JP2017514914A - ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグ、及び式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む医薬組成物、並びに、ブルートンチロシンキナーゼを選択的・不可逆的に阻害する阻害剤として炎症、異常Ｂ細胞増殖に関連する自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎）及び癌の予防または治療における使用を提供する。

Description

本発明は、炎症、異常Ｂ細胞増殖に関連した自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎）及び癌などを治療するように、ブルートンチロシンキナーゼ(Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ，ＢＴＫ)を選択的且つ不可逆的に阻害する阻害剤として単独で用いられる、または他の治療薬と併用される、一連の複数置換された複素５員環系化合物に関する。本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を含有する薬物組成物及びその製造方法、医薬の製造における前記化合物の使用、並びに、本発明の化合物を用い、哺乳動物（特に、ヒト）におけるＢＴＫ過剰活性化に関連する疾患を予防もしくは治療する方法に関する。
プロテインキナーゼは、人体内に存在する酵素のうち最も大きなファミリーであり、はるかに５００種類を超える種類のタンパク質を含む。特に、チロシンキナーゼは、タンパク質のチロシン残基のフェノール部位をリン酸化させる。チロシンキナーゼファミリーには、細胞の増殖、移行及び分化を制御するメンバーが含まれる。キナーゼの異常な活性化は、癌、自己免疫疾患及び炎症疾患を含む、多くのヒト疾患に関与する。
ＢＴＫは、チロシンキナーゼリンのＴｅｃファミリーに属するメンバーであり、初期Ｂ細胞の形成及び成熟Ｂ細胞の活性化と生存においてキー調節剤として確認された(Ｋｈａｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９５ ３：２８３；Ｅｌｌｍｅｉｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０００ １９２：１６１１)。Ｂ細胞は、Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）のシグナル伝達を介して広範囲の生物学的結果の原因となり、これらの結果がＢ細胞の発育段階に依存する。ＢＣＲシグナルの大きさ及び持続時間について、精確的な調整が行わなければならない。異常なＢＣＲによって介されるシグナル伝達は、調節解除された（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ）Ｂ細胞の活性化及び／又は病原性自己抗体の形成の原因となり、複数種類の自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患につながっている。
自己免疫及び炎症性疾患にＢＴＫが役割を果たしているという証拠は、ＢＴＫ−欠損マウスモデルによって提供された。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床でのネズミモデルにおいて、ＢＴＫ−欠損マウスは、疾患の進展を顕著に改善することが示されている。また、ＢＴＫ−欠損マウスは、コラーゲン誘発性関節症に対して耐性を有する（Ｊａｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３ ９４：４５９）。マウス関節症モデルにおいてＢＴＫの選択的な阻害剤が有する用量依存効果（ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ）が既に確認された（Ｐａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７ ２：５８：６１）。
ＢＴＫは、Ｂ細胞以外に、病気プロセスに関与可能な細胞によって発現される。例えば、ＢＴＫは、肥満細胞（マスト細胞）によって発現され、且つＢＴＫ欠損骨髄由来の肥満細胞は、損害を被った抗原誘発性脱粒子（ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を示す（Ｉｗａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５ ２８０：４０２６１）。ｋｏｒｅｈａ、ＢＴＫがアレルギー反応及び喘息といった病理学的肥満細胞反応の治療に有効であることを示している。また、そのうちＢＴＫの活性化に欠陥を有するＸＬＡ患者に由来する単球が、刺激後にＴＮＦα産生の低下を示す（Ｈｏｒｗｏｏｄら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００３ １９７：１６０３）。従って、ＴＮＦα介在炎症は、ＢＴＫの低分子阻害剤により阻害することが可能である。また、ＢＴＫは、アポトーシスにおいて役割を果たすことが既に報告されており（ＩｓｌａｍとＳｍｉｔｈ、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２０００ １７８：４９）、よってＢＴＫ阻害剤は、あるＢ細胞リンパ腫瘍及び白血病の治療に有効である（Ｆｅｌｄｈａｈｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５ ２０１：１８３７）。
２０１２年６月１６日に、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓバイオ製薬会社は、ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ）であるＩｂｒｕｔｉｎｉｂ（ＰＣＩ−３２７６５）が慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫瘍（ＣＬＬ／ＳＬＬ）の治療に用いられる２つの最も新しいＩｂ／ＩＩ期臨床試験の結果（ＰＣＹＣ−１１０２及びＰＣＹＣ−１１０８）を発表した。その試験結果によれば、再発・難治性のＣＬＬ患者６１人、及び治療を受けたことがないＣＬＬ患者３１人において、高い活性を示し且つ耐性に優れ、さらに、試験期間に有害事象により投与停止した患者はいなかった。
明らかなように、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂの優れた臨床結果は、ＢＴＫの高選択的な低分子阻害剤が、グローバル医薬品開発の分野においてまた一つのホットスポットとなることを示している。
Ｋｈａｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９５ ３：２８３；Ｅｌｌｍｅｉｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０００ １９２：１６１１ Ｊａｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３ ９４：４５９ Ｐａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７ ２：５８：６１ Ｉｗａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５ ２８０：４０２６１ Ｈｏｒｗｏｏｄら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００３ １９７：１６０３ ＩｓｌａｍとＳｍｉｔｈ、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２０００ １７８：４９ Ｆｅｌｄｈａｈｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５ ２０１：１８３７
本発明は、式（ＩＩＩ）で表される、一連の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸及びプロドラッグ、これらの化合物を含む薬物組成物、並びに、ＢＴＫ過剰活性化に関連する疾患及び障害に対するこの種類の化合物による治療方法を提供する。
本発明の第１態様によれば、式（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、異性体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2017514914
ここで、Ｙは、無置換若しくは置換のアルキル基から選ばれ、または４員、５員、６員のシクロアルキル環であり、且つＲ１５はＨまたは低級アルキル基から選ばれ、
または、ＹとＲ１５は、互いに結合して一つの４員、５員または６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｇは、Ｈ、
Figure 2017514914
から選ばれ、ここで、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、無置換若しくは置換の低級アルキル基、及び、無置換若しくは置換の低級シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基から選ばれる。
ｎは、０、１、２、３又は４である。
Figure 2017514914
は、好ましくは、
Figure 2017514914
から選ばれ、
Figure 2017514914
は、より好ましくは、
Figure 2017514914
から選ばれ、
Figure 2017514914
は、更により好ましくは、
Figure 2017514914
から選ばれる。
Ｇは、好ましくは、
Figure 2017514914
（Ｒ７は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、及び、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヘテロシクロアルキルアミノ基、アルカノイルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基で任意に置換された低級アルキル基から選ばれる。）；
Figure 2017514914
（Ｒ７は、Ｈ及び低級アルキル基から選ばれる。）から選ばれ、
Ｇは、より好ましくは、
Figure 2017514914
から選ばれる。
Ｒ６は、好ましくは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2017514914
から選ばれ、より好ましくは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態によれば、本発明により提供される、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下のものである。
Figure 2017514914
本発明の第２態様によれば、前記第１態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを提供し、それらは、薬物として用いられる。
本発明の第３態様によれば、治療有効量の前記第１態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグ、及び任意の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の第４態様によれば、異種免疫疾患、炎症性疾患、喘息、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、癌（例えば、Ｂ細胞増殖症）、好ましくは慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ性白血病を治療する方法であって、治療を必要とされる哺乳動物（特にヒト）に有効量の前記第１態様に係る化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
本発明の第５態様によれば、哺乳動物（特にヒト）における、ＢＴＫ過剰活性化に関連する疾患を治療する方法であって、治療を必要とされる患者に、有効量の前記第１態様に係る化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
本発明の第６態様によれば、前記第１態様に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグの、異種免疫疾患、炎症性疾患、喘息、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、癌（例えば、Ｂ細胞増殖症（Ｂ−ｃｅｌｌ ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ））、好ましくは慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ性白血病を予防または治療するための薬物の製造における使用を提供する。
本発明の第７態様によれば、前記第１態様に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグの、哺乳動物（特にヒト）におけるＢＴＫ過剰活性化に関連する疾患を予防または治療するための薬物の製造における使用を提供する。
本発明の第８態様によれば、前記第１態様に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグを、ＢＴＫと接触させる接触ステップを含む、ＢＴＫ活性を阻害する方法を提供する。前記接触ステップは、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）試験またはインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）試験を含む。
本発明の第１態様の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグの、ＢＴＫへの阻害活性は、ＩＴＫへの阻害活性に較べてより高いものであり、良好な選択性を有することを示している。
本発明の第１態様の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグは、腫瘍に対して高い阻害有効性を有し且つ低毒性である。
本発明の化合物及び対照化合物による関節炎評価得点の比較を示す図である。
本発明は、必要とする被治療者に対し、治療有効量の化合物を少なくとも一つ含む組成物を投与することによって、前記被治療者におけるブルートンチロシンキナーゼを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、必要とする被治療者は、自己免疫性疾患（例えば、エリテマトーデス、及び炎症性腸疾患）、異種免疫の症状または疾患（例えば、移植片対宿主病）、炎症性疾患（例えば、喘息）、癌（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、血栓塞栓疾患（例えば、心筋梗塞）を患った個体である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の構造を有する本発明の前記化合物の何れも、ブルートンチロシンキナーゼにおけるシステイン残基と共有結合を形成する。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の方法に用いられる不可逆的ＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫまたはＢＴＫホモログキナーゼ活性を阻害し、その体外でのＩＣ５０は、１０μＭ未満（例えば、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満）である。
本発明は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を説明したものである。また、本明細書は、これらの化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬物活性代謝産物、および薬学的に許容されるプロドラッグについて説明した。また本発明は、本発明に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬物活性代謝産物もしくは薬学的に許容されるプロドラッグ中の少なくとも一つを含む薬物組成物を提供した。いくつかの実施形態において、本発明に記載の化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合、当該窒素原子は、当該技術分野で周知の方法により、Ｎ−酸化物に変換され得る。さらに、いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される構造を有する化合物の異性体、および化学的に保護された形の化合物を提供した。
一部の化学用語
特段の定義がなされていない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を持つ。特段の説明がない限り、本願で引用したすべての特許、特許出願、公開資料は、引用の方式により本明細書に援用される。本明細書において、ある用語に対し複数の定義がある場合、本章の定義を基準とする。ＵＲＬまたはその他のこれら識別子（識別記号）またはアドレスを引用した場合、このような識別子は、変化する可能性があり、且つ、インターネット上のある特定情報は、消えることもあるが、インターネット検索またはその他の適切な参考資料により等価情報を取得することができると理解すべきである。得られた参考資料は、このような情報の入手可能性および普及性（ｐｕｂｌｉｃ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ）を表明する。
前記の概要説明および後文の詳細な説明は、例示的なものであり、且つ解釈するためのものに過ぎなく、本発明の対象に何ら制限もないことと理解すべきである。特段の説明がない限り、本願で単数を使用した場合、複数も含まれる。別途の明確な説明がない限り、本明細書および特許請求の範囲に用いられた単数形式には、それにより指定されたものの複数形式も含まれていると、理解すべきである。また、特段の説明がない限り、本文で用いた「または（又は）」、「若しくは（もしくは）」は、「及び／又は（および／または）」を意味することと理解すべきである。また、本文で用いた用語「含む」、およびその他の形、例えば、「含まれる」、「含み」、「含」、「含有」、「備える」、「有する」などは、限定的なものではない。
標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙとＳｕｎｄｂｅｒｇの「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ４ＴＨ ＥＤ．」 Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）などの文献著作から見つけることができる。特段の説明がない限り、例えば、質量スペクトル、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生物化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の方法のような当該技術分野の通常の方法を使用する。また具体的な定義を提出していない限り、本明細書での分析化学、有機合成化学、医学および薬物化学等の化学に関する命名、および実験室的手法および技術は、当業者にとって周知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬物製造、製剤、薬物送達、および患者の治療に用いられることができる。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養と転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション法）に用いられることができる。例示的には、製造メーカーの説明書が添付されたキット、または当該技術分野で周知の方法や本発明に記載の方法に従って反応および精製を実施することができる。通常、前記技術および手順は、当該技術分野で周知の方法により、および普通の文献や、より具体的な文献に記載されている通常の方法により実行され、これらの文献は、本発明に援用されおよび検討される。
左から右に書かれた通常の化学式により置換基を説明する場合、当該置換基は、右から左に書かれて得たものと化学的に同じ置換基を含む。限定的なものではない例として、ＣＨ２Ｏは、ＯＣＨ２と同じであることが挙げられる。
特段の説明がない限り、本発明で用いた汎用的化学用語、例えば、「アルキル（基）」、「アミン」、「アリール（基）」は、それらの任意に置換されたフォームと同じであるが、これらに限定されるものではない。例えば、本明細書に用いられる「アルキル（基）」は、任意に置換されたアルキル（基）を含む。
本明細書に記載の化合物は、一つのまたは複数の立体異性中心を有してもよく、且つ各の異性中心は、ＲまたはＳの立体配置またはその組み合せの形で存在してもよい。同様に、本明細書に記載の化合物は、一つのまたは複数の二重結合を有し、且つ各の二重結合は、Ｅ（トランス）またはＺ（シス）の立体配置またはその組み合せの形で存在してもよい。一つの特定の立体異性体、構造異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマーは、すべての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマー、およびその混合物を含むことと理解すべきである。したがって、本明細書に記載の化合物には、全ての立体配置が異なる立体異性体、構造異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマー、およびその相応する混合物が含まれる。特定の立体異性体を転換し、または特定の立体異性体を原状に維持するための技術、および立体異性体混合物を分割するための技術は、当該技術分野によく知られており、当業者は、具体的な状況に応じて適切な方法を選択することができる。例えば、「Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．）、ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ， １９９１， ８０９−８１６； ａｎｄ Ｈｅｌｌｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ２３， １２８」を参照する。
本発明に記載の方法、および組成物は、本発明に記載の特定の方法、技術方案、細胞系、構築体、および試薬に限定されるものではなく、この点について変更することができる。また、本発明に用いる用語は、単に具体的な実施形態を説明するために用いられ、本発明に記載の方法および組成物の範囲を限定するものではなく、当該範囲は、添付の特許請求の範囲のみで限定されると理解すべきである。
説明および開示のために、本発明に言及されたすべての出版物および特許文献は、援用の形式でその全ての内容が本明細書に組み込まれている。例えば、出版物に記載の構築体および方法は、本発明に記載の方法、組成物、および化合物と併用して用いられてもよい。本発明に言及された出版物の、本出願日の前に開示された内容のみを提供する。本発明で引用した出版物は、本発明の出願日前に開示されて内容のみに関し、これら出版物の内容により、本発明の内容が既に開示されたと解釈してはいけない。
本文に用いられる用語の「部分」、「構造的部分」、「化学的部分」、「基」、「化学基」は、分子における特定の部分または官能基を意味する。化学的部分は、一般的に、分子に挿入された、または付加された化学的実体と考えられる。
用語「結合」または「単結合」は、結合により２つの原子または２つの部分を接続し、より大きい構造部分を得る化学結合を意味する。
用語「触媒基」は、その役割により反応の活性化エネルギー障壁を低下して、触媒機能を助ける化学的官能基を意味する。
用語「任意に選択／任意に」は、後述する事情や状況が発生する、または発生しないことが可能であることを意味する。当該用語は、後述する事情や状況が発生する場合と、発生しない場合を含む。例えば、このような定義によれば、「任意に置換されたアルキル基」は、「無置換のアルキル基」（置換基により置換されていないアルキル基）と、「置換のアルキル基」（置換基により置換されたアルキル基）を意味する。なお、任意に置換された基は、非置換（置換されなかった）基（例えば、ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（完全に置換された）基（例えば、ＣＦ２ＣＦ３）、単置換基（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と単置換との間の置換度（例えば、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦＨＣＨＦ２等）のいずれであっても構わない。当業者は、一つまたは複数の置換基を含む任意の基について、任意のスペース的に存在し得ない及び／又は合成し得ない置換または置換モードを導入できないことを、よく理解できる（例えば、置換アルキル基は、任意に置換されたシクロアルキル基を含み、この逆に、シクロアルキル基は、任意に置換されたアルキル基を含むように定義され、このように繰り返す）。したがって、前記の置換基は、最大分子量が約１，０００ドルトンで、さらに一般的に最大分子量が約５００ドルトンである（大分子置換基が明らかに必要の場合、例えば、ポリペプチド、多糖、ポリグリコール、ＤＮＡ、およびＲＮＡ等を除く）と理解される。
本明細書に記載のＣ１−ｘは、Ｃ１−２、Ｃ１−３…Ｃ１−ｘを含む。
用語「アルキル基」とは、本分野における通常の意味を有する。
用語「ヘテロアルキル基」とは、任意に置換されたアルキル基において、一つまたは複数の骨格鎖の炭素原子（及びそれに連結する水素原子）がそれぞれ独立にヘテロ原子（即ち、酸素、窒素、硫黄、珪素、燐、錫またはそれらの組合せなどの炭素以外の他の原子であるが、これらに限定されない）に置換されたものを意味する。
用語「低級へテロアルキル基」の「低級」とは、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１〜２個の炭素原子を含有する前記低級へテロアルキル基を意味する。
本発明に記載の化合物のアルキル基は、「Ｃ１−４アルキル基」またはそれと類似なものに指定されてもよい。例えば、「Ｃ１−４アルキル基」は、アルキル基鎖に１〜４個の炭素原子を有することを示し、即ち、前記アルキル基鎖は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれる。したがって、Ｃ１−４アルキル基は、Ｃ１−２アルキル基及びＣ１−３アルキル基を含む。アルキル基は、無置換または置換のアルキル基であってもよい。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、およびヘキシル、並びに、より長いアルキル、例えば、ヘプチル、およびオクチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明によって定義されている基において、例えば、数値範囲を有する「アルキル基」である「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」または「Ｃ１−６アルキル基」は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子で構成されるアルキル基を示す。本明細書に記載のアルキル基は、数値範囲を規定しない場合も含んでいる。アルキル基としては、炭素原子数１〜６個の「低級アルキル基」である「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。
用語「非環状アルキル基」とは、環状アルキル基ではなく、即ち、少なくとも一個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状アルキル基を意味する。非環状アルキル基は、完全飽和でもよく、または非環状のアルケン及び／又はアルキンを含んでいてもよい。非環状アルキル基は、任意に置換されてもよい。
用語「アルキレン基」とは、上記で定義した１価のアルキル基から誘導された２価基であることを意味する。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル（基）」とは、アルキル基の１種類であり、ここで、アルキル基の開始部分の２個の原子が二重結合を形成し、当該二重結合がアリール基の構成部分ではないことを意味する。つまり、アルケニル基は、−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒから始め、その中で、Ｒは、アルケニル基のその他の部分であり、各のＲは、同一であっても異なっていてもよい。アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有することができる。アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する「低級アルケニル基」であってもよい。
「アルケニレン（基）」とは、上記で定義した１価のアルケニル基から誘導された２価基であることを意味する。例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、およびプロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル（基）」とは、アルキル基の１種類であり、ここで、アルキル基の開始部分の２個の原子が三重結合を形成したことを意味する。つまり、アルキニル基は、原子
Figure 2017514914
から始め、その中で、Ｒは、アルキニル基のその他の部分であり、各のＲは、同一であってもよく異なっていてもよい。アルキニル基部分における「Ｒ」は、分岐鎖状、直鎖状または環状であってもよい。アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有してもよい。アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する「低級アルキニル基」であってもよい。
用語「アルキニレン（基）」とは、上記で定義した１価のアルキニル基から誘導された２価基であることを意味する。例としては、エチニレン基（−Ｃ≡Ｃ−）、およびプロピニレン基（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）等を挙げるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシル基」は、（アルキル）Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は本発明に定義されたものである。
用語「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を意味し、ここで、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロ脂肪環基から選ばれる。アミド部分は、アミノ酸またはペプチド分子と、本発明に記載の化合物との間に結合を形成することができ、これによってプロドラッグを形成する。
用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲを有する化学部分を意味し、ここで、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロ脂環基から選ばれる。本発明に記載の化合物における任意のヒドロキシまたはカルボキシ側鎖は、エステル化され得る。
用語「環（シクロ）」は、任意の共有結合閉環構造を意味する。環（シクロ）は、例えば、炭素環、ヘテロ環、芳香環、および非芳香環を含む。環（シクロ）は、任意に置換されてもよい。環（シクロ）は、単環または多環であってもよい。
用語「員環」は、任意の環構造を含んでいてもよい。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示す。したがって、例えば、ピリジンおよびチオピランは６員環であり、シクロペンチル基およびピロールは５員環である。
用語「炭素環基」または「炭素環」は、環において環を構成する原子のいずれも炭素原子であることを意味する。炭素環は、アリール基およびシクロアルキル基を含む。当該用語により、炭素環と、環骨格に炭素原子と異なる原子を少なくとも一つ含有するヘテロ環とが区別される。ヘテロ環は、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基を含む。炭素環およびヘテロ環は、任意に置換されてもよい。
用語「芳香／芳香族／芳香基」とは、平面環が非局在化π電子系を備え、且つ、４ｎ＋π電子を含有し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、または１０個以上の原子から構成されてもよい。芳香化合物は、任意に置換されてもよい。用語「芳香／芳香族／芳香基」は、炭素環アリール基、およびヘテロ環アリール基を含む。当該用語は、単環または縮合多環基を含む。
用語「アリール基」とは、芳香環において環を構成する各原子がいずれも炭素原子であることを意味する。アリール環は、５、６、７、８、９、または１０個以上の原子から構成されてもよい。アリール基は、任意に置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基、フルオレニル基、およびインデニル基等を挙げるが、これらに限定されない。構造によって、アリール基は、１価の基または２価の基であってもよく、即ち、アリーレン基であってもよい。
用語「シクロアルキル（基）」は、単環基または多環基を意味し、それは、炭素および水素のみを含有し、且つ飽和、一部不飽和または完全不飽和のものであってもよい。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の具体例として、
Figure 2017514914
などが挙げられる。構造によって、シクロアルキル基は、１価の基または２価の基であってもよい。シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル基」であってもよい。
用語「ヘテロ環」は、１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基、及びヘテロ脂環式基を意味する。前記へテロ原子の何れもＯ、Ｓ、Ｎから選ばれ、ここで、各へテロ環基がその環構造に４〜１０個の原子を有し、前提条件としては、前記基の環において２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まない。本明細書において、ヘテロ環における炭素原子の数が規定された場合、当該環には少なくとも一つのその他のヘテロ原子が存在しなければならない。「Ｃ１−６ヘテロ環」等の表現様式は、単に当該環における炭素原子数を指すだけであり、当該環における全原子数を意味しない。ヘテロ環は、環において余分のヘテロ原子を有してもよいと理解し得る。「４〜６員ヘテロ環」等の表現様式は、環に含まれる全原子数を意味する。２個またはより多くのヘテロ原子を有するヘテロ環において、それらの２個またはより多くのヘテロ原子は、互いに、同一であってもよく異なっていてもよい。ヘテロ環は、任意に置換されてもよい。ヘテロ環の接続は、ヘテロ原子、または炭素原子を介して接続され得る。非芳香族ヘテロ環基は、それらの環構造において４原子のみを有する基を含み、しかしながら、芳香族ヘテロ環基は、それらの環構造において少なくとも５個の原子を有しなければならない。前記のヘテロ環基は、ベンゾ縮合環系を含む。４員のヘテロ環基の具体例は、アゼチジニル基（アゼチジンから誘導されたもの）である。５員ヘテロ環基の具体例はチアゾリル基である。６員ヘテロ環基の具体例はピリジニル基である。１０員ヘテロ環基の具体例はキノリル基である。非芳香ヘテロ環基の具体例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、ホモピペリジニル（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、オキサゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、ジアゼピニル、チアゼピニル（ｔｈｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環の具体例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
用語「ヘテロアリール（基）」は、任意に置換された１価のアリール基を意味し、それは、約５個〜約２０個の骨格の環形成原子を含み、ここで、一つまたは複数の環形成原子はヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子は、独立に酸素、窒素、硫黄、燐、珪素、セレン、および錫から選ばれるが、これらに限定されていなく、且つ、その前提条件としては、前記基の環が２つの隣接したＯまたはＳ原子を含まない。環において２つまたはより多くのヘテロ原子が現れる実施形態で、前記２つ若しくはより多くのヘテロ原子は、互いに同じであってもよく、または、前記２つ若しくはより多くの原子の中の一部または全部が互いに相違であってもよい。用語「ヘテロアリール基」は、任意に置換された、少なくとも一つのヘテロ原子を有する１価の縮合または非縮合ヘテロアリール基を含む。なお、用語「ヘテロアリール基」は、５個〜約１２個の骨格の環形成原子を有する縮合または非縮合ヘテロアリール基、及び５個〜約１０個の骨格の環形成原子を有する縮合または非縮合へテロアリール基を含む。炭素原子またはヘテロ原子を介してヘテロアリール基と結合することができる。したがって、例を挙げて言えば、イミダゾールは、その任意の炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル）、またはその窒素原子（イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル）を介して親分子に接続することができる。同様に、その任意のまたは全部の炭素原子及び／又は任意のまたは全部のヘテロ原子を介してヘテロアリール基をさらに置換することができる。縮合ヘテロアリール基は、芳香族ヘテロ環から縮合された縮合環２〜４個を含んでもよく、その他の独立環は、脂環式環、ヘテロ環、芳香環、芳香族ヘテロ環またはそれらの任意の組み合せであってもよい。単環ヘテロアリール基の非限定的な具体例としては、ピリジニルがあり、縮合環ヘテロアリール基としては、ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）がある。また、非縮合のビスヘテロアリール基としては、ビピリジニル（ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）がある。ヘテロアリール基の他の例としては、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェン（ｔｈｉｅｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアジアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾオキサジアゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾール（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｙｌ）、ピリミジル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、トリアゾリル（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、およびチアジアゾリル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）等、およびそれらの酸化物、例えば、ピリジル−Ｎ−オキシド（ｐｙｒｉｄｙｌ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「非芳香族へテロ環」、「ヘテロシクロアルキル基」、または「ヘテロ脂環基（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）」は、非芳香族環における環を構成する一つまたは複数の原子が、ヘテロ原子であることを意味する。「非芳香族ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル基」は、シクロアルキル基に窒素、酸素、および硫黄から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含むことを意味する。前記の基は、アリール基またはヘテロアリール基と縮合することができる。ヘテロシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以上の原子から構成されてもよい。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換されてもよい。いくつかの実施形態において、非芳香族ヘテロ環は、一つまたは複数のカルボニル基またはチオカルボニル基を含み、例えば、オキソまたはチオ含有の基等である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオアミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ダイオキシン、１，４−ジオキサン、ピぺラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、ヘキサヒドロ-１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ピロリジオン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｅ）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１，３−オキサチオラン等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の説明的な具体例は、非芳香族ヘテロ環とも呼ばれ、
Figure 2017514914
などを含む。
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化」、「ハロ」または「ハライド」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
用語「スルフィニル（基）」は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒを意味する。
用語「スルホニル（基）」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを意味する。
用語「スルホンアミド」、及び「スルホニルアミノ（基）」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−および−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−基を意味する。
用語「シアノ（基）」は、−ＣＮ基を意味する。
一部の薬物の用語
用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」は、「ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）」に由来するブルトン型チロシンキナーゼを意味し、それは、既に、例えば米国特許第６３２６４６９号（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿００００５２）に開示された。
用語「ブルトン型チロシンキナーゼホモログ」は、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログ（ｏｒｔｈｏｌｏｇ）を指し、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿９８９５６４）、またはゼブラ・フィッシュ（ｚｅｂｒａ ｆｉｓｈ）（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＸＰ＿６９８１１７）に由来するオルソログ（ｏｒｔｈｏｌｏｇ）、および前記のいずれか１つの融合タンパク質を意味し、それは、一つまたは複数のブルトン型チロシンキナーゼ基質（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）に対してキナーゼ活性を示す。
用語「予防の」、「予防」、および「防止（防ぐ）」は、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性障害、および癌（例えば、びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球リンパ節腫瘍、およびＢ細胞前リンパ球性白血病等）の発生または悪化の可能性を減少することを含む。
本明細書で用いられる用語「主体」、「患者」または「個体」は、哺乳動物および非哺乳動物を含む、疾患、症状または病症状態などを患っている個体を意味する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバーが含まれ、例えば、ヒト、ヒトではない霊長類動物（例えば、チンパンジー、および他の猿類、およびサル類）；牛、馬、羊、ヤギ、豚などの家畜；ウサギ、犬および猫などの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類動物を含む実験用動物が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類および魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書の方法および組成物の一実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。
用語「治療（する）」およびその他の類似の等価用語は、疾患または症状を緩和、軽減または改善すること、他の症状を防止すること、症状の根底を成す代謝原因を改善または防止すること、疾患または状態を阻害すること、例えば疾患または状態の進行を阻害すること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態を好転させること、その疾患または状態に起因する状態を緩和すること、または疾患または症状を停止させることを含み、なお、当該用語は、予防の目的も含む。さらに、これらの用語は、治療効果及び／又は予防効果を達成することを含む。前記治療効果とは、治療中の基礎疾患（潜在疾患）の根絶（治癒）または改善を意味する。また、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つまたは２つ以上を根絶または改善することも、治療効果に含まれ、例えば、患者が依然として基礎疾患の影響を受けているが、患者状況の改善が観察されることを指す。予防効果に関しては、特定の疾患のリスクがある患者に、前記組成物を投与することができ、または、この疾患の診断がまだ為されていない状況で、当該疾患の一つまたは複数の生理症状が現れた患者に、前記組成物を投与することができる。
用語「有効量」、「治療有効量（治療的に有効な量）」または「薬学的有効量（医薬的に有効な量）」は、服用後、治療しようとする疾患または病症の１種以上の症状をある程度に緩和させることができる少なくとも１種の薬物または化合物の用量を意味する。その結果は、徴候、症状、または疾患の原因の減少及び／又は緩和、または生物体系における任意の望ましい変化として表現される。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に著しい症状緩和効果を提供するために要する本明細書に開示された化合物を含む組成物の用量である。例えば、投与量の逐次追加試験の技術を利用して、任意の個体の病症に適した有効量を測定することができる。
用語「服用（する）」、「投与（する）」、「投薬（する）」などは、化合物または組成物を生物作用を需要とする部位に輸送できる方法である。これらの方法は、経口投与、経十二指腸投与、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む）、局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または直腸投与の方法を含む。当業者は、本明細書の前記化合物に適用できる方法およびその方法の投与技術を熟知している。例えば、「Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ」に検討された内容を参照する。好ましい実施形態において、本明細書で検討されている化合物および組成物は、経口で投与される。
用語「許容される（許容し得る）」とは、治療を受けている被験者の一般的な健康状態に対して、長期的の有害な影響を及ぼさないことを意味する。
用語「薬学的に許容される（薬学的に許容し得る）」は、本明細書の化合物の生物活性または性質に影響を与えない物質（例えば、担体または希釈剤）を意味し、また、相対的に無毒なことを意味する。すなわち、前記物質は、個体に投与された場合、不良な生物反応、または不良な形態で組成物に含まれた任意の組成成分と相互作用を起さない。
用語「薬物組成物（医薬組成物）」は、少なくとも１つの薬学的に許容される化学成分が任意に混合された生物活性化合物を意味し、ここで、前記薬学的に許容される化学成分として、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「担体」は、化合物を細胞または組織に容易に導入することに寄与する、比較的無毒な化合物または試薬を意味する。
用語「作動薬（アゴニスト）」は、他の分子の活性または受容体部位の活性を増強させる分子を意味する。例えば、化合物、薬物、酵素活性剤、またはホルモン調整剤が挙げられる。
用語「拮抗剤（アンタゴニスト）」は、他の分子の活性または受容体の部位の活性を削除または抑制する分子を意味する。例えば、化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモン調整剤が挙げられる。
用語「調整（する）」／「調節（する）」は、ターゲットと直接または間接的に相互作用して、ターゲットの活性を改変することを意味する。例えば、ターゲットの活性を増加したり、ターゲットの活性を抑制したり、ターゲットの活性を制限したり、またはターゲットの活性を延長することが含まれる。
用語「調整剤」は、ターゲットと直接または間接的に相互作用する分子を意味する。前記の相互作用は、作動薬（アゴニスト）と拮抗剤（アンタゴニスト）の相互作用が含まれるが、これに限定されない。
用語「薬学的に許容される塩」は、指定された化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的効果を維持し、且つ、生物学的にまたはその他の面で悪影響がない塩を意味する。本明細書に記載の化合物は、酸性または塩基性の基を有してもよく、したがって無機塩基または有機塩基、および無機酸または有機酸の中のいずれかと反応することによって、薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製の過程においてその場で調製するか、または、本発明の化合物の遊離塩基形と好適な有機酸または無機酸とを単独に反応させ、且つこのように形成された塩を分離することによって調製することができる。薬学的に許容される塩の具体例には、本明細書に記載の化合物と、無機酸または有機酸または無機塩基または有機塩基との反応によって調製された塩を含まれる。このような塩は、アセテート、アクリレート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ビスルフィット、臭化物、ブチレート、ブチン−１，４−ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリレート、クロロベンゾエート、塩化物、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、デカノエート、ジグルコネート、リン酸二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキシン−１，６−ジオエート（ｈｅｘｙｎｅ−１，６−ｄｉｏａｔｅ）、ヒドロキシベンゾエート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イソブチレート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、マンデレート、メタホスフェート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、１−ナフタレンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、パルモエート、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ピロスルフェート、ピロホスフェート、プロピオレート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルフィット、スクシネート、スベレート、セバケート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、ウンデコネート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、およびキシレンスルホネートを含む。その他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体が薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩を調製するための中間体として用いることができる（Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６，１−１９における実施例を参照）。なお、遊離酸基を含んでいてもよい本明細書に記載の化合物は、好適な塩基（例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）と反応するか、またはアンモニアと反応するか、または薬学的に許容される有機第１級アミン、第２級アミン、または第３アミンと反応することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の説明的な具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム、およびＩＶ’（Ｃ１−４アルキル）４などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびピペラジンなどが含まれる。なお、本明細書に記載の化合物は、これらが含有し得る任意の塩基性窒素含有基の四級化物をも含むことと理解すべきである。このような四級化反応によって水溶性または油溶性または分散性のある生成物を得ることができる。例えば、上記のＢｅｒｇｅらの文献を参照する。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶剤分子とを組み合せて形成された溶剤化物を意味する。いくつかの実施形態において、このような溶媒和物は、一水和物であり、例えば、水を溶剤とし、本発明の化合物と水とにより形成された一水和物である。
用語「多形体（ポリモーフ（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、結晶多形体）」または「ポリモルフィズム（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）」は、本発明の化合物が異なる結晶格子形で存在することを意味する。
用語「エステル」は、誘導された本発明の化合物がカルボン酸およびヒドロキシを含有する化合物に由来することを意味する。その中の化合物のいずれが本発明の前記化合物であってもよい。
用語「互変異性体」は、一つの水素原子またはプロトンの移行により、本発明の前記の化合物からその他の化合物に変換したことを意味する。
用語「薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグ」は、任意の薬学的に許容される本発明の前記化合物の塩、エステルまたはエステル塩、および直接的にもしくは間接的に患者へ治療効果を与える薬学活性代謝産物または残存物を意味する。特に注目された薬学的な誘導体およびプロドラッグは、それらを患者に投与した場合、本発明で示された化合物の薬学的な活性を向上させ（例えば、経口投与により化合物をさらに血液に容易に吸収させるもの）、または化合物の生体内における代謝吸収（例えば、大脳またはリンパ系）を強化させる。
「増強（する）／向上（させる）」などという等価用語は、所望な効果の効力を増大し、または所望な効果の継続時間を延長することを意味する。従って、治療剤効果を増強することを示する場合、用語「増強」は、治療剤の系統への作用効果または持続時間を高めるまたは延長する能力を意味する。
用語「効果増強の用量（作用を有効に増強できる量）」は、他の治療剤の需要とする系への作用効果を十分に高めるに要する量を意味する。
用語「薬物の組み合わせ」、「他の治療を行う」、「他の治療剤を投与（する）」などは、一つを超える活性成分を混合、または組み合わせて得た薬物治療である。これは、活性成分の固定的組み合わせと非固定的組み合わせを含む。用語「固定的組み合わせ」は、単体または単一の剤型の形態で患者に少なくとも１種の本明細書に記載の化合物、および少なくとも１種の併用剤を同時に投与することを意味する。用語「非固定的組み合わせ」は、単体の形態で患者に少なくとも１種の本明細書に記載の化合物、および少なくとも１種の併用剤を同時に投与し、組み合わせて投与し、または、可変な時間間隔で順次投与することを意味し、ここで、このような投与は、患者体内に有効レベルの二種または多種の化合物を提供する。これらは、カクテル治療に採用することも可能であり、例えば、３種またはより多い活性成分を投与する。
用語「連合投与」と「…と組み合わせて投与」、「共同投与」およびこれらの同義語などは、選択された治療薬を同じ患者に投与し、且つ、同じまたは異なる投与経路または同じまたは異なる投与回数を介して薬物を投与することを含む治療策を意味する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物と他の薬物を連合投与する。これらの用語は、動物に２種またはより多い薬物を投与して動物体内に前記薬物及び／又はその代謝物質を同時に存在させる意味を包含する。これらの用語は、異なる組成物を同時に投与し、異なる時間に異なる組成物を投与する、及び／又は異なる活性成分を含有する１種の組成物の投与を含む。従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物と他の薬物を１種の組成物に混合して投与する。
用語「代謝物」とは、化合物代謝の際に形成した前記化合物の誘導体を意味する。
用語「活性代謝物質」とは、化合物代謝の際に形成した前記化合物の、活性を有する誘導体を意味する。
用語「代謝の（代謝的）」とは、生体が特定の物質を転換させるすべての工程（加水分解反応および酵素触媒反応が含まれるが、これらに限定されない）を意味する。従って、酵素は、化合物に特異的な構造変化を発生させることができる。例えば、シトクロームＰ４５０は、複数の酸化還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニル転移酵素（ｕｒｉｄｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｇｌｕｃｕｒｏｎｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）は、活性化されたグルクロン酸分子が芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンと遊離スルフヒドリル基（ｆｒｅｅ ｓｕｌｐｈｙｄｒｙｌ ｇｒｏｕｐｓ）への転移を触媒する。代謝に関するより多くの情報は、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）」を参照することができる。
用語「マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）受容体部分」は、マイケル反応に関与する官能基を意味し、その中で、マイケル受容体部分の一部と供給体部分との間に、新たな共有結合が形成される。前記のマイケル受容体部分は、求電子性の部分であるが、「供給体部分」は、求核性の部分である。式（ＩＩＩ）の「Ｇ」基は、マイケル受容体部分の非制限的な具体例である。
用語「求核体（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）」または「求核性の」は、電子豊富化合物またはその部分を意味する。求核体の具体例としては、分子のシステイン残基、例えば、ＢＴＫのＣｙｓ ４８１が挙げられるが、これらに限定されていない。
用語「求電子体」または「求電子の」は、電子欠乏分子または電子不足分子またはその部分を意味する。求電子体の具体例としては、Ｍｉｃｈａｅｌ受容体部分が挙げられるが、これに限定されていない。
用語「生物利用度」は、本発明に開示された化合物、例えば、式（ＩＩＩ）で表される化合物を投与した後、検討中の動物またはヒトの体循環へ配達された化合物の占める重量パーセントを意味する。薬物を静脈内に投与する場合、総暴露量（ｔｏｔａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（ＡＵＣ （０−∞））は、通常、１００％の生物学的利用率（Ｆ％）に限定される。
用語「経口投与生物学的利用率」は、医薬組成物を経口投与する場合、静脈注射に対する本発明に開示された化合物、例えば、式（ＩＩＩ）で表される化合物が吸収されて体循環に到達した程度を意味する。
用語「血漿濃度」は、本発明に開示された化合物、例えば、式（ＩＩＩ）で表される化合物が治療を受けている者の血液の血漿成分における濃度を意味する。理解できることは、新陳代謝、及び／又はその他の治療薬との可能な相互作用の変異性によって、式（ＩＩＩ）の化合物の血漿濃度は、治療を受けている者の間で明らかに異なることもある。本発明に開示された一つの実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物の血漿濃度は、治療を受けている者の間で異なってもよい。同様に、数値について、例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、または最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、または血漿濃度時間グラフ下総面積（ＡＵＣ（０−∞））は、治療を受けている者の間で異なってもよい。このような利用率により、「治療有効量」を構成する式（ＩＩＩ）の化合物の必要量は、治療を受けている者同士の間で異なっている。
用語「ターゲット活性」は、調整剤で選択的に調整できる生物活性を意味する。ある例示的なターゲット活性は、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症または炎症に関連する過程、および疾患または病症に関連する一つまたは複数の症状の改善を含むが、これらに限定されない。
用語「ターゲットタンパク質」は、選択的結合化合物により結合できるタンパク質分子または一部のタンパク質を意味する。いくつかの実施形態において、ターゲットタンパク質は、ＢＴＫである。
用語「ＩＣ５０」は、このような効果の測定分析において得られる最大効果の５０％を阻害する量を意味する。例えば、ＢＴＫ阻害の特定測定化合物の量、濃度またはドーズ量（投与量）を意味する。
化合物
本発明に記載のＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫを選択的に阻害し、且つアミノ酸配列においてシステイン４８１残基フラグメントを有するキナーゼである。不可逆的ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤化合物は、チロシンキナーゼをリン酸性化する形などで、ターゲット・チロシンキナーゼの活性部位を選択的に・不可逆的に阻害する。
不可逆的なブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤類の化合物は、様々な病症（例えば、自己免疫性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、Ｂ細胞増殖性疾患または血栓疾患等）を治療するための薬物の製造に用いられることができる。本発明に記載の阻害剤化合物は、マイケル受容体部分を含む。
本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを提供する。
Figure 2017514914
ここで、Ｙは、無置換若しくは置換のアルキル基から選ばれ、または、４員、５員、６員のシクロアルキル環であり、且つＲ１５はＨまたは低級アルキル基から選ばれ、
または、ＹとＲ１５は、互いに結合して一つの４員、５員または６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｇは、Ｈ、
Figure 2017514914
から選ばれ、
ここで、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、無置換若しくは置換の低級アルキル基、及び無置換若しくは置換の低級シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基から選ばれる。
ｎは、０、１、２、３又は４である。
また、本発明は、上記化合物の合成方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は下記の方法により調製することができる。下記の方法および実施例は、これらの方法を説明するためのものである。これらのスキームおよび実施例は、本発明を制限させるものとして任意の形で解釈されてはならない。当業者に知られている標準合成技術を用いて本明細書に記載の化合物を合成してもよく、または、当該技術分野での公知の方法および本明細書に記載の方法を組み合わせて用いてもよい。
合成方法および実施例
スキーム １
Figure 2017514914
本発明の式（ＩＩＩ）で表される化合物は、スキーム１に記載の合成経路により製造することが可能である。スキーム１における反応により得られる反応生成物は、何れも従来技術により分離および精製してもよく、前記従来の技術は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー分離等を含むが、これらに限定されない。合成に必要な開始原料は、自分で合成してもよく、または商業機関（商業的供給源）から購入して得られ、例えば、アルドリッチ（Ａｄｒｉｃｈ）、またはシグマ（Ｓｉｇｍａ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原料は、物理定数およびスペクトルデータなどの通常の手段により特徴付けられてもよい。本発明に記載の化合物は、合成方法により単一の異性体または異性体の混合物を得ることができる。
開始原料１は、商業経路から直接購入し、または有機合成して得られる。例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を、エタノールと水の混合溶液において７０℃で１時間反応させ、原料１を加水分解して中間体２を得る。中間体２を、直接塩化チオニル中で還流させて中間体３を得、次の合成反応に直接に用いる。塩基（例えば、ＮａＨ）の作用下で、マロノニトリルと中間体３とを、テトラヒドロフラン溶液において氷浴で反応させ、中間体４を得る。硫酸ジメチルでメチル化して中間体５を得る。ヒドラジン水和物と中間体５とを反応させて重要な中間体６を得、これが、本発明の式（ＩＩＩ）で表される化合物を合成するための重要な入り口である。塩基（例えば、炭酸セシウムのＤＭＦ）の作用下で、ｐ−トルエンスルホニルにより保護されたＮ−Ｂｏｃピペリジノール（またはピリジノール）と中間体６とがＳＮ２反応を行って、中間体７を得る。中間体７を加水分解して（例えば、濃硫酸／塩基／過酸化水素水、またはＤＥＰＯ）、比較的高い収率で中間体１２を得ることができる。最後、トリフルオロ酢酸で脱保護し、塩化アクリロイルと反応させて最終生成物１３を得る。
必要な治療効果の投与量を得るために、好適には、静脈投与の場合、０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）の本発明の化合物を、経口投与の場合、０．１〜８ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｋｇ（体重）の本発明の化合物を、それぞれの状況下で一日あたり１〜３回投与する。本発明により製造される化合物は、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、直腸投与、点鼻投与、吸入投与、経皮投与または経口投与、エアロゾルによる投与が可能であり、特に吸入投与が好ましい。これらを、錠剤、腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、定量エアゾール又は坐剤など通常の薬剤に製造することも可能である。適宜であれば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、または硬化脂肪といった脂肪物質、またはこれらの混合物など、従来の不活性担体及び/又は希釈剤を１種類又は複数種類添加する。
実施例１
（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
ステップＡ：４−フェノキシ安息香酸メチル
Figure 2017514914
常温で、２００ｍＬのＤＭＦを仕込んだフラスコに４−ヨード安息香酸メチル（８０ｇ、１．０当量）およびフェノール（３４．５ｇ、１．２当量）を添加し、その後、反応混合物にＫ２ＣＯ３（８４ｇ、２．０当量）、ヨウ化銅（１１．６ｇ、２０％）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（１２．６ｇ、４０％）を加えた。添加終了後、反応混合物を１１０℃で一晩攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体産物（４５ｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：４−フェノキシ安息香酸
Figure 2017514914
常温で、１００ｍＬのエタノール溶剤を仕込んだフラスコに４−フェノキシ安息香酸メチル（２０ｇ、１．０当量）を加えた後、水酸化ナトリウム（７ｇ、２．０当量）の水溶液（５０ｍＬ）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を７０℃で攪拌しながら１５分間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、回転することでエタノール溶剤を蒸発させ、希塩酸でｐＨを２〜３に調整し、混合液を室温で５分間攪拌し、析出した白色の固体を回収して乾燥させて、産物（１６ｇ、８５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：４−フェノキシベンゾイルクロリド
Figure 2017514914
氷浴で、５０ｍＬの塩化チオニルを仕込んだフラスコに、４−フェノキシ安息香酸（８ｇ、１．０当量）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を７０℃で３時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、回転することで塩化チオニル溶剤を蒸発させ、トルエン溶液を添加して、再び回転して溶剤を蒸発させた。このように２回繰り返して油状の産物（８．６５ｇ、９８％）を得、更なる精製の必要がなく、直接に次の反応に用いることができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：２−（ヒドロキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル
Figure 2017514914
氷浴で、マロノニトリル（２．７ｇ、１．１当量）の乾燥したテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を仕込んだ三つ口フラスコに、水素化ナトリウム（１．６４ｇ、６０％、１．１当量）を徐々に加えた。添加完了後、室温まで昇温して１０分間撹拌し、その後０℃に冷却させた。反応混合物に、４−フェノキシベンゾイルクロリド（８．６５ｇ、１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。添加完了後、反応混合液を室温で一晩攪拌しながら反応させた。反応終了後、水を少し加えて反応をクエンチし、回転することでテトラヒドロフランを蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して灰色の固体産物（３．６ｇ、３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：２−（メトキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル
Figure 2017514914
室温で、ジオキサンと水を体積比率１：１で混合した溶液（５０ｍＬ）に、２−（ヒドロキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル（３．６ｇ、１．０当量）を加えた後、硫酸ジメチル溶液（２．６ｇ、１．５当量）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合液を８０℃まで昇温して、攪拌しながら３時間反応させた。反応終了後、回転することで反応液を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して無色の油状産物（２．７ｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＦ：５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アセトニトリル
Figure 2017514914
室温で、５０ｍＬのエタノール溶剤に、２−（メトキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル（１ｇ、１．０当量）を加えた後、ヒドラジン水和物（０．５ｇ、８５％、２．０当量）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を９０℃まで昇温して４時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却した。回転することで溶剤を蒸発させた。反応液に５０ｍＬの水を加え、室温で５分間攪拌した。析出した白色の固体を回収して乾燥させて、所要の産物（１．０ｇ、９９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ステップＧ：（Ｒ）−３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017514914
（Ｓ）−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：氷浴で、５０ｍＬのジクロルメタン溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１．０当量）を加えた後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．４ｇ、１．２当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、１０％）、及びトリエチルアミン（３．０ｇ、２．０当量）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合液を室温まで昇温して一晩攪拌した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の産物（４．９ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
室温で、３０ｍＬの乾燥したＤＭＦ溶液に、（Ｓ）−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ、１．２当量）、及び５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アセトニトリル（０．５ｇ、１．０当量）を加えた後、反応混合液に固体の炭酸セシウム（１．１８ｇ、２．０当量）を加えた。添加完了後、反応系を８０℃まで昇温して５時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体産物７（０．２５ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９−４．２９（ｍ，１Ｈ）， ４．０１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＨ：（Ｒ）−３−（５−アミノ−４−ホルムアミド−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017514914
室温で、５ｍＬのＤＭＳＯ溶液に、（Ｒ）−３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、１．０当量）及び固体の炭酸カリウム（０．１８ｇ、３．０当量）を加えた。その後、反応系に過酸化水素（８ｍＬ、３０％）を添加した。添加完了後、反応系を６０℃まで昇温して５時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却した。水を加え、ジクロルメタンで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の産物（０．２ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップＩ：（Ｒ）−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピぺリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
室温で、２０ｍＬのジクロルメタン溶液に、（Ｒ）−３−（５−アミノ−４−ホルムアミド−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、１．０当量）を加えた。その後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に添加した。添加完了後、反応混合液を室温で攪拌しながら２時間反応させた。水を加え、ジクロルメタンで抽出し、有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体産物（０．１ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０６（ｍ，４Ｈ）。ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋１］＋。
ステップＪ：（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
氷浴で、１０ｍＬのジクロルメタン溶液に、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピぺリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル（０．８５ｇ、１．０当量）、及びトリエチルアミン（４５ｍｇ、２．０当量）を加えた後、ビニルスルホニルクロリド（２８ｍｇ、１．０当量）を徐々に加えた。添加終了後、反応混合液を氷浴で直接に５分間攪拌した。反応終了後、水を加え、ジクロルメタンで抽出し、有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体産物（０．０８ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．５８−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．７７（ｍ，２．５Ｈ），５．４８（ｓ，０．５Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６１−４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，０．５Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，０．５Ｈ），３．００−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，０．５Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋１］＋。
実施例２
（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（ビニルスルホニル)ピロリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例２の合成は、（Ｓ）−３−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６７−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋１］＋。
実施例３
（Ｒ、Ｅ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（４−ジメチルアミノ−２−ブテノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例３の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピぺリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６３−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，０．５Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，０．５Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋１］＋。
実施例４
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（４−モルホリノ―２−ブテノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例４の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３６（ｍ， １Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．１３−５．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５７−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，０．５Ｈ），２．３６−２．６０（ｍ，５．５Ｈ）．ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋１］＋。
実施例５
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（４−ピペリジン−２−ブテノイル) ピロリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例５の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピぺリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，０．５Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，０．５Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋１］＋。
実施例６
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（４−ピロリジニル−２−ブテノイル) ピロリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例６の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６０−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，４．５Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，０．５Ｈ），２．２５−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋１］＋。
実施例７
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（２−ブテノイル）ピロリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例７の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピぺリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６２−４．７０（ｍ，１Ｈ）， ３．８８−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋１］＋。
実施例８
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（４−メチル−２−ペンテノイル）ピロリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例８の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピぺリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．８８（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．０７（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋１］＋。
実施例９
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例９の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピぺリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４１＆３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．７８（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋１］＋。
実施例１０
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（４−カルボキシル−３−ブテニル）ピロリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例１０の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピぺリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９７−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝ ４４８［Ｍ＋１］＋。
実施例１１
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−１−（１−（４−カルボキシブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例１１の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．３７−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１２−５．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７３−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，０．５Ｈ），２．４３−２．６２（ｍ，１．５Ｈ）．ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋１］＋。
実施例１２
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−１−（１−（４―ブロモブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例１２の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２−５．６（ｂｒｓ，４Ｈ），４．６１−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．１２（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．７８（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋１］＋。
実施例１３
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（５−アミノ−４−カルバモイル−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタ−２―エン−１−ホルミルアセタート
Figure 2017514914
実施例１３の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６１−４．７５（ｍ，３Ｈ），３．９３−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］＋。
実施例１４
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（４−（メタンスルホニルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例１４の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６０−４．７４（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０７（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８＆２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．８６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋１］＋。
実施例１５
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−１−（１−（４−ヒドロキシブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例１５の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ）， ４．３３−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，０．５Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，０．５Ｈ），２．２６−２．４４（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］＋。
実施例１６
（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−ブタ−２−イナミドピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例１６の合成は、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，１．５Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，０．５Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．００＆１．９７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋１］＋。
実施例１７
（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−（プロピオロイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例１７の合成は、プロピオール酸、及び（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドを用い、ＨＯＢｔとＥＤＣＩを介してＤＭＦ中で縮合することで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，４Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７２−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．１４（ｍ，３．５Ｈ），３．６１−３．６４（ｍ，０．５Ｈ），３．０８＆３．０４（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋１］＋。
実施例１８
（Ｒ）−５−アミノ−１−（（１ｓ,４ｓ）−４−ブタ−２−イナミドシクロヘキシル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミド
Figure 2017514914
実施例１８の合成は、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８８（ｍ，１Ｈ），１．６１−２．１３（ｍ，８Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋１］＋。
生物学的活性試験
化合物の生物学的活性
ＢＴＫの体外（インビトロ）阻害活性（ＩＣ５０値の測定）
本明細書に係る化合物のＢＴＫの半数阻害濃度（ＩＣ５０値）は、酵素活性試験および細胞機能試験の何れにおいても測定した。酵素活性試験では、当該化合物のＢＴＫ活性に対する阻害能力を測定すると共に、細胞機能試験では、化合物の細胞におけるＢＣＲ誘発性カルシウム流に対する阻害作用を測定した。
均一系時間分解蛍光技術（ＨＴＲＦ：Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）方法によりＢＴＫのキナーゼ活性の検出用プラットフォームを確立し、化合物の活性を測定した。化合物を、１ｍＭから始めて１００％のＤＭＳＯを用いて３倍の段階稀釈（合計１１個の濃度）を行い、各濃度で４μＬを取って反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．００５％ ＢＡＳ、２ｍＭ ＤＴＴ）９６μＬに加え、その後、混合液２．５μＬを取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入）に加え、その後、ＢＴＫ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社から購入）５μＬを加えた。遠心分離し、均一混合した。さらにＡＴＰ（最終濃度がＫｍ値である）と、ＴＫ ｐｅｔｉｄｅ（ＨＴＲＦ（登録商標） ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社から購入）との混合物２．５μＬを加え、反応を開始させる（全反応体積は１０μＬである）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃で１２０分間培養し、その後、それぞれ、Ｅｕ３＋クリプタートで標識した抗リン酸化チロシン抗体（Ｃｉｓｂｉｏ社から購入）５μＬ、ストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）−ＸＬ−６６５（ＨＴＲＦ（登録商標） ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社から購入）５μＬを入れて反応を停止させた。インキュベーターで１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入）にて蛍光値を読み取った（励起波長３２０ｎｍとし、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで検出した。酵素活性は、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍにおいての蛍光値の割合によって決定された）。各化合物に対して、酵素活性は、１１個の濃度の条件下で測定し、ＩＣ５０値は、ＧｒａＦｉｔ６．０ソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって得た。
カルシウム流蛍光法試験（Ｃａｌｃｉｕｍ ｆｌｕｘ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ）は、Ｆｌｕｏ−４ Ｄｉｒｅｃｔ（商標） Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入）を用い、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ＩＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社から購入）で、製造元の指示に従って完成した。具体的なステップは、以下の通りである。１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ社から購入）を添加したＲＰＭＩ−１６４０媒質（ｍｅｄｉｕｍ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入）でＲａｍｏｓ細胞を培養して、遠心分離による洗浄を行った後、再度低血清培地で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社から購入）に敷き（１Ｘ１０５細胞／４５μＬ／ウェル）、その後、４５μＬの蛍光着色料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入）を加えて３７℃で１時間インキュベートした。被検化合物は、ＤＭＳＯで３倍の段階稀釈を行い、その後低血清培地で１００倍に希釈した。その後、当該希釈後の混合物１０μＬを取って上記９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社から購入）に加え（ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％）、且つインキュベーター（３７℃、５％のＣＯ２）に入れ、３０分間インキュベートした。化合物処理された細胞を、ヤギ抗ヒトＩｇＭ抗体（１０μｇ／ｍＬ、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ社から購入）で刺激し、且つＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ＩＩＩで蛍光値（４９４ｎｍで励起、５１６ｎｍで９０秒検出したもの）を読み取った。各化合物のデータに対して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてフィッティング処理して、それぞれのＩＣ５０値を計算した。
選択された一部の化合物の生物学的データ
本明細書に記載の生物学的方法により、上記に調製された一部の化合物に対して分析した。その結果を次の表１に示す。
Figure 2017514914
Figure 2017514914
Figure 2017514914
Figure 2017514914
Figure 2017514914
マウス皮下腫瘍異種移植モデルにおける有効性の測定
ＳＰＦ級のＣＢ−１７ＳＣＩＤマウス（雌、４〜５週齢）を用いた。各マウスの左右両側の腋下部に、無血清培地で懸濁させたＯＣＩ−ＬＹ−１０細胞懸濁液０．１ｍｌ（５．０×１０６ｃｅｌｌｓ含有、３０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を皮下注射した。腫瘍の平均体積が１００ｍｍ３を超えたら、通し番号によって各マウスに番号をつけ、それらの腫瘍の大きさ及び体重をそれぞれ測定した。腫瘍の体積によって、小から大というようにランダムに群わけ、各群の動物の平均体重を同じレベルとなるように調整した。群わけの当日に経口投与を開始し、期間中、週に２回、腫瘍の体積及び体重を測定した。相対腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ）及び腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）を主な検出指標とした。
腫瘍体積は、次式により計算される。
Ｖ＝０．５×ａ×ｂ２
ここで、Ｖは腫瘍体積であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長さと幅である。腫瘍体積によって相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）を計算する。その計算式は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は、群分けて投与時に測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは、毎回測定時の腫瘍体積である。
相対腫瘍増殖率は、次式により計算される。
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ＊１００％
（ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ）
腫瘍増殖抑制率は、次式により計算される。
ＴＧＩ（％）＝（１−（治療群腫瘍体積−治療群の群わけ時の腫瘍体積）／（対照群腫瘍体積−対照群の群わけ時の腫瘍体積））＊１００％
結果は、表２に示すとおりである。
Figure 2017514914
マウスの毒性試験
ＣＤ−１（ＩＣＲ）マウス ２０匹（雄）（北京維通利華実験動物技術有限会社から購入、約５週齢、体重の範囲が１８〜２４ｇ）を４群に分け、１群あたり５匹とした。溶媒（２０％のスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン溶液）、実施例９の懸濁液（１０００ｍｇ／ｋｇ）、及び実施例１６の懸濁液（１０００ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ経口胃ゾンデで、１日１回、７日間連続投与した。毎日体重を測り、動物の健康状況を観察した。プロセス全体において、全ての動物に絶食させない。
７日連続で投与した後、すべての動物には健康異常はみられなかった。次の表３には、マウスの平均体重のデータを示している。表３から、動物の体重は何れも増加し、それらの変化も類似したことが分かる。表４には、溶媒対照群の体重に対する投与群マウスの平均体重の変化の百分率を示しており、これにより、実施例９と実施例１６の投与群は溶媒対照群と近い結果（相違は２％未満）を示し、毒性を示しない。
Figure 2017514914
キナーゼ選択性の検出
ＢＴＫについての方法と類似した方法でＩＴＫへの体外（インビトロ）阻害活性を測定した。
実施例９の化合物のＢＴＫへの阻害活性は非常に高く、ＩＣ５０の値が１．９ｎＭであり、その阻害活性が、臨床的に承認された薬物である文献中の記載化合物Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ／ＰＣＩ−３２７６５と同じレベルにある。同様の方法により、ＩＴＫ(ＢＴＫのホモログであるＴｅｃキナーゼであり、主にＴ細胞で発現される)の酵素学的検出用プラットフォームを確立して、実施例９の化合物のＩＴＫに対する阻害能力を検出した。その結果、ＩＴＫに対する阻害活性を示すＩＣ５０値は１０００ｎＭより大きかった。ＢＴＫ及びＩＴＫに対する阻害能力の選択性を計算し、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）が１０００倍も大きかった。文献中の記載化合物であるＰＣＩ−３２７６５の選択性は１００倍程度であり、即ち、実施例９の化合物の選択性は、ＰＣＩ−３２７６５よりはるかに高かった。具体的な結果は、次の表５に示す。
Figure 2017514914
関節炎マウスモデルにおける薬力学効果の検出
方法：ＩＩ型コラーゲン誘発性マウス関節炎モデルの確立
ＤＢＡ／１マウス（雄、６〜８週齢）を１週間適応的に飼育した後、各マウスの尾根部に、ウシＩＩ型コラーゲン及びフロイント完全アジュバントの乳化液（ウシＩＩ型コラーゲン１００μｇ及び不活化結核菌２００μｇ含有）０．１ｍＬを皮下注射し、約４週間後、マウスの関節炎の発症が開始したら群わけ、各マウスの関節炎評価得点によってランダムに群わけた直後に投与した。４週間連続で投与して、期間中、１日おき、各マウスに対して関節炎評価を行い、且つ体重を測定した。関節炎の評価基準は、以下の通りである。
０点：正常；
１点：足首関節に紅斑や軽度の腫脹あり；
２点：足首関節から足指関節または掌関節にかけて、紅斑や軽度の腫脹あり；
３点：足首関節から中足骨関節または掌関節にかけて、紅斑や中程度の腫脹あり；
４点：足首関節から足趾関節を含めて足全体に腫脹紅斑や重度の腫脹または関節強直である。
上述した基準によって各足に対して採点を行い、最多得点は１６点である。
具体的な結果は、図１に示すとおりである。その結果は、ＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎マウスモデルにおいて、実施例９の化合物を投与した後、マウスの炎症が顕著に緩解されたことを示した。統計結果により、関節炎の緩解程度は薬物の投与量に顕著に依存しており、且つ、投与量が極めて低い（０．３ｍｇ／ｋｇ）場合でも、実施例９の化合物はマウスの関節炎に対する良好な治療効果を有し、炎症が顕著に緩解された。並行に比較した結果から、０．３ｍｇ／ｋｇの実施例９の化合物による治療効果は、３ｍｇ／ｋｇのＰＣＩ−３２７６５による治療効果に相当し、実施例９の化合物はかなり高い治療濃度域を有することが分かる。

Claims (8)

  1. 式（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグ。
    Figure 2017514914
     （式（ＩＩＩ）中、
    Ｙは、無置換若しくは置換のアルキル基から選ばれ、または４員、５員、６員のシクロアルキル環であり、且つＲ１５はＨまたは低級アルキル基から選ばれ、
    または、ＹとＲ１５は、互いに結合して一つの４員、５員または６員のヘテロ環を形成してもよく、
    Ｇは、Ｈ、
    Figure 2017514914
     から選ばれ、ここで、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、無置換若しくは置換の低級アルキル基、及び無置換若しくは置換の低級シクロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基から選ばれる。
    ｎは、０、１、２、３又は４である。）
  2. Figure 2017514914
     は、
    Figure 2017514914
     から選ばれ、好ましくは、
    Figure 2017514914
     から選ばれ、
    より好ましくは、
    Figure 2017514914
     から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグ。
  3. Ｇは、好ましくは、
    Figure 2017514914
     （ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、及び、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヘテロシクロアルキルアミノ基、アルカノイルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基で任意に置換された低級アルキル基から選ばれる。）；
    Figure 2017514914
     （Ｒ７は、Ｈ及び低級アルキル基から選ばれる。）から選ばれ、好ましくは、
    Figure 2017514914
     から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグ。
  4. Ｒ６は、好ましくは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
    Figure 2017514914
     から選ばれ、より好ましくは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグ。
  5. 前記化合物は、
    Figure 2017514914
     から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグ。
  6. 治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグ、及び任意の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグの、異種免疫疾患、炎症性疾患、喘息、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、癌（例えば、Ｂ細胞増殖症）、好ましくは慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ性白血病を治療または予防するための薬物の製造における使用。
  8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体またはプロドラッグの、哺乳動物（特にヒト）におけるＢＴＫ過剰活性化に関連する疾患を予防または治療するための薬物の製造における使用。
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