TWI712414B - 毒素分離器具 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種針對與蛋白質結合而存在於源自活體之液體中的毒素，可於該毒素與該蛋白質中選擇性地分離該毒素之毒素分離器具等。本發明之毒素分離器具包含藉由氮吸附法所測定之細孔直徑為1.4~35 nm之細孔之細孔容積為0.06 cm3 /g以上的活性碳。

Description

毒素分離器具
本發明涉及一種從源自活體之液體中分離毒素的毒素分離器具等。
為了去除腎疾病患者等之血液中所含的毒素，進行下述治療方法：於患者之體外形成血液循環路，將患者之血液自體內向體外取出，實施體外之淨化處理後，使血液再次回到患者體內。作為此種血液淨化之代表性手段，先前以來利用聚碸製透析膜等多孔質分離膜。作為具體例，可列舉將聚碸製中空紗膜（多孔質分離膜）填充至外殼(housing)的中空紗型透析器。一般之中空紗型透析器中，於中空紗之內側流動血液，於中空紗之外側流動透析液。先前之多孔質分離膜係細孔徑經調整，藉由自血液側向透析液側之過濾及擴散，而將尿素及肌酸等低分子量之毒素去除，另一方面，使血液中之血球、血小板、白蛋白及補體等有用之蛋白質不通過。因此，分子量相對較大之溶質難以從血液中去除。
因此，為了將分子量相對較大之毒素去除，已知有使用活性碳之方法。例如，於專利文獻1中記載有一種血液之直接灌流用球狀活性碳，其係直徑為0.1~1 mm，H/C為0.14以下，而且細孔直徑5~1000 nm之細孔之細孔容積為0.25~0.55 mL/g。關於該直接灌流用球狀活性碳，記載有對分子量約100~1000之毒性物質的吸附能力係與先前之球狀活性碳至少為相同程度，但對分子量約1000~10000之毒性物質的吸附能力較先前之球狀活性碳進一步提高。
另一方面，血液中亦存在與蛋白質結合之毒素。例如，已知作為毒素之硫酸吲哚酚係於腎疾病患者之血液中與白蛋白（分子量約66000）結合而明顯蓄積。進而，亦報告硫酸吲哚酚參與腎疾病患者（特別是血液透析患者）之各種病狀（瘙癢感及心血管疾病等）。然而，該等與蛋白質結合之毒素於先前之使用多孔質分離膜的透析中幾乎無法去除。因此，作為用以減少硫酸吲哚酚之蓄積的解決方法，有使用含有球狀活性碳之經口吸附劑，於消化道內吸附作為硫酸吲哚酚之前驅物的吲哚，抑制硫酸吲哚酚之生成的方法。例如，於專利文獻2中，作為可大量吸附吲哚之經口投予用吸附劑，記載有包含（細孔直徑小於3 nm之細孔之細孔容積）/（細孔直徑3~50 nm之細孔之細孔容積）為3.0以上的球狀活性碳之經口投予用吸附劑。 先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1日本公開專利公報日本專利特開2004-256324號公報 專利文獻2國際公開第WO2016/031908號公報
發明欲解決之課題
然而，於專利文獻1中，與蛋白質結合之毒素並未作為吸附對象而提及。另外，專利文獻1所記載之球狀活性碳亦有不僅將毒素而且將該蛋白質亦去除之虞。
對於專利文獻2所記載般之包含球狀活性碳之經口吸附劑而言，無法藉由將已存在於血液中之硫酸吲哚酚等毒素直接吸附而使其減少。另外，實質上不適合用於透析患者，現狀下係以延遲血液透析之導入為目的，限於用於保存期慢性腎衰竭患者。
因此，本發明之一實施方式之目的在於提供一種針對與蛋白質結合而存在於源自活體之液體中之毒素，可於該毒素與該蛋白質中選擇性地分離該毒素之毒素分離器具等。 解決問題之技術手段
為了解決前述課題，本發明之一實施方式之毒素分離器具係從源自活體之液體中分離毒素，且前述毒素與蛋白質結合而存在於前述源自活體之液體中，前述毒素分離器具包含藉由氮吸附法所測定之細孔直徑為1.4~35 nm之細孔之細孔容積為0.06 cm3 /g以上的活性碳。
另外，本發明之一實施方式提供一種血液淨化系統，其具備前述毒素分離器具及透析器。
另外，本發明之一實施方式提供一種毒素分離方法，其係從源自活體之液體中分離毒素，且前述毒素與蛋白質結合而存在於前述源自活體之液體中，前述毒素分離方法包括將前述源自活體之液體於前述毒素分離器具中通液的步驟。
另外，本發明之一實施方式提供一種毒素分離用活性碳，其係用以從源自活體之液體中分離毒素的活性碳，且前述毒素與蛋白質結合而存在於前述源自活體之液體中，前述毒素分離用活性碳係藉由氮吸附法測定之細孔直徑為1.4~35 nm之細孔之細孔容積為0.06 cm3 /g以上。 發明效果
根據本發明之一實施方式，對於與蛋白質結合而存在於源自活體之液體中的毒素，可於該毒素與該蛋白質中選擇性地分離該毒素。因此，能夠保持有用的蛋白質殘留於源自活體之液體中，而將有害之毒性有效率地從源自活體之液體中去除。
以下，對本發明之一實施方式進行說明。再者，本說明書中，所謂「~」係以包含其前後所記載之數值作為下限值及上限值之含意使用。 〔1.毒素分離器具〕
本發明之一實施方式之毒素分離器具係從源自活體之液體中分離毒素，且前述毒素與蛋白質結合而存在於前述源自活體之液體中，前述毒素分離器具包含藉由氮吸附法所測定之細孔直徑為1.4~35 nm之細孔之細孔容積為0.06 cm3 /g以上的活性碳。 （源自活體之液體）
在本說明書中，所謂的源自活體之液體，係指從活體獲取之液體。作為源自活體之液體，可列舉：血液、血漿、血清、尿及腹水等體液，以及細胞培養液等。源自活體之液體既可未經處理，亦可經實施了任意處理。於一例中，源自活體之液體為從需要血液透析之患者獲取的血液。來源生物並無特別限定，可列舉哺乳類、鳥類及爬蟲類等，優選為狗及貓等寵物；牛、馬及豬等家畜；以及包含人類等之哺乳類。 （毒素）
藉由本發明之一實施方式之毒素分離器具進行分離的毒素為與蛋白質結合而存在於源自活體之液體中的毒素（蛋白質結合性毒素(protein-bound toxin)）。作為此種毒素，可列舉尿毒癥毒素。作為蛋白質結合性之尿毒癥毒素，可列舉：硫酸吲哚酚、3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)、馬尿酸、升半胱胺酸、吲哚-3-乙酸、N-羧基甲基離胺酸、對甲苯基硫酸、戊糖素、苯基硫酸、喹啉酸、亞精胺及乙二醛等低分子（分子量小於500）之尿毒癥毒素。於一例中，毒素之分子量可為58以上且小於500。
再者，毒素於源自活體之液體中無需100%與蛋白質結合，亦可至少一部分（例如10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上或99%以上）結合。
作為毒素結合之蛋白質，可列舉白蛋白、及α1-酸性糖蛋白質等。於一例中，該蛋白質係對於活體而言有用之蛋白質。蛋白質之分子量例如可為10000以上、30000以上或60000以上。
一實施方式之毒素分離器具係針對一種或多種蛋白質結合性毒素，將自該毒素從源自活體之液體中分離。 〔活性碳〕
本發明之一實施方式之毒素分離器具包含活性碳，該活性碳係藉由氮吸附法而測定之細孔直徑為1.4~35 nm之細孔（本說明書中稱為「中孔」）之細孔容積（中孔容積）為0.06 cm3 /g以上。中孔容積優選為0.08 cm3 /g以上，更優選為0.10 cm3 /g以上，進一步優選為0.12 cm3 /g以上。中孔容積之上限並無特別限定，就強度之觀點而言，優選為1.0 cm3 /g以下，更優選為0.80 cm3 /g以下。利用氮吸附法之中孔容積之測定的具體方法係如後述的實施例所述。
本案發明者等人發現：如後述的實施例中所示，細孔直徑為0.5~1.4 nm之細孔（本說明書中稱為「微孔」）之細孔容積（微孔容積）及細孔直徑為50~10000 nm之細孔（本說明書中稱為「巨孔」）之細孔容積（巨孔容積）係與作為分離對象之毒素之吸附率無關，僅中孔與作為分離對象之毒素之吸附率相關。再者，本說明書中，微孔容積係指藉由二氧化碳吸附法所測定者，巨孔容積係指藉由水銀壓入法所測定者。該等之具體方法係如後述的實施例所述。
本實施方式之毒素分離器具藉由活性碳之作用而從源自活體之液體中分離毒素。具體而言，活性碳係於前述毒素與前述蛋白質中選擇性地吸附毒素。因此，蛋白質殘留於源自活體之液體中。前述蛋白質之吸附率低於前述毒素之吸附率，於一例中，前述蛋白質之吸附率小於1%，優選為0%。
活性碳優選為藉由水銀壓入法所測定之細孔直徑為50~10000 nm之細孔（巨孔）表面積為0.10m2 /g以上。此時，毒素之吸附速度（尤其是初期吸附速度）變快。巨孔表面積更優選為0.25m2 /g以上，進一步優選為0.40m2 /g以上。利用水銀壓入法之巨孔表面積之測定的具體方法係如後述的實施例所述。
活性碳之容積密度並無特別限定，就壓壞強力之觀點而言，優選為0.30 g/cm3 以上，更優選為0.40 g/cm3 以上。就吸附特性之觀點而言，優選為0.70 g/cm3 以下，更優選為0.60 g/cm3 以下。另外在本說明書中，容積密度係指已於容器中填充了活性碳時之活性碳的乾燥重量W(g)除以被填充之活性碳的體積V(cm3 )之值。
活性碳之壓壞強力並無特別限定，就減少微粉之産生之觀點而言，優選為100 g/粒以上，更優選為200 g/粒以上。在本說明書中，活性碳之壓壞強力可依據後述之實施例而測定。
活性碳之壓壞強度並無特別限定，就減少微粉之産生之觀點而言，優選為2.0 kg/mm3 以上，更優選為3.5 mg/mm3 以上。在本說明書中，活性碳之壓壞強度可依據後述之實施例而測定。
活性碳之形狀並無特別限定，例如可列舉球狀、纖維狀、粉末狀、及造粒物等。活性碳之形狀優選為球狀。於為球狀時，活性碳彼此之接觸面積小，故而源自活體之液體容易於活性碳之間通過。另外，由於為無角之結構故而不易産生缺損，不易産生微粉，因而可減少堵塞。因此，源自活體之液體容易通過，另外安全性亦提高。
於活性碳為球狀時，平均粒徑並無特別限定，就壓力損失之觀點而言，優選為100 µm以上，更優選為200 µm以上，進一步優選為250 µm以上。另外，就吸附速度之觀點而言，優選為1500 µm以下，更優選為800 µm以下，進一步優選為600 µm以外。在本說明書中，所謂的平均粒子徑，係指在體積基準之細微性累積線圖中，於細微性累積率50%處之粒子徑(Dv50 )。
活性碳就抑制微粉之産生而確保安全性之觀點而言，優選為使用以一塊之形式製造者，而非利用黏合劑等使微粉狀之活性碳造粒而成者。
活性碳可使用任意含碳材料作為碳源。作為含碳材料，例如可列舉合成樹脂或瀝青(pitch)。作為合成樹脂，可使用熱熔融性樹脂（熱硬化性樹脂）或熱不熔性樹脂（熱塑性樹脂）之任一種。作為瀝青，可列舉石油瀝青及石炭瀝青。另外，亦可使用以植物為原料之活性碳，可列舉木材、木炭、稻殼、椰子殼及棕櫚殼等果實殼等。就雜質少之觀點而言，優選為合成樹脂或瀝青。
活性碳例如可依據後述之實施例而製造。
毒素分離器具包含前述活性碳。於一實施方式中，毒素分離器具為管柱。管柱中之活性碳之量並無特別限定，只要根據源自活體之液體之種類、源自活體之液體之量、及活性碳之形狀等而適當選擇即可。於一實施方式中，毒素分離器具為血液淨化用管柱，活性碳之量例如優選為50 g/管柱~500 g/管柱，更優選為75 g/管柱~400 g/管柱，進一步優選為100 g/管柱~300 g/管柱。
另外，管柱之外殼之大小亦無特別限定，只要根據目的而適當選擇即可。
於另一實施方式中，毒素分離器具為過濾器。過濾器之大小並無特別限定，只要根據源自活體之液體之種類、源自活體之液體之量、及活性碳之形狀等而適當選擇即可。 〔2.血液淨化系統〕
本發明之一實施方式之血液淨化系統具備上述毒素分離器具、及透析器。以下，參照圖1對血液淨化系統進行說明。圖1係表示本發明之一實施方式之血液淨化系統100之一例的示意圖。
如圖1所示，血液淨化系統100至少具備毒素分離器具1、及透析器3。
毒素分離器具1為於其中具備多數個活性碳2之管柱（血液淨化用管柱）。毒素分離器具1具有用以使血液流入之血液流入口1a、及用以使經淨化之血液流出之血液流出口1b。
透析器3為現有之透析器（例如中空紗型透析器）。透析器3係多孔質分離膜之細孔徑經調整，藉由自血液側向透析液側之過濾及擴散，而將尿素及肌酸等低分子量之毒素去除，另一方面，使血液中之血球、血小板、白蛋白及補體等蛋白質不通過。透析器3具有用以使血液流入之血液流入口3a、及用以使經淨化之血液流出之血液流出口3b。另外，透析器3具有用以使透析液流入之透析液流入口3c、及用以使透析液流出之透析液流出口3d。透析液流入口3c經由管17而與透析液供給部（例如具備透析液供給裝置及透析用監視裝置）16連結。於透析液流出口3d連接有管18。於使用時，透析液係自透析液供給部16於管17、透析器3、管18中依序流動，並在位於管18的下游的透析液回收部（未圖示，例如亦可為前述透析用監視裝置）等廢棄。
血液淨化系統100中，毒素分離器具1配置於透析器3之上游側，毒素分離器具1之血液流出口1b與透析器3之血液流入口3a經管14連結。因此，以通過了毒素分離器具1之血液流入透析器3之方式構成。
於毒素分離器具1之血液流入口1a連接有管13。進而，於管13上連接有用以送出血液之泵12。進而，於泵12上連接有管11。管11係於使用血液淨化系統100時***透析患者之血管。
於透析器3之血液流出口3b連接有管15。管15係於使用血液淨化系統100時***透析患者之血管。
亦即，血液淨化系統100係於先前之典型之血液透析的構成中，於透析器3之前（上游側）進一步配置有毒素分離器具1。
再者，前述構成之說明係經簡化，故而亦可於任意位置***有其他構件。另外，血液淨化系統100為至少具備毒素分離器具1及透析器3之構成，但除此以外之構件（例如上述構件等）亦可任意包含於血液淨化系統100中。
於使用血液淨化系統100時，血液係自透析患者於管11、泵12、管13、毒素分離器具1、管14、透析器3、管15中依序流動，回到透析患者。
再者，於其他實施方式中，毒素分離器具1亦可配置於透析器3之下游側。
再者，在本發說明書中，所謂的「淨化」，係指將源自活體之液體中的至少一種（一種或多種）蛋白質結合性毒素之至少一部分毒素從該源自活體之液體中分離。於一實施方式中，將源自活體之液體中的至少一種（一種或多種）蛋白質結合性毒素之40%以上、優選為70%以上、更優選為90%以上之毒素從該源自活體之液體中分離。 〔3.毒素分離方法〕
本發明之一實施方式之毒素分離方法係從源自活體之液體中分離毒素，且前述毒素與蛋白質結合而存在於前述源自活體之液體中，前述毒素分離方法包括使前述源自活體之液體於上述毒素分離器具中通液的步驟。源自活體之液體、毒素及蛋白質等之說明係如〔1.毒素分離器具〕中所記載。
作為毒素分離方法之一例，參照圖2對包括使血液於毒素分離器具1中通液的步驟之方法進行說明。圖2係對使用血液淨化系統100時之蛋白質結合性毒素之分離進行說明的示意圖。 (a) 首先，來自透析患者之血液（源自活體之液體）自血液流入口1a流入毒素分離器具1內。於血液中，存在蛋白質結合性之毒素22（例如蛋白質結合性之尿毒癥毒素）與蛋白質23結合之毒素-蛋白質複合體21。 (b) 流入毒素分離器具1內之血液與毒素分離器具1內之活性碳2接觸。此時，具體之機制並無特別限定，但活性碳2吸附毒素-蛋白質複合體21中之毒素22。另一方面，活性碳2不吸附蛋白質23。 (c) 繼而，血液自血液流出口1b流出。自血液流出口1b流出之血液中，毒素22之量以吸附於活性碳2之程度而減少。如此，藉由將血液於毒素分離器具1中通液，可從血液中將與蛋白質23結合而存在於該血液中之毒素22分離。 (d) 進而，將自毒素分離器具1流出之血液於透析器3中通液，進行先前之透析。藉此，將其他毒素去除。此時，血液中之蛋白質23如上所述，並未被透析器3去除。 (e) 因此，於自透析器3流出之血液中，白蛋白等蛋白質23保持殘留。
如此，根據血液淨化系統100，與先前（亦即，僅使用透析器3之構成）相比較，與蛋白質23結合而存在於血液中之毒素22之去除量飛躍性地提高。亦可藉由毒素分離器具1將多種毒素22分離。另外，亦可藉由毒素分離器具1將不與蛋白質結合之毒素（並非蛋白質結合性之毒素）亦分離。
再者，毒素分離方法中，前述(d)及(e)為任意。於一實施方式中，毒素分離方法於上述之將前述源自活體之液體於毒素分離器具中通液的步驟之前或後，進而包括將前述源自活體之液體於透析器中通液的步驟。
另外，因藉由該毒素分離方法將源自活體之液體淨化，故而「毒素分離方法」亦可換言為「源自活體之液體淨化方法」。
再者，本實施方式之毒素分離器具係於活體外使用，因此毒素分離方法係於活體外進行。 〔4.毒素分離用活性碳〕
本發明之一實施方式之毒素分離用活性碳係用以從源自活體之液體中分離毒素的活性碳，且前述毒素與蛋白質結合而存在於前述源自活體之液體中，前述毒素分離用活性碳係藉由氮吸附法所測定之細孔直徑為1.4~35 nm之細孔之細孔容積為0.06 cm3 /g以上。
源自活體之液體、毒素及蛋白質等之說明以及活性碳之具體說明係如〔1.毒素分離器具〕中所記載。 〔5.其他〕
另外，本發明提供一種透析方法，其使用上述毒素分離器具或上述血液淨化系統。
另外，本發明提供一種尿毒癥之治療或預防方法，其使用上述毒素分離器具或上述血液淨化系統。該方法中，尤其是治療或預防由蛋白質結合性之尿毒癥毒素引起之尿毒癥。
另外，本發明提供一種活性碳，其係藉由氮吸附法所測定之細孔直徑為1.4~35 nm之細孔容積為0.06 cm3 /g以上。
另外，本發明提供一種管柱填充劑，其係用於填充至從源自活體之液體中分離毒素的管柱中，且前述毒素與蛋白質結合而存在於前述源自活體之液體中，前述管柱填充劑包含藉由氮吸附法所測定之細孔直徑為1.4~35 nm之細孔之細孔容積為0.06 cm3 /g以上的活性碳。
以下示出實施例對本發明之實施方式加以更詳細說明。當然，本發明不限定於以下之實施例，細節部分當然可為各種態樣。進而，本發明並不限定於上述實施方式，可於申請專利範圍所示之範圍內進行各種變更，適當組合分別公示之技術性手段後獲得之實施方式亦包含於本發明之技術性範圍內。另外，本說明書中記載之文獻全部係以參考之形式援用。 ［實施例］ ＜各種測定方法＞ [平均粒徑]
對球狀活性碳依據JIS K 1474製作細微性累積線圖。平均粒徑係於細微性累積線圖中，自橫軸50%點之垂直線與細微性累積線圖的交點沿橫軸畫水準線，求出交點所表示之篩之網目(mm)，作為平均粒徑。 [容積密度]
於量筒中填充活性碳之後，反復輕敲直到容積不變化為止。藉由將此時之活性碳之乾燥重量W(g)除以活性碳之體積V(cm3 )而計算容積密度。 [壓壞強力]
對經與平均粒徑同等徑之篩所夾持的一粒球狀活性碳逐漸施加力，以N=30來測量球狀活性碳破裂時之力，將其平均值作為壓壞強力。 [壓壞強度]
將上述壓壞強力除以由平均粒徑計算之體積，藉此計算壓壞強度。 [比表面積]
依據JIS Z 8830中規定之方法，測定比表面積。亦即，使用利用氣體吸附法的比表面積測定器（例如，MICROMERITICS公司製「ASAP2010」），測定活性碳之氣體吸附量，藉由下式而可計算比表面積。具體而言，將作為試料之活性碳填充至試料管，在以300℃減壓、乾燥後，測定乾燥後之試料重量。接著，將試料管冷卻至-196℃，將氮導入至試料管中，使球狀活性碳試料吸附氮，測定氮分壓與吸附量的關係（吸附等溫線）。
設氮的相對壓為p、當時的吸附量為v(cm3 /g STP)，進行BET作圖。亦即，在縱軸選取p/(v(1-p))，在橫軸選取p，將p以0.05~0.20之範圍進行作圖，由當時的斜率b（單位=g/cm3 ）、以及切片c（單位=g/cm3 ），藉由下述式求得比表面積S（單位=m2 /g）。 ［式1］
Figure 02_image001
在此，MA為氮分子之斷面面積，採用了0.162 nm2 。 （微孔容積）
使用康塔儀器(Quantachrome Instruments)公司製「Autosorb（註冊商標）-iQ」來進行測定。首先，將試料填充於試料管內，進行以200℃進行12小時減壓加熱乾燥而將試料中之細孔內之水分等雜質去除的前處理。繼而，一邊減壓一邊使用乾冰乙醇使試料溫度降低至-78℃。此處，一邊改變二氧化碳之壓力一邊階段性地導入，測定各壓力下之試料之二氧化碳之吸附量。根據所得之壓力與二氧化碳吸附量的關係，使用非局域化密度泛函數法(NLDFT)來測定細孔徑0.4~1.5 nm之細孔之容積(cm3 /g)。 [中孔容積]
使用康塔儀器(Quantachrome Instruments)公司製「Autosorb（註冊商標）-iQ」來測定細孔容積。首先，將試料填充於試料管內，進行以200℃進行12小時減壓加熱乾燥而將試料中之細孔內之水分等雜質去除的前處理。繼而，一邊減壓一邊使用液體氮使試料溫度降低至-196℃。此處，一邊改變氮之壓力一邊階段性地導入，測定各壓力下之試料之氮之吸附量。根據所得之壓力與氮吸附量的關係，使用Barrett Joyner Hallenda法來測定細孔徑1.5~35 nm之細孔之容積(cm3 /g)。 [巨孔容積]
使用水銀測孔儀（例如，MICROMERITICS公司製「AUTOPORE IV 9500」）來測定細孔容積。首先，將試料置入試料容器內，以2.67Pa以下的壓力進行30分鐘的脫氣。接著，將水銀導入試料容器內，慢慢加壓而壓入水銀（最高壓力=414 MPa）。根據此時之壓力與水銀壓入量之間的關係，使用以下各計算公式而測定細孔容積分佈。具體而言，測定從相當於細孔直徑89 µm之壓力(0.01 MPa)至最高壓力（414 MPa：相當於細孔直徑3 nm）為止被壓入至試料內的水銀之體積。關於細孔直徑的計算，當以壓力(P)將水銀壓入至直徑(D)之圓筒形細孔時，將水銀表面張力設為「γ」，將水銀與細孔壁之接觸角設為「θ」，由於表面張力與作用於細孔截面上的壓力相互均衡，故而下式：-πDγcosθ=π(D/2)2•P成立。因此，成為 D=(-4γcosθ)/P。
在本說明書中，將水銀的表面張力設為484dyne/cm，將水銀與碳之間的接觸角設為130度，設壓力P為MPa，並且以µｍ表示細孔直徑Ｄ，藉由下式： D=1.27/P 求出壓力P與細孔直徑D的關係。例如，所謂本發明中之細孔直徑為50~300 nm範圍的細孔容積，相當於水銀壓入壓力從4.2 MPa增加至25.4 MPa時所壓入的水銀之體積V。 [巨孔表面積]
若假定細孔之形狀為圓筒形，則體積成為V=πD2 L/4、側面積成為A=πDL而表示為D=4V/A。若假定某測定區間（細孔徑區間）中之體積增加dV係取決於具有某一平均細孔徑之圓筒細孔，則求得該區間中增加之比表面積為dA=4dV/Dav（Dav為平均細孔徑）。藉由計算平均細孔徑為50~10000 nm之累計比表面積ΣA而求得細孔表面積。 [壓力損失]
測定流體通過活性碳試料時之壓力損失（透過阻力）。於具有用以使流體流入之流入口及用以流出之流出口的容器（例如Mobitec公司製「Movicol-聚丙烯管柱」）中填充活性碳試料200 mg，製作微模組。使用蠕動泵使水通液，測定微模組之入口側之壓力(P1)及微模組之出口側之壓力(P2)，求得微模組前後之壓力降(ΔP=P1-P2)。 [微粉産生量]
於活性碳試料中添加水，藉由超音波清洗將附著之粉塵篩落，利用薄膜過濾器將該懸濁液過濾，將乾燥後之重量增加部分作為碳粉量。具體而言，首先取活性碳試料5.0g至100 mL錐形瓶中，用精密天平稱量，精確到0.1 mg。於前述錐形瓶中添加純水100 mL，利用超音波清洗機實施3分鐘之清洗，利用網目105 µm之篩將懸濁液過濾，將懸濁過濾液與活性碳分離。另一方面，以110℃對薄膜過濾器乾燥1小時後，於乾燥器中放置冷卻，用精密天平稱量，精確到0.1 mg。將如此稱量之薄膜過濾器設置於微孔過濾器抽吸裝置，對前述懸濁過濾液進行過濾。將前述篩上殘留之活性碳放回至錐形瓶中，添加自來水100 mL，將超音波清洗及懸濁過濾液與活性碳之分離之操作重複共計3次。
以110℃對過濾處理後之薄膜過濾器乾燥1小時後，於乾燥器中放置冷卻30分鐘，用精密天平稱量，精確到0.1 mg。碳粉量(D)係藉由下式： D(ppm)=[(B-A)/S]×106 而計算。前述式中，A為最初之過濾前之薄膜過濾器之質量(g)，B為第3次過濾後之薄膜過濾器之質量(g)，S為最初投入錐形瓶中之活性碳試料之質量(g)。 [吸附試驗1（浸漬法）]
關於活性碳試料，利用以下之方法實施硫酸吲哚酚及白蛋白吸附實驗。於藉由添加肝素(10U/mL)而經抗凝固化之牛血中，添加經製備為5 mg/mL之硫酸吲哚酚（鉀鹽，Sigma-Aldrich公司製）水溶液而製成試驗溶液。稱取活性碳試料50 mg（表1）或10 mg（表2）至2.0 mL容量之聚丙烯(PP)製圓底管中，添加生理食鹽水0.1 mL進行混合後，添加試驗溶液0.9 mL，以室溫使用管旋轉器進行顛倒混合（10轉/分鐘）。之後（5、30、60分鐘），使用離心機以3000g進行10分鐘的離心，獲取上清液作為處理後血漿樣本。使用所獲取之處理後血漿樣本，計算活性碳試料之硫酸吲哚酚吸附率。以下表示吸附率計算式。血漿中之硫酸吲哚酚濃度係使用液相層析質譜分析來測定。 硫酸吲哚酚吸附率(%)=(C0 -C)/C0 ×100 C0 ：處理前硫酸吲哚酚初期濃度 C：處理後硫酸吲哚酚殘存濃度 處理前硫酸吲哚酚初期濃度C0 係於聚丙烯(PP)製圓底管中添加生理食鹽水0.1 mL進行混合後，添加試驗溶液0.9 mL後，直接使用離心機以3000g進行10分鐘的離心，獲取上清液作為處理前血漿樣本。此時之牛血中硫酸吲哚酚濃度為3.5~3.8 mg/dL。
針對同樣之試料，使用生化學自動分析裝置（例如貝克曼庫爾特(beckman Coulter)公司製「Unisel DxC600臨床系統」）來測定白蛋白初期濃度及殘存濃度，使用前述吸附率計算式而計算白蛋白吸附率。
硫酸吲哚酚之初期吸附速度係藉由將5分鐘後之硫酸吲哚酚吸附量除以時間（5分）而計算。 [吸附試驗2（浸漬法）]
關於活性碳試料，利用以下之方法來實施吲哚-3-乙酸、苯基硫酸、對甲苯基硫酸及馬尿酸之吸附實驗。代替添加硫酸吲哚酚水溶液而添加增加了前述四成分的五成分混合溶液，除此以外，利用與吸附試驗1同樣之方法獲取處理後血漿樣本。使用所獲取之處理後血漿樣本，藉由與硫酸吲哚酚同樣之方法計算吸附率。 [吸附試驗3（通液法）]
於具有用以使流體流入之流入口及用以流出之流出口的容器（例如Mobitec公司製「Movicol-聚丙烯管柱」）中填充活性碳試料200 mg而製作微模組。於藉由添加肝素(10U/mL)而經抗凝固化之牛血中，添加經製備為5 mg/mL之硫酸吲哚酚（鉀鹽，Sigma-Aldrich公司製）水溶液，製成試驗溶液。使用蠕動泵使試驗溶液於微模組中通液，於30分後採集自出口流出之試驗溶液，使用離心機以3000g進行10分鐘的離心，獲取上清液作為處理後血漿樣本。使用所獲取之處理後血漿樣本，利用與吸附試驗1同樣之方法計算硫酸吲哚酚吸附率。 ＜活性碳之製備＞ [實施例1]
將軟化點205℃、H/C原子比0.65之石油瀝青70 kg及萘30 kg放入帶攪拌葉片及出口管嘴且內容積為300公升之耐壓容器中，以190℃進行加熱熔融混合。繼而，將該繩狀成型體以直徑(D)與長度(L)之比(L/D)成為約1.5之方式粉碎，將所得之破碎物投入至經加熱至93℃且溶解了0.53質量%之聚乙烯醇（皂化度88%）的水溶液中，攪拌分散，冷卻而獲得球狀瀝青成型體漿料。藉由過濾去除大部分水後，利用球狀瀝青成型體之約6倍量之質量之正己烷提取去除瀝青成型體之中之萘。對如此獲得之多孔性球狀瀝青使用流化床，一邊通入加熱空氣一邊升溫至260℃，以260℃保持2小時而氧化，獲得遇熱而為不熔性之多孔性球狀氧化瀝青。
繼而，將多孔性球狀氧化瀝青100g置入直徑50 mm之縱型管狀爐中，於氮氣流通下以200℃/h升溫至850℃，以850℃保持1小時而實施預燒成，獲得碳前驅物。繼而，將所得之碳前驅物於包含水蒸氣50vol%之氮氣中，以850℃實施活化處理直到容積密度成為0.46 g/cm3 為止，獲得球狀活性碳1。 [實施例2]
對與實施例1同樣之多孔性球狀瀝青使用流化床，一邊通入加熱空氣一邊升溫至240℃，以240℃保持2小時而氧化，獲得遇熱而為不熔性之多孔性球狀氧化瀝青。繼而，將多孔性球狀氧化瀝青40g置入管狀爐中，於氮氣流通下以250℃/h升溫至1350℃，以1350℃保持4小時而實施預燒成，獲得碳前驅物。繼而，將所得之碳前驅物於包含水蒸氣50vol%之氮氣中，以900℃實施活化處理直到容積密度成為0.47 g/cm3 為止，獲得球狀活性碳2。 [實施例3]
除了進行活化處理直到容積密度成為0.60 g/cm3 以外，利用與實施例1同樣之方法獲得球狀活性碳3。 [實施例4]
對與實施例1同樣之多孔性球狀瀝青使用流化床，一邊通入加熱空氣一邊升溫至210℃，以210℃保持2小時而氧化，獲得遇熱而為不熔性之多孔性球狀氧化瀝青。將100g置入直徑50 mm之縱型管狀爐中，於氮氣流通下以200℃/h升溫至850℃，以850℃保持1小時而實施預燒成，獲得碳前驅物。繼而，將所得之碳前驅物於包含水蒸氣50vol%之氮氣中，以850℃實施活化處理直到容積密度成為0.60 g/cm3 為止，獲得球狀活性碳4。 [實施例5]
將與實施例4同樣之多孔性球狀氧化瀝青40g置入管狀爐中，於氮氣流通下以250℃/h升溫至1200℃，以1200℃保持4小時而實施預燒成，獲得碳前驅物。繼而，將所得之碳前驅物於包含水蒸氣50vol%之氮氣中，以900℃實施活化處理直到容積密度成為0.45 g/cm3 為止，獲得球狀活性碳5。 [實施例6]
使用球狀白鷺（大阪瓦斯化學公司製）作為活性碳。再者，該活性碳並非以一塊之形式製造，而是利用黏合劑使微粉狀之活性碳造粒而成。 [比較例1]
將與實施例4同樣之多孔性球狀氧化瀝青40g置入管狀爐中，於氮氣流通下以250℃/h升溫至1350℃，以1350℃保持4小時而實施預燒成，獲得碳前驅物。繼而，將所得之碳前驅物於包含水蒸氣50vol%之氮氣中，以900℃實施活化處理直到容積密度成為0.45 g/cm3 為止，獲得球狀活性碳6。 [比較例2]
除了進行活化處理直到容積密度成為0.84 g/cm3 以外，利用與實施例1同樣之方法獲得球狀活性碳7。 [實施例7]
將石油瀝青與SiO2 以25：75之重量比彼此均質混合後，一邊以300℃加熱一邊攪拌後，冷卻至室溫，藉此製備分散了SiO2 之複合瀝青材料。藉由錘磨機將所得之複合瀝青粗粉碎後，藉由噴射磨機（Hosokawa Micron股份有限公司/100-AFG）進行粉碎，獲得微粉碎複合瀝青。繼而，將微粉碎複合瀝青於空氣環境升溫至260℃，以260℃保持1小時，藉此實施不熔處理。將所得之不熔性之微粉碎複合瀝青以650℃保持1小時後，利用氫氟酸水溶液進行處理，藉此將SiO2 去除而獲得多孔質碳材料。將該多孔質碳材料30g置入坩堝中，於縱型管狀爐中於氮氣流通下以850℃保持1小時後，於含有水蒸氣50vol%之氮氣中，以850℃實施活化處理直到容積密度成為0.16 g/cm3 為止，獲得粉末狀活性碳1。 [實施例8]
除了進行活化處理直到容積密度成為0.20 g/cm3 為止以外，利用與實施例7同樣之方法獲得粉末狀活性碳2。 [實施例9]
將酚樹脂（旭有機材：BEAPS）30g置入坩堝中，利用縱型管狀爐於氮氣流通下以850℃保持1小時而實施預燒成，獲得碳前驅物。繼而，將所得之碳前驅物於包含水蒸氣50vol%之氮氣中，以850℃實施活化處理直到容積密度成為0.51 g/cm3 為止，獲得球狀活性碳8。 [實施例10]
代替球狀活性碳而使用活性碳纖維（Soen公司）。 [實施例11]
將離子交換水220g及甲基纖維素58g置入1L的可分離式燒瓶中，再於其中適當添加苯乙烯105g、純度57%之二乙烯苯(57%的二乙烯苯與43%的乙基乙烯基苯)184g、2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)1.68g、以及作為成孔劑的1-丁烷63g。繼而，以氮氣置換系統內部，以150 rpm攪拌該二相系統，加熱至55℃後維持其狀態20小時。將所得之樹脂過濾，利用旋轉蒸發器進行乾燥後，利用減壓乾燥機藉由蒸餾自樹脂中去除1-丁醇後，以90℃乾燥12小時，獲得平均粒徑180 µm之球狀之多孔性合成樹脂。將所獲得之球狀多孔性合成樹脂100g裝設於附有多孔盤之反應管內，以縱型管狀爐進行不熔處理。不熔條件係將乾燥空氣以3L/min由反應管下部朝向上部流動，以5℃/h升溫至260℃後，以260℃保持4小時，藉此獲得球狀之多孔性氧化樹脂。將球狀之多孔性氧化樹脂於氮氛圍中以600℃進行1小時的熱處理後，使用流化床，於包含64.5vol%之水蒸氣之氮氣氛圍中，以820℃進行活化處理直到容積密度成為0.50 g/cm3 為止，獲得球狀活性碳9。 [比較例3]
除了不進行活化處理以外，與實施例7同樣地獲得粉末狀活性碳3。 ＜結果＞
將各實施例及比較例之關於硫酸吲哚酚之結果示於表1~2及圖3。圖3中之硫酸吲哚酚吸附比率為30分鐘後之值。 表1
Figure 108102343-A0304-0001
 表2
Figure 108102343-A0304-0002
如表1~2及圖3所示般表明，硫酸吲哚酚之吸附比率係與微孔容積及巨孔容積無關，另一方面，與中孔容積關係非常大。另外，各實施例中，若時間進一步經過，則吸附比率上升而接近100%。另一方面，比較例中，即便時間進一步經過，吸附比率亦幾乎未上升而保持低。另外，各實施例及比較例中，白蛋白係完全未吸附。
另外，若將中孔容積近之實施例3與實施例8相比較，則可知巨孔表面積大之實施例8之情況下，吸附速度（初期吸附速度）較快。
將關於吲哚-3-乙酸、苯基硫酸、對甲苯基硫酸及馬尿酸之結果示於表3。此處代表性地表示實施例5、實施例11、比較例1及比較例2之30分鐘後之結果。 表3
Figure 108102343-A0304-0003
如由表3所表明，關於吲哚-3-乙酸、苯基硫酸、對甲苯基硫酸及馬尿酸，亦顯示與硫酸吲哚酚同等之吸附。再者，其他實施例及比較例中，亦獲得了與硫酸吲哚酚時同樣之結果。另外，白蛋白吸附比率於使用了吲哚-3-乙酸、苯基硫酸、對甲苯基硫酸及馬尿酸之實驗中亦為0%。
進而，將由通液法所得之結果示於表4。此處代表性地表示實施例1之30分鐘後之結果。 表4
Figure 108102343-A0304-0004
如由表4所表明，於利用通液法時，亦與浸漬法同樣地顯示出良好之硫酸吲哚酚之吸附比率。另外，若時間進一步經過，則吸附比率上升而接近100%。再者，於其他實施例及比較例中，亦於利用通液法時獲得了與浸漬法同樣之結果。另外，白蛋白吸附比率於通液法中亦為0%。 產業上之可利用性
本發明可用於血液透析等。
1‧‧‧毒素分離器具1a‧‧‧血液流入口1b‧‧‧血液流出口2‧‧‧活性碳3‧‧‧透析器3a‧‧‧血液流入口3b‧‧‧血液流出口3c‧‧‧透析液流入口3d‧‧‧透析液流出口11‧‧‧管12‧‧‧泵13‧‧‧管14‧‧‧管15‧‧‧管16‧‧‧透析液供給部17‧‧‧管18‧‧‧管21‧‧‧毒素-蛋白質複合體22‧‧‧毒素23‧‧‧蛋白質100‧‧‧血液淨化系統
［圖1］係表示本發明之一實施方式之血液淨化系統之一例的示意圖。 ［圖2］係對使用本發明之一實施方式之血液淨化系統時的蛋白質結合性毒素之分離進行說明的示意圖。 ［圖3］係表示本發明之實施例之結果的圖。
1‧‧‧毒素分離器具
1a‧‧‧血液流入口
1b‧‧‧血液流出口
2‧‧‧活性碳
3‧‧‧透析器
3a‧‧‧血液流入口
3b‧‧‧血液流出口
3c‧‧‧透析液流入口
3d‧‧‧透析液流出口
13‧‧‧管
14‧‧‧管
15‧‧‧管
17‧‧‧管
18‧‧‧管
21‧‧‧毒素-蛋白質複合體
22‧‧‧毒素
23‧‧‧蛋白質

Claims (9)

  1. 一種毒素分離器具，其係從源自活體之液體中分離毒素，且前述毒素與蛋白質結合而存在於前述源自活體之液體中，前述毒素分離器具包含藉由氮吸附法所測定之細孔直徑為1.4~35nm之細孔之細孔容積為0.06cm3/g以上的活性碳，前述活性碳係藉由水銀壓入法所測定之細孔直徑為50~10000nm之細孔之細孔表面積為0.10m2/g以上。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之毒素分離器具，其中前述毒素為尿毒癥毒素。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之毒素分離器具，其中前述活性碳為球狀。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之毒素分離器具，其中前述活性碳為球狀。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之毒素分離器具，其中前述源自活體之液體為血液。
  6. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之毒素分離器具，其為血液淨化用管柱。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之毒素分離器具，其為血液淨化用管柱。
  8. 一種血液淨化系統，其具備如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之毒素分離器具、及透析器。
  9. 一種毒素分離方法，其係從源自活體之液體中分離毒素，且 前述毒素與蛋白質結合而存在於前述源自活體之液體中，前述毒素分離方法包括：將前述源自活體之液體於如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之毒素分離器具中通液的步驟。
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