2 | 96°C |
Schuss 3 | 140°C |
Schuss 4 | 150°C |
Schuss 5 | 129°C |
Düse | 100°C |
Es wurde ein transparentes, röntgenamorphes in Wasser dispergier
bares Granulat erhalten.
500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in Was
ser) wurden mit 500 g Epoxiconazol unter den nachfolgend angege
benen Bedingungen extrudiert, gekühlt und kalandriert.
Schuss 1 | 60°C |
Schuss 2 | 90°C |
Schuss 3 | 120°C |
Schuss 4 | 135°C |
Schuss 5 | 120°C |
Düse | 100°C |
Es wurde ein transparentes, röntgenamorphes in Wasser dispergier
bares Granulat erhalten.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch
Bildung eines plastischen Gemisches aus mindestens einem po
lymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebe
nenfalls üblichen Additiven und Formgebung, dadurch gekenn
zeichnet, dass man als polymeres Bindemittel ein zumindest
teilweise wasserlösliches oder wasserquellbares Polyurethan
mit einer Glasübergangstemperatur Tg ≧ 20°C verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
als polymeres Bindemittel ein Polyurethan aus
- A) einem Polyurethanpräpolymer mit endständigen Isocyanat gruppen und
- B) mindestens einem primären oder sekundären Amin, das we niastens eine ionogene bzw. ionische Gruppe aufweist, oder die Salze davon, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man als polymeres Bindemittel ein Polyurethan auf Basis
von Polyurethanpräpolymeren aus
- a) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Molekül enthält,
- b) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome und mindestens eine ionogene bzw. ioni sche Gruppe pro Molekül aufweist, und
- c) mindestens einem Diisocyanat
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es
sich bei der Komponente a) um ein Polyesterdiol auf Basis ei
ner aromatischen und einer aliphatischen Dicarbonsäure und
eines aliphatischen Diols handelt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet,
dass es sich bei der Komponente b) um Carboxylatgruppen und/
oder Sulfonatgruppen oder stickstoffhaltige Gruppen umfas
sende Verbindungen, insbesondere um Dimethylolpropansäure,
handelt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekenn
zeichnet, dass es sich bei der Komponente c) um ein aliphati
sches Diisocyanat, insbesondere um Isophorondiisocyanat han
delt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
als polymeres Bindemittel ein Polyurethan aus
- 1. mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Moleküle enthält,
- 2. mindestens einem Säure- oder Salzgruppen enthaltendem Diol und
- 3. mindestens einem Diisocyanat, insbesondere mindestens ei nem Diisocyanat, mit einer Glastemperatur von mindestens 15 W und Säurezahlen von 12 bis 150
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass die Herstellung des plastischen Gemi
sches durch Vermischen und/oder Aufschmelzen der Komponenten
in einem Extruder erfolgt.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Her
stellung von pharmazeutischen Dosierungsformen, Pflanzenbe
handlungsmitteln, Futtermittelzusatzstoffen und -zusätzen,
Nahrungsmittelzusätzen und Dosierungsformen für Riechstoffe
und Parfümöle.
10. Feste Dosierungsform, erhältlich nach einem Verfahren gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 9.
Priority Applications (2)
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DE1999100457 DE19900457A1 (de) | 1999-01-08 | 1999-01-08 | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
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Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999100457 DE19900457A1 (de) | 1999-01-08 | 1999-01-08 | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
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Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1999100457 Withdrawn DE19900457A1 (de) | 1999-01-08 | 1999-01-08 | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
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DE4241118A1 (de) * | 1992-12-07 | 1994-06-09 | Basf Ag | Verwendung von kationischen Polyurethanen und Polyharnstoffen als Hilfsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen |
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DE19635676A1 (de) * | 1996-09-03 | 1998-03-05 | Basf Ag | Feste geschäumte Wirkstoffzubereitungen |
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1999
- 1999-01-08 DE DE1999100457 patent/DE19900457A1/de not_active Withdrawn
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2000
- 2000-01-07 WO PCT/EP2000/000090 patent/WO2000040222A1/de active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
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WO2000040222A1 (de) | 2000-07-13 |
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