JP2009524611A - 逆イソキサゾール - Google Patents

逆イソキサゾール Download PDF

Info

Publication number
JP2009524611A
JP2009524611A JP2008551722A JP2008551722A JP2009524611A JP 2009524611 A JP2009524611 A JP 2009524611A JP 2008551722 A JP2008551722 A JP 2008551722A JP 2008551722 A JP2008551722 A JP 2008551722A JP 2009524611 A JP2009524611 A JP 2009524611A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
halo
compound
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008551722A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009524611A5 (ja
Inventor
ライナー・アルベルト
フレデリック・ゼクリ
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2009524611A publication Critical patent/JP2009524611A/ja
Publication of JP2009524611A5 publication Critical patent/JP2009524611A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本発明は、多環式化合物、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【化１】

Description

本発明は、多環式化合物、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
より具体的には、本発明は、第１の局面において、式Ｉ
Figure 2009524611
 〔式中、
Ｘは、−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
Ｒ１は、置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−（フェニル−Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル（ここで、少なくとも１個のフェニル基はモノ置換されている）、１個以上の置換基で置換されたフェニル、または置換５もしくは６員ヘテロアリールであり；
式中、上記のそれぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−オキシ、フェニル−Ｃ１−４アルコキシおよびヘテロ環式−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ２は、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
Ｒ２は、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、式中、Ｒ３はＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、またはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４は、所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または所望により置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；
そして
環Ａはフェニルまたはヘテロアリールであり、各々所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよいか；または
環Ａが３−ピリジルであるときＲ２は水素である〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、塩、水和物および／または溶媒和物を提供する。
ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素または塩素であり得る。基または基中に存在するものとしてのアルキルまたはアルコキシは、直鎖状または分枝鎖状であり得る。Ｃ１−６アルキレンは直鎖状または分枝鎖状であり得る。
ハロＣ１−８アルキル、または基もしくは基中に存在する部分としてのハロＣ１−８アルコキシは、Ｃ１−８アルキルまたは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ、例えばＣＦ３またはＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−であり得る。Ｃ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシは、Ｃ１−４アルキルで、例えば１位でさらに置換されたハロＣ１−８アルコキシであり得る。同様の事が他の基について適用され得る。
Ｒ１が置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−（フェニル−Ｃ１−４アルコキシ）−フェニルであるとき、フェニル基の一方または両方は、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシまたはニトリルで置換、例えばモノまたはジ置換されていてもよい。好ましくは、ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−（フェニル−Ｃ１−４アルコキシ）−フェニルの少なくとも１個のフェニル基が、例えば上記の通り、モノ置換されている。より好ましくは、ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−（フェニル−Ｃ１−４アルコキシ）−フェニルの各フェニル基が、例えば上記の通り、例えばハロＣ１−８アルキルで、そして所望により第２のフェニル基の置換基としてハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシまたはハロＣ１−８アルキルでモノ置換されている。
Ｒ１が置換フェニルであるとき、それはモノまたはジ置換であり得る。Ｒ１がモノ置換フェニルであるとき、当該置換基は好ましくは、とりわけメタ位に存在するハロＣ１−８アルキルであり、とりわけメタ位におけるトリフルオロメチルであり得る。Ｒ１がジ置換フェニルであるとき、一方の置換基は好ましくは、ハロＣ１−８アルキル、とりわけトリフルオロメチルであり、そして第２の置換基はＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−オキシ、フェニル−Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロ環式−Ｃ１−４アルコキシ、好ましくはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキル、より好ましくはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキル、とりわけＣ３−６シクロアルキルであり得る。Ｒ１が置換フェニルであるとき、第１の置換基は好ましくはメタ位に存在し、第２は好ましくはパラ位に存在する。
Ｒ１としての５または６員ヘテロアリールの例には、例えばチエニルまたはフリルであり得る。チエニルが好ましい。Ｒ１が置換ヘテロアリールであるとき、これはモノまたはジ置換、好ましくはジ置換である。当該置換基（複数でもよい）は、例えばハロＣ１−８アルキル、例えばＣＦ３、および／または所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたフェニルであり得る。
Ｒ４が所望により置換されたフェニレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであるとき、これは、所望によりハロゲンで置換された１，４−フェニレンまたはＣ３−６シクロアルキレン、例えばシクロヘキシレンであり得る。
環Ａは所望によりさらに、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリル、好ましくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロＣ１−４アルコキシ、より好ましくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、とりわけハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。環Ａがヘテロアリールであるとき、これは窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む６員芳香環、例えばピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり得る。環Ａがヘテロアリールであるとき、これは好ましくはピリミジニルまたはピリジル、より好ましくはピリジル、さらに好ましくは３−ピリジルであり得る。
下記意味が、独立して、集合的に、または任意の組合せまたはサブコンビネーションで好ましい：
ｉ）Ｒ１は、ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−（フェニル−Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル（ここで、少なくとも１個のフェニル基がハロＣ１−４アルキル、例えばＣＦ３を有する）である；
ｉｉ）Ｒ１は、ハロＣ１−４アルキル、例えばＣＦ３で、そして所望により上記第２の置換基で置換されたフェニルである：
ｉｉｉ）Ｒ１は、ハロＣ１−４アルキル、例えばＣＦ３およびフェニルで置換されたチエニルである；
ｉｖ）Ｒ２はスルファモイルである；
ｖ）Ｒ２は、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨ；またはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２；より好ましくはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２である；
ｖｉ）Ｒ３は、ＳＯ２−ＮＨ；ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）；ＮＨ−ＣＯ；またはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯである；
ｖｉｉ）Ｒ４は、所望によりＯで中断されたＣ１−６アルキレン；
ｖｉｉｉ）Ｒ２はＮＨ２である；
ｉｘ）環Ａは、非置換フェニル（すなわち、Ｒ２に加えてさらなる置換基が存在しない）である。
ｘ）環Ａは、置換または非置換ピリジル（すなわち、Ｒ２に加えてさらなる置換基が存在しない）である。
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば有機または無機酸、例えば塩酸または酢酸との例えば付加塩、あるいはＲ２がＣＯＯＨであるかまたはこれを含むとき、塩基との得られる塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ塩または置換もしくは非置換アンモニウム塩であり得る。
式Ｉの化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオマーの形態で存在していてもよいことが理解されよう。例えば、Ｒ４が分枝鎖アルキレンであるとき、Ｒ４は不斉炭素原子を含み得る。本発明は全てのエナンチオマー、配座異性体およびそれらの混合物を包含することが理解される。同様の配慮は、不斉炭素原子が存在する出発物質との関係においても、上記の通り適用される。
式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能な誘導体とは、生理的条件下で加水分解が可能であり、それによって式Ｉの化合物およびそれ自体生理的に許容されるバイプロダクトが得られる化合物、例えば加水分解して所望の投与レベルの式Ｉの化合物と非毒性アルコールが得られるエステルを意味する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造法であって、下記工程を含んでなる方法を含む：
（ａ）Ｘが−Ｎ＝であり、Ｒ２が上記定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
Figure 2009524611
 〔式中、環ＡおよびＲ２は上記定義の通りである〕
の化合物、またはその官能性誘導体、例えば活性化エステル、アシルクロライドもしくは無水物を、式ＩＩＩ
Figure 2009524611
 〔式中、Ｒ１は上記定義の通りである〕
の化合物またはその官能性誘導体と反応させる工程；または
（ｂ）ＸがＣＨであり、Ｒ２がＮＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、式ＶＩ
Figure 2009524611
 〔式中、Ｒ１は上記定義の通りである〕
の化合物を、式ＶＩＩ
Figure 2009524611
 〔式中、環Ａは上記定義の通りであり、Ｒ’２はＮＨ２である〕
の化合物と反応させる工程；または
（ｃ）式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換する工程、
および得られた遊離形または塩形の式Ｉの化合物を回収する工程、および所望により、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に、またはその逆に変換する工程。
工程ａ）からｃ）を、当該技術分野で既知の方法によって、または下記実施例に記載の通りに行うことができる。
式Ｉの化合物の他の式Ｉの化合物への変換の例は、例えば下記のものを含み得る：
ｉ）Ｒ１が置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−（フェニル−Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル（ここで、少なくとも１個のフェニル基はモノ置換されている）である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１が置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−（フェニル−Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル（ここで、少なくとも１個のフェニル基はモノ置換されている）以外である式Ｉの化合物を、Ｒ１が置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−（フェニル−Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル（ここで、少なくとも１個のフェニル基はモノ置換されている）である式Ｉの化合物に変換する工程。
ｉｉ）Ｒ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２に存在するＣＯＯＨが生理的に加水分解可能なエステル、例えばメチルエステルの形態である式Ｉの化合物を加水分解する工程。
ｉｉｉ）Ｘが−Ｎ＝であり、ＹがＯであり、そしてＲ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ３はＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり、Ｒ４は上記定義の通りである）である式Ｉの化合物の製造のために、式Ｉ
Figure 2009524611
 〔式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ’２および環Ａは上記定義の通りである〕
の化合物を、アシル化剤と反応させる工程。
ｉｖ）Ｒ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物をアミド化剤と反応させる工程。
工程ａ）で出発物質として使用される式ＩＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ
Figure 2009524611
 〔式中、Ｒ１は上記定義の通りである〕
の化合物をヒドロキシルアミンと反応させることによって得ることができる。
工程ｂ）で出発物質として使用される式ＶＩの化合物を、式ＩＸ
Ｒ１−ＣＯＨ ＩＸ
〔式中、Ｒ１は上記定義の通りである〕
の化合物をヒドロキシルアミンと反応させることによって製造することができる。
Ｘが−Ｎ＝であり、Ｒ２がＮＨ２である式Ｉの化合物を、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩ’
Figure 2009524611
 〔式中、環Ａは上記定義の通りである〕
の化合物、またはその官能性誘導体、例えば活性化エステル、アシルクロライドまたは無水物と反応させて製造することもできる。得られる化合物に存在するニトロ基を、例えば接触水素化によって還元することができる。
出発物質の製造が具体的に記載されていなくとも、当該化合物は既知であるかまたは、当該技術分野で既知の方法と同様に、または本明細書に記載の通りに製造することができる。
下記実施例は本発明の説明である。
実施例１：４−［３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−イソキサゾール−５−イル］−フェニルアミン
Figure 2009524611
 ａ）２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボアルデヒドオキサム
Figure 2009524611
 工程ａ）ベンゼン中４−シアノ−２−トリフルオロアニリン（１当量）溶液に、不活性雰囲気下で亜硝酸ｎ−ペンチル（１当量）を５０℃で加える。１時間還流した後、亜硝酸ｎ−ペンチル２当量を加える。さらに２時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。暗色残渣をｃ−ヘキサン→ｃ−ヘキサン／酢酸エチル ９／１を移動相として用いたシリカゲルで精製する（淡橙色油状物）。
工程ｂ）工程ａ）の化合物（１当量）をギ酸（７５％）に溶解し、Ｒａ−Ｎｉ（４当量）を加える。８０℃で３時間後、反応混合物をＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（登録商標）でろ過し、触媒／Ｈｙｆｌｏをエタノールで２回洗浄する（可燃性注意）。得られた溶液を濃縮し（収率６１％；エステルと酸の混合物）、これをさらに精製することなく工程ｃ）で使用する。
工程ｃ）工程ｂ）の化合物および塩酸ヒドロキシルアミン（１．２５当量）をエタノールに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．１当量）を加える。室温で１８時間後、混合物を濃縮し、水を加えた後酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ｃ−ヘキサン／酢酸エチル ９／１を移動相として用いたシリカゲルで精製して、２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボアルデヒドオキサムを得る。
ESI-MS (ESI+): 266 (M + 1H)+
ｂ）４−［３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−イソキサゾール−５−イル］−フェニルアミン
ＣＨ２Ｃｌ２中２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボアルデヒドオキサム（１当量）の溶液に、ＮａＯＣｌ １０％水溶液を０℃で加える。その後、４−エチニルアニリン（１．１当量）溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で３回抽出する。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ｃ−ヘキサン／酢酸エチル ９／１→７／３を移動相として用いたシリカゲルで精製する。
ESI-MS (ESI+): 381 (M + 1H)+
実施例２：Ｎ−｛４−［３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−５−イル）−イソキサゾール−３−イル］−フェニル｝−スクシンアミド酸
Figure 2009524611
 実施例１の化合物（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４−メチルモルホリン（２当量）およびスクシン酸無水物（２当量）を加える。室温で１６時間後、ろ過して純粋な表題化合物を得る（白色固体）。
ESI-MS (ESI+): 481 (M + 1H)+
実施例３：Ｎ−｛４−［３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−イソキサゾール−５−イル］−フェニル｝−スクシンアミド
Figure 2009524611
 実施例２の化合物をＤＭＦに溶解し、その後Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ．ＨＣｌ；１．５当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；１．３当量）、水中ＮＨ４ＯＨ ２５％（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を加える。室温で１６時間後、反応混合物を濃縮し、（移動相として、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール ９５／５→ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／酢酸５０％ ９０／１０／０．１２５）で精製して、純粋な表題化合物を得る。
ESI-MS (ESI+): 480 (M + 1H)+
実施例４：３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 2009524611
 ａ）Ｎ−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボキサミジン
Figure 2009524611
 工程ａ）ベンゼン中４−シアノ−２−トリフルオロアニリン（１当量）の溶液に、不活性雰囲気下で亜硝酸ｎ−ペンチル（１当量）を５０℃で加える。１時間還流した後、亜硝酸ｎ−ペンチル２当量を加える。さらに２時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。暗色残渣をｃ−ヘキサン→ｃ−ヘキサン／酢酸エチル ９／１を移動相として用いたシリカゲルで精製する（淡橙色油状物）。
工程ｂ）工程ａ）の化合物（１当量）をＴＨＦに溶解し、ヒドロキシルアミン（水中５０％；１０当量）を−１０℃で滴下する。室温で１６時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、ｃ−ヘキサン／酢酸エチル ７５／２５を移動相としたシリカゲルで精製する。
ｂ）４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファモイル）−安息香酸
Figure 2009524611
 ４−クロロスルホニル−安息香酸（１当量）をＨ−βＡｌａ−ＯＭｅ×ＨＣｌと、ＣＨ２Ｃｌ２中でジイソプロピルエチルアミン（２当量）を塩基として用いて反応させてこれを得る。室温で３０分後、反応混合物を水で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去して表題化合物を得る。
ｃ）３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファモイル）−安息香酸（１当量）をＤＭＦおよびＥＤＣに溶解する。ＨＣｌ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（１．１当量）を加える。室温で３０分後、Ｎ−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボキサミジン（１当量）を加え、反応混合物を９０℃に１６時間保つ。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、ｃ−ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２ ８／２／１を移動相として用いたシリカゲルで精製して、表題化合物を得る。
ESI-MS (ESI-): 530 (M - 1H)-
ｄ）３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 2009524611
 ＬｉＯＨ（２当量）をメタノール／水（１／１）に溶解し、当該エステル（１当量）を加える。５０℃で４時間後、メタノールを減圧下で除去し、ｐＨを〜３に１Ｎ ＨＣｌで調節し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、溶媒を除去して表題化合物を白色粉末として得る。
ESI-MS (ESI-): 516 (M - 1H)-
実施例５：４−［３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニルアミン
Figure 2009524611
 ａ）５−（４−ニトロ−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール
Figure 2009524611
 実施例４−ｃ）の方法で４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファモイル）−安息香酸に代えて４−ニトロ安息香酸を用いて、これを白色粉末として得る。
ESI-MS (ESI+): 412 (M + 1H)+
ｂ）工程ａ）の化合物をメタノール／酢酸エチル １／１に溶解し、室温常圧下で１６時間、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％で水素化する。Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（登録商標）でろ過した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル（移動相としてＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール ９５／５）で精製して、表題化合物を得る。
ESI-MS (ESI+): 382 (M + 1H)+
実施例６：２，６−ジメトキシ−３−［３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル］−ピリジン
Figure 2009524611
 ２，６−ジメトキシ−ニコチン酸（１当量）をジオキサンおよびＥＤＣに溶解する。ＨＣｌ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（１．１当量）を加える。室温で３０分後、Ｎ−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボキサミジン（１当量）を加え、反応混合物を９０℃に１６時間保つ。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、移動相としてｃ−ヘキサン／酢酸エチル→ｃ−ヘキサン／酢酸エチル １００→７０／３０を用いたシリカゲルで精製して表題化合物を得る。
ESI-MS (ESI-): 426 (M - 1H)-
上記実施例に記載の方法に従って、そして適当な出発物質を使用して、式Ｉ
Figure 2009524611
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２および環Ａは下記表１に定義の通りである〕
の化合物を得ることができる：
Figure 2009524611
Figure 2009524611
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えばＳ１Ｐ１受容体アゴニストとして、例えばインビトロおよびインビボで示されるように、有用な薬理学的特性を示し、したがって治療に適用される。
Ａ．インビトロ
式Ｉの化合物は下記アッセイで測定されるとおり、各ヒトＳ１Ｐ受容体に対する結合親和性を有する：
Ａ．インビトロ：ヒトＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞から製造した膜へのＧＴＰ［γ− ３５ Ｓ］結合を測定するＧＰＣＲ活性アッセイ
Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合アッセイ：ホモジナイズした膜を、ヒトＥＤＧ−１ Ｎ−末端ｃ−ｍｙｃタグを安定的に発現するＣＨＯ細胞クローンから製造する。細胞を懸濁液中で、２個の８５０ｃｍ２ローラーボトル中で３または４日間増殖させた後、収穫する。細胞を遠心沈降し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、≦２０ｍｌのバッファーＡ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル［１錠剤／２５ｍｌ］）に再懸濁する。細胞懸濁液を氷上で、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて３００００ｒｐｍで、各１５秒の間隔で３回ホモジナイズする。ホモジネートを第１に、２０００ｒｐｍで卓上低速遠心分離機で１０分間遠心分離する。細胞濾過器を通過させた後、上清を５０，０００ｒｐｍ×ｇで２５分間、４℃で再度遠心分離する。ペレットをバッファーＢ（１５％ グリセロール、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル［１錠剤／１０ｍｌ］）に再懸濁する。調製物のタンパク質濃度を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Pierce）を用いて、スタンダードとしてＢＳＡを用いて測定する。膜を等分し、−８０℃で凍結する。
１０ｍＭ〜０．０１ｎＭの範囲の試験化合物溶液をＤＭＳＯで製造する。Ｓ１Ｐを、陽性対照として、４％ＢＳＡ溶液で希釈する。所望の量の膜調製物を氷冷アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ、５μＭ ＧＤＰ）で希釈し、十分攪拌する。２μｌ以下の化合物を丸底９６ウェルポリスチレンアッセイプレートの各ウェルに分注し、希釈膜（３〜１０μｇ／ウェル）１００μｌを加え、熱ＧＴＰγＳの添加まで氷上に保つ。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを１：１０００（ｖ／ｖ）に冷アッセイバッファーで希釈し、１００μｌを各ウェルに加える。反応を室温で９０分間行った後、膜をPackard Filtermate Harvesterを用いてPerkin-Elmer Unifilter（登録商標）GF/B-96フィルタープレート上に回収する。洗浄バッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）で数回洗浄し、９５％ エタノールでリンスした後、フィルターを３７℃オーブンで３０分間乾燥する。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０を加え、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔでのシンチレーションカウンティングのために密封する。ＥＣ５０値を、ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合曲線（生データ）をGraphPad Prismの用量依存曲線フィッティングツールでフィッティングして得る。６または１２個の異なる濃度を用いて、濃度応答曲線を製造する（濃度あたり３個のデータポイントを用いる）。
Ｓ１Ｐ３、４、５および６ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合アッセイを、Ｓ１Ｐ１ ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合アッセイと同様の方法で、ｃ−末端ｃ−ｍｙｃタグ化または非タグ化受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞に由来する膜を用いて行う。各膜製造のために、アッセイウェル毎に加えるべき最適な膜の量を決定するための滴定実験を、Ｓ１Ｐ対照で最初に行う。
式Ｉの化合物を、上記アッセイに従って試験して、Ｓ１Ｐ１受容体に対して選択性を示すことが観察される。例えば、実施例４、１３および２１の化合物は、上記アッセイにおいてＥＣ５０＜１μＭを有しており、例えばＳ１Ｐ３と比較してＳ１Ｐ１に対して少なくとも２０倍、そして例えば、Ｓ１Ｐ５と比較してＳ１Ｐ１に対して少なくとも２０倍選択的である。
Ｂ．インビトロ：ＦＬＩＰＲカルシウム流出アッセイ
本発明の化合物を、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ５およびＳ１Ｐ６のアゴニスト活性について、ＦＬＩＰＲカルシウム流出アッセイで試験する。簡潔に説明すると、Ｓ１Ｐ受容体を発現するＣＨＯ細胞を、５％ＦＢＳと５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含むＦ−１２Ｋ培地（ＡＴＣＣ）中で維持する。アッセイの前に、細胞を３８４黒色透明底プレートに、１０，０００細胞／ウェル／２５μｌの密度で、１％ＦＢＳを含むＦ−１２Ｋの培地に播種する。２日目に、細胞を洗浄バッファーで３回（各２５μｌ）洗浄する。染料約２５μｌを各ウェルに加え、１時間３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートする。細胞を洗浄バッファーで４回（各２５μｌ）洗浄する。ＳＥＷ２８７１（Ｒｏｓｅｎらによって公開、レファレンスとして使用する）溶液２５μｌを各ウェルの細胞に加えた後、カルシウム流出をアッセイする。同じアッセイを、異なるＳ１Ｐ受容体を発現する各細胞について行う。ＦＬＩＰＲカルシウム流出における滴定を、３分間隔で記録し、Ｓ１Ｐ−１活性に対する最大ピーク高割合応答として定量する。本発明の化合物は、このアッセイにおいて１０−１２〜３．１０−５ｎＭの濃度で活性である。
Ｃ．インビボ：血中リンパ球減少の測定についてのスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：試験化合物をＤＭＳＯ／ＰＥＧ２００に溶解し、脱イオン水でさらに希釈する。ラット（Ｌｅｗｉｓ系、メス、６−１２週齢）に、４ｍｌ／ｋｇビークル（最大２％ＤＭＳＯ／最大２％ＰＥＧ２００／水）中試験化合物１ｍｇ／ｋｇを経口適用で投与する。ＤＭＳＯ／ＰＥＧ２００／水およびＦＴＹ７２０（０．３ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ陰性対照および陽性対照として含む。
血液を舌下静脈から、投与の２、６、２４および４８時間後に、短時間イソフルラン麻酔下で回収する。全血サンプルを血液学的分析に供する。末梢リンパ球数を自動分析機を用いて測定する。末梢血リンパ球亜集団をフルオロクローム結合特異的抗体で染色し、蛍光活性化細胞分類機（Facscalibur）を用いて分類する。２匹のラットを用いて、選択した各化合物のリンパ球減少活性について評価する。結果は、５０％の血中リンパ球減少を示すのに必要な有効用量として定義されるＥＤ５０である。式Ｉの化合物を上記アッセイに従って試験し、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有する。
したがって、式Ｉの化合物は、リンパ球相互作用によって介在される疾患または障害、例えば移植における、例えば急性もしくは慢性細胞、組織もしくは臓器の同種もしくは異種移植、または移植片機能の減少、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型または２型糖尿病、およびそれに関連する障害、脈管炎、悪性貧血、ショーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症および他のもの、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により根底に異常反応があってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらに、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学的に介在される傷害の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血ショック、外傷性ショック、がん、例えば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒ショック（例えば超抗原誘導性）、感染性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老年性認知症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固体臓器移植の例には、例えば膵島、肝細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心臓−肺の組合せ、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道が含まれる。上記使用のために必要な用量は、当然、投与形態、処置する具体的な状態および所望の効果に依存して変化する。
一般的に、満足のいく結果が、約０．０３〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の全身的な１日投与量で達成され得る。大型哺乳類、例えばヒトで適用される１日用量は、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で、簡便には、例えば１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与される。経口投与のための適当な単位投与形態には、約０．１〜５０ｍｇの有効成分が含まれる。
式Ｉの化合物をあらゆる常套の経路、例えば経腸、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で；局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で；または経鼻もしくは座薬形態で投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、常套の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによって製造することができる。
式Ｉの化合物を、例えば上記の通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩を常套の方法で製造することができ、これは遊離化合物と同程度の活性を示す。
上記に従って、本発明はさらに下記のものを提供する：
１．１ 処置を必要とする対象におけるリンパ球によって介在される傷害または疾患の予防または処置法であって、当該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
１．２ 処置を必要とする対象における急性もしくは慢性移植片拒絶またはＴ細胞介在性炎症性もしくは自己免疫性疾患の予防または処置法であって、当該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
２． 例えば上記１．１または１．２のいずれかに記載の方法において、医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物。
３． 例えば上記１．１または１．２のいずれかに記載の方法において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
４． 上記１．１または１．２のいずれかに記載の方法に使用する医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物を、単独の有効成分として、あるいはアジュバントとして他の薬剤、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤、例えば同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶の処置または予防用の他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と共に投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、ビオリムス−７またはビオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノマイド；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログもしくは誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えばＷＯ ０２／３８５６１またはＷＯ ０３／８２８５９に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド、α−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナミド（チルフォスチンＡＧ ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、例えばモノサイトレート（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ ０４／０５２３５９またはＷＯ ０５／０６６１５６に記載の化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合しているＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えばＡＴＣＣ６８６９２で登録）、またはその変異体例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１もしくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチナム、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染剤との組合せで使用することができる。
式Ｉの化合物を他の免疫抑制／免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染治療との組合せで投与するとき、共投与する免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染化合物の用量は、当然、使用する共薬剤のタイプ、例えばステロイドであるかカルシニューリン阻害剤であるか、使用する具体的な薬剤、処置する疾患等に依存して変化する。上記に従って、本発明は下記さらなる局面を提供する：
５． 治療上有効かつ非毒性量の式Ｉの化合物と、少なくとも１種の第２の薬剤物質、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤、例えば上記のものを、例えば同時または連続的に、共投与することを含む、上記定義の方法。
６． ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の、ここに記載の式Ｉの化合物である第１薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤を含む医薬組合せ剤、例えばキット。当該キットは投与のための指示書を含んでいてもよい。
「共投与」または「組合せ投与」などの用語は、本明細書において使用するとき、選択した治療薬剤を１人の患者に投与することを意味しており、薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与することのない処置レジメンを含むことを意図する。
「医薬組合せ剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、１種以上の有効成分の混合または組合せによって得られる製品を意味しており、有効成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤のいずれをも含む。「固定された組合せ剤」なる用語は、有効成分、例えば式Ｉの化合物と共薬剤が共に、同時に、１個の物または投与形で患者に投与されることを意味する。「固定されていない組合せ剤」なる用語は、有効成分、例えば式Ｉの化合物と共薬剤を、いずれも１人の患者に、別々の物として、同時に、一度にまたは逐次的に、特に時間の限定なく、かかる投与によって患者の体内で２種の化合物の治療上有効レベルが得られるように投与することを意味する。後者はまた、カクテルセラピー、例えば３種以上の有効成分の投与に適用する。

Claims (13)

  1. 式Ｉ
    Figure 2009524611
     〔式中、
    Ｘは、−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
    Ｒ１は、置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−（フェニル−Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル（ここで、少なくとも１個のフェニル基はモノ置換されている）、１個以上の置換基で置換されたフェニル、または置換５もしくは６員ヘテロアリールであり；
    式中、上記のそれぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−オキシ、フェニル−Ｃ１−４アルコキシおよびヘテロ環式−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
    Ｒ２は、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
    Ｒ２は、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、式中、Ｒ３はＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、またはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４は、所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または所望により置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；
    そして
    環Ａはフェニルまたはヘテロアリールであり、各々所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよいか；または
    環Ａが３−ピリジルであるときＲ２は水素である〕
    の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、塩、水和物および／または溶媒和物。
  2. Ｘが−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
    Ｒ１が、置換ビフェニリル；または１個以上の置換基で置換されたフェニル、または置換５もしくは６員ヘテロアリールであり；
    式中、上記のそれぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−オキシ、フェニル−Ｃ１−４アルコキシおよびヘテロ環式−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
    Ｒ２が、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
    Ｒ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、ここでＲ３がＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４が所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または所望により置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；
    そして
    環Ａがフェニルまたはヘテロアリールであり、各々所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよいか；または
    環Ａが３−ピリジルであるときＲ２は水素である、請求項１の化合物。
  3. Ｘが−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
    Ｒ１が、置換ビフェニリル；または１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
    式中、上記のそれぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−オキシから選択され；
    Ｒ２が、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
    Ｒ２が、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、ここでＲ３がＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４が所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または所望により置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；そして
    環Ａがフェニルまたはヘテロアリールであり、各々所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
  4. Ｘが−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
    Ｒ１が置換ビフェニリル；または１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
    式中、上記それぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ２が所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
    Ｒ２が、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、ここでＲ３がＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４が所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または所望により置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；そして
    環Ａがフェニルまたはヘテロアリールであり、各々所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
  5. Ｘが−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
    Ｒ１が、置換ビフェニリル；または１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
    式中、上記それぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ２が、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
    Ｒ２が、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、ここでＲ３がＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４が所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または所望により置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；そして
    環Ａがフェニルまたはヘテロアリールであり、各々所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
  6. Ｘが−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
    Ｒ１が、置換ビフェニリル；または１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
    式中、上記それぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ２が、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、ここでＲ３がＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４が所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレンまたは所望により置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；そして
    環Ａがフェニルまたはヘテロアリールであり、各々所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
  7. 式Ｉの化合物の製造法であって、下記工程を含んでなる方法：
    （ｉ）Ｘが−Ｎ＝であり、Ｒ２が上記定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
    Figure 2009524611
     〔式中、環ＡおよびＲ２は上記定義の通りである〕
    の化合物、またはその官能性誘導体、例えば活性化エステル、アシルクロライドもしくは無水物を、式ＩＩＩ
    Figure 2009524611
     〔式中、Ｒ１は上記定義の通りである〕
    の化合物またはその官能性誘導体と反応させる工程；または
    （ｉｉ）ＸがＣＨであり、Ｒ２がＮＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、式ＶＩ
    Figure 2009524611
     〔式中、Ｒ１は上記定義の通りである〕
    の化合物を、式ＶＩＩ
    Figure 2009524611
     〔式中、環Ａは上記定義の通りであり、Ｒ’２はＮＨ２である〕
    の化合物と反応させる工程；または
    （ｉｉｉ）式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換する工程、
    および得られた遊離形または塩形の式Ｉの化合物を回収する工程、および所望により、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に、またはその逆の変換をする工程。
  8. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
  9. ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１〜６のいずれかの化合物である第１薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤を含む医薬組合せ剤、例えばキット。
  10. 例えば移植および／または自己免疫性疾患における、リンパ球相互作用によって介在される疾患または障害の処置および／または予防用医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物または化合物の使用。
  11. 例えば移植および／または自己免疫性疾患における、リンパ球によって介在される障害または疾患の予防または処置法であって、当該処置を必要とする対象において、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
  12. 処置を必要とする対象における急性もしくは慢性移植片拒絶またはＴ細胞介在性炎症性もしくは自己免疫性疾患の予防または処置法であって、当該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  13. 本願明細書に実質的に定義および／または記載した、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または組合せ剤、式（Ｉ）の化合物の製造法、または式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もしくは組合せ剤の使用。
JP2008551722A 2006-01-27 2007-01-25 逆イソキサゾール Pending JP2009524611A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0601744.6A GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-01-27 Organic compounds
PCT/EP2007/000638 WO2007085451A2 (en) 2006-01-27 2007-01-25 3,5-di (aryl or heteroaryl) isoxazoles and 1, 2, 4-oxadiazoles as s1p1 receptor agonists, immunosuppresssive and anti -inflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009524611A true JP2009524611A (ja) 2009-07-02
JP2009524611A5 JP2009524611A5 (ja) 2009-12-17

Family

ID=36061049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008551722A Pending JP2009524611A (ja) 2006-01-27 2007-01-25 逆イソキサゾール

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7799812B2 (ja)
EP (2) EP2233473A1 (ja)
JP (1) JP2009524611A (ja)
KR (1) KR20080091161A (ja)
CN (1) CN101374821A (ja)
AT (1) ATE471313T1 (ja)
AU (1) AU2007209533A1 (ja)
BR (1) BRPI0707285A2 (ja)
CA (1) CA2637081A1 (ja)
DE (1) DE602007007186D1 (ja)
ES (1) ES2347015T3 (ja)
GB (1) GB0601744D0 (ja)
PL (1) PL1981858T4 (ja)
PT (1) PT1981858E (ja)
RU (1) RU2008134534A (ja)
WO (1) WO2007085451A2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008545767A (ja) * 2005-06-08 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
JP2010521450A (ja) * 2007-03-16 2010-06-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1546110A4 (en) 2002-07-30 2008-03-26 Univ Virginia ACTIVE COMPOUNDS IN THE SIGNALING OF SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
MX2007009848A (es) 2005-02-14 2008-03-10 Univ Virginia Agonistas de esfingosina 1-fosfato comprendiendo cicloalcanos y heterociclos de 5 miembros substituidos por grupos amino y fenilo.
JP5047941B2 (ja) 2005-03-23 2012-10-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ（ｃ）チオフェン誘導体
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
EP1979345B1 (en) 2006-01-24 2009-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyridine derivatives
RU2008134702A (ru) 2006-01-27 2010-03-10 Юниверсити Оф Вирждиния Пэтент Фаундейшн (Us) Способ лечения невропатической боли
CA2641718A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
AU2007292993B2 (en) 2006-09-07 2013-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
CA2661315C (en) 2006-09-08 2015-11-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
RU2442780C2 (ru) 2006-09-21 2012-02-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов
JP2010510251A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−燐酸受容体活性を有するベンゾシクロヘプチルアナログ
AU2007323540A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
CA2669102A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
KR20090130062A (ko) * 2007-04-19 2009-12-17 글락소 그룹 리미티드 스핑고신 １―포스페이트 (ｓ１ｐ) 효능제로서 사용하기 위한 옥사디아졸 치환된 인다졸 유도체
SI2195311T1 (sl) 2007-08-17 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivati piridina kot modulatorji receptorja s1p1/edg1
WO2009053481A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Compositions and methods for modulating nk and t cell trafficking
AU2008320374A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyrimidine derivatives
RU2010128006A (ru) 2007-12-10 2012-01-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Производные тиофена в качестве агонистов sipi/edgi
US9045442B2 (en) 2007-12-21 2015-06-02 University Of Notre Dame Du Lac Antibacterial compounds and methods of using same
ES2389042T3 (es) * 2008-03-06 2012-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de piridina
JP2011513385A (ja) * 2008-03-06 2011-04-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピリミジン−ピリジン誘導体
US8410151B2 (en) 2008-03-07 2013-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminomethyl benzene derivatives
HUE030424T2 (en) 2008-07-23 2017-05-29 Arena Pharm Inc Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol-3-ylacetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
SI2342205T1 (sl) 2008-08-27 2016-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani triciklični kislinski derivati kot agonisti S1P1 receptorja, uporabni v zdravljenju avtoimunskih in vnetnih obolenj
EP2210890A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8354398B2 (en) 2009-01-23 2013-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoxazole compounds
WO2010085582A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
JP2012515789A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー スフィンゴシン−１−リン酸アゴニストとしてのピラゾール−１，２，４−オキサジアゾール誘導体
TWI410421B (zh) * 2009-07-16 2013-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶－４－基衍生物
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
WO2011109471A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US8273776B2 (en) * 2010-04-16 2012-09-25 Allergan, Inc Biphenyl oxadiazole derivatives as sphingosine-1-phosphate receptors modulators
EP2560969B1 (en) 2010-04-23 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-(5-isoxazolyl or 5-pyrrazolyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-mandelic acid amides as sphingosin-1-phosphate 1 receptor agonists
TW201206429A (en) * 2010-07-08 2012-02-16 Merck Serono Sa Substituted oxadiazole derivatives
ES2539256T3 (es) 2010-07-20 2015-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de 3-fenil-1,2,4-oxadiazol sustituidos
ES2548258T3 (es) 2010-09-24 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de oxadiazol sustituidos y su uso como agonistas de S1P1
AU2012208325B2 (en) 2011-01-19 2016-12-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
EP2570404A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-20 Syngenta Participations AG. Plant growth regulating compounds
CA2876215A1 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles
KR20170113529A (ko) 2014-09-25 2017-10-12 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 비-베타 락탐 항생제
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN114573574A (zh) 2015-05-20 2022-06-03 爱杜西亚药品有限公司 一种化合物的结晶形式
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
US11168062B2 (en) 2016-09-12 2021-11-09 University Of Notre Dame Du Lac Compounds for the treatment of Clostridium difficile infection
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
CN110545848A (zh) 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
CN111518091B (zh) * 2020-04-22 2023-02-03 安徽医科大学 一种1，2，4-噁二唑并吡啶类化合物ahmu07及其作为抗菌药物的应用

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
WO2000045799A2 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten isoxazolcarbonsäuren und derivaten und neue stoffe
WO2001083463A1 (fr) * 2000-04-21 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaires
WO2001083464A1 (fr) * 2000-04-21 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaire
WO2003000249A1 (fr) * 2001-06-26 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateur de la fonction du recepteur relatif aux retinoides
WO2003080042A1 (fr) * 2002-03-27 2003-10-02 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteur de decomposition pour matrice extracellulaire de cartilage
WO2004103279A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2004113330A1 (en) * 2003-05-19 2004-12-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
WO2005082089A2 (en) * 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1337527E (pt) 2000-11-07 2009-12-10 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida como inibidores da proteína quinase c
JP4219810B2 (ja) 2001-10-26 2009-02-04 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体
AR039209A1 (es) 2002-04-03 2005-02-09 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
KR20050084224A (ko) 2002-12-09 2005-08-26 더 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 야누스 티로신 키나제 3을 선택적으로 저해하는 방법
CN1859908A (zh) * 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
JP4773972B2 (ja) * 2003-12-17 2011-09-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｓ１Ｐ（Ｅｄｇ）受容体作働薬としての（３，４−ジ置換）プロパンカルボン酸
EP1704145B1 (en) 2004-01-12 2012-06-13 YM BioSciences Australia Pty Ltd Selective kinase inhibitors
AU2006256968A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or I soxazoles and their use as SIP receptor ligands

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
WO2000045799A2 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten isoxazolcarbonsäuren und derivaten und neue stoffe
WO2001083463A1 (fr) * 2000-04-21 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaires
WO2001083464A1 (fr) * 2000-04-21 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaire
WO2003000249A1 (fr) * 2001-06-26 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateur de la fonction du recepteur relatif aux retinoides
WO2003080042A1 (fr) * 2002-03-27 2003-10-02 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteur de decomposition pour matrice extracellulaire de cartilage
WO2004103279A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2004113330A1 (en) * 2003-05-19 2004-12-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
WO2005082089A2 (en) * 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORGANIC & MED. CHEM. LETT. (1999), VOL.9(2), P.209-212, JPN6012031566, ISSN: 0002256164 *
BIOORGANIC & MED. CHEM. LETT. (2004), VOL.14(16), P.4307-4311, JPN6012031563, ISSN: 0002256161 *
HELVETICA CHIMICA ACTA (1979), VOL.62(5), P.1411-1428, JPN6012031567, ISSN: 0002256165 *
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY (2003), VOL.40(4), P.575-583, JPN6012031565, ISSN: 0002256163 *
LIUDMILA A.KARAMYSHEVA, MOLECULAR CRYSTALS AND LIQUID CRYSTALS, vol. V260, JPN5008023381, 1995, CH, pages 217 - 225, ISSN: 0002256166 *
TETRAHEDRON LETTERS (2003), VOL.44(52), P.9337-9341, JPN6012031564, ISSN: 0002256162 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008545767A (ja) * 2005-06-08 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
JP2010521450A (ja) * 2007-03-16 2010-06-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体
JP2013151543A (ja) * 2007-03-16 2013-08-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PL1981858T3 (pl) 2010-12-31
EP2233473A1 (en) 2010-09-29
BRPI0707285A2 (pt) 2011-04-26
US20090137636A1 (en) 2009-05-28
CN101374821A (zh) 2009-02-25
AU2007209533A1 (en) 2007-08-02
PT1981858E (pt) 2010-09-07
KR20080091161A (ko) 2008-10-09
CA2637081A1 (en) 2007-08-02
ES2347015T3 (es) 2010-10-22
GB0601744D0 (en) 2006-03-08
EP1981858B1 (en) 2010-06-16
PL1981858T4 (pl) 2010-12-31
WO2007085451A3 (en) 2007-12-21
RU2008134534A (ru) 2010-03-10
US7799812B2 (en) 2010-09-21
DE602007007186D1 (de) 2010-07-29
EP1981858A2 (en) 2008-10-22
ATE471313T1 (de) 2010-07-15
WO2007085451A2 (en) 2007-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009524611A (ja) 逆イソキサゾール
KR20080014009A (ko) 폴리시클릭 옥사디아졸 또는 이속사졸, 및 이들의 ｓ１ｐ수용체 리간드로서의 용도
JP2010504932A (ja) 抗炎症および免疫抑制特性を有するオキサジアゾール誘導体
AU2005299851B2 (en) 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists
JP2009534315A (ja) クロメン−２−オン誘導体
US20070043014A1 (en) 3,5-Aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
JP2006528980A (ja) Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
JP2005533058A (ja) Ｅｄｇ受容体アゴニストとしての１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシラートおよび１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキシラート
TW200806611A (en) Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
CZ20022293A3 (cs) Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu
US11084789B2 (en) Mast-cell modulators and uses thereof
JP2010517969A (ja) クロメンｓ１ｐ１受容体アンタゴニスト
CN101184739A (zh) 多环二唑类和异唑类化合物及其作为s1p受体的配体的用途
KR20070112270A (ko) 3,4-디히드로-벤조[ｅ][1,3]옥사진-2-온
US20100261766A1 (en) Phenyl-Oxetanyl-Derivatives
JP2009249363A (ja) イソインドリン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091026

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20091026

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120619

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120619

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20121113