JP2010510216A - プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年11月15日に出願された米国特許出願第60/859,113号、および2007年10月31日に出願された米国特許出願第60/984,149号への優先権を主張する。
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および上記組成物を種々の障害の処置において使用する爲の方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
新たな治療剤の探索が、疾患と関連した酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、近年大きく促進されてきた。集中的な研究の主題であって酵素の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
本発明の化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用である。いくつかの実施形態において、これら化合物は、PLKプロテインキナーゼのインヒビターとして有効であり、そしていくつかの実施形態において、PLK1プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これら化合物は、本明細書に定義されるとおりである。
本発明は、本明細書で定義されるような、式(I)、式(II)、および式(III)の化合物を記載する。
PG 保護基
LG 脱離基
DCM ジクロロメタン
Ac アセチル
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
DMSO ジメチルスルホキシド
MeCN アセトニトリル
TCA トリクロロ酢酸
ATP アデノシン三リン酸
EtOH エタノール
Ph フェニル
Me メチル
Et エチル
Bu ブチル
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
BSA ウシ血清アルブミン
DTT ジチオスレイトール
MOPS 4−モルホリンプロパンスルホン酸
NMR 核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
TLC 薄層クロマトグラフィー
Rt 保持時間。
一局面において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する:
ZはS、−NQ−、またはOであり;
Z1はNであり;
X1は、O、−NR5−、S、または−CR5R5’−であり;
R1は、
各Yは、独立してCまたはNであり;
環Bは、各々独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3員から8員の飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環であり;
R2およびR3の各々は、独立して、H、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3員から8員の飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環;または各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8員から12員の飽和、部分不飽和、または芳香族の二環式環であり;そしてR2およびR3は、必要に応じて、それぞれ、0〜5個のJ2基および0〜5個のJ3基で置換されるか;または
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、3員から8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し、ここでこの環は、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有し、そしてこの環は、必要に応じて、0〜5個のJ23基で置換され;
R5またはR5’の各々は、独立して、H、T1、Q、または−T1−Qであり;
各T1は、独立して、C1−6脂肪族基であり、ここで上記C1−6脂肪族基の最大3個のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−、または−SO2−で置換され;そして各T1は、必要に応じて、0〜2個のJT基で置換され;
各Qは、独立して、H、C1−6脂肪族、各々独立してO、N、もしくはSから選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3員から8員の芳香族もしくは非芳香族の単環式環、または各々独立してO、N、もしくはSから選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8員から12員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環系であり;各Qは、必要に応じて、0〜5個のJQ基で置換され;
JQ、JT、J2、J3、およびJ23の各々は、独立して、H、C3−6シクロ脂肪族、ハロ(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、3〜6員のヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、またはC1−6脂肪族から選択され、ここで上記C1−6脂肪族の最大3個のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−、または−SO2−で置換され;
JAまたはRJの各々は、独立して、H、ハロ、NO2、CN、C3−6シクロ脂肪族、ハロ(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、3員から6員のヘテロシクリル、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5員から6員の単環式芳香族環、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8員から12員の芳香族二環式環、またはC1−6脂肪族から選択され、ここで上記C1−6脂肪族の最大3個のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−、または−SO2−で置換され;
各Rは、独立して、Hまたは置換されていないC1−6アルキルであり;
各Jは、独立して、ハロ、CN、NO2、C1−4脂肪族、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでC1−4脂肪族、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールの各々は、is 必要に応じて、1〜3個のRJ基で置換されるか、あるいは
2個のJ基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、3員から8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環を形成し、ここで上記環は、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、そして上記環は、必要に応じて、1〜3個のRJ基で置換されるか;あるいは
1個のJ基とR2もしくはR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、3員から8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環を形成し、ここで上記環は、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、そして上記環は、必要に応じて、1〜3個のRJ基で置換される。
本発明の化合物は、以下の一般的スキーム、および以下の調製実施例に示される方法のような方法によって、一般に調製され得る。別段示されない限り、以下のスキームにおけるすべての変数は、本明細書において定義されるとおりである。
カラム:ACE C8カラム,4.6×150mm
勾配:0〜100% アセトニトリル+メタノール 60:40(20mM トリスリン酸)
流速:1.5mL/分
検出:225nm。
本発明の化合物を、以下のアッセイを使用して、ヒトPLKキナーゼのインヒビターとして評価する。
化合物を、放射活性ホスフェート組み込みアッセイを使用して、PLK1を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイを、25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、および1mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は、50μM[γ−33P]ATP(136mCi 33P ATP/mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および10μM ペプチド(SAM68タンパク質332−443)であった。アッセイを、15nM PLK1(A20−K338)の存在下で、25℃で行った。ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上記の試薬のすべてを含むアッセイストック緩衝溶液を、調製した。30μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、続いて、2μLのDMSOストック(上記試験化合物の連続希釈液を含む)(代表的には、10μMの最終濃度から出発して、2倍連続希釈)を二連で添加した(最終DMSO濃度 5%)。そのプレートを10分間、25℃で予めインキュベートし、その反応を、8μL[γ−33P]ATP(最終濃度50μM)の添加によって開始した。
化合物を、放射活性ホスフェート組み込みアッセイを使用して、PLK1を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイを、25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSA、および2mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は、100μM[γ−33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および300μM ペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)(配列番号1)であった。アッセイを、25nM PLK1の存在下で、25℃で行った。ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上記の試薬のすべてを含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。30μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、続いて、上記試験化合物の連続希釈液を含む2μLのDMSOストック(代表的には、10μMの最終濃度から出発して、2倍連続希釈)を二連で添加した(最終DMSO濃度 5%)。そのプレートを10分間、25℃で予めインキュベートし、その反応を、8μL[γ−33P]ATP(最終濃度100μM)の添加によって開始した。
化合物を、放射活性ホスフェート組み込みアッセイを使用して、PLK2を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイを、25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSA、および2mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は、200μM[γ−33P]ATP(57mCi 33P ATP/mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および300μM ペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)(配列番号1)であった。アッセイを、25nM PLK2の存在下で、25℃で行った。ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上記の試薬のすべてを含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。30μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、続いて、上記試験化合物の連続希釈液を含む2μLのDMSOストック(代表的には、10μMの最終濃度から出発して、2倍連続希釈)を二連で添加した(最終DMSO濃度 5%)。そのプレートを10分間、25℃で予めインキュベートし、その反応を、8μL[γ−33P]ATP(最終濃度200μM)の添加によって開始した。
化合物を、放射活性ホスフェート組み込みアッセイを使用して、PLK3を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイを、25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、および1mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は、75μM[γ−33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および10μM ペプチド(SAM68タンパク質332−443)であった。アッセイを、5nM PLK3(S38−A340)の存在下で、25℃で行った。ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上記の試薬のすべてを含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。30μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、続いて、上記試験化合物の連続希釈液を含む2μLのDMSOストック(代表的には、10μMの最終濃度から出発して、2倍連続希釈)を二連で添加した(最終DMSO濃度 5%)。そのプレートを10分間、25℃で予めインキュベートし、その反応を、8μL[γ−33P]ATP(最終濃度75μM)の添加によって開始した。
化合物を、放射活性ホスフェート組み込みアッセイを使用して、PLK4を阻害するそれらの能力についてスクリーニングする。アッセイを、8mM MOPS(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび2mM DTTの混合物中で行う。最終基質濃度は、15μM[γ−33P]ATP(227mCi 33P ATP/mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および300μM ペプチド(KKKMDATFADQ)(配列番号2)である。アッセイを、25nM PLK4の存在下で、25℃で行う。ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上記の試薬のすべてを含むアッセイストック緩衝溶液を調製する。30μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、続いて、上記試験化合物の連続希釈液を含む2μLのDMSOストック(代表的には、10μMの最終濃度から出発して、2倍連続希釈)を二連で添加する(最終DMSO濃度 5%)。そのプレートを10分間、25℃で予めインキュベートし、その反応を、8μL[γ−33P]ATP(最終濃度15μM)の添加によって開始する。
Claims (34)
- 式(I)の化合物:
環Aは、
ZはS、−NQ−、またはOであり;
Z1はNであり;
X1は、O、−NR5−、S、または−CR5R5’−であり;
R1は、
R1は、必要に応じて、1〜5個のR5基で置換され;
各Yは、独立してCまたはNであり;
環Bは、各々独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3員環から8員環の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環であり;
R2およびR3の各々は、独立して、H、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3員環から8員環の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環;または各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜5個ヘテロ原子を有する8員から12員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり;そしてR2およびR3は、必要に応じて、それぞれ、0〜5個のJ2基および0〜5個のJ3基で置換されるか;あるいは
R2およびR3は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、3員から8員の飽和もしくは部分的不飽和の単環式環を形成し、ここで該環は、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜2個ヘテロ原子を有し、そして該環は、必要に応じて、0〜5個のJ23基で置換され;
R5もしくはR5’の各々は、独立して、H、T1、Q、もしくは−T1−Qであり;
各T1は、独立して、C1−6脂肪族基であり、ここで該C1−6脂肪族基の最大3個のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−もしくは−SO2−で置換され;そして各T1は、必要に応じて、0〜2個のJT基で置換され;
各Qは、独立して、H、C1−6脂肪族基、各々独立してO、N、もしくはSから選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3員から8員の芳香族もしくは非芳香族の単環式環、または各々独立してO、NもしくはSから選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8員から12員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環系であり;各Qは、必要に応じて、0〜5個のJQ基で置換され;
JQ、JT、J2、J3、およびJ23の各々は、独立して、H、C3−6シクロ脂肪族、ハロ(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、3員から6員のヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、もしくはC1−6脂肪族から選択され、ここで該C1−6脂肪族の最大3個のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−もしくは−SO2−で置換され;
JAもしくはRJの各々は、独立して、H、ハロ、NO2、CN、C3−6シクロ脂肪族、ハロ(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、3員から6員のヘテロシクリル、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5員から6員の単環式芳香族環、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8員から12員の芳香族二環式環、またはC1−6脂肪族から選択され、ここで該C1−6脂肪族の最大3個のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−もしくは−SO2−で置換され;
各Rは、独立して、Hもしくは非置換のC1−6アルキルであり;
各Jは、独立して、ハロ、CN、NO2、C1−4脂肪族、シクロアルキル、複素環、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここでC1−4脂肪族、シクロアルキル、複素環、アリール、もしくはヘテロアリールの各々は、必要に応じて、1〜3個のRJ基で置換され、
2個のJ基は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、3員から8員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環を形成し、ここで該環は、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、そして該環は、必要に応じて、1〜3個のRJ基で置換され;あるいは
1個のJ基とR2もしくはR3は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、3員から8員の飽和、部分的不飽和、または芳香族の単環式環を形成し、ここで該環は、各々独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、該環は、必要に応じて、1〜3個のRJ基で置換され;
ただし、R2およびR3はともにHであるかまたはともにメチルであり、X1はCH2でありかつ環Aは
- ZはSである、請求項1に記載の化合物。
- ZはSである、請求項3または4に記載の化合物。
- R1は、必要に応じて、1〜5個のR5基で置換されたジヒドロベンゾオキサジンである、請求項8に記載の化合物。
- X1はNR5である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R5は−T1−Qである、請求項13に記載の化合物。
- T1はC1−4アルキルである、請求項14に記載の化合物。
- Qは、各々独立してO、NおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5員から6員の芳香族単環式環;または各々独立してO、NおよびSから選択される0〜5個のヘテロ原子を有する9員から10員の芳香族二環式環である、請求項14に記載の化合物。
- X1は−CR5R5’−である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R5およびR5’はともにHである、請求項17に記載の化合物。
- R2およびR3は、各々独立して、Hもしくは非置換のC1−4アルキルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3はともにHである、請求項19に記載の化合物。
- R2およびR3のうちの一方は、C1−4アルキルである、請求項19に記載の化合物。
- R2およびR3はともに、C1−4アルキルである、請求項19に記載の化合物。
- 請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含む、組成物。
- プロテインキナーゼ活性の阻害を必要とする患者におけるプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 生物学的サンプル中のプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
- 前記プロテインキナーゼはPLK1である、請求項26または27に記載の方法。
- 増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害、または免疫学的に媒介される障害の処置を必要とする患者における、増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害、または免疫学的に媒介される障害を処置するための方法であって、該方法は、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 化学療法剤もしくは抗増殖性薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を、前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで該さらなる治療剤は、処置される疾患に適しておりかつ単一投与形態として前記組成物とともに投与されるか、または複数投与形態の一部として該組成物とは別個に投与される、請求項29に記載の方法。
- 黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸部癌、肺癌、中枢神経系(CNS)癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、もしくは膵臓癌から選択される癌の処置を必要とする患者における、該癌を処置するための方法であって、該方法は、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 癌の処置を必要とする患者における癌を処置するための方法であって、該方法は、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 式(I)の化合物A:
以下の式(B)の化合物:
式(A)において、環A、X1、J、R2およびR3は、請求項1〜24のいずれか1項に定義されるとおりであり;
式(B)において、環A、X1、J、R2およびR3は、請求項1に従って定義されるとおりであり、かつCP1は適切なカップリングパートナーであり;そして
化合物R1−CP2において、R1は、請求項1に従って定義されるとおりであり、かつCP2はCP1に対する適切なカップリングパートナーである、プロセス。
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