JP2009510107A - 置換ピラゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年9月30日出願の米国仮出願60/722,217、2005年10月31日出願の米国仮出願60/732,340、および2005年11月4日出願の米国仮出願60/733,868の利益を主張し、これらのすべてはその全体を参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、このような阻害剤を含む組成物、およびその使用方法を対象とする。より詳しくは、本発明はオーロラA(オーロラ−2)タンパク質キナーゼの阻害剤に関する。本発明は、医薬組成物、およびタンパク質キナーゼに関係する疾患、特に、癌などのオーロラAに関係する疾患の治療方法にも関する。
新規の治療薬の研究は、標的疾患に関係した酵素および他の生体分子の構造のより良い理解によって近年おおいに助けられてきた。広範囲な研究の対象となってきた酵素の1つの重要なクラスはタンパク質キナーゼである。
本発明は、キナーゼによって媒介される疾患の治療のための化合物またはその薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ、組成物、および方法を提供する。このような疾患には、黒色腫、リンパ腫、白血病、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、腎臓(kidney)癌、膵臓癌、腎臓(renal)癌、中枢神経系癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、および神経芽細胞腫などの原発性癌、続発性癌、および転移性癌が含まれる。
[式中、
RxおよびRyは−T−R3および−L−Z−R3からなる群から独立に選択され;
Q’は−CR6”=CR6”−および
R1は−T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびカルボシクリルからなる群から選択される5〜7員の単環または8〜10員の二環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dのそれぞれの置換可能な環炭素は、オキソ、−T−R5、または−V−Z−R5によって独立に置換されており、環Dのそれぞれの置換可能な環窒素は、R4によって独立に置換されており;
Tは原子価結合(valence bond)または−(C(R6’)2)−A−であり;
Aは、原子価結合またはC1〜C3アルキリデン鎖であり、ここで、前記C1〜C3アルキリデン鎖のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R4)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−、または−NHCO2−によって任意に置換されており;
ZはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−CON(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、および−C(R6)2N(R6)CON(R6)−からなる群から選択され;
R2およびR2’は、−Rおよび−T−W−R6からなる群から独立に選択され、あるいはR2およびR2’は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、5〜8員の、不飽和または部分不飽和環を形成し、ここで、R2およびR2’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、R7、または−V−R6によって独立に置換されており、R2およびR2’によって形成される前記環のそれぞれの置換可能な環窒素は、−R4によって独立に置換されており;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、および−OC(=O)N(R)2からなる群から選択され;
それぞれのRは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、および5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基であり;
それぞれのR4は、−R7、−COR7、−CO2(任意に置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、および−SO2R7からなる群から独立に選択され;
それぞれのR5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(任意に置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、および−OC(=O)N(R4)2からなる群から独立に選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、および−C(R6)2N(R6)CON(R6)−からなる群から選択され;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、および−CON(R6)−からなる群から選択され;
それぞれのR6は、水素、および任意に置換されたC1〜4脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素原子上の2個のR6基は、その窒素原子と一緒になって3〜6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ;
それぞれのR6’は、水素、およびC1〜4脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ炭素原子上の2個のR6’は一緒になって3〜8員の炭素環を形成し;
それぞれのR6”は、水素、C1〜4脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され、あるいは隣接する炭素原子上の2個のR6”は、一緒になって5〜7員の炭素環を形成し;
それぞれのR7は、水素、および任意に置換されたC1〜6脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素上の2個のR7は、その窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する]。
本明細書で使用されるように、次の定義は、特に示されない限り適用されるものとする。「任意に置換された」という句は、「置換されたかまたは置換されていない」という句または「置換された(されていない)」という用語と互換的に使用される。特に示されない限り、任意に置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、それぞれの置換は互いに独立している。
R1は−T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびカルボシクリルからなる群から選択される5〜7員の単環または8〜10員の二環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dのそれぞれの置換可能な環炭素は、オキソ、−T−R5、または−V−Z−R5によって独立に置換されており、環Dのそれぞれの置換可能な環窒素は、R4によって独立に置換されており;
Tは原子価結合または−(C(R6’)2)−A−であり;
Aは、原子価結合またはC1〜C3アルキリデン鎖であり、ここで、前記C1〜C3アルキリデン鎖のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R4)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−、または−NHCO2−によって任意に置換されており;
ZはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、および−C(R6)2N(R6)CON(R6)−からなる群から選択され;
R2およびR2’は、−Rおよび−T−W−R6からなる群から独立に選択され、あるいはR2およびR2’は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、5〜8員の、不飽和または部分不飽和環を形成し、ここで、R2およびR2’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、R7、または−V−R6によって独立に置換されており、R2およびR2’によって形成される前記環のそれぞれの置換可能な環窒素は、−R4によって独立に置換されており;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、および−OC(=O)N(R)2からなる群から選択され;
それぞれのRは、独立に水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、および5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基であり;
それぞれのR4は、−R7、−COR7、−CO2(任意に置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、および−SO2R7からなる群から独立に選択され;
それぞれのR5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(任意に置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、および−OC(=O)N(R4)2からなる群から独立に選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、および−C(R6)2N(R6)CON(R6)−からなる群から選択され;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、および−CON(R6)−からなる群から選択され;
それぞれのR6は、水素、および任意に置換されたC1〜4脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素原子上の2個のR6基は、その窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ;
それぞれのR6’は、水素、およびC1〜4脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ炭素原子上の2個のR6’は一緒になって3〜6員の炭素環を形成し;
それぞれのR6”は、水素、C1〜4脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され、あるいは隣接する炭素原子上の2個のR6”は、一緒になって5〜7員の炭素環または複素環を形成し、あるいはR6”の1つは、環D上の置換基と一緒になって縮合二環式炭素環または複素環を形成し;
それぞれのR7は、水素、および任意に置換されたC1〜6脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素上の2個のR7は、その窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する]。
(a)Rxは水素、ニトロ、アミノ、アルキル−もしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基である;
(b)Ryは−T−R3または−L−Z−R3であり、ここでTは原子価結合または−(C(R6’)2)−であり、R3は−R、−N(R4)2、−OR、または−CO2Rである;
(c)R1は−T−(環D)であり、ここでTは原子価結合または−(C(R6’)2)−である;
(d)環Dは任意に置換された5〜7員単環式または8〜10員二環式アリールまたはヘテロアリール環である;
(e)R2は−Rまたは−T−W−R6であり、R2’は水素であり、あるいはR2およびR2’は一緒になって任意に置換されたベンゼン環を形成する;
(f)それぞれのR6”は独立に水素、C1〜4脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
からなる群から選択される特徴の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、またはすべてを有する。
(a)Ryは−T−R3または−L−Z−R3であり、ここでTは原子価結合または−(C(R6’)2)−であり、R3は−R、−OR、−N(R4)2、または−CO2Rであり、ここでRは水素、C1〜6脂肪族、5〜6員ヘテロシクリル、6員アリール、または5〜6員ヘテロアリールである;
(b)R1は−T−(環D)であり、ここでTは原子価結合または−(C(R6’)2)−である;
(c)環Dは任意に置換された5〜6員単環式または8〜10員二環式アリールまたはヘテロアリール環である;
(d)R2は−Rであり、R2’は水素であり、ここで−Rは独立に水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、および5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基である;
(e)Lは−O−、−S−、−N(R4)−、または−C(O)N(R6)−である;
(f)Q’はトランス−CR6”=CR6”−または
(g)それぞれのR6”は独立に水素、メチル、ハロゲン、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
からなる群から選択される特徴の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはすべてを有する。
(a)Rxは水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ニトロ、またはアセトアミドである;
(b)Ryは2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、N−(4−ヒドロキシピペリジン)−イル、O−(4−ピペリジニル)、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、4−アルキルピペラジニル、メチル、エチル、シクロプオピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、任意に置換されたフェニル、メトキシメチル、−CO2R、および−C(O)N(R6)ZRから選択される;
(c)R1は−T−(環D)、ここでTは原子価結合であり、環Dは5〜6員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで環Dは−ハロ、CF3、−CN、−NO2、−N(R4)2、任意に置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)SO2R、−N(R4)COCH2N(R6)2、−N(R4)COCH2CH2N(R6)2、および−N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されている;
(d)R2は水素、または置換されたかもしくは置換されていないC1〜6脂肪族である;
(e)Q’はトランス−CR6”=CR6”−または
(f)それぞれのR6”は独立に水素、メチル、クロロ、またはフルオロである
からなる群から選択される特徴の1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはすべてを有する。
(a)Rxは水素またはアミノである;
(b)Ryは2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、N−(4−ヒドロキシピペリジン)−イル、O−(4−ピペリジニル)、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、4−アルキルピペラジニル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、任意に置換されたフェニル、−CO2R、および−C(O)NHZRから選択される;
(c)R1はT−(環D)であり、ここでTは原子価結合であり、環Dは5〜6員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで環Dは−ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、−N(R4)2、任意に置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR−、−N(R4)SO2R、−N(R4)COCH2N(R6)2、−N(R4)COCH2CH2N(R6)2、および−N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2から選択される1つまたは2つの基によって任意に置換されている;
(d)R2は水素、または置換されたかもしくは置換されていないC1〜6脂肪族であり、Lは−O−、−S−、−NH−、または−C(O)NH−である;
(e)Q’はトランス−CR6”=CR6”−である;
(f)それぞれのR6”は独立に水素またはフルオロである
からなる群から選択される特徴の1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはすべてを有する。
(a)Rxは水素、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基である;
(b)Ryは−T−R3または−L−Z−R3であり、ここでTは原子価結合または−(C(R6’)2)−であり、R3は−R、−N(R4)2、−OR、または−CO2Rである;
(c)R1は−T−(環D)であり、ここでTは原子価結合または−(C(R6’)2)−である;
(d)環Dは5〜7員単環式または8〜10員二環式アリールまたはヘテロアリール環である;
(e)R2は−Rまたは−T−W−R6であり、R2’は水素であり、またはR2およびR2’は一緒になって任意に置換されたベンゼン環を形成する;
(f)それぞれのR6”は独立に水素、C1〜4脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
からなる群から選択される特徴の1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはすべてを有する。
(a)Ryは−T−R3または−L−Z−R3であり、ここでTは原子価結合または−(C(R6’)2)−であり、R3は−R、−OR、−N(R4)2、または−CO2Rであり、ここでRは水素、C1〜6脂肪族、5〜6員ヘテロシクリル、6員アリール、または5〜6員ヘテロアリールである;
(b)R1は−T−(環D)であり、Tは原子価結合または−(C(R6’)2)−である;
(c)環Dは5〜6員単環式または8〜10員二環式アリールまたはヘテロアリール環である;
(d)R2は−Rであり、R2’は水素であり、ここで−Rは独立に水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、および5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基である;
(e)Lは−O−、−S−、−N(R4)−、または−C(O)N(R6)−である;
(f)それぞれのR6”は独立に水素、メチル、ハロゲン、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
からなる群から選択される特徴の1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはすべてを有する。
(a)Rxは水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ニトロ、またはアセトアミドである;
(b)Ryは2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、N−(4−ヒドロキシピペリジン)−イル、O−(4−ピペリジニル)、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、4−アルキルピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、任意に置換されたフェニル、メトキシメチル、−CO2R、および−C(O)N(R6)ZRから選択される;
(c)R1は−T−(環D)であり、ここでTは原子価結合であり、環Dは5〜6員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで環Dは−ハロ、CF3、−CN、−NO2、−N(R4)2、任意に置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)SO2R、−N(R4)COCH2N(R6)2、−N(R4)COCH2CH2N(R6)2、および−N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2から選択される1つまたは2つの基によって任意に置換されている;
(d)R2は水素、または置換されたかもしくは置換されていないC1〜6脂肪族である;
(e)それぞれのR6”は独立に水素、メチル、クロロ、またはフルオロである
からなる群から選択される特徴の1つ、2つ、3つ、4つまたはすべてを有する。
(a)Rxは水素またはアミノである;
(b)Ryは2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、N−(4−ヒドロキシピペリジン)−イル、O−(4−ピペリジニル)、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、4−アルキルピペラジニル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、任意に置換されたフェニル、−CO2R、および−C(O)NHZRから選択される;
(c)R1は−T−(環D)であり、ここでTは原子価結合であり、環Dは5〜6員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで環Dは−ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、−N(R4)2、任意に置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)SO2R、−N(R4)COCH2N(R6)2、−N(R4)COCH2CH2N(R6)2、および−N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2から選択される1つまたは2つの基によって任意に置換されている;
(d)R2は水素、または置換されたかもしくは置換されていないC1〜6脂肪族であり、Lは−O−、−S−、−NH−、または−C(O)NH−である;
(e)それぞれのR6”は独立に水素またはフルオロである
からなる群から選択される特徴の1つ、2つ、3つ、4つまたはすべてを有する。
Rxは水素、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であり;
Ryは2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−アルキルピペラジニル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、任意に置換されたフェニル、−CO2R、または−C(O)NHZRであり、ここでRは水素、C1〜6脂肪族、5〜6員ヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ZはC1〜C4アルキリデン鎖であり;
Q’は−CR6”=CR6”−または
R1は−ハロゲン、−CN、−CF3、−NO2、−N(R4)2、任意に置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)SO2R、−N(R4)COCH2N(R6)2、−N(R4)COCH2CH2N(R6)2、および−N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2からなる群から選択される1つまたは2つの基によって任意に置換されたフェニルであり、ここでR、R4、およびR6は式Iにおけると同様に定義される]。
次の略語が実施例において使用される。
Brij−35:ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル
℃: 摂氏温度
DMEM: ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO: ジメチルスルホキシド
DTT: ジチオスレイトール
g: グラム
HEPES: 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
hplc: 高速液体クロマトグラフィー
IC50値: 測定される活性において50%減少を生じさせる阻害剤の濃度
mg: ミリグラム
mL: ミリリットル
mmol: ミリモル
MS: 質量スペクトル
m/z: 質量対電荷比
Pz: 任意に修飾されたかまたは置換されたかまたは縮合したピラゾール環系
Rf: 先端に対する比(物質が移動した距離/溶媒が移動した距離の比)
SRB: スルホローダミンB
TCA: トリクロロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
tlc 薄層クロマトグラフィー
br ブロード
s シングレット
d ダブレット
t トリプレット
q カルテット
dd ダブルダブレット
J 結合定数
(実施例1)
4,6−ジヒドロキシ−2−メチルピリミジンの粉末(9g、71mmol)をトリフルオロ酢酸(54mL)中に溶解した。硝酸(4.3mL)を30分間かけて滴下しながら、この反応混合物を氷水中で冷却した。添加中は、内部温度を15℃未満に保った。添加後、冷却を止めてこの反応物を一晩攪拌した。水(50mL)をこの反応混合物に添加して、得られた固体をろ過し、真空下で乾燥させて2−メチル−5−ニトロピリミジン−4,6−ジオール(5.8g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.97(br,2H)、2.32(s,3H)。MS(m/z)172(M+1)。
2−メチル−5−ニトロピリミジン−4,6−ジオール(4.7g、27.5mmol)およびベンズアルデヒド(42mL、414mmol)の混合物をピペリジン(21.3mL、215.3mmol)で処理した。この反応混合物を90℃で2時間加熱した。次いで、温度を30分間120度に上昇させた。この反応混合物を周囲温度に冷却後、メタノール(10mL)およびジエチルエーテル(200mL)を逐次添加した。得られた固体をろ過して回収し、5%塩酸水溶液で洗浄して5−ニトロ−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4,6−ジオール(4.5g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.15(d,1H,J=16.4Hz)、7.15(m,2H)、7.54(m,3H)、6.81(d,1H,J=16.4Hz)。MS(m/z)260(M+1)。
5−ニトロ−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4,6−ジオール(2.4g、9.63mmol)をオキシ塩化リン(10mL、106.6mmol)で処理した後、ジエチルアニリン(4mL、25.1mmol;添加中にわずかな発熱が観測された)を滴下した。この反応混合物をゆっくりと200℃に加熱した。1.5時間後、この反応物を冷却し、攪拌しながら砕いた氷中に注いだ。得られた固体をろ過して回収し、乾燥させて4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン(1.6g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.15(d,1H,J=16.4Hz)、7.89(m,2H)、7.47(m,3H)、7.37(d,1H,J=16.4Hz)。MS(m/z)296(M+1)。
THF(5mL)中の4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン(200mg、0.676mmol)の溶液にトリエチルアミン(204mg、2.03mmol)を添加し、この反応混合物を15分間攪拌した。THF(3mL)中の3−アミノ−5−メチル−ピラゾール(66mg、0.68mmol)をこの反応混合物に滴下した。1時間後、THF(3mL)中のN−メチルピペラジン(74mg、0.74mmol)をこの反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で1時間攪拌した後に水(10mL)を添加した。15分間攪拌後、酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルムおよびヘキサン中で粉砕して6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4−アミン(80mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.35(br,1H)、10.52(br,1H)、7.95(d,1H,J=16Hz)、7.83(d,2H,J=6.8Hz)、7.5(m,3H)、7.11(d,1H,J=16Hz)、6.8(s,1H)、3.65(br,4H)、2.5(br,4H)、2.36(s,3H)、2.29(s,3H)。MS(m/z)421(M+1)。
N−メチルピペラジンを3−アミノ−5−メチルピラゾールで置き換えることによって、N,N’−ビス(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4,6−ジアミンを44%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.41(br,2H)、11.35(br,2H)、7.92(d,1H,J=16Hz)、7.79(d,1H,J=6.8Hz)、7.76(m,3H)、7.16(d,1H,J=16Hz)、6.80(s,2H)、2.31(s,6H)。MS(m/z)418(M+1)。
N−メチルピペラジンをモルホリンで置き換えることによって、N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−5−ニトロ−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4−アミンを分取高速液体クロマトグラフィー後に15%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.56(br,1H)、7.88(d,1H,J=16Hz)、7.65(d,2H,J=6.8Hz)、7.40(m,3H)、7.06(d,1H,J=16Hz)、6.38(s,1H)、3.83(m,4H)、3.69(m,4H)、2.37(s,3H)。MS(m/z)408(M+1)。
N−メチルピペラジンをピペラジンで置き換えることによって、N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−6−(ピペラジン−1−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4−アミンを分取hplc後に17%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.58(br,1H)、7.87(d,1H,J=16Hz)、7.62(m,2H)、7.38(m,3H)、6.96(d,1H,J=16Hz)、6.37(s,1H)、3.74(m,4H)、3.58(m,4H)、2.36(s,3H)。MS(m/z)407(M+1)。
N−メチルピペラジンをピペリジンで置き換えることによって、N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−6−(ピペリジン−1−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピペリジン−4−アミンを分取hplc後に16%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.58(br,1H)、7.87(d,1H,J=16Hz)、7.62(m,2H)、7.38(m,3H)、6.95(d,1H,J=16Hz)、6.35(s,1H)、3.58(m,4H)、2.36(s,3H)、1.4〜1.9(m,6H)。MS(m/z)406(M+1)。
N−メチルピペラジンをピロリジンで置き換えることによって、N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−6−(ピロリジン−1−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4−アミンを分取クロマトグラフィー後に14%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.5(br,1H)、7.9(d,1H,J=16Hz)、7.65(m,2H)、7.39(m,3H)、7.13(d,1H,J=16Hz)、6.29(s,1H)、2.5〜3.5(m,4H)、2.37(s,3H)、2.02(m,4H)。MS(m/z)392(M+1)。
濃塩酸(1mL、9.04mmol)中の塩化スズ(II)二水和物(600mg、4.43mmol)の溶液を10℃未満に冷却した。メタノール(20mL)中の6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4−アミン(実施例4、400mg、0.95mmol)の溶液をこの反応混合物に滴下した。この反応物を周囲温度にしてから60℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。この反応混合物を真空下で元の体積の1/3の体積に減少させた。残渣を酢酸エチル(40mL)で希釈し、1N NaOH(20mL)をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を次いで酢酸エチルおよびヘキサン中で粉砕して、6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4,5−ジアミン(200mg)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.94(br,1H)、7.70(d,1H,J=16Hz)、7.59(m,2H)7.38(m,2H)、7.29(m,1H)、7.05(d,1H,J=16Hz)、6.36(br,1H)、3.44(br,2H)、3.3(br,4H)、2.59(br,4H)、2.36(s,3H)、2.33(s,3H)。MS(m/z)391(M+1)。
実施例5のN,N’−ビス(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4,6−ジアミンからN,N’−ビス(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4,5,6−トリアミンを43%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.86(br,2H)、8.41(br,2H)、7.2〜7.8(m,6H)、7.0〜7.1(br,1H)、6.5(br,1H)、2.11(s,6H)。MS(m/z)388(M+1)。
実施例6のN−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4−アミンからN−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4,5−ジアミンを分取hplc後に21%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 11.35(br,1H)、7.58(m,2H)、7.42(m,4H)、6.74(d,1H,J=16Hz)、5.82(s,1H)、3.67(m,4H)、3.27(m,4H)、2.17(s,3H)。MS(m/z)378(M+1)。
実施例7のN−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−6−(ピペラジン−1−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4−アミンからN−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4,5−ジアミンを分取hplc後に17%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 11.3(br,1H)、7.31〜7.63(m,6H)、6.82(d,1H,J=16Hz)、5.85(s,1H)、3.28(m,4H)、2.22(s,3H)、1.65(m,4H)。MS(m/z)377(M+1)。
実施例8のN−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−6−(ピペリジン−1−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピペリジン−4−アミンからN−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(ピペリジン−1−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4,5−ジアミンを18%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.73(d,1H,J=16Hz)、7.62(d,2H,J=7.2Hz)、7.39(t,2H,J=7.2Hz)、7.32(m,1H)、7.09(d,1H,J=16Hz)、6.3(s,1H)、3.29(br,2H)、3.22(br,4H)、2.36(s,3H)、1.4〜1.9(m,6H)。MS(m/z)376(M+1)。
実施例9のN−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロ−6−(ピロリジン−1−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4−アミンからN−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリミジン−4,5−ジアミンを20%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.88(br,1H)、7.71(d,1H,J=16Hz)、7.59(d,2H,J=7.2Hz)、7.39(t,2H,J=7.2Hz)、7.29(m,1H)、7.00(d,1H,J=16Hz)、5.95(s,1H)、3.73(m,4H)、2.67(br,2H)、2.30(s,3H)、1.97(m,4H)。MS(m/z)362(M+1)。
室温において、無水1,4−ジオキサン(5mL)中の市販のエチル 2,6−ジクロロ−5−ニトリピリジジン−4−カルボキシラート(Matrix Scientific、1.00g、3.76mmol、1.0当量)および2,6−ルチジン(0.65mL、5.60mmol、1.5当量)の溶液に、無水1,4−ジオキサン(5mL)中の5−メチル−3−アミノピラゾール(0.38g、3.95mmol、1.05当量)の溶液を滴下した。この溶液を室温において30分間攪拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1N塩酸(50mL×3)および飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮・乾燥させて薄茶色の固体を実施例16(1.16g、95%)として得た。Rf:0.55(60%酢酸エチル/ヘキサン);MS m/z 327、計算値327(C11H11ClN6O4+H)。
実施例16(100mg、0.31mmol、1.0当量)、無水炭酸カリウム(64mg、0.46mmol、1.5当量)、トランス−2−フェニルビニルボロン酸(69mg、0.46mmol、1.5当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.015mmol、0.05当量)を入れたガラス容器に、無水トルエン(3mL)を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁液を2〜3分間窒素通気することによって脱気した。この懸濁液を次いで急速に攪拌しながら70℃において8時間加熱し、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムで0〜50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、実施例17を橙色固体(62mg、51%)として得た。Rf:0.40(60%酢酸エチル/ヘキサン);MS m/z 395、計算値395(C19H18N6O4+H)。
ジメチルスルホキシド(5mL)およびアセトニトリル(20mL)中の実施例16(0.40g、1.02mmol、1当量)の溶液に、亜鉛粉(0.66g、10.09mmol、10当量)を添加した後、ギ酸アンモニウム(0.63g、10.00mmol、10当量)を添加した。この懸濁液を室温において30分間攪拌した。固体をセライトパッドでろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを5%メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例18を黄色固体(70mg、19%)として得た。Rf:0.55(10%メタノール/ジクロロメタン);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.19(br s,1H)、9.60(br s,1H)、7.63(d,J=7.5Hz,12H)、7.53(d,J=15.9Hz,1H)、7.35〜7.45(m,2H)、7.26〜7.34(m,1H)、7.07(d,J=16.0Hz,1H)、7.04(br s,2H)、6.75(s,1H)、4.38(q,J=7.8Hz,2H)、2.32(s,3H)、1.34(t,J=7.8Hz,3H);MS m/z 365、計算値:365(C19H20N6O2+H)。
トランス−2−フェニルビニルボロン酸をトランス−2−(4−クロロフェニル)ビニルボロン酸で置き換えることによって淡黄色固体(14mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.12(br s,1H)、9.52(s,1H)、7.69(d,J=8.3Hz,1H)、7.49(d,J=16.0Hz,1H)、7.44(d,J=8.3Hz,2H)、7.09(d,J=16.0Hz,1H)、7.04(s,2H)、6.75(s,1H)、4.34(q,J=7.0Hz,2H)、2.32(s,3H)、1.34(t,J=7.0Hz,3H);MS m/z 399、計算値:399(C19H19ClN6O2+H)。
トランス−2−フェニルビニルボロン酸をトランス−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニルボロン酸で置き換えることによって、淡黄色固体(60mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.20(br s,1H)、7.89(d,J=8.0Hz,2H)、7.77(d,J=8.0Hz,2H)、7.66(d,J=16.0Hz,1H)、7.41〜7.37(m,3H)、6.76(s,1H)、4.40(q,J=6.9Hz,2H)、2.34(s,3H)、1.37(t,J=6.9Hz,3H);MS m/z 433、計算値:433(C20H19F3N6O2+H)。
トランス−2−フェニルビニルボロン酸をトランス−2−(4−メチルフェニル)ビニルボロン酸で置き換えることによって淡黄色固体(22mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.13(br s,1H)、9.49(s,1H)、7.55〜7.48(m,3H)、7.21(d,J=7.9Hz,2H)、7.02〜7.00(m,3H)、6.78(s,1H)、4.34(q,J=7.1Hz,2H)、2.33(s,6H)、1.34(t,J=7.1Hz,3H);MS m/z 379、計算値:379(C20H22N6O2+H)。
トランス−2−フェニルビニルボロン酸をトランス−2−(3−フルオロフェニル)ビニルボロン酸で置き換えることによって淡黄色固体(13mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.11(br s,1H)、9.51(s,1H)、7.56〜7.38(m,4H)、7.14〜7.04(m,4H)、6.76(s,1H)、4.33(q,J=7.1Hz,2H)、2.31(s,3H)、1.32(t,J=7.1Hz,3H);MS m/z 383、計算値:383(C19H19FN6O2+H)。
トランス−2−フェニルビニルボロン酸をトランス−2−(4−メトキシフェニル)ビニルボロン酸で置き換えることによって淡黄色固体(76mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=15.7Hz,1H)、7.59(d,J=8.7Hz,2H)、7.22(d,J=15.7Hz,1H)、7.02(d,J=8.7Hz,2H)、6.48(br s,4H)、4.42(q,J=7.1Hz,2H)、3.79(s,3H)、2.32(s,3H)、1.35(t,J=7.1Hz,3H);MS m/z 395、計算値:395(C20H22N6O3+H)。
実施例18(4.5g、12.3mmol、1当量)および4−ヒドロキシ−N−メチルピペリジン(40mL)の混合物をチタンイソプロポキシド(1mL)にゆっくりと添加した。この反応物を一晩加熱還流した。過剰量のアルコールを蒸留して除き、得られた固体を3%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例24を黄色固体(1.55g、29%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.11(s,1H)、9.49(s,1H)、7.64〜7.62(m,2H)、7.53(d,J=16.0Hz,1H)、7.40〜7.27(m,3H)、7.05〜6.98(m,3H)、6.76(s,1H)、4.88(m,1H)、2.73〜2.49(m,2H)、2.30(s,3H)、2.15(m,5H)、1.97〜1.93(m,2H)、1.77〜1.69(m,2H);MS m/z 434、計算値:434(C23H27N7O2+H)。
0℃において、無水ジクロロメタン中の実施例18(2.5g、6.9mmol、1当量)および2−モルホリン−4−イルエチルアミン(1.8g、13.7mmol、2当量)の混合物に、トリメチルアルミニウム(28mL、54.8mmol、8当量)を約1時間かけて滴下した。この反応物を室温にして、さらに4時間攪拌した。この反応物を1.5N塩酸(20mL)で注意深くクエンチした。得られた固体を回収し、4%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例25を黄色固体(1.1g、36%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.08(s,1H)、9.34(s,1H)、8.75(s,1H)、7.64〜7.60(m,3H)、7.42〜7.39(m,2H)、7.30(m,1H)、7.14(s,2H)、7.02(d,J=16.0Hz,1H)、6.77(s,1H)、3.61〜3.59(m,4H)、3.41〜3.38(m,2H)、2.53〜2.49(m,6H)、2.29(s,3H);MS m/z 449、計算値:449(C23H28N8O2+H)。
実施例17を生成するのに使用する反応経路においてエチル 2,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン−4−カルボキシラートを市販のメチル 2,4−ジクロロピリミジン−6−カルボキシラートに置き換えることによって、実施例26を淡黄色固体(30mg)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.30(br s,1H)、7.85(d,J=16.0Hz,1H)、7.65〜7.75(m,2H)、7.33〜7.48(m,4H)、7.19(d,J=16.0Hz,1H)、6.40(br s,1H)、3.89(s,3H)、2.27(s,3H);MS m/z 336、計算値:336(C18H17N5O2+H)。
市販の4,6−ジクロロ−2−メチルチオピリミジン(Aldrich、21.0g、107.0mmol、1当量)をジクロロメタン中に溶解し氷浴で冷却した。3−クロロベンゾイルペルオキシド(60.0g、77重量%、268.0mmol、2.5当量)を小分けして添加した。得られた白色懸濁液を室温において4時間攪拌し、1Mチオ硫酸ナトリウム/飽和炭酸水素ナトリウム(1:1、体積/体積、200mL×3)、および飽和炭酸水素ナトリウム(100mL×3)、および飽和食塩水(100mL×1)を用いて洗浄した。この有機溶液を減圧下で乾燥させ濃縮した。一晩高真空下で乾燥させた後、実施例27を白色固体(22.0g、91%)として得た。Rf:0.20(20%酢酸エチル/ヘキサン);MS m/z 227、計算値227(C5H4Cl2N2O2S+H)。
実施例27(4.54g、20.00mmol、1当量)を無水テトラヒドロフラン(50mL)中に溶解し、−20℃に冷却した。フェニルアセチレニルマグネシウムブロミド(22.00mL、テトラヒドロフラン中1.0M、22.00mmol、1.1当量)を激しく攪拌しながら滴下した。この溶液を−20℃から室温に戻しながら一晩攪拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、1N塩酸(200mL)に添加した。この混合物を5分間激しく攪拌した。有機層を回収し、水層をさらなる酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。併せた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、実施例28をオフホワイト固体(5.00g、定量的)として得た。Rf:0.75(20%酢酸エチル/ヘキサン);MS m/z 249、計算値249(C12H6N2Cl2+H)。
実施例28(5.00g、20.00mmol、1当量)を無水ジメチルアセトアミド(20mL)中に溶解した。5−メチル−2−アミノピラゾール(2.14g、22.00mmol、1.1当量)、ヨウ化ナトリウム(3.60g、24.00mmol、1.2当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(4.18mL、24.00mmol、1.2当量)を添加した。この溶液を90℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL×3)で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を0%〜4%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、実施例29を黄色固体(5.51g、89%)として得た。Rf:0.40(5%メタノール/ジクロロメタン);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.13(br s,1H)、10.39(s,1H)、7.63(d,J=7.5Hz,2H)、7.40〜7.60(m,4H)、5.95(br s,1H)、2.22(s,3H);MS m/z 310、計算値:310(C16H12ClN5+H)。
実施例29(2.80g、9.04mmol、1当量)を無水1,4−ジオキサン(10mL)に溶解した。N−メチルピペラジン(1.10mL、9.92mmol、1.1当量)、4−ジメチルアミノピリジン(0.055g、0.45mmol、0.05当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(1.89mL、10.85mmol、1.2当量)を添加した。この溶液を100℃において2時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を0%〜10%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、実施例30を淡黄色固体(3.00g、89%)として得た。Rf:0.10(5%メタノール/ジクロロメタン);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.90(br s,1H)、9.43(s,1H)、7.57(d,J=7.5Hz,2H)、7.40〜7.50(m,3H)、6.80(br s,1H)、5.82(s,1H)、3.51(br s,4H)、2.43(br s,4H)、2.27(s,3H)、2.18(s,3H);MS m/z 374、計算値:374(C21H23N7+H)。
実施例30(2.54g、6.80mmol、1当量)を無水テトラヒドロフラン(50mL)中に溶解し、氷水浴を用いて冷却した。水素化アルミニウムリチウム(5.61mL、テトラヒドロフラン中1.0M、5.61mmol、0.83当量)を急速に攪拌しながら滴下した。この溶液を0℃から室温に戻しながら12時間攪拌した。この反応物を0℃に冷却しメタノール(5mL)でゆっくりとクエンチした。飽和酒石酸カリウムナトリウム(500mL)をこの反応混合物に添加した。得られた懸濁液を、透明な溶液が得られるまで室温で急速に攪拌した。この溶液を次いで酢酸エチル(100mL×5)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ減圧下で濃縮した。0%〜8%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、実施例31がオフホワイト固体(1.55g、61%)として得られた。Rf:0.30(10%メタノール/ジクロロメタン);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.80(br s,1H)、9.08(s,1H)、7.72(d,J=15.9Hz,1H)、7.63(d,J=7.2Hz,2H)、7.28〜7.45(m,3H)、6.92(d,J=15.9Hz,1H)、6.62(br s,1H)、5.95(s,1H)、3.56(br s,4H)、2.45(br s,4H)、2.26(s,3H)、2.20(s,3H);MS m/z 376、計算値:376(C21H25N7+H)。
実施例30(38mg、0.10mmol)を酢酸エチル/メタノール(2:1、体積/体積、1.5mL)中に溶解した。キノリン(0.04mL)およびリンドラー触媒(20mg)を添加した。この懸濁液を水素で脱気し、水素雰囲気下(1気圧)で一晩急速に攪拌した。触媒を小さなセライトパッドでろ過して除いた。ろ液を濃縮し、残渣を10%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製して、実施例32をオフホワイト固体(32mg、85%)として得た。Rf:0.45(10%メタノール/ジクロロメタン);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.78(br s,1H)、9.19(s,1H)、7.38(d,J=7.2Hz,2H)、7.15〜7.30(m,3H)、6.77(d,J=12.5Hz,1H)、6.50(br s,1H)、6.36(d,J=12.5Hz,1H)、5.74(s,1H)、3.35〜3.50(m,4H)、2.65〜2.80(m,4H)、2.56(s,3H)、2.13(s,3H);LRMS m/z 376、計算値:376(C21H25N7+H)。
窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン中のRieke Mg(4.81g、200mmol、1.5当量)の溶液に、これを急速に攪拌しながら、β−ブロモスチレン(シスおよびトランスの混合物、29.00g、160mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン溶液を反応物の温度が添加過程全体にわたって40〜60℃の間に保たれるような速度で滴下した。添加後、得られた暗赤色の溶液を室温で30分間攪拌し、冷却(−20℃)した実施例27(30.00g、132mmol、1当量)のテトラヒドロフラン溶液中に両頭針を通して45分以内でゆっくりと添加した。この反応物を−20℃から室温に戻しながら4時間攪拌し、−20℃に冷却し、1N塩酸(200mL)の滴下によってクエンチした。この混合物を減圧下で室温において濃縮し、酢酸エチル(500mL)で抽出した。酢酸エチル層を分離し、1N塩酸(200mL×3)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を0〜2%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、実施例33を淡黄色固体(14.20g、〜9:1 トランス/シス、43%)として得た。Rf:0.60(5%酢酸エチル/ヘキサン);MS m/z 251、計算値251(C12H8Cl2N2+H)。
実施例33(14.20g、56.55mmol、1当量)を無水ジメチルアセトアミド(100mL)中に溶解した。5−メチル−3−アミノピラゾール(6.60g、68.00mmol、1.2当量)、ヨウ化ナトリウム(12.70g、84.73mmol、1.5当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(14.76mL、84.73mmol、1.5当量)を添加した。この溶液を90℃で12時間攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(500mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL×3)、および飽和食塩水(100mL×1)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた半固体を急速に攪拌しながら最小量のジクロロメタン(15mL)中に懸濁させ、微細析出物をろ過によって回収し、ジクロロメタン/ヘキサン(1:1、体積/体積、10mL×4)で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、実施例34をオフホワイト固体(8.75g、50%、トランスのみ)として得た。Rf:0.75(10%メタノール/ジクロロメタン);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.20(s,1H)、10.16(s,1H)、7.83(d,J=12.0Hz,1H)、7.73(d,J=5.1Hz,2H)、7.36〜7.48(m,4H)、7.07(d,J=12.0Hz,1H)、5.78(s,1H)、2.24(s,3H);MS m/z 312、計算値:312(C16H14ClN5+H)。
実施例34(7.79g、25.00mmol、1当量)を1,4−ジオキサン(15mL)中に溶解した。N−メチルピペラジン(4.16mL、37.50mmol、1.5当量)、4−ジメチルアミノピリジン(0.15g、1.25mmol、0.05当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(6.97mL、40.00mmol、1.6当量)を添加した。この溶液を100℃で48時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を0〜8%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、実施例31を淡黄色固体(3.56g、38%)として得た。実施例35を以下に示されるスキーム6によっても合成した。すべての解析データは記載された代替経路によって調製された実施例31のものと同じであった。
実施例1(2g、11.69mmol)に、4−ホルミル安息香酸メチルエステル(7.69g、46.76mmol)を添加し、次いでピペリジン(10mL、93.52mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で4時間加熱した。この反応混合物を次いで室温に冷却し、メタノール(10mL)を添加し、次いでジエチルエーテル(100mL)を添加した。得られた固体をろ過し、5%塩酸で洗浄して、実施例36(2.0g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.3(br,1H)、8.0〜8.2(m,3H)、7.4(d,2H,J=8Hz)、6.9(d,1H,J=16.4Hz)、3.88(s,3H)。
実施例36(6g、19.8mmol)をオキシ塩化リン(21mL、229mmol)で処理し、次いでジエチルアニリン(9.5mL、59.6mmol)を滴下した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を次いで砕いた氷中に注ぎ、得られた固体を回収し乾燥させた。この化合物を次いでカラムクロマトグラフィーによって精製した。10%酢酸エチル:ヘキサンを溶離液として用いて、実施例36A(1.7g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.0〜8.2(m,3H)、7.70(m,2H)、7.47(d,2H,J=8Hz)、7.22(d,1H,J=16.4Hz)、3.95(s,3H)。
テトラヒドロフラン(30mL)中の実施例36A(1.55g、4.39mmol)の溶液に、室温(30℃)において窒素雰囲気下でトリエチルアミン(1.1mL、7.9mmol)を添加した。15分後、テトラヒドロフラン(10mL)中の5−アミノ−2−メチル−ピラゾール(426mg、4.39mmol)をこの反応混合物に滴下した。5時間後、この反応混合物を蒸発させて乾燥させた。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて粉砕して、実施例37(1.8g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.1(br,1H)、9.75(br,1H)、8.08(m,3H)、7.69(d,1H,J=8.4Hz)、7.13(d,1H,J=16Hz)、6.66(s,1H)、3.94(s,3H)、2.17(s,3H)。MS(m/z)415(M+1)。
テトラヒドロフラン(30mL)中の実施例37(2.0g、4.83mmol)の溶液に、室温(30℃)において窒素雰囲気下でトリエチルアミン(1.0mL、7.3mmol)を添加した。15分後、テトラヒドロフラン(10mL)中のN−メチルピペラジン(483mg、4.83mmol)をこの反応混合物に滴下した。0.5時間後、この反応混合物を蒸発させて乾燥させた。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて粉砕して、実施例38(2.2g)を得た。500mgの粗化合物を分取HPLCによって精製して、純粋な実施例38(150mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.53(br,1H)、10.00(br,1H)、7.9〜8.1(m,5H)、7.4(m,1H,J=16Hz)、6.75(s,1H)、3.88(s,3H)、3.0〜3.2(m,4H)、2.9(m,4H)、2.3(s,3H)、2.09(s,3H)。MS(m/z)479(M+1)。
塩化スズ(II)二水和物(1.0g、4.4mmol)を濃塩酸(1mL、9.04mmol)中に溶解した。この反応混合物を10分間攪拌し、次いで<10℃に冷却した。メタノール(20mL)中の実施例38(250mg、0.52mmol)をこの反応混合物に滴下した。冷却を止め、この反応物を一晩攪拌した。この反応混合物を蒸発させて1/3の体積にし、次いで40mLの酢酸エチルで希釈した。1N NaOH(20mL)の溶液をこの反応混合物に添加した。有機層を次いで分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗固体を次いで分取HPLCによって精製して、30mgの実施例39を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.89(br,1H)、8.93(br,1H)、7.96(d,2H,J=8Hz)、7.77(d,2H,J=8Hz)、7.57(d,1H,J=16Hz)、7.24(br,1H)、7.17(d,1H,J=16Hz)、7.11(br,1H)、6.99(br,1H)、6.58(s,1H)、3.88(s,3H)、3.1〜3.8(m,8H)、2.88(s,3H)、2.31(s,3H)。MS(m/z)449(M+1)。
スキーム6について上記に記載された一般的説明に従って、市販のシンナモニトリル(70g)を無水トルエン(1.19L)および無水エタノール(287ml、0.91mol、9当量)中に溶解した。得られた透明溶液を−5℃に冷却し、乾燥HClガスを2時間穏やかに通気し、続いてこの反応物を密閉し、0℃において15時間攪拌し、この反応混合物の後処理によって、O−エチルイミダートHCl塩(100g)が得られた。1H−NMR(200MHz,DMSO−D6):11.63(2H,bs)、7.98(1H,d,J=16.2Hz)、7.73〜7.32(5H,m)、7.01(1H,d,J=16.2Hz)、4.46(2H,q)、1.41(3H,t,J=5.2Hz)。
実施例49を、適切な出発材料である3−(4−クロロフェニル)アクリロニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および1−メチルピペラジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した(attached)。
実施例50を、適切な出発材料である3−(3,5−ジメトキシフェニル)アクリロニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および1−メチルピペラジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例60を、適切な出発材料である3−(フラン−2−イル)アクリロニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および1−メチルピペラジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例64を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、およびモルホリンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例66を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、およびN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例67を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、およびピペリジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例69を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および(2−ジメチル)アミノエタノールを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例71を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および4−メチルスルホニルピペラジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例76を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、およびピロリジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例77を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および2−(4’−メチルピペラジン−1’−イル)−アミノエタンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例82を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、およびアニリンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例83を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、およびチオモルホリンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例86を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および4−フルオロアニリンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例87を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、およびN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例99を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例101を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、およびO−保護ピペリジン−4−オールを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例103を、適切な出発材料である、3−(4−ブロモフェニル)−アクリロニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および4−メチルピペリジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例160を、適切な出発材料である、3−(4−メトキシフェニル)−アクリロニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および4−メチルピペリジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例161を、適切な出発材料である、3−(4−メトキシフェニル)−アクリロニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および4−メチルピペリジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例162を、適切な出発材料である、3−(4−メトキシフェニル)−アクリロニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および(フラン−2−イル)メタンアミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例163を、適切な出発材料である、シンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および2−メトキシエタンアミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
実施例164を、適切な出発材料である、シンナモニトリル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、および(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム6により合成した。目的の構造を1H−NMRによって確かめた。1H−NMRを添付した。
(動物実験実施例1)
オーロラA(オーロラ2)阻害アッセイ
化合物を、PanVera Z’−Lyteキナーゼアッセイキット−Ser/Thr 1ペプチド(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いて、組み換えオーロラA(Upstate、Lake Placid、NY)に対するそれらの有効性について試験した。アッセイをキナーゼアッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、5mM EGTA、0.05% Brij−35、2mM DTT)中において実施した。試験化合物を最初、最高の試験濃度である100×でDMSO中に溶解し、次いでキナーゼアッセイ緩衝液中で4×の試験濃度まで順次希釈した。次に、オーロラA(最終濃度200〜500ng/mL)、Z’−Lyte Ser/Thr 1ペプチド(最終濃度2μM)およびATP(最終濃度10μM)を製造業者の指示書に従って添加した。アッセイを、20μlの最終体積でハーフエリア96ウェル白色ポリスチレンアッセイプレート(Corning、Corning、NY)中で実施した。反応を暗所で室温において1時間進行させ、その時点において製造業者の指示書に従って展開試薬および停止試薬を添加した。クマリン(Ex.400nm、Em.465nm)およびフルオレセイン(Ex.400nm、Em.565nm)の蛍光値をSpectraFluor Plusプレートリーダー(Tecan、Durham、NC)で測定した。発光比(クマリン/フルオレセイン)を求め、各ウェルのリン酸化百分率を算出するのに使用した。基質を含むがキナーゼを含まないウェルおよびリンペプチド対照を含むウェルをそれぞれ0%および100%リン酸化値を設定するのに使用した。一般に20〜40%の基質が、阻害剤を有さないウェル中でリン酸化された。比オーロラA活性対阻害剤濃度の用量応答曲線をGrafit(Erithacus Software、Horley、Surrey、UK)を用いてプロットした。
オーロラB(オーロラ1)阻害アッセイ
オーロラBキナーゼ阻害のアッセイを、下記の変更を行ってオーロラAキナーゼ(上記参照)と同様に実施した。オーロラBキナーゼ(BPS Biosciences、San Diego、CA)を2.5μg/mLの濃度で酵素として使用した。ATP濃度は50μMであり、キナーゼ反応を16時間進行させた。オルトバナジウム酸ナトリウム(20μM)をホスファターゼの汚染を阻害するために緩衝液に添加した。表3は、100μMの濃度における本発明の化合物によるオーロラBの阻害のデータを示している。
Ab1キナーゼ阻害アッセイ
化合物をN末端His6標識組み換えヒトAb1、残基27末端(Upstate USA Inc、706 Forest Street、Charlottesville、Virginia)を用いてAb1キナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記のAb1キナーゼ(5〜10mU)、8mM MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)pH7.0、0.2mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、50μMのアミノ酸配列EAIYAAPFAKKK(Upstate USA Inc.、Charlottesville、Virginia)、および10mM酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP](約500cpm/pmolの比活性、必要に応じて濃縮)の溶液をインキュベーションすることによって、25μLの最終反応体積において試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP]混合物の添加によって開始した。室温での40分間のインキュベーション後、反応を5μLの3%リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の10μLアリコートを次いでP30フィルターマット(PerkinElmer、Wellesley、MA)上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。Ab1活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例31は1μMの濃度においてAb1の約77%阻害を生じた。
cKitキナーゼ阻害アッセイ
化合物を、N末端GST標識組み換えヒトcKit、残基544末端(Upstate USA Inc、706 Forest Street、Charlottesville、Virginia)を使用して、cKitキナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記cKitキナーゼ(5〜10mU)、8mM MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)pH7.0、0.2mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、10mM MnCl2、0.1mg/mL ポリグルタミン酸−チロシン4:1、および10mM酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP](約500cpm/pmolの比活性、必要に応じて濃縮)の溶液をインキュベーションすることによって、25μLの最終反応体積で試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP]混合物の添加によって開始した。室温での40分間のインキュベーション後、反応を5μLの3%リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の10μLアリコートを次いでフィルターマットA上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。cKit活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例31は1μMの濃度においてcKitの約86%阻害を生じた。
Srcキナーゼ阻害活性
化合物を、N末端His標識ヒトSrc(Upstate USA Inc、706 Forest Street、Charlottesville、Virginia)を使用して、Srcキナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記Srcキナーゼ(5〜10mU)、8mM MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)pH7.0、0.2mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、250μMアミノ酸配列KVEKIGEGTYGVVYK(Upstate USA Inc、706 Forest Street、Charlottesville、Virginia)、および10mM酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP](約500cpm/pmolの比活性、必要に応じて濃縮)の溶液をインキュベーションすることによって、25μLの最終反応体積で試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP]混合物の添加によって開始した。室温での40分間のインキュベーション後、反応を5μLの3%リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の10μLアリコートを次いでP30フィルターマット(PerkinElmer、Wellesley、MA)上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。Src活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例31は1μMの濃度においてSrcの約95%阻害を生じた。
Flt3キナーゼ阻害活性
化合物を、N末端GST標識組み換えヒトFlt3、残基564末端(Upstate USA Inc、706 Forest Street、Charlottesville、Virginia)を使用して、Flt3キナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記Flt3キナーゼ(5〜10mU)、8mM MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)pH7.0、0.2mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、50μMアミノ酸配列EAIYAAPFAKKK(Upstate USA Inc、706 Forest Street、Charlottesville、Virginia)、および10mM酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP](約500cpm/pmolの比活性、必要に応じて濃縮)の溶液をインキュベーションすることによって、25μLの最終反応体積で試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP]混合物の添加によって開始した。室温での40分間のインキュベーション後、反応を5μLの3%リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の10μLアリコートを次いでP30フィルターマット(PerkinElmer、Wellesley、MA)上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。Flt3活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例31は1μMの濃度においてFlt3の約96%阻害を生じた。
KDRキナーゼ阻害活性
化合物を、N末端His6標識組み換えヒトKDR、残基790末端(Upstate USA Inc、706 Forest Street、Charlottesville、Virginia)を使用して、KDRキナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記KDRキナーゼ(5〜10mU)、8mM MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)pH7.0、0.2mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、0.33mg/mL ミエリン塩基性タンパク質(Upstate USA Inc、706 Forest Street、Charlottesville、Virginia)、および10mM酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP](約500cpm/pmolの比活性、必要に応じて濃縮)の溶液をインキュベーションすることによって、25μLの最終反応体積で試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP]混合物の添加によって開始した。室温での40分間のインキュベーション後、反応を5μLの3%リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の10μLアリコートを次いでP30フィルターマット(PerkinElmer、Wellesley、MA)上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。KDR活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例31は1μMの濃度においてKDRの約94%阻害を生じた。
Lckキナーゼ阻害活性
化合物を、組み換え完全長ヒトN末端His標識Lck、残基790末端(Upstate USA Inc、706 Forest Street、Charlottesville、Virginia)を使用して、Lckキナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記Lckキナーゼ(5〜10mU)、50mM トリス−pH7.0、0.1mM EGTA(エチレングリコールビス[2−アミノエチルエーテル]四酢酸)、0.1mM Na3VO4、0.1% β−メルカプトエタノール、0.1mg/mL ポリグルタマート−チロシン 4:1、および10mM酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP](約500cpm/pmolの比活性、必要に応じて濃縮)の溶液をインキュベーションすることによって、25μLの最終反応体積で試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP]混合物の添加によって開始した。室温での40分間のインキュベーション後、反応を5μLの3%リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の10μLアリコートを次いでフィルターマットA上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回洗浄し、メタノール中で1回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。Lck活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例31は1μMの濃度においてLckの約98%阻害を生じた。
キナーゼ選択性アッセイ
化合物を、1μMの濃度における様々なキナーゼ酵素の一群に対する阻害活性について試験した。必要に応じて、N末端またはC末端のHis標識もしくはGST標識を有する完全長酵素または触媒活性フラグメントを使用した(Invitrogen、Carlsbad、CA)。試験化合物を最初に100%DMSO中で100×試験濃度に希釈した。この100×濃度を次いで、キナーゼ緩衝液(50mM HEPES pH7.5、0.01%Brij−35、10mM MgCl2、1mM EGTA)中で4×作業濃度に希釈し、2.5μLを次いで低容量NBS、384ウェルプレート(Corning、Coming、NY)に添加した。次いで、必要に応じて(表3に記載)、5μLの2×ペプチド/キナーゼ混合物(Invitrogen、Carlsbad、CA)を添加し、その後、反応をキナーゼ緩衝液中の2.5μLの4×作業濃度のATPの添加によって開始した。阻害値を、それぞれの個別のキナーゼについての見掛けKmと等しいATP濃度において、または見掛けKmを達成できない場合には100μMのATP濃度において決定した。表4は、これらの条件下で実施例10および実施例31で得られた阻害百分率を示している。
全細胞毒性
アッセイ:スルホローダミンB
参照:Developmental Therapeutics Program NCI/NIH
http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html
ヒト腫瘍由来細胞系、HCT116またはMCF7(ATCC)を1ウェル当たり500 HCT116細胞または1,000 MCF7細胞の密度で10%ウシ胎仔血清および2mM L−グルタミンを含むDMEMの96ウェルプレートに分注し、37℃、5%CO2で24時間インキュベーションした後、実験化合物を添加した。化合物を、複製プレートに指示された希釈系列を用いて添加し、細胞を培地プラス化合物中で96時間インキュベーションした。さらなるプレートを、化合物の添加の時点で10%TCA中において固定し、薬物添加の時点である0時点における細胞集団を測定した。96時間のインキュベーションに続いて、培地を静かに吸引し、次いで1ウェルあたり50ulの氷冷した10%TCAを添加し、4℃で60分間インキュベーションすることによって、細胞をそのまま固定した。プレートを水道水で5回洗浄し、5分間空気乾燥させた。50ulの1%(体積/体積)酢酸中0.4%(重量/体積)スルホローダミンB溶液をウェル毎に添加し、細胞を室温で30分間インキュベーションした。染色に続き、プレートを1%酢酸で4回洗浄して未結合染料を除去し、次いで5分間空気乾燥させた。染料を1ウェルあたり100ulの10mM トリス pH10.5で可溶化し、軌道回転機(orbital rotator)に5分間置いた。吸光度を570nmにおいて測定した。増殖百分率を、下記の式を用いて、0時点のプレート(Tz)、および対照(C)として化合物を含まない培地中で培養された細胞のカラム(column)を含む希釈系列のプレート(C)からの吸光度測定値を用いて計算した。
Ti>/=Tzである濃度では[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100
Ti<Tzである濃度では[(Ti−Tz)/Tz]×100
Claims (16)
- 下記の式
[式中、
RxおよびRyは−T−R3および−L−Z−R3からなる群から独立に選択され;
Q’は−CR6”=CR6”−および
R1は−T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびカルボシクリルからなる群から選択される5〜7員の単環または8〜10員の二環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dのそれぞれの置換可能な環炭素は、オキソ、−T−R5、または−V−Z−R5によって独立に置換されており、環Dのそれぞれの置換可能な環窒素は、R4によって独立に置換されており;
Tは原子価結合または−(C(R6’)2)−A−であり;
Aは、原子価結合またはC1〜C3アルキリデン鎖であり、ここで、前記C1〜C3アルキリデン鎖のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R4)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−、または−NHCO2−によって任意に置換されており;
ZはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、および−C(R6)2N(R6)CON(R6)−からなる群から選択され;
R2およびR2’は、−Rおよび−T−W−R6からなる群から独立に選択され、あるいはR2およびR2’は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、縮合した5〜8員の不飽和または部分不飽和環を形成し、ここで、R2およびR2’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、R7、または−V−R6によって独立に置換されており、R2およびR2’によって形成される前記環のそれぞれの置換可能な環窒素は、−R4によって独立に置換されており;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、および−OC(=O)N(R)2からなる群から選択され;
それぞれのRは、独立に水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、および5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基であり;
それぞれのR4は、−R7、−COR7、−CO2(任意に置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、および−SO2R7からなる群から独立に選択され;
それぞれのR5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(任意に置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、および−OC(=O)N(R4)2からなる群から独立に選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、および−C(R6)2N(R6)CON(R6)−からなる群から選択され;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、および−CON(R6)−からなる群から選択され;
それぞれのR6は、水素および任意に置換されたC1〜4脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素原子上の2個のR6基は、その窒素原子と一緒になって3〜6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ;
それぞれのR6’は、水素およびC1〜4脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ炭素原子上の2個のR6’は一緒になって3〜8員の炭素環を形成し;
それぞれのR6”は、水素、C1〜4脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され、あるいは隣接する炭素原子上の2個のR6”は、一緒になって5〜7員の炭素環を形成し;
それぞれのR7は、水素および任意に置換されたC1〜6脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素上の2個のR7は、その窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する]。 - 約2ミクロン未満の平均粒径である粒子を含む、請求項2に記載の組成物。
- 生分解性または非生分解性ポリマーに混合される、請求項2に記載の組成物。
- 請求項2から選択される化合物および添加剤を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記添加剤が、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、液体担体、溶質、懸濁化剤、粘稠化剤、矯味剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤、分散剤、生分解性ポリマー、またはそれらの任意の組合せから選択される、請求項5に記載の組成物。
- 疾患を有する患者の治療方法であって、疾患を有する患者に請求項1に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経性疾患または神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー、喘息、またはホルモン関連疾患である方法。
- 癌を有する患者の治療方法であって、癌を有する患者に請求項1に記載の化合物の群から選択される癌治療有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記癌が、固形腫瘍、血行性腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨腫瘍 、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状腫瘍、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ性障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔癌、咽頭癌、***癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、または白血病である、請求項8に記載の方法。
- 望ましくない血管新生に関係する疾患を有する患者の治療方法であって、望ましくない血管新生を有する患者に請求項1に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記望ましくない血管新生に関係する疾患が、眼の新生血管疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズ疲労、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡、フリクテン症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質の変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性症、周辺角質溶解、外傷、関節リウマチ、全身性狼蒼、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開術、または角膜移植片拒絶、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、ページェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、ライム病、全身性紅斑性狼瘡、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、またはレーザー後合併症を含む、請求項10に記載の方法。
- 炎症を伴う炎症性疾患を有する患者の治療方法であって、炎症性疾患を有する患者に請求項1に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記炎症性疾患が、内皮細胞の過剰または異常な刺激、アテローム性動脈硬化、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性障害および免疫障害、ベーチェット病、痛風または痛風性関節炎、関節リウマチを伴う異常血管形成、皮膚疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、水晶体後線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障またはオスラー−ウェーバー症候群である、請求項12に記載の方法。
- GSK−3により媒介される疾患を有する患者の治療方法であって、GSK−3により媒介される疾患を有する患者に請求項1に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記GSK−3により媒介される疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDSに関係する認知症、筋萎縮性側索硬化症(AML)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、心筋細胞肥大、再かん流/虚血、または禿頭である、請求項14に記載の方法。
- 前記化合物が、錠剤、カプセル、ロゼンジ、カシェ剤、溶液、懸濁剤、乳剤、散剤、エアロゾル、坐剤、噴霧剤、パステル剤(pastille)、軟膏、クリーム、ペースト、泡沫、ゲル、タンポン、ペッサリー、顆粒、ボーラス、洗口剤、または経皮パッチの形態で投与される、請求項7に記載の方法。
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