CN116981665A - 新型化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、N‑氧化物、溶剂化物和前药其中R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如说明书中所限定；它们的制备工艺；含有它们的药物组合物；以及它们在疗法中的用途，特别是用于治疗与KCNK13活性相关的病症的用途。

Description

新型化合物
发明领域
本发明涉及苯并咪唑和相关化合物、它们的制备工艺、含有它们的药物组合物以及它们在疗法中的用途，特别是在治疗与KCNK13活性相关的病症中的用途。
发明背景
炎症与神经炎症
炎症是身体组织***对有害刺激(诸如入侵的病原体或刺激物和细胞损伤)的复杂生物反应的一部分。这是一种普遍的保护性反应，其涉及免疫***细胞、血管和各种各样的分子介质，该各种各样的分子介质起到消除刺激和细胞损伤的初始原因、清除因原始损伤而受损的坏死细胞和组织并启动组织修复的作用。然而，如果炎症变成慢性或不受控制，那么它可能会导致或参与一系列遍布全身的疾病(例如关节炎、自身免疫性疾病、炎性肠病、乳糜泻、肝炎、哮喘等)的长期进展。
在中枢神经***(CNS)中，炎症或神经炎症是大多数神经***病症的共同潜在病理特征，并且慢性神经炎症在大多数(如果不是全部)进行性神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)(Heneka等人,2014,Nat Rev Immunol,14,463-477)、自身免疫性病症诸如多发性硬化(Barclay&Shinohara,2017,Brain Pathol,27(2),213-219)中很明显，并且可以介导脑损伤诸如中风(Jayaraj等人，2019,J Neuroinflam,16,142-166)或创伤性脑损伤(Simon等人，2017,Nat Rev Neurol,13(3),171-191)后CNS的持续损伤。神经炎症甚至已被证明存在并在其中外显的组织损伤不太明显的精神疾病诸如抑郁症(Najjar等人，2013,JNeuroinflammation,10,43-67；Wohleb等人，2016,Nat Rev Neurosci,17(8),497-511)中发挥作用。揭示免疫受体(诸如TREM2和CD33的基因)是各种神经退行性疾病(包括AD和PD)的风险因素并且对各种神经退行性疾病(包括AD和PD)具有选择性易感性(Jay等人，2017,Mol Neurodegener,12,56-89)的研究发现进一步强调了神经炎症在疾病中的重要性。这些基因(包括TREM2和CD33)中的许多基因仅在脑小胶质细胞(MG)中表达，表明这种细胞类型在神经炎症和致病性疾病过程中的关键作用(Colonna&Butovsky,2017,Annu RevImmunol,35,441-468；Ransohoff,2016,Science,353,777-783)。
小胶质细胞
小胶质细胞(MG)一般被认为是大脑的常驻巨噬细胞，其在CNS的发育、体内平衡和最终疾病中发挥着核心作用。MG仅来自卵黄囊红系髓系前体细胞，并与胚胎和出生后发育过程中的几乎所有CNS成分相互作用。成人MG具有调查它们的环境并且与基本上所有CNS成分相互作用的哨兵类型的角色，并且因此对正常的大脑运作和组织完整性的维持具有显著影响。为了实现这一目标，MG有能力快速适应它们的环境，增加它们的细胞数目并且改变它们的细胞功能和激活状态(其中它们具有广谱)，介导损伤、感染和炎症并且对损伤、感染和炎症作出反应。具体来说，在这些具有挑战性的环境中，MG将它们的形态从网状哨兵表型变化到更具变形虫样(amoeboid)，其伴随着更高水平的吞噬活性；增加的增殖和细胞生物化学级联导致细胞因子释放和协调的炎症反应过程，从而最终解决不良事件/挑战(Li&Barres,2018,Nat Rev Immunol,18,225-242)。这种小胶质细胞激活是所有神经退行性疾病的显著特征，并且可以改变疾病过程和进展。尽管小胶质细胞激活是最初有利的对环境的反应，但有明确证据表明这会变得功能失调并最终在驱动炎症、细胞损伤和丢失，推进神经退行性疾病过程中发挥作用。所涉及的生化过程是复杂的，但许多途径已被鉴定为疾病过程的关键和治疗方法的潜在干预点；一个此种过程是涉及含有3个(NLRP3)级联的nod样受体家族热蛋白结构域(Heneka等人，2018,Nat Revs Neurosci,19,610-621)。
NLRP3
NLRP3是先天免疫***的组分，其起到识别由内源性应激产生并且触发下游炎症通路消除微生物感染并修复受损组织的病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)的模式识别受体(PRR)的作用(Kelley等人，2019,Int J Mol Sci,20,3328-3352)。NLRP3炎性小体的激活需要包括启动和随后的激活的两步过程。启动通常通过刺激toll样受体(TLR)而发生(Toma等人，2010,J Immunol,184,5287-5297；Qiao等人，2012,FEBSLett,586,1022-1026)，该toll样受体介导核因子-κB(NF-κB)通路的上调从而增加NLRP3、半胱天冬酶-1和白介素1β前体(IL-1β前体)的表达。然后需要第二个步骤来触发包含NLRP3以及衔接子ASC蛋白PYCARD和半胱天冬酶-1的炎性小体复合物的形成。这种经激活的NLRP3炎性小体导致半胱天冬酶-1的激活，半胱天冬酶-1进而激活炎性细胞因子IL-1β。NLRP3炎性小体似乎因细胞内钾(K+)的变化而被激活，并且K+外流本身能够激活NLRP3，而高细胞外K+阻断NLRP3炎性小体而非其他炎性小体的激活(Pétrilli等人，2007,Cell Death Differ,14,1583-1589；-Planillo等人，2013,Immunity,38,1142-1153)。因此，细胞内K+的减少被认为是NLRP3炎性小体激活的常见触发因素。
NLRP3基因中的遗传功能获得(GoF)突变与一系列称为隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)的显性遗传性自身炎性疾病相关。这些疾病包括家族性冷自身炎性综合征(FCAS)、穆-韦(Muckle-Wells)综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤关节(CINCA)综合征和新生儿发病多***炎性疾病(NOMID)。这些疾病产生多种免疫介导的器官变化和永久性中枢神经***损伤，从而导致智力异常(Izawa等人，2012,DNA Research,19(2),143-152)。此外，帕金森病人群中NLRP3遗传变异的外显子组测序数据鉴定了多个单核苷酸多态性(SNP)，包括与显著降低的患PD风险相关的rs7525979。机制研究表明，同义SNP(NLRP3 rs7525979)会改变NLRP3翻译的效率，从而影响NLRP3蛋白稳定性并且因此降低NLRP3炎性小体功能(vonHerrmann等人，2018,NPJ Parkinsons Dis,4,2-10)。同样，已发现NLRP3基因中的两个功能性单核苷酸多态性(SNP)(rs2027432和rs10754558)与中国汉族人群的迟发性阿尔茨海默病相关(Tan等人，2013,Neuroimmunol,265,91-95)。
NLRP3疾病相关性和治疗潜力
这些遗传观察强调了如由遗传功能获得突变引起或在病理过程的发病和持续的病理过程中涉及NLRP3功能障碍的疾病。然而，NLRP3与各种各样的疾病和疾患相关(表1)，并且是遍及身体的炎性疾病的重要促成因素(关于一般性综述，请参见Mangan等人，2018,Nat Rev Drug Discov,17,588-606)。
表1
其中神经炎症已被证明是正在发生的疾病病理学的关键驱动因素的脑部疾病已成为相当大的研究重点。其中许多已经鉴定出小胶质细胞NLRP3是异常炎症过程和正在发生的疾病病理学的关键促成因素(表1)。
NLRP3的基因消融或炎性小体的药理学阻断已被证明可在一系列神经退行性疾病的临床前模型中显著改善正在发生的疾病病理学，这些神经退行性疾病包括帕金森病(Gordon等人，2018,Sci Transl Med,10(465),1-25；Haque等人，2020,Mov Disord,35(1),20-33)、阿尔茨海默病(Heneka等人，2013,Nature,493,674-678；Dempsey等人，2017,BrainBehav Immun,61,306-316)、Tau蛋白病(诸如额颞叶痴呆)(Ising等人，2019,Nature,575,669-673)、肌萎缩侧索硬化(ALS)/运动神经元病(MND)(Debye等人，2018,Brain Pathol,28(1),14-27；Gugliandolo等人，2018,Inflammation,41,93-103；Deora等人，2020,Glia,68(2),407-421)、外伤性脑损伤(Irrera等人，2020,Int J Mol Sci,21(17),6204-6223；Wallisch等人，2017,Neurocrit Care,27(1),44-50；O’Brien等人，2020,JNeuroinflammation,17(1),104-116)、多发性硬化(MS)(Barclay&Shinohara,2017,BrainPathol,27,213-219；Olcum等人，2020,Adv Protein Chem Struct Biol,119,247-308)和中风/缺血性损伤(Luo等人，2019,Curr Neuropharmacol,17(7),582-589；Ward等人，2019,Pharmacol Res,142,237-250)(关于神经变性的一般性综述，请参见Heneka等人，2018,NatRevs Neurosci,19,610-621；Guan&Han,2020,Front Integr Neurosci,14,37-46)。
有趣的是，NLRP3还被证明在与精神疾病相关的炎症中具有另外的参与，该精神疾病诸如抑郁症(Kaufmann等人，2017,Brain Behav Immun,64,367-383；Su等人，2017,BehavBrain Res,322,1-8)、焦虑/应激障碍(Lei等人，2017,Brain Res,1671,43-54；Wang等人，2018,J Neuroinflammation,15(1),21-35)以及精神***症和双相障碍(Giridharan等人，2020,Cells,9(3),577-591；Ventura等人，2020,Acta Neuropsychiatr,32(6),321-327；Kim等人，2016,J Psychiatr Res,72,43-50)。
综合这些数据表明，调节NLRP3炎性小体诱导的神经炎症将对广泛的脑部病症具有广泛的治疗益处。
非脑部病症：NLRP3与各种各样的疾病和疾患相关(表1)，并且是周围组织和器官的炎性疾病的重要促成因素。这些包括视网膜疾病(诸如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变)(Gao等人，2015,Mediators Inflamm,2015,690243；Lim等人，2020,Int J MolSci,21(3),899-913)、听觉损失(Nakanishi等人，2020,Front Neurol,11,141-148；Shi等人，2017,Am J Transl Res,9,5611-5618)、心血管疾病诸如动脉粥样硬化(Grebe等人，2018,Circ Res,122,1722-1740；Zhou等人，2018,J Immunol Res,2018,5702103)、炎性和自身免疫性疾病(诸如银屑病和哮喘(Li等人，2020,Biomed Pharmaco,130,110542-110554；Theofani等人，2019,J Clin Med,8,1615-1643；Wang等人，2020,J Dermatol Sci,98(3),146-151))和代谢病症及相关并发症(Wan等人，2016,Can J GastroenterolHepatol,2016,6489012-6489019；Ding等人，2019,Biomolecules,9(12),850-865)。
KCNK13(THIK-1)
K+通量在锥形NLRP3激活的激活中的核心作用已得到充分证明(参见上文关于NLRP3的段落)，并且几个通道已被建议作为小胶质细胞中这种K+电流的介质。一种此种通道是KCNK13(K2P13.1)或钾双孔结构域通道亚家族K成员13基因，其编码双孔形成结构域钾通道(称为串联孔结构域氟烷(halothane)抑制的K+通道1或THIK-1)。KCNK13与KCNK12一起是Rajan等人(2001,J Biol Chem,276,7302-7311)首次克隆的渗漏或背景K+通道(K2P)的成员。KCNK12编码密切相关的通道THIK-2，该THIK-2作为同二聚体是沉默的，但可以与THIK-1异二聚化从而形成活性通道，只是该活性通道的功能与THIK-1同二聚体相比降低(Blin等人，2014,J Biol Chem,289,28202-28212)。电生理学研究表明，THIK-1显示出具有非常小的单通道电导(+100mV时约5pS)和短开放时间持续时间(<0.5ms)的外向整流电流(Kang等人，2014,Pflugers Arch,466(7),1289-1300)。THIK-1K+通道电导已被证明在调节小胶质细胞的生物学中发挥作用，并且在通过NLRP3炎性小体介导小胶质细胞的促炎反应中起着核心作用(Madry等人，2018,Neuron,97,299-312)。此外，THIK-1电导的阻断可抑制脂多糖(LPS)诱导的促炎性IL-1β的产生(Madry等人，2018,Neuron,97,299-312)。我们自己的数据进一步证实了这些发现，表明THIK-1的抑制减弱LPS和K+诱导的半胱天冬酶-1激活以及随后的IL-1β产生和从分离的小胶质细胞中的释放(参见下面的实施例3)以及IL-1β从经LPS处理的啮齿动物海马体中的释放。因此可以得出结论，THIK-1的选择性抑制剂减少NLRP3炎性小体介导的炎症，并且因此在上面和表1中强调的NLRP3相关适应症中的许多NLRP3相关适应症中具有治疗效用。
对使用作为KCNK13拮抗剂的化合物治疗以上疾病和疾患以及本文所述的其他疾病和疾患存在需求。本发明提供了KCNK13的拮抗剂。
发明内容
本发明的第一方面提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环或5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-O-、-C(Rθ)2-NRθ-、-C(Rθ)2-CO-或-C(Rθ)2-CONRθ-；
-R3为在环结构中具有一个或多个氮原子的六元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2的取代基取代；
-R4为在环结构中具有一个或多个杂原子N、O或S的五元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代；
每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；并且
每个-Rθ独立地为氢或甲基；
条件是所述化合物不是：
在本发明第一方面的化合物中，每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N。
在一个实施方案中，每个X1、X2、X3和X4独立地为CH或CR1。
在另一个实施方案中，X1、X2、X3和X4中的一者是N，并且X1、X2、X3和X4中的其余者独立地为CH或CR1。
在优选的实施方案中，每个X1、X2、X3和X4独立地为CH或CR1；或者X1、X2、X3和X4中的一者为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余者独立地为CH或CR1。
在一个实施方案中，X1为N，并且每个X2、X3和X4独立地为CH或CR1。在另一个实施方案中，X2为N，并且每个X1、X3和X4独立地为CH或CR1。在优选的实施方案中，X3为N，并且每个X1、X2和X4独立地为CH或CR1。在另一个优选的实施方案中，X4为N，并且每个X1、X2和X3独立地为CH或CR1。
在本发明第一方面的化合物中，每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环(例如在环结构中具有一个、两个、三个或四个杂原子N、O或S)或5-或6-元杂芳基(例如在环结构中具有一个、两个、三个或四个杂原子N、O或S)基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；其中每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个或五个)独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，如果-R1为在环结构中具有氮原子的杂环基基团，则所述氮原子可被C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)取代。
本发明第一方面的化合物包含零个、一个、两个、三个或四个基团R1。在一个实施方案中，所述化合物包含零个、一个、两个或三个基团R1。在一个实施方案中，所述化合物包含零个、一个或两个基团R1。优选地，所述化合物包含一个或两个基团R1，或者所述化合物包含一个基团R1。
在一个实施方案中，每个-R1独立地为卤代基，-CN，-Rα，-OH，-ORα，-NH2，-NHRα，-N(Rα)2，-SRα，-SORα，-SO2Rα，-SO(NH)Rα，-SO2NHRα，-SO2N(Rα)2，-NH-SORα，-NH-SO2Rα，-NRα-SORα，-NRα-SO2Rα，-CORα，-COORα，-OCORα，-CONH2，-CONHRα，-CON(Rα)2，C3-C6环烷基，苯基，在环结构中具有一个、两个、三个或四个杂原子N、O或S的3-至6-元杂环基基团或在环结构中具有一个、两个、三个或四个杂原子N、O或S的5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；其中每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，每个-R1独立地为卤代基，-CN，-Rα，-OH，-ORα，-NH2，-NHRα，-N(Rα)2，-SRα，-SORα，-SO2Rα，-SO2NHRα，-SO2N(Rα)2，-NH-SO2Rα，-NRα-SO2Rα，-CORα，-COORα，-OCORα，-CONH2，-CONHRα，-CON(Rα)2，C3-C6环烷基，苯基，在环结构中具有一个、两个或三个杂原子N、O或S的3-至6-元杂环基基团或在环结构中具有一个、两个或三个杂原子N、O或S的5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；其中每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个、两个、三个、四个或五个卤代基取代。
在一个实施方案中，每个-R1独立地为卤代基，-CN，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，C2-C3烯基，-OH，-O(C1-C3烷基)，-O(C1-C3卤代烷基)，-NH2，-NH(C1-C3烷基)，-N(C1-C3烷基)2，-S(C1-C3烷基)，-SO(C1-C3烷基)，-SO2(C1-C3烷基)，-NH-SO2(C1-C3烷基)，-CO(C1-C3烷基)，-COO(C1-C3烷基)，-OCO(C1-C3烷基)，-CONH2，-CONH(C1-C3烷基)，-CON(C1-C3烷基)2，C3-C6环烷基，或在环结构中具有一个或两个杂原子N、O或S的3-至6-元杂环基基团，其中所述环烷基或杂环基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代。
在一个实施方案中，每个-R1独立地为氟，氯，溴，碘，-CN，-CH3，-CH2CH3，-CH＝CH2，-CF3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCF3，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-SCH3，-SOCH3，-SO2CH3，-NH-SO2CH3，环丙基，环丁基，环戊基，环己基或选自氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基的杂环基团，其中所述杂环基团任选地被C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)取代。
在一个实施方案中，每个-R1独立地为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3。
在一个实施方案中，每个-R1独立地为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3。
在一个实施方案中，每个-R1为氟或氯。
在一个实施方案中，每个-R1为氟。
在一个实施方案中，本发明第一方面的化合物包含一个或两个基团R1，且每个R1为氟。
在本发明第一方面的化合物中，-R2-为-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-O-、-C(Rθ)2-NRθ-、-C(Rθ)2-CO-，或-C(Rθ)2-CONRθ-；其中每个-Rθ独立地为氢或甲基。
在一个实施方案中，-R2-为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-NH-、-CH(CH3)-NH-、-C(CH3)2-NH-、CH2-N(CH3)-、-CH(CH3)-N(CH3)-、-CH2-CO-、-CH(CH3)-CO-、-C(CH3)2-CO-、-CH2-CO-NH-、-CH(CH3)-CO-NH-、-C(CH3)2-CO-NH-、-CH2-CO-N(CH3)-或-CH(CH3)-CO-N(CH3)-。
在一个实施方案中，-R2-为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-CH2-NH-、-CH(CH3)-NH-、CH2-N(CH3)-、-CH(CH3)-N(CH3)-、-CH2-CO-、-CH(CH3)-CO-、-CH2-CO-NH-、-CH(CH3)-CO-NH-、-CH2-CO-N(CH3)-或-CH(CH3)-CO-N(CH3)-。
在一个实施方案中，-R2-为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-CH2-NH-、-CH(CH3)-NH-、CH2-N(CH3)-、-CH2-CO-、-CH(CH3)-CO-、-CH2-CO-NH-、-CH(CH3)-CO-NH-或-CH2-CO-N(CH3)-。
在一个实施方案中，-R2-是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-CH2-CO-NH-。
在一个实施方案中，-R2-为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-或-CH2-O-。
在一个实施方案中，-R2-为-CH2-或-CH(CH3)-。
在一个实施方案中，-R2-为-CH2-。
为避免疑义，注意例如-CH2-包括-CHD-和-CD2-。
在本发明第一方面的化合物中，-R3为在环结构中具有一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)氮原子的6-元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团为任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2取代基取代；其中每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个或五个)独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代。在一个实施方案中，每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个或五个)独立地选自卤代基或-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，-R3为在环结构中具有一个、两个、三个或四个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-CONH2、-CONHRδ或-CON(Rδ)2的取代基取代；其中每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自卤代基或-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SO2Rδ、-NRδ-SO2Rδ、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-CONH2、-CONHRδ或-CON(Rδ)2的取代基取代；其中每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个、两个、三个、四个或五个卤代基取代。
在一个实施方案中，-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、-OH、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2、-NH-SO2(C1-C3烷基)、-CO(C1-C3烷基)、-COO(C1-C3烷基)、-OCO(C1-C3烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C3烷基)或-CON(C1-C3烷基)2的取代基取代。
在一个实施方案中，-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、-OH、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH-SO2(C1-C3烷基)、-CO(C1-C3烷基)、-COO(C1-C3烷基)、-OCO(C1-C3烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C3烷基)或-CON(C1-C3烷基)2的取代基取代。
在一个实施方案中，-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自氟、氯、溴、碘、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-CHF2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-NHCH3、-NH-SO2CH3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基的取代基取代。
在一个实施方案中，-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自氟、氯、溴、碘、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-NH-SO2CH3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基的取代基取代。
在一个实施方案中，-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个或三个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，-R3为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中的每一者任选地被一个或两个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，-R3为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中的每一者任选地被一个或两个独立地选自氟或氯的取代基取代。
在本发明第一方面的化合物中，-R4为在环结构中具有一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代；其中每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个或五个)独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，-R4为在环结构中具有一个、两个、三个或四个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁***基或噻***基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε或-NRε-SO2Rε的取代基取代；其中每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，-R4为在环结构中具有一个、两个、三个或四个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁***基或噻***基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε或-NRε-SO2Rε的取代基取代；其中每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个、两个、三个、四个或五个卤代基取代。
在一个实施方案中，-R4为在环结构中具有一个、两个或三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个或三个独立地选自卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、-OH、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-NH-SO2(C1-C3烷基)的取代基取代。
在一个实施方案中，-R4为在环结构中具有一个、两个或三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个或三个独立地选自氟、氯、溴、碘、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SH、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-NH-SO2CH3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基的取代基取代。
在一个实施方案中，-R4为在环结构中具有一个、两个或三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基；特别地是在环结构中具有两个或三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团，诸如吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基；更特别地是在环结构中具有三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团，诸如***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个或三个(特别是一个或两个；更特别地是一个)独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，-R4为在环结构中具有两个或三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基；特别地是在环结构中具有三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团，诸如***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个(特别是一个)独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，-R4为在环结构中具有三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，-R4是任选地被-CH3或-NH2取代的噁二唑基。
在第一方面的一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环或5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-O-、-C(Rθ)2-NRθ-或-C(Rθ)2-CO-；
-R3为在环结构中具有一个或多个氮原子的六元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2的取代基取代；
-R4为在环结构中具有一个或多个杂原子N、O或S的五元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代；
每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；并且
每个-Rθ独立地为氢或甲基；
条件是所述化合物不是：
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环或5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-CH2-或-CH(CH3)-；
-R3为在环结构中具有一个或多个氮原子的六元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2的取代基取代；
-R4为在环结构中具有一个或多个杂原子N、O或S的五元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代；
每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；并且
每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
条件是所述化合物不是：
/>
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环或5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-CH2-或-CH(CH3)-；
-R3为在环结构中具有一个或多个氮原子的六元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2的取代基取代；
-R4为在环结构中具有三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个(特别是一个)独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代(特别地，其中所述杂芳基基团任选地被一个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代)；
每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；并且
每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
条件是所述化合物不是：
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环或5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-CH2-或-CH(CH3)-；
-R3为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中的每一者任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2的取代基取代(特别地，-R3为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中的每一者任选地被一个或两个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代)；
-R4为在环结构中具有三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个(特别是一个)独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代(特别地，其中所述杂芳基基团任选地被一个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代)；
每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；并且
每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
条件是所述化合物不是：
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N；其中所述化合物包含一个、两个、三个或四个R1(特别地，其中所述化合物包含一个、两个或三个R1，特别地，其中所述化合物包含一个或两个R1)；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环或5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-O-、-C(Rθ)2-NRθ-、-C(Rθ)2-CO-或-C(Rθ)2-CONRθ-；
-R3为在环结构中具有一个或多个氮原子的六元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2的取代基取代；
-R4为在环结构中具有一个或多个杂原子N、O或S的五元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代；
每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；并且
每个-Rθ独立地为氢或甲基；
条件是所述化合物不是：
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N；其中所述化合物包含一个、两个、三个或四个R1(特别地，其中所述化合物包含一个、两个或三个R1，特别地，其中所述化合物包含一个或两个R1)；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环或5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-O-、-C(Rθ)2-NRθ-、-C(Rθ)2-CO-或-C(Rθ)2-CONRθ-；
-R3为在环结构中具有一个或多个氮原子的六元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2的取代基取代；
-R4为在环结构中具有一个或多个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团不是吡咯基或噻唑基(特别地，其中所述杂芳基基团为呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁***基或噻***基)，并且其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代；
每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；并且
每个-Rθ独立地为氢或甲基。
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N；其中所述化合物包含一个、两个、三个或四个R1(特别地，其中所述化合物包含一个、两个或三个R1，特别地，其中所述化合物包含一个或两个R1)；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环或5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-O-、-C(Rθ)2-NRθ-、-C(Rθ)2-CO-或-C(Rθ)2-CONRθ-；
-R3为在环结构中具有一个或多个氮原子的六元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2的取代基取代；
-R4为在环结构中具有三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个(特别是一个)独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代(特别地，其中所述杂芳基基团任选地被一个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代)；
每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；并且
每个-Rθ独立地为氢或甲基。
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH或CR1；或者X1、X2、X3和X4中的一者为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余者独立地为CH或CR1；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、-OH、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH-SO2(C1-C3烷基)、-CO(C1-C3烷基)、-COO(C1-C3烷基)、-OCO(C1-C3烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C3烷基)、-CON(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基或在环结构中具有一个或两个杂原子N、O或S的3-至6-元杂环基基团，其中所述环烷基或杂环基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-CH2-CO-NH-；
-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、-OH、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH-SO2(C1-C3烷基)、-CO(C1-C3烷基)、-COO(C1-C3烷基)、-OCO(C1-C3烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C3烷基)或-CON(C1-C3烷基)2的取代基取代；并且
-R4为在环结构中具有一个、两个或三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个或三个独立地选自卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、-OH、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-NH-SO2(C1-C3烷基)的取代基取代；
条件是所述化合物不是：
/>
/>
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH或CR1；或者X1、X2、X3和X4中的一者为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余者独立地为CH或CR1；
每个-R1独立地为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3；
-R2-为-CH2-或-CH(CH3)-；
-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个或三个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代；并且
-R4为在环结构中具有一个、两个或三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基；特别地，是在环结构中具有两个或三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团，诸如吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基；更特别地是在环结构中具有三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团，诸如***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个或三个(特别是一个或两个；更特别地是一个)独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代；
条件是所述化合物不是：
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH或CR1；或者X1、X2、X3和X4中的一者为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余者独立地为CH或CR1；
每个-R1独立地为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3；
-R2-为-CH2-或-CH(CH3)-；
-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个或三个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代；并且
-R4为在环结构中具有三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个(特别是一个)独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代；
条件是所述化合物不是：
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH或CR1；或者X1、X2、X3和X4中的一者为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余者独立地为CH或CR1；其中所述化合物包含一个或两个R1；
每个-R1独立地为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3；
-R2-为-CH2-或-CH(CH3)-；
-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个或三个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代；并且
-R4为在环结构中具有两个或三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基；特别地，是在环结构中具有三个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团，诸如***基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个(特别是一个)独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代；
条件是所述化合物不是：
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH或CR1；或者X1、X2、X3和X4中的一者为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余者独立地为CH或CR1；其中所述化合物包含一个或两个R1；
每个-R1独立地为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3；
-R2-为-CH2-或-CH(CH3)-；
-R3为在环结构中具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个或三个独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代；并且
-R4为选自吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基(特别是选自***基、噁二唑基或噻二唑基)的5-元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个取代(特别是一个)独立地选自氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3或-NH-SO2CH3的取代基取代。
在第一方面的另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH或CR1；或者X1、X2、X3和X4中的一者为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余者独立地为CH或CR1；其中所述化合物包含一个或两个R1；
每个-R1为氟或氯；
-R2-为-CH2-；
-R3为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中的每一者任选地被一个或两个独立地选自氟或氯的取代基取代；并且
-R4为任选地被-CH3或-NH2取代的噁二唑基。
本发明的第二方面提供了选自以下的化合物：
5-[[6,7-二氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-6,7-二氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
4-[7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[6-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[7-氟-1-(嘧啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[6,7-二氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
3-[4-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
4-[7-氟-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
4-[6-氟-3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-甲基-4-[3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑；
4-[3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑；
6-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]哒嗪-3-甲腈；
4-[3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-甲基-4-[3-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑；
4-[1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[4,7-二氟-1-(嘧啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
3-[5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4,7-二氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
4-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-6-氟-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[1-[双氘代(吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[1-[双氘代(吡啶-3-基)甲基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
4-[7-氟-1-(吡嗪-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[5-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[5-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈；
3-[7-氟-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
6-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]哒嗪-3-甲腈；
6-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]哒嗪-3-甲腈；
3-[1-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
3-[1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-醇；
5-[[6-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
3-[6,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-[(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
4-[3-(吡啶-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[4-氯-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
5-[[7-氯-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
3-甲基-4-[1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-[4,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
5-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,3-噻二唑；
3-甲基-4-[1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-[7-乙氧基-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-胺；
N-甲基-5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-胺；
3-甲基-4-[1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-[1-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-[(1-氧代吡啶-1-鎓-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-[(1-氧代吡啶-1-鎓-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-(吡啶-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
5-[[6-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
N-甲基-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-胺；
3-[1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[4,7-二氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
3-[4,7-二氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
外消旋-4-[1-[1-(吡啶-3-基)乙基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-乙烯基-1,2,5-噻二唑；
4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[6-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[5-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[1-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[1-[[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
N-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑-3-胺；
4-[1-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-甲基-4-[1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑-3-甲腈；
2-(3-甲基噻吩-2-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑；
3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
5-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,3-噻二唑；
5-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]噁唑；
4-甲基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑；
3-乙基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑；
4-[1-(嘧啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[1-(哒嗪-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-氟-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑；
4-[1-[[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-甲基-4-[3-(吡啶-3-基甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑；
4,5-二甲基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑；
3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑；
2-(1,4-二甲基吡唑-3-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑；
2-(1-甲基吡唑-5-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑；
3-乙基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
2-(呋喃-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑；
4-[6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[5-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[4-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑；
3-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑；
3-溴-4-(1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑；
3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑；
4-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-5-甲基-1,2,3-噻二唑；
4-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-5-甲基-1,2,3-噻二唑；
4-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑；
4-[4-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-(哒嗪-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-(哒嗪-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-(嘧啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-(嘧啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(5,7-二氟-1-(吡啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-(7-氟-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-(4-氟-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑；
3-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑；
4-(5,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4,6-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-胺；
4-(6,7-二氟-1-(吡啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-(5,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-(4,6-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-醇；
4-(1-((6-氘代哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4,7-二氟-1-(吡啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)异噁唑-3-胺；
4-(1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(6-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
(S)-4-(7-氟-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(6,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4,5-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
N-甲基-5-((2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-苯并咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-甲腈；
4-(7-氟-1-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-(6,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-(4,5-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
4-(1-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(1-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-甲腈；
6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-甲腈；
4-(7-氟-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3-甲腈；
4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-(1-((6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-(1-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑；
3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基异噁唑；
4-(7-氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-(4,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)异噁唑-4-胺；
4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-3-(哒嗪-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
或前述中的任一者的对映异构体；
或前述中的任一者的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的第三方面提供了用于制备根据本发明第一方面的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药的工艺，其中所述工艺包括：
(A)使式(V)的化合物
或其盐与式(VI)的化合物R4-CO2H(VI)或其盐、或式(VIII)的化合物R4-CHO(VIII)或其盐、或式(IX)的化合物Cl-C(NOH)-R4(IX)或其盐反应，其中R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如本发明第一方面中所限定；或者
(B)使式(XII)的化合物
或其盐与式(XIII)的化合物Z-R2-R3(XIII)或其盐反应，其中R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如本发明第一方面中所限定，并且Z为离去基团；
并且任选地然后进行以下程序中的一项或多项：
-将式(I)的化合物转化为另一种式(I)化合物；
-去除任何保护基团；
-形成药学上可接受的盐或N-氧化物。
在本发明的工艺的一个实施方案中，使式(V)的化合物
或其盐与式(VI)的化合物R4-CO2H(VI)或其盐、或式(VIII)的化合物R4-CHO(VIII)或其盐、或式(IX)的化合物Cl-C(NOH)-R4(IX)或其盐反应，其中R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如本发明第一方面中所限定。该工艺示意性地描绘于方案1中。
在步骤(c)中，使式(V)的化合物或其盐与式(VI)的化合物或其盐反应，以提供式(VII)的化合物或其盐。该反应通常在偶联剂诸如T3P、HATU或DCC存在下，任选地在HOBt存在下，通常在碱诸如TEA或DIPEA存在下，通常在溶剂诸如DMF或DCM中进行。该反应通常在约5-25℃的温度下进行约1-12小时。
在步骤(d)中，通常通过在酸诸如AcOH存在下通常在约90-115℃的温度下加热约0.5-10小时，将式(VII)的化合物或其盐环化以提供式(I)的化合物或其盐。
由步骤(c)和(d)实现的转化可以可替代地通过如步骤(e)中所示使式(V)的化合物或其盐与式(VIII)的化合物或其盐反应来实现。该反应通常在Na2S2O5存在下进行，通常在溶剂如EtOH中，通常在约50-75℃的温度下进行约10-16小时。
仍可替代地，由步骤(c)和(d)实现的转化可以通过如步骤(f)中所示使式(V)的化合物或其盐与式(IX)的化合物或其盐反应来实现，通常通过在溶剂诸如EtOH中通常在约80-90℃的温度下加热约1-24小时来实现。
式(V)的化合物或其盐可以如步骤(a)和(b)所示的两步工艺制备。在步骤(a)中，使式(II)的化合物或其盐与式(III)的化合物或其盐反应，以得到式(IV)的化合物或其盐，其中Z为离去基团诸如氟、氯、溴、碘、甲苯磺酸酯/根、甲磺酸酯/根或三氟甲磺酸酯/根。该反应通常在碱诸如TEA或DIPEA存在下，通常在溶剂诸如MeCN或n-BuOH中进行。该反应通常在约20-110℃的温度下进行约0.5-8小时。
在步骤(b)中，将式(IV)的化合物或其盐还原成式(V)的化合物或其盐。该还原可以使用还原剂诸如Na2S2O4或Fe和NH4Cl在溶剂诸如乙醇和水中通常在约80-110℃的温度下进行约0.1-2小时。
在本发明的工艺的另一个实施方案中，使式(XII)的化合物
或其盐与式(XIII)的化合物Z-R2-R3(XIII)或其盐反应，其中R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如本发明第一方面中所限定，并且Z为离去基团。该工艺示意性地描绘于方案2中。
在步骤(i)中，使式(XII)的化合物或其盐与式(XIII)的化合物或其盐反应，以得到式(I)的化合物或其盐，其中Z为离去基团诸如氟、氯、溴、碘、甲苯磺酸酯/根、甲磺酸酯/根或三氟甲磺酸酯/根。该反应通常在碱诸如K2CO3或Cs2CO3存在下，任选地在KI存在下进行。该反应通常在溶剂诸如DMF或DMSO中，通常在约20-120℃的温度下进行约1-16小时。
式(XII)的化合物或其盐可以在如步骤(g)和(h)所示的两步工艺中制备。在步骤(g)中，使式(X)的化合物或其盐与式(VI)的化合物或其盐反应，以提供式(XI)的化合物或其盐。该反应通常在偶联剂诸如T3P、HATU或DCC存在下，任选地在HOBt存在下，通常在碱诸如TEA或DIPEA存在下，通常在溶剂诸如DMF或DCM中进行。该反应通常在约5-25℃的温度下进行约1-12小时。
在步骤(h)中，使式(XI)的化合物或其盐环化以提供式(XII)的化合物或其盐，这通常通过在酸诸如AcOH存在下通常在约90-115℃的温度下加热约0.5-10小时来进行。
由步骤(g)和(h)实现的转化可以可替代地通过如步骤(j)中所示使式(X)的化合物或其盐与式(VIII)的化合物或其盐反应来实现。该反应通常在Na2S2O5存在下进行，通常在溶剂如EtOH中，通常在约50-75℃的温度下进行约10-16小时。
仍可替代地，由步骤(g)和(h)实现的转化可以通过如步骤(k)中所示使式(X)的化合物或其盐与式(IX)的化合物或其盐反应来实现，通常通过在溶剂诸如EtOH中通常在约80-90℃的温度下加热约1-24小时来实现。
在方案1和2描绘的步骤(a)至(k)的反应中，R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如本发明第一方面所限定，并且Z为离去基团。
在步骤(a)至(k)中的任一步骤中使用盐的情况下，这通常是盐酸盐或氢溴酸盐。
本领域技术人员应当理解，在本发明的工艺中，试剂中的某些官能团诸如苯酚、羟基或氨基基团可能需要被保护基团保护。因此，本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药的制备可以包括在合适的阶段引入和/或去除一个或多个保护基团。
官能团的保护和脱保护描述于例如“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.W.F.McOmie编，Plenum Press(1973)；“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis”，第4版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(2007)；以及“Protecting Groups”，第3版，P.J.Kocienski,Thieme(2005)中。
式(I)的化合物可以转化成其药学上可接受的盐，优选酸加成盐，诸如甲酸盐、半甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、糖精(例如单糖精)、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是盐酸盐、甲酸盐、半甲酸盐或富马酸盐的形式。
式(I)化合物的盐也可以在式(I)化合物的质子酸官能团和合适的阳离子之间形成。合适的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和铵。在本发明的一个实施方案中，盐为单钠盐或二钠盐或者单钾盐或二钾盐。
式(I)的化合物及其盐和N-氧化物可以是水合物或溶剂化物的形式，该水合物或溶剂化物形成了本发明的另一个实施方案。此类溶剂化物可以用常用有机溶剂形成，所述常用有机溶剂包括但不限于醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
在本发明的一个实施方案中，提供了治疗上无活性的前药。前药为在被施用给受试者(诸如人)时整体或部分转化成式(I)的化合物的化合物。一般地，该前药为药理学惰性的化学衍生物，该化学衍生物可在体内转化成活性药物分子从而发挥治疗作用。任何式(I)化合物均可以作为前药施用以增加式(I)化合物的活性、生物利用度或稳定性或以其他方式改变式(I)化合物的性质。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物学上不稳定的保护基团的化合物。前药包括但不限于这样的化合物，其可以被氧化、还原、胺化、脱氨化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化和/或脱磷酸化从而产生活性化合物。本发明还涵盖如上所述的此类前药的盐、N-氧化物和溶剂化物。
在本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药能够以立体异构形式存在的情况下，应理解本发明涵盖所有几何异构体和旋光异构体(包括阻转异构体)以及它们的混合物的使用。互变异构体及其混合物的使用也形成了本发明的实施方案。本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药可含有至少一个手性中心。因此，所述化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药可以至少两种异构形式存在。本发明涵盖本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药的外消旋混合物以及对映异构体富集的和基本上对映异构纯的异构体。出于本发明的目的，化合物的“基本上对映异构纯的”异构体包含小于5重量％，更通常小于2重量％，并且最通常小于0.5重量％的相同化合物的其他异构体。对映异构纯的异构体是特别需要的。
本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药可含有任何稳定同位素(包括但不限于12C、13C、1H、2H(D)、14N、15N、16O、17O、18O、19F和127I)，以及任何放射性同位素(包括但不限于11C、14C、3H(T)、13N、15O、18F、123I、124I、125I和131I)。因此，例如术语“氢”涵盖1H、2H(D)和3H(T)。类似地，碳原子应理解为包括11C、12C、13C和14C，氮原子应理解为包括13N、14N和15N，氧原子应理解为包括15O、16O、17O和18O，氟原子应理解为包括18F和19F，并且碘原子应理解为包括123I、124I、125I、127I和131I。
在一个实施方案中，本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药可以被同位素标记。如本文所用，“同位素标记的”化合物是这样的化合物，在该化合物中在该分子内特定原子位置处特定核素的丰度增加到高于其在自然界中出现的水平。本发明的任何化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药都可以被同位素标记，例如实施例1至188中的任何一个实施例。
在一个实施方案中，本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药可以带有一种或多种放射性标记。此类放射性标记可以通过在化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药的合成中使用含有放射性标记的试剂来引入，或者可以通过将化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药偶联到能够与放射性金属原子结合的螯合部分来引入。此类化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药的放射性标记型式可用于例如诊断成像研究。
在一个实施方案中，本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药可以被氚化，即它们含有一个或多个3H(T)原子。本发明的任何化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药都可以被氚化，例如实施例1至188中的任何一个实施例。
本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药可以是无定形的或多晶型形式或这些中任一者的混合物，每一者均是本发明的一个实施方案。
本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物和前药具有作为药物的活性，并且可用于治疗或预防与KCNK13活性相关的疾病、病症或疾患。
因此，本发明的第四方面提供了根据本发明第一方面的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其用于疗法，特别是用于治疗或预防神经退行性疾病、精神疾病、遗传性疾病、听觉损失、眼部或视网膜疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或代谢性疾病。
本发明的第四方面还提供了根据本发明第一方面的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹(PSP)和相关的tau蛋白病、肌萎缩侧索硬化(ALS)/运动神经元病(MND)、外伤性脑损伤、多发性硬化、中风、缺血性损伤、抑郁、应激、焦虑相关病症(包括社交焦虑和广泛性焦虑)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神***症、双相障碍、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)(包括穆-韦氏综合征(MWS)、家族性冷自身炎性综合征(FCAS)、慢性婴儿神经皮肤关节(CINACA)综合征以及新生儿发病的多***炎性疾病(NOMID))、年龄相关性听觉损失、遗传性相关听觉损失(包括NLRP3突变相关听觉损失)、自身免疫性相关听觉损失、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血、类风湿关节炎、痛风、狼疮、哮喘、呼吸***炎症、炎性或自身免疫性皮肤病、银屑病、炎性肠病、结肠炎、代谢综合征、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纤维化或糖尿病。
因此，本发明的第五方面提供了根据本发明第一方面的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药用于制造用于治疗或预防以下的药物的用途：神经退行性疾病、精神疾病、遗传性疾病、听觉损失、眼部或视网膜疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或代谢性疾病。
本发明的第五方面还提供了根据本发明第一方面的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药用于制造用于治疗或预防以下的药物的用途：阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹(PSP)和相关的tau蛋白病、肌萎缩侧索硬化(ALS)/运动神经元病(MND)、外伤性脑损伤、多发性硬化、中风、缺血性损伤、抑郁、应激、焦虑相关病症(包括社交焦虑和广泛性焦虑)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神***症、双相障碍、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)(包括穆-韦氏综合征(MWS)、家族性冷自身炎性综合征(FCAS)、慢性婴儿神经皮肤关节(CINACA)综合征以及新生儿发病的多***炎性疾病(NOMID))、年龄相关性听觉损失、遗传性相关听觉损失(包括NLRP3突变相关听觉损失)、自身免疫性相关听觉损失、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血、类风湿关节炎、痛风、狼疮、哮喘、呼吸***炎症、炎性或自身免疫性皮肤病、银屑病、炎性肠病、结肠炎、代谢综合征、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纤维化或糖尿病。
本发明的第六方面提供了治疗或预防神经退行性疾病、精神疾病、遗传性疾病、听觉损失、眼部或视网膜疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或代谢性疾病的方法；该方法包括将治疗或预防有效量的根据本发明第一方面的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药施用给有需要的患者。
本发明的第六方面还提供治疗或预防阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹(PSP)和相关的tau蛋白病、肌萎缩侧索硬化(ALS)/运动神经元病(MND)、外伤性脑损伤、多发性硬化、中风、缺血性损伤、抑郁、应激、焦虑相关病症(包括社交焦虑和广泛性焦虑)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神***症、双相障碍、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)(包括穆-韦氏综合征(MWS)、家族性冷自身炎性综合征(FCAS)、慢性婴儿神经皮肤关节(CINACA)综合征以及新生儿发病的多***炎性疾病(NOMID))、年龄相关性听觉损失、遗传性相关听觉损失(包括NLRP3突变相关听觉损失)、自身免疫性相关听觉损失、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血、类风湿关节炎、痛风、狼疮、哮喘、呼吸***炎症、炎性或自身免疫性皮肤病、银屑病、炎性肠病、结肠炎、代谢综合征、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纤维化或糖尿病的方法；该方法包括将治疗或预防有效量的根据本发明第一方面的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药施用给有需要的患者。
除非另有说明，否则在本发明的第四、第五或第六方面中，受试者或患者可为任何人或其他动物。通常，受试者或患者为哺乳动物，更通常为人或家养哺乳动物，诸如母牛、猪、羔羊、绵羊、山羊、马、猫、狗、兔、小鼠等。最通常，受试者为人。
在本说明书的上下文中，术语“疗法”还包括“预防法(prophylaxis)”，除非有相反的具体指示。术语“治疗性”和“治疗性地”应相应地进行解读。
预防法预计与已遭受所讨论的病症或疾患的先前发作或在其他方面被认为处于增加的所讨论的病症或疾患的风险中的人的治疗特别相关。处于患上特定病症或疾患风险的人一般包括那些具有该病症或疾患的家族史的人，或者那些已经通过基因测试或筛查被鉴定为特别容易患上该病症或疾患的人或那些处于病症前驱期的人。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括本文所述疾患的改善。术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括提供本文所述的疾患的状态或进展的减缓、中断、遏制、控制或停止的所有过程，但不一定指示所有症状的完全消除或疾患的治愈。术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”旨在包括对此类疾患的治疗性治疗以及预防性治疗。
对于上面提到的治疗性用途，所施用的剂量当然会随着所用化合物、施用模式、所需治疗和所指示病症而变化。例如，如果吸入的话，本发明化合物(即，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药)的日剂量可以在从0.05微克/千克体重(μg/kg)至1毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。可替代地，如果该化合物为经口或胃肠外施用，则本发明化合物的日剂量可以在从0.01微克/千克体重(μg/kg)至500毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。所需剂量可以以适当的间隔诸如每隔一天一次、每天一次、每天两次、每天三次或每天四次提供。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物和前药可以单独使用，但一般以其中活性成分与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合的药物组合物的形式施用。
因此，本发明的第七方面提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合的根据本发明第一方面的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，以及任选的一种或多种其他治疗剂。
本发明还进一步提供了用于制备本发明药物组合物的工艺，所述工艺包括将根据本发明第一方面的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
用于选择和制备合适的药物制剂的常规程序描述于例如“Pharmaceutics-TheScience of Dosage Form Design”，ME Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
可以用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体是那些常规用于药物制剂领域的佐剂、稀释剂或载体，并且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可以经口、胃肠外、通过雾化吸入、直肠、鼻、颊部、***、眼部、局部或经由植入的贮库施用。经口施用是优选的。本发明的药物组合物可以含有任何常规的无毒药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。如本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、真皮内、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内(intralesional)、颅内、气管内、腹膜内、关节内和硬膜外注射或输注技术。如本文使用的术语“局部”包括透皮、粘膜、舌下和局部眼部施用。
该药物组合物可以是例如作为无菌可注射的水性或油性悬浮液的无菌可注射制品(preparation)的形式。该悬浮液可按照本领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂(诸如，例如吐温80)和助悬剂来配制。该无菌可注射制品也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油常规用作为溶剂或助悬介质。为达成此目的，任何温和的不挥发性油均可被使用，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备中，诸如橄榄油或蓖麻油的天然药学上可接受的油(尤其是处于聚氧乙烯化的型式的油)也是如此。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可以以任何经口可接受的剂型经口施用，该剂型包括但不限于胶囊、片剂、囊片、含片、锭剂、粉末、颗粒以及水性悬浮液、溶液和分散体。这些剂型是根据药物制剂领域众所周知的技术制备的。在用于经口使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖、碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及玉米淀粉。通常还加入润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，可将片剂用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包裹，以延迟在胃肠道中的吸收。片剂还可为泡腾片和/或溶解片。对于胶囊形式的经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和经干燥的玉米淀粉。当经口施用水性悬浮液时，活性成分可与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，可以将某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂和/或防腐剂添加到任何经口剂型中。
本发明的药物组合物还可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可以通过将活性成分与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠中融化从而使活性成分释放。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入剂施用。此类组合物是根据药物制剂领域中熟知的技术制备，并且可采用苄醇或本领域已知的其他合适的防腐剂、用于增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。
对于眼部施用，本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药一般将以适于局部施用的形式(例如以滴眼剂形式)提供。合适的形式可以包括眼用溶液、凝胶形成溶液、用于复原的无菌粉末、眼用悬浮液、眼用膏剂、眼用乳液、眼用凝胶和眼用***物。可替代地，本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药可以以适于其他类型的眼部施用的形式，例如作为眼内制品(包括作为冲洗溶液，作为眼内、玻璃体内或巩膜旁注射制剂，或作为玻璃体内植入物)、作为填塞物或角膜隔离罩，作为前房内、结膜下或眼球后注射制剂，或作为离子电渗疗法制剂施用。
对于透皮和其他局部施用，本发明的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药一般将以膏剂、泥罨剂(cataplasm)(泥敷剂(poultice))、糊剂、粉末、敷料、霜剂、膏药或贴剂的形式提供。
根据施用模式，药物组合物将优选包含从0.05重量％至99重量％，更优选从0.05重量％至80重量％，仍更优选从0.10重量％至70重量％，甚至更优选从0.10重量％至50重量％的活性成分，所有重量百分比均基于总组合物。
本发明的化合物还可以与用于治疗以上疾患的其他化合物联合施用。
因此，本发明进一步涉及组合疗法，其中将本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂与用于治疗先前指出的疾患中的一种或多种疾患的另一种或多种治疗剂一起施用。本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂可以与该一种或多种其他治疗剂同时、分开或依序施用。本发明的化合物和该一种或多种其他治疗剂可以包含在同一药物组合物或制剂中，或包含在分开的药物组合物或制剂中，即呈药盒的形式。该一种或多种其他治疗剂可以例如是设计用于清除tau、α突触核蛋白，或淀粉样蛋白片段形式的抗体。
通常，选择的施用模式是最适合待治疗或预防的病症、疾病或疾患的模式。在施用一种或多种进一步的活性剂的情况下，施用模式可与本发明的化合物或药物组合物的施用模式相同或不同。
此类组合产品采用本文所述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的一种或多种其他药物活性剂。
定义
“烷基”基团可以是线性的(即直链的)或支链的。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基和2,2-二甲基-1-丙基基团。除非另有说明，否则术语“烷基”不包括“环烷基”。通常，烷基基团是C1-C12烷基基团。更通常，烷基基团是C1-C6烷基基团。“亚烷基”基团以类似方式被定义为二价烷基基团。
“烯基”基团是具有一个或多个碳-碳双键的不饱和烷基基团。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基基团。除非另有说明，否则术语“烯基”不包括“环烯基”。通常，烯基基团是C2-C12烯基基团。更通常，烯基基团是C2-C6烯基基团。“亚烯基”以类似方式被定义为二价烯基。
“炔基”基团是具有一个或多个碳-碳三键的不饱和烷基基团。炔基基团的实例包括乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基基团。通常，炔基基团是C2-C12炔基基团。更通常，炔基基团是C2-C6炔基基团。“亚炔基”基团以类似方式被定义为二价炔基基团。
“环烷基”基团是含有例如从3至7个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有说明，否则环烷基基团可以是单环、双环(例如桥联、稠合或螺接)或多环。
“环烯基”基团是具有一个或多个碳-碳双键并且含有例如从3至7个碳原子的非芳族不饱和烃基环，其实例包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另有说明，否则环烯基基团可以是单环、双环(例如桥联、稠合或螺接)或多环。
“芳基”基团是芳族烃基环。术语“芳基”包括单环芳烃(诸如苯基)和多环稠合环芳烃(诸如萘基、蒽基和菲基)。除非另有说明，否则术语“芳基”不包括“杂芳基”。
“杂环”基团是在环结构中包含一个或多个碳原子和一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)杂原子(例如N、O或S)的非芳族环状基团。杂环基团可以是单环、双环(例如桥联、稠合或螺接)或多环。通常，杂环基团是4至14元杂环基团，这意味着它含有从4至14个环原子。杂环基团包括不饱和杂环基团(诸如氮杂环丁烯基(azetinyl)、四氢吡啶基和2-氧代-1H-吡啶基)和饱和杂环基团。饱和单环杂环基团的实例是氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基(thianyl)、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基和硫代吗啉基基团。饱和双环杂环基团的实例是奎宁环基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂螺[3.3]庚基、6-氮杂螺[2.5]辛基和六氢-1H-吡咯嗪基。
“杂芳基”基团是在环结构中包含一个或多个碳原子以及一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)杂原子(例如N、O或S)的芳族环状基团。通常，杂芳基基团是5至14元杂芳基基团，这意味着它含有从5至14个环原子。术语“杂芳基”包括单环芳族杂环(诸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁***基、噻***基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基)和多环稠合环芳族杂环(诸如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基和肉桂基)。杂芳基基团的实例包括以下：
其中G＝O、S或NH。
出于本说明书的目的，在将多个部分的组合称为一个基团时，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，最后提到的部分含有如下原子，所述基团通过所述原子连接至分子的其余部分。芳基烷基的实例是苄基。
术语“卤代基”包括氟、氯、溴和碘。在一个实施方案中，卤代基是氟。
除非另有说明，否则当基团以术语“卤代基”为前缀时，诸如卤代烷基或卤代甲基基团，应理解所讨论的基团被一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个或五个)独立地选自氟、氯、溴和碘的卤代基基团取代。通常，卤基取代基的最大数目仅受不含卤基前缀的相应基团上可用于取代的氢原子数的限制。例如，卤代甲基基团可含有一个、两个或三个卤代基取代基。卤代乙基或卤代苯基基团可含有一个、两个、三个、四个或五个卤代基取代基。类似地，除非另有说明，否则当基团以特定卤代基基团为前缀时，应理解所讨论的基团被一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个或五个)特定卤代基取代。例如，术语“氟甲基”是指被一个、二个或三个氟基团取代的甲基基团，并且术语“氟乙基”是指被一个、二个、三个、四个或五个氟基团取代的乙基基团。
除非另有说明，否则任何对元素的提及应被视为对该元素的所有同位素的提及。因此，例如，除非另有说明，否则任何对氢的提及应被视为涵盖氢的所有同位素，包括1H、2H(D)和3H(T)。因此，为避免疑义，注意例如术语“烷基”和“甲基”包括例如三氘甲基。
除非另有说明，否则任何对化合物或基团的提及应被视为对该化合物或基团的所有互变异构体的提及。
当任何化学基团或部分被描述为经取代时，应理解取代基的数目和性质将被选择为避免空间上不希望的组合。
进一步地，应当理解本发明不涵盖任何不稳定的环或其他结构或任何O-O或S-S键。
实施例
现在将参考以下说明性实施例进一步解释本发明，在这些实施例中所用的起始材料和试剂可从商业供应商获得或者通过文献程序或与本申请中描述的程序类似的程序制备。
如本说明书中所用的“室温”意指在从约18℃至约25℃范围内的温度。
纯度是通过HPLC评估。
为了本发明的目的，对于下面描述的所有实验细节，在图形表示中的箭头上方和/或下方存在所描述的反应条件诸如试剂、溶剂和温度的情况下，应当理解这些反应条件，特别是溶剂和温度，对于正在进行的反应不是必需的并且可以改变。
缩写
AcOH 乙酸
DavePhos 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
FA 甲酸
IPA 异丙醇
MeOH 甲醇
min 分钟
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(dba)2 双(二亚苄基丙酮)钯(0)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
quant. 定量
RT 室温
T3P 丙基膦酸酐
TEA 三乙胺
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
1.合成实施例
实施例1：5-[[6,7-二氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
步骤1：将1,2,3-三氟-4-硝基苯(210mg,1.19mmol)、5-(氨基甲基)嘧啶-2-甲腈盐酸盐(如CN111393415所述制备)(206.36mg,1.21mmol)和TEA(240.00mg,2.37mmol)在MeCN(1.5mL)中的混合物在25℃下搅拌8小时。将混合物浓缩至干，并且将残余物通过快速色谱法纯化，从而得到呈黄色油状物的5-[(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)甲基]嘧啶-2-甲腈(170mg,0.584mmol,49.2％收率)。
MS ES+:292.1
步骤2：将Na2S2O4(508.19mg,2.92mmol)在H2O(2mL)中的溶液添加到5-[(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)甲基]嘧啶-2-甲腈(170mg,0.584mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中。将混合物在80℃下搅拌10分钟。浓缩混合物从而除去大部分EtOH。然后将混合物用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并过滤。浓缩滤液，从而得到呈黄色固体的5-[(6-氨基-2,3-二氟-苯胺基)甲基]嘧啶-2-甲腈(80mg,0.306mmol,52.5％收率)，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
MS ES+:262.1
步骤3：在0℃下向5-[(6-氨基-2,3-二氟-苯胺基)甲基]嘧啶-2-甲腈(60mg,0.230mmol)和4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(29.42mg,0.230mmol)在DCM(1mL)中的混合物中一次性添加TEA(69.72mg,0.689mmol)。然后在0℃下将T3P(292.32mg,0.459mmol,50％纯度在乙酸乙酯中)逐滴添加到混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并过滤。浓缩滤液从而得到呈黄色固体的N-[2-[(2-氰基嘧啶-5-基)甲基氨基]-3,4-二氟-苯基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(80mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
MS ES+:372.1
步骤4：将N-[2-[(2-氰基嘧啶-5-基)甲基氨基]-3,4-二氟-苯基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(80mg，粗品)在AcOH(2mL)中的混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3(水溶液)(8mL)淬灭。用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层蒸发至干以获得粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN，流速：25mL/min,梯度条件从35％B到75％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干从而得到呈白色粉末的5-[[6,7-二氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈(12.6mg,0.036mmol,16.5％收率，99.8％纯度)。
MS ES+:354.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(d,J＝11.4Hz,1H),6.15(s,2H),2.84(s,3H)。
实施例2：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-6,7-二氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
在25℃下将5-[(6-氨基-2,3-二氟-苯胺基)甲基]嘧啶-2-甲腈(50mg,191.40μmol,1eq)和(3Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯(carboximidoylchloride)盐酸盐(38.09mg,0.191mmol)一次性添加到EtOH(2mL)中。将混合物在90℃下搅拌10小时，然后浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：MeCN，流速：25mL/min，梯度条件从27％B至65％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干从而得到呈灰白色粉末的5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-6,7-二氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈(2.59mg,0.007mmol,3.8％收率，99.0％纯度)。
MS ES+:355.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.99(s,2H),7.74(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.6,8.8,11.4Hz,1H),6.93(s,2H),6.12(s,2H)。
实施例3：4-[7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将1,2-二氟-3-硝基苯(200mg,1.26mmol)、嘧啶-5-基甲胺(137.19mg,1.26mmol)和TEA(254.42mg,2.51mmol)在MeCN(3mL)中的混合物在25℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温并倒入H2O(5mL)中。然后，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，从而得到呈黄色固体的2-氟-6-硝基-N-(嘧啶-5-基甲基)苯胺(200mg,0.804mmol,64.0％收率，99.8％纯度)。
MS ES+:249.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.07(s,1H),8.77(s,2H),8.15(t,J＝5.69Hz,1H),7.89(dt,J＝8.66,1.42Hz,1H),7.43(ddd,J＝14.26,7.94,1.19Hz,1H),6.75(td,J＝8.29,4.82Hz,1H),4.72(dd,J＝6.63,4.38Hz,2H)。
步骤2：将2-氟-6-硝基-N-(嘧啶-5-基甲基)苯胺(200mg,0.804mmol)、NH4Cl(215.51mg,4.03mmol)和Fe(224.99mg,4.03mmol)在EtOH(2mL)和H2O(2mL)中的混合物在90℃下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温并倒入H2O(5mL)中。用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下浓缩滤液，从而得到呈黄色液体的3-氟-N2-(嘧啶-5-基甲基)苯-1,2-二胺(100mg,0.458mmol,56.9％收率)，其无需纯化即可用于下一步骤中。
MS ES+:219.2
步骤3：将3-氟-N2-(嘧啶-5-基甲基)苯-1,2-二胺(100mg,0.458mmol)和(3Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(91.19mg,0.458mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在85℃下搅拌24小时。将所得混合物冷却至室温。然后将混合物溶解在DMF(3mL)中并过滤以除去不溶物。在真空下浓缩滤出液。将残余物进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O)，流动相B：乙腈，流速：35mL/min，梯度条件从15％B至55％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将混合物冻干，从而得到呈白色粉末的4-[7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(1.13mg,0.004mmol,0.8％收率，97.8％纯度)。
MS ES+:312.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),8.70(s,2H),7.73(d,J＝8.00Hz,1H),7.36(td,J＝7.97,4.94Hz,1H),7.26(dd,J＝11.63,8.13Hz,1H),6.96(s,2H),6.04(s,2H)。
实施例4：4-[6-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例5：4-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将4-氟苯-1,2-二胺(5g,39.64mmol)和(3Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(7.89g,39.64mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，形成灰白色沉淀。收集沉淀，从而得到呈灰白色固体的4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(7.5g,32.51mmol,82.0％收率，95％纯度)，其直接用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.82(br s,1H),8.03-7.72(m,0.5H),7.60(br d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.33(m,0.5H),7.29-7.02(m,1H),6.93-6.67(m,2H)。
步骤2：将4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(200mg,0.913mmol)、5-(氯甲基)嘧啶(211.16mg,1.64mmol)、Cs2CO3(891.94mg,2.74mmol)和KI(151.48mg,0.913mmol)在DMF(3mL)中的溶液在120℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去盐。将滤液通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从43％B至63％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈黄色固体的标题化合物。将标题化合物通过SFC(分离条件：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相：A：超临界CO2，B：0.1％NH3·H2O EtOH，A:B＝75:25，60mL/min；柱温度：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm)进行分离。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将混合物冻干，从而得到呈白色固体的峰1和呈白色固体的峰2。将峰2进一步通过SFC(分离条件：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相：A：Supercritical CO2，B：0.1％NH3·H2O EtOH，A:B＝75:25，60mL/min；柱温度：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将混合物冻干，从而得到呈白色固体的峰2。
实施例4(峰1)：
得到呈白色固体的4-[6-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(53.67mg,0.171mmol,18.7％收率，99.1％纯度)。
MS ES+:312.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.11(s,1H),8.69(s,2H),7.91(dd,J＝4.9,8.9Hz,1H),7.83(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),7.27(dt,J＝2.4,9.3Hz,1H),6.95(s,2H),5.96(s,2H)。
实施例5(峰2)：
得到呈白色固体的4-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(32.48mg,0.104mmol,11.4％收率，99.8％纯度)。
MS ES+:312.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.11(s,1H),8.70(s,2H),7.89(dd,J＝4.6,9.0Hz,1H),7.71(dd,J＝2.4,9.4Hz,1H),7.34(dt,J＝2.4,9.3Hz,1H),6.96(s,2H),6.01(s,2H)。
实施例6：4-[7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
如针对实施例3所述使用1,2-二氟-3-硝基-苯(291.56mg,1.83mmol)和哒嗪-3-基甲胺盐酸盐(200mg,1.83mmol)制备，从而得到呈灰色固体的4-[7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(6.54mg,0.020mmol,1.1％收率，97.2％纯度)。
MS ES+:312.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.16-9.11(m,1H),7.79-7.69(m,3H),7.38-7.32(m,1H),7.26-7.19(m,1H),7.03-6.96(m,2H),6.30(s,2H)。
实施例7：3-[6,7-二氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例1所述使用1,2,3-三氟-4-硝基-苯(300mg,1.69mmol)和嘧啶-5-基甲胺(184.88mg,1.69mmol)制备，从而得到呈灰白色固体的3-[6,7-二氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(2.13mg,0.006mmol,0.4％收率，95.5％纯度)。
MS ES+:329.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.74(s,2H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝11.2Hz,1H),5.99(s,2H),2.77(s,3H)。
实施例8：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈
将5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(如WO2007/28083中所述制备)(62.93mg,0.319mmol)、4-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(70mg,0.319mmol)和K2CO3(88.28mg,0.639mmol)在DMF(1mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时。将混合物浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C1875*30mm*3μm，流动相A：水(10mMNH4HCO3)-乙腈，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从30％B至70％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(20mL)和水(100mL)之间分配。将溶液冻干从而得到呈白色粉末的5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈(6.21mg,0.019mmol,5.8％收率，100％纯度)。
MS ES+:335.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.25(dd,J＝8.0,10.8Hz,1H),6.94(s,2H),6.10(s,2H)。
实施例9：3-[4-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例1所述使用嘧啶-5-基甲胺(200mg,1.83mmol)和1,3-二氟-2-硝基-苯(291.56mg,1.83mmol)制备，从而得到呈灰白色固体的3-[4-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(7.09mg,0.022mmol,3.6％收率，97.1％纯度)。
MS ES+:311.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.12(s,1H),8.72(s,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dt,J＝4.9,8.2Hz,1H),7.23(dd,J＝7.9,10.9Hz,1H),5.98(s,2H),2.79(s,3H)。
实施例10：4-[7-氟-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
如针对实施例3所述使用1,2-二氟-3-硝基-苯(300mg,1.89mmol)和(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(260.54mg,1.89mmol)制备，从而得到呈白色固体的4-[7-氟-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(18.12mg,0.053mmol,2.8％收率，98.7％纯度)。
MS ES+:341.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.10-8.01(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.03-6.96(m,2H),6.80-6.73(m,1H),5.94(s,2H),3.79(s,3H)。
实施例11：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
如针对实施例3所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(100mg,0.704mmol)和5-(氨基甲基)嘧啶-2-甲腈(145.73mg,0.704mmol)制备，从而得到呈灰白色粉末的5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]嘧啶-2-甲腈(2.92mg,0.009mmol,1.3％收率，97.7％纯度)。
MS ES+:320.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.00(s,2H),8.56(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.34(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝4.6,8.0Hz,1H),6.96(s,2H),6.04(s,2H)。
实施例12：4-[6-氟-3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
如针对实施例3所述使用2,5-二氟-3-硝基-吡啶(292.94mg,1.83mmol)和嘧啶-5-基甲胺(200mg,1.83mmol)制备，从而得到呈灰白色固体的4-[6-氟-3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(16.07mg,0.049mmol,2.7％收率，95.6％纯度)。
MS ES+:313.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.11(s,1H),8.79(s,2H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),6.94(s,2H),5.94(s,2H)。
实施例13：3-甲基-4-[3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑
如针对实施例1所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(260.40mg,1.83mmol)和嘧啶-5-基甲胺(200mg,1.83mmol)制备，从而得到呈白色固体的3-甲基-4-[3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑(7.49mg,0.025mmol,1.4％收率，98.5％纯度)。
MS ES+:294.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.11(s,1H),8.81(s,2H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),5.93(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例14：4-[3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
如针对实施例3所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(205.68mg,1.45mmol)和(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(200mg,1.45mmol)制备，从而得到呈灰白色粉末的4-[3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(7.26mg,0.022mmol,1.5％收率，98.0％纯度)。
MS ES+:324.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.59(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.32(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.50(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.87(s,2H),3.79(s,3H)。
实施例15：4-[3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
如针对实施例3所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(260.40mg,1.83mmol)和嘧啶-5-基甲胺(200mg,1.83mmol)制备，从而得到呈黄色粉末的4-[3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(1.3mg,0.004mmol,0.2％收率，95.0％纯度)。
MS ES+:295.1
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)9.06(s,1H),8.88(s,2H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H)。
实施例16：3-[3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例1所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(205.68mg,1.45mmol)和(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(200mg,1.45mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-[3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(9.92mg,0.031mmol,13.9％收率，99.6％纯度)。
MS ES+:323.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.58(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.34(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.83(s,2H),3.78(s,3H),2.77(s,3H)。
实施例17：3-甲基-4-[3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑
如针对实施例1所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(500mg,3.52mmol)和[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲胺(619.82mg,3.52mmol)制备，从而得到呈黑褐色固体的3-甲基-4-[3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑(61.74mg,0.167mmol,4.7％收率，97.7％纯度)。
MS ES+:361.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.84-8.78(m,1H),8.61-8.54(m,1H),8.43-8.36(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.87-7.82(m,1H),7.54-7.48(m,1H),6.05-6.00(m,2H),2.81-2.78(m,3H)。
实施例18：6-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]哒嗪-3-甲腈
如针对实施例1所述使用6-(氨基甲基)哒嗪-3-甲腈盐酸盐(80mg,0.386mmol)和2-氟-3-硝基-吡啶(54.90mg,0.386mmol)制备，从而得到呈灰色固体的6-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]哒嗪-3-甲腈(1.30mg,0.004mmol,1.0％收率，97.3％纯度)。
MS ES+:319.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53-8.49(m,1H),8.42-8.37(m,1H),8.37-8.32(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.52-7.46(m,1H),6.31(s,2H),2.80(s,3H)。
实施例19：4-[3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
如针对实施例3所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(300mg,2.11mmol)和[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲胺(371.89mg,2.11mmol)制备，从而得到呈粉红色固体的4-[3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(18.28mg,0.049mmol,4.4％收率，96.5％纯度)。
MS ES+:362.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.70(s,1H),8.49(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.24(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),7.86-7.70(m,2H),7.42(dd,J＝4.8,8.1Hz,1H),6.72(s,2H),5.99(s,2H)。
实施例20：3-甲基-4-[3-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑
如针对实施例1所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(1.04g,7.33mmol)和哒嗪-3-基甲胺(800mg,7.33mmol)制备，从而得到呈棕色固体的3-甲基-4-[3-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑(4.59mg,0.016mmol,0.2％收率，99.9％纯度)。
MS ES+:294.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.12-9.09(m,1H),8.52-8.50(m,1H),8.40-8.37(m,1H),7.74-7.66(m,2H),7.50-7.46(m,1H),6.20(s,2H),2.80(s,3H)。
实施例21：4-[1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将1-氟-2-硝基-苯(300mg,2.13mmol)、嘧啶-5-基甲胺(232.02mg,2.13mmol)和TEA(1.08g,10.63mmol)在MeCN(3mL)中的溶液在90℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1:0至1:1)进行纯化，从而得到呈黄色固体的2-硝基-N-(嘧啶-5-基甲基)苯胺(280mg,1.18mmol,55.5％收率，97％纯度)。
MS ES+:231.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.08(s,1H),8.83(s,2H),8.73-8.64(m,1H),8.11-8.07(m,1H),7.52-7.43(m,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.74-6.67(m,1H),4.70(d,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2：将2-硝基-N-(嘧啶-5-基甲基)苯胺(280mg,1.22mmol)、NH4Cl(325.28mg,6.08mmol)和Fe(339.60mg,6.08mmol)在EtOH(3mL)和H2O(3mL)中的混合物在90℃下搅拌15分钟。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到呈黄色固体的N1-(嘧啶-5-基甲基)苯-1,2-二胺(174mg,0.869mmol,71.5％收率)，其直接用于下一步骤中。
MS ES+:201.2
步骤3：将N1-(嘧啶-5-基甲基)苯-1,2-二胺(174mg,0.869mmol)和(3Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(172.92mg，0.869mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液在90℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以获得残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN，流速：25mL/min,梯度条件从15％B到55％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干从而得到残余物，将残余物进一步通过制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna C18 75*30mm*3μm；流动相A：水，流动相B：MeCN，流速：25mL/min，梯度条件从18％B至48％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色固体的4-[1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(7.82mg,0.025mmol,2.9％收率，95.5％纯度)。
MS ES+:294.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.10(s,1H),8.69(s,2H),7.92-7.81(m,2H),7.48-7.37(m,2H),6.99(s,2H),6.01(s,2H)。
实施例22：4-[4,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：在25℃下，向4-溴-2,5-二氟-苯胺(10g,48.08mmol)在THF(50mL)中的混合物中逐滴添加乙酰氯(3.77g,48.08mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后将混合物在减压下浓缩至干，从而得到呈灰色固体的N-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酰胺(7g,28.00mmol,58.2％收率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.02(s,1H),8.08(dd,J＝6.8,10.8Hz,1H),7.75(dd,J＝6.5,10.3Hz,1H),2.11(s,3H)。
步骤2：在0℃下向N-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酰胺(2g，8.00mmol)在浓H2SO4(8mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(1.73g,18.67mmol,68％纯度)。添加完成后，让混合物缓慢升温至25℃并搅拌3小时。将混合物缓慢倒入冰水(50mL)中并搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，从而得到呈黄色固体的N-(4-溴-3,6-二氟-2-硝基苯基)乙酰胺(2.2g,7.46mmol,93.2％收率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.47(s,1H),8.27(dd,J＝6.1,9.4Hz,1H),2.06(s,3H)。
步骤3：将N-(4-溴-3,6-二氟-2-硝基苯基)乙酰胺(800mg,2.71mmol)分批添加到浓H2SO4(5mL)中。然后将混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物倒入冰水(10mL)中并用NaOH(水溶液)(50mL，2M在水中)调节至pH＝8。然后将混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，从而得到呈棕色油状物的4-溴-3,6-二氟-2-硝基-苯胺(600mg,1.90mmol,69.9％收率，80％纯度)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.78(dd,J＝6.1,10.9Hz,1H),7.07(br s,2H)。
步骤4：在Ar气氛下向4-溴-3,6-二氟-2-硝基-苯胺(300mg,1.19mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加1,1,2-三氯丙烷(262.23mg,1.78mmol)和湿Pd/C(0.4g,10％纯度在水中)。将悬浮液在真空下脱气并用H2(30ps i)吹扫几次。将混合物在25℃下搅拌10小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩，从而得到呈棕色固体的3,6-二氟苯-1,2-二胺盐酸盐(200mg,1.11mmol,93.4％收率，粗纯度)，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
MS ES+:145.0
步骤5：将3,6-二氟苯-1,2-二胺盐酸盐(200mg,1.11mmol)和(3Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(220.39mg,1.11mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate 75*40mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从25％B至55％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈棕色固体的4-(4,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(110mg,0.446mmol,40.3％收率，96.2％纯度)。
MS ES+:237.8
步骤6：在25℃下向4-(4,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(30mg,0.126mmol)和3-(溴甲基)吡啶(21.76mg,0.126mmol)在DMF(1mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(34.97mg，0.253mmol)。将混合物在110℃下搅拌1小时。然后将混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从18％B到58％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈灰白色粉末的4-[4,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(4.75mg,0.014mmol,11.3％收率，99.0％纯度)。
MS ES+:329.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.54-8.46(m,2H),7.57-7.50(m,1H),7.34(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),7.30-7.17(m,2H),6.92(s,2H),6.02(s,2H)。
实施例23：4-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将(6-氯吡啶-3-基)甲胺(200mg,1.40mmol)、DIPEA(362.57mg,2.81mmol)和2-氟-3-硝基-吡啶(199.30mg,1.40mmol)在MeCN(2mL)中的混合物加热至90℃并搅拌0.5小时。将所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩至干。将残余物通过快速硅胶色谱(4g/>硅胶快速柱，石油醚:乙酸乙酯＝3:1的洗脱剂，以35mL/min)进行纯化，从而得到呈黄色固体的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-胺(350mg,1.14mmol,81.1％收率，86％纯度)，其直接用于下一步骤中。
MS ES+:264.8
步骤2：在80℃下将Na2S2O4(1.09g,6.23mmol)在H2O(3mL)中的溶液添加到N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-胺(330mg,1.25mmol)在EtOH(6mL)中的混合物中。将混合物在80℃下搅拌10分钟。然后将混合物冷却至室温。将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，从而得到呈黄色固体的N2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-2,3-二胺(240mg,0.990mmol,79.4％收率，96.8％纯度)，其在未经纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:235.1
步骤3：将N2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-2,3-二胺(70mg,0.298mmol)和(3Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(59.35mg,0.298mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在85℃下搅拌12小时。将所得产物冷却至室温并过滤。在真空下浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从40％B至70％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈黄色固体的4-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(1.07mg,0.003mmol,1.0％收率，95.3％纯度)。
MS ES+:328.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.58(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,2H),5.94(s,2H)。
实施例24：3-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
步骤1：在0℃下向N2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-2,3-二胺(80mg,0.341mmol)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(87.32mg，0.682mmol)和TEA(68.99mg，0.682mmol)在DCM(2mL)中的混合物中分批添加T3P(325.39mg,0.511mmol,50％在乙酸乙酯中)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后将混合物倒入水(5mL)中并且用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而得到呈黑色固体的N-[2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基氨基]吡啶-3-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(100mg,0.290mmol,85.1％收率)，其直接用于下一步骤中。
步骤2：将N-[2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基氨基]吡啶-3-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(100mg,0.290mmol)在AcOH(3mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)调节至pH＝9。然后用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.04％NH3·H2O+10mMNH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从22％B到72％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈黄色固体的3-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(21.55mg,0.064mmol,21.9％收率，96.5％纯度)。
MS ES+:327.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),5.91(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例25：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
实施例26：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
步骤1：将3-氟苯-1,2-二胺(2g,15.86mmol)和(3Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(3.16g,15.86mmol)在EtOH(40mL)中的溶液在85℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中并用饱和NaHCO3(水溶液)调节至pH＝8-9。将混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱纯化(用石油醚:乙酸乙酯(1:1)洗脱)，从而得到呈黄色固体的4-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(1.6g,7.08mmol,44.7％收率，97％纯度)。
MS ES+:220.0
步骤2：向4-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(100mg,0.456mmol)、5-(溴甲基)嘧啶-2-甲腈(如US2018/079742所述制备)(90.35mg,0.456mmol)和DMF(2mL)的溶液中添加K2CO3(126.11mg,0.913mmol)和KI(15.15mg,0.091mmol)。将混合物在110℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从32％B至62％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈黄色固体的峰1(5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈)(5.98mg,0.018mmol,3.9％收率，99.1％纯度)和呈黄色固体的峰2(5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈)(12.41mg,0.037mmol,8.1％收率，99.8％纯度)。
实施例25(峰2)：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
MS ES+:337.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.99-8.89(m,2H),7.77-7.69(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.29-7.22(m,1H),6.98-6.90(m,2H),6.12(s,2H)。
实施例26(峰1)：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
MS ES+:337.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.91(s,2H),7.68-7.61(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.28-7.21(m,1H),6.92(s,2H),6.10(s,2H)。
实施例27：3-[5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
步骤1：将1,2,5-三氟-3-硝基-苯(1g,5.65mmol)、吡啶-3-基甲胺(610.69mg,5.65mmol)和DIPEA(1.46g,11.29mmol)在MeCN(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸干，通过硅胶色谱(柱高：250mm，直径：100mm，100-200目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，从而得到呈黄色固体的2,4-二氟-6-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺(1.19g,4.49mmol,79.5％收率)。
MS ES+:266.1
步骤2：将2,4-二氟-6-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺(1g,3.77mmol)在EtOH(20mL)中的混合物加热至80℃并搅拌10分钟。然后将亚硫酸氢钠(656.49mg,3.77mmol)在水(20mL)中的溶液添加到混合物中并搅拌0.5小时，直到所得混合物从黄色变为无色。然后将混合物冷却至室温并用DCM(20mL x 2)萃取。用盐水(20mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，从而得到呈灰白色固体的3,5-二氟-N2-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(500mg,2.13mmol,56.4％收率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3：向3,5-二氟-N2-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(200mg,0.850mmol)、TEA(258.10mg,2.55mmol)和4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(108.90mg，0.850mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加HATU(646.56mg,1.70mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。然后将混合物用DCM(10mL x 3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，从而得到呈棕色固体的N-(3,5-二氟-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(250mg,0.724mmol,85.2％收率)，该固体直接用于下一步骤中。
步骤4：将N-(3,5-二氟-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(250mg,0.724mmol)在AcOH(10mL)的溶液在110℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在真空下浓缩，从而得到粗产物，将粗产物进一步通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate 75*40mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从40％B至70％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色固体的3-[5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(38.01mg,0.113mmol,15.5％收率，96.9％纯度)。
MS ES+:328.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52-8.45(m,2H),7.67-7.62(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.40-7.32(m,2H),5.96(s,2H),2.76(s,3H)。
实施例28：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4,7-二氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
如针对实施例22所述使用4-(4,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(10mg,0.042mmol)和5-(溴甲基)嘧啶-2-甲腈(12.65mg,0.042mmol,66％纯度)制备，从而得到呈白色粉末的5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4,7-二氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈(4.81mg,0.014mmol,32.1％收率，99.8％纯度)。
MS ES+:355.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.98(s,2H),7.32-7.18(m,2H),6.90(s,2H),6.11(s,2H)。
实施例29：4-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-6-氟-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
如针对实施例23所述使用2,5-二氟-3-硝基-吡啶(100mg,0.625mmol)和(6-氯吡啶-3-基)甲胺(89.07mg,0.625mmol)制备，从而得到呈棕色固体的4-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-6-氟-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(1.03mg,0.003mmol，1.4％收率，94.0％纯度)。
MS ES+:346.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.66-8.57(m,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(s,2H),5.92(s,2H)。
实施例30：3-[1-[二氘代(吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
实施例31：3-[1-[二氘代(吡啶-3-基)甲基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
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步骤1：在0℃下将四氘代硼酸钠(III)(551.75mg,14.58mmol)分批添加到吡啶-3-甲酸甲酯(1g,7.29mmol)在甲醇-d4(10mL)中的溶液中。然后将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物蒸发至干。用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取残余物并用盐水洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干从而得到呈无色油状物的双氘代(吡啶-3-基)甲醇(550mg,4.95mmol,67.9％收率)，其直接用于下一步骤中。
步骤2：在0℃下向双氘代(吡啶-3-基)甲醇(30mg,0.270mmol)和CHCl3(1mL)的溶液中添加SOCl2(128.46mg,1.08mmol)。将混合物在62℃下搅拌8小时。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到呈白色固体的3-[氯(二氘代)甲基]吡啶(45mg)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:130.0
步骤3：将3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(60mg,0.275mmol)、K2CO3(76.01mg,0.550mmol)和氧化氘(1mL)的混合物在25℃下搅拌1小时。将所得混合物浓缩从而得到残余物，将残余物在乙腈(10mL)和氧化氘(20mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈黄色固体的粗制7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并[d]咪唑-1-钾盐(136mg)。向3-[氯(二氘代)甲基]吡啶(45mg,0.271mmol)、KI(9.00mg,0.054mmol)和三氘代(三氘代甲基亚磺酰基)甲烷(1mL)的溶液中添加粗制7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并[d]咪唑-1-钾盐(136mg)。将混合物在110℃下搅拌3小时。过滤反应混合物，并将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从11％B到41％)进行纯化，从而得到呈灰白色固体的峰1(3-[1-[双氘代(吡啶-3-基)甲基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑)(13.14mg,0.042mmol,15.6％收率，100％纯度)和呈白色固体的峰2(3-[1-[二氘代(吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑)(19.52mg,0.062mmol,23.0％收率，99.3％纯度)。
实施例30(峰2)：3-[1-[二氘代(吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
MS ES+:312.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52-8.43(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.44-7.36(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.24-7.15(m,1H),2.75(s,3H)。
实施例31(峰1)：3-[1-[二氘代(吡啶-3-基)甲基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
MS ES+:312.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.51-8.38(m,2H),7.75-7.68(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.26-7.18(m,1H),2.75(s,3H)。
实施例32：4-[7-氟-1-(吡嗪-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
如针对实施例21所述使用吡嗪-2-基甲胺(500mg,4.58mmol)和1,2-二氟-3-硝基-苯(728.91mg,4.58mmol)制备，从而得到呈灰白色固体的4-[7-氟-1-(吡嗪-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(32.35mg,0.103mmol,2.2％收率，99.4％纯度)。
MS ES+:312.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.80(d,J＝1.1Hz,1H),8.55(d,J＝2.6Hz,1H),8.44(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(dt,J＝4.9,8.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.0,11.8Hz,1H),7.03-6.93(m,2H),6.20(s,2H)。
实施例33：4-[5-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将4-溴-1-氟-2-硝基-苯(20g,90.91mmol)、吡啶-3-基甲胺(9.83g,90.91mmol)和DIPEA(35.25g,272.73mmol)在n-BuOH(100mL)中的溶液在110℃下搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温，形成黄色沉淀。过滤沉淀并用EtOH(50mL)洗涤沉淀，从而得到呈黄色固体的4-溴-2-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺(25g,77.08mmol,84.8％收率，95％纯度)，其直接用于下一步骤中。
MS ES+:310.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.77(t,J＝6.2Hz,1H),8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.22-8.14(m,1H),7.75(br d,J＝7.9Hz,1H),7.58(dd,J＝2.0,9.3Hz,1H),7.35(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),6.91(d,J＝9.3Hz,1H),4.68(d,J＝6.3Hz,2H)。
步骤2：将4-溴-2-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺(5g,16.23mmol)、NH4Cl(4.34g,81.13mmol)和Fe粉(2.72g,48.68mmol)在EtOH(50mL)和水(50mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并过滤。蒸发滤液以除去大部分EtOH，并将混合物用DCM(100mL x 3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，从而得到呈灰白色固体的4-溴-N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(4.3g,14.69mmol,90.5％收率，95％纯度)，其直接用于下一步骤中。
MS ES+:280.0
步骤3：将4-溴-N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(3.3g,11.86mmol)和(Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替羰基氯盐酸盐(1.74g,10.68mmol)在EtOH(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。将所得产物添加到水(50mL)中，并且形成棕色沉淀。收集沉淀，从而得到呈棕色固体的4-[5-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(2.5g,6.74mmol,56.8％收率)，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
MS ES+:370.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52(s,1H),8.47(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H),7.50(br d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝4.9,7.8Hz,1H),6.97(s,2H),5.99(s,2H)。
步骤4：将4-[5-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(3.2g,8.62mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)和吡啶(25.91g,327.59mmol)中的溶液用DMAP(1.16g,9.48mmol)和Boc2O(2.82g,12.93mmol)处理。将溶液加热至90℃并搅拌12小时。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物倒入冰水(w/w＝1/1)(20mL)中并搅拌2分钟。将水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至0:1)纯化，从而得到呈白色固体的N-[4-[5-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.9g,4.03mmol,46.8％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.16(s,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(dd,J＝1.6,4.7Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.97(s,1H),6.02-5.98(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤5：将N-[4-[5-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.106mmol)在4MHCl/二噁烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌1.5小时。将所得混合物在真空下浓缩，从而得到呈白色固体的4-[5-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(35.44mg,0.091mmol,86.1％收率，95.7％纯度)。
MS ES+:373.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.68-8.83(m,2H)8.11-8.15(m,1H)8.04(s,1H)7.79-7.84(m,1H)7.70-7.79(m,1H)7.57-7.65(m,1H)6.98(s,2H)6.10(s,2H)。
实施例34：4-[5-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：在25℃、N2下向N-[4-[5-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.106mmol)、N-甲基甲胺盐酸盐(8.65mg,0.106mmol)和tBuONa(30.59mg,0.318mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(19.43mg,0.021mmol)和DavePhos(8.35mg,0.021mmol)。将混合物加热至110℃并在N2下搅拌5小时。将混合物冷却至室温并用DCM(10mL x3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空下干燥。将残余物通过制备型TLC进行纯化，从而得到呈黄色固体的N-[4-[5-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(46mg,0.105mmol,99％收率)。
MS ES+:436
步骤2：将N-[4-[5-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(46mg,0.105mmol)在含4M HCl的二噁烷(25mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate 75*40mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从15％B至45％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈黄色粉末的4-[5-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(1.0mg,0.003mmol,2.7％收率，98.3％纯度)。
MS ES+:336.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53-8.43(m,2H),7.63-7.56(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.37-7.27(m,1H),7.10-6.96(m,4H),5.93(s,2H),2.93(s,6H)。
实施例35：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈
如针对实施例26所述使用4-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(80mg,0.365mmol)和5-(氯甲基)吡嗪-2-甲腈(56.05mg,0.365mmol)制备，从而得到呈黄色固体的5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈(5.09mg,0.014mmol,3.8％收率，91.3％纯度)。
MS ES+:337.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.11-9.07(m,1H),9.03-8.98(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.00-6.93(m,2H),6.34-6.30(m,2H)。
实施例36：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈
如针对实施例26所述使用4-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(80mg,0.365mmol)和5-(氯甲基)吡嗪-2-甲腈(56.05mg,0.365mmol)制备，从而得到呈黄色固体的5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈(8.43mg,0.024mmol,6.7％收率，97.4％纯度)。
MS ES+:337.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.11-9.05(m,1H),9.02-8.95(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.46-7.37(m,1H),7.27-7.19(m,1H),6.98-6.89(m,2H),6.32-6.27(m,2H)。
实施例37：5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈
步骤1：将苯-1,2-二胺(2g,18.49mmol)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(2.37g,18.49mmol)、HATU(8.44g,22.19mmol)和TEA(5.61g,55.48mmol)在DCM(50mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，从而得到呈黄色粘性油状物的N-(2-氨基苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(4.0g,18.33mmol,99.1％收率)，其直接用于下一步骤。
步骤2：将N-(2-氨基苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(4g,18.33mmol)在AcOH(100mL)中的溶液在110℃下搅拌1小时。将混合物蒸发至干。将残余物用DCM(100mL x3)萃取，用饱和NaHCO3(水溶液)(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱(柱高：250mm，直径：100mm，100-200目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，从而得到呈白色固体的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(2.0g,9.99mmol,54.5％收率)。然后将一些3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(50mg,0.250mmol)进一步通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate 75*40mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从45％B至75％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色固体的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(30mg,0.149mmol,59.8％收率，99.7％纯度)。
MS ES+:201.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.76-7.63(m,2H),7.37-7.29(m,2H),2.78(s,3H)。
步骤3：向3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(80mg,0.400mmol)和5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(78.74mg,0.400mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(110.46mg,0.799mmol)。将反应混合物在110℃搅拌1小时。过滤反应物，并将滤液通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate 75*40mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从50％B至80％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈灰白色固体的5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈(48.90mg,0.153mmol,38.3％收率，99.1％纯度)。
MS ES+:317.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.76-7.67(m,2H),7.46-7.36(m,2H),6.05(s,2H),2.79(s,3H)。
实施例38：3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
在25℃下向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(74.26mg,0.458mmol)和3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(100mg,0.458mmol)在DMF(2mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(126.69mg,0.917mmol)和KI(7.61mg,0.046mmol)。将混合物在110℃下搅拌1小时。将所得产物冷却至室温，然后溶解在DMF(3mL)中并过滤以除去不溶物。将滤液通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate75*40mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从55％B至75％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色固体的3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(33.27mg,0.95mmol,20.8％收率，98.7％纯度)。
MS ES+:344.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.44-8.37(m,J＝2.3Hz,1H),7.68-7.58(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.27-7.18(m,J＝11.0Hz,1H),5.97-5.94(m,2H),2.80-2.78(m,3H)。
实施例39：3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例38所述使用2-氯-5-(氯甲基)吡啶(74.26mg,0.458mmol)和3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(100mg,0.458mmol)制备，从而得到呈白色固体的3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(25.81mg,0.074mmol,16.2％收率，98.9％纯度)。
MS ES+:344.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.44-8.29(m,1H),7.79-7.70(m,J＝8.1Hz,1H),7.68-7.56(m,1H),7.53-7.41(m,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.30(m,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.29-7.17(m,1H),6.06-5.85(m,2H),2.84-2.72(m,3H)。
实施例40：5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈
如针对实施例38所述使用3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(100mg,0.458mmol)和5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(如WO2007/28083所述制备)(135.46mg,0.687mmol)制备，从而得到呈灰白色固体的5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈(7.98mg,0.023mmol,5.1％收率，97.1％纯度)。
MS ES+:335.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.81-8.78(m,1H),8.04-8.01(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),6.13(s,2H),2.85(s,3H)。
实施例41：5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈
如针对实施例38所述使用5-(氯甲基)吡嗪-2-甲腈(70.38mg,0.458mmol)和3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(100mg,0.458mmol)制备，从而得到呈灰白色粉末的5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈(9.94mg,0.029mmol,6.4％收率，98.7％纯度)。
MS ES+:336.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.99(s,2H),7.68-7.77(m,1H),7.19-7.40(m,2H),6.20-6.27(m,2H),2.75(s,3H)。
实施例42：5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈
如针对实施例38所述使用5-(氯甲基)吡嗪-2-甲腈(70.38mg,0.458mmol)和3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(100mg,0.458mmol)制备，从而得到呈灰白色粉末的5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈(20.53mg,0.061mmol,13.3％收率，99.3％纯度)。
MS ES+:336.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,2H),7.56-7.67(m,1H),7.35-7.46(m,1H),7.12-7.26(m,1H),6.24(s,2H),2.77(s,3H)。
实施例43：3-[7-氟-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例38所述使用5-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶(72.23mg,0.458mmol)和3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(100mg,0.458mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-[7-氟-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(30.53mg,0.089mmol,19.5％收率，99.3％纯度)。
MS ES+:340.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.04(s,1H),7.67-7.76(m,1H),7.45-7.59(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.21-7.28(m,1H),6.72-6.83(m,1H),5.88(s,2H),3.79(s,3H),2.76(s,3H)。
实施例44：5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
如针对实施例38所述使用5-(溴甲基)嘧啶-2-甲腈(42.00mg,0.212mmol)和3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(46.28mg,0.212mmol)制备，从而得到呈黄色固体的5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈(20.39mg,0.061mmol,28.6％收率，99.7％纯度)。
MS ES+:336.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.96(s,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.29-7.22(m,1H),6.08(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例45：5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
如针对实施例38所述使用5-(溴甲基)嘧啶-2-甲腈(42.00mg,0.212mmol)和3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(46.28mg,0.212mmol)制备，从而得到呈黄色固体的5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈(11.45mg,0.034mmol,16.1％收率，99.7％纯度)。
MS ES+:336.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.91(s,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.26-7.20(m,1H),6.07(s,2H),2.79(s,3H)。
实施例46：6-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]哒嗪-3-甲腈
如针对实施例38所述使用6-(溴甲基)哒嗪-3-甲腈(52mg,0.263mmol)和3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(57.30mg,0.263mmol)制备，从而得到呈灰白色固体的6-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]哒嗪-3-甲腈(1.77mg,0.005mmol,2.0％收率，100％纯度)。
MS ES+:336.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.45(s,2H),2.87(s,3H)。
实施例47：6-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]哒嗪-3-甲腈
如针对实施例38所述使用6-(溴甲基)哒嗪-3-甲腈(52mg,0.263mmol)和3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(57.30mg,0.263mmol)制备，从而得到呈灰白色固体的6-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]哒嗪-3-甲腈(10.61mg,0.032mmol,12.0％收率，99.9％纯度)。
MS ES+:336.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.14-7.05(m,1H),6.28(s,2H),2.91(s,3H)。
实施例48：3-[1-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例38所述使用5-(氯甲基)-2-乙氧基-吡啶(80mg,0.466mmol)(如Journal of Medicinal Chemistry,2000,第43卷，第18期，第3386-3399页所述制备)和3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(81.36mg,0.373mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-[1-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(11.26mg,0.032mmol,6.8％收率，99.0％纯度)。
MS ES+:354.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.16(s,1H),7.59-7.65(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.35-7.45(m,1H),7.15-7.24(m,1H),6.69-6.75(m,1H),5.85(s,2H),4.18-4.29(m,2H),2.77(s,3H),1.22-1.31(m,3H)。
实施例49：3-[7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
步骤1：将4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(46.95mg,0.367mmol)、3-氟-N2-(嘧啶-5-基甲基)苯-1,2-二胺(80mg,0.367mmol)、TEA(111.28mg,1.10mmol)和T3P(174.96mg,0.550mmol,50％于乙酸乙酯中)在DCM(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩至干，从而得到呈黄色油状物的N-[3-氟-2-(嘧啶-5-基甲基氨基)苯基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(85mg,0.259mmol,70.6％收率)，其在未经纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2：将N-[3-氟-2-(嘧啶-5-基甲基氨基)苯基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(85mg,0.259mmol)在AcOH(5mL)中的溶液在110℃下搅拌10小时。然后将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物溶解在DMF(3mL)中并过滤以除去不溶物。在真空下浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件从21％B至51％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色粉末的3-[7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(15.65mg,0.048mmol,18.7％收率，96.0％纯度)。
MS ES+:311.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),8.71(s,2H),7.74(d,J＝7.50Hz,1H),7.21-7.37(m,2H),5.99(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例50：5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈
如针对实施例24所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(500mg,3.52mmol)和5-(氨基甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐(如Journal of Medicinal Chemistry,2003,第46卷，第17期，第3612-3622页所述制备)(562.26mg,4.22mmol)制备，从而得到呈白色固体的5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈(21.85mg,0.066mmol,1.9％收率，95.2％纯度)。
MS ES+:318.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.77(d,J＝1.6Hz,1H),8.55(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.37(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),6.00(s,2H),2.77(s,3H)。
实施例51：5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈
如针对实施例23所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(200mg,1.41mmol)和5-(氨基甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐(如Journal of Medicinal Chemistry,2003,第46卷，第17期，第3612-3622页所述制备)(238.74mg,1.41mmol)制备，从而得到呈灰白色固体的5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈(2.79mg,0.009mmol,0.6％收率，98.9％纯度)。
MS ES+:319.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.78(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),8.35(dd,J＝1.4,8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(dd,J＝2.1,8.1Hz,1H),7.51(dd,J＝4.8,8.1Hz,1H),6.97(s,2H),6.03(s,2H)。
实施例52：5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈
/>
如针对实施例49所述使用1,2-二氟-3-硝基-苯(562.78mg,3.54mmol)和5-(氨基甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐(600mg,3.54mmol)制备，从而得到呈灰白色固体的5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈(21.2mg,0.062mmol,1.8％收率，98.3％纯度)。
MS ES+:334.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.75-8.68(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.80-7.72(m,2H),7.37(dt,J＝5.1,8.1Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),6.07(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例53：3-[1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(100mg,0.500mmol)和5-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶(78.72mg,0.500mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-[1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(20mg,0.060mmol,12.0％收率，96.3％纯度)。
MS ES+:322.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.16(s,1H),7.70-7.93(m,2H),7.29-7.60(m,3H),6.74(d,J＝7.60Hz,1H),5.85(s,2H),3.79(s,3H),2.77(s,3H)。
实施例54：5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-醇
将3-[1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(实施例53)(15mg,0.047mmol)在浓HCl(5mL)中的溶液在110℃下搅拌8小时。将混合物蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 100*40mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从16％B至56％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色固体的5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-醇(14mg,0.046mmol,97.6％收率，100％纯度)。
MS ES+:307.9
实施例55：5-[[6-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈
如针对实施例49所述使用2,4-二氟-1-硝基-苯(1g,6.29mmol)和5-(氨基甲基)吡啶-2-甲腈(1.07g，6.29mmol)制备，从而得到呈白色粉末的5-[[6-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈(29.73mg,0.089mmol,1.4％收率，99.8％纯度)。
MS ES+:335.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.72(s,1H),7.88-8.01(m,2H),7.63-7.78(m,2H),7.27(s,1H),6.02(s,2H),2.77(s,3H)。
实施例56：3-[6,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例49所述使用1,2,3-三氟-4-硝基-苯(2g,11.29mmol)和吡啶-3-基甲胺(1.22g,11.29mmol)制备，从而得到呈灰白色粉末的3-[6,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(19.83mg,0.059mmol,0.5％收率，97.5％纯度)。
MS ES+:327.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53-8.41(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.38-7.32(m,1H),5.98(s,2H),2.76(s,3H)。
实施例57：3-甲基-4-[1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用4-甲基苯磺酸嘧啶-5-基甲酯(13.20mg,0.050mmol)(如WO2009/45381所述制备)和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(10mg,0.050mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-甲基-4-[1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(9.47mg,0.030mmol,60.6％收率，93.4％纯度)。
MS ES+:293.2
实施例58：3-甲基-4-[1-[(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
步骤1：在0℃、N2下向6-(甲基磺酰基)吡啶-3-甲酸(500mg,2.49mmol)在THF(5mL)中的混合物中逐滴添加在Me2S中的BH3(10M,1.24mL,5eq)。将混合物升温至25℃并搅拌10小时。在0℃下缓慢地逐滴添加MeOH(10mL)以淬灭反应。将混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物在真空下浓缩，从而得到呈黄色油状物的(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲醇(300mg,1.60mmol,64.5％收率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2：在0℃下向(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲醇(300mg,1.60mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中添加SOCl2(953.21mg,8.01mmol)。将混合物在0-25℃下搅拌15分钟。然后将混合物在真空下浓缩，从而得到呈黄色液体的5-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)-吡啶(200mg,0.486mmol,30.3％收率，50％纯度)，其在未经纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:206.1
步骤3：将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(20mg,0.100mmol)、5-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)-吡啶(20.55mg,0.100mmol)、K2CO3(27.61mg,0.200mmol)和KI(1.66mg,0.010mmol)在DMF(1mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温。然后将混合物溶解在DMF(3mL)中并过滤以除去不溶物。在真空下浓缩滤出液。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：14mL/min，梯度条件从17％B到67％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色粉末的3-甲基-4-[1-[(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(13.64mg,0.036mmol,36.3％收率，98.1％纯度)。
MS ES+:370.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.73-8.76(m,1H),7.95-7.99(m,1H),7.89-7.93(m,1H),7.74-7.80(m,2H),7.38-7.44(m,2H),6.08(s,2H),3.26(s,3H),2.78-2.82(m,3H)。
实施例59：4-[3-(吡啶-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
如针对实施例23所述使用2-氟-3-硝基-吡啶(300mg,2.11mmol)和吡啶-3-基甲胺(228.33mg,2.11mmol)制备，从而得到呈黄色固体的4-[3-(吡啶-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(23.46mg,0.080mmol,3.8％收率，99.8％纯度)。
MS ES+:294.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.59-8.54(m,2H),8.49-8.44(m,1H),8.36-8.30(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.34-7.30(m,1H),6.98(s,2H),5.95(s,2H)。
实施例60：3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用2-氯-5-(氯甲基)吡啶(16.19mg,0.100mmol)和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(20mg,0.100mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(18.14mg,0.055mmol,54.9％收率，98.5％纯度)。
MS ES+:326.2
实施例61：5-[[4-氯-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈
实施例62：5-[[7-氯-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈
步骤1：在0℃下向3-氯苯-1,2-二胺(500mg,3.51mmol)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(359.32mg,2.81mmol)和TEA(1.06g,10.52mmol)在DCM(5mL)中的混合物中逐滴添加T3P(4.46g,7.01mmol,4.17mL,50％纯度于乙酸乙酯中)。然后将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(10mL)中并用DCM(10mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，从而得到呈黑色固体的N-(2-氨基-6-氯-苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(800mg,3.17mmol,90.3％收率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:253.1
步骤2：在25℃下将N-(2-氨基-6-氯-苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(800mg,3.17mmol)一次性添加到AcOH(5mL)中。将混合物在90℃下搅拌5小时。将混合物浓缩，然后用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)调节至pH＝8并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，从而得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱(12g/>硅胶快速柱，0ˉ15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以30mL/min)进行纯化，从而得到呈白色固体的3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(470mg,1.83mmol,57.7％收率，91.2％纯度)。
MS ES+:235.2
步骤3：在25℃下向3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(200mg,0.852mmol)和5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(167.94mg,0.852mmol)在DMF(5mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(235.60mg,1.70mmol)。然后将混合物加热至110℃并搅拌1小时。将混合物冷却至室温并过滤。然后将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN，流速：25mL/min，梯度条件从33％B到73％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈棕色粉末的峰1(5-[[4-氯-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈)(49.53mg,0.139mmol,98.7％收率，98.7％纯度)和呈棕色粉末的峰2(5-[[7-氯-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈)(8.19mg,0.023mmol,98.6％收率，98.6％纯度)。
实施例61(峰1)：
MS ES+:351.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.47-7.33(m,1H),6.07(s,2H),2.82(s,3H)。
实施例62(峰2)：
MS ES+:351.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.64(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.44-7.37(m,1H),6.24(s,2H),2.77(s,3H)。
实施例63：3-甲基-4-[1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(10mg,0.050mmol)和4-甲基苯磺酸(6-甲基吡啶-3-基)甲酯(13.85mg,0.050mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-甲基-4-[1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(3.76mg,0.012mmol,24.4％收率，99.0％纯度)。
MS ES+:306.1
实施例64：3-甲基-4-[1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(10mg,0.050mmol)和4-甲基苯磺酸(2-甲基嘧啶-5-基)甲酯(13.90mg,0.050mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-甲基-4-[1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(10.24mg,0.033mmol,66.7％收率，99.7％纯度)。
MS ES+:307.3
实施例65：3-[4,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
步骤1：在25℃下向3,6-二氟苯-1,2-二胺(280mg,1.94mmol)和4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(248.85mg,1.94mmol)在DCM(4mL)中的混合物中添加DIPEA(753.28mg,5.83mmol)和HATU(1.48g,3.89mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后将混合物倒入水(15mL)中并用DCM(15mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，从而得到呈黑色固体的N-(2-氨基-3,6-二氟-苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(450mg,1.77mmol,91.1％收率)，其直接用于下一步骤。
步骤2：将N-(2-氨基-3,6-二氟-苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(450mg,1.77mmol)在25℃下一次性添加到AcOH(4mL)中。将混合物在90℃下搅拌1小时。然后将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)调节至pH＝9并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩至干。将残余物通过快速硅胶色谱(4g/>硅胶快速柱，石油醚:乙酸乙酯＝3:1的洗脱剂，以35mL/min)进行纯化，从而得到呈白色固体的3-(4,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(50mg,0.190mmol,10.7％收率，89.8％纯度)。
MS ES+:237.0
步骤3：将3-(4,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(28mg,0.119mmol)、3-(溴甲基)吡啶(20.39mg,0.119mmol)和K2CO3(32.7,0.237mmol)在DMF(3mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温并过滤以除去不溶物。在真空下浓缩滤出液。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从34％B到84％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(1mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色粉末的3-[4,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(22mg,0.067mmol,56.3％收率，99.2％纯度)。
MS ES+:328.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.54-8.43(m,2H),7.58-7.51(m,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.16(m,2H),5.98(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例66：3-[1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用4-甲基苯磺酸(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酯(14.65mg,0.050mmol)和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(10mg,0.050mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-[1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(9.7mg,0.030mmol,60.4％收率，100％纯度)。
MS ES+:322.3
实施例67：3-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈
如针对实施例37所述使用3-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(19.68mg,0.100mmol)和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(20mg,0.100mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈(21.34mg,0.067mmol,67.3％收率，99.6％纯度)。
MS ES+:317.2
实施例68：5-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,3-噻二唑
步骤1：将1,2-二氟-3-硝基苯(10g,62.86mmol)、吡啶-3-基甲胺(6.80g,62.86mmol)和DIPEA(16.25g,125.72mmol)在n-BuOH(50mL)中的溶液在110℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并形成黄色沉淀。收集沉淀并用EtOH(20mL)洗涤沉淀，从而得到呈黄色固体的2-氟-6-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺(10g,36.40mmol,57.9％收率，90％纯度)，其直接用于下一步骤。
MS ES+:248.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53(d,J＝1.4Hz,1H),8.44(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),8.16(t,J＝5.6Hz,1H),7.93-7.79(m,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.30(m,2H),6.72(dt,J＝4.8,8.3Hz,1H),4.71(dd,J＝4.4,6.5Hz,2H)。
步骤2：将2-氟-6-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺(2g,8.09mmol)在EtOH(15mL)中的溶液加热至80℃并搅拌0.5小时。然后将亚硫酸氢钠(7.04g,40.45mmol)在水(20mL)中的溶液添加到反应混合物中并搅拌直至混合物从黄色变为无色。然后将混合物冷却至室温并用DCM(40mL x 2)萃取。用盐水(40mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸干，从而得到呈黄色油状物的3-氟-N2-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(0.92g,4.23mmol,52.4％收率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3：在0℃下向3-氟-N2-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(50.08mg,0.231mmol)、噻二唑-5-甲酸(30mg,0.231mmol)和TEA(69.99mg,0.692mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加T3P(220.07mg,0.346mmol,50％纯度在乙酸乙酯中)。然后将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释并用H2O(5mL x 2)洗涤。经Na2SO4干燥分离的有机层，将该有机层过滤并在减压下浓缩，从而得到呈黄色固体的N-[3-氟-2-(吡啶-3-基甲基氨基)苯基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(76mg)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤4：将N-[3-氟-2-(吡啶-3-基甲基氨基)苯基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(76mg,0.231mmol)和AcOH(1mL)的溶液在110℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 100*40mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从0％B到40％)纯化，从而得到呈灰白色固体的5-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,3-噻二唑(7.12mg,0.023mmol,9.8％收率，98.6％纯度)。
MS ES+:312.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.50(s,1H),8.51-8.47(m,1H),8.44-8.40(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.25-7.18(m,1H),5.91(s,2H)。
实施例69：3-甲基-4-[1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用2-(氯甲基)-3-甲基-吡啶(14.15mg,0.100mmol)和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(20mg,0.100mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-甲基-4-[1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(2.93mg,0.009mmol,14.6％收率，99.6％纯度)。
MS ES+:306.3
实施例70：3-[7-乙氧基-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
步骤1：在25℃下向2-氟-3-硝基-苯酚(200mg,1.27mmol)和K2CO3(351.90mg,2.55mmol)在DMF(2mL)中的混合物中逐滴添加碘乙烷(397.11mg,2.55mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，从而得到呈棕色油状物的1-乙氧基-2-氟-3-硝基-苯(250mg,1.08mmol,84.9％收率，80％纯度)，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.68-7.52(m,2H),7.34(dt,J＝1.9,8.4Hz,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：在25℃下向1-乙氧基-2-氟-3-硝基-苯(250mg,1.35mmol)和吡啶-4-基甲胺(219.02mg,2.03mmol)在MeCN(3mL)中的混合物中一次性添加DIPEA(523.53mg,4.05mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过快速柱色谱(4g/>硅胶快速柱，0ˉ30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以20mL/min)进行纯化，从而得到呈黄色固体的2-乙氧基-6-硝基-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺(250毫克，0.869毫摩尔，收率64.4％，纯度95％)。
MS ES+:274.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.55-8.38(m,2H),7.94(t,J＝6.8Hz,1H),7.57(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),7.23(d,J＝5.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(t,J＝8.3Hz,1H),4.75(d,J＝6.9Hz,2H),3.94(q,J＝6.9Hz,2H),1.15(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤3：在80℃下将Na2S2O4(796.36mg,4.57mmol)在H2O(1mL)中的混合物添加到2-乙氧基-6-硝基-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺(250mg,0.915mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中。将混合物在80℃下搅拌10分钟。将混合物浓缩并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，从而得到呈棕色固体的3-乙氧基-N2-(吡啶-4-基甲基)苯-1,2-二胺(240mg,0.789mmol,86.3％收率，80％纯度)，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52-8.38(m,2H),7.38-7.26(m,2H),6.61(t,J＝8.1Hz,1H),6.29(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),6.17(dd,J＝1.1,8.1Hz,1H),4.10(s,2H),3.84(q,J＝7.0Hz,2H),1.23(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤4：在25℃下向3-乙氧基-N2-(吡啶-4-基甲基)苯-1,2-二胺(100mg,0.411mmol)和4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(中间体2)(78.97mg,0.617mmol)在DMF(1mL)中的混合物中一次性添加HATU(312.56mg,0.822mmol)和DIPEA(159.36mg,1.23mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，从而得到呈黄色油状物的N-[3-乙氧基-2-(吡啶-4-基甲基氨基)苯基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(100mg,0.283mmol,68.9％收率)，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
步骤5：在25℃下将N-[3-乙氧基-2-(吡啶-4-基甲基氨基)苯基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(50mg,0.141mmol)一次性添加到AcOH(1mL)中。将混合物在90℃下搅拌5小时。将混合物浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从24％B到54％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈灰白色粉末的3-[7-乙氧基-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(2.58mg,0.008mmol,5.4％收率，99.0％纯度)。
MS ES+:336.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.50-8.43(m,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(t,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝5.8Hz,2H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.04(s,2H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),2.75(s,3H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例71：4-[1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将苯-1,2-二胺(10g,92.47mmol)和(3Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(18.40g,92.47mmol)在EtOH(300mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温并形成灰白色沉淀。收集沉淀，从而得到呈灰白色固体的4-(1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(11g,54.35mmol,58.8％收率，99.4％纯度)，其直接用于下一步骤。
MS ES+:202.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.69(br s,1H),7.98-7.50(m,2H),7.33(dd,J＝7.2,17.3Hz,2H),6.83(s,2H)。
步骤2：向4-(1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(2g,9.94mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.63g,9.94mmol)、Cs2CO3(9.72g,29.82mmol)和KI(1.65g,9.94mmol)。将混合物在120℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，此时向混合物中添加水(30mL)并形成灰白色沉淀。收集沉淀从而得到粗产物。将粗产物在25℃下与EtOH(10mL)一起研磨1小时，然后在25℃下与乙酸乙酯(10mL)一起研磨1小时，然后在25℃下与MeOH(10mL)一起研磨8小时，从而得到呈灰白色固体的4-[1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(1.1g,3.76mmol,37.9％收率)。将粗产物在25℃下与H2O(30mL)一起研磨8小时。然后将粗产物用CHCl3(50mL)(在80℃下)和饱和LiCl(水溶液)(250mL)萃取。经Na2SO4干燥分离的有机层并过滤。将滤液蒸发至干，从而得到呈黄色固体的4-[1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(930mg,3.05mmol,81.2％收率，96％纯度)。
MS ES+:293.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52-8.45(m,2H),7.93-7.87(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.04-6.99(m,2H),6.03-5.99(m,2H)。
熔点(℃)：240.0-240.5
实施例72：2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-胺
步骤1：将1-溴-2-氟-3-硝基-苯(5g,22.73mmol)、吡啶-3-基甲胺(2.46g,22.73mmol)和DIPEA(5.87g,45.46mmol)在n-BuOH(50mL)中的溶液在90℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，从而得到粗产物，将粗产物通过柱色谱进行纯化，从而得到呈黄色油状物的2-溴-6-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺(6.4g,20.71mmol,91.1％收率，99.7％纯度)。
MS ES+:307.9
步骤2：将2-溴-6-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺(2g,6.49mmol)、Na2S2O4(5.65g,32.45mmol)在EtOH(20mL)和H2O(6mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(50mL)中并用DCM(100mL x 3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并过滤。将滤液浓缩从而得到呈黄色油状物的3-溴-N2-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(1.5g,5.39mmol,83.1％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.56-8.50(m,1H),8.48-8.40(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.36-7.27(m,1H),6.71-6.63(m,3H),5.12(s,2H),4.20-4.13(m,1H),4.11-4.06(m,2H)。
步骤3：向3-溴-N2-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(1g,3.60mmol)、TEA(1.09g,10.79mmol)和4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(460.50mg,3.60mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HATU(2.73g,7.19mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(10mL)中并用DCM(10mL x 2)萃取。用盐水(10ml x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，为黄色固体。然后将残余物溶解到AcOH(10mL)中并在110℃下搅拌1小时。将混合物蒸发至干。将残余物用DCM(10mL x 3)萃取。然后用饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干。将残余物通过柱色谱进行纯化，从而得到呈灰白色固体的3-[7-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(1g,2.70mmol,87.4％收率)。
MS ES+:372.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.92-8.64(m,1H),8.59-8.30(m,2H),8.05-7.93(m,1H),7.73-7.58(m,1H),7.45-7.27(m,2H),6.21(s,2H),2.76(s,3H)。
步骤4：在25℃下向3-[7-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(200mg,0.540mmol)、氨基甲酸叔丁酯(63.29mg,0.540mmol)、t-BuONa(155.76mg,1.62mmol)和Xantphos(62.52mg,0.108mmol)的溶液中添加在1,4-二噁烷中的Pd2(dba)3(98.94mg，0.108mmol)(2mL)。然后将混合物加热至110℃并在N2下搅拌2小时。将混合物冷却至25℃并倒入水(10mL)中，并搅拌3分钟。将水相用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱进行纯化，从而得到呈白色固体的N-[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.075mmol,13.9％收率，76.2％纯度)。
MS ES+:407.0
步骤5：将N-[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.075mmol,76.2％纯度)在HCl/二噁烷(4M,5mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从12％B到72％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色粉末的2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-胺(2.62mg,0.008mmol,8.5％收率，98.0％纯度)。
MS ES+:307.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.41-8.45(m,1H),8.34(d,J＝1.60Hz,1H),7.33-7.38(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.04-7.10(m,1H),6.67(d,J＝7.60Hz,1H),6.10(s,2H),5.17(s,2H),2.71(s,3H)。
实施例73：N-甲基-5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-胺
步骤1：将6-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1g,6.45mmol)、甲胺盐酸盐(2.18g,32.23mmol)和TEA(1.63g,16.12mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在110℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并倒入H2O(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，将该有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下浓缩滤液，从而得到呈白色固体的6-(甲基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(800mg,4.81mmol,74.7％收率)。
MS ES+:167.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.55-8.60(m,1H),7.76-7.85(m,1H),7.33-7.41(m,1H),6.44-6.50(m,1H),3.75-3.77(m,3H),2.81-2.84(m,3H)。
步骤2：将6-(甲基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(700mg,4.21mmol)、叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(1.10g,5.05mmol)、DMAP(51.46mg,0.421mmol)和TEA(511.50mg,5.05mmol)在MeCN(10mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并倒入H2O(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，从而得到残余物。将残余物通过柱色谱进行纯化，从而得到呈黄色油状物的6-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0g,3.76mmol,89.2％收率)。
MS ES+:267.1
步骤3：向6-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,0.751mmol)在THF(1mL)中的混合物中逐滴添加DIBALH(1M于甲苯中，751.05μL)。然后将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)(3mL)淬灭。将混合物倒入H2O(5mL)中，经垫过滤并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，从而得到呈黄色油状物的N-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.420mmol,55.9％收率)，其直接用于下一步骤。
MS ES+:239.2
步骤4：将N-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.420mmol)、4-甲苯磺酰氯(96.01mg,0.504mmol)和TEA(84.93mg,0.839mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物在25℃下搅拌15分钟。将混合物用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL x 3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱进行纯化，从而得到呈黄色油状物的[6-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]吡啶-3-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(10mg,0.025mmol,5.7％收率)。
步骤5：将[6-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]吡啶-3-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(10mg,0.025mmol)、3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(5.10mg,0.025mmol)和K2CO3(3.52mg,0.025mmol)在DMF(1mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(2mL)中并用乙酸乙酯(2mL x 2)萃取。然后用盐水(2mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，从而得到呈黄色油状物的N-甲基-N-[5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.024mmol,93.3％收率)，其直接用于下一步骤。
MS ES+:421.1
步骤6：将N-甲基-N-[5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.024mmol)在含4M HCl的1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在25℃下搅拌30分钟。将所得混合物溶解于DMF(3mL)中并过滤。在真空下浓缩滤出液。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：10mL/min，梯度条件从10％B至40％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色粉末的N-甲基-5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-胺(1.36mg,0.004mmol,17.7％收率，99.1％纯度)。
MS ES+:321.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.01(d,J＝2.00Hz,1H),7.84(d,J＝8.00Hz,1H),7.77(d,J＝8.00Hz,1H),7.30-7.45(m,2H),7.24(dd,J＝8.69,2.31Hz,1H),6.51(d,J＝4.13Hz,1H),6.33(d,J＝8.63Hz,1H),5.71(s,2H),2.74-2.79(m,3H),2.69(d,J＝4.88Hz,3H)。
实施例74：3-甲基-4-[1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
步骤1：将(2-甲基吡啶-4-基)甲醇(250mg,2.03mmol)、4-甲苯磺酰氯(387.02mg,2.03mmol)和TEA(410.83mg,4.06mmol)在DCM(5mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。通过添加水(10mL)淬灭反应，分离相并将水相用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL x3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:5)进行纯化，从而得到呈红色液体的(2-甲基吡啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(56mg,0.202mmol,10.0％收率)。
MS ES+:278.1
步骤2：将(2-甲基吡啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(13.85mg,0.050mmol)、3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(10mg,0.050mmol)和K2CO3(13.81mg,0.100mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温，然后溶解在DMF(3mL)中并过滤以除去不溶物。在真空下浓缩滤出液。将粗产物进一步通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate 75*40mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从5％B至45％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色粉末的3-甲基-4-[1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(4.38mg,0.014mmol,27.3％收率，95.1％纯度)。
MS ES+:306.3
实施例75：3-[1-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用2-(溴甲基)-4,6-二甲基-吡啶(9.99mg,0.050mmol)和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(10mg,0.050mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-[1-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(11.71mg,0.037mmol,73.4％收率，100％纯度)。
MS ES+:320.3
实施例76：3-甲基-4-[1-[(1-氧化吡啶-1-鎓-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用3-(氯甲基)-1-氧化-吡啶-1-鎓(如WO2004/46113所述制备)(50mg,0.348mmol)和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(69.72mg,0.348mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-甲基-4-[1-[(1-氧代吡啶-1-鎓-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(18.83mg,0.060mmol,17.1％收率，97.4％纯度)。
MS ES+:308.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.17(s,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.33(dd,J＝6.4,7.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),5.89(s,2H),2.79(s,3H)。
实施例77：3-甲基-4-[1-[(1-氧代吡啶-1-鎓-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
步骤1：向3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(500mg,2.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加4-(氯甲基)吡啶(318.62mg,2.50mmol)、Cs2CO3(1.63g,5.00mmol)和KI(82.92mg,0.500mmol)。将混合物在120℃下于微波辐射下搅拌2小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。将分离的有机层用H2O(30mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物。将残余物经柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)进行纯化，从而得到呈灰白色固体的3-甲基-4-[1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(526mg,1.80mmol,72.2％收率，99.9％纯度)。
MS ES+:291.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52-8.45(m,2H),7.95-7.87(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.11-7.07(m,2H),5.95(s,2H),2.79(s,3H)。
步骤2：在65℃下向3-甲基-4-[1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(50mg,0.172mmol)在AcOH(1mL)中的溶液中添加过硼酸钠四水合物(29.05mg,0.189mmol)。将混合物在65℃下搅拌12小时，此时将反应混合物在减压下浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min，梯度条件从30％B至60％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色固体的3-甲基-4-[1-[(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(20.78mg,0.068mmol,39.4％收率，99.9％纯度)。
MS ES+:308.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.17-8.11(m,2H),7.93-7.87(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.48-7.35(m,2H),7.22-7.14(m,2H),5.88(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例78：3-甲基-4-[1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用2-(溴甲基)-6-甲基-吡啶(18.59mg,0.100mmol)和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(20mg,0.100mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-甲基-4-[1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(17.25mg,0.056mmol,56.0％收率，99.1％纯度)。
MS ES+:306.3
实施例79：3-甲基-4-[1-(吡啶-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
如针对实施例74所述使用吡啶-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(13.15mg,0.050mmol)和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(10mg,0.050mmol)制备，从而得到呈白色粉末的3-甲基-4-[1-(吡啶-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(12.86mg,0.044mmol,87.7％收率，99.2％纯度)。
MS ES+:292.3
实施例80：5-[[6-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈
如针对实施例49所述使用2,4-二氟-1-硝基苯(1g,6.29mmol)和5-(氨基甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐(如Journal of Medicinal Chemistry,2003,第46卷，第17期，第3612-3622页所述制备)(1.07g,6.29mmol)制备，从而得到呈白色粉末的5-[[6-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈(16.48mg,0.047mmol,0.7％收率，99.1％纯度)。
MS ES+:351.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.71(s,1H),7.85-7.99(m,2H),7.61-7.74(m,2H),7.24(s,1H),6.04(s,2H),2.95(s,3H)。
实施例81：N-甲基-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-胺
步骤1：在N2下向3-[7-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(100mg,0.270mmol)、氨基甲酸叔丁酯(31.64mg,0.270mmol)、Xantphos(31.26mg,0.054mmol)和t-BuONa(77.88mg,0.810mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(49.47mg,0.054mmol)。将混合物在110℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。在减压下浓缩合并的有机相，从而得到呈黄色固体的2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-胺(72mg)，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
MS ES+:307.1
步骤2：向2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-胺(72mg,0.235mmol)、甲醛(10.59mg,0.353mmol,37％于水中)和MeOH(1.5mL)的溶液中添加TEA(71.35mg,0.705mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后分批添加NaBH3CN(44.31mg,0.705mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌12.5小时，然后用H2O(10mL)稀释反应混合物并用DCM(20mL)萃取。经无水Na2SO4干燥分离的有机层，将该有机层过滤并在减压下浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate 75*40mm*3μm；流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从25％B至55％)进行纯化，从而得到呈白色固体的N-甲基-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-胺(1.01mg,0.003mmol,1.2％收率，91.0％纯度)。
MS ES+:321.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.45-8.40(m,1H),8.29(s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.22-7.15(m,2H),6.56-6.53(m,1H),6.14(s,2H),5.50-5.43(m,1H),2.75-2.68(m,6H)。
实施例82：3-[1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
如针对实施例37所述使用3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(20mg,0.100mmol)和2-(氯甲基)-3-氟-吡啶(14.54mg,0.100mmol)制备，从而得到呈黄色粉末的3-[1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(9.41mg,0.030mmol,29.6％收率，97.2％纯度)。
MS ES+:310.2
实施例83：5-[[4,7-二氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈
向3-(4,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(30mg,0.127mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加5-(溴甲基)嘧啶-2-甲腈(如US2018/079742所述制备)(25.15mg,0.127mmol)和K2CO3(52.67mg,0.381mmol)。将混合物在120℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18100*30mm*10μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从55％B至85％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈灰白色固体的5-[[4,7-二氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈(10.99mg,0.031mmol,24.2％收率，98.9％纯度)。
MS ES+:354.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.98(s,2H),7.37-7.15(m,2H),6.07(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例84：3-[4,7-二氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
向3-(4,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(30mg,0.127mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加5-(氯甲基)嘧啶(16.33mg,0.127mmol)、K2CO3(52.67mg,0.381mmol)和KI(4.22mg,0.025mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却并蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从45％B至75％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色固体的3-[4,7-二氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑(16mg,0.049mmol,38.4％收率，100％纯度)。
MS ES+:329.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.14(s,1H),8.73(s,2H),7.37-7.12(m,2H),5.99(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例85：外消旋-4-[1-[1-(吡啶-3-基)乙基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
将N2-[1-(吡啶-3-基)乙基]苯-1,2-二胺(85mg,0.399mmol)和(Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替羰基氯盐酸盐(64.78mg,0.326mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在90℃下搅拌10小时。将混合物浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate75*40mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：MeCN，流速：25mL/min，梯度条件从20％B至50％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈棕色粉末的外消旋-4-[1-[1-(吡啶-3-基)乙基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(31.13mg,0.101mmol,25.3％收率，99.5％纯度)。
MS ES+:307.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝3.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝4.6,7.8Hz,1H),7.34-7.20(m,3H),7.02(s,2H),6.92(q,J＝7.6Hz,1H),2.07(d,J＝7.2Hz,3H)。
SFC:Rt＝4.764min,6.948min；50.46％,49.54％
实施例86：4-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例87：4-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
向搅拌着的4-(4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体4)(0.2g,0.9mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.378g,2.7mmol)和3-(溴甲基)吡啶(0.236g,1.4mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，并将该有机层在减压下浓缩从而得到所需产物的异构体混合物。将粗混合物通过SFC(柱/尺寸：Chiralcel-OJ-H(30x250)mm，5μm；％CO2：70％；％共溶剂：30％(MeOH)；总流量：100.0g/min；反压：100巴；温度：30℃；UV：220nm)进行纯化，从而得到呈灰白色固体的峰2(4-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺)(0.04g,14％收率)和呈灰白色固体的峰1(4-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺)(0.06g,21％收率)。
实施例86(峰2)：
MS ES+:311.13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.50-8.45(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,1H),6.98(s,2H),6.04(s,2H)。
实施例87(峰1)：
MS ES+:311.13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.54(s,1H),8.48(d,J＝3.60Hz,1H),7.64(d,J＝8.40Hz,1H),7.52(d,J＝7.60Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.26-7.20(m,1H),6.94(s,2H),6.01(s,2H)。
实施例88：4-(1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体5)(0.184g,0.91mmol)和(6-溴吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(中间体6)(0.172g,1.4mmol)，得到呈灰白色固体的4-(1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.105g,31％收率)。
MS ES+:371.35
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.38(m,3H),7.00(s,2H),5.97(s,2H)。
实施例89：3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-乙烯基-1,2,5-噻二唑
将3-溴-4-(1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑(实施例126)(80mg,0.21mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(40mg,0.3mmol)和K2CO3(70mg,0.5mmol)在1,4-二噁烷(1.8mL)和水(0.2mL)中的溶液用N2吹扫10分钟。此时，在N2气氛下添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(16mg,0.02mmol)并将反应混合物于密封管中在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物质用乙酸乙酯(20mL)稀释，通过床过滤，将该床用乙酸乙酯(2×20mL)彻底洗涤。将滤液和洗液合并并用水(100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并将该有机层在减压下浓缩。将粗物质通过反相柱色谱(含0-60％甲醇的水)进行纯化，从而得到呈淡黄色固体的3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-乙烯基-1,2,5-噻二唑(50mg,73％收率)。
MS ES+:320.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.50(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.32-7.27(m,1H),6.35(d,J＝17.2Hz,1H),5.96(s,2H),5.77(t,J＝11.6Hz,1H)。
实施例90：4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体5)(0.1g,0.5mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.15g,0.6mmol)，得到呈灰白色固体的4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.09g,61％收率)。
MS ES+:293.33
1H NMR(400MHz,DMSO)8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.48-8.46(dd,J＝1.2Hz and4.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.01(s,2H),6.01(s,2H)。
实施例91：4-[6-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例92：4-[5-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(5-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体8)(0.15g,0.685mmol)和4-(溴甲基)吡啶(0.172g,1.0mmol)制备，随后通过SFC分离异构体，得到呈浅棕色固体的4-[6-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(20mg,35％收率)和呈浅棕色固体的4-[5-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(20mg,35％收率)。
实施例91：
MS ES+:311.13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.49(d,J＝5.6Hz,2H),7.95-7.91(m,1H),7.71-7.68(dd,J＝2.0Hz and 9.2Hz,1H),7.27(m,1H),7.07(d,J＝5.6Hz,2H),6.97(s,2H),5.97(s,2H)。
实施例92：
MS ES+:311.17
1H NMR(400MHz,DMSO)8.48(d,J＝6.0Hz,2H),7.74(m,J＝4.2Hz,2H),7.33(m,J＝4.2Hz,1H),7.08(d,J＝5.8Hz,2H),6.98(s,2H),6.00(s,2H)。
实施例93：4-[1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体5)(50mg,0.25mmol)和(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(中间体13)(64mg,0.3mmol)，得到呈白色固体的4-[1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(37mg,46％收率)。
MS ES+:323.18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.07(dd,J＝0.80,5.40Hz,1H),7.88-7.89(m,1H),7.69-7.69(m,1H),7.39-7.40(m,2H),7.00(s,2H),6.70(dd,J＝1.60,5.40Hz,1H),6.42(d,J＝0.40Hz,1H),5.96(s,2H),3.78(s,3H)。
实施例94：4-[1-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体5)(0.3g,1.66mmol)和(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(中间体24)(0.19g,1.1mmol)，得到呈灰白色固体的4-[1-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.105g,18％收率)。
MS ES+:361.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.92(q,J＝2.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(q,J＝2.9Hz,1H),7.43(m,2H),7.21(d,J＝4.7Hz,1H),7.00(s,2H),6.12(s,2H)。
实施例95：4-[1-[[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体5)(0.042g,0.2mmol)和(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(0.076g,0.3mmol)，得到呈淡黄色固体的4-[1-[[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.042g,58％收率)。
MS ES+:361.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.91(s,1H),8.69(s,1H),8.08(s,1H),7.90(d,J＝7.20Hz,1H),7.81(d,J＝8.00Hz,1H),7.39-7.40(m,2H),6.99(s,2H),6.10(s,2H)。
实施例96：N-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑-3-胺
向3-溴-4-(1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑(实施例126)(0.051g,0.14mmol)在2M甲胺的THF溶液(2.6mL)中的溶液中添加DBU(0.05g,0.3mmol)和乙酸钯(0.001g,0.01mmol)。将反应在微波辐射下在100℃下加热1小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，并将粗产物通过反相色谱使用含65％甲醇的水进行纯化，从而得到呈浅棕色固体的N-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑-3-胺(16mg,36％收率)。
MS ES+:323.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53(d,J＝1.9Hz,2H),8.44(q,J＝2.0Hz,1H),7.86(q,J＝2.9Hz,1H),7.75(q,J＝2.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(m,2H),7.29(q,J＝4.2Hz,1H),6.19(s,2H),3.13(d,J＝4.9Hz,3H)。
实施例97：4-[1-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体5)(0.15g,0.7mmol)和5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(0.163g,0.84mmol)，得到呈灰白色固体的4-[1-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.21g,82％收率)。
MS ES+:361.15
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.75(s,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(t,J＝9.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),7.00(s,2H),6.12(s,2H)。
实施例98：3-甲基-4-[1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
步骤1：向搅拌着的N1-(吡啶-4-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体16)(150mg,0.7527mmol)和4-甲酰基-3-甲基-1,2,5-噁二唑2-氧化物(中间体15)(134mg,1.505mmol)在乙醇中的溶液中添加偏亚硫酸氢钠(357mg,1.881mmol)并且加热至50℃保持16小时。反应完成后，将反应物用冰冷水淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过反相色谱使用碳酸氢铵水溶液和甲醇进行纯化，从而得到3-甲基-4-(1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物(150mg,64.9％收率)。
MS ES+:308.14
步骤2：将搅拌着的3-甲基-4-(1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物(80mg,0.26mmol)在亚磷酸三乙酯(5mL)中的溶液加热至160℃保持2小时。完成后，将反应物用冰冷水淬灭并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过反相色谱进行纯化，从而得到呈灰白色固体的3-甲基-4-[1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(25.8mg,34％收率)。
MS ES+:292.18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.49(d,J＝4.1Hz,2H),7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.40(t,J＝6.5Hz,2H),7.09(d,J＝4.3Hz,1H),5.96(s,2H),2.79(s,3H)。
实施例99：4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑-3-甲腈
将3-溴-4-(1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑(实施例126)(0.05g,0.1mmol)溶解在NMP(5mL)中。添加氰化铜(I)(0.01g,0.1mmol)并将反应混合物在微波辐射下在150℃下加热1小时。在此时间后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过垫过滤。分别用水和盐水洗涤滤液。将有机层分离、干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过反相柱色谱使用含60％甲醇的水进行纯化，从而得到呈灰白色固体的4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑-3-甲腈(20mg,42％收率)。
MS ES+:319.12
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.61(s,1H),8.47(d,J＝4.1Hz,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.31(q,J＝4.2Hz,1H),6.03(s,2H)。
实施例100：2-(3-甲基噻吩-2-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑
向N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(0.1g,0.5mmol)和3-甲基噻吩-2-甲醛(0.064g,0.5mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中添加偏亚硫酸氢钠(0.238g,1.25mmol)并将混合物回流16小时。反应完成后，蒸发溶剂，并将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，将该有机层浓缩并通过色谱进行纯化，从而得到呈灰白色固体的2-(3-甲基噻吩-2-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑(0.07g,40％收率)。
MS ES+:306.23
1H NMR(401MHz,DMSO)8.43(t,J＝3.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.73(m,2H),7.59(t,J＝4.6Hz,1H),7.28(m,4H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),5.55(s,2H),2.22(s,3H)。
实施例101：3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
按照实施例126所采用的一般程序使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(0.12g,1mmol)和N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(0.1g,0.5mmol)，得到呈灰白色固体的3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(0.040g,43％收率)。
MS ES+:292.14
1H NMR(401MHz,DMSO)8.53(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(d,J＝4.5Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(m,2H),7.32(q,J＝4.2Hz,1H),5.96(s,2H),2.79(s,3H)。
实施例102：5-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,3-噻二唑
按照实施例126所采用的程序使用N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(218mg,1.1mmol)和5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸(中间体3)(150mg,1mmol)，得到呈淡黄色固体的5-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,3-噻二唑(60mg,22％收率)。
MS ES+:308.24
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.44(d,J＝4.40Hz,2H),7.82(d,J＝2.00Hz,1H),7.68(d,J＝2.40Hz,1H),7.48(d,J＝8.00Hz,1H),7.28-7.29(m,3H),5.93(s,2H),2.94(s,3H)。
实施例103：5-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]噁唑
按照实施例126所采用的程序使用N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(0.2g,1mmol)和5-甲基-噁唑-4-甲酸(0.127g,1mmol)，得到呈灰白色固体的5-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]噁唑(0.088g,30％收率)。
MS ES+:291.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.50(s,2H),8.44(q,J＝2.1Hz,1H),7.70(m,J＝2.3Hz,1H),7.58(m,1H),7.53(t,J＝11.7Hz,1H),7.27(m,3H),6.03(s,2H),2.77(s,3H)。
实施例104：4-甲基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑
按照实施例126所采用的程序使用N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(100mg,0.5mmol)和4-甲基-异噁唑-3-甲酸(64mg,0.5mmol)，得到呈浅棕色固体的4-甲基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑(76mg,71％收率)。
MS ES+:291.13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.99(s,1H),8.46(t,J＝4.7Hz,2H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(m,3H),5.94(s,2H),2.34(s,3H)。
实施例105：3-乙基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑
向3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-乙烯基-1,2,5-噻二唑(实施例89)(30mg,0.1mmol)在无水MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd-C(5mg)。将溶液转移到钢制反应釜(steel bomb)中并在RT和100psi下氢化6小时。然后将反应混合物通过垫过滤并将滤液蒸发至干，从而得到粗产物，将粗产物通过反相色谱使用含0-60％甲醇的水进行纯化，从而得到呈灰白色固体的3-乙基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑(20mg,70％收率)。
MS ES+:322.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.45(t,J＝4.8Hz,2H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.27(m,3H),5.96(s,2H),3.39(q,J＝7.5Hz,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例106：4-[1-(嘧啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
将4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体5)(70mg,0.3mmol)、嘧啶-4-基甲基甲磺酸酯(中间体18)(56mg,0.298mmol)和K2CO3(85mg,0.45mmol)在DMF(3mL)中的溶液在90℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用冰冷水(30mL)稀释，并搅拌15分钟。过滤沉淀的固体并用水(3×25mL)洗涤固体。在真空下干燥，从而得到呈淡棕色固体的4-[1-(嘧啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(81mg,80％收率)。
MS ES+:294.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.00(d,J＝0.80Hz,1H),8.75(d,J＝5.20Hz,1H),7.89(dd,J＝1.60Hz and 6.60Hz,1H),7.73(dd,J＝2.00,6.60Hz,1H),7.43-7.36(m,3H),7.00(s,2H),6.09(s,2H)。
实施例107：4-[1-(哒嗪-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例106所采用的程序使用4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体5)(273mg,1.3584mmol)和哒嗪-4-基甲基4-甲基苯磺酸酯(中间体19)(400mg,1.509433mmol)制备，然后通过制备型HPLC进行纯化，得到呈黄色固体的4-[1-(哒嗪-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.25g,42％收率)。
MS ES+:294.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21(s,1H),9.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.45-7.43(m,1H),7.21(q,J＝2.4Hz,1H),6.99(s,2H),6.05(s,2H)。
实施例108：3-氟-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑
将在DMSO(5mL)中的3-溴-4-(1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑(实施例126)(0.06g,0.2mmol)和氟化铯(6g,0.4mmol)放入密封管中并在80℃下搅拌3小时。然后通过添加冰水将反应物淬灭，并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，将该有机层浓缩并通过反相色谱使用含55％甲醇的水进行纯化，从而得到呈黄色固体的3-氟-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑(16mg,48％收率)。
MS ES+:312.18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(d,J＝3.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(m,3H),6.00(s,2H)。
实施例109：4-[1-[[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体5)(0.10g,0.5mmol)和(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(中间体20)(0.153g,0.6mmol)，得到呈灰白色固体的4-[1-[[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.020g,11％收率)。
MS ES+:361.18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.63(d,J＝4.4Hz,1H),7.94(m,1H),7.68(m,J＝2.3Hz,1H),7.51(q,J＝4.2Hz,1H),7.44(m,2H),6.98(s,2H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),6.15(s,2H)。
实施例110：3-甲基-4-[3-(吡啶-3-基甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑
按照实施例126所采用的程序使用N3-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3,4-二胺(中间体21)(100mg,0.50mmol)和4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(44mg,0.35mmol)，得到呈白色固体的3-甲基-4-[3-(吡啶-3-基甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑(62mg,33％收率)。
MS ES+:293.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.59(d,J＝2.00Hz,1H),8.49(d,J＝5.60Hz,2H),7.89(d,J＝5.60Hz,1H),7.61(d,J＝8.00Hz,1H),7.33-7.34(m,1H),6.04(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例111：4,5-二甲基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑
按照实施例126所采用的程序使用N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(120mg,0.6mmol)和4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸(85mg,0.6mmol)，得到呈淡棕色固体的4,5-二甲基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑(130mg,85％收率)。
MS ES+:305.34
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.45(m,2H),7.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.33(m,3H),5.93(s,2H),2.45(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例112：3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑
按照实施例126所采用的程序使用N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(0.1g,0.5mmol)和3-甲基异噁唑-4-甲酸(0.063g,0.5mmol)，得到呈白色固体的3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑(0.08g,79.6％收率)。
MS ES+:291.33
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)9.38(s,1H),8.45(t,J＝3.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.75(q,J＝3.0Hz,1H),7.61(t,J＝4.5Hz,1H),7.29(t,J＝3.9Hz,4H),5.70(s,2H),2.43(s,3H)。
实施例113：2-(1,4-二甲基吡唑-3-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑
按照实施例126所采用的程序使用N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(200mg,1mmol)和1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(169mg,1.2mmol)，得到呈灰白色固体的2-(1,4-二甲基吡唑-3-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑(83mg,28％收率)。
MS ES+:304.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.49(s,1H),8.42(d,J＝4.3Hz,1H),7.69(d,J＝5.8Hz,2H),7.54(m,2H),7.26(m,3H),6.00(s,2H),3.88(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例114：2-(1-甲基吡唑-5-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑
按照实施例126所采用的程序使用N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(100mg,0.50mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(63mg,0.50mmol)，得到呈灰白色固体的2-(1-甲基吡唑-5-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑(55mg,39％收率)。
MS ES+:290.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.46(dd,J＝2.00,4.40Hz,1H),8.30(s,1H),7.79-7.79(m,1H),7.64-7.64(m,1H),7.61(d,J＝2.00Hz,1H),7.29-7.30(m,4H),6.65(d,J＝2.00Hz,1H),5.66(s,2H),3.98(s,3H)。
实施例115：4-[1-(吡啶-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体5)(0.1g,0.5mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.15g,0.6mmol)，得到呈灰白色固体的4-[1-(吡啶-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.08g,57％收率)。
MS ES+:293.29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.39(t,J＝2.8Hz,1H),7.86(q,J＝2.9Hz,1H),7.77-7.68(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.25(q,J＝3.9Hz,2H),7.01(s,2H),6.06(s,2H)。
实施例116：3-乙基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑
步骤1：向N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(1.2g,6mmol)和3-乙基-4-甲酰基-1,2,5-噁二唑2-氧化物(0.85g,6mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中缓慢地添加偏亚硫酸氢钠(2.8g,15mmol)。让所得混合物在50℃下搅拌16小时。在此时间之后，将粗反应混合物在减压下蒸发并用乙酸乙酯萃取残余物。经硫酸钠干燥有机层并在真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱进行纯化，从而得到呈灰白色固体的3-乙基-4-(1-(吡啶-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物(0.50g,26％收率)。
步骤2：在0℃下向3-乙基-4-(1-(吡啶-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物(0.10g,0.3mmol)在乙醇(4mL)中的混合物中缓慢地添加乙酸(0.03mL)和锌粉(0.03g,0.6mmol)。将所得混合物在0℃至室温下搅拌40分钟。反应完成后，将混合物用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，从而得到呈灰白色固体的3-乙基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑(0.010g,11％收率)。
MS ES+:306.26
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53-8.45(m,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.28(m,3H),5.95(s,2H),3.40-3.30(m,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例117：2-(呋喃-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑
将呋喃-2-甲醛(0.108g,1.12mmol)、N1-(吡啶-4-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体16)(0.15g,0.75mmol)和偏亚硫酸氢钠(0.285g,1.5mmol)的混合物悬浮在乙醇(8mL)中。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。反应完成后，蒸去溶剂，并将残余物悬浮于乙酸乙酯(50mL)中并依次用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩。将残余物通过色谱进行纯化，从而得到呈灰白色固体的2-(呋喃-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑(35mg,17％收率)。
MS ES+:276.22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.48(q,J＝2.0Hz,2H),7.90(q,J＝0.8Hz,1H),7.72(m,1H),7.58(m,1H),7.28(m,2H),7.14(q,J＝1.4Hz,1H),7.04(q,J＝2.0Hz,2H),6.70(q,J＝1.8Hz,1H),5.85(s,2H)。
实施例118：4-[6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例119：4-[5-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(5-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体8)(0.2g,0.91mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.372g,2.7mmol)，得到所需产物的异构体混合物。将粗混合物通过SFC(柱/尺寸：Chiralcel-OD-3(4.6x150)mm,3μm；％CO2：70％；％共溶剂：30％(MeOH)；总流量：3.00g/min；反压：1500巴；温度：30℃；UV：220nm)进行分离，从而得到呈灰白色固体的峰2(4-[6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺)(0.09g,48％收率)和呈灰白色固体的峰1(4-[5-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺)(0.066g,28％收率)。
实施例118(峰2)：
MS ES+:311.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(t,J＝4.4Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.80-7.76(dd,J＝2.4Hz and 9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.22(m,2H),6.97(s,2H),5.97(s,2H)。
实施例119(峰1)：
MS ES+:311.13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(d,J＝3.6Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.72-7.68(dd,J＝2.4Hz and 9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),6.98(s,2H),6.01(s,2H)。
实施例120：4-[7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例121：4-[4-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
按照实施例86所采用的程序使用4-(4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体4)(0.25g,1.1mmol)和4-(溴甲基)吡啶(0.295g,1.7mmol)，得到所需产物的异构体混合物。将粗混合物通过SFC(柱/尺寸：Chiralcel-OJ-H(30x250)mm,5μm；％CO2：70％；％共溶剂：30％(MeOH)；总流量：100.0g/min；反压：100巴；温度：30℃；UV：220nm)进行分离，从而得到呈灰白色固体的峰2(4-[7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺)(0.07g,20％收率)和呈灰白色固体的峰1(4-[4-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺)(0.066g,28％收率)。
实施例120(峰2)：
MS ES+:311.17
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.50(d,J＝5.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.10(d,J＝5.6Hz,2H),6.98(s,2H),6.04(s,2H)。
实施例121(峰1)：
MS ES+:311.13
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.49(d,J＝5.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.10(d,J＝5.6Hz,2H),6.94(s,2H),6.01(s,2H)。
实施例122：3-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
实施例123：3-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
按照实施例86所采用的程序使用3-(4-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体9)(0.28g,1.28mmol)和3-(溴甲基)吡啶(0.329g,1.92mmol)，得到所需产物的异构体混合物。将粗混合物通过SFC进行分离，从而得到呈灰白色固体的峰1(3-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑)(0.04g,20％收率)和呈灰白色固体的峰2(3-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑)(0.03g,17％收率)。
实施例122(峰1)：
MS ES+:310.34
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.47(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.28-7.20(m,1H),5.98(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例123(峰2)：
MS ES+:310.34
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.54(s,1H),8.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.25-7.18(m,1H),5.97(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例124：3-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑
实施例125：3-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑
按照实施例86所采用的程序使用3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑(中间体10)(0.15g,0.64mmol)和3-(溴甲基)吡啶(0.5g,0.9mmol)，得到所需产物的异构体混合物。将粗混合物通过SFC进行分离，从而得到呈灰白色固体的峰1(3-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑)(0.094g,45％收率)和呈灰白色固体的峰2(3-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑)(0.062g,30％收率)。
实施例124(峰1)：
MS ES+:326.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52(s,1H),8.46(d,J＝4.80Hz,1H),7.53(d,J＝8.00Hz,2H),7.38-7.28(m,2H),7.20-7.15(m,1H),5.99(s,2H),2.94(s,3H)。
实施例125(峰2)：
MS ES+:326.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.47(d,J＝4.4Hz,1H),8.43(s,1H),7.70(d,J＝8.00Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.21-7.15(m,1H),5.99(s,2H),2.92(s,3H)。
实施例126：3-溴-4-(1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑
向0℃下的4-溴-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(中间体7)(0.9g,4.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(2.85g,7.5mmol)和DIPEA(1.8mL,10.0mmol)，然后添加N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(1.0g,5.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷却的水稀释并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机层并将该有机层在减压下浓缩。将所得棕色胶状物质溶解在乙酸(10mL)中并在110℃下回流2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机层并将该有机层在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱(含0-60％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈淡黄色固体的3-溴-4-(1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑(1.5g,94％收率)。
MS ES+:372.07
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.46(t,J＝2.4Hz,2H),7.86(q,J＝2.8Hz,1H),7.68(q,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(m,J＝3.6Hz,3H),5.79(s,2H)。
实施例127：3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑
按照实施例126所采用的程序使用4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(0.051g,0.35mmol)和N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(0.07g,0.35mmol)，得到呈灰白色固体的3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑(0.06g,55％收率)。
MS ES+:308.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.50(s,1H),8.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝6.80Hz,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.25(m,3H),5.98(s,2H),2.94(s,3H)。
实施例128：4-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-5-甲基-1,2,3-噻二唑
实施例129：4-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-5-甲基-1,2,3-噻二唑
按照实施例86所采用的程序使用4-(4-氟-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-1,2,3-噻二唑(中间体11)(0.25g,1.1mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.333g,1.32mmol)，得到所需产物的异构体混合物。将粗混合物通过SFC(柱/尺寸：Chiralcel-OJ-H(30x250)mm,5μm；％CO2：70％；％共溶剂：30％(MeOH)；总流量：100.0g/min；反压：100巴；温度：30℃；UV：220nm)进行分离，从而得到呈灰白色固体的峰1(4-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-5-甲基-1,2,3-噻二唑)(0.06g,19％收率)和呈灰白色固体的峰2(4-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-5-甲基-1,2,3-噻二唑)(0.065g,20％收率)。
实施例128(峰1)：
MS ES+:326.31
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.46(d,J＝3.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.19-7.14(m,1H),5.94(s,2H),2.94(s,3H)。
实施例129(峰2)：
MS ES+:326.31
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.45(br s,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.18-7.13(m,1H),5.94(s,2H),2.95(s,3H)。
实施例130：4-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑
按照实施例126所采用的程序使用4-甲基异噁唑-5-甲酸(64mg,0.5mmol)和N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(中间体14)(100mg,0.5mmol)，得到呈淡黄色固体的4-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑(0.080g,75％收率)。
MS ES+:291.35
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.75(s,1H),8.48-8.42(m,2H),7.82(q,J＝7.6Hz,1H),7.76(q,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.28(m,4H),5.86(s,2H),2.38(s,3H)。
实施例131：4-[4-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将1,3-二氟-2-硝基苯(350mg,2.20mmol)、嘧啶-5-基甲胺(240.08mg,2.20mmol)和三乙胺(445.23mg,4.40mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在90℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩至干。将残余物通过快速色谱(4g/>硅胶快速柱，含0ˉ50％乙酸乙酯的石油醚梯度洗脱剂，以25mL/min)纯化，从而得到呈黄色固体的3-氟-2-硝基-N-(嘧啶-5-基甲基)苯胺(337mg,1.36mmol,61.7％收率)。
MS ES+:249.1
步骤2：向3-氟-2-硝基-N-(嘧啶-5-基甲基)苯胺(177mg,0.713mmol)在H2O(2.5mL)和EtOH(2.5mL)中的混合物中添加Fe(199.11mg,3.57mmol)和NH4Cl(190.72mg,3.57mmol)。然后将混合物在90℃下搅拌0.5小时，此时将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩以除去大部分EtOH，然后用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并将该有机层浓缩，从而得到呈黑色油状物的3-氟-N1-(嘧啶-5-基甲基)苯-1,2-二胺(186mg)，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
MS ES+:219.2
步骤3：将3-氟-N1-(嘧啶-5-基甲基)苯-1,2-二胺(186mg)和4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(169.61mg,0.852mmol)在EtOH(1.5mL)中的混合物在85℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min，梯度条件从10％B至60％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干从而得到产物，将产物进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mMNH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从17％B到57％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在乙腈(2mL)和水(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色粉末的4-[4-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(5.5mg,0.017mmol,2.1％收率，98.7％纯度)。
MS ES+:312.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.12(s,1H),8.72(s,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.38(m,1H),7.24(d,J＝10.8Hz,1H),6.93(s,2H),6.02(s,2H)。
实施例132：4-(7-氟-1-(哒嗪-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例133：4-(4-氟-1-(哒嗪-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将3-氟苯-1,2-二胺(4g,31.7mmol)和4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(6.31g,31.7mmol)在EtOH(40mL)中的混合物在85℃下搅拌24小时并冷却至室温，形成灰色沉淀。通过过滤收集沉淀，从而得到呈灰色固体的4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(4.0g,18mmol,57％)。
MS ES+:220.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)14.02(br s,1H),7.46-7.41(m,1H),7.36(dt,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.14(dd,J＝7.9,10.9Hz,1H),6.79(s,2H)。
步骤2：将4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(200mg,0.913mmol)、哒嗪-4-基甲醇(141mg,1.28mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(440mg,1.83mmol)在THF(1mL)中的混合物在微波辐射下在90℃下搅拌3小时并浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过快速色谱(20g/>含0-80％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈棕色固体的4-(7-氟-1-(哒嗪-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(94mg,32％)和呈白色固体的4-(4-氟-1-(哒嗪-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(44mg,16％)。/>
实施例132(峰1)：4-(7-氟-1-(哒嗪-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:312.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.29(d,J＝0.8Hz,1H),9.20-9.17(m,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.02(s,2H),6.12(s,2H)。
实施例133(峰2)：4-(4-氟-1-(哒嗪-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:312.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.27-9.18(m,1H),9.14-9.05(m,1H),7.62(d,J
＝8.4Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),7.31-7.19(m,2H),6.94(s,2H),6.05(s,2H)。
实施例134：4-(7-氟-1-(嘧啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例135：4-(4-氟-1-(嘧啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
将4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(200mg,0.913mmol)、嘧啶-4-基甲醇(100mg,0.913mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(330mg,1.37mmol)在THF(0.5mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下加热3小时，倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，并通过快速色谱(12g/>含0-50％EtOAc的石油醚)纯化残余物，从而得到粗产物。将异构体1进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna30*30mm*10μm+YMC AQ 100*30*10μm，流动相A：0.225％HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，从20％B到80％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈白色固体的4-(7-氟-1-(嘧啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(65.8mg,23.1％)。将异构体2进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 30*30mm*10μm+YMC AQ 100*30*10μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，从20％B到80％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配。将溶液冻干，从而得到呈棕色固体的4-(4-氟-1-(嘧啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(117mg,40％)。
实施例134(异构体1)：4-(7-氟-1-(嘧啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:312.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.00(d,J＝1.4Hz,1H),8.79(d,J＝5.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,1H),6.98(s,2H),6.14(s,2H)。
实施例135(异构体2)：4-(4-氟-1-(嘧啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:312.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.99(d,J＝1.2Hz,1H),8.77(d,J＝5.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.27-7.18(m,1H),6.95(s,2H),6.11(s,2H)。
实施例136：4-(5,7-二氟-1-(吡啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将3,5-二氟苯-1,2-二胺(500mg,3.47mmol)和4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(690mg,3.47mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时并用EtOH(10mL)稀释，形成黄色沉淀。通过过滤收集沉淀，从而得到呈黄色固体的4-(5,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(1g,粗品)。
MS ES+:237.8
步骤2：将4-(5,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(250mg,1.05mmol)、4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(173mg,1.05mmol)、KI(175mg,1.05mmol)和Cs2CO3(1.03g,3.16mmol)在DMF(2mL)中的混合物在120℃下搅拌3小时，冷却并用EtOAc(10mL x 4)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过快速色谱(12g/>含0-50％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈白色固体的标题化合物(66.3mg,0.201mmol,19％)。
MS ES+:329.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.54-8.47(m,2H),7.67-7.59(m,1H),7.41-7.34(m,1H),7.12(d,J＝6.0Hz,2H),6.97(s,2H),6.02(s,2H)。
实施例137：3-(7-氟-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
实施例138：3-(4-氟-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
向3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(中间体1)(117mg,0.534mmol)和(6-甲基磺酰基-3-吡啶基)甲醇(100mg,0.534mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加2-(三丁基膦亚基)乙腈(258mg,1.07mmol)，并将混合物在微波辐射下在100℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：XtimateC18 100*30mm*10μm，流动相A：0.225％HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，40％B至70％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的混合物产物，将该产物进一步通过制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna C18 75*30mm*3μm，流动相A：0.225％HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，30％B至70％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的混合物产物(51mg)，将该产物进一步通过SFC(分离条件：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相：A：超临界CO2，B：含0.1％NH3·H2O的EtOH，A:B＝35:65)进行纯化，从而得到呈白色固体的3-(7-氟-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(异构体1，24mg，11％)和呈白色固体的3-(4-氟-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(异构体2，7mg，3％)。
实施例137(异构体1)：3-(7-氟-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
MS ES+:388.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.76-8.69(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.29-7.21(m,1H),6.09(s,2H),3.28(s,3H),2.79(s,3H)。
实施例138(异构体2)：3-(4-氟-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
MS ES+:388.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.79-8.74(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.29-7.20(m,1H),6.13-6.06(m,2H),3.27(s,3H),2.81-2.79(m,3H)。
实施例139：3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑
实施例140：3-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑
步骤1：3-氟苯-1,2-二胺(350mg,2.77mmol)、4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(400mg,2.77mmol)、三乙胺(842mg,8.32mmol)和T3P(2.65g,4.16mmol,50％纯度于EtOAc中)在CH2Cl2(4mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(4g/>含0-25％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色固体的N-(2-氨基-3-氟苯基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺(350mg，粗品)。
MS ES+:253.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.07(s,1H),7.16-7.08(m,1H),7.04-6.94(m,1H),6.65-6.56(m,1H),4.98(s,2H),2.76(s,3H)。
步骤2：将N-(2-氨基-3-氟苯基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺(300mg,1.19mmol)在AcOH(3mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(4g/>含0-10％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈白色固体的3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑(100mg,0.427mmol,35.9％)。
MS ES+:235.1
步骤3：将3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑(70mg,0.299mmol)、哒嗪-3-基甲醇(33mg,0.299mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(144mg,0.598mmol)在THF(1mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下加热3小时，冷却，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(10mL x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(4g/>含0-50％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈白色固体的3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑(11.7mg,11.9％)和3-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑(19mg,20％)。
实施例139：3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑
MS ES+:326.9
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.18-9.02(m,1H),7.76-7.53(m,3H),7.37-7.25(m,1H),7.22-7.11(m,1H),6.24(s,2H),2.93(s,3H)。
实施例140：3-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑
MS ES+:327.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.16-9.08(m,1H),7.71-7.49(m,3H),7.43-7.28(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.22(s,2H),2.95(s,3H)。
实施例141：4-(5,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例142：4-(4,6-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：在0℃下向哒嗪-3-基甲醇(300mg,2.72mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(1.30g,10.90mmol)。将溶液在25℃下搅拌1小时。然后将混合物在真空下浓缩，从而得到呈黄色固体的3-(氯甲基)哒嗪(300mg,86％)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:129.1
步骤2：将3,5-二氟苯-1,2-二胺(500mg,3.47mmol)和4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(690mg,3.47mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时，并用EtOH(10mL)稀释，形成黄色沉淀。通过过滤收集沉淀，从而得到呈黄色固体的4-(5,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(1g，粗品)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:237.8
步骤3：将4-(5,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(250mg,1.05mmol)、3-(氯甲基)哒嗪(203mg,1.58mmol)、KI(175mg,1.05mmol)和Cs2CO3(1.03g,3.16mmol)在DMF(2mL)中的混合物在120℃下搅拌12小时，冷却至室温，溶解在DMF(3mL)中并过滤以除去不溶解的组分。将滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：CH3CN，18％B至58％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色粉末的混合物产物(30mg)，将混合物产物进一步通过SFC(分离条件：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相：A：超临界CO2，B：含0.1％NH3·H2O的EtOH，A:B＝35:65)进行纯化，从而得到呈灰白色固体的4-(5,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(3.8mg,1.1％)和4-(4,6-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(11.51mg,3.3％)。
实施例141：4-(5,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:330.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.17-9.10(m,1H),7.80-7.69(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.38-7.31(m,1H),6.97(s,2H),6.27(s,2H)。
实施例142：4-(4,6-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:330.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.17-9.08(m,1H),7.75-7.65(m,3H),7.37-7.28(m,1H),6.90(s,2H),6.22(s,2H)。
实施例143：4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-胺
步骤1：将4-(甲基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(20mg,0.126mmol)和6-氟-N1-(哒嗪-3-基甲基)苯-1,2-二胺盐酸盐(38.4mg,0.151mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物在25℃下用HATU(72mg,0.188mmol)和DIPEA(32.5mg,0.251mmol)处理，在25℃下搅拌1小时，倒入到H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，从而得到呈棕色油状物的N-(3-氟-2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)苯基)-4-(甲基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺(40mg，粗品)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:360.1
步骤2：将N-(3-氟-2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)苯基)-4-(甲基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺(40mg,0.111mmol)在AcOH(2mL)中的溶液在110℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并用饱和NaHCO3水溶液调节pH至约8，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层并将残余物通过制备型HPLC(柱：Gemini NX C18 5μm*10*150mm，流动相A：0.225％HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，35％B至65％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈灰白色粉末的标题化合物(2mg，5％)。
MS ES+:342.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.12(t,J＝3.2Hz,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.79-7.59(m,3H),7.39-7.28(m,1H),7.18(dd,J＝8.1,12.1Hz,1H),6.49(s,2H),3.12(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例144：4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-胺
步骤1：将3-氟苯-1,2-二胺(30mg,0.238mmol)和4-(甲基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(38mg,0.238mmol)在DMF(0.1mL)中的混合物在25℃下用HATU(181mg,0.476mmol)和DIPEA(92mg,0.714mmol)处理，搅拌1小时，倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，从而得到呈棕色油状物的N-(2-氨基-3-氟苯基)-4-(甲基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺(60mg，粗品)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:268.0
步骤2：将N-(2-氨基-3-氟苯基)-4-(甲基氨基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺(60mg，粗品)在AcOH(2mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液调节pH至约8并用EtOAc(10mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层并通过快速色谱(4g含0-20％EtOAc的石油醚)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的4-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-胺(50mg,0.194mmol,86％)。
MS ES+:250.0
步骤3：将4-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-胺(30mg,0.120mmol)、哒嗪-3-基甲醇(15mg,0.132mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(58mg,0.241mmol)在THF(1mL)中的混合物在微波辐射下在110℃搅拌2小时。将混合物倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层浓缩至干从而得到残余物，将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝3:1)进行纯化，并进一步通过制备型HPLC(柱：Gemini NXC18 5μm*10*150mm，流动相A：0.225％HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，40％B至70％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈灰白色固体的标题化合物(1.01mg,2.4％)。
MS ES+:342.3
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)9.07(d,J＝3.5Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.33(dt,J＝4.6,8.1Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,10.6Hz,1H),6.46(s,2H),3.20(s,3H)。
实施例145：4-(6,7-二氟-1-(吡啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
将4-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(360mg,1.52mmol)、4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(249mg,1.52mmol)、Cs2CO3(1.48g,4.55mmol)和KI(252mg,1.52mmol)在DMF(3mL)中的混合物在120℃下搅拌12小时，用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(4g/>含0-50％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈白色粉末的标题化合物(70.88mg,14％)。
MS ES+:329.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.51(d,J＝5.88Hz,2H),7.75(dd,J＝8.88,3.50Hz,1H),7.39-7.54(m,1H),7.14(d,J＝5.63Hz,2H),6.96(s,2H),6.03(s,2H)。
实施例146：3-(5,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
实施例147：3-(4,6-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
步骤1：3,5-二氟苯-1,2-二胺(500mg,3.47mmol)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(444mg,3.47mmol)、三乙胺(1.05g,10.41mmol)和T3P(3.31g,5.20mmol,50％纯度于EtOAc中)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(20x3mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到呈黑色油状物的N-(2-氨基-3,5-二氟苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(730mg，粗品)，其被用于下一步骤。
步骤2：将N-(2-氨基-3,5-二氟苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(1.70g,6.69mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(20x3mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。通过快速色谱(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:0至5:1)纯化残余物，从而得到呈白色固体的3-(5,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(434mg,27.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.32-7.07(m,2H),2.76(s,3H)。
步骤3：将3-(5,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(200mg,0.85mmol)和哒嗪-3-基甲醇(93mg,0.85mmol)在THF(2mL)中的溶液在N2下用2-(三丁基膦亚基)乙腈(409mg,1.69mmol)处理，并在微波辐射下在100℃下搅拌3小时。将混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 30*30mm*10μm+YMC AQ 100*30*10μm，流动相A：含0.05％NH3·H2O的H2O，流动相B：CH3CN，47％B至80％)纯化，从而得到呈白色粉末的3-(5,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(峰1，40mg，0.12mmol，14％)和3-(4,6-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(峰2，78mg，0.24mmol，28％)。
实施例146(峰1)：3-(5,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
MS ES+:329.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.14(d,J＝2.38Hz,1H),7.68-7.78(m,2H),7.64(d,J＝9.01Hz,1H),7.34(t,J＝10.69Hz,1H),6.20(s,2H),2.76(s,3H)。
实施例147(峰2)：3-(4,6-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
MS ES+:329.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(t,J＝3.19Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),7.65(dd,J＝8.88,2.00Hz,1H),7.31(td,J＝10.54,2.06Hz,1H),6.18(s,2H),2.76(s,3H)。
实施例148：4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例149：4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(5.0g,29mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在0℃下用四氢硼酸钠(2.19g,58.0mmol)分批处理，在25℃下搅拌12小时并通过添加1M HCl(水溶液)淬灭。将混合物用EtOAc(80ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱法(20g含0-60％EtOAc的石油醚)纯化，从而得到呈黄色油状物的(6-氯哒嗪-3-基)甲醇(1.1g,7.61mmol,26.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.91(d,J＝8.88Hz,1H),7.80(d,J＝8.76Hz,1H),5.75(t,J＝5.88Hz,1H),4.75(d,J＝5.25Hz,2H)。
步骤2：将(6-氯哒嗪-3-基)甲醇(500mg,3.46mmol)、4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(758mg,3.46mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(1.25g,5.19mmol)在THF(2mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下加热3小时，并在减压下浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g />含0-30％EtOAc的石油醚)进行纯化，并进一步通过SFC(分离条件：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相：A：超临界CO2，B：含0.1％NH3·H2O的EtOH，A:B＝35:65)进行纯化，从而得到呈灰色固体的4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰1，2.7mg，3％)和呈灰白色固体的4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰2，71mg，74.6％)。
实施例148(峰1)：4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:346.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.89-8.01(m,2H),7.73(d,J＝8.00Hz,1H),7.32-7.40(m,1H),7.20-7.26(m,1H),6.99(s,2H),6.30(s,2H)。
实施例149(峰2)：4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:346.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.91-7.97(m,1H),7.84-7.90(m,1H),7.63(d,J＝7.88Hz,1H),7.37-7.47(m,1H),7.19-7.29(m,1H),6.91-6.99(m,2H),6.27(s,2H)。
实施例150：6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-醇
将4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(实施例148)(10mg,0.029mmol)在AcOH(0.2mL)和H2O(0.1mL)中的混合物在120℃下搅拌30分钟并浓缩至干，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10μm，流动相A：0.225％HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，30％B至60％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色粉末的标题化合物(1mg,11％)。
MS ES+:328.1
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝9.8Hz,1H),7.31(dt,J＝4.9,8.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,11.8Hz,1H),6.99(d,J＝9.8Hz,1H),6.07(s,2H)。
实施例151：4-(1-((6-二氘代哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
将4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(实施例148)(35mg,0.101mmol)和活性炭载钯(10mg,10％)在2,2,3,3,4,4,5,5-八氘代四氢呋喃(2mL)中的混合物脱气，并用D2吹扫三次并在D2(15psi)下在25℃下搅拌1小时。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18100*30mm*10μm，流动相A：0.225％HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，35％B至65％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的标题化合物(1mg,3％)。
MS ES+:313.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.68-7.80(m,3H),7.31-7.40(m,1H),7.18-7.27(m,1H),6.99(s,2H),6.30(s,2H)。
实施例152：4-(7-氟-1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例153：4-(4-氟-1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
将(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(100mg,0.714mmol)、4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(156mg,0.714mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(258mg,1.07mmol)在THF(1mL)中的溶液在微波辐射下在100℃下搅拌4小时，倒入H2O(30mL)中并用EtOAc(30mL x3)萃取。浓缩合并的有机层从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(4g含0-20％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到粗产物，将粗产物进一步通过SFC(分离条件：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相：A：超临界CO2，B：含0.1％NH3·H2O的EtOH，A:B＝35:65)进行分离，从而得到呈白色固体的4-(7-氟-1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰1，13mg，5％)和4-(4-氟-1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰2，41mg，17％)。
实施例152(峰1)：4-(7-氟-1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:341.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.78-7.68(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.03-6.97(m,2H),6.22-6.19(m,2H),3.91(s,3H)。
实施例153(峰2)：4-(4-氟-1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:341.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.73-7.68(m,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.27-7.17(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.20-6.12(m,2H),3.92(s,3H)。
实施例154：4-(4,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
将4-(4,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(30mg,0.126mmol)、3-(溴甲基)哒嗪氢溴酸盐(32mg,0.13mmol)和K2CO3(52mg,0.38mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物浓缩至干并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex LunaC18 75*30mm*3μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，17％B至65％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的标题化合物(22mg,0.064mmol,51％)。
MS ES+:330.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.14(dd,J＝1.6,4.9Hz,1H),7.83-7.69(m,2H),7.31-7.14(m,2H),6.93(s,2H),6.29(s,2H)。
实施例155：4-(4,7-二氟-1-(吡啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
将4-(4,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(40mg,0.169mmol)、4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(51mg,0.202mmol)和K2CO3(70mg,0.506mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时，浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 30*30mm*10μm+YMC AQ 100*30*10μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，25％B至45％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈灰白色固体的标题化合物(26mg,47％)。
MS ES+:329.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.54-8.47(m,2H),7.30-7.19(m,2H),7.13(d,J＝5.9
Hz,2H),6.92(s,2H),6.02(s,2H)。
实施例156：4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺
实施例157：4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺
步骤1：将3-氟苯-1,2-二胺(300mg,2.38mmol)和4-氨基-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(345mg,2.38mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物在25℃下用T3P(3.03g,4.76mmol,50％纯度于EtOAc中)和三乙胺(722mg,7.14mmol)处理，搅拌2小时，倒入H2O(10mL)中并用CH2Cl2(10mLx 3)萃取。浓缩合并的有机层，并通过快速色谱(4g/>含0-30％EtOAc的石油醚)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的4-氨基-N-(2-氨基-3-氟苯基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺(300mg,42％)。
MS ES+:254.0
步骤2：将4-氨基-N-(2-氨基-3-氟苯基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺(300mg,1.18mmol)在AcOH(3mL)中的混合物在90℃下搅拌5小时。将混合物倒入H2O(10mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)调节pH至7，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，并通过快速色谱(4g/>含0-20％EtOAc的石油醚)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的4-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺(250mg,89％)。
MS ES+:235.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.68(br s,1H),7.64(s,2H),7.44-7.38(m,1H),7.31(dt,J＝4.9,7.9Hz,1H),7.17-7.05(m,1H)。
步骤3：在25℃下在N2下一次性用2-(三丁基膦亚基)乙腈(410mg,1.70mmol)处理4-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺(200mg,0.85mmol)和哒嗪-3-基甲醇(94mg,0.85mmol)在THF(2mL)中的混合物。将混合物在微波辐射下在100℃下搅拌3小时，倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。浓缩合并的有机层，并通过快速色谱(4g含0-50％EtOAc的石油醚)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺(峰1，25mg，8％)和第二产物(峰2)，将该第二产物进一步通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，30％B至60％)进行纯化，从而得到呈灰白色固体的4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺(4.6mg,2％)。
实施例156(峰1)：4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺
MS ES+:328.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.12(t,J＝3.2Hz,1H),7.85(s,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,
1H),7.68(d,J＝3.2Hz,2H),7.36-7.29(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.49(s,2H)。
实施例157(峰2)：4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺
MS ES+:328.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.11(t,J＝3.2Hz,1H),7.82(s,2H),7.65(d,J＝3.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(dt,J＝4.9,8.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0,10.9Hz,1H),6.41(s,2H)。
实施例158：4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)异噁唑-3-胺
步骤1：将哒嗪-3-基甲胺盐酸盐(3.58g,24.6mmol)、1,2-二氟-3-硝基-苯(3.91g,24.6mmol)和三乙胺(7.46g,73.8mmol)在CH3CN(35mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(40mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g/>含0-100％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色固体的2-氟-6-硝基-N-(哒嗪-3-基甲基)苯胺(2.70g,44％)。
MS ES+:248.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21-9.09(m,1H),8.72-8.62(m,1H),7.98-7.85(m,1H),7.75-7.61(m,2H),7.53-7.36(m,1H),6.80-6.70(m,1H),5.10-4.97(m,2H)。
步骤2：将2-氟-6-硝基-N-(哒嗪-3-基甲基)苯胺(1.00g,4.03mmol)和活性炭载钯(200mg,10％纯度)在EtOAc(20mL)中的混合物脱气并用H2吹扫三次。将混合物在H2(15ps i)下在25℃下搅拌2小时并过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到呈黄色固体的粗制6-氟-N1-(哒嗪-3-基甲基)苯-1,2-二胺(860mg,97％)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:219.1
步骤3：将2-氰基乙酸(302mg,3.55mmol)、6-氟-N1-(哒嗪-3-基甲基)苯-1,2-二胺(860mg,3.94mmol)和DIPEA(1.53g,11.82mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在0℃下用HATU(2.25g,5.91mmol)处理，在25℃下搅拌5小时，倒入H2O(10mL)中，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g/>含0-80％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈淡黄色固体的2-氰基-N-(3-氟-2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)苯基)乙酰胺(510mg,45％)。
MS ES+:286.1
步骤4：将2-氰基-N-(3-氟-2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)苯基)乙酰胺(510mg,1.79mmol)在AcOH(6mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱(12g/>含0-95％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈橙色固体的2-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)乙腈(190mg,39％)。
MS ES+:268.0
步骤5：将2-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)乙腈(190mg,0.711mmol)在1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(10mL)中的混合物在60℃下搅拌8小时并在减压下浓缩从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，流动相B：CH3CN，13％B至43％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈黄色固体的3-(二甲基氨基)-2-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)丙烯腈(90mg,39％)。
MS ES+:323.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.14(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(dd,J＝4.9,8.5Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.0Hz,1H),6.94-6.87(m,1H),5.93(s,2H),3.23(br s,6H)。
步骤6：将3-(二甲基氨基)-2-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)丙烯腈(40mg,0.124mmol)在EtOH(1mL)中的溶液用盐酸羟胺(8.6mg,0.124mmol)处理并在60℃下搅拌36小时。将混合物在减压下浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm，流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，流动相B：CH3CN，0％B至35％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到粗产物(15mg)，将粗产物进一步通过制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna 30*30mm*10μm+YMC AQ 100*30*10μm，流动相A：含0.05％NH3·H2O的H2O，流动相B：CH3CN，0％B至35％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(20mL)和H2O(100mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的标题化合物(1mg,2％)。
MS ES+:311.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.59-12.67(m,1H),9.17(s,1H),7.75(s,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.11(m,1H),7.06-6.93(m,1H),6.83-6.37(m,2H),5.99(s,2H)。
实施例159：4-(1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将5-氟-3-硝基-吡啶-2-胺(2.00g,12.7mmol)和DMAP(155mg,1.27mmol)在THF(10mL)中的溶液用Boc2O(5.56g,25.5mmol)处理，在90℃下搅拌1小时，冷却至室温并倒入H2O(30mL)中。用EtOAc(30mL x 3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(40g含0-25％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色固体的(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g,12.4mmol,97％)。
步骤2：将(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g,12.4mmol)、铁粉(3.47g,62.2mmol)和NH4Cl(3.33g,62.2mmol)在EtOH(20mL)和H2O(20mL)中的混合物在85℃下搅拌10分钟，浓缩并用EtOAc(30mL x 3)萃取。用盐水(30mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，从而得到呈黄色固体的(3-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g,10.1mmol,81％)。
步骤3：将(3-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,3.52mmol)和6-氯吡啶-3-甲醛(498mg,3.52mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在25℃下用AcOH(211mg，3.52mmol)处理，在25℃下搅拌2小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(2.24g,10.6mmol)处理并在25℃下搅拌1小时。将混合物用CH2Cl2(40mL x 3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g含0-25％EtOAc的石油醚)纯化，从而得到呈黄色固体的(3-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(421mg,19％收率，55.3％纯度)。
MS ES+:353.1
步骤4：将(3-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(421mg,0.660mmol,55.3％纯度)在含4M HCl的二噁烷(2mL)中的混合物在25℃下搅拌15分钟。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)调节pH至约8，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，将该有机层过滤并在真空下浓缩，从而得到呈黄色固体的N3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-氟吡啶-2,3-二胺(300mg，粗品纯度)。
MS ES+:253.1
步骤5：将N3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-氟吡啶-2,3-二胺(150mg,0.594mmol)和4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(76.6mg,0.594mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物在25℃下用三乙胺(180mg,1.78mmol)和T3P(567mg,0.890mmol,50％纯度于EtOAc中)处理并在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入H2O(10mL)中并用CH2Cl2(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g含0-50％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色固体的4-氨基-N-(3-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(61mg,0.142mmol,24％)。
MS ES+:364.1
步骤6：将4-氨基-N-(3-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(61mg,0.168mmol)在AcOH(1mL)中的混合物在110℃下搅拌30分钟。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液，15mL)调节pH至约9并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：CH3CN，21％B至61％)进行纯化，从而得到呈粉红色粉末的标题化合物(6mg,10％)。
MS ES+:346.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.63(s,1H),8.48-8.31(m,2H),7.64(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(s,2H),5.96(s,2H)。
实施例160：4-(6-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
/>
步骤1：将(3-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.20mmol)、嘧啶-5-甲醛(238mg,2.20mmol)和AcOH(132mg,2.20mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.40g,6.60mmol)分批处理并在室温下搅拌3小时。将混合物倒入H2O(30mL)中并用CH2Cl2(30mL x 3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(4g含0-5％MeOH的CH2Cl2)进行纯化，从而得到呈黄色固体的(5-氟-3-((嘧啶-5-基甲基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(258mg,0.667mmol,30％收率，83％纯度)。
MS ES+:320.1
步骤2：将(5-氟-3-((嘧啶-5-基甲基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(258mg,0.808mmol)在含4M HCl的二噁烷(4mL)中的混合物在25℃下搅拌15分钟。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液，15mL)调节pH至约9并用EtOAc(10mL x 3)萃取。用盐水(15mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，从而得到呈黄色固体的5-氟-N3-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2,3-二胺(170mg,96％)。
MS ES+:220.1
步骤3：将5-氟-N3-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2,3-二胺(100mg,0.456mmol)和4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(59mg,0.456mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下用DIPEA(177mg,1.37mmol)和HATU(260mg,0.684mmol)处理，搅拌1小时，倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，从而得到呈黄色胶状物的4-氨基-N-(5-氟-3-((嘧啶-5-基甲基)氨基)吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(140mg,0.424mmol,92.9％)，其直接用于下一步骤。
MS ES+:331.2
步骤4：将4-氨基-N-(5-氟-3-((嘧啶-5-基甲基)氨基)吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(140mg,0.424mmol)在AcOH(1mL)中的混合物在110℃下搅拌30分钟。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液，10mL)调节pH至约9并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3μm，流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，流动相B：CH3CN，0％B至40％)纯化，从而得到呈灰白色粉末的标题化合物(7.33mg,5％)。
MS ES+:313.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.11(s,1H),8.73(s,2H),8.63(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H),8.44(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.93(s,2H),5.97(s,2H)。
实施例161：(S)-4-(7-氟-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.5当量甲酸盐)
步骤1：将1,2-二氟-3-硝基-苯(195mg,1.23mmol)、(1S)-1-(3-吡啶基)乙胺(150mg,1.23mmol)和三乙胺(124mg,1.23mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物在25℃下搅拌5小时并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(4g/>含0-25％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色固体的(S)-2-氟-6-硝基-N-(1-(吡啶-3-基)乙基)苯胺(260mg,79％)。
MS ES+:261.9
SFC：99％手性纯度，Rt 2.18分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.78-7.71(m,2H),7.41(ddd,J＝1.0,7.9,13.9Hz,1H),7.33(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),6.76(dt,J＝4.8,8.3Hz,1H),5.14-5.11(m,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：将Na2S2O4(173mg,0.995mmol)在H2O(1mL)中的溶液添加到在EtOH(1mL)中的(S)-2-氟-6-硝基-N-(1-(吡啶-3-基)乙基)苯胺(260mg,0.995mmol)。将混合物在85℃下搅拌10分钟，浓缩并用EtOAc(10mL x 3)萃取。用盐水(15mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并蒸发，从而得到呈黄色胶状物的(S)-6-氟-N1-(1-(吡啶-3-基)乙基)苯-1,2-二胺(164mg,71％)。
步骤3：将4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(141mg,0.709mmol)和(S)-6-氟-N1-(1-(吡啶-3-基)乙基)苯-1,2-二胺(164mg,0.709mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在85℃下搅拌10小时并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，10％B至50％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(20mL)和H2O(100mL)之间分配并冻干，从而得到呈灰白色粉末的标题化合物(10mg,4％)。
MS ES+:325.0
SFC：98.4％手性纯度，Rt 3.90分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52-8.45(m,2H),8.19(s,0.5H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.12(dd,J＝8.0,12.0Hz,1H),7.01-6.92(m,3H),2.02(dd,J＝0.8,6.8Hz,3H)。
实施例162：4-(6,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例163：4-(4,5-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将3,4-二氟苯-1,2-二胺(450mg,3.12mmol)和4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替甲酰氯盐酸盐(621mg,3.12mmol)在EtOH(8mL)中的混合物在85℃下搅拌10小时并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g/>含0-30％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色胶状物的4-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(650mg,84％)。
MS ES+:238.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.41(s,1H),6.77(s,1H)。
步骤2：将4-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(300mg,1.26mmol)、哒嗪-3-基甲醇(139mg,1.26mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(305mg,1.26mmol)在THF(3mL)中的混合物在微波辐射下在110℃下加热4小时，冷却至室温并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(40g/>含0-100％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈灰色固体的4-(6,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰1，46mg，10％)和呈白色固体的4-(4,5-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰2，179mg，43％)。
实施例162(峰1)：4-(6,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:329.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.83-7.70(m,3H),7.54-7.39(m,1H),6.96(s,2H),6.29(s,2H)。
实施例163(峰2)：4-(4,5-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:330.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(dd,J＝2.0,4.4Hz,1H),7.80-7.63(m,3H),7.59-7.47(m,1H),6.93(s,2H),6.26(s,2H)。
实施例164：N-甲基-5-((2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-苯并咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺
步骤1：将2-溴-5-甲基-吡啶(5.00g,29.07mmol)在CCl4(50mL)中的溶液用NBS(5.69g,31.9mmol)和过氧苯甲酸酐(352mg,1.45mmol)分批处理，在90℃下搅拌16小时，用H2O(30mL)稀释并用CH2Cl2(40mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层并将该有机层在减压下浓缩，从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(40g/>含0-10％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色固体的2-溴-5-(溴甲基)吡啶(3.3g,36％)。
MS ES+:252.0
步骤2：将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(1.28g,6.38mmol)、2-溴-5-(溴甲基)吡啶(1.6g,6.38mmol)和K2CO3(2.64g,19.13mmol)在DMF(40mL)中的混合物在90℃下搅拌30分钟，用H2O(40mL)稀释并用EtOAc(40mL x 3)萃取。用LiCl(水溶液，4％，50mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物与石油醚/EtOAc(5/1,20mL)在室温下一起研磨1小时。通过过滤收集固体，从而得到呈白色固体的3-(1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(1.6g,3.63mmol,56.9％收率，84.0％纯度)。
MS ES+:372.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.36(d,J＝2.25Hz,1H),7.88(d,J＝7.63Hz,1H),7.74(d,J＝7.75Hz,1H),7.57(d,J＝1.00Hz,1H),7.48(dd,J＝8.32,2.56Hz,1H),7.41(dd,J＝7.94,1.19Hz,1H),7.38(dd,J＝7.88,1.13Hz,1H),5.92(s,2H),2.78(s,3H)。
步骤3：将3-(1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(1.00g,2.70mmol)、苯基甲硫醇(503mg,4.05mmol)和K2CO3(560mg,4.05mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在145℃下搅拌3小时并倒入H2O(10mL)中，形成白色沉淀。将沉淀用H2O(10mL)和MeOH(10mL)洗涤并干燥，从而得到呈白色固体的3-(1-((6-(苄基硫基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(1.2g,2.65mmol,98％)。
MS ES+:414.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.33(m,5H),7.31-7.18(m,4H),5.89(s,2H),4.36(s,2H),2.78(s,3H)。
步骤4：将3-(1-((6-(苄基硫基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(100mg,0.242mmol)在AcOH(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液在0℃下用N-氯代琥珀酰亚胺(129mg,0.967mmol)处理，逐渐升温至室温并搅拌5小时。将混合物倒入H2O(10mL)中并用EtOAc/THF(1/1,10mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，从而得到呈白色固体的5-((2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-苯并咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰氯(90mg)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤5：在室温下向5-((2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-苯并咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰氯(60mg,0.154mmol)和甲胺盐酸盐(13mg,0.185mmol)在THF(0.2mL)中的混合物中一次性添加三乙胺(31mg,0.308mmol)和DMAP(2mg,0.002mol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，26％B至70％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干。将残余物进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，16％B至80％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的标题化合物(2mg,3％)。
MS ES+:385.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.93-7.89(m,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.80-7.64(m,3H),7.46-7.37(m,2H),6.05(s,2H),3.31(s,3H),2.79(s,3H)。
实施例165：5-((2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-甲腈
步骤1：将5-甲基嘧啶-2-甲腈(1.5g,12.59mmol)、过苯甲酸酐(153mg,0.63mmol)和NBS(2.69g,15.1mmol)在CCl4(20mL)中的混合物在80℃下搅拌8小时，冷却至室温并倒入H2O(80mL)中。将混合物用EtOAc(80ml×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(40g/>石油醚:EtOAc＝8:1)进行纯化，从而得到呈黄色固体的5-(溴甲基)嘧啶-2-甲腈(1.4g,32％)。
MS ES+:198.1
步骤2：将NaH(566mg,14.14mmol,60％纯度)添加到在THF(15mL)中的N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯(1.86g,8.55mmol)。在0℃和N2下，将5-(溴甲基)嘧啶-2-甲腈(1.4g,7.07mmol)一次性添加到混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时，用饱和NH4Cl(20mL)水溶液处理并用EtOAc(20mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(12g/>含0-25％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈灰白色固体的N-叔丁氧羰基-N-[(2-氰基嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g,89％)。
MS ES+:335.2
步骤3：将N-叔丁氧羰基-N-[(2-氰基嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g,6.58mmol)在含4M HCl的二噁烷(5mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时并浓缩，从而得到呈白色固体的5-(氨基甲基)嘧啶-2-甲腈二盐酸盐(800mg,58％)。
步骤4：将2-氟-3-硝基吡啶(200mg,1.41mmol)、5-(氨基甲基)嘧啶-2-甲腈二盐酸盐(291mg,1.41mmol)和三乙胺(427mg,4.22mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物在25℃下搅拌10小时并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(4g/>含0-40％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色固体的5-(((3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈(250mg,69％)。
MS ES+:256.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.07(t,J＝5.8Hz,1H),9.00(s,2H),8.51-8.36(m,2H),6.82(dd,J＝4.5,8.3Hz,1H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H)。
步骤5：将Na2S2O4(510mg,2.93mmol)在H2O(1mL)中的溶液添加到90℃下的5-(((3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈(150mg,0.585mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中。将混合物在90℃下搅拌10分钟，冷却并用EtOAc(20mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，从而得到呈灰白色固体的5-(((3-氨基吡啶-2-基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈(100mg,75％)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤6：将5-(((3-氨基吡啶-2-基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈(100mg,0.442mmol)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(56.6mg,0.442mmol)、HATU(252mg,0.663mmol)和三乙胺(114mg,1.13mmol)在DMF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌5小时，倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，从而得到呈棕色油状物的N-(2-(((2-氰基嘧啶-5-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(100mg,67％)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:337.0
步骤7：将N-(2-(((2-氰基嘧啶-5-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(100mg,0.297mmol)在AcOH(2mL)中的混合物在110℃下搅拌20分钟，冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至约7，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，25％B至75％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的标题化合物(2mg,2％)。
MS ES+:319.3
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)9.00(s,2H),8.57(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H),8.28(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.48(dd,J＝4.8,8.1Hz,1H),6.07(s,2H),2.82(s,3H)。
实施例166：4-(7-氟-1-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例167：4-(4-氟-1-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(1g,5.48mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在N2下用Al(CH3)3(2M于甲苯中，5.48mL)和Pd(PPh3)4(633mg,0.548mmol)处理。将混合物脱气并用N2吹扫三次，在100℃下搅拌4小时并在0℃下通过添加MeOH(10mL)来淬灭。将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过快速色谱(40g/>含0-30％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈淡黄色固体的3-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪(460mg,51％)。
步骤2：将3-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪(400mg,2.47mmol)和NBS(483mg,2.71mmol)在CCl4(8mL)中的溶液用2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(81mg,0.493mmol)处理，在80℃下搅拌16小时并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(12g/>含0-18％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈红色油状物的3-(溴甲基)-6-(三氟甲基)哒嗪(168mg,28％)。
步骤3：将3-(溴甲基)-6-(三氟甲基)哒嗪(168mg,0.697mmol)和4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(153mg,0.697mmol)在DMF(2mL)中的溶液用Cs2CO3(454mg,1.39mmol)和KI(23mg,0.139mmol)处理，在90℃下搅拌1小时，用H2O(15mL)稀释并用EtOAc(15mL x 3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g/>含0-20％EtOAc的石油醚)，接着通过SFC(分离条件：DAICEL CHIRALPAKAD(250mm*30mm,10μm)；流动相：A：超临界CO2，B：含0.1％NH3·H2O的EtOH，A:B＝75:25)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的4-(7-氟-1-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰1，11.67mg,0.031mmol,8.6％)和4-(4-氟-1-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰2，42.13mg,0.111mmol,31.2％)。
实施例166(峰1)：4-(7-氟-1-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:380.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.28-7.20(m,1H),6.98(s,2H),6.43(s,2H)。
实施例167(峰2)：4-(4-氟-1-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:380.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.27-7.20(m,1H),6.94(s,2H),6.40(s,2H)。
实施例168：4-(7-氟-1-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例169：4-(4-氟-1-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：在0℃和N2下一次性用LiAlH4(100mg,2.63mmol)处理6-甲基哒嗪-3-甲酸甲酯(200mg,1.31mmol)在THF(2mL)中的混合物30分钟，将该混合物升温至室温并搅拌1.5小时。将混合物冷却至0℃并用NH3·H2O(28％纯度于H2O中)逐滴处理，直至达到pH>8。过滤混合物并用CH2Cl2(10mL x 3)萃取滤液。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发，从而得到呈黄色液体的(6-甲基哒嗪-3-基)甲醇(132mg,81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.80-7.41(m,2H),4.69-4.62(m,2H),2.78-2.65(m,3H)。
步骤2：将在THF(2mL)中的(6-甲基哒嗪-3-基)甲醇(132mg,1.06mmol)、4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(233mg,1.06mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(257mg,1.06mmol)在微波辐射下在100℃下加热3小时，然后浓缩从而得到残余物，将残余物通过准备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 30*30mm*10μm+YMC AQ 100*30*10μm，流动相A：含0.05％NH3·H2O的H2O，流动相B：CH3CN，25％B至85％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(20mL)和H2O(100mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色粉末的4-(7-氟-1-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰1，3mg，1％)和4-(4-氟-1-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰2，5mg，1％)。
实施例168(峰1)：4-(7-氟-1-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:326.1
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)7.68-7.56(m,1H),7.55-7.41(m,2H),7.34-7.23(m,1H),7.04(dd,J＝8.0,12.0Hz,1H),6.31(s,2H),2.56(s,3H)。
实施例169(峰2)：4-(4-氟-1-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:326.1
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)7.49(d,J＝4.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(td,J＝4.1,8.1Hz,1H),7.13-6.95(m,1H),6.19(s,2H),2.56(s,3H)。
实施例170：3-(6,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
实施例171：3-(4,5-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
步骤1：在25℃下将3,4-二氟苯-1,2-二胺(500mg,3.47mmol)和4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(444mg,3.47mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物用三乙胺(702mg,6.94mmol)和T3P(3.31g,5.20mmol,50％纯度于EtOAc中)处理，在25℃下搅拌1小时，倒入H2O(15mL)中并用CH2Cl2(15mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，从而得到呈棕色固体的N-(2-氨基-3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(800mg,90％)，该固体可直接用于下一步骤。
MS ES+:255.0
步骤2：将N-(2-氨基-3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(800mg,3.15mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在90℃下搅拌10小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)调节pH至约9并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(12g/>含0-25％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈棕色固体的3-(6,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(650mg,66％)。
MS ES+:237.0
步骤3：将3-(6,7-二氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(300mg,1.27mmol)、哒嗪-3-基甲醇(140mg,1.27mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(613mg,2.54mmol)在THF(2mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下加热3小时并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(40g/>含0-50％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈白色固体的3-(6,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(峰1，95.4mg，22％)和3-(4,5-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(峰2，56mg，13％)。
实施例170(峰1)：3-(6,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
MS ES+:329.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),7.85-7.64(m,3H),7.53-7.37(m,1H),6.22(s,2H),2.76(s,3H)。
实施例171(峰2)：3-(4,5-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
MS ES+:329.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(t,J＝3.2Hz,1H),7.79-7.59(m,3H),7.52(ddd,J＝7.2,9.2,11.2Hz,1H),6.21(s,2H),2.78(s,3H)。
实施例172：4-(1-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例173：4-(1-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将3-氯-6-(二氟甲基)哒嗪(500mg,3.04mmol)、乙酸钠(499mg,6.08mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(248mg,0.304mmol)在MeOH(5mL)中的混合物脱气并用CO吹扫三次，在CO(50ps i)下在80℃下搅拌10小时并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(12g/>含0-20％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈白色固体的6-(二氟甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(433mg,70％)。
MS ES+:189.0
步骤2：将6-(二氟甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(230mg,1.22mmol)和LiOH·H2O(103mg,2.45mmol)在THF(1mL)和H2O(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用HCl水溶液(1M于H2O中)调节pH至4并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到呈黄色固体的6-(二氟甲基)哒嗪-3-甲酸(210mg，粗品)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3：将6-(二氟甲基)哒嗪-3-甲酸(100mg,0.574mmol)、氯甲酸乙酯(312mg,2.87mmol)和三乙胺(58mg,0.574mmol)在THF(1mL)中的溶液在-10℃下搅拌30分钟并过滤。将滤液逐滴添加到室温下的NaBH4(65mg,1.72mmol)在H2O(1mL)中的溶液中，并将混合物搅拌2小时。用HCl(水溶液，1M于H2O中)将pH调节至4。将混合物用CH2Cl2(15mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(4g/>含0-10％MeOH的CH2Cl2)进行纯化，从而得到呈黄色固体的(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲醇(40mg,43％)。
MS ES+:161
步骤4：将(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲醇(40mg,0.250mmol)、4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(66mg,0.300mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(181mg,0.749mmol)在THF(1mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下加热2小时并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 30*30mm*10μm+YMC AQ 100*30*10μm，流动相A：0.05％NH3·H2O水溶液，流动相B：CH3CN，45％B至95％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(20mL)和H2O(100mL)之间分配并冻干，从而得到粗产物，将粗产物进一步通过SFC(分离条件：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相：A：含0.1％NH3·H2O的EtOH，B：超临界CO2，A:B＝30％)进行分离，从而得到呈白色固体的4-(1-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰1，1.02mg，1％)和4-(1-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰2，4mg，4％)。
实施例172(峰1)：4-(1-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:361.9
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),7.00-6.79(m,1H),6.48(s,2H)。
实施例173(峰2)：4-(1-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:362.3
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.20-6.79(m,2H),6.36(s,2H)。
实施例174：6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-甲腈
实施例175：6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-甲腈
将4-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(66.4mg,0.30mmol)、6-(溴甲基)哒嗪-3-甲腈(60mg,0.30mmol)、K2CO3(83.8mg,0.61mmol)和KI(10mg,0.06mmol)在DMF(1mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时并过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm，流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，流动相B：CH3CN，23％B至68％)进行纯化从而得到粗产物，将粗产物进一步通过SFC(分离条件：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相：A：超临界CO2，B：含0.1％NH3·H2O的EtOH，A:B＝7:3)进行分离，从而得到呈白色固体的6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-甲腈(峰1，3mg，3％)和6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-甲腈(峰2，10mg，9％)。
实施例174(峰1)：6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-甲腈
MS ES+:337.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.40-8.34(m,1H),8.14-8.09(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.27-7.21(m,1H),6.98(s,2H),6.41(s,2H)。
实施例175(峰2)：6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-甲腈
MS ES+:337.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.37-8.33(m,1H),8.06-8.01(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.27-7.20(m,1H),6.94(s,2H),6.38(s,2H)。
实施例176：4-(7-氟-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：在0℃和N2下逐滴地用BH3·THF(1M,9.66mL)处理6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酸(400mg,1.93mmol)在THF(8mL)中的溶液，将溶液在0℃下搅拌30分钟，并升温至25℃并搅拌10小时。通过添加0℃下的MeOH(20mL)淬灭混合物并在减压下浓缩，从而得到呈无色油状物的(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(375mg)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:193.9
步骤2：在0℃下逐滴地用SOCl2(308mg,2.59mmol)处理(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(100mg,0.52mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液，在25℃下搅拌1小时，并在减压下浓缩，从而得到呈白色固体的5-(氯甲基)-2-(三氟甲氧基)吡啶盐酸盐(130mg，粗品)。
MS ES+:212.2
步骤3：将4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(135mg,0.61mmol)、5-(氯甲基)-2-(三氟甲氧基)吡啶盐酸盐(130mg,0.61mmol)、K2CO3(170mg,1.23mmol)和KI(20.4mg,0.12mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在110℃下搅拌12小时并过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，38％B至72％)进行纯化，从而得到呈白色固体的标题化合物(8mg,3％)。
MS ES+:395.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.31-8.26(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.28-7.21(m,2H),6.98(s,2H),6.04(s,2H)。
实施例177：6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3-甲腈
/>
步骤1：在N2下将3-溴-6-甲基-哒嗪(4g,23.12mmol)、Zn(CN)2(2.85g,24.27mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(1.28g,2.31mmol)在DMF(40mL)中的混合物用Pd(dba)2(665mg,1.16mmol)处理，在110℃在N2下搅拌12小时，用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(300mL x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g />含0-50％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色固体的6-甲基哒嗪-3-甲腈(1.93g,63％)。
MS ES+:120.3
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),2.86(s,3H)。
步骤2：将6-甲基哒嗪-3-甲腈(1.90g,15.9mmol)和NBS(3.4g,19.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液用2,2'-(二氮烯-1,2-二基)双(2-甲基丙腈)(262mg,1.59mmol)处理，在80℃下搅拌45分钟，用H2O(50mL)稀释并用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g/>含0-25％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色固体的6-(溴甲基)哒嗪-3-甲腈(1.48g,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)7.87(s,2H),4.82(s,2H)。
步骤3：在0℃和N2下用NaH(479mg,11.97mmol,60％纯度)处理N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯(1.73g,7.98mmol,1.83mL)在THF(20mL)中的溶液，将溶液在0℃下搅拌30分钟，用6-(溴甲基)哒嗪-3-甲腈(1.58g,7.98mmol)处理并在25℃下搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g/>含0-20％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈黄色固体的N-叔丁氧羰基-N-[(6-氰基哒嗪-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(492mg,18％)。
步骤4：将N-叔丁氧羰基-N-[(6-氰基哒嗪-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(290mg,0.87mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液用含4M HCl的二噁烷(2.17mL)处理，在25℃下搅拌30分钟并浓缩，从而得到呈黄色固体的6-(氨基甲基)哒嗪-3-甲腈二盐酸盐(180mg，粗品)。
步骤5：将6-(氨基甲基)哒嗪-3-甲腈二盐酸盐(180mg,0.87mmol)、2-氟-3-硝基-吡啶(124mg,0.87mmol)和三乙胺(440mg,4.35mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时并用H2O(20mL)稀释。通过过滤收集所得沉淀，从而得到呈黄色固体的6-(((3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)哒嗪-3-甲腈(183mg,73％)。
MS ES+:256.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.23-9.14(m,1H),8.49(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),8.37(dd,J＝1.8,4.5Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(dd,J＝4.5,8.3Hz,1H),5.16(d,J＝5.9Hz,2H)。
步骤6：将6-(((3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)哒嗪-3-甲腈(90mg,0.35mmol)在H2O(0.8mL)和THF(1.2mL)中的溶液在80℃下用Na2S2O4(306mg,1.76mmol)处理，搅拌10分钟，冷却并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而得到呈黄色固体的6-(((3-氨基吡啶-2-基)氨基)甲基)哒嗪-3-甲腈(80mg，0.29mmol，83.6％收率，83.0％纯度)。
MS ES+:227.1
步骤7：将6-(((3-氨基吡啶-2-基)氨基)甲基)哒嗪-3-甲腈(30mg,0.13mmol)、4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(17mg,0.13mmol)和三乙胺(40mg,0.40mmol)在DMF(1mL)中的溶液用HATU(61mg,0.16mmol)处理，在25℃下搅拌12小时，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而得到呈黄色固体的4-氨基-N-(2-(((6-氰基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(45mg，粗品)。
MS ES+:338.0
步骤8：将4-氨基-N-(2-(((6-氰基哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(45mg,0.13mmol)在AcOH(1mL)中的混合物在110℃下搅拌30分钟，过滤并浓缩从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 30*30mm*10μm+YMCAQ 100*30*10μm，流动相A：0.05％NH3·H2O水溶液，流动相B：CH3CN，20％B至70％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈灰白色固体的标题化合物(2mg,4％)。
MS ES+:320.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.54-8.48(m,1H),8.40-8.31(m,2H),8.14-8.07(m,1H),7.53-7.47(m,1H),6.99(s,2H),6.34(s,2H)。
实施例178：4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(1g,4.56mmol)和哒嗪-3-基甲醇(502mg,4.56mmol)在THF(10mL)中的溶液在N2下用2-(三丁基膦亚基)乙腈(2.20g,9.13mmol)处理，在微波辐射下在100℃下搅拌4小时，冷却，用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:0至1:1)进行纯化，从而得到呈黄色固体的4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(300mg,19％)。
MS ES+:311.9
步骤2：将4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(200mg,0.64mmol)在吡啶(2mL)中的溶液用2,2,2-三氟乙酸酐(270mg,1.29mmol)和DMAP(39mg,0.32mmol)处理，在25℃下搅拌10分钟，用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:0至0:1)进行纯化，从而得到呈黄色固体的2,2,2-三氟-N-(4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酰胺(113mg,41％)。
MS ES+:407.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.18-9.12(m,1H),7.75-7.67(m,3H),7.42-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,1H),6.28(s,2H)。
步骤3：将2,2,2-三氟-N-(4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酰胺(90mg,0.22mmol)在THF(1.5mL)中的混合物在0℃下用NaH(13.3mg,0.33mmol,60％纯度)处理，在0℃下搅拌30分钟，用MeI(38mg,0.27mmol)处理并在25℃下搅拌1小时。将混合物用HCl(5mL，1M于H2O中)淬灭，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:0至1:1)进行纯化，从而得到呈黄色固体的2,2,2-三氟-N-(4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-N-甲基乙酰胺(15mg,7％)。
MS ES+:422.2
步骤4：将2,2,2-三氟-N-(4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-N-甲基乙酰胺(15mg,0.04mmol)在MeOH(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液用K2CO3(9.8mg,0.07mmol)处理，在50℃下搅拌12小时，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：CH3CN，22％B至52％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的标题化合物(3mg,23％)。
MS ES+:326.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19-9.15(m,1H),7.76-7.70(m,3H),7.37-7.31(m,1H),7.20-7.07(m,2H),7.00(s,2H),2.13-2.10(m,3H)。
实施例179：4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
如针对实施例6所述使用4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(500mg,2.28mmol)和哒嗪-3-基甲醇(251mg,2.28mmol)制备，从而得到呈黄色固体的标题化合物(300mg,41％)。
MS ES+:312.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.17-9.09(m,1H),7.78-7.59(m,3H),7.45-7.32(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.03-6.91(m,2H),6.32-6.24(m,2H)。
实施例180：3-(1-((6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
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将3-(1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(50mg,0.135mmol)、乙烷亚磺酸钠(31mg,0.270mmol)、CuI(2.6mg,0.014mmol)、2-(甲基氨基)乙酸(2.4mg,0.027mmol)和NaOH(5.4mg,0.135mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下加热3小时，倒入冰H2O(15mL)中并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：CH3CN，25％B至65％)进行纯化。收集纯级分并在真空下除去挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的标题化合物(27mg,51％)。
MS ES+:383.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.82-7.68(m,2H),7.48-7.33(m,2H),6.08(s,2H),3.50-3.37(m,2H),2.79(s,3H),1.20-1.02(m,3H)。
实施例181：3-甲基-4-(1-((6-(甲基硫基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑
将3-(1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(500mg,1.35mmol)在DMSO(5mL)中的溶液用CuI(257mg,1.35mmol)和三乙胺(273mg,2.70mmol)处理并在微波辐射下在130℃下搅拌3小时。将混合物倒入H2O(15mL)中并用EtOAc(15mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*40mm*10μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，45％B至75％)进行纯化。收集纯级分并蒸发挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈灰白色固体的标题化合物(4mg,1％)。
MS ES+:337.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.32(m,3H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),5.89(s,2H),2.79(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例182：3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基异噁唑
步骤1：在30分钟内将三氟甲磺酸(42.54g,283.44mmol)逐滴添加到0℃下的异噁唑-3-甲酸乙酯(2g,14.17mmol)和2-溴异二氢吲哚-1,3-二酮(7.57g,42.52mmol)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时，倒入冰H2O(200mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(200mL)调节pH至约8。将混合物用EtOAc(200mL x 3)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，将该有机层干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(40g含0-30％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈白色固体的4-溴异噁唑-3-甲酸乙酯(1.2g,38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.49(s,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：将K2CO3(1.13g,8.18mmol)在H2O(4mL)中的溶液添加到0℃下的4-溴异噁唑-3-甲酸乙酯(1.2g,5.45mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，用1M HCl水溶液调节pH至4，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到呈黄色固体的4-溴异噁唑-3-甲酸(1.0g,96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.43(s,1H),8.05(s,1H)。
步骤3：在室温下一次性用1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(584mg,4.32mmol)、DMAP(53mg,432mmol)和N,N'-甲烷二亚基二环己胺(891mg,4.32mmol)处理4-溴异噁唑-3-甲酸(829mg,4.32mmol)和6-氟-N1-(哒嗪-3-基甲基)苯-1,2-二胺盐酸盐(1.1g,4.32mmol)在THF(1mL)中的混合物。将混合物在25℃下搅拌30分钟，浓缩并用EtOAc(60mL x 3)萃取。用盐水(60mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到呈棕色固体的4-溴-N-(3-氟-2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(1.6g，粗品)。
MS ES+:393.8
步骤4：将4-溴-N-(3-氟-2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(1.6g,4.08mmol)在AcOH(6mL)中的混合物在110℃下搅拌30分钟。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)调节pH至9并用EtOAc(50mL x 3)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层并将该有机层浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(20g/>含0-50％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈棕色固体的4-溴-3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)异噁唑(1.2g,58％)。
MS ES+:375.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.53(s,1H),9.13(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.64-7.45(m,2H),7.35-7.28(m,1H),6.13(s,2H)。
步骤5：将4-溴-3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)异噁唑(100mg,0.267mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂己环(trioxatriborinane)(0.267mL,2M于THF中)在二噁烷(1mL)的混合物在110℃和N2下用Cs2CO3(261mg,0.802mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(44mg,0.054mmol)处理，搅拌1小时并过滤。将滤液浓缩从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC Triart 30*150mm*7μm，流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，流动相B：CH3CN，0％B至70％)进行纯化。收集纯级分并蒸发挥发物。将残余物在CH3CN(20mL)和H2O(100mL)之间分配并冻干，从而得到呈棕色粉末的标题化合物(1.12mg,1％)。
MS ES+:310.3
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)9.07(dd,J＝1.1,4.9Hz,1H),8.64(d,J＝0.9Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.31(dt,J＝4.9,8.1Hz,1H),7.08(dd,J＝8.1,11.8Hz,1H),6.28(s,2H),2.36(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例183：4-(7-氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例184：4-(4-氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：在0℃下逐滴地用SOCl2(513mg,4.31mmol)处理(2-甲氧基-4-吡啶)甲醇(200mg,1.44mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，将溶液在室温下搅拌8小时并蒸发，从而得到呈黄色固体的4-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶(226mg，粗品)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:158.2
步骤2：将4-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(250mg,1.14mmol)、4-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶(216mg,1.37mmol)、K2CO3(473mg,3.42mmol)和KI(95mg,0.57mmol)在DMF(4mL)中的混合物在110℃下搅拌8小时，冷却并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 30*30mm*10μm+YMC AQ 100*30*10μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，40％B至80％)进行纯化，从而得到呈白色固体的4-(7-氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰1，5mg，1％)和4-(4-氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰2，62mg，16％)。
实施例183(峰1)：4-(7-氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:341.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(dt,J＝5.0,8.1Hz,1H),7.25(dd,J＝7.9,11.8Hz,1H),6.97(s,2H),6.71(dd,J＝1.1,5.4Hz,1H),6.41(s,1H),5.98(s,2H),3.78(s,3H)。
实施例184(峰2)：4-(4-氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:341.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dt,J＝4.8,8.1Hz,1H),7.23(dd,J＝7.9,10.8Hz,1H),6.94(s,2H),6.71(dd,J＝1.2,5.3Hz,1H),6.46(s,1H),5.96(s,2H),3.83-3.74(m,3H)。
实施例185：3-(4,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
在室温下在N2下一次性用2-(三丁基膦亚基)乙腈(102mg,0.423mmol)处理3-(4,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(50mg,0.211mmol)和哒嗪-3-基甲醇(23mg,0.212mmol)在THF(0.5mL)中的混合物，将该混合物在微波辐射下在100℃下搅拌5小时，冷却至室温并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，20％B至60％)进行纯化。收集纯级分并蒸发挥发物。将残余物在CH3CN(2mL)和H2O(10mL)之间分配并冻干，从而得到呈棕色粉末的标题化合物(40mg,57％)。
MS ES+:328.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.20-9.10(m,1H),7.79-7.67(m,2H),7.31-7.14(m,2H),6.22(s,2H),2.77(s,3H)。
实施例186：3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)异噁唑-4-胺
步骤1：用N,N-二甲基-2-硝基-乙胺(2.30g,19.80mmol)处理2-氯-2-羟基亚氨基-乙酸乙酯(3g,19.80mmol)在THF(30mL)中的溶液，将该溶液在75℃下搅拌10小时，浓缩并用EtOAc(20mL x3)萃取。用盐水(20mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(12g/>石油醚/EtOAc＝3:1)进行纯化，从而得到呈无色液体的4-硝基异噁唑-3-甲酸乙酯(2.8g,76％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)9.96(s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：在N2下用雷尼镍(460mg,50％浆料于H2O中)处理4-硝基异噁唑-3-甲酸乙酯(1g,5.37mmol)在MeOH(10mL)中的溶液，脱气并用H2吹扫三次。将混合物在室温下在H2(15psi)下搅拌1小时并过滤。将滤液浓缩，从而得到呈棕色固体的4-氨基异噁唑-3-甲酸乙酯(800mg,95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.47(s,1H),4.72-4.58(m,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：用二碳酸二叔丁酯(1.68g,7.69mmol)处理4-氨基异噁唑-3-甲酸乙酯(600mg,3.84mmol)和DMAP(47mg,0.384mmol)在THF(5mL)中的溶液，将该溶液在90℃下搅拌1小时并过滤。在减压下浓缩滤液从而得到残余物，将该残余物通过快速色谱(4g石油醚:EtOAc＝3:1)进行纯化，从而得到呈黄色油状物的4-(叔丁氧羰基氨基)异噁唑-3-甲酸乙酯(350mg,35％)。/>
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.44-9.36(m,1H),4.03(d,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,1H),1.38(s,9H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：将K2CO3(283mg,2.05mmol)在H2O(2mL)中的溶液添加到0℃下的4-(叔丁氧羰基氨基)异噁唑-3-甲酸乙酯(350mg,1.37mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并用1M HCl水溶液调节pH至5。将混合物用EtOAc(25mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，从而得到呈白色固体的4-(叔丁氧羰基氨基)异噁唑-3-甲酸(297mg,95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.99(s,1H),1.91(s,1H),1.43(s,9H)。
步骤5：在室温下一次性用4-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-甲酸(134mg,0.589mmol)和N,N'-甲烷二亚基二环己胺(122mg,0.589mmol)处理6-氟-N1-(哒嗪-3-基甲基)苯-1,2-二胺盐酸盐(150mg,0.589mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(80mg,0.589mmol)在THF(0.5mL)中的混合物，将该混合物搅拌1小时，浓缩并用EtOAc(10mL x 3)萃取。用盐水(10mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并浓缩从而得到残余物，将残余物通过快速色谱(4g/>含0-50％EtOAc的石油醚)进行纯化，从而得到呈棕色固体的(3-((3-氟-2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)苯基)氨基甲酰基)异噁唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(79mg,21％)。
MS ES+:429.1
步骤6：将(3-((3-氟-2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)苯基)氨基甲酰基)异噁唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.047mmol)在含4M HCl的MeOH(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：CH3CN，15％B至55％)进行纯化，从而得到呈灰白色粉末的标题化合物(1mg,7％)。
MS ES+:311.0
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)9.07(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.72-7.62(m,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dt,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.12-7.02(m,1H),6.43(s,2H)。
实施例187：4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
实施例188：4-(7-氟-3-(哒嗪-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将浓HNO3(5.06g,80.28mmol)逐滴添加到0℃下的3-氟吡啶-4-胺(3g,26.76mmol)和浓H2SO4(30mL)的溶液中。将混合物在25℃下搅拌2小时，倒入冰H2O(200mL)中，用2M NaOH水溶液调节pH至8，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层。将滤液蒸发，从而得到呈黄色固体的3-氟-5-硝基-吡啶-4-胺(1.8g,43％)。
MS ES+:158.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.86(s,1H),8.34(d,J＝3.1Hz,1H),8.06-7.92(m,2H)。
步骤2：在N2下用活性炭载钯(1g,10％纯度)处理3-氟-5-硝基-吡啶-4-胺(1g,6.37mmol)和1,1,2-三氯乙烷(849mg,6.37mmol)在EtOH(10mL)中的溶液。将悬浮液脱气并用H2吹扫三次，在H2(15ps i)和室温下搅拌1小时，过滤并在减压下浓缩，从而得到呈棕色固体的5-氟吡啶-3,4-二胺盐酸盐(1.0g,96％)。
MS ES+:128.3
步骤3：在室温下一次性用DIPEA(790mg,6.11mmol)和HATU(1.74g,4.58mmol)处理4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(395mg,3.06mmol)和5-氟吡啶-3,4-二胺盐酸盐(500mg,3.06mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物，将该混合物搅拌1小时，浓缩并用EtOAc(30mL x 3)萃取。用盐水(30mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*40mm*10μm，流动相A：水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：CH3CN，0％B至20％)进行纯化。收集纯级分并蒸发挥发物。将残余物在CH3CN(20mL)和H2O(100mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的4-氨基-N-(4-氨基-5-氟吡啶-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(350mg,21％)。
MS ES+:239.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.43(s,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.94(s,1H),6.57-6.18(m,4H)。
步骤4：将4-氨基-N-(4-氨基-5-氟吡啶-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(350mg,1.47mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时，浓缩并用EtOAc(30mL x 3)萃取。用盐水(30mL x2)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*40mm*10μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，0％B至30％)进行纯化。收集纯级分并蒸发挥发物。将残余物在CH3CN(20mL)和H2O(100mL)之间分配并冻干，从而得到呈白色固体的4-(7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(87mg,26％)。
MS ES+:221.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.93(s,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),6.82(s,2H)。
步骤5：将哒嗪-3-基甲醇(25mg,0.227mmol)、4-(7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(50mg,0.227mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(110mg,0.454mmol)在THF(1mL)中的混合物在微波辐射下在110℃下加热3小时，浓缩并用EtOAc(10mL x3)萃取。用盐水(10mL x 2)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10μm，流动相A：0.225％FA水溶液，流动相B：CH3CN，10％B至40％)进行纯化，从而得到呈灰白色固体的4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰1，4mg，5％)和4-(7-氟-3-(哒嗪-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(峰2，5mg，6％)。
实施例187(峰1)：4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:312.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.22-9.11(m,1H),9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.51-8.43(m,1H),7.90-7.79(m,1H),7.74(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H),6.97(s,2H),6.30(s,2H)。
实施例188(峰2)：4-(7-氟-3-(哒嗪-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
MS ES+:312.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.16-9.12(m,1H),9.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H),6.93(s,2H),6.46-6.27(m,2H)。
2.合成中间体
中间体1：3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
步骤1：将T3P(30.27g,47.57mmol,28.29mL,50％纯度于乙酸乙酯中)逐滴添加到0℃下的3-氟苯-1,2-二胺(4g,31.71mmol)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(4.06g,31.71mmol)和TEA(9.63g,95.14mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。然后将混合物在25℃下搅拌1小时。用DCM(200mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，从而得到呈黑色固体的N-(2-氨基-3-氟-苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(7.1g,30.06mmol,94.8％收率)，该固体可直接用于下一步骤。
MS ES+:237.1
步骤2：将N-(2-氨基-3-氟-苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(7.1g,30.06mmol)在AcOH(50mL)中的溶液在110℃下搅拌1小时。然后将混合物蒸发至干。将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中并用饱和NaHCO3(水溶液)调节至pH＝8-9。用乙酸乙酯(200mLx3)萃取混合物。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱(柱高度：250mm，直径：100mm，100-200目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，从而得到呈淡黄色固体的3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(1.2g,5.22mmol,17.4％收率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)14.25-13.77(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.39-7.24(m,1H),7.24-7.03(m,1H),2.80-2.77(m,3H)。
中间体2：4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸
将细磨的KMnO4(40.27g,254.83mmol)以小份添加到10-15℃下的3,4-二甲基-1,2,5-噁二唑(5g,50.97mmol)在H2SO4(125mL)和H2O(125mL)的溶液中的溶液中。将混合物在10℃下保持2小时，然后升温至25℃保持20小时。过滤混合物，并用乙酸乙酯(300mL x3)萃取滤液。用饱和NaHSO3(水溶液)(300mL x 3)洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥分离的有机层并对其进行过滤。浓缩滤液，从而得到呈黄色固体的4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(3.9g,30.45mmol,59.7％收率)，其直接用于下一步骤。
中间体3：5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸
步骤1：在0℃下向3-氧代丁酸乙酯(50g,384.20mmol)在MeCN(600mL)中的溶液中添加TEA(77.75g,768.39mmol)。然后在0℃下缓慢地添加对甲苯磺酰基叠氮(90.92g,461.04mmol)。让反应物在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(1.5L)中并用乙酸乙酯(1Lx2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至90:10)进行纯化，从而得到呈黄色油状物的2-重氮基-3-氧代丁酸乙酯(41g，249.46mmol，64.9％收率，95％纯度)。
步骤2：将劳森试剂(Lawesson’s reagent)(127.45g,315.10mmol)添加到2-重氮基-3-氧代-丁酸乙酯(41g,262.59mmol)在甲苯(600mL)中的溶液中。然后将混合物在100℃和N2下搅拌8小时。将混合物倒入水(1L)中并用乙酸乙酯(2L x 2)萃取。用水(1L)洗涤合并的有机层，将该有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)进行纯化，从而得到呈黄色固体的5-甲基噻二唑-4-甲酸乙酯(40g,220.7mmol,84.0％收率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.55-8.48(m,2H),2.92-2.89(m,3H),1.50-1.45(m,3H)。
步骤3：将NaOH(69.68g,1.74mol)在水(60mL)中的溶液添加到5-甲基噻二唑-4-甲酸乙酯(30g,174.21mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中。然后将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物在真空下浓缩以除去MeOH并用1M HCl(水溶液)将残余物调节至pH＝4。然后用乙酸乙酯(800mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，从而得到呈白色固体的5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸(17.4g,114.67mmol,65.8％收率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.74(br s,1H),2.84(s,3H)。
中间体4：4-(4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
向搅拌着的3-氟苯-1,2-二胺(0.4g,3.2mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加(Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替羰基氯(carbimidoyl chloride)(0.4g,3.2mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机层并将该有机层在减压下浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱(230-400目)进行纯化，从而得到4-(4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.4g,58％收率)。
MS ES+:220.06
中间体5：4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
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向搅拌着的(Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替羰基氯(0.2g,1.2mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中添加苯-1,2-二胺(0.2g,1.6mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，浓缩反应混合物。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机层并将该有机层在减压下浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱(100-200目)进行纯化，从而得到呈淡棕色固体的4-(苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.230g,95％收率)。
MS ES+:202.00
中间体6：(6-溴吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯
向0℃下的搅拌着的(6-溴吡啶-3-基)甲醇(0.3g,1.59mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.5mL,3.9mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.18g,2.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机层并将该有机层在减压下浓缩，从而得到(6-溴吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(0.3g,70.9％收率)。
中间体7：4-溴-1,2,5-噻二唑-3-甲酸
将4-溴-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲酯(1.0g,4.5mmol)溶解在THF(20mL)中。添加水(5mL)，接着添加LiOH.H2O(0.3g,6.5mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过添加浓HCl中和反应混合物，并将该混合物用10％MeOH在DCM中的溶液萃取，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而得到呈灰白色固体的4-溴-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(0.9g,96％收率)。
MS ES-:206.95
中间体8：4-(5-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
向搅拌着的(Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替羰基氯(0.2g,1.2mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中添加4-氟苯-1,2-二胺(0.2g,1.6mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，从反应混合物中蒸发掉溶剂，并将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机层并将该有机层在减压下浓缩从而得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱(100-200目)进行纯化，从而得到呈灰白色固体的4-(5-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.23g,82％收率)。
MS ES+:220.11
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.8(br s,1H),7.85-7.40(m,2H),7.20(s,1H),6.80(s,2H)。
中间体9：3-(4-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑
按照实施例126所采用的程序使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体2)(300mg,2.34mmol)和3-氟苯-1,2-二胺(0.36g,2.81mmol)，得到呈浅棕色固体的3-(4-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(0.15g,30％收率)。
MS ES+:219.15
中间体10：3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑
按照实施例126所采用的程序使用4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(200mg,1.38mmol)和3-氟苯-1,2-二胺(190mg,1.53mmol)，得到呈淡黄色固体的3-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑(300mg,92％收率)。
MS ES+:235.16
中间体11：4-(4-氟-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-1,2,3-噻二唑
按照中间体7(步骤1)和实施例126(步骤2)所采用的程序，使用5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸乙酯(1g,5.8mmol)和3-氟苯-1,2-二胺(485mg,3.85mmol)，得到呈淡黄色固体的4-(4-氟-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-1,2,3-噻二唑(400mg,85％收率)。
MS ES+:235.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.71(s,1H),7.42(s,1H),7.40-7.30(m,1H),7.09-7.04(m,1H),3.10(s,3H)。
中间体12：4-(5-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
步骤1：将4-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(10g,69.9mmol)分批添加到10℃下的水(50ml)和6N盐酸(35mL)的混合物中。此时，分批添加亚硝酸钠水溶液(4.84g,70mmol于20mL水中)，同时保持温度低于5℃。完全添加后，继续在冰浴中搅拌2小时。然后让反应混合物升温至15℃。通过过滤收集沉淀并用水充分洗涤沉淀，从而得到呈灰白色固体的(Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替羰基氯(6.1g，收率54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.38(s,1H),6.28(br s,2H)。
步骤2：向搅拌着的4-甲基苯-1,2-二胺(3.66g,30mmol)在EtOH(70mL)中的溶液中分批添加(Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替羰基氯(5g,30.9mmol)，并将所得溶液在80℃下回流30分钟。然后让反应混合物达到环境温度。1小时后，用水稀释反应混合物并将其用0.1M HCl中和并再继续搅拌1小时。过滤得到的固体，从而得到4-(5-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(3.87g,58％收率)。
MS ES+:216.23
中间体13：(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
将三乙胺(181mg,1.8mmol)添加到室温下的搅拌着的(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(100mg,0.72mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃并在N2气氛下逐滴添加甲磺酰氯(99mg,0.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物用DCM(30mL)稀释并用水(2×30mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，从而得到呈淡黄色胶状物质的(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(170mg，定量)。
MS ES+:218.20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.88(s,1H),4.73(s,2H),3.85(s,3H)(3H，溶剂峰下)。
中间体14：N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺
向搅拌着的苯-1,2-二胺(1.0g,9.2mmol)和3-(溴甲基)吡啶(2.32g,9.2mmol)在DMF(15ml)中的溶液中添加K2CO3(3.8g,27.6mmol)并在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机层并将其在减压下蒸发从而得到粗产物。通过柱色谱(用含20-25％乙酸乙酯的石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的N1-(吡啶-3-基甲基)苯-1,2-二胺(0.50g，27％收率)。
MS ES+:200.37
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.66(s,1H),8.54-8.53(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.28(s,1H),6.80-6.72(m,3H),6.65-6.63(m,1H),4.36-4.24(m,2H),3.85(br s,1H),3.36(brs,2H)。
中间体15：4-甲酰基-3-甲基-1,2,5-噁二唑2-氧化物
将搅拌着的(E)-丁-2-烯醛(2g,0.028mol)在乙酸(10mL)中的溶液冷却至0℃。然后将亚硝酸钠饱和溶液(4.9g，在6ml水中)添加到反应物料中并在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用DCM(2x 25mL)萃取并用水(30mL)洗涤。将有机层在真空下浓缩并使用乙酸乙酯:石油醚(30-50％)作为洗脱剂通过色谱进行纯化，从而得到呈粘稠液体的4-甲酰基-3-甲基-1,2,5-噁二唑2-氧化物(1.5g,41.1％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.09(s,1H),2.41(s,3H)。
中间体16：N1-(吡啶-4-基甲基)苯-1,2-二胺
向搅拌着的苯-1,2-二胺(320mg,2.964mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(818mg,5.928mmol)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(500mg,1.976mmol)，并在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加水并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。在真空下浓缩合并的有机层，从而得到呈淡黄色粘稠液体的N1-(吡啶-4-基甲基)苯-1,2-二胺(210mg,83.3％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.56(d,J＝5.6Hz,2H),7.31(d,J＝5.6Hz,2H),6.78-6.73(m,3H),6.52-6.50(m,1H),4.38(s,2H),3.90(br s,1H),3.37(br s,2H)。
中间体17：4-(4-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
将搅拌着的(Z)-4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-氨亚基替羰基氯(0.35g,2.1084mmol)和3-甲基苯-1,2-二胺(0.35g,3.1626mmol)在EtOH(20mL)中的溶液回流15小时。然后在减压下浓缩反应混合物，将其用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下蒸发，从而得到粗产物，将粗产物通过快速柱色谱(使用Davisil作为固定相并用含25％EtOAc的石油醚洗脱)进行纯化，从而得到呈灰白色固体的4-(4-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(0.3g，79％收率)。
MS ES+:216.07
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.70-13.60(m,1H),7.60-7.37(m,1H),7.25-7.11(m,2H),6.87(s,2H),2.61(s,3H)。
中间体18：嘧啶-4-基甲基甲磺酸酯
将三乙胺(230mg,2.25mmol)添加到室温下的搅拌着的嘧啶-4-基甲醇(100mg,0.9mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并在N2气氛下逐滴添加甲磺酰氯(155mg,1.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释并用水(2x30ml)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到呈淡黄色胶状物质的嘧啶-4-基甲基甲磺酸酯(110mg,64％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.33(s,1H),8.91(s,1H),7.69(s,1H),4.80(s,2H),3.32(s,3H)。
中间体19：哒嗪-4-基甲基4-甲基苯磺酸酯
向搅拌着的哒嗪-4-基甲醇(300mg,2.7243mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DMAP(33mg,0.2724mmol)和三乙胺(0.8mL,5.4487mmol)，并将反应物搅拌15分钟。在0℃下添加4-甲苯磺酰氯(623.2mg,3.2692mmol)并将反应混合物搅拌2小时。然后在低温和减压下蒸发反应混合物，从而得到呈淡黄色粘稠液体的哒嗪-4-基甲基4-甲基苯磺酸酯(400mg,80％收率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS ES+:265.09
中间体20：(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯
向搅拌着的(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.2g,1.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.22mL,2.2mmol)，随后逐滴添加甲磺酰氯(0.18mL,1.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后在30℃和减压下蒸发反应混合物，从而得到呈淡黄色胶状物的(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(0.21g,72％收率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
中间体21：N3-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3,4-二胺
步骤1：用N2吹扫密封管中的3-溴-4-硝基吡啶(200mg,0.98mmol)、吡啶-3-基甲胺(128mg,1.18mmol)和Cs2CO3(641mg,1.97mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液10分钟。在N2气氛下添加外消旋-BINAP(123mg,0.197mmol)和Pd(OAc)2(22mg.0.098mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。然后将反应物用EtOAc(100mL)稀释并通过床过滤，用EtOAc(3x50mL)彻底洗涤该床。用水(100mL)洗涤合并的有机相，将该有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到粗产物。通过快速色谱纯化，从而得到呈黄色固体的4-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺(100mg,44％收率)。
MS ES+:231.09
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.65(s,1H),8.56(t,J＝6.4Hz,1H),8.47(m,2H),7.90-7.80(m,2H),7.80-7.75(m,1H),7.38-7.35(m,1H),4.78(d,J＝6.8Hz,2H)(1NH未观察到)。
步骤2：向搅拌着的4-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺(100mg,1.55mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)，并将反应混合物在H2(球囊压力)下搅拌2小时。然后将反应混合物用甲醇(50mL)稀释，并通过垫过滤，用甲醇(2×50mL)洗涤该垫。在减压下浓缩滤液，从而得到呈淡黄色胶状物的N3-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3,4-二胺(100mg，定量)。
MS ES+:201.14
中间体22：5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲醛
步骤1：将5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸乙酯(1.70g,9.87mmol)溶解在干THF中，并在N2气氛和0℃下逐滴添加LiAlH4(6.17mL，14.80mmol，在THF中的溶液)。在30分钟后，将反应混合物用硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释并通过垫过滤，用乙酸乙酯(x2)洗涤该垫。将滤液经硫酸钠干燥并浓缩，从而得到(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-基)甲醇(0.73g,57％收率)，其直接被用于下一步骤。
MS ES+:131.03
步骤2：将(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-基)甲醇(0.70g,5.60mmol)溶解于干DCM(10mL)中，并在N2气氛和0℃下添加戴斯-马丁高碘烷(2.61g,6.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，通过垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯(x2)洗涤该垫。将滤液经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过正相柱色谱进行纯化，从而得到呈淡棕色粘稠胶状物的5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲醛(0.2g,31％收率)。
MS ES+:128.94
中间体23：3-溴-4-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑
步骤1：将4-溴-1,2,5-噻二唑-3-甲酸甲酯(1.0g,4.3mmol)溶解于THF(20mL)中。添加水(5mL)，接着添加LiOH.H2O(0.3g,6.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应物通过添加1N HCl中和并用含10％DCM的MeOH萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，从而得到呈灰白色固体的4-溴-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(中间体7)(0.9g，96％收率)。
MS ES-:206.95
步骤2：在0℃下向4-溴-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(中间体7)(0.16g,0.8mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加HATU(0.46g,1.2mmol)和DIPEA(0.28mL,1.6mmol)，随后添加3-氟苯-1,2-二胺(0.1g,0.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物用冰冷却的水稀释并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下中浓缩。然后将所得棕色胶状物质溶解在乙酸(10mL)中并在90℃下回流2小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(15mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用含70％甲醇的水通过反相色谱纯化粗产物，从而得到呈淡黄色固体的3-溴-4-(7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑(016g，68％收率)。
MS ES+:298.96
中间体24：(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
在0℃下向搅拌着(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(0.35g,2mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.42g,4mmol)和甲磺酰氯(0.35g,3mmol)。然后将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM(20mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层并将该有机层在减压下浓缩，从而得到呈淡棕色残留物的(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(0.45g,72％收率)。
MS ES+:256.32
3.本发明化合物的生物活性
通过使用Tl+敏感性荧光染料测量细胞内铊(Tl+)浓度的变化来确定KCNK13拮抗剂活性。通过可从Molecular Devices,LLC,US获得的荧光成像读板器(FLIPRTM)技术监测荧光信号的变化。通过添加硫酸铊刺激物很容易检测到KCNK13介导的细胞内Tl+浓度增加。测定前24小时，将稳定表达人KCNK13的人胚肾293细胞(HEK 293细胞)接种在PDL包被的黑色透明底384孔板(可从Corning Inc.商购获得，356663)中的细胞培养基中，并且让该细胞在37℃、5％CO2下生长过夜。在测定当天，去除细胞培养基，并在室温下在暗处给细胞加载钾染料(由Molecular Devices,LLC,US商业销售，R8222)，持续1小时。在向所有孔中添加硫酸铊之前，将试验化合物(在来自10μM的10点半对数浓度响应曲线上)添加到细胞中，持续15分钟。从十点浓度响应曲线确定IC50值。使用每个数据点的两个孔的平均值生成曲线。结果总结于表2中。
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表2：IC50(≤5.0μM＝‘+’；≤1.0μM＝‘++’；≤0.50μM＝
‘+++’；≤0.20μM＝‘++++’；≤0.10μM＝‘+++++’；≤0.05μM＝‘++++++’；n.m.＝未测量)
4.使用LPS/0mM细胞外K+进行原代小鼠出生后小胶质细胞的炎性小体测定
将新摇动的小鼠小胶质细胞添加到96孔板中并且让其粘附过夜。在此时间后，向每个孔中添加100ng/mL LPS并在37℃下温育3.5小时，此时进行化合物添加并将平板在37℃下再温育30分钟。在此时间后，除去每个孔中的培养基并且将其用不含K+的缓冲液替换，然后将平板在37℃下再温育2小时。使用MesoScale DiscoveryTM MESO QuickPlex SQ 120和来自小鼠IL-1βDuoSet ELISA试剂盒(R&DSystem,DY401)的IL-1β抗体进行样本孔中IL-1β水平的测量。结果总结于表3中。
表3：IC50(≤0.20μM＝'+'；≤0.10μM＝'++'；≤0.05μM＝'+++')
应理解，上文仅通过实例的方式描述了本发明。这些实例并不意图限制本发明的范围。可在不脱离本发明的范围和精神的情况下作出各种修改和实施方案，本发明的范围和精神仅由所附权利要求书限定。

Claims (16)

1.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα
-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环或5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-O-、-C(Rθ)2-NRθ-、-C(Rθ)2-CO-或-C(Rθ)2-CONRθ-；
-R3为在环结构中具有一个或多个氮原子的六元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2的取代基取代；
-R4为在所述环结构中具有一个或多个杂原子N、O或S的五元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代；
每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3取代；
每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3取代；
每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3取代；并且
每个-Rθ独立地为氢或甲基；
条件是所述化合物不是：
(i)6-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(ii)6-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]-N2,N2-二甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(iii)4-[1-(吡啶-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
(iv)4-[1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
(v)2-(5-甲基噻吩-2-基)-1-(吡啶-2-基甲基)苯并咪唑；
(vi)2-(5-甲基呋喃-2-基)-1-(吡啶-2-基甲基)苯并咪唑；
(vii)2-(5-甲基呋喃-2-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑；
(viii)2-(5-甲基呋喃-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑；
(ix)1-(吡啶-3-基甲基)-2-(吡咯-2-基)苯并咪唑；或者
(x)1-(吡啶-3-基甲基)-2-(吡咯-2-基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑。
2.如权利要求1所述的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中每个X1、X2、X3和X4均独立地为CH或CR1。
3.如权利要求1所述的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中X1、X2、X3和X4中的一者为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余者均独立地为CH或CR1。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-CORα、-COORα、-OCORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、C3-C6环烷基、苯基、在所述环结构中具有一个、两个、三个或四个杂原子N、O或S的3-至6-元杂环基基团或在所述环结构中具有一个、两个、三个或四个杂原子N、O或S的5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；其中每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中-R2-为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-NH-、-CH(CH3)-NH-、-C(CH3)2-NH-、CH2-N(CH3)-、-CH(CH3)-N(CH3)-、-CH2-CO-、-CH(CH3)-CO-、-C(CH3)2-CO-、-CH2-CO-NH-、-CH(CH3)-CO-NH-、-C(CH3)2-CO-NH-、-CH2-CO-N(CH3)-或-CH(CH3)-CO-N(CH3)-。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中-R3为在所述环结构中具有一个、两个、三个或四个氮原子的6-元杂芳基基团(诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-CONH2、-CONHRδ或-CON(Rδ)2的取代基取代；其中每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中-R4为在所述环结构中具有一个、两个、三个或四个杂原子N、O或S的5-元杂芳基基团(诸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁***基或噻***基)，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε或-NRε-SO2Rε的取代基取代；其中每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物、盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：
5-[[6,7-二氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-6,7-二氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
4-[7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[6-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[5-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[7-氟-1-(嘧啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[6,7-二氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
3-[4-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
4-[7-氟-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
4-[6-氟-3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-甲基-4-[3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑；
4-[3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[3-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑；
6-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]哒嗪-3-甲腈；
4-[3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-甲基-4-[3-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑；
4-[1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[4,7-二氟-1-(嘧啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
3-[5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4,7-二氟-苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
4-[3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-6-氟-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[1-[双氘代(吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[1-[双氘代(吡啶-3-基)甲基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
4-[7-氟-1-(吡嗪-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[5-溴-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[5-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡嗪-2-甲腈；
3-[7-氟-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
5-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
6-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]哒嗪-3-甲腈；
6-[[4-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]哒嗪-3-甲腈；
3-[1-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-4-氟-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
5-[[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
5-[[7-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
3-[1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-醇；
5-[[6-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
3-[6,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-[(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
4-[3-(吡啶-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[4-氯-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
5-[[7-氯-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
3-甲基-4-[1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-[4,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
5-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,3-噻二唑；
3-甲基-4-[1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-[7-乙氧基-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-胺；
N-甲基-5-[[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-胺；
3-甲基-4-[1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-[1-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-[(1-氧代吡啶-1-鎓-3-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-[(1-氧代吡啶-1-鎓-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-[1-(吡啶-2-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
5-[[6-氟-2-(4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
N-甲基-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-4-胺；
3-[1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
5-[[4,7-二氟-2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]甲基]嘧啶-2-甲腈；
3-[4,7-二氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
外消旋-4-[1-[1-(吡啶-3-基)乙基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-乙烯基-1,2,5-噻二唑；
4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[6-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[5-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[1-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[1-[[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
N-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑-3-胺；
4-[1-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-甲基-4-[1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑-3-甲腈；
2-(3-甲基噻吩-2-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑；
3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
5-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,3-噻二唑；
5-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]噁唑；
4-甲基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑；
3-乙基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑；
4-[1-(嘧啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[1-(哒嗪-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-氟-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑；
4-[1-[[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-甲基-4-[3-(吡啶-3-基甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1,2,5-噁二唑；
4,5-二甲基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑；
3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑；
2-(1,4-二甲基吡唑-3-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑；
2-(1-甲基吡唑-5-基)-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑；
3-乙基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑；
2-(呋喃-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑；
4-[6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[5-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-[4-氟-1-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑；
3-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑；
3-溴-4-(1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑；
3-甲基-4-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噻二唑；
4-[7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-5-甲基-1,2,3-噻二唑；
4-[4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]-5-甲基-1,2,3-噻二唑；
4-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)苯并咪唑-2-基]异噁唑；
4-[4-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)苯并咪唑-2-基]-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-(哒嗪-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-(哒嗪-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-(嘧啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-(嘧啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(5,7-二氟-1-(吡啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-(7-氟-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-(4-氟-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑；
3-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑；
4-(5,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4,6-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-胺；
4-(6,7-二氟-1-(吡啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-(5,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-(4,6-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-醇；
4-(1-((6-氘代哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4,7-二氟-1-(吡啶-4-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)异噁唑-3-胺；
4-(1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(6-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
(S)-4-(7-氟-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(6,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4,5-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
N-甲基-5-((2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-苯并咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-甲腈；
4-(7-氟-1-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-1-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-(6,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-(4,5-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
4-(1-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(1-((6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)甲基)-4-氟-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-7-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-甲腈；
6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-氟-苯并咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-甲腈；
4-(7-氟-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
6-((2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3-甲腈；
4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-(1-((6-(乙基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-甲基-4-(1-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑；
3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基异噁唑；
4-(7-氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(4-氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
3-(4,7-二氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑；
3-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-苯并咪唑-2-基)异噁唑-4-胺；
4-(7-氟-1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
4-(7-氟-3-(哒嗪-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
或前述中的任一者的对映异构体；
或前述中的任一者的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
9.一种用于制备权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药的工艺，其中所述工艺包括：
(A)使式(V)的化合物
或其盐与式(VI)的化合物R4-CO2H(VI)或其盐、或式(VIII)的化合物R4-CHO(VIII)或其盐、或式(IX)的化合物Cl-C(NOH)-R4(IX)或其盐反应，其中R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如权利要求1至8中任一项中所限定；或者
(B)使式(XII)的化合物
或其盐与式(XIII)的化合物Z-R2-R3(XIII)或其盐反应，其中R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如权利要求1至8中任一项所限定，并且Z为离去基团；
并且任选地然后进行以下程序中的一项或多项：
-将式(I)的化合物转化为另一种式(I)化合物；
-去除任何保护基团；
-形成药学上可接受的盐或N-氧化物。
10.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合的权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，以及任选的一种或多种其他治疗剂。
11.如权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其用于疗法中。
12.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其用于治疗或预防与KCNK13活性相关的疾病、病症或疾患，其中：
每个X1、X2、X3和X4独立地为CH、CR1或N；
每个-R1独立地为卤代基、-CN、-Rα、-OH、-ORα、-NH2、-NHRα、-N(Rα)2、-SRα、-SORα、-SO2Rα、-SO(NH)Rα、-SO2NHRα、-SO2N(Rα)2、-NH-SORα、-NH-SO2Rα、-NH-SO2NHRα、-NH-SO2N(Rα)2、-NRα-SORα、-NRα-SO2Rα、-NRα-SO2NH2、-NRα-SO2NHRα、-NRα-SO2N(Rα)2、-CORα、-COORα、-OCORα、-NH-CHO、-NRα-CHO、-NH-CORα、-NRα-CORα、-NH-COORα、-NRα-COORα、-CONH2、-CONHRα、-CON(Rα)2、-NH-CON(Rα)2、-NRα
-CON(Rα)2或C3-C6环烷基、苯基、3-至6-元杂环或5-或6-元杂芳基基团，其中所述环烷基、苯基、杂环或杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基或-CO(C1-C3烷基)的取代基取代；
-R2-为-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-C(Rθ)2-、-C(Rθ)2-O-、-C(Rθ)2-NRθ-、-C(Rθ)2-CO-或-C(Rθ)2-CONRθ-；
-R3为在环结构中具有一个或多个氮原子的六元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rδ、-OH、-ORδ、-NH2、-NHRδ、-N(Rδ)2、-SH、-SRδ、-SORδ、-SO2Rδ、-SO(NH)Rδ、-SO(NRδ)Rδ、-SO2NH2、-SO2NHRδ、-SO2N(Rδ)2、-NH-SORδ、-NH-SO2Rδ、-NH-SO2NHRδ、-NH-SO2N(Rδ)2、-NRδ-SORδ、-NRδ-SO2Rδ、-NRδ-SO2NH2、-NRδ-SO2NHRδ、-NRδ-SO2N(Rδ)2、-CORδ、-COORδ、-OCORδ、-NH-CHO、-NRδ-CHO、-NH-CORδ、-NRδ-CORδ、-NH-COORδ、-NRδ-COORδ、-CONH2、-CONHRδ、-CON(Rδ)2、-NH-CONHRδ、-NRδ-CONHRδ、-NH-CON(Rδ)2或-NRδ-CON(Rδ)2的取代基取代；
-R4为在所述环结构中具有一个或多个杂原子N、O或S的五元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基、-CN、-Rε、-OH、-ORε、-NH2、-NHRε、-N(Rε)2、-SH、-SRε、-SORε、-SO2Rε、-SO2NH2、-SO2NHRε、-SO2N(Rε)2、-NH-SO2Rε、-NH-SO2NHRε、-NH-SO2N(Rε)2或-NRε-SO2Rε的取代基取代；
每个-Rα独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rδ独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；
每个-Rε独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C6环烷基，它们全部任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-OH、-NH2或-SO2CH3的取代基取代；并且
每个-Rθ独立地为氢或甲基。
13.如权利要求12所述使用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中所述与KCNK13活性相关的疾病、病症或疾患是神经退行性疾病、精神疾病、遗传性疾病、听觉损失、眼部或视网膜疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或代谢性疾病。
14.如权利要求12所述使用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其中所述与KCNK13活性相关的疾病、病症或疾患是阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹(PSP)和相关的tau蛋白病、肌萎缩侧索硬化(ALS)/运动神经元病(MND)、外伤性脑损伤、多发性硬化、中风、缺血性损伤、抑郁、应激、焦虑相关病症(包括社交焦虑和广泛性焦虑)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神***症、双相障碍、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)(包括穆-韦氏综合征(MWS)、家族性冷自身炎性综合征(FCAS)、慢性婴儿神经皮肤关节(CINACA)综合征以及新生儿发病的多***炎性疾病(NOMID))、年龄相关性听觉损失、遗传性相关听觉损失(包括NLRP3突变相关听觉损失)、自身免疫性相关听觉损失、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血、类风湿关节炎、痛风、狼疮、哮喘、呼吸***炎症、炎性或自身免疫性皮肤病、银屑病、炎性肠病、结肠炎、代谢综合征、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纤维化或糖尿病。
15.如权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其用于治疗或预防神经退行性疾病、精神疾病、遗传性疾病、听觉损失、眼部或视网膜疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或代谢性疾病。
16.如权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹(PSP)和相关的tau蛋白病、肌萎缩侧索硬化(ALS)/运动神经元病(MND)、外伤性脑损伤、多发性硬化、中风、缺血性损伤、抑郁、应激、焦虑相关病症(包括社交焦虑和广泛性焦虑)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神***症、双相障碍、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)(包括穆-韦氏综合征(MWS)、家族性冷自身炎性综合征(FCAS)、慢性婴儿神经皮肤关节(CINACA)综合征以及新生儿发病的多***炎性疾病(NOMID))、年龄相关性听觉损失、遗传性相关听觉损失(包括NLRP3突变相关听觉损失)、自身免疫性相关听觉损失、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血、类风湿关节炎、痛风、狼疮、哮喘、呼吸***炎症、炎性或自身免疫性皮肤病、银屑病、炎性肠病、结肠炎、代谢综合征、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纤维化或糖尿病。
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