JP2009254695A - 血球除去用吸着体 - Google Patents
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Abstract
【課題】血液流通時にカラムなどの回路内に血液凝固が発生することを抑制しつつ、白血球および血小板を効率よく除去する血球除去用吸着体の提供にある。
【解決手段】血球除去用吸着体を、疎水性高分子樹脂で形成し、表面の中心線平均粗さ（Ｒａ）を５〜１００ｎｍにする。疎水性高分子樹脂として、ポリアリレート樹脂（ＰＡＲ）、ポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）、ポリスルホン酸樹脂（ＰＥＳ）またはこれらの樹脂のポリマーアロイが好適である。血球除去用吸着体の形態は、ビーズ形状１９０、中空糸状または中実糸状とすることができる。
【選択図】図２
【解決手段】血球除去用吸着体を、疎水性高分子樹脂で形成し、表面の中心線平均粗さ（Ｒａ）を５〜１００ｎｍにする。疎水性高分子樹脂として、ポリアリレート樹脂（ＰＡＲ）、ポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）、ポリスルホン酸樹脂（ＰＥＳ）またはこれらの樹脂のポリマーアロイが好適である。血球除去用吸着体の形態は、ビーズ形状１９０、中空糸状または中実糸状とすることができる。
【選択図】図２
Description
本発明は、血液に含まれる白血球および血小板を除去するための血球除去用吸着体に関する。
近年、白血球吸着器は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）や関節リウマチ（ＲＡ）の治療デバイスとして普及し始めている。この治療デバイスでは、吸着・ろ過の原理を用いて、炎症の原因となる白血球を直接血液中から取り除くことにより治療を行うのであるが、薬物による治療と異なり、副作用が少ないことが最大の特徴となっている。
実用化されている白血球吸着器には、ある一定の表面粗さを持った担体を用いた方法や極細高分子繊維のフィルターを用いた方法が提案されている。
たとえば、特許文献１では、中心線平均粗さＲａ値が０．２μｍ〜１００μｍであり、でこぼこ平均間隔Ｓｍ値が５μｍ〜２００μｍの範囲にある凹凸表面を有する顆粒球吸着用担体が開示されている。
また、特開昭６２−２４３５６１（特許文献２）では、平均直径が０．３μｍ以上、３．０μｍ未満の繊維からなる不織布フィルターからなる白血球除去フィルター装置が提案されている。
これらの方法は、がん患者や、免疫系に異常をきたした上述の疾患患者の血液から主に顆粒球、リンパ球などの白血球を除去するために考案されたものである。
ところが、最近の研究では、特に自己免疫疾患などの炎症性疾患においては、白血球だけではなく、血液中の血小板が炎症性細胞として関与していることが明らかになってきている。
たとえば、潰瘍性大腸炎やクローン病といったＩＢＤでは、患者の血液中の血小板が炎症性細胞として関与していること（非特許文献１）、また、その他の自己免疫疾患である、喘息やアトピー、間接リウマチなどにも血小板の関与が見られることが報告されている（非特許文献２）。
また、クローン病患者より、遠心分離法により血小板のみを除去することにより治療効果が得られる、との報告もある（非特許文献３）。
このように自己免疫疾患の患者より炎症性細胞である血小板を除去することは、炎症状態の軽減への効果が期待できる。
血小板を遠心分離法以外の方法で、血液から直接除去する方法については、特許文献３や特許文献４に開示されている。これらはいずれも繊維や三次元網目状連続多孔体からなるフィルターを用いて血小板を除去する方法である。
特開平５−１６８７０６号公報
特開昭６２−２４３５６１号公報
特開平１−１２１０６１号公報
特開平７−１２４２５５号公報
Silvio Danese, et al Platelet in Inflammatory Bowel Disease: Clinical, Pathogenic, and Therapeutic Implications Am J Gastroenterol 2004;938-45
SC Pitchford, Novel uses for anti-platelet agents as anti-inflammatory drugs, British Journal of Pharmacology (2007) 152, 987-1002
K. Fukunaga, et al Selective Platelet Removal as a Novel Therapy for Refractory Crohn’s Disease Jpn J Apheresis 2007;26(2):266-271
遠心分離法により血小板のみを除去する場合には、装置が複雑で、操作が煩雑であるとの問題点がある。特許文献３や特許文献４に記載のフィルターを用いて血小板を除去する場合には、血小板の除去はある程度効率良く行えるものの、同時に凝固系を活性化してしまう、と言う問題点をはらんでいる。このため、実際には血液を通過させている途中で凝固が起こってしまい、治療を中断せざるを得なくなることが多い。
特許文献１に記載の方法では、粒子やビーズ状の担体を用いるため、フィルター状の吸着材を用いるよりは凝固の問題は起こらないものの、血小板の吸着量が低く、上述のような、血小板除去による抗炎症効果を得ることは出来ない。
また、特許文献２に記載の方法では、特許文献３、４と同様の繊維不織布フィルターを用いるので、血液凝固の問題が解決できていない。
本発明はこうした課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、血液流通時に回路内凝固などの問題が少なく、かつ白血球および血小板を効率よく除去できる血球除去用吸着体の提供にある。
本発明のある態様は、血球除去用吸着体である。当該血球除去用吸着体は、疎水性高分子樹脂で形成され、表面の中心線平均粗さ（Ｒａ）が５〜１００ｎｍであることを特徴とする。
この態様の血球除去用吸着体を用いることにより、血液流通時にカラムや回路内に血液凝固が発生することを抑制しつつ、白血球および血小板を効率よく除去することができる。
上記態様において、疎水性高分子樹脂が下記化学式（１）で表わされる繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂であってもよい。
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
上記態様において、疎水性高分子樹脂が下記化学式（２）または化学式（３）で表わされる繰り返し単位を有するポリエーテルスルホン樹脂を含んでもよい。
化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
上記態様において、疎水性高分子樹脂が上記化学式（１）で表わされる繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂と、上記化学式（２）または化学式（３）で表わされる繰り返し単位を有するポリエーテルスルホン樹脂とを含んでいてもよい。
上記態様の血球除去用吸着体は、ビーズ形状であってもよい。また、上記態様の血球除去用吸着体は中空糸状または中実糸状の繊維であってもよい。また、上記態様の血球除去用吸着体は、血液中の白血球および血小板の除去に用いられうる。
なお、上述した各要素を適宜組み合わせたものも、本件特許出願によって特許による保護を求める発明の範囲に含まれうる。
本発明によれば、血液に含まれる白血球および血小板を効率よく除去することができる。
実施の形態に係る血球除去用吸着体は、疎水性高分子樹脂で形成され、表面の中心線平均粗さ（Ｒａ）が５〜１００ｎｍであることを特徴とする。
表面の材質を疎水性高分子樹脂とすることにより、疎水性相互作用によって顆粒球、リンパ球などの白血球および血小板の吸着性を向上させることができる。
疎水性高分子樹脂として、ポリアリレート樹脂（ＰＡＲ）、ポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）、ポリスルホン酸樹脂（ＰＥＳ）またはこれらの樹脂のポリマーアロイが好適である。
ポリアリレート樹脂は、下記化学式（４）で表わされる繰り返し単位を有する樹脂である。ポリアリレート樹脂の数平均分子量は、２０，０００〜３０，０００であることが好ましい。ポリアリレート樹脂の数平均分子量が３０，０００より大きいと、表面凹凸が大きくなり過ぎるため、適正な表面凹凸を形成することが困難になる。一方、ポリアリレート樹脂の数平均分子量が２０，０００より小さいと、血球除去用吸着体の強度が低くなり、血球除去用吸着体の製造歩留まりが悪くなる。
なお、ポリアリレート樹脂は、化学式（４）で表わされる繰り返し単位を主たる繰り返し単位とする限り特に制限がなく、本発明の目的を阻害しない限り他の繰り返し単位を含有していてもよい。
ポリエーテルスルホン樹脂は、下記化学式（５）または化学式（６）で表わされる繰り返し単位を有する樹脂である。ポリエーテルスルホン樹脂の数平均分子量は、１５，０００〜３０，０００であることが好ましい。ポリエーテルスルホン樹脂の数平均分子量が３０，０００より大きいと、表面凹凸が大きくなり過ぎるため、適正な表面凹凸を形成することが困難になる。一方、ポリエーテルスルホン樹脂の数平均分子量が１５，０００より小さいと、血球除去用吸着体の強度が低くなり、血球除去用吸着体の製造歩留まりが悪くなる。
化学式（５）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。Ｒ３およびＲ４としては、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。好ましいＲ１およびＲ２は、メチル基である。
血球除去用吸着体の表面のＲａを５〜１００ｎｍとすることにより、白血球および血小板の吸着性をより向上させることができる。なお、血球除去用吸着体の表面のＲａを５より小さくすることは製造上困難である。一方、血球除去用吸着体の表面のＲａが１００ｎｍより大きいと、血小板（大きさ２〜４μｍ）の吸着への寄与が減少するとともに、凝固法による製造が困難になる。血球除去用吸着体の表面のＲａは、ＡＦＭ（原子間力顕微鏡）により測定することができる。ＡＦＭによる測定領域は、１０μｍ×１０μｍである。
実施の形態に係る血球除去用吸着体は、白血球および血小板の除去療法に用いることが好適である。具体的には、実施の形態に係る血球除去用吸着体をカラム内に充填し、カラム内に血液を流すことにより血液から白血球および血小板を除去することができる。この場合、カラム内に血球除去用吸着体を充填することにより、隣接する血球除去用吸着体の間に流路が形成され、血流の確保が容易になるため、血液凝固の発生が抑制される。さらに、複雑な装置を用いることなく、血液から白血球および血小板を簡便かつ効率よく除去することができる。
血球除去用吸着体の形態は、ビーズ形状、中空糸状または中実糸状などの繊維が好適である。
血球除去用吸着体の形態がビーズ形状の場合（以下、血球除去用ビーズという）には、ビーズの直径が０．５〜５ｍｍであることが望ましい。血球除去用吸着体をビーズ形状とすることにより以下の効果を得ることができる。
（１）極細繊維不織布を用いたＬＣＡＰ（リンパ球除去療法）と比べて、患者の血液の粘性が高く、カラム内凝固などのリスクが高い場合であっても、カラム内での圧損が少なく、比較的凝固等の問題が少なく使用することができる。
（２）ＬＣＡＰと異なり、リンパ球が除去されないため、免疫に関するメモリーセルを除去してしまう危険性が低減する。
（３）同じビーズ形状の吸着材を用いるＧＣＡＰ（顆粒球除去療法）と比較して、より多くの血小板を除去することができるため、血小板由来の炎症症状を効果的に抑制することができる。
（４）ディスポーザブルのカラムに全血を通過させるだけで治療ができるため、簡便かつ安全性の高い治療を提供することができる。
（５）遠心分離機などの高価な装置を必要としないため、治療を安価に行うことができる。
（１）極細繊維不織布を用いたＬＣＡＰ（リンパ球除去療法）と比べて、患者の血液の粘性が高く、カラム内凝固などのリスクが高い場合であっても、カラム内での圧損が少なく、比較的凝固等の問題が少なく使用することができる。
（２）ＬＣＡＰと異なり、リンパ球が除去されないため、免疫に関するメモリーセルを除去してしまう危険性が低減する。
（３）同じビーズ形状の吸着材を用いるＧＣＡＰ（顆粒球除去療法）と比較して、より多くの血小板を除去することができるため、血小板由来の炎症症状を効果的に抑制することができる。
（４）ディスポーザブルのカラムに全血を通過させるだけで治療ができるため、簡便かつ安全性の高い治療を提供することができる。
（５）遠心分離機などの高価な装置を必要としないため、治療を安価に行うことができる。
また、血球除去用吸着体の形態が中空糸状および中実糸状の場合（以下、それぞれ血球除去用中空糸、血球除去用中実糸という）には、外径が０．１〜１ｍｍであることが望ましい。血球除去用吸着体を中空糸状または中実糸状とすることにより、上述した効果の他に以下の効果を得ることができる。
（１）血球除去用吸着体を中空糸状または中実糸状とすることにより、極細繊維不織布を用いたＬＣＡＰと比べて、患者の血液の粘性が高く、カラム内凝固などのリスクが高い場合であっても比較的問題なく使用することができる。
（２）中空糸、中実糸という形態を用いることにより、血球除去用吸着体の生産効率を高め、製造コストを低減することができる。
（１）血球除去用吸着体を中空糸状または中実糸状とすることにより、極細繊維不織布を用いたＬＣＡＰと比べて、患者の血液の粘性が高く、カラム内凝固などのリスクが高い場合であっても比較的問題なく使用することができる。
（２）中空糸、中実糸という形態を用いることにより、血球除去用吸着体の生産効率を高め、製造コストを低減することができる。
（血球除去用ビーズの製造方法）
実施の形態に係る血球除去用ビーズの製造方法について説明する。まず、疎水性高分子樹脂をＮ−メチル−２−ピロリドン（以下ＮＭＰとよぶ）に溶解してポリマー溶液（原液）を調整する。水にＮＭＰを混合したものを凝固液とする。内径０．２５ｍｍのノズルより凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより、該ポリマー溶液を滴下する（図１参照）。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄することにより血球除去用ビーズを得ることができる。
実施の形態に係る血球除去用ビーズの製造方法について説明する。まず、疎水性高分子樹脂をＮ−メチル−２−ピロリドン（以下ＮＭＰとよぶ）に溶解してポリマー溶液（原液）を調整する。水にＮＭＰを混合したものを凝固液とする。内径０．２５ｍｍのノズルより凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより、該ポリマー溶液を滴下する（図１参照）。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄することにより血球除去用ビーズを得ることができる。
図１は、血球除去用ビーズの製造に用いた血球除去用ビーズ製造装置１００の概略図である。原液タンク１１０に貯蔵された原液はポンプ１２０によりノズル１３０に供給される。ノズル１３０に供給された原液は、ノズル１３０から滴下される。ノズル１３０の下方には、凝固液が貯留された凝固液浴槽１４０が設けられている。なお、凝固液浴槽１４０には、凝固液に渦巻き状の流れを起こさせる回転体（図示せず）が設けられていてもよい。
凝固液浴槽１４０の上部に、オーバーフロー管１４２が取り付けられている。凝固液浴槽１４０に貯留された凝固液の液面がオーバーフロー管１４２の取り付け口に達すると、オーバーフローした凝固液がオーバーフロー管１４２を流れ、凝固液回収タンク１４４に回収される。なお、オーバーフロー管１４２の取り付け口には、凝固液浴槽１４０で生成される血球除去用ビーズ１５０の径より開き目が小さいメッシュ１４３を設けることが好ましい。これによれば、凝固液回収タンク１４４に血球除去用ビーズ１５０が異物として混入することが抑制される。
凝固液回収タンク１４４に回収された凝固液は、凝固液循環ポンプ１４６を用いて汲み上げられ、凝固液浴槽１４０に再度貯留される。凝固液回収タンク１４４から凝固液浴槽１４０に供給される凝固液の量は流量計１４７で検知され、凝固液供給量調整弁１４８を用いて適量が凝固液浴槽１４０に供給される。このように、オーバーフローした凝固液を循環させることにより凝固液の有効利用が可能となるので、血球除去用ビーズ１５０の製造コストを抑制することができる。
ノズル１３０から凝固液浴槽１４０に向けて滴下された原液は、凝固液の中で球状に固形化され、血球除去用ビーズ１５０が形成される。凝固液の中に原液を滴下することにより、より安定的かつ歩留まりよく球状の血球除去用ビーズ１５０を得ることができる。
固形化した血球除去用ビーズ１５０は、凝固液浴槽１４０の下部から排出され、血球除去用ビーズ１５０の径より開き目が小さいフルイ１６０に保持される。凝固液浴槽１４０から排出される血球除去用ビーズ１５０を含む凝固液の量は、凝固液排出量調節弁１７０により適宜調節される。血球除去用ビーズ１５０とともに凝固液浴槽１４０から排出された凝固液は凝固液回収タンク１４４に回収され、再利用される。
（血球除去用中空糸の製造方法）
実施の形態に係る血球除去用中空糸の製造方法について説明する。まず、疎水性高分子樹脂を有機溶媒に溶解させ、紡糸原液を調製する。有機溶剤としては、疎水性高分子樹脂に対して良溶剤であれば特に制限がなく、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰなどを挙げることができる。これらの中でもＮＭＰが有機溶剤として好ましい。
実施の形態に係る血球除去用中空糸の製造方法について説明する。まず、疎水性高分子樹脂を有機溶媒に溶解させ、紡糸原液を調製する。有機溶剤としては、疎水性高分子樹脂に対して良溶剤であれば特に制限がなく、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰなどを挙げることができる。これらの中でもＮＭＰが有機溶剤として好ましい。
二重ノズルを用い、紡糸原液を内部凝固液（水を含んだ有機溶剤）とともに押し出し、外部凝固液（水を含んだ有機溶剤）に落とし込むことにより、血球除去用中空糸を製造することができる。血球除去用中空糸を紡糸する際の温度は、５〜１５℃程度が好ましい。紡糸温度をこの範囲とすることにより、紡糸原液の安定性が向上し、相分離等が生じにくくなる。内部凝固液（芯液）と外部凝固液の濃度差の比率は０．６〜１．６であることが好ましい。
（血球除去用中実糸の製造方法）
実施の形態に係る血球除去用中実糸の製造方法について説明する。まず、疎水性高分子樹脂を有機溶媒に溶解させ、紡糸原液を調製する。有機溶剤としては、疎水性高分子樹脂に対して良溶剤であれば特に制限がなく、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰなどを挙げることができる。これらの中でもＮＭＰが有機溶剤として好ましい。
実施の形態に係る血球除去用中実糸の製造方法について説明する。まず、疎水性高分子樹脂を有機溶媒に溶解させ、紡糸原液を調製する。有機溶剤としては、疎水性高分子樹脂に対して良溶剤であれば特に制限がなく、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰなどを挙げることができる。これらの中でもＮＭＰが有機溶剤として好ましい。
通常のノズル（一重ノズル）を用い、紡糸原液を凝固液（水を含んだ有機溶剤）とともに落とし込むことにより、血球除去用中実糸を製造することができる。血球除去用中実糸を紡糸する際の温度は、５〜１５℃程度が好ましい。紡糸温度をこの範囲とすることにより、紡糸原液の安定性が向上し、相分離等が生じにくくなる。
（実施例１）
ポリアリレート樹脂（以下ＰＡＲ、数平均分子量２５，０００）をＮＭＰに溶解してポリマー溶液を調整した。ＰＡＲとＮＭＰの質量混合比は１５．０：８５．０に設定した。水にＮＭＰを６０％混合したものを凝固液とした。当該ポリマー溶液を内径０．２５ｍｍのノズルより凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより、滴下した。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄し、直径約１．５ｍｍの血球除去用ビーズを得た。実施例１の血球除去用ビーズはほぼ真円であり、吸着材として使用可能な形状である率（収率）は９９．６％（１０００粒計数）であった。
ポリアリレート樹脂（以下ＰＡＲ、数平均分子量２５，０００）をＮＭＰに溶解してポリマー溶液を調整した。ＰＡＲとＮＭＰの質量混合比は１５．０：８５．０に設定した。水にＮＭＰを６０％混合したものを凝固液とした。当該ポリマー溶液を内径０．２５ｍｍのノズルより凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより、滴下した。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄し、直径約１．５ｍｍの血球除去用ビーズを得た。実施例１の血球除去用ビーズはほぼ真円であり、吸着材として使用可能な形状である率（収率）は９９．６％（１０００粒計数）であった。
さらに、図２に示すように、得られた血球除去用ビーズ１９０を円筒状のポリカーボネート製のケーシング２１０内に装填した後、ポリエステル製の一対のメッシュ２２０で血球除去用ビーズ１９０が外部に漏れないようにした状態で、血液の導入出口のポートのついたヘッダー２３０を取り付け、モジュール化した。なお、メッシュ２２０として、血球除去用ビーズ１９０の径より小さい目を有するものを用いた。
ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、実施例１の血球除去用ビーズの表面のＲａが１５ｎｍであることが確認された。
（実施例２）
ポリエーテルスルホン樹脂（以下ＰＥＳ、グレード４８００Ｐ、数平均分子量２１，０００）とＮ−メチル−２−ピロリドン（以下ＮＭＰ）に溶解してポリマー溶液を調整した。ＰＥＳとＮＭＰの質量混合比は１５．０：８５．０に設定した。水にＮＭＰを３６％混合したものを凝固液とした。当該ポリマー溶液を内径０．２５ｍｍのノズルより凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより、滴下した。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄し、直径約１．５ｍｍの血球除去用ビーズを得た。実施例２の血球除去用ビーズはほぼ真円であり、吸着材として使用可能な形状である率は９９．８％（１０００粒計数）であった。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、実施例２の血球除去用ビーズの表面のＲａが２１ｎｍであることが確認された。
ポリエーテルスルホン樹脂（以下ＰＥＳ、グレード４８００Ｐ、数平均分子量２１，０００）とＮ−メチル−２−ピロリドン（以下ＮＭＰ）に溶解してポリマー溶液を調整した。ＰＥＳとＮＭＰの質量混合比は１５．０：８５．０に設定した。水にＮＭＰを３６％混合したものを凝固液とした。当該ポリマー溶液を内径０．２５ｍｍのノズルより凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより、滴下した。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄し、直径約１．５ｍｍの血球除去用ビーズを得た。実施例２の血球除去用ビーズはほぼ真円であり、吸着材として使用可能な形状である率は９９．８％（１０００粒計数）であった。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、実施例２の血球除去用ビーズの表面のＲａが２１ｎｍであることが確認された。
（実施例３）
ＰＥＳ（グレード４８００Ｐ、数平均分子量２１，０００）とＰＡＲ（数平均分子量２５，０００）とをＮ−メチル−２−ピロリドン（以下ＮＭＰ）に溶解してポリマー溶液を調整した。ＰＥＳとＰＡＲとＮＭＰの質量混合比は１０．０：５．０：８５．０に設定した。水にＮＭＰを３６％混合したものを凝固液とした。当該ポリマー溶液を内径０．２５ｍｍのノズルより凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより、滴下した。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄し、直径約１．５ｍｍの血球除去用ビーズを得た。実施例３の血球除去用ビーズはほぼ真円であり、吸着材として使用可能な形状である率は９９．１％（１０００粒計数）であった。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、実施例３の血球除去用ビーズの表面のＲａが３４ｎｍであることが確認された。図３に、実施例３の血球除去用ビーズのＡＦＭ像（１０μｍ×１０μｍ）を示す。図３からわかるように、実施例３の血球除去用ビーズの表面には大きな凹凸がなく平滑である。
ＰＥＳ（グレード４８００Ｐ、数平均分子量２１，０００）とＰＡＲ（数平均分子量２５，０００）とをＮ−メチル−２−ピロリドン（以下ＮＭＰ）に溶解してポリマー溶液を調整した。ＰＥＳとＰＡＲとＮＭＰの質量混合比は１０．０：５．０：８５．０に設定した。水にＮＭＰを３６％混合したものを凝固液とした。当該ポリマー溶液を内径０．２５ｍｍのノズルより凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより、滴下した。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄し、直径約１．５ｍｍの血球除去用ビーズを得た。実施例３の血球除去用ビーズはほぼ真円であり、吸着材として使用可能な形状である率は９９．１％（１０００粒計数）であった。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、実施例３の血球除去用ビーズの表面のＲａが３４ｎｍであることが確認された。図３に、実施例３の血球除去用ビーズのＡＦＭ像（１０μｍ×１０μｍ）を示す。図３からわかるように、実施例３の血球除去用ビーズの表面には大きな凹凸がなく平滑である。
（比較例１）
実施例３と同様にポリマー溶液を調整した。水にＮＭＰを７０％混合したものを凝固液とした。当該ポリマー溶液を内径０．２５ｍｍのノズルより凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより、滴下した。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄し、直径約１．５ｍｍの血球除去用ビーズを得た。比較例１の血球除去用ビーズはほぼ真円であり、吸着材として使用可能な形状である率は７２．３％（１０００粒計数）であった。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、比較例１の血球除去用ビーズの表面のＲａが１０４ｎｍであることが確認された。
実施例３と同様にポリマー溶液を調整した。水にＮＭＰを７０％混合したものを凝固液とした。当該ポリマー溶液を内径０．２５ｍｍのノズルより凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより、滴下した。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄し、直径約１．５ｍｍの血球除去用ビーズを得た。比較例１の血球除去用ビーズはほぼ真円であり、吸着材として使用可能な形状である率は７２．３％（１０００粒計数）であった。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、比較例１の血球除去用ビーズの表面のＲａが１０４ｎｍであることが確認された。
（比較例２）
比較例２の血球除去用ビーズとして、直径２ｍｍのアルミナボール（アズワン製）を用いた。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製）により、比較例２の血球除去用ビーズの表面のＲａが１２４ｎｍであることが確認された。
比較例２の血球除去用ビーズとして、直径２ｍｍのアルミナボール（アズワン製）を用いた。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製）により、比較例２の血球除去用ビーズの表面のＲａが１２４ｎｍであることが確認された。
（比較例３）
比較例３の血球除去用ビーズとして直径２ｍｍのセルロースアセテートビーズ（ＪＩＭＲＯ社製アダカラムから取り出したもの）を用いた。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、比較例３の血球除去用ビーズの表面のＲａが１３４ｎｍであることが確認された。図４に、比較例３の血球除去用ビーズのＡＦＭ像（１０μｍ×１０μｍ）を示す。図４からわかるように、比較例３の血球除去用ビーズの表面には大きな凹凸が存在している。
比較例３の血球除去用ビーズとして直径２ｍｍのセルロースアセテートビーズ（ＪＩＭＲＯ社製アダカラムから取り出したもの）を用いた。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、比較例３の血球除去用ビーズの表面のＲａが１３４ｎｍであることが確認された。図４に、比較例３の血球除去用ビーズのＡＦＭ像（１０μｍ×１０μｍ）を示す。図４からわかるように、比較例３の血球除去用ビーズの表面には大きな凹凸が存在している。
（白血球・血小板吸着試験）
上記実施例１〜３、比較例１〜３の血球除去用ビーズ（３８ｍＬ）を、それぞれ直径２７ｍｍ、長さ７０ｍｍのカラム（内容量４０ｍＬ）に充填した。健常者より２５０ｍＬの血液を血液バックに採血し、ヘパリン化後、７ｍＬ／ｍｉｎで３０分循環した際の、顆粒球（好中球）数、血小板数、リンパ球数の変化より、各血球除去用ビーズへの吸着率を算出した。この結果を表１に示す。なお、実施例２、３および比較例１乃至３についても実施例１と同様にモジュール化した。
上記実施例１〜３、比較例１〜３の血球除去用ビーズ（３８ｍＬ）を、それぞれ直径２７ｍｍ、長さ７０ｍｍのカラム（内容量４０ｍＬ）に充填した。健常者より２５０ｍＬの血液を血液バックに採血し、ヘパリン化後、７ｍＬ／ｍｉｎで３０分循環した際の、顆粒球（好中球）数、血小板数、リンパ球数の変化より、各血球除去用ビーズへの吸着率を算出した。この結果を表１に示す。なお、実施例２、３および比較例１乃至３についても実施例１と同様にモジュール化した。
実施例１〜３の血球除去用ビーズでは、カラム循環中、循環後に血液の凝固が発生したり、残血が生じたりすることなく、白血球および血小板を効率的に吸着できることが確認された。
（実施例４）
ＰＡＲとＰＥＳとＮＭＰとを用いてポリマー溶液を調整した。ＰＡＲとＰＥＳの重量混合比は１：１とした。ＮＭＰ水溶液を凝固液および芯液とした。ポリマー溶液を、二重菅紡糸口金を用いて芯液とともに、上記凝固液中へ吐き出して血球除去用中空糸を作製し、この血球除去用中空糸を１万本束ねることにより、中空糸束を得た。さらに、図５に示すように、この中空糸束２００を円筒状のポリカーボネート製のケーシング２１０内に装填した後、ポリエステル製の一対のメッシュ２２０で中空糸束を押さえた状態で、血液の導入出口のポートのついたヘッダー２３０を取り付け、モジュール化した。なお、メッシュ２２０として、中空糸の径より小さい目を有するものを用いた。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、実施例４の血球除去用中空糸の表面のＲａが５．２ｎｍであることが確認された。
ＰＡＲとＰＥＳとＮＭＰとを用いてポリマー溶液を調整した。ＰＡＲとＰＥＳの重量混合比は１：１とした。ＮＭＰ水溶液を凝固液および芯液とした。ポリマー溶液を、二重菅紡糸口金を用いて芯液とともに、上記凝固液中へ吐き出して血球除去用中空糸を作製し、この血球除去用中空糸を１万本束ねることにより、中空糸束を得た。さらに、図５に示すように、この中空糸束２００を円筒状のポリカーボネート製のケーシング２１０内に装填した後、ポリエステル製の一対のメッシュ２２０で中空糸束を押さえた状態で、血液の導入出口のポートのついたヘッダー２３０を取り付け、モジュール化した。なお、メッシュ２２０として、中空糸の径より小さい目を有するものを用いた。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、実施例４の血球除去用中空糸の表面のＲａが５．２ｎｍであることが確認された。
（比較例４）
比較例４として、顆粒球吸着カラムであるアダカラムの充填材（直径約２ｍｍのセルローストリアセテートビーズ）を用いた。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、比較例４のビーズの表面のＲａが１３３ｎｍであることが確認された。
比較例４として、顆粒球吸着カラムであるアダカラムの充填材（直径約２ｍｍのセルローストリアセテートビーズ）を用いた。ＡＦＭ測定（１０μｍ×１０μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））により、比較例４のビーズの表面のＲａが１３３ｎｍであることが確認された。
（白血球・血小板吸着試験）
直径２７ｍｍ、長さ７０ｍｍのカラム（内容量４０ｍＬ）に、３２６０ｃｍ２相当の実施例４の血球除去用中空糸および比較例４のビーズをそれぞれを充填した。健常者より２５０ｍＬの血液を血液バックに採血し、ヘパリン化後、７ｍＬ／ｍｉｎで３０分循環した際の、顆粒球（好中球）数、血小板数、リンパ球数の変化より、各モジュールへの吸着率を算出した。この結果を表２に示す。
直径２７ｍｍ、長さ７０ｍｍのカラム（内容量４０ｍＬ）に、３２６０ｃｍ２相当の実施例４の血球除去用中空糸および比較例４のビーズをそれぞれを充填した。健常者より２５０ｍＬの血液を血液バックに採血し、ヘパリン化後、７ｍＬ／ｍｉｎで３０分循環した際の、顆粒球（好中球）数、血小板数、リンパ球数の変化より、各モジュールへの吸着率を算出した。この結果を表２に示す。
表２に示すように、実施例４の血球除去用中空糸を用いた場合には、顆粒球および血小板がともに効率よく除去されることが確認された。一方、比較例４のビーズを用いた場合には、血小板の除去が不十分であった。
本発明は、上述の各実施の形態に限定されるものではなく、当業者の知識に基づいて各種の設計変更等の変形を加えることも可能であり、そのような変形が加えられた実施の形態も本発明の範囲に含まれうるものである。
１００ 血球除去用ビーズ製造装置、１１０ 原液タンク、１２０ ポンプ、１３０ ノズル、１４０ 凝固液浴槽、１４４ 凝固液回収タンク、１５０ 血球除去用ビーズ。
Claims (7)
- 疎水性高分子樹脂で形成され、表面の中心線平均粗さ（Ｒａ）が５〜１００ｎｍであることを特徴とする血球除去用吸着体。
- 前記疎水性高分子樹脂が下記化学式（１）で表わされる繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂であることを特徴とする請求項１に記載の血球除去用吸着体。
- 前記疎水性高分子樹脂が下記化学式（２）または化学式（３）で表わされる繰り返し単位を有するポリエーテルスルホン樹脂を含むことを特徴とする請求項１に記載の血球除去用吸着体。
- 前記疎水性高分子樹脂が下記化学式（４）で表わされる繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂と、下記化学式（５）または化学式（６）で表わされる繰り返し単位を有するポリエーテルスルホン樹脂とを含むことを特徴とする請求項１に記載の血球除去用吸着体。
化学式（４）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
- ビーズ形状であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の血球除去用吸着体。
- 中空糸状または中実糸状の繊維であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の血球除去用吸着体。
- 血液中の白血球および血小板の除去に用いられることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の血球除去用吸着体。
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