JP2009137990A - 増殖性疾患の治療において使用するためのイミダゾリル−ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピリミジン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルに関し、これらは、細胞周期阻害活性を有し、そして従ってその抗細胞増殖(抗癌のような)活性のために有用であり、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である。本発明は、更に前記ピリミジン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗細胞増殖効果の産生における使用の医薬の製造におけるその使用に関する。
細胞周期は、細胞の生存、制御及び増殖のために基本的であり、そしてそれぞれの段階が、時宜を得て、そして整然とした様式で進行することを確実にするように高度に制御されている。細胞周期による細胞の進行は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)ファミリーのいくつかのメンバーの連続的な活性化及び活性解除から起こる。CDKの活性化は、サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質のファミリーとのその相互作用に依存する。サイクリンはCDKと結合し、そしてこの会合は細胞内のCDK活性のために必須である。異なったサイクリンが、細胞周期の異なった時点で発現し、そして分解して、CDKの活性化及び活性解除が、細胞周期による進行に対して正しい順序で起こることを確実にする。
更に、CDKは、多くの発癌遺伝子のシグナル伝達経路の下流にあるように見受けられる。サイクリンの上方制御及び/又は内在性阻害剤の欠失によるCDK活性の調節解除は、***促進的シグナル伝達経路及び腫瘍細胞の増殖間の重要な軸であるように見受けられる。
従って、細胞周期キナーゼの阻害剤、特にCDK1、CDK2、CDK4及びCDK6(それぞれG2/M、G1/S−G2/M及びG1−S期において機能する)の阻害剤が、哺乳動物の癌細胞の増殖のような細胞増殖の活性な阻害剤として価値を有する筈であることが認識されている。
腫瘍細胞は、更に抗アポトーシスタンパク質の適当な水準を維持し、そして腫瘍細胞の生存を確実にするRNAポリメラーゼIIの連続した転写活性に、高度に依存していると考えられている。特にCDK1、CDK7、CDK8及びCDK9は、タンパク質のC末端領域のリン酸化によって、RNAポリメラーゼIIの活性を制御することが知られている。従って、これらの阻害剤によるRNAポリメラーゼII活性の阻害は、腫瘍細胞のアポトーシス促進性効果に寄与することができる。
細胞周期キナーゼの阻害は、癌(固形腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病のような異常な細胞周期及び細胞増殖に伴う疾病状態の治療において価値を有することが予測される。
国際特許出願公開WO02/20512、WO03/076435、WO03/076436、WO03/076434、WO03/076433及びWO04/101549は、細胞周期キナーゼの効果を阻害するある種の2−アニリノ−4−イミダゾリルピリミジン誘導体を記載している。本発明は、2−(4−ヘテロシクロカルボニルアニリノ)−
4−(イミダゾリル)ピリミジンの新規な基が、細胞周期キナーゼ、特にCDK2の効果を阻害し、そして従って、抗細胞増殖特性を保有することの発見に基づいている。本発明の化合物は、いずれもの上記の出願において具体的に開示されていなく、そして本出願人等は、これらの化合物が、一つ又はそれより多いその薬理学的活性(特にCDK2を阻害する化合物として)及び/又は薬物動体学的、効果的、代謝的及び毒物学的特性の面から、これらを、ヒトのような温血動物へのin vivo投与のために特に適したものとする利益のある特性を保有することを予測する。特にこれらの化合物は、一般的に細胞及び酵素の効力の非常に高い水準、高い水溶解度及び好ましいタンパク質結合特質を有する。
4−(イミダゾリル)ピリミジンの新規な基が、細胞周期キナーゼ、特にCDK2の効果を阻害し、そして従って、抗細胞増殖特性を保有することの発見に基づいている。本発明の化合物は、いずれもの上記の出願において具体的に開示されていなく、そして本出願人等は、これらの化合物が、一つ又はそれより多いその薬理学的活性(特にCDK2を阻害する化合物として)及び/又は薬物動体学的、効果的、代謝的及び毒物学的特性の面から、これらを、ヒトのような温血動物へのin vivo投与のために特に適したものとする利益のある特性を保有することを予測する。特にこれらの化合物は、一般的に細胞及び酵素の効力の非常に高い水準、高い水溶解度及び好ましいタンパク質結合特質を有する。
従って、本発明は、以下の式(I):
[式中:
R1は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって、炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、フェニルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを提供する。
R1は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって、炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、フェニルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを提供する。
本発明の更なる特徴によれば:
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或い
はR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11及びR12は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11及びR12は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供さる。
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或い
はR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11及びR12は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11及びR12は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供さる。
本発明の更なる特徴によれば:
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8
によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8
によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
本発明の更なる特徴によれば:
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメト
キシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメト
キシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
本発明の更なる特徴によれば:
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
本明細書中で、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的である。例えば、“C1−6アルキル”及び“C1−4アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びt−ブチルを含む。“C1−3アルキル”は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基に対す
る言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用される。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
る言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用される。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、これは、この定義が、規定された基の一つから選択される全ての置換基、或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択される置換基を含むと理解されるべきである。
“ヘテロシクリル”は、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄若しくは酸素から選択される4−12個の原子を含有する、飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式或いは二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−によって所望により置換されていることができ、環の窒素原子は、C1−6アルキル基を所望により保有し、そして第四化合物を形成することができ、或いは環の窒素及び/又は硫黄原子は、所望により酸化されて、N−オキシド及び 又はS−オキシドを形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、N−メチルピロリル、4−ピリドン、1−イソキノロン、2−ピロリドン、4−チアゾリドン、ピリジン−N−オキシド及びキノリン−N−オキシドである。本発明の一つの側面において、“ヘテロシクリル”は、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄若しくは酸素から選択される5又は6個の原子を含有する、飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式或いは二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、−CH2−基は、−C(O)−によって所望により置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、S−オキシドを形成することができる。
“カルボシクリル”は、3−12個の原子を含有する飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式或いは二環式炭素環であり;ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−によって所望により置換されていることができる。特に“カルボシクリル”は、5又は6個の原子を含有する単環式環、或いは9又は10個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”のために適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は1−オキソインダニルを含む。
環Aは、“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和環”である。“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和環”は、環中に含有している窒素原子を経由して、式(I)のフェニル部分に連結している4−7個の原子を含有する飽和の単環式環であり、この環は、窒素、硫黄又は酸素から選択される更なる異種原子を所望により含有していてもよく、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−によって所望により置換されていることができ、そして所望による硫黄原子は、所望により酸化されて、S−オキシドを形成することができる。“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の5又は6員の飽和環”は、“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和環”に対するように定義されるが、しかしここにおいて、環は、5又は6個の原子しか有していない。
環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つ
の原子の架橋によって所望により接続していることができる。架橋は、分子の二つの異なった部分を接続している一つの原子又は二つの原子である。“一つ又は二つの原子の架橋”は、一つ又は二つの炭素原子、或いは一つの異種原子又は一つの異種原子及び一つの炭素原子から構成されていることができる。異種原子は、酸素、窒素又は硫黄から選択される。特別に、架橋は一つの酸素原子である。別の方法として、架橋は一つの炭素原子である。“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の5−7員の飽和環…一つ又は二つの原子の架橋によって接続”の例は、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル及び3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルを含む。
の原子の架橋によって所望により接続していることができる。架橋は、分子の二つの異なった部分を接続している一つの原子又は二つの原子である。“一つ又は二つの原子の架橋”は、一つ又は二つの炭素原子、或いは一つの異種原子又は一つの異種原子及び一つの炭素原子から構成されていることができる。異種原子は、酸素、窒素又は硫黄から選択される。特別に、架橋は一つの酸素原子である。別の方法として、架橋は一つの炭素原子である。“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の5−7員の飽和環…一つ又は二つの原子の架橋によって接続”の例は、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル及び3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルを含む。
“C1−6アルコキシカルボニル”及び“C1−4アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−及びt−ブトキシカルボニルを含む。“C1−3アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを含む。“C1−3アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)aの例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“C1−6アルカノイル”、“C1−4アルカノイル”及び“C1−3アルカノイル”の例は、プロピオニル及びアセチルを含む。“C2−6アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び1−プロペニルである。“C2−6アルキニル”の例は、エチニル、1−プロピニル及び2−プロピニルである。“N−(C1−6アルキル)スルファモイル”の例は、N−(メチル)スルファモイル及びN−(エチル)スルファモイルである。“N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル”の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイル及びN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。“N−(C1−6アルキル)カルバモイル”、“N−(C1−4アルキル)カルバモイル”及び“N−(C1−3アルキル)カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル”、“N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル”及び“N,N−(C1−3アルキル)2カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“C1−4アルキルスルホニル”及びの例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びt−ブチルスルホニルを含む。“C1−3アルキルスルホニル”及びの例は、メチルスルホニル及びイソプロピルスルホニルを含む。“C1−4アルケニルスルホニル”の例は、エテニルスルホニル及びアリルスルホニルを含む。“C1−4アルキニルスルホニル”の例は、エチニルスルホニル及びプロピニルスルホニルを含む。“C1−6アルキルスルホニルオキシ”の例は、メシルオキシ及びイソプロピルスルホニルオキシである。
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩或いは薬理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin vivoで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体中で加水分解されて、母体酸又はアルコールを産生する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、C1−6アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル例えば1−
シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及びC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及びC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin vivoで加水分解可能なエステルは、リン酸エステルのような無機エステル、及びα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解のin vivoの加水分解の結果として、母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシのためのin vivoで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを与える)、ジアルキルカルバモイル及びN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを与える)、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上の置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の3−又は4−位に連結されているモルホリノ及びピペラジノを含む。
いくつかの式(I)の化合物は、キラル中心及び/又は幾何異性中心(E−及びZ−異性体)を有し、そして本発明が、CDK阻害活性を保有する全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは理解されることである。
本発明は、CDK阻害活性を保有する、式(I)の化合物のいずれもの、そして全ての互変異性の形態に関する。
ある種の式(I)の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも、更に理解されることである。本発明が、CDK阻害活性を有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
ある種の式(I)の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも、更に理解されることである。本発明が、CDK阻害活性を有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
可変基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に、又は以下に定義されるいずれもの定義、請求項又は態様と共に、適宜使用することができる。
R1は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルである。
R1は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルである。
R1は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルである。
R1は、エチルである。
R1は、イソプロピルである。
R1は、シクロプロピルメチルである。
R1は、イソプロピルである。
R1は、シクロプロピルメチルである。
R1は、1−シクロプロピルエチルである。
R1は、シクロブチルである。
R1は、シクロペンチルである。
R1は、シクロブチルである。
R1は、シクロペンチルである。
R1は、シクロブチルである。
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである。
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである。
R2は、メチル又はメトキシメチルである。
R2は、メチルである。
R2は、エチルである。
R2は、メチルである。
R2は、エチルである。
R2は、イソプロピルである。
R2は、ジフルオロメチルである。
R2は、トリフルオロメチルである。
R2は、ジフルオロメチルである。
R2は、トリフルオロメチルである。
R2は、メトキシメチルである。
R2は、シクロプロピルである。
R3は、水素又はフルオロである。
R2は、シクロプロピルである。
R3は、水素又はフルオロである。
R3は、水素、フルオロ又はクロロである。
R3は、水素である。
R3は、フルオロである。
R3は、水素である。
R3は、フルオロである。
R3は、クロロである。
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである。
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである。
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである。
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである。
R4は、水素である。
R4は、ハロである。
R4は、フルオロである。
R4は、ハロである。
R4は、フルオロである。
R4は、クロロである。
R4は、シアノである。
R4は、メシルである。
R4は、シアノである。
R4は、メシルである。
R4は、メチルである。
R4は、メトキシである。
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の5又は6員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて、R7は、C1−4アルキルである。
R4は、メトキシである。
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の5又は6員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて、R7は、C1−4アルキルである。
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて
R7は、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
R7は、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この
窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
環Aは、モルホリノ、ピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルであり;ここにおいて、前記ピペラジン−1−イルは、R7によって窒素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、R7は、C1−4アルキルである。
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル又は2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;ここにおいて、環Aは、R7によって窒素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、
R7は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル又はピリジルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
R7は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル又はピリジルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル又は2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;ここにおいて、前記1,4−ジアゼパン−1−イル、ピペラジン−1−イル又は2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルは、R7によって窒素において所望により置換されていることができ;ここにおいて
R7は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望に
より置換されていることができ;
R13は、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
R7は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望に
より置換されていることができ;
R13は、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル又はピロリジン−1−イルであり;ここにおいて、前記1,4−ジアゼパン−1−イル又はピペラジン−1−イルは、R7によって窒素において所望により置換されていることができ;ここにおいて
R7は、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
R7は、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
環Aは、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルであり;ここにおいて、前記1,4−ジアゼパン−1−イル又はピペラジン−1−イルは、R7によって窒素において所望により置換されていることができ;ここにおいて
R7は、メチル、エチル又はシクロプロピルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
R7は、メチル、エチル又はシクロプロピルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
環Aは、モルホリノ、ピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルであり;ここにおいて、ピペラジン−1−イルは、R7によって窒素において所望により置換されていることができ;ここにおいてR7は、メチルである。
環Aは、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルである。
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルである。
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルである。
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロフェニル)ピペラ
ジン−1−イル、4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−フェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,6−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(5−クロロピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−イソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルである。
ジン−1−イル、4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−フェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,6−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(5−クロロピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−イソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルである。
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル又はピロリジン−1−イルである。
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルである。
環Aは、モルホリノである。
環Aは、4−メチルピペラジン−1−イルである。
環Aは、ピロリジン−1−イルである。
環Aは、4−メチルピペラジン−1−イルである。
環Aは、ピロリジン−1−イルである。
R5は、−NR10R11であり;ここにおいて、R10及びR11は、C1−4アルキルから独立に選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;ここにおいて
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R9、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され;そして
R13は、カルボシクリル及びC1−3アルコキシから選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;ここにおいて
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R9、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され;そして
R13は、カルボシクリル及びC1−3アルコキシから選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;ここにおいて
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;ここにおいて
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R5は、−NR10R11であり;ここにおいて、R10及びR11は、メチルである。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピリド−2−イル、ホモピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、R5は、R15によって窒素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロブチルから独立に選択され;ここにおいて、R9、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され;そして
R13は、シクロプロピル及びメトキシから選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピリド−2−イル、ホモピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、R5は、R15によって窒素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロブチルから独立に選択され;ここにおいて、R9、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され;そして
R13は、シクロプロピル及びメトキシから選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ピペラジン−1−イルは、R15によって窒素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、メチル又はシクロプロピルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、メチル又はシクロプロピルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ピペラジン−1−イルは、R15によって窒素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、メチルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、メチルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピル、ピリド−2−イル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、シクロプロピルアミノ、ピロリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、シクロブチルアミノ、フェニルアミノメチル、N−メチル−N−(シクロプロピルメチル)アミノ、N−メチル−N−シクロプロピルアミノ、N−メチル−N−イソブチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、N−エチル−N−プロピルアミノ又はN−メチル−N−シクロブチルアミノから選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、シクロプロピルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択される。
nは、0又は1である。
nは、0である。
nは、1である。
nは、0である。
nは、1である。
nは、2であり;ここにおいて、R5の意義は、同一又は異なっていることができる。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル又はメトキシメチルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の5又は6員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて、R7は、C1−4アルキルであり;
R5は、−NR10R11であり;ここにおいて、R10及びR11は、C1−4アルキルから独立に選択され;そして
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル又はメトキシメチルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の5又は6員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて、R7は、C1−4アルキルであり;
R5は、−NR10R11であり;ここにおいて、R10及びR11は、C1−4アルキルから独立に選択され;そして
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキルから独立に選択され;そして
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキルから独立に選択され;そして
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることがで
き;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキルから独立に選択され;そして
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることがで
き;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキルから独立に選択され;そして
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;
R13は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;
R13は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7は、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R9、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R13は、ハロ、カルボシクリル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7は、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R9、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R13は、ハロ、カルボシクリル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル又はメトキシメチルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルであり;
R5は、−NR10R11であり;ここにおいて、R10及びR11は、メチルであり;そして
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル又はメトキシメチルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルであり;
R5は、−NR10R11であり;ここにおいて、R10及びR11は、メチルであり;そして
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル又はピロリジン−1−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル又はピロリジン−1−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、シクロプロピルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、シクロプロピルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−フェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,6−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(5−クロロピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−イソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピル、ピリド−2−イル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、シクロプロピルアミノ、ピロリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、シクロブチルアミノ、フェニルアミノメチル、N−メチル−N−(シクロプロピルメチル)アミノ、N−メチル−N−シクロプロピルアミノ、N−メチル−N−イソブチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、N−エチル−N−プロピルアミノ又はN−メチル−N−シクロブチルアミノから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−フェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,6−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(5−クロロピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−イソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピル、ピリド−2−イル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、シクロプロピルアミノ、ピロリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、シクロブチルアミノ、フェニルアミノメチル、N−メチル−N−(シクロプロピルメチル)アミノ、N−メチル−N−シクロプロピルアミノ、N−メチル−N−イソブチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、N−エチル−N−プロピルアミノ又はN−メチル−N−シクロブチルアミノから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルであ
る。
る。
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は:
4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
5−クロロ−N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
5−クロロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
N−{4−[(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−(4−プロパン−2−イル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン;
又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル
から選択される。
4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
5−クロロ−N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
5−クロロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
N−{4−[(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−(4−プロパン−2−イル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン;
又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル
から選択される。
本発明の好ましい側面は、式(I)の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関連するものである。
本発明のもう一つの側面は、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin
vivoで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法を提供し、この方法(ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り、式(I)において定義したとおりである)は:
方法a) 以下の式(II):
本発明のもう一つの側面は、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin
vivoで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法を提供し、この方法(ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り、式(I)において定義したとおりである)は:
方法a) 以下の式(II):
[式中、Lは、置換可能な基である;]
のピリミジンの、以下の式(III):
のピリミジンの、以下の式(III):
のアニリンとの反応;又は
方法b) 以下の式(IV):
方法b) 以下の式(IV):
の化合物を、以下の式(V):
[式中、Tは、O又はSであり;Rxは、同一又は異なっていることができ、そしてC1−6アルキルから選択される;]
の化合物と反応させること;又は
方法c) 以下の式(VI):
の化合物と反応させること;又は
方法c) 以下の式(VI):
の酸又は活性化されたその酸誘導体を;以下の式(VII):
のアミンと反応させること;又は
方法d) 式(I)の化合物のために、以下の式(VIII):
方法d) 式(I)の化合物のために、以下の式(VIII):
のピリミジンを、以下の式(IX):
[式中、Yは、置換可能な基である;]
の化合物と反応させること;
並びに、その後、必要な場合:
i) 式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii) いずれもの保護基を除去すること;
iii) 医薬的に受容可能な塩又はin vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を含んでなる。
の化合物と反応させること;
並びに、その後、必要な場合:
i) 式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii) いずれもの保護基を除去すること;
iii) 医薬的に受容可能な塩又はin vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を含んでなる。
Lは、置換可能な基であり、Lのために適した意義は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
Yは、置換可能な基であり、Yのために適した意義は、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくはYは、ヨードである。
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下のとおりである。
方法a) 式(II)のピリミジン及び式(III)のアニリンを:
i)適した溶媒、例えばアセトンのようなケトン、又はエタノール若しくはブタノールのようなアルコール、或いはトルエン又はN−メチルピロリドンのような芳香族炭化水素の存在中で、所望により適した酸、例えば塩酸又は硫酸のような無機酸、或いは酢酸又はギ酸のような有機酸(又は適したルイス酸)の存在中で、そして0℃ないし環流の範囲の温度で、好ましくは環流で;或いは
ii)標準的なBuchwald条件下(例えばJ.Am.Chem.Soc.,118,7215;J.Am.Chem.Soc.,119,8451;J.Org.Chem.,62,1568 and 6066)で、例えば酢酸パラジウムの存在中で、適した溶媒、例えばトルエン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族溶媒中で、適した塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基、又はカリウム−t−ブトキシドのような有機塩基を伴って、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのような適したリガンドの存在中で、そして25ないし80℃の範囲の温度で、
一緒に反応させることができる。
方法a) 式(II)のピリミジン及び式(III)のアニリンを:
i)適した溶媒、例えばアセトンのようなケトン、又はエタノール若しくはブタノールのようなアルコール、或いはトルエン又はN−メチルピロリドンのような芳香族炭化水素の存在中で、所望により適した酸、例えば塩酸又は硫酸のような無機酸、或いは酢酸又はギ酸のような有機酸(又は適したルイス酸)の存在中で、そして0℃ないし環流の範囲の温度で、好ましくは環流で;或いは
ii)標準的なBuchwald条件下(例えばJ.Am.Chem.Soc.,118,7215;J.Am.Chem.Soc.,119,8451;J.Org.Chem.,62,1568 and 6066)で、例えば酢酸パラジウムの存在中で、適した溶媒、例えばトルエン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族溶媒中で、適した塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基、又はカリウム−t−ブトキシドのような有機塩基を伴って、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのような適したリガンドの存在中で、そして25ないし80℃の範囲の温度で、
一緒に反応させることができる。
Lがクロロである式(II)のピリミジンは、以下のスキーム1:
によって調製することができる。
式(III)のアニリンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
式(III)のアニリンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
方法b) 式(IV)の化合物及び式(V)の化合物は、N−メチルピロリジノン又はブタノールのような適した溶媒中で、100−200℃の範囲、好ましくは150−170℃の範囲の温度で一緒に反応させることができる。反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムのような適した塩基の存在中で行われる。
R3が水素である式(V)の化合物は、以下のスキーム2:
によって調製することができる。
R3がハロである式(V)の化合物に対しては、事後のハロゲン化が必要となるものである。
R3がハロである式(V)の化合物に対しては、事後のハロゲン化が必要となるものである。
式(IV)及び(Va)の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
方法c) 酸及びアミンは、適したカップリング剤の存在中で一緒にカップリングさせることができる。当技術において既知の標準的なペプチドカップリング剤、或いは例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドを、所望によりジメチルアミノピリジン又は4−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は2,6−ルチジン又は2,6−ジ−tert−ブチルピリジンのような2,6−ジ−アルキル−ピリジンの存在中で、適したカップリング剤として使用することができる。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、都合よくは−40ないし40℃の範囲の温度で行うことができる。
適した活性化された酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物及び活性化されたエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを含む。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当技術において公知であり、例えばこれらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、都合よくは−40ないし40℃の範囲の温度で行うことができる。
式(VI)の化合物は、方法a)、b)又はc)を適合させることによって調製することができる。
式(VII)のアミンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
式(VII)のアミンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
方法d) 式(VIII)の化合物及び式(IX)のアミンは、方法aにおいて記載し
たような標準的なBuchwald条件下で一緒に反応させることができる。
式(VIII)の化合物の合成は、スキーム1に記載されている。
たような標準的なBuchwald条件下で一緒に反応させることができる。
式(VIII)の化合物の合成は、スキーム1に記載されている。
式(IX)の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入されるか、又は慣用的な官能基の改変によって上述の方法の前、又はその直後のいずれかに発生することができ、そしてこのようなことが本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入;アルキルハロゲン化物及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)を使用するフリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入;並びにハロゲノ基の導入を含む。改変の特別な例は、例えば、ニッケル触媒による接触水素化又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
本明細書中で記述される反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの敏感な基を保護することが、必要/好ましいことであることができることも、更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい例、そして保護のための適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基を、標準的な習慣によって使用することができる(例示として、T.W.Green and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991を参照されたい)。従って、反応物が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、この基を保護することが好ましいことであることができる。
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイル基である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニルのようなアシル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、t−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸例えばトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化するも
のである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
のである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
カルボキシ基のために適した保護基は、例えば、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるt−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
保護基は、合成のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
本明細書中で先に記述したように、本発明において定義した化合物は、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を保有し、これは、本化合物のCDK阻害活性から起こると信じられる。これらの特性は、例えば以下に記載する方法を使用して評価することができる:−
〔アッセイ〕
以下の略語が使用されている:−
HEPESは、N−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸]である
DTTは、ジチオトレイトールである
PMSFは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。
本明細書中で先に記述したように、本発明において定義した化合物は、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を保有し、これは、本化合物のCDK阻害活性から起こると信じられる。これらの特性は、例えば以下に記載する方法を使用して評価することができる:−
〔アッセイ〕
以下の略語が使用されている:−
HEPESは、N−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸]である
DTTは、ジチオトレイトールである
PMSFは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。
化合物を、96ウェル形式のin vitroキナーゼアッセイ中で、シンチレーション近接アッセイ(SPA−Amershamから入手)を、[γ−33−P]−アデノシン三リン酸の試験基質(GST−網膜芽細胞腫タンパク質;GST−Rb)への組込みを測定するために使用して試験した。それぞれのウェルに、試験される化合物(濃度を補正するためにDMSO及び水中に希釈)を、そして対照ウェルに、阻害剤の対照としてロスコビチンを又は正の対照としてDMSOのいずれかを入れた。
概略0.2μlの、25μlのインキュベーション緩衝液中に希釈したCDK2/サイクリンEの部分的に精製した酵素(量は酵素の活性による)を、それぞれのウェルに加え、次いで20μlのGST−Rb/ATP/ATP33混合物(インキュベーション緩衝液中に0.5μgのGST−Rb及び0.2μMのATP並びに0.14μCiの[γ−33−P]−アデノシン三リン酸を含有)を加え、そして得られた混合物を静かに震盪し、次いで室温で60分間インキュベートした。
次いでそれぞれのウェルに、150μlの、(0.8mg/ウェルのタンパク質A−PVT SPAビーズ(Amersham))、20pM/ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギIgG(Molecular Probesから入手)、61mMのEDTA及び0.05%のナトリウムアジドを含有する、50mMのpH7.5のHEPESを含有する停止溶液を加えた。
プレートをTopseal−Sプレートシーラーで密封し、2時間放置し、次いで2500rpm、1124×gで5分間遠心した。プレートをTopcountでウェル当り30秒で読取った。
酵素及び基質混合物を希釈するために使用したインキュベーション緩衝液は、50mMのpH7.5のHEPES、10mMのMnCl2、1mMのDTT、100μMのバナ
ジン酸ナトリウム、100μMのNaF、10mMのグリセロリン酸ナトリウム、BSA(1mg/ml最終)を含有していた。
ジン酸ナトリウム、100μMのNaF、10mMのグリセロリン酸ナトリウム、BSA(1mg/ml最終)を含有していた。
試験基質
このアッセイにおいて、網膜芽細胞腫タンパク質(Science 1987 Mar
13;235(4797):1394−1399;Lee W.H.,Bookstein R.,Hong F.,Young L.J.,Shew J.Y.,Lee E.Y.)の一部のみをGST標識に融合して使用した。アミノ酸379−928をコードする網膜芽細胞腫遺伝子(網膜芽細胞腫プラスミドATCC pLRbRNLから得た)のPCRを行い、そしてこの配列をpGEx 2T融合ベクター(Smith D.B.and Johnson,K.S.Gene 67,31(1988);これは、誘導発現のためのtacプロモーター、いずれものE.Coli宿主において使用するための内部lac Iq遺伝子、及びトロンビン開裂のためのコード領域を含有していた−Pharmacia Biotechから入手)にクローンし、これを使用して、アミノ酸792−928を増幅した。この配列を再びpGEx 2Tにクローンした。
このアッセイにおいて、網膜芽細胞腫タンパク質(Science 1987 Mar
13;235(4797):1394−1399;Lee W.H.,Bookstein R.,Hong F.,Young L.J.,Shew J.Y.,Lee E.Y.)の一部のみをGST標識に融合して使用した。アミノ酸379−928をコードする網膜芽細胞腫遺伝子(網膜芽細胞腫プラスミドATCC pLRbRNLから得た)のPCRを行い、そしてこの配列をpGEx 2T融合ベクター(Smith D.B.and Johnson,K.S.Gene 67,31(1988);これは、誘導発現のためのtacプロモーター、いずれものE.Coli宿主において使用するための内部lac Iq遺伝子、及びトロンビン開裂のためのコード領域を含有していた−Pharmacia Biotechから入手)にクローンし、これを使用して、アミノ酸792−928を増幅した。この配列を再びpGEx 2Tにクローンした。
このようにして得た網膜芽細胞腫792−928配列を、E.Coli(BL21(DE3)pLysS細胞)中に、標準的な誘導発現技術を使用して発現させ、そして以下のように精製した。
E.coliペーストを、10ml/gのNETN緩衝液(50mMのpH7.5のトリス、120mMのNaCl、1mMのEDTA、0.5容量/容量%のNP−40、1mMのPMSF、1ug/mlのロイペプチン、1ug/mlのアプロチニン及び1ug/mlのペプスタチン)中に再懸濁し、そして100mlのホモジネート当り2×45秒間で超音波処理した。遠心後、上清を、10mlのグルタチオンセファロースカラム(Pharmacia Biotech,Herts,UK)上に付加し、そしてNETN緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液(50mMのpH7.5のHEPES、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1mMのPMSF、1ug/mlのロイペプチン、1ug/mlのアプロチニン及び1ug/mlのペプスタチン)で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中の50mMの還元されたグルタチオンで溶出した。GST−Rb(792−927)を含有する画分を収集し、そしてキナーゼ緩衝液に対して一晩透析した。最終生成物を硫酸ドデカナトリウム(SDS)PAGE(ポリアクリルアミド樹脂)によって、8−16%のトリス−グリシンゲル(Novex,San Diego,USA)を使用して分析した。
CDK2及びサイクリンE
CDK2及びサイクリンEの翻訳領域を、逆転写酵素−PCRによって、テンプレートとしてHeLa細胞及び活性化T細胞のmRNAを使用して、そして昆虫発現ベクターpVL1393(Invitrogenから入手、1995カタログ番号:V1392−20)にクローン化することによって単離した。次いでCDK2及びサイクリンEを、[標準的なウイルスBaculogold同時感染技術を使用して]昆虫SF21細胞系(Fall Army Wormの卵巣組織から誘導されたSpodoptera Frugiperda細胞−商業的に入手可能)中に二重で発現した。
CDK2及びサイクリンEの翻訳領域を、逆転写酵素−PCRによって、テンプレートとしてHeLa細胞及び活性化T細胞のmRNAを使用して、そして昆虫発現ベクターpVL1393(Invitrogenから入手、1995カタログ番号:V1392−20)にクローン化することによって単離した。次いでCDK2及びサイクリンEを、[標準的なウイルスBaculogold同時感染技術を使用して]昆虫SF21細胞系(Fall Army Wormの卵巣組織から誘導されたSpodoptera Frugiperda細胞−商業的に入手可能)中に二重で発現した。
サイクリンE/CDK2の産生例
以下の例は、SF21細胞(TC100+10%FBS(TCS)+0.2%Pluronic中)中のサイクリンE/CDK2の、サイクリンE及びCDK2のそれぞれのウイルスに対して二重感染のMOI3を有する産生の詳細を提供する。
以下の例は、SF21細胞(TC100+10%FBS(TCS)+0.2%Pluronic中)中のサイクリンE/CDK2の、サイクリンE及びCDK2のそれぞれのウイルスに対して二重感染のMOI3を有する産生の詳細を提供する。
ローラーボトル培養中で、2.33×106細胞/mlまで増殖したSF21細胞を、
10×500mlのローラーボトルを0.2×10E6細胞/mlで接種するために使用した。ローラーボトルをローラー装置上で28℃でインキュベートした。
10×500mlのローラーボトルを0.2×10E6細胞/mlで接種するために使用した。ローラーボトルをローラー装置上で28℃でインキュベートした。
3日(72時間)後、細胞を計数し、そして2本のビンの平均が1.86×10E6細胞/ml(99%生存)であることを見出した。次いで培養物を二重のウイルスでそれぞれのウイルスに対してMOI3で感染した。
ウイルスを培養物への添加の前に一緒に混合し、そして培養物を28℃のローラー装置に戻した。
感染の2日(48時間)後、5リットルの培養物を回収した。収穫した全体の細胞の計数は、1.58×10E6細胞/ml(99%生存)であった。細胞を2500rpmで30分間、4℃のHeraeus Omnifuge 2.0 RS中で250mlのロットで遠心した。上清を廃棄した。
感染の2日(48時間)後、5リットルの培養物を回収した。収穫した全体の細胞の計数は、1.58×10E6細胞/ml(99%生存)であった。細胞を2500rpmで30分間、4℃のHeraeus Omnifuge 2.0 RS中で250mlのロットで遠心した。上清を廃棄した。
〔CDK2及びサイクリンEの部分的同時精製〕
Sf21細胞を、溶菌緩衝液(pH8.2の50mMのトリス、10mMのMgCl2、1mMのDTT、10mMのグリセロリン酸、0.1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、0.1mMのNaF、1mMのPMSF、1ug/mlのロイペプチン及び1ug/mlのアプロチニン)中に再懸濁し、そして10mlのDounceホモジナイザー中で2分間ホモジナイズした。遠心後、上清をPoros HQ/M 1.4/100アニオン交換カラム(PE Biosystems,Hertford,UK)に付加した。CDK2及びサイクリンEを、20カラム分の体積の0−1MのNaClの勾配(プロテアーゼ阻害剤を含まない溶菌緩衝液中で行う)の初期に、同時溶出した。同時溶出物を抗CDK2及び抗サイクリンE抗体(Santa Cruz Biotechnology,California,US)の両方を使用するウエスタンブロットによって検査した。
Sf21細胞を、溶菌緩衝液(pH8.2の50mMのトリス、10mMのMgCl2、1mMのDTT、10mMのグリセロリン酸、0.1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、0.1mMのNaF、1mMのPMSF、1ug/mlのロイペプチン及び1ug/mlのアプロチニン)中に再懸濁し、そして10mlのDounceホモジナイザー中で2分間ホモジナイズした。遠心後、上清をPoros HQ/M 1.4/100アニオン交換カラム(PE Biosystems,Hertford,UK)に付加した。CDK2及びサイクリンEを、20カラム分の体積の0−1MのNaClの勾配(プロテアーゼ阻害剤を含まない溶菌緩衝液中で行う)の初期に、同時溶出した。同時溶出物を抗CDK2及び抗サイクリンE抗体(Santa Cruz Biotechnology,California,US)の両方を使用するウエスタンブロットによって検査した。
類似的に、CDK1及びCDK4の阻害を評価するために設計されたアッセイを構築することができる。CDK2(EMBL受託番号X62071)は、サイクリンA又はサイクリンE(EMBL受託番号M73812参照)と一緒に使用することができ、そしてこのようなアッセイに対する更なる詳細は、PCT国際特許出願公開WO99/21845中に含有され、その関連する生化学及び生物学的評価の部分は、本明細書中に参考文献として援用される。
式(I)の化合物の薬理学的特性は、構造の変化によって変わるが、一般的に式(I)の化合物によって保有される活性は、250μMないし1nMの範囲のIC50濃度又は投与量によって証明することができる。
上記のin vitroアッセイにおいて試験された場合、実施例14のCDK2阻害活性は、IC50=3nMと測定された。
〔In vivoの活性〕
本発明の化合物のin vivoの活性は、標準的な技術によって、例えば、細胞増殖の阻害を測定し、そして細胞毒性を評価することによって評価することができる。
〔In vivoの活性〕
本発明の化合物のin vivoの活性は、標準的な技術によって、例えば、細胞増殖の阻害を測定し、そして細胞毒性を評価することによって評価することができる。
細胞増殖の阻害は、細胞を、タンパク質を染色し、そして従ってウェル中のタンパク質(即ち細胞)の量の推定値を与える蛍光染料である、スルホローダミンB(SRB)で染色することによって測定することができる(Boyd,M.R.(1989)Status of the NCI preclinical antitumour drug
discovery screen.Prin.Prac Oncol 10:1−12参照)。従って、以下の細胞増殖の阻害の測定の詳細が提供される:−
細胞を、100mlの体積で、96ウェルプレート中の適当な培地中に入れることがで
きる;培地は、MCF−7、SK−UT−1B及びSK−UT−1に対してダルベッコ変法イーグル培地であることができる。細胞を一晩付着させ、次いで阻害剤化合物を、1%(容積/容積)の最大濃度のDMSO中の各種の濃度で加えることができる。対照プレートを、投与前の細胞に対する値を得るために分析することができる。細胞を、37℃(5%CO2)で3日間インキュベートすることができる。
discovery screen.Prin.Prac Oncol 10:1−12参照)。従って、以下の細胞増殖の阻害の測定の詳細が提供される:−
細胞を、100mlの体積で、96ウェルプレート中の適当な培地中に入れることがで
きる;培地は、MCF−7、SK−UT−1B及びSK−UT−1に対してダルベッコ変法イーグル培地であることができる。細胞を一晩付着させ、次いで阻害剤化合物を、1%(容積/容積)の最大濃度のDMSO中の各種の濃度で加えることができる。対照プレートを、投与前の細胞に対する値を得るために分析することができる。細胞を、37℃(5%CO2)で3日間インキュベートすることができる。
3日目の終りに、TCAをプレートに16%(容積/容積)の最終濃度で加えることができる。プレートを、4℃で1時間インキュベートし、上清を除去し、そしてプレートを水道水で洗浄することができる。乾燥後、100mlのSRB染料(1%の酢酸中の0.4%のSRB)を、37℃で30分間で加えることができる。過剰のSRBを除去し、そしてプレートを1%の酢酸で洗浄することができる。タンパク質に結合したSRBをpH7.5の10mMのトリス中で可溶化し、そして室温で30分間震盪することができる。ODを540nmで読取り、そして増殖の50%阻害を起こす阻害剤の濃度を、吸光度に対する阻害剤濃度の半対数プロットから決定することができる。光学密度を実験の最初に細胞が入れられた時点で得られたものより低くまで減少した化合物の濃度は、毒性の値を与えることができる。
本発明の化合物に対する典型的なIC50値は、SRBアッセイにおいて試験された場合、1mMないし1nMの範囲である。
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)のピリミジン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なそのエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)のピリミジン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なそのエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤として経口投与のために、滅菌溶液、懸濁液又は乳液として非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入を含む)のために、軟膏又はクリーム剤として局所投与のために、或いは座薬として直腸投与のために適した形態であることができる。
一般的に、上記の組成物は、慣用的な方法で、慣用的な賦形剤を使用して調製することができる。
式(I)の化合物は、通常、温血動物に、動物の身体表面積の平方メートル当り5−5000mg、即ち、概略0.1−100mg/kgの範囲の単位投与量で投与され、そしてこれは、通常、治療的に有効な投与量を提供するものである。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば1−250mgの活性成分を含有するものである。好ましくは、1−50mgの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特別な経路、及び治療される病気の重度によって、必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療している医師によって決定されることができる。
式(I)の化合物は、通常、温血動物に、動物の身体表面積の平方メートル当り5−5000mg、即ち、概略0.1−100mg/kgの範囲の単位投与量で投与され、そしてこれは、通常、治療的に有効な投与量を提供するものである。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば1−250mgの活性成分を含有するものである。好ましくは、1−50mgの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特別な経路、及び治療される病気の重度によって、必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療している医師によって決定されることができる。
本発明の更なる側面によれば、療法によってヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なそのエステルが提供される。
本出願人等は、本発明中で定義した化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なそのエステルが、有効な細胞周期阻害剤(抗細胞増殖剤)であり、この特性がそのCDK阻害特性から起こると信じられることを見出した。従って、本発明の化合物は、CDK酵素によって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状の治療において有用であることが予測され、即ち本化合物は、CDK阻害効果を、このような治療を必要とする温血動物において産生するために使用することができる。従って、本発明の化合物は、CDK酵素の阻害によって特徴づけられる悪性細胞の増殖を治療するた
めの方法を提供し、即ち、本化合物は、CDKの阻害によって単独で又は部分的に仲介される抗増殖及び潜在的なアポトーシス効果を産生するために使用することができる。特に、阻害効果は、CDK2、CDK4及び/又はCDK6、特にCDK2の阻害によってS期への進入又はそれを通る進行を、そしてCDK1の阻害によってM期への進入又はそれを通る進行を防止することによって産生される。アポトーシス効果も、更にCDK1、CDK7、CDK8、そして特にCDK9の阻害によるRNAポリメラーゼIIの活性の下方制御によることを予想することができる。本発明のこのような化合物は、CDKが、白血病並びに***、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓及び卵巣癌のような多くの普通のヒトの癌に関係するために、広い範囲の抗癌特性を保有することが予測される。従って本発明の化合物が、これらの癌に対して抗癌活性を保有するものであることが予測される。本発明の化合物が、ある範囲の白血病、リンパ系腫瘍、並びに肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓のような組織中の癌腫及び肉腫のような固形腫瘍に対する活性を保有するものであることも更に予測される。特に本発明のこのような化合物は、例えば大腸、***、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を、好都合に緩慢化することが予測される。更に特別に、本発明のこのような化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルは、CDKを伴なうこれらの原発性及び再発性固形腫瘍、特に例えば大腸、***、前立腺、肺、外陰部及び皮膚のある種の腫瘍を含む、その増殖及び伝播がCDKに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが予測される。
めの方法を提供し、即ち、本化合物は、CDKの阻害によって単独で又は部分的に仲介される抗増殖及び潜在的なアポトーシス効果を産生するために使用することができる。特に、阻害効果は、CDK2、CDK4及び/又はCDK6、特にCDK2の阻害によってS期への進入又はそれを通る進行を、そしてCDK1の阻害によってM期への進入又はそれを通る進行を防止することによって産生される。アポトーシス効果も、更にCDK1、CDK7、CDK8、そして特にCDK9の阻害によるRNAポリメラーゼIIの活性の下方制御によることを予想することができる。本発明のこのような化合物は、CDKが、白血病並びに***、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓及び卵巣癌のような多くの普通のヒトの癌に関係するために、広い範囲の抗癌特性を保有することが予測される。従って本発明の化合物が、これらの癌に対して抗癌活性を保有するものであることが予測される。本発明の化合物が、ある範囲の白血病、リンパ系腫瘍、並びに肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓のような組織中の癌腫及び肉腫のような固形腫瘍に対する活性を保有するものであることも更に予測される。特に本発明のこのような化合物は、例えば大腸、***、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を、好都合に緩慢化することが予測される。更に特別に、本発明のこのような化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルは、CDKを伴なうこれらの原発性及び再発性固形腫瘍、特に例えば大腸、***、前立腺、肺、外陰部及び皮膚のある種の腫瘍を含む、その増殖及び伝播がCDKに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが予測される。
本発明の化合物が、白血病、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病を含む、広い範囲の他の疾病状態における他の細胞増殖性疾病に対する活性を保有することが、更に予測される。
従って、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の一つの側面において、細胞周期阻害効果が言及された場合、これは、CDK1の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、CDK2の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、CDK4の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、CDK5の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、CDK6の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、CDK7の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、CDK8の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、CDK9の阻害を指す。
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面において、CDK2阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面において、癌の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは***、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面において、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果を産生する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果を産生する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面において、CDK2阻害効果を産生する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面において、癌を治療する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは***、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌を治療する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面において、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病を治療する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin
vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、CDK2阻害効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、癌の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは***、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面において、CDK2阻害効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面において、癌の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは***、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面において、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
細胞が、CDK2開始のような本質的なS期開始の阻害によってDNA合成に進入することを防止することは、身体の正常な細胞を、周期特異的医薬剤の毒性から保護することにおいても更に有用であることができる。CDK2又はCDK4の阻害は、正常な細胞の細胞周期への進行を防止するものであり、これは、S期、G2又は有糸***において作用する周期特異的医薬剤の毒性を制約することができる。このような保護は、これらの薬剤に通常伴う毛髪の喪失の防止となる。
従って、本発明の更なる側面において、細胞保護剤として使用するための、先に定義したとおりの、式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明の更なる側面において、医薬剤による悪性症状の治療から起こる毛髪喪失の防止において使用するための、先に定義したとおりの、式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
毛髪喪失を起こすことが知られている悪性症状を治療するための医薬剤の例は、イフォスファミド及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤;メトトレキセート、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン及びシタラビンのような代謝拮抗剤;ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド及び類似体;パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン;イリノテカン(irintotecan)及びトポテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤;ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン−D及びマイトマイシンのような細胞毒性抗生物質;並びにエトポシド及びトレチノインのような他のものを含む。
本発明のもう一つの側面において、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルは、一つ又はそれより多い上記の医薬剤と共に投与することができる。この場合、式(I)の化合物は、全身的又は非全身的手段によって投与することができる。特に式(I)の化合物は、非全身的手段、例えば局所投与によって投与することができる。
従って、本発明の更なる特徴において、ヒトのような温血動物における一つ又はそれより多い悪性症状のための、医薬剤による治療中の毛髪喪失を防止する、有効な量の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる特徴において、ヒトのような温血動物における一つ又はそれより多い悪性症状のための、医薬剤による治療中の毛髪喪失を防止する、有効な量の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを、有効な量の前記医薬剤と同時、連続又は別個投与で、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、医薬剤による悪性症状の治療から起こる毛髪喪失の防止することにおいて使用するための、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び前記医薬剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面によれば、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び毛髪喪失を起こすことが知られている悪性症状を治療するための医薬剤を含んでなるキットが提供される。
本発明の更なる側面によれば:
a)第1の単位剤形中の、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル;
b)第2の単位剤形中の、毛髪喪失を起こすことが知られている悪性症状を治療するための医薬剤;及び
c)前記第1及び第2の剤形を含有するための容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
a)第1の単位剤形中の、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル;
b)第2の単位剤形中の、毛髪喪失を起こすことが知られている悪性症状を治療するための医薬剤;及び
c)前記第1及び第2の剤形を含有するための容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
本発明のもう一つの特徴によれば、医薬剤による悪性症状の治療中の毛髪喪失の防止のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明の更なる側面によれば、有効な量の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒に、有効な量の悪性症状の治療のための医薬剤の同時、連続又は別個投与と共に、ヒトのような温血動物に投与することを含んでなる、毛髪喪失の防止のための組合せ治療が提供される。
先に記述したように、特定の細胞増殖性疾病の療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。例えば、1−100mg/kg、好ましくは1−50mg/kgの範囲の単位投与量が予想される。
本明細書中で先に定義したCDK阻害活性は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び/又は治療を含むことができる。このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。医学の腫瘍学の分野において、癌を持つそれぞれの患者を治療するための治療の異なった形態の組合せを使用することは、正常な習慣である。医学の腫瘍学において、このような連合治療の他の成分(諸成分)は、本明細書中で先に定義した細胞周期阻害治療に加えて:手術、放射線療法又は化学療法であることができる。このよ
うな化学療法は、治療剤の三つの主要な範疇:
(i)本明細書中で先に定義したものと同一の又は異なった機構によって作用する他の細胞周期阻害剤;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン(iodoxyfene));プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)及びエキセメスタン)、抗プロゲストーゲン剤;抗アンドロゲン剤(例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン、リュープロリド(luprolide))、テストステロンの阻害剤のような細胞***停止剤 5α−ジヒドロレダクターゼ(例えばフィナステリド)、抗浸潤剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)及び成長因子機能の阻害剤(このような成長因子は、例えば血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子を含み、このような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を含む);並びに
(iii)代謝拮抗剤(例えばメトトレキセート、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍性抗生物質(例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えばナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸***剤(例えばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン)のような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性/抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ;
を包含することができる。本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)の化合物及び本明細書中で先に癌の連合治療のために定義したとおりの更なる抗癌物質を含んでなる医薬産物が提供される。
うな化学療法は、治療剤の三つの主要な範疇:
(i)本明細書中で先に定義したものと同一の又は異なった機構によって作用する他の細胞周期阻害剤;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン(iodoxyfene));プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)及びエキセメスタン)、抗プロゲストーゲン剤;抗アンドロゲン剤(例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン、リュープロリド(luprolide))、テストステロンの阻害剤のような細胞***停止剤 5α−ジヒドロレダクターゼ(例えばフィナステリド)、抗浸潤剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)及び成長因子機能の阻害剤(このような成長因子は、例えば血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子を含み、このような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を含む);並びに
(iii)代謝拮抗剤(例えばメトトレキセート、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍性抗生物質(例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えばナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸***剤(例えばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン)のような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性/抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ;
を包含することができる。本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)の化合物及び本明細書中で先に癌の連合治療のために定義したとおりの更なる抗癌物質を含んでなる医薬産物が提供される。
その治療的医薬における使用に加えて、式(I)の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新しい治療剤の研究の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物における細胞周期活性の阻害の効果の評価のためのin vitro及びin vivoの試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
上記において、他の医薬組成物、過程、方法、使用及び医薬製造の特徴、本明細書中に記載された本発明の化合物の別の及び好ましい態様も、更に適用される。
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述されない限り:
(i)温度は、摂氏度(℃)で与えられる;操作は、室温又は周囲温度、即ち、18−25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した;溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用し、減圧(600−4000パスカル;4.5−30mmHg)下で、60℃までの浴温で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般的に、反応の進行はTLCによって追跡し、そして反応時間は、例示の未
として与える;
(v)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有していた;
(vi)収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発から得られたものではない;調製は、更なる物質が必要な場合繰り返した;
(vii)与えられた場合、NMRデータは、他に記述されない限り、溶媒としてのペルジューテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)中で300MHzにおいて決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で与えられる、主要診断プロトンに対するデルタ値の形態である;
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号が使用されている;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)項で与えられる;そして
(x)質量スペクトルは、70電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化(CI)モードで、直接暴露プローブを使用して行った;示された場合、イオン化は、電子症下に(EI)、高速原子衝撃(FSB)又はエレクトロスプレー(ESP)によって行った;m/zに対する値が与えられる;一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告される;そして他に記述されない限り、引用された質量イオンは、(MH)+である;
(xi)他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び/又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない;
(xii)合成が、前の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用された量は、前の実施例において使用されたものと、ミリモル比で当量ある;そして
(xvi)以下の略語:
THF テトラヒドロフラン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
EtOAc 酢酸エチル;
MeOH メタノール;
エーテル ジエチルエーテル;
EtOH エタノール;
DCM ジクロロメタン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
Pd2(dba)3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム;
BINAP 2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;
TEA トリエチルアミン;
EDTA エチレンジアミン四酢酸;
HBTU ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム;
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMFDMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール;
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー;
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー;
RPHPLC 逆相高性能液体クロマトグラフィー;及び
キサントホス(Xantphos)
9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン;
が使用されている。
(i)温度は、摂氏度(℃)で与えられる;操作は、室温又は周囲温度、即ち、18−25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した;溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用し、減圧(600−4000パスカル;4.5−30mmHg)下で、60℃までの浴温で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般的に、反応の進行はTLCによって追跡し、そして反応時間は、例示の未
として与える;
(v)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有していた;
(vi)収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発から得られたものではない;調製は、更なる物質が必要な場合繰り返した;
(vii)与えられた場合、NMRデータは、他に記述されない限り、溶媒としてのペルジューテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)中で300MHzにおいて決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で与えられる、主要診断プロトンに対するデルタ値の形態である;
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号が使用されている;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)項で与えられる;そして
(x)質量スペクトルは、70電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化(CI)モードで、直接暴露プローブを使用して行った;示された場合、イオン化は、電子症下に(EI)、高速原子衝撃(FSB)又はエレクトロスプレー(ESP)によって行った;m/zに対する値が与えられる;一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告される;そして他に記述されない限り、引用された質量イオンは、(MH)+である;
(xi)他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び/又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない;
(xii)合成が、前の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用された量は、前の実施例において使用されたものと、ミリモル比で当量ある;そして
(xvi)以下の略語:
THF テトラヒドロフラン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
EtOAc 酢酸エチル;
MeOH メタノール;
エーテル ジエチルエーテル;
EtOH エタノール;
DCM ジクロロメタン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
Pd2(dba)3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム;
BINAP 2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;
TEA トリエチルアミン;
EDTA エチレンジアミン四酢酸;
HBTU ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム;
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMFDMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール;
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー;
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー;
RPHPLC 逆相高性能液体クロマトグラフィー;及び
キサントホス(Xantphos)
9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン;
が使用されている。
xvii)SCX−2カラムが言及された場合、これは、塩基性化合物の吸着のための“イオン交換”抽出カートリッジ、即ち、ベンゼンスルホン酸基剤の強力なカチオン交換吸着剤を含有するポリプロピレン管を意味し、製造業者の説明書に従って使用し、International Sorbent Technologies Limited,
Dyffryn Buisiness Park,Hengeod,Mid Glamorgan,UK,CF82 7RJから入手した。
Dyffryn Buisiness Park,Hengeod,Mid Glamorgan,UK,CF82 7RJから入手した。
実施例1
5−フルオロ−4−(イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、0.20g、0.85mmol)、酢酸パラジウム(8mg、0.034mmol)、キサントホス(30mg、0.051mmol)、炭酸セシウム(0.42g、1.3mmol)及び(4−ヨード−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(WO05/044814中の方法16a;290mg、0.90mmol)を、ジオキサン(7ml)中に不活性雰囲気下で加え、そして環流で6時間加熱した。溶出剤としてDCM中の0−10%MeOHを使用するシリカ上の精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。更なる精製を、RPHPLCを使用して達成して、無色の泡状物(292mg、81%)を得た。NMR(400.132MHz):9.78(s,1H),8.59(d,1H),7.73(d,2H),7.38−7.36(m,3H),5.43(七重線,1H),3.64−3.56(m,4H),3.54−3.46(m,4H),2.53(s,3H),1.45(d,6H);m/z 425。
5−フルオロ−4−(イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、0.20g、0.85mmol)、酢酸パラジウム(8mg、0.034mmol)、キサントホス(30mg、0.051mmol)、炭酸セシウム(0.42g、1.3mmol)及び(4−ヨード−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(WO05/044814中の方法16a;290mg、0.90mmol)を、ジオキサン(7ml)中に不活性雰囲気下で加え、そして環流で6時間加熱した。溶出剤としてDCM中の0−10%MeOHを使用するシリカ上の精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。更なる精製を、RPHPLCを使用して達成して、無色の泡状物(292mg、81%)を得た。NMR(400.132MHz):9.78(s,1H),8.59(d,1H),7.73(d,2H),7.38−7.36(m,3H),5.43(七重線,1H),3.64−3.56(m,4H),3.54−3.46(m,4H),2.53(s,3H),1.45(d,6H);m/z 425。
実施例2−115
以下の化合物を、実施例1の方法によって、適当な出発物質を使用して調製した。
以下の化合物を、実施例1の方法によって、適当な出発物質を使用して調製した。
実施例135
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン塩酸塩
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、64mg、0.272mmol)、1−(4−ブロモベンゾイル)−4−メチルピペラジン(WO03/004472の実施例59;92mg、0.325mmol)、BINAP(51mg、0.082mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(31mg、0.323mmol)を、1,4−ジオキサン(2.0ml)中で混合した。混合物をアルゴンで5分間置換し、次いでPd(OAc)2(9.1mg、0.045mmol)を加え、続いてアルゴンでもう一回置換した。反応混合物を封管中で110℃で30分間マイクロ波反応器中で加熱した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をDCM及び希NaHCO3(水溶液)間に分配した。水相をDCMで抽出し、そして混合した有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして蒸発した。遊離塩基の粗製物を分離用HPLCを使用して精製し、次いでDCM中に溶解し、そしてエーテル中の0.1MのHCl(2当量のHCl)の添加により、生成物のHCl付加体を溶液から沈澱させた。溶媒を蒸発し、そして残留物を水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物(43mg、36%)を、固体として得た。NMR(D2O)8.54(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),5.39−5.26(m,1H),4.29−3.83(m,2H),3.79−3.33(m,4H),3.32−3.09(m,2H),2.95(s,3H),2.79(s,3H),1.52(d,J=6.8Hz,6H);MS(ESI)m/z 437。
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン塩酸塩
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、64mg、0.272mmol)、1−(4−ブロモベンゾイル)−4−メチルピペラジン(WO03/004472の実施例59;92mg、0.325mmol)、BINAP(51mg、0.082mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(31mg、0.323mmol)を、1,4−ジオキサン(2.0ml)中で混合した。混合物をアルゴンで5分間置換し、次いでPd(OAc)2(9.1mg、0.045mmol)を加え、続いてアルゴンでもう一回置換した。反応混合物を封管中で110℃で30分間マイクロ波反応器中で加熱した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をDCM及び希NaHCO3(水溶液)間に分配した。水相をDCMで抽出し、そして混合した有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして蒸発した。遊離塩基の粗製物を分離用HPLCを使用して精製し、次いでDCM中に溶解し、そしてエーテル中の0.1MのHCl(2当量のHCl)の添加により、生成物のHCl付加体を溶液から沈澱させた。溶媒を蒸発し、そして残留物を水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物(43mg、36%)を、固体として得た。NMR(D2O)8.54(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),5.39−5.26(m,1H),4.29−3.83(m,2H),3.79−3.33(m,4H),3.32−3.09(m,2H),2.95(s,3H),2.79(s,3H),1.52(d,J=6.8Hz,6H);MS(ESI)m/z 437。
実施例136
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{3−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン塩酸塩
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、49.8mg、0.212mmol)、1−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−4−メチルピペラジン(方法11、45mg、0.167mmol)、炭酸セシウム(110mg、0.338mmol)を、無水の1,4−ジオキサン(2ml)中で混合し、そして混合物をアルゴンで5分間置換してから、Pd2(dba)3(9.3mg、0.010mmol)及びキサントホス(11.3mg、0.024mmol)を加えた。混合物をアルゴンで置換し、次いで封管中で90℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をDCM中に取込み、そして希NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そし
て蒸発した。遊離塩基の粗製物を分離用HPLCを使用して精製し、次いでDCM中に溶解し、そしてエーテル中の0.1MのHCl(2当量のHCl)の添加により、生成物のHCl付加体を溶液から沈澱させた。溶媒を蒸発し、そして残留物を水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物(60mg、53%)を、固体として得た。NMR:11.38(brs,1H),10.06(s,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),5.30−5.15(m,1H),4.58(d,J=13.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.57−3.13(m,6H),3.13−2.87(m,2H),2.82(s,3H),2.79(brs,3H),1.51(d,J=7.0Hz,6H);m/z
ESI)468。
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{3−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン塩酸塩
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、49.8mg、0.212mmol)、1−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−4−メチルピペラジン(方法11、45mg、0.167mmol)、炭酸セシウム(110mg、0.338mmol)を、無水の1,4−ジオキサン(2ml)中で混合し、そして混合物をアルゴンで5分間置換してから、Pd2(dba)3(9.3mg、0.010mmol)及びキサントホス(11.3mg、0.024mmol)を加えた。混合物をアルゴンで置換し、次いで封管中で90℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をDCM中に取込み、そして希NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そし
て蒸発した。遊離塩基の粗製物を分離用HPLCを使用して精製し、次いでDCM中に溶解し、そしてエーテル中の0.1MのHCl(2当量のHCl)の添加により、生成物のHCl付加体を溶液から沈澱させた。溶媒を蒸発し、そして残留物を水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物(60mg、53%)を、固体として得た。NMR:11.38(brs,1H),10.06(s,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),5.30−5.15(m,1H),4.58(d,J=13.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.57−3.13(m,6H),3.13−2.87(m,2H),2.82(s,3H),2.79(brs,3H),1.51(d,J=7.0Hz,6H);m/z
ESI)468。
実施例137−138
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例136の方法によって調製した。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例136の方法によって調製した。
実施例139
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピリミジン−2−アミン塩酸塩
無水の1,4−ジオキサン(2ml)を、5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、52mg、0.22mmol)、1−[4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−メチルピペラジン(Bruce,R.B.et al.J.Med.Chem.1986,5,1031−1034;71.0mg、0.197mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(30.9mg、0.32mmol)に加えた。混合物をアルゴンで置換し、そしてPd(OAc)2(2mg、0.009mmol)及びPd(t−Bu3P)2(6.1mg、0.012mmol)を加え、続いてアルゴンでもう1回置換した。混合物を封管中で120℃で加熱した。一晩攪拌した後、Pd(t−Bu3P)2
(12.4mg、0.024mmol)を加え、そして更に24時間後、次の試薬;CsCO3(107mg、0.33mmol)、X−Phos(11.3mg、0.024mmol)及びPd2(dba)3(11.1mg、0.012mmol)を加えた。得られた混合物を90℃の油浴中で20時間加熱した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(MeCN/MeCN中の5%TEA勾配;MeCN中の0から5%へのTEA)によって精製した。生成物を含有する画分を一緒に収集し、そして真空中で蒸発した。残留物をDCM中に溶解し、そして有機相をEDTA(水溶液)でpH1で洗浄した。EDTA(水溶液)相をNaHCO3(水溶液)で中和(pH7)し、そして生成物をDCMで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残留物をDCM/エーテル(1:1、10ml)中に溶解し、そして表題化合物を、エーテル中の1MのHCl(2.0当量)の滴下による添加によって沈澱させた。沈澱物を濾過によって収集し、DCMで洗浄し、水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物(96mg、74%)を、黄色の固体として得た。NMR:11.47−11.25(m,1H),10.41(s,1H),8.90(d,J=1.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),5.29−5.12(m,1H),4.64−4.48(m,1H),3.62−3.04(m,6H),2.84−2.71(m,7H),2.76(brs,4H),1.52(d,J=7.0Hz,6H);MS(ESI)m/z 516。
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピリミジン−2−アミン塩酸塩
無水の1,4−ジオキサン(2ml)を、5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、52mg、0.22mmol)、1−[4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−メチルピペラジン(Bruce,R.B.et al.J.Med.Chem.1986,5,1031−1034;71.0mg、0.197mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(30.9mg、0.32mmol)に加えた。混合物をアルゴンで置換し、そしてPd(OAc)2(2mg、0.009mmol)及びPd(t−Bu3P)2(6.1mg、0.012mmol)を加え、続いてアルゴンでもう1回置換した。混合物を封管中で120℃で加熱した。一晩攪拌した後、Pd(t−Bu3P)2
(12.4mg、0.024mmol)を加え、そして更に24時間後、次の試薬;CsCO3(107mg、0.33mmol)、X−Phos(11.3mg、0.024mmol)及びPd2(dba)3(11.1mg、0.012mmol)を加えた。得られた混合物を90℃の油浴中で20時間加熱した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(MeCN/MeCN中の5%TEA勾配;MeCN中の0から5%へのTEA)によって精製した。生成物を含有する画分を一緒に収集し、そして真空中で蒸発した。残留物をDCM中に溶解し、そして有機相をEDTA(水溶液)でpH1で洗浄した。EDTA(水溶液)相をNaHCO3(水溶液)で中和(pH7)し、そして生成物をDCMで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残留物をDCM/エーテル(1:1、10ml)中に溶解し、そして表題化合物を、エーテル中の1MのHCl(2.0当量)の滴下による添加によって沈澱させた。沈澱物を濾過によって収集し、DCMで洗浄し、水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物(96mg、74%)を、黄色の固体として得た。NMR:11.47−11.25(m,1H),10.41(s,1H),8.90(d,J=1.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),5.29−5.12(m,1H),4.64−4.48(m,1H),3.62−3.04(m,6H),2.84−2.71(m,7H),2.76(brs,4H),1.52(d,J=7.0Hz,6H);MS(ESI)m/z 516。
実施例140
5−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゾニトリル
4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法14、0.20g、0.92mmol)、PdOAc2(16mg、0.068mmol)、キサントホス(60mg、0.10mmol)、炭酸セシウム(0.42g、1.3mmol)及び5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンゾニトリル(方法13、0.32g、1.20mmol)を、ジオキサン(7ml)に不活性雰囲気下で加え、そして150℃でマイクロ波中で1時間加熱した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0−10%MeOHを溶出剤として使用する精製により、所望する生成物を、黄色の泡状物として得た。RPHPLCによる更なる精製により、所望の化合物を無色の泡状物(204mg、50%)として得た。NMR(400.132MHz):9.95(s,1H),8.49(d,1H),8.26(s,1H),8.01(d,1H),7.48(d,1H),7.46(s,1H),7.17(d,1H),5.60(七重線,1H),3.70−3.58(m,2H),3.32−3.22(m,2H),2.51(s,3H),2.42−2.27(m,4H),2.20(s,3H),1.48(d,6H);m/z 445。
5−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゾニトリル
4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法14、0.20g、0.92mmol)、PdOAc2(16mg、0.068mmol)、キサントホス(60mg、0.10mmol)、炭酸セシウム(0.42g、1.3mmol)及び5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンゾニトリル(方法13、0.32g、1.20mmol)を、ジオキサン(7ml)に不活性雰囲気下で加え、そして150℃でマイクロ波中で1時間加熱した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0−10%MeOHを溶出剤として使用する精製により、所望する生成物を、黄色の泡状物として得た。RPHPLCによる更なる精製により、所望の化合物を無色の泡状物(204mg、50%)として得た。NMR(400.132MHz):9.95(s,1H),8.49(d,1H),8.26(s,1H),8.01(d,1H),7.48(d,1H),7.46(s,1H),7.17(d,1H),5.60(七重線,1H),3.70−3.58(m,2H),3.32−3.22(m,2H),2.51(s,3H),2.42−2.27(m,4H),2.20(s,3H),1.48(d,6H);m/z 445。
実施例141−144
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例137の方法によって調製した。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例137の方法によって調製した。
実施例145
[(2S)−1−(4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾイル)ピロリジン−2−イル]メタノール
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸ナトリウム塩(方法50;240mg)のDMF(8ml)中の撹拌された懸濁液に、HBTU(257mg)を加えた。混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いでL−プロリノール(81mg)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc(80ml)で希釈し、2NのNaOH(80ml)で洗浄し、次いで水層を更なるEtOAc(80ml)で抽出した。有機物を真空中で濃縮し、次いで残留物を逆相分離用HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を10gのSCX−2カラムに注ぎ、MeOHで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、表題化合物を白色の固体(177mg、63%)として得た。NMR(300.074MHz)9.65(s,1H),8.42(d,1H),7.74(d,2H),7.46−7.43(m,3H),7.08(d,1H),5
.71−5.64(m,1H),4.75(brs,1H),4.16−4.08(m,1H),3.56−3.34(m,4H),2.50(s,3H),1.94−1.82(m,3H),1.75−1.64(m,1H),1.46(d,6H);m/z 421。
[(2S)−1−(4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾイル)ピロリジン−2−イル]メタノール
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸ナトリウム塩(方法50;240mg)のDMF(8ml)中の撹拌された懸濁液に、HBTU(257mg)を加えた。混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いでL−プロリノール(81mg)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc(80ml)で希釈し、2NのNaOH(80ml)で洗浄し、次いで水層を更なるEtOAc(80ml)で抽出した。有機物を真空中で濃縮し、次いで残留物を逆相分離用HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を10gのSCX−2カラムに注ぎ、MeOHで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、表題化合物を白色の固体(177mg、63%)として得た。NMR(300.074MHz)9.65(s,1H),8.42(d,1H),7.74(d,2H),7.46−7.43(m,3H),7.08(d,1H),5
.71−5.64(m,1H),4.75(brs,1H),4.16−4.08(m,1H),3.56−3.34(m,4H),2.50(s,3H),1.94−1.82(m,3H),1.75−1.64(m,1H),1.46(d,6H);m/z 421。
実施例146−174
以下の化合物を、適当な酸及びアミン出発物質を使用して、実施例145の方法によって調製した。
以下の化合物を、適当な酸及びアミン出発物質を使用して、実施例145の方法によって調製した。
実施例175
N−(4−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸ナトリウム塩(方法50;240mg)のDMF(
8ml)中の撹拌された懸濁液に、HBTU(257mg)を加えた。混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いで(tert−ブトキシカルボニル−4−アミノメチル)ピペリジン(81mg)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc(80ml)で希釈し、2NのNaOH(80ml)で洗浄し、次いで水層を更なるEtOAc(80ml)で抽出した。有機物を真空中で濃縮し、次いで残留物を逆相分離用HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を10gのSCX−2カラムに注ぎ、MeOHで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、白色の固体を得た。固体をMeOH(1ml)中に溶解し、次いでジオキサン中の塩化水素の溶液(4M、4ml)を加えた。溶液を周囲温度で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固体をMeOH中に溶解し、そして10gのSCX−2カラムに付加した。カラムをMeOHで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、表題化合物を、白色の固体(85mg、30%)として得た。NMR(399.902MHz)8.46(s,1H),8.41(d,1H),7.79(d,2H),7.74(d,2H),7.37(s,1H),7.05(d,1H),5.65−5.58(m,1H),3.20−3.10(m,4H),3.09−2.95(m,2H),2.58−2.51(m,2H),2.50(s,3H),1.72−1.63(m,3H),1.49(d,6H),1.21−1.11(m,2H);m/z 434。
N−(4−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸ナトリウム塩(方法50;240mg)のDMF(
8ml)中の撹拌された懸濁液に、HBTU(257mg)を加えた。混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いで(tert−ブトキシカルボニル−4−アミノメチル)ピペリジン(81mg)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc(80ml)で希釈し、2NのNaOH(80ml)で洗浄し、次いで水層を更なるEtOAc(80ml)で抽出した。有機物を真空中で濃縮し、次いで残留物を逆相分離用HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を10gのSCX−2カラムに注ぎ、MeOHで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、白色の固体を得た。固体をMeOH(1ml)中に溶解し、次いでジオキサン中の塩化水素の溶液(4M、4ml)を加えた。溶液を周囲温度で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固体をMeOH中に溶解し、そして10gのSCX−2カラムに付加した。カラムをMeOHで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、表題化合物を、白色の固体(85mg、30%)として得た。NMR(399.902MHz)8.46(s,1H),8.41(d,1H),7.79(d,2H),7.74(d,2H),7.37(s,1H),7.05(d,1H),5.65−5.58(m,1H),3.20−3.10(m,4H),3.09−2.95(m,2H),2.58−2.51(m,2H),2.50(s,3H),1.72−1.63(m,3H),1.49(d,6H),1.21−1.11(m,2H);m/z 434。
実施例176−178
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例175の方法によって調製した。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例175の方法によって調製した。
実施例179−199
実施例179−199を、以下の一般的方法によって調製した:
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩(方法106;2.47g)及びHBTU(2.73g)を、無水のDMF(97ml)中で1時間周囲温度で一緒に攪拌した。形成された4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩及びHBTU/DMF溶液のアリコート(2ml)を、続いてDIPEA(0.45mmol)を、対応するアミン(0.18mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で66時間撹拌した。DMF溶液を真空中で濃縮し、DCM中に溶解し、そして重炭酸ナトリウム水溶液と攪拌した。有機相を分離し、そして真空中で濃縮した。RPHPLCによる精製により、表題化合物を得た。
実施例179−199を、以下の一般的方法によって調製した:
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩(方法106;2.47g)及びHBTU(2.73g)を、無水のDMF(97ml)中で1時間周囲温度で一緒に攪拌した。形成された4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩及びHBTU/DMF溶液のアリコート(2ml)を、続いてDIPEA(0.45mmol)を、対応するアミン(0.18mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で66時間撹拌した。DMF溶液を真空中で濃縮し、DCM中に溶解し、そして重炭酸ナトリウム水溶液と攪拌した。有機相を分離し、そして真空中で濃縮した。RPHPLCによる精製により、表題化合物を得た。
実施例200
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
(3R)−1−(4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール(実施例173;3.8g)及びTEA(1.92ml)を、DCMに加え、反応混合物を0℃(氷浴)に冷却してから、塩化メタンスルホニル(0.781ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を1時間撹拌してから、水(50ml)を加え、次いでDCM(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた固体を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、冷却し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体(3.6g)として得た。NMR 9.26(s,1H),8.42(d,1H),7.76(d,2H),7.49(d,2H),7.39(s,1H),7.05(d,1H),5.60(七重線,1H),5.31−5.27(m,1H),3.87(dd,1H),3.72(d,1H),3.67−3.60(m,2H),3.16(s,3H),2.87(s,3H),2.29−2.17(m,2H),1.48(d,6H);m/z 485。
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
(3R)−1−(4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール(実施例173;3.8g)及びTEA(1.92ml)を、DCMに加え、反応混合物を0℃(氷浴)に冷却してから、塩化メタンスルホニル(0.781ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を1時間撹拌してから、水(50ml)を加え、次いでDCM(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた固体を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、冷却し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体(3.6g)として得た。NMR 9.26(s,1H),8.42(d,1H),7.76(d,2H),7.49(d,2H),7.39(s,1H),7.05(d,1H),5.60(七重線,1H),5.31−5.27(m,1H),3.87(dd,1H),3.72(d,1H),3.67−3.60(m,2H),3.16(s,3H),2.87(s,3H),2.29−2.17(m,2H),1.48(d,6H);m/z 485。
実施例201
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3S)−3−(モルホリン−4−イル)ピロリジン−1−イル]メタノン
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(実施例200;0.1g)及びモルホリン(0.09g)のジオキサン(10ml)中の溶液を、100℃で48時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をMeOH中のSCX−2カラムに付加し、MeOHで洗浄
し、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、DCM中の0−10%MeOHで溶出して精製して、表題化合物を、無色の固体(0.04g)として得た。NMR(500.133MHz)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.73(d,2H),7.46(d,2H),7.37(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),3.69−3.64(m,2H),3.62−3.57(m,5H),3.51−3.45(m,1H),3.35(dd,1H),2.47−2.45(m,1H),2.40−2.34(m,2H),2.09−2.02(m,1H),1.83−1.75(m,1H),1.47(d,6H);m/z 476。
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3S)−3−(モルホリン−4−イル)ピロリジン−1−イル]メタノン
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(実施例200;0.1g)及びモルホリン(0.09g)のジオキサン(10ml)中の溶液を、100℃で48時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をMeOH中のSCX−2カラムに付加し、MeOHで洗浄
し、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、DCM中の0−10%MeOHで溶出して精製して、表題化合物を、無色の固体(0.04g)として得た。NMR(500.133MHz)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.73(d,2H),7.46(d,2H),7.37(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),3.69−3.64(m,2H),3.62−3.57(m,5H),3.51−3.45(m,1H),3.35(dd,1H),2.47−2.45(m,1H),2.40−2.34(m,2H),2.09−2.02(m,1H),1.83−1.75(m,1H),1.47(d,6H);m/z 476。
実施例202−204
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例201の方法によって調製した。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例201の方法によって調製した。
実施例205
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(1S,4S)−3−プロパン−2−
イル−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]メタノン
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例109;100mg)、3Aモレキュラーシーブ(1g)及びアセトン(28mg)を、メタノール(10mL)中に加え、そして10分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(66mg)を加え、そして反応物を周囲温度で66時間撹拌した。更なる水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33mg)及びアセトン(28mg)を加え、そして反応混合物を50℃で16時間加熱してから、更なる水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33mg)及びアセトン(28mg)を加え、そして5時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、そしてSCX−2カラムを通過させ、MeOH、次いでMeOH中の3.5NのNH3、次いでMeOH中の7NのNH3、次いでMeOH中の1%TEA、そして最後にMeOH中の2%TEAで溶出した。RPHPLCによる更なる精製により、表題化合物を、無色の泡状物(62mg)として得た;NMR(500.133MHz)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.75−7.72(m,2H),7.46−7.43(m,2H),7.37(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),4.45−4.36(m,1H),3.68(s,1H),3.47−3.36(m,2H),2.99−2.96(m,1H),2.64−2.59(m,2H),2.50−2.48(m,3H DMSOによって不明瞭),1.75−1.69(m,2H),1.48−1.46(m,6H),1.02−0.99(m,6H);m/z 460。
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(1S,4S)−3−プロパン−2−
イル−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]メタノン
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例109;100mg)、3Aモレキュラーシーブ(1g)及びアセトン(28mg)を、メタノール(10mL)中に加え、そして10分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(66mg)を加え、そして反応物を周囲温度で66時間撹拌した。更なる水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33mg)及びアセトン(28mg)を加え、そして反応混合物を50℃で16時間加熱してから、更なる水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33mg)及びアセトン(28mg)を加え、そして5時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、そしてSCX−2カラムを通過させ、MeOH、次いでMeOH中の3.5NのNH3、次いでMeOH中の7NのNH3、次いでMeOH中の1%TEA、そして最後にMeOH中の2%TEAで溶出した。RPHPLCによる更なる精製により、表題化合物を、無色の泡状物(62mg)として得た;NMR(500.133MHz)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.75−7.72(m,2H),7.46−7.43(m,2H),7.37(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),4.45−4.36(m,1H),3.68(s,1H),3.47−3.36(m,2H),2.99−2.96(m,1H),2.64−2.59(m,2H),2.50−2.48(m,3H DMSOによって不明瞭),1.75−1.69(m,2H),1.48−1.46(m,6H),1.02−0.99(m,6H);m/z 460。
実施例206
[(1S,4S)−3−メチル−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例109;100mg)を、MeOH(5mL)中に溶解し、次いでホルムアルデヒド水溶液(37重量%;0.22mL)を加え、そして得られた溶液を周囲温度で10分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(23mg)を一度に加え、そして混合物を2時間攪拌した。その後、2MのNaOH溶液(3mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌し、次いでDCM(3×20mL)で抽出した。混合した有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。RPHPLC、次いでエーテルによる摩砕による精製により、表題化合物を、無色の固体として得た;NMR(500.133MHz,DMSO)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.75−7.72(m,2H),7.45−7.42(m,2H),7.36(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),4.44−4.35(m,1H),3.49−3.46(m,1H),3.39−3.35(m,2H),2.79(d,1H),2.67−2.64(m,1H),2.50−2.48(m,3H,DMSOにより不明瞭),2.33(s,3H),1.80(d,1H),1.68(d,1H),1.48−1.46(m,6H);m/z 432。
[(1S,4S)−3−メチル−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例109;100mg)を、MeOH(5mL)中に溶解し、次いでホルムアルデヒド水溶液(37重量%;0.22mL)を加え、そして得られた溶液を周囲温度で10分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(23mg)を一度に加え、そして混合物を2時間攪拌した。その後、2MのNaOH溶液(3mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌し、次いでDCM(3×20mL)で抽出した。混合した有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。RPHPLC、次いでエーテルによる摩砕による精製により、表題化合物を、無色の固体として得た;NMR(500.133MHz,DMSO)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.75−7.72(m,2H),7.45−7.42(m,2H),7.36(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),4.44−4.35(m,1H),3.49−3.46(m,1H),3.39−3.35(m,2H),2.79(d,1H),2.67−2.64(m,1H),2.50−2.48(m,3H,DMSOにより不明瞭),2.33(s,3H),1.80(d,1H),1.68(d,1H),1.48−1.46(m,6H);m/z 432。
実施例207
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(1S,4S)−3−メチル−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]メタノン
表題化合物を、実施例206の方法によって、[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例131)を、実施例109の代わりに使用して調製した
。NMR(500.133MHz,DMSO)9.33(s,1H),8.49(d,1H),7.69(d,2H),7.44(d,2H),7.36(d,1H),5.40(七重線,1H),4.42−4.36(m,1H),3.49−3.45(m,1H),3.39−3.35(m,2H),2.79(dd,1H),2.65(d,1H),2.52(s,3H),2.34(s,3H),1.80(d,1H),1.68(d,1H),1.46(d,6H);m/z 450。
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(1S,4S)−3−メチル−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]メタノン
表題化合物を、実施例206の方法によって、[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例131)を、実施例109の代わりに使用して調製した
。NMR(500.133MHz,DMSO)9.33(s,1H),8.49(d,1H),7.69(d,2H),7.44(d,2H),7.36(d,1H),5.40(七重線,1H),4.42−4.36(m,1H),3.49−3.45(m,1H),3.39−3.35(m,2H),2.79(dd,1H),2.65(d,1H),2.52(s,3H),2.34(s,3H),1.80(d,1H),1.68(d,1H),1.46(d,6H);m/z 450。
実施例208
[(1S,4S)−3−(2−メトキシエチル)−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例109;100mg)、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.034mL)及びTEA(0.067mL)を、DMA(5mL)に加え、そして70℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、フラッシュSCXカラムを通過させ、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNaOHで溶出した。RPHPLCによる更なる精製により、表題化合物を、淡黄色の固体(23mg)として得た;NMR(500.133MHz,DMSO)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.75−7.72(m,2H),7.46−7.43(m,2H),7.37(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),4.44−4.36(m,1H),3.59−3.53(m,2H),3.48−3.36(m,4H),3.26(s,3H),2.75−2.63(m,3H),2.50−2.48(m,3H,DMSOにより不明瞭),1.79−1.67(m,2H),1.47(d,6H);m/z 476。
[(1S,4S)−3−(2−メトキシエチル)−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例109;100mg)、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.034mL)及びTEA(0.067mL)を、DMA(5mL)に加え、そして70℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、フラッシュSCXカラムを通過させ、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNaOHで溶出した。RPHPLCによる更なる精製により、表題化合物を、淡黄色の固体(23mg)として得た;NMR(500.133MHz,DMSO)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.75−7.72(m,2H),7.46−7.43(m,2H),7.37(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),4.44−4.36(m,1H),3.59−3.53(m,2H),3.48−3.36(m,4H),3.26(s,3H),2.75−2.63(m,3H),2.50−2.48(m,3H,DMSOにより不明瞭),1.79−1.67(m,2H),1.47(d,6H);m/z 476。
〔出発物質の調製〕
方法1
(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン、(WO03/076436の方法24;5.53g、25mmol)のMeOH(100ml)中の周囲温度の撹拌された溶液に、ビス(テトラフルオロホウ酸)(1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン(14.16g、40mmol)を、約5分かけて分割して加えた。僅かな冷却によって温度を25−30℃に維持した。90分間攪拌した後、反応混合物を氷/アセトン中で冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発し、そして残留物をDCM中に取込んだ。これをアンモニア水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下で蒸発した。表題化合物をシリカゲルのMPLCによって、2本のカラム(10%EtOH/EtOAc、次いで3.5%EtOH/DCM)を使用して、金色の粘性の油状物として単離し、これは、数週間の静置によって結晶化した。収量=2.50g(42%)。NMR:1.40(d,6H),2.38(s,3H),3.05(s,6H),4.70(七重線,1H),6.96(d,1H),7.08(s,1H);フッ素NMR(376MHz):−166.7(d);m/z 240。
方法1
(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン、(WO03/076436の方法24;5.53g、25mmol)のMeOH(100ml)中の周囲温度の撹拌された溶液に、ビス(テトラフルオロホウ酸)(1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン(14.16g、40mmol)を、約5分かけて分割して加えた。僅かな冷却によって温度を25−30℃に維持した。90分間攪拌した後、反応混合物を氷/アセトン中で冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発し、そして残留物をDCM中に取込んだ。これをアンモニア水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下で蒸発した。表題化合物をシリカゲルのMPLCによって、2本のカラム(10%EtOH/EtOAc、次いで3.5%EtOH/DCM)を使用して、金色の粘性の油状物として単離し、これは、数週間の静置によって結晶化した。収量=2.50g(42%)。NMR:1.40(d,6H),2.38(s,3H),3.05(s,6H),4.70(七重線,1H),6.96(d,1H),7.08(s,1H);フッ素NMR(376MHz):−166.7(d);m/z 240。
方法2
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン
(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−イソプロピル−2−メ
チル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン(方法1;4.0g、16.7mmol)及びグアニジン炭酸塩(6.6g、37mmol)を、ブタノール(80ml)中で予備混合し、そして環流で30時間加熱した。反応物を冷却させてから、水(200ml)でクエンチし、次いで反応物をDCM(2×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を最小量の温DCM中に溶解し、次いでこれを、冷却させてから、エーテルを加えた。オフホワイト色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥した。この方法を繰返して、生成物の第2の収穫を得た(3.18g、81%)。NMR(299.954MHz,CDCl3):8.15(d,1H),7.54(d,1H),7.26(s,1H),5.40(七重線,1H),4.88(s,2H),2.59(s,3H),1.56(d,6H);m/z 236。
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン
(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−イソプロピル−2−メ
チル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン(方法1;4.0g、16.7mmol)及びグアニジン炭酸塩(6.6g、37mmol)を、ブタノール(80ml)中で予備混合し、そして環流で30時間加熱した。反応物を冷却させてから、水(200ml)でクエンチし、次いで反応物をDCM(2×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を最小量の温DCM中に溶解し、次いでこれを、冷却させてから、エーテルを加えた。オフホワイト色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥した。この方法を繰返して、生成物の第2の収穫を得た(3.18g、81%)。NMR(299.954MHz,CDCl3):8.15(d,1H),7.54(d,1H),7.26(s,1H),5.40(七重線,1H),4.88(s,2H),2.59(s,3H),1.56(d,6H);m/z 236。
方法3
4−[1−イソプロピル−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−2−イルアミン
表題化合物を、方法2の方法によって、そして同一規模で、グアニジン炭酸塩及び3−(ジメチルアミノ)−1−[1−イソプロピル−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]プロパ−2−エン−1−オン(WO03/076434の方法50)を使用して調製した NMR(400.132MHz,CDCl3):8.26(d,1H),7.38(s,1H),6.82(d,1H),5.30(七重線,1H),5.14(s,2H),4.64(s,3H),3.39(s,3H),1.59(d,6H);m/z 248。
4−[1−イソプロピル−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−2−イルアミン
表題化合物を、方法2の方法によって、そして同一規模で、グアニジン炭酸塩及び3−(ジメチルアミノ)−1−[1−イソプロピル−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]プロパ−2−エン−1−オン(WO03/076434の方法50)を使用して調製した NMR(400.132MHz,CDCl3):8.26(d,1H),7.38(s,1H),6.82(d,1H),5.30(七重線,1H),5.14(s,2H),4.64(s,3H),3.39(s,3H),1.59(d,6H);m/z 248。
方法4
(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
ブロモ−メチル安息香酸(10g、46.5mmol)、及びHBTU(23g、60.5mmol)を、DMF(150ml)中に溶解し、次いでN−メチルピペラジン(6.0g、60.5mmol)及びDIPEA(21ml、121mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌してから、DMFを真空中で除去し、ゴム状物を2.0NのNaOH(100ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性のゴム状物を得た。DCM中の0−10%MeOHを溶出剤として使用してシリカで精製して、表題化合物を粘性の油状物として得た。油状物を最小量のエーテル中に溶解し、イソ−ヘキサンを加えて、無色の固体を得て、これを濾過し、そして乾燥した(11.8g、86%)。NMR(CDCl3):7.40(s,1H),7.36(d,1H),7.04(d,1H),3.86−3.79(m,2H),3.27−3.21(m,2H),2.51−2.45(m,2H),2.32−2.29(m,8H);m/z 298。
(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
ブロモ−メチル安息香酸(10g、46.5mmol)、及びHBTU(23g、60.5mmol)を、DMF(150ml)中に溶解し、次いでN−メチルピペラジン(6.0g、60.5mmol)及びDIPEA(21ml、121mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌してから、DMFを真空中で除去し、ゴム状物を2.0NのNaOH(100ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性のゴム状物を得た。DCM中の0−10%MeOHを溶出剤として使用してシリカで精製して、表題化合物を粘性の油状物として得た。油状物を最小量のエーテル中に溶解し、イソ−ヘキサンを加えて、無色の固体を得て、これを濾過し、そして乾燥した(11.8g、86%)。NMR(CDCl3):7.40(s,1H),7.36(d,1H),7.04(d,1H),3.86−3.79(m,2H),3.27−3.21(m,2H),2.51−2.45(m,2H),2.32−2.29(m,8H);m/z 298。
方法5−9
方法4のために記載した方法を使用して、以下の化合物を同様な方法で調製した。
方法4のために記載した方法を使用して、以下の化合物を同様な方法で調製した。
方法10
1−(4−ヨードベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(5.0g、43.8mmol)及びTEA(7.3ml、52.5mmol)を、THF(200ml)中で不活性雰囲気下で攪拌した。塩化4−ヨードベンゾイル(11.7g、43.8mmol)を、分割して5分かけて加えた。攪拌を更に16時間続け、次いで溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をEtOAc(200ml)及び1MのNaOH(100ml)間に分配した。有機物を水(100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の固体(12.3g、74%)として得た。NMR(400.13MHz):7.83(d,2H),7.32(見掛t,2H),3.75−3.58(m,1H),3.52−3.38(m,2H),3.31−3.16(m,1H),2.78−2.59(m,1H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),2.10−1.98(m,1H),1.81−1.63(m,1H);m/z 345。
1−(4−ヨードベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(5.0g、43.8mmol)及びTEA(7.3ml、52.5mmol)を、THF(200ml)中で不活性雰囲気下で攪拌した。塩化4−ヨードベンゾイル(11.7g、43.8mmol)を、分割して5分かけて加えた。攪拌を更に16時間続け、次いで溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をEtOAc(200ml)及び1MのNaOH(100ml)間に分配した。有機物を水(100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の固体(12.3g、74%)として得た。NMR(400.13MHz):7.83(d,2H),7.32(見掛t,2H),3.75−3.58(m,1H),3.52−3.38(m,2H),3.31−3.16(m,1H),2.78−2.59(m,1H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),2.10−1.98(m,1H),1.81−1.63(m,1H);m/z 345。
方法11
1−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−4−メチルピペラジン
塩化チオニル(5ml)を、4−クロロ−2−メトキシ安息香酸(0.501g、2.68mmol)に加えた。一滴の乾燥DMFの添加後、反応混合物を還流下で30分間攪
拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をトルエンと同時蒸発した。残留物を乾燥DCM(5ml)中に溶解し、そして滴下によりN−メチルピペラジン(0.277mg、2.77mmol)を、続いてTEA(0.28g、2.77mmol)を加え、そして得られた混合物を周囲温度で15分間攪拌した。反応混合物を希釈(DCM)し、飽和NaHCO3(水溶液)、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、定量的収率で得た。この粗製生成物を、更なる精製なしに次の工程で使用した。NMR:7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.67−3.51(m,2H),3.14−3.04(m,2H),2.38−2.27(m,2H),2.27−2.19(m,2H),2.18(s,3H)。
1−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−4−メチルピペラジン
塩化チオニル(5ml)を、4−クロロ−2−メトキシ安息香酸(0.501g、2.68mmol)に加えた。一滴の乾燥DMFの添加後、反応混合物を還流下で30分間攪
拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をトルエンと同時蒸発した。残留物を乾燥DCM(5ml)中に溶解し、そして滴下によりN−メチルピペラジン(0.277mg、2.77mmol)を、続いてTEA(0.28g、2.77mmol)を加え、そして得られた混合物を周囲温度で15分間攪拌した。反応混合物を希釈(DCM)し、飽和NaHCO3(水溶液)、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、定量的収率で得た。この粗製生成物を、更なる精製なしに次の工程で使用した。NMR:7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.67−3.51(m,2H),3.14−3.04(m,2H),2.38−2.27(m,2H),2.27−2.19(m,2H),2.18(s,3H)。
方法12
1−(4−クロロ−2−ヨードベンゾイル)−4−メチルピペラジン
4−クロロ−2−ヨード安息香酸(0.523g、1.85mmol)を、塩化チオニル(2.5ml)及び一滴の乾燥DMF中に溶解した。反応混合物を還流下で1時間撹拌し、続いて過剰の塩化チオニルを蒸発した。残留物を乾燥DCM(5ml)中に溶解し、そしてN−メチルピペラジン(0.194g、1.94mmol)を分割して加え、続いてTEA(1.96g、1.94mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで混合物を希釈(DCM)し、そして飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOHの勾配;0から5%へのMeOH)によって精製して、表題化合物(0.415g、61%)を、固体として得た。NMR:7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),3.69−3.53(m,2H),3.08(t,J=5.0Hz,2H),2.38(t,J=5.1Hz,2H),2.36−2.21(m,2H),2.19(s,3H);MS(ESI)m/z 365。
1−(4−クロロ−2−ヨードベンゾイル)−4−メチルピペラジン
4−クロロ−2−ヨード安息香酸(0.523g、1.85mmol)を、塩化チオニル(2.5ml)及び一滴の乾燥DMF中に溶解した。反応混合物を還流下で1時間撹拌し、続いて過剰の塩化チオニルを蒸発した。残留物を乾燥DCM(5ml)中に溶解し、そしてN−メチルピペラジン(0.194g、1.94mmol)を分割して加え、続いてTEA(1.96g、1.94mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで混合物を希釈(DCM)し、そして飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOHの勾配;0から5%へのMeOH)によって精製して、表題化合物(0.415g、61%)を、固体として得た。NMR:7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),3.69−3.53(m,2H),3.08(t,J=5.0Hz,2H),2.38(t,J=5.1Hz,2H),2.36−2.21(m,2H),2.19(s,3H);MS(ESI)m/z 365。
方法13
5−クロロ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゾニトリル
1−(4−クロロ−2−ヨードベンゾイル)−4−メチルピペラジン(方法12、400mg、1.70mmol)、酢酸亜鉛(17.2mg、0.079mmol)、シアン化亜鉛(109mg、0.928mmol)、亜鉛末(8.0mg、0.122mmol)、Pd2(dba)3(44mg、0.048mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(117mg、0.211mmol)を、無水の1,4−ジオキサン(1.5ml)中で混合し、そしてアルゴンで置換した。混合物を封管中で90−95℃で45分間加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。有機相を飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOHの勾配;0から5%へのMeOH)によって精製して、表題化合物(280mg、62%)を得た。NMR:8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),3.71−3.59(m,2H),3.24−3.14(m,2H),2.43−2.32(m,2H),2.32−2.22(m,2H),2.19(s,3H);MS(ESI)m/z 264。
5−クロロ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゾニトリル
1−(4−クロロ−2−ヨードベンゾイル)−4−メチルピペラジン(方法12、400mg、1.70mmol)、酢酸亜鉛(17.2mg、0.079mmol)、シアン化亜鉛(109mg、0.928mmol)、亜鉛末(8.0mg、0.122mmol)、Pd2(dba)3(44mg、0.048mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(117mg、0.211mmol)を、無水の1,4−ジオキサン(1.5ml)中で混合し、そしてアルゴンで置換した。混合物を封管中で90−95℃で45分間加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。有機相を飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOHの勾配;0から5%へのMeOH)によって精製して、表題化合物(280mg、62%)を得た。NMR:8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),3.71−3.59(m,2H),3.24−3.14(m,2H),2.43−2.32(m,2H),2.32−2.22(m,2H),2.19(s,3H);MS(ESI)m/z 264。
方法14
4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イ
ミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン、(WO03/07636の方法24 4.0g、18mmol)及びグアニジン炭酸塩(7.2g、40mmol)を、2−メトキシエタノール(80ml)中で予備混合し、そして環流で30時間加熱した。反応物を冷却させてから、水(50ml)でクエンチした。次いで反応物をDCM(2×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を最小量の温DCM中に溶解し、次いでこれを冷却させてから、エーテルを加えた。オフホワイト色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥した。この方法を繰返して、生成物の第2の収穫(3.18g、81%)を得た。NMR(299.954MHz,CDCl3):8.22(d,1H),7.33(s,1H),6.80(d,1H),5.45(七重線,1H),5.10(s,2H),2.56(s,3H),1.54(d,6H);m/z 218。
4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イ
ミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン、(WO03/07636の方法24 4.0g、18mmol)及びグアニジン炭酸塩(7.2g、40mmol)を、2−メトキシエタノール(80ml)中で予備混合し、そして環流で30時間加熱した。反応物を冷却させてから、水(50ml)でクエンチした。次いで反応物をDCM(2×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を最小量の温DCM中に溶解し、次いでこれを冷却させてから、エーテルを加えた。オフホワイト色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥した。この方法を繰返して、生成物の第2の収穫(3.18g、81%)を得た。NMR(299.954MHz,CDCl3):8.22(d,1H),7.33(s,1H),6.80(d,1H),5.45(七重線,1H),5.10(s,2H),2.56(s,3H),1.54(d,6H);m/z 218。
方法15
(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)モルホリン−4−イル−メタノン
4−クロロ−2−ヨード安息香酸(5.0g、17.7mmol)、及びHBTU(8.7g、23mmol)を、DMF(150ml)中に溶解し、これに、モルホリン(2.0g、23mmol)を、続いてDIPEA(8.2ml、46mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌してから、DMFを真空中で除去し、ゴム状物を2.0NのNaOH(100ml)でクエンチし、DCM(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の固体を得た。DCM中の0−3.5%MeOHを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を、オフホワイト色の固体(5.8g、94%)として得た。NMR(CDCl3)7.84(s,1H),7.39(d,1H),7.13(d,1H),3.91−3.73(m,5H),3.62−3.51(m,1H),3.33−3.24(m,1H),3.21−3.12(m,1H);m/z 352。
(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)モルホリン−4−イル−メタノン
4−クロロ−2−ヨード安息香酸(5.0g、17.7mmol)、及びHBTU(8.7g、23mmol)を、DMF(150ml)中に溶解し、これに、モルホリン(2.0g、23mmol)を、続いてDIPEA(8.2ml、46mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌してから、DMFを真空中で除去し、ゴム状物を2.0NのNaOH(100ml)でクエンチし、DCM(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の固体を得た。DCM中の0−3.5%MeOHを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を、オフホワイト色の固体(5.8g、94%)として得た。NMR(CDCl3)7.84(s,1H),7.39(d,1H),7.13(d,1H),3.91−3.73(m,5H),3.62−3.51(m,1H),3.33−3.24(m,1H),3.21−3.12(m,1H);m/z 352。
方法16
5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(方法15;5.8g、16.5mmol)、シアン化銅(5.2g、58mmol)、Pd2(dba)3(0.45g、0.50mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.82g、1.48mmol)及びEt4NCN(2.6g、15.5mmol)を、ジオキサン(75ml)に加え、そして不活性雰囲気下の環流で3時間加熱した。反応物を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の褐色の固体を得た。DCM中の0−2.5%MeOHを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を、褐色の固体として得た。固体をMeOH(50ml)に加え、加熱し、そして次いで超音波処理し、得られた固体を濾過し、そして乾燥した(3.1g、76%)。NMR(CDCl3)7.71(s,1H),7.65(d,1H),7.42(d,1H),3.92−3.64(m,6H),3.39−3.25(m,2H);m/z 251。
5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(方法15;5.8g、16.5mmol)、シアン化銅(5.2g、58mmol)、Pd2(dba)3(0.45g、0.50mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.82g、1.48mmol)及びEt4NCN(2.6g、15.5mmol)を、ジオキサン(75ml)に加え、そして不活性雰囲気下の環流で3時間加熱した。反応物を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の褐色の固体を得た。DCM中の0−2.5%MeOHを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を、褐色の固体として得た。固体をMeOH(50ml)に加え、加熱し、そして次いで超音波処理し、得られた固体を濾過し、そして乾燥した(3.1g、76%)。NMR(CDCl3)7.71(s,1H),7.65(d,1H),7.42(d,1H),3.92−3.64(m,6H),3.39−3.25(m,2H);m/z 251。
方法17
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−安息香酸(7.0g、27mmol)及びHBTU(13.3g、35mmol)を、DMF(100ml)に加え、次いでN−メチルピペラジン(3.5g、35mmol)及びDIPEA(12.5ml、70mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌してから、2.0のNaOH(100ml)を加え、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。(8.5g、92%)。NMR(CDCl3)7.44−7.33(m,5H)
,7.17(d,1H),6.58(d,1H),6.54(s,1H),5.07(s,2H),3.87−3.72(m,5H),3.32−3.24(m,2H),2.53−2.40(m,2H),2.37−2.23(m,5H)。
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−安息香酸(7.0g、27mmol)及びHBTU(13.3g、35mmol)を、DMF(100ml)に加え、次いでN−メチルピペラジン(3.5g、35mmol)及びDIPEA(12.5ml、70mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌してから、2.0のNaOH(100ml)を加え、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。(8.5g、92%)。NMR(CDCl3)7.44−7.33(m,5H)
,7.17(d,1H),6.58(d,1H),6.54(s,1H),5.07(s,2H),3.87−3.72(m,5H),3.32−3.24(m,2H),2.53−2.40(m,2H),2.37−2.23(m,5H)。
方法18
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(方法17;7.0g、20.5mmol)、炭素上の10%パラジウム(0.3g)及びギ酸アンモニウム(6.6g、103mmol)を、MeOHに加え、そして環流で1時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。DCM(100ml)を加え、そしてこれを20分間超音波処理し、反応物を濾過し、濾液を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体(5.0g)を得て、これを更なる精製なしに使用した;m/z 251。
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(方法17;7.0g、20.5mmol)、炭素上の10%パラジウム(0.3g)及びギ酸アンモニウム(6.6g、103mmol)を、MeOHに加え、そして環流で1時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。DCM(100ml)を加え、そしてこれを20分間超音波処理し、反応物を濾過し、濾液を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体(5.0g)を得て、これを更なる精製なしに使用した;m/z 251。
方法19
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルエステル
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(方法18;5.0g、20mmol)及びTEAを、DCM(100ml)に加え、そして0℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸無水物(4.4ml、26mmol)をゆっくりと加え、そして反応物を1時間攪拌した。更なるトリフルオロ酢酸無水物(0.3当量)を加え、そして攪拌を1時間続けた。水(100ml)を加え、そしてDCMを真空中で除去し、残った水相をエーテル(2×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黒色の油状物を得た。DCM中の0−2.5%MeOHを溶出剤として使用するシリカによる精製により、表題化合物を、黒色のゴム状物(4.2g、55%)として得た。NMR(CDCl3):7.34(d,1H),6.94(d,1H),6.82(s,1H),3.97−3.89(m,2H),3.87(s,3H),3.44−3.31(m,2H),2.77−2.69(m,2H),2.62−2.54(m,2H),2.51(s,3H);m/z 383。
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルエステル
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(方法18;5.0g、20mmol)及びTEAを、DCM(100ml)に加え、そして0℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸無水物(4.4ml、26mmol)をゆっくりと加え、そして反応物を1時間攪拌した。更なるトリフルオロ酢酸無水物(0.3当量)を加え、そして攪拌を1時間続けた。水(100ml)を加え、そしてDCMを真空中で除去し、残った水相をエーテル(2×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黒色の油状物を得た。DCM中の0−2.5%MeOHを溶出剤として使用するシリカによる精製により、表題化合物を、黒色のゴム状物(4.2g、55%)として得た。NMR(CDCl3):7.34(d,1H),6.94(d,1H),6.82(s,1H),3.97−3.89(m,2H),3.87(s,3H),3.44−3.31(m,2H),2.77−2.69(m,2H),2.62−2.54(m,2H),2.51(s,3H);m/z 383。
方法20
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−安息香酸(7.0g、27mmol)及びHBTU(13.3g、35mmol)を、DMF(100ml)に加え、これに、モルホリン(3.0g、35mmol)及びDIPEA(12.5ml、70mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌してから、2.0のNaOH(100ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。(8.4g、94%)。NMR(CDCl3)7.44−7.32(m,5H),7.19(d,1H),6.59(d,1H),6.53(s,1H),5.07(s,2H),3.80−3.69(m,7H),3.64−3.53(m,2H),3.32−3.20(m,2H);m/z 328。
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−安息香酸(7.0g、27mmol)及びHBTU(13.3g、35mmol)を、DMF(100ml)に加え、これに、モルホリン(3.0g、35mmol)及びDIPEA(12.5ml、70mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌してから、2.0のNaOH(100ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。(8.4g、94%)。NMR(CDCl3)7.44−7.32(m,5H),7.19(d,1H),6.59(d,1H),6.53(s,1H),5.07(s,2H),3.80−3.69(m,7H),3.64−3.53(m,2H),3.32−3.20(m,2H);m/z 328。
方法21
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(方法20;8.8g、27mmol)、ギ酸アンモニウム(4.3g、67.2mmol)及び炭素上のパラジウム(0.3g)を、MeOH(150ml)に加え、そして環流で2時間加熱した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。溶出剤としてのDCM中の0%−5%MeOHによるシリカ上の固体の精製により、
表題化合物を、白色の固体(5.1g、80%)として得た。NMR(400.132MHz)9.73(s,1H),6.99(d,1H),6.43(s,1H),6.39(d,1H),3.74(s,3H),3.64−3.54(m,4H),3.54−3.45(m,2H),3.20−3.09(m,2H);m/z 238。
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(方法20;8.8g、27mmol)、ギ酸アンモニウム(4.3g、67.2mmol)及び炭素上のパラジウム(0.3g)を、MeOH(150ml)に加え、そして環流で2時間加熱した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。溶出剤としてのDCM中の0%−5%MeOHによるシリカ上の固体の精製により、
表題化合物を、白色の固体(5.1g、80%)として得た。NMR(400.132MHz)9.73(s,1H),6.99(d,1H),6.43(s,1H),6.39(d,1H),3.74(s,3H),3.64−3.54(m,4H),3.54−3.45(m,2H),3.20−3.09(m,2H);m/z 238。
方法22
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−メトキシ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニルエステル
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(方法21;1.0g、4.22mmol)及び2−[N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン(1.80g、4.6mmol)を、THF(30ml)に加え、そして55℃で一晩加熱した。反応を水(50ml)でクエンチし、エーテル(3×50ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。溶出剤としてのDCM中の0%−1%MeOHによるシリカゲルの精製により、表題化合物を黄色のゴム状物(1.4g、90%)として得た。NMR(CDCl3)7.34(d,1H),6.82(d,1H),3.88(s,3H),3.83−3.72(m,4H),3.66−3.57(m,2H),3.29−3.18(m,2H);m/z 370。
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−メトキシ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニルエステル
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(方法21;1.0g、4.22mmol)及び2−[N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン(1.80g、4.6mmol)を、THF(30ml)に加え、そして55℃で一晩加熱した。反応を水(50ml)でクエンチし、エーテル(3×50ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。溶出剤としてのDCM中の0%−1%MeOHによるシリカゲルの精製により、表題化合物を黄色のゴム状物(1.4g、90%)として得た。NMR(CDCl3)7.34(d,1H),6.82(d,1H),3.88(s,3H),3.83−3.72(m,4H),3.66−3.57(m,2H),3.29−3.18(m,2H);m/z 370。
方法23
N−エチル−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−イソブチルアミド
エチル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.092mol)を、DCM(200ml)に加え、TEA(32ml、0.23mol)を加え、続いて塩化イソブチリル(10.7g、0.10mol)をゆっくりと加えた。反応物を30分間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。残留物を水(150ml)で処理し、エーテル(3×150ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(12.9g、72%)を得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.14(s,1H),3.61(q,2H),2.46−2.37(m,4H),1.09(t,3H),1.03(d,6H);m/z 197。
N−エチル−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−イソブチルアミド
エチル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.092mol)を、DCM(200ml)に加え、TEA(32ml、0.23mol)を加え、続いて塩化イソブチリル(10.7g、0.10mol)をゆっくりと加えた。反応物を30分間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。残留物を水(150ml)で処理し、エーテル(3×150ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(12.9g、72%)を得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.14(s,1H),3.61(q,2H),2.46−2.37(m,4H),1.09(t,3H),1.03(d,6H);m/z 197。
方法24
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−イソブチルアミド
N−エチル−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−イソブチルアミド(方法23;15.6g、0.08mol)及び炭素上の10%Pd(3.9g)を、EtOHに加え、そして4気圧で一晩攪拌した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。エーテル(150ml)を加え、そして反応物を10分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た(11g、69%)。NMR(400.132MHz)7.57(t,1H),6.99(brs,1H),6.79(brs,1H),3.39−3.31(m,3H),2.43−2.33(m,1H),2.09(s,3H),0.92−0.81(m,9H);m/z 199。
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−イソブチルアミド
N−エチル−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−イソブチルアミド(方法23;15.6g、0.08mol)及び炭素上の10%Pd(3.9g)を、EtOHに加え、そして4気圧で一晩攪拌した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。エーテル(150ml)を加え、そして反応物を10分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た(11g、69%)。NMR(400.132MHz)7.57(t,1H),6.99(brs,1H),6.79(brs,1H),3.39−3.31(m,3H),2.43−2.33(m,1H),2.09(s,3H),0.92−0.81(m,9H);m/z 199。
方法25
1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−イソブチルアミド(方法24;11g、0.056mol)及びNaOH(2.7g、0.067mol)を、EtOH(150ml)に加え、そして環流で4時間加熱した。反応物に、固体のNH4Cl(4.4g、0.084mol)を加え、これを一晩攪拌した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、エーテル(200ml)を加え、10分
間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。これを連続球式(bulb−to−bulb)蒸留装置(0.76ミリバール/120℃)を使用して蒸留して、透明な油状物(8.2g、81%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(s,1H),4.34(q,2H),3.04(七重線,1H),2.44(s,3H),1.35(d,6H),1.32(t,3H);m/z 181。
1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−イソブチルアミド(方法24;11g、0.056mol)及びNaOH(2.7g、0.067mol)を、EtOH(150ml)に加え、そして環流で4時間加熱した。反応物に、固体のNH4Cl(4.4g、0.084mol)を加え、これを一晩攪拌した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、エーテル(200ml)を加え、10分
間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。これを連続球式(bulb−to−bulb)蒸留装置(0.76ミリバール/120℃)を使用して蒸留して、透明な油状物(8.2g、81%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(s,1H),4.34(q,2H),3.04(七重線,1H),2.44(s,3H),1.35(d,6H),1.32(t,3H);m/z 181。
方法26
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン
1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法25;7.0g、0.039mol)及びDMFDMA(13.3ml、0.078mol)を、DMFに加え、そして130℃で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、暗色のゴム状物を得た。エーテル(50ml)をゴム状物に加えて、金色の固体を得て、これを濾過し、そして乾燥して、表題化合物(7.7g、84%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.66(d,1H),7.54(s,1H),5.52(d,1H),4.42(q,2H),3.09−2.89(m,9H),1.36−1.33(m,9H);m/z 236。
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン
1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法25;7.0g、0.039mol)及びDMFDMA(13.3ml、0.078mol)を、DMFに加え、そして130℃で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、暗色のゴム状物を得た。エーテル(50ml)をゴム状物に加えて、金色の固体を得て、これを濾過し、そして乾燥して、表題化合物(7.7g、84%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.66(d,1H),7.54(s,1H),5.52(d,1H),4.42(q,2H),3.09−2.89(m,9H),1.36−1.33(m,9H);m/z 236。
方法27
4−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(方法26;6.5g、0.028mol)及びグアニジン炭酸塩(12.5g、0.069mol)を、ブタノール(100ml)に加え、そして環流で5日間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物を得た。DCM中の0−5%MeOHを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体として得た。DCM(5ml)及びエーテル(50ml)を加え、次いで懸濁液を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体(5.0g、77%)として得た。NMR(400.132MHz)8.14(d,1H),7.53(s,1H),6.84(d,1H),6.56(brs,2H),4.54(q,2H),3.13(七重線,1H),1.25−1.20(m,9H);m/z 232。
4−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(方法26;6.5g、0.028mol)及びグアニジン炭酸塩(12.5g、0.069mol)を、ブタノール(100ml)に加え、そして環流で5日間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物を得た。DCM中の0−5%MeOHを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体として得た。DCM(5ml)及びエーテル(50ml)を加え、次いで懸濁液を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体(5.0g、77%)として得た。NMR(400.132MHz)8.14(d,1H),7.53(s,1H),6.84(d,1H),6.56(brs,2H),4.54(q,2H),3.13(七重線,1H),1.25−1.20(m,9H);m/z 232。
方法28
シクロプロパンカルボン酸 エチル−(5−メチル-イソオキサゾール−4−イル)−アミド
エチル−(5−メチル-イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.
092mol)を、DCM(200ml)に加え、これに、TEA(32ml、0.23mol)を加え、続いて塩化シクロプロピルカルボニル(10.2g、0.10mol)をゆっくりと加えた。反応物を30分間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。次いで残留物を水(150ml)で処理し、エーテル(3×150ml)で抽出し、乾燥し、溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(12.2g、69%)を得た。更なる精製なしに、方法29において使用した。
シクロプロパンカルボン酸 エチル−(5−メチル-イソオキサゾール−4−イル)−アミド
エチル−(5−メチル-イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.
092mol)を、DCM(200ml)に加え、これに、TEA(32ml、0.23mol)を加え、続いて塩化シクロプロピルカルボニル(10.2g、0.10mol)をゆっくりと加えた。反応物を30分間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。次いで残留物を水(150ml)で処理し、エーテル(3×150ml)で抽出し、乾燥し、溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(12.2g、69%)を得た。更なる精製なしに、方法29において使用した。
方法29
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−シクロプロピルアミド
シクロプロパンカルボン酸 エチル−(5−メチル-イソオキサゾール−4−イル)−アミド(方法28;12.2g、0.08mol)及び炭素上の10%Pd(3.0g)を、EtOH(300ml)に加え、そして4気圧で一晩攪拌し、反応物を濾過し、そして
溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。エーテル(150ml)を加え、これを10分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥して、白色の固体を得た。(9.2g、59%);m/z 197。
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−シクロプロピルアミド
シクロプロパンカルボン酸 エチル−(5−メチル-イソオキサゾール−4−イル)−アミド(方法28;12.2g、0.08mol)及び炭素上の10%Pd(3.0g)を、EtOH(300ml)に加え、そして4気圧で一晩攪拌し、反応物を濾過し、そして
溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。エーテル(150ml)を加え、これを10分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥して、白色の固体を得た。(9.2g、59%);m/z 197。
方法30
1−(3−エチル−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−シクロプロピルアミド(方法29;9.2g、0.047mol)及びNaOH(2.3g、0.056mol)を、EtOH(150ml)に加え、そして環流で4時間加熱した。反応物に、固体のNH4Cl(4.4g、0.084mol)を加え、そして反応物を一晩攪拌した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、エーテル(200ml)を加え、10分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で除去して、オレンジ色の油状物を得た。これを連続球式蒸留装置(0.50ミリバール/110℃)を使用して蒸留して、透明な油状物(5.0g、60%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.64(s,1H),4.48(q,2H),2.42(s,3H),1.87−1.80(m,1H),1.37(t,3H),1.13−1.08(m,2H),1.08−1.02(m,2H);m/z 179。
1−(3−エチル−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−シクロプロピルアミド(方法29;9.2g、0.047mol)及びNaOH(2.3g、0.056mol)を、EtOH(150ml)に加え、そして環流で4時間加熱した。反応物に、固体のNH4Cl(4.4g、0.084mol)を加え、そして反応物を一晩攪拌した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、エーテル(200ml)を加え、10分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で除去して、オレンジ色の油状物を得た。これを連続球式蒸留装置(0.50ミリバール/110℃)を使用して蒸留して、透明な油状物(5.0g、60%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.64(s,1H),4.48(q,2H),2.42(s,3H),1.87−1.80(m,1H),1.37(t,3H),1.13−1.08(m,2H),1.08−1.02(m,2H);m/z 179。
方法31
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
1−(3−エチル−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法30;3.5g、0.020mol)及びDMFDMA(6.7ml、0.039mol)を、DMF(50ml)に加え、そして130℃で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(3.0ml)を、続いてエーテル(50ml)を加え、反応物を10分間超音波処理し、そして次いで濾過した。黄色の固体を得た(3.4g、72%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.65(d,1H),7.45(s,1H),5.50(d,1H),4.56(q,2H),3.13−2.88(m,6H),1.87−1.81(m,1H),1.39(t,3H),1.09−1.06(m,2H),1.02−0.98(m,2H);m/z 234。
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
1−(3−エチル−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法30;3.5g、0.020mol)及びDMFDMA(6.7ml、0.039mol)を、DMF(50ml)に加え、そして130℃で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(3.0ml)を、続いてエーテル(50ml)を加え、反応物を10分間超音波処理し、そして次いで濾過した。黄色の固体を得た(3.4g、72%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.65(d,1H),7.45(s,1H),5.50(d,1H),4.56(q,2H),3.13−2.88(m,6H),1.87−1.81(m,1H),1.39(t,3H),1.09−1.06(m,2H),1.02−0.98(m,2H);m/z 234。
方法32
4−(3−エチル−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(方法31;3.4g、0.015mol)及びグアニジン炭酸塩(6.6g、0.036mol)を、ブタノール(60ml)に加え、そして環流で4日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水(50ml)を加え、そして残留物をDCM(3×75ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。DCMを、続いてエーテルを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、白色の固体(2.75g、83%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.19(d,1H),7.95(s,1H),6.83(d,1H),4.94(brs,2H),4.64(q,2H),1.90−1.84(m,1H),1.41(t,3H),1.11−1.07(m,2H),1.05−0.99(m,2H);m/z 230。
4−(3−エチル−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(方法31;3.4g、0.015mol)及びグアニジン炭酸塩(6.6g、0.036mol)を、ブタノール(60ml)に加え、そして環流で4日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水(50ml)を加え、そして残留物をDCM(3×75ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。DCMを、続いてエーテルを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、白色の固体(2.75g、83%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.19(d,1H),7.95(s,1H),6.83(d,1H),4.94(brs,2H),4.64(q,2H),1.90−1.84(m,1H),1.41(t,3H),1.11−1.07(m,2H),1.05−0.99(m,2H);m/z 230。
方法33
N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド
エチル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.
092mol)を、ピリジン(100ml)中に溶解した。これに、トリフルオロ酢酸無水物(16.9ml、0.12mol)を加え、そして反応物を一晩撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を飽和NH4Cl(200ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(18g、88%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.03(s,1H),3.55(q,2H),2.26(s,3H),1.05(t,3H);m/z 223。
N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド
エチル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.
092mol)を、ピリジン(100ml)中に溶解した。これに、トリフルオロ酢酸無水物(16.9ml、0.12mol)を加え、そして反応物を一晩撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を飽和NH4Cl(200ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(18g、88%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.03(s,1H),3.55(q,2H),2.26(s,3H),1.05(t,3H);m/z 223。
方法34
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド(方法33;18.0g、0.081mol)及び炭素上の10%Pd(4.0g)を、4気圧の水素の雰囲気下で3日間反応させた。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得て、DCM(30ml)及びエーテル(100ml)を加えた。反応物を10分間撹拌し、濾過し、そして乾燥して、白色の固体(11.6g、64%)を得た;m/z 225。
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド(方法33;18.0g、0.081mol)及び炭素上の10%Pd(4.0g)を、4気圧の水素の雰囲気下で3日間反応させた。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得て、DCM(30ml)及びエーテル(100ml)を加えた。反応物を10分間撹拌し、濾過し、そして乾燥して、白色の固体(11.6g、64%)を得た;m/z 225。
方法35
1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(方法34;11.6g、0.051mol)及び炭酸カリウム(14.4g、0.103mol)を、ジオキサン(180ml)に加え、そして環流で2時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。イソ−ヘキサン中の0−40%エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、透明な油状物(8.9g、85%)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.79(s,1H),4.50(q,2H),2.54(s,3H),1.40(t,3H);m/z 207。
1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(方法34;11.6g、0.051mol)及び炭酸カリウム(14.4g、0.103mol)を、ジオキサン(180ml)に加え、そして環流で2時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。イソ−ヘキサン中の0−40%エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、透明な油状物(8.9g、85%)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.79(s,1H),4.50(q,2H),2.54(s,3H),1.40(t,3H);m/z 207。
方法36
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン
1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法35;7.0g、0.034mol)及びDMFDMA(11.6ml、0.068mol)を、DMF(90ml)に加え、そして130℃で1時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM中の0−5%MeOHを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題生成物を黄色の固体として得た。エーテルを、続いてイソ−ヘキサンを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を得た。(7.6g、85%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,1H),7.55(s,1H),5.53(d,1H),4.57(q,2H),3.17(brs,3H),2.93(brs,3H),1.42(t,3H);m/z 262。
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン
1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法35;7.0g、0.034mol)及びDMFDMA(11.6ml、0.068mol)を、DMF(90ml)に加え、そして130℃で1時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM中の0−5%MeOHを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題生成物を黄色の固体として得た。エーテルを、続いてイソ−ヘキサンを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を得た。(7.6g、85%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,1H),7.55(s,1H),5.53(d,1H),4.57(q,2H),3.17(brs,3H),2.93(brs,3H),1.42(t,3H);m/z 262。
方法37
4−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(方法36;6.0g、0.023mol)及びグ
アニジン炭酸塩(8.3g、0.046mol)を、2−メトキシエトキシエーテル(80ml)に加え、そして140℃で2日間加熱した。反応物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。水(100ml)を加え、そして系をDCM(3×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM中の0−5%MeOHを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。エーテル(20ml)を、続いてイソ−ヘキサン(50ml)を加えて、オフホワイト色の固体を得て、濾過し、そして乾燥した(5.9g、100%);m/z 258。
4−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(方法36;6.0g、0.023mol)及びグ
アニジン炭酸塩(8.3g、0.046mol)を、2−メトキシエトキシエーテル(80ml)に加え、そして140℃で2日間加熱した。反応物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。水(100ml)を加え、そして系をDCM(3×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM中の0−5%MeOHを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。エーテル(20ml)を、続いてイソ−ヘキサン(50ml)を加えて、オフホワイト色の固体を得て、濾過し、そして乾燥した(5.9g、100%);m/z 258。
方法38
N−エチル−2,2−ジフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド
エチル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.092mol)及びTEAを、DCM(300ml)に加え、これを0℃に冷却してから、塩化ジフルオロアセチル(11.5g、0.10mol)をゆっくりと加えた。反応物を1時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を飽和NH4Cl(200ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(9.0g、48%)を得た;m/z 203(M−H)−。
N−エチル−2,2−ジフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド
エチル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.092mol)及びTEAを、DCM(300ml)に加え、これを0℃に冷却してから、塩化ジフルオロアセチル(11.5g、0.10mol)をゆっくりと加えた。反応物を1時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を飽和NH4Cl(200ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(9.0g、48%)を得た;m/z 203(M−H)−。
方法39
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2−ジフルオロ−アセトアミド
N−エチル−2,2−ジフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド(方法38;9.0g、0.044mol)を、4気圧の圧力下で炭素上の10%パラジウム(3.0g)で処理した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去し、DCMを加え、そして反応物を濾過して、オフホワイト色の固体(3.0g、33%)を得た;m/z 207。
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2−ジフルオロ−アセトアミド
N−エチル−2,2−ジフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド(方法38;9.0g、0.044mol)を、4気圧の圧力下で炭素上の10%パラジウム(3.0g)で処理した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去し、DCMを加え、そして反応物を濾過して、オフホワイト色の固体(3.0g、33%)を得た;m/z 207。
方法40
1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2−ジフルオロ−アセトアミド(方法39;3.0g、0.014mol)及び炭酸カリウム(3.9g、0.028mol)を、ジオキサン(50ml)に加え、そして環流で一晩加熱した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。溶出剤としてエーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体(2.4g、92%)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(s,1H),6.78(t,1H),4.54(q,2H),2.51(s,3H),1.40(t,3H);m/z 189。
1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2−ジフルオロ−アセトアミド(方法39;3.0g、0.014mol)及び炭酸カリウム(3.9g、0.028mol)を、ジオキサン(50ml)に加え、そして環流で一晩加熱した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。溶出剤としてエーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体(2.4g、92%)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(s,1H),6.78(t,1H),4.54(q,2H),2.51(s,3H),1.40(t,3H);m/z 189。
方法41
(E)−1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法40;2.4g、0.013mol)及びDMFDMA(4.4ml、0.026mol)を、DMF(50ml)に加え、そして130℃で20分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(3.0ml)を、続いてエーテル(50ml)を加え、10分間超音波処理し、そして次いで濾過した。黄色の固体を得た(2.7g、85%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.71(d,1H),7.52(s,1H),6.75(t,1H),5.52(d,1H),4.61(q,
2H),3.19−2.88(m,6H),1.42(t,3H);m/z 244。
(E)−1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法40;2.4g、0.013mol)及びDMFDMA(4.4ml、0.026mol)を、DMF(50ml)に加え、そして130℃で20分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(3.0ml)を、続いてエーテル(50ml)を加え、10分間超音波処理し、そして次いで濾過した。黄色の固体を得た(2.7g、85%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.71(d,1H),7.52(s,1H),6.75(t,1H),5.52(d,1H),4.61(q,
2H),3.19−2.88(m,6H),1.42(t,3H);m/z 244。
方法42
4−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(方法41;2.7g、0.011mol)及びグアニジン炭酸塩(4.0g、0.022mol)を、エチレングリコールジエチルエーテル(30ml)に加え、そして137℃で2日間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(5.0ml)を、続いてエーテル(50ml)を加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た(2.5g、96%)。NMR(400.132MHz)8.27(d,1H),7.72(s,1H),7.23(t,1H),6.97(d,1H),6.71(s,2H),4.70(q,2H),1.30(t,3H) m/z 240。
4−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(方法41;2.7g、0.011mol)及びグアニジン炭酸塩(4.0g、0.022mol)を、エチレングリコールジエチルエーテル(30ml)に加え、そして137℃で2日間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(5.0ml)を、続いてエーテル(50ml)を加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た(2.5g、96%)。NMR(400.132MHz)8.27(d,1H),7.72(s,1H),7.23(t,1H),6.97(d,1H),6.71(s,2H),4.70(q,2H),1.30(t,3H) m/z 240。
方法43
シクロプロパンカルボン酸{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−イソプロピル−アミド
EtOH中の、シクロプロパンカルボン酸イソプロピル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミド(WO03/076434の方法36;18g、0.086mol)及び炭素上の10%パラジウム(3.0g)を、4気圧の圧力で水素と反応させた。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、固体を得て、エーテルを加え、そして固体を濾過した(7.9g、44%);m/z 211。
シクロプロパンカルボン酸{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−イソプロピル−アミド
EtOH中の、シクロプロパンカルボン酸イソプロピル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミド(WO03/076434の方法36;18g、0.086mol)及び炭素上の10%パラジウム(3.0g)を、4気圧の圧力で水素と反応させた。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、固体を得て、エーテルを加え、そして固体を濾過した(7.9g、44%);m/z 211。
方法44
1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
シクロプロパンカルボン酸{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−イソプロピル−アミド(方法43;7.9g、0.038mol)及び水酸化ナトリウム(2.28g、0.057mol)を、EtOH(150ml)に加え、そして環流で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして得られた固体を飽和NH4Cl(100ml)で処理し、エーテル(3×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黒色の油状物を得た。100%エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の油状物(3.9g、53%)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.65(s,1H),5.63−5.48(m,1H),2.44(s,3H),1.98−1.91(m,1H),1.57(d,6H),1.17−1.11(m,2H),1.07−1.03(m,2H);m/z 193。
1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
シクロプロパンカルボン酸{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−イソプロピル−アミド(方法43;7.9g、0.038mol)及び水酸化ナトリウム(2.28g、0.057mol)を、EtOH(150ml)に加え、そして環流で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして得られた固体を飽和NH4Cl(100ml)で処理し、エーテル(3×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黒色の油状物を得た。100%エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の油状物(3.9g、53%)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.65(s,1H),5.63−5.48(m,1H),2.44(s,3H),1.98−1.91(m,1H),1.57(d,6H),1.17−1.11(m,2H),1.07−1.03(m,2H);m/z 193。
方法45
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法44;3.74g、0.019mol)及びDMFDMA(6.66ml、0.039mol)を、DMFに加え、そして130℃で4時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のゴム状物を得て、DCMを、続いてエーテルを加えて、表題化合物を黄色の固体として得て、これを濾過し、そして乾燥した(4.5g、96%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.63(d,1H),7.40(s,1H),5.61(七重線,1H),5.50(d,1H),3.12−2.88(m,6H),1.98−1.92(m,1H),1.60(d,6H),1.13−1.09(m
,2H),1.03−0.98(m,2H);m/z 248。
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法44;3.74g、0.019mol)及びDMFDMA(6.66ml、0.039mol)を、DMFに加え、そして130℃で4時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のゴム状物を得て、DCMを、続いてエーテルを加えて、表題化合物を黄色の固体として得て、これを濾過し、そして乾燥した(4.5g、96%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.63(d,1H),7.40(s,1H),5.61(七重線,1H),5.50(d,1H),3.12−2.88(m,6H),1.98−1.92(m,1H),1.60(d,6H),1.13−1.09(m
,2H),1.03−0.98(m,2H);m/z 248。
方法46
4−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン/001
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(方法45;4.5g、0.019mol)及びグアニジン炭酸塩(6.55g、0.036mol)を、エチレングリコールジエチルエーテル(75ml)に加え、そして142℃で2日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水(100ml)を加え、次いでDCM(3×150ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCMを、続いてエーテルを加え、混合物を30分間撹拌してから、濾過し、そして乾燥した(3.6g、78%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.22(d,1H),7.28(s,1H),6.79(d,1H),5.57(七重線,1H),5.01(brs,2H),2.03−1.96(m,1H),1.64(d,6H),1.17−1.13(m,2H),1.05−1.00(m,2H);m/z 244。
4−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン/001
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(方法45;4.5g、0.019mol)及びグアニジン炭酸塩(6.55g、0.036mol)を、エチレングリコールジエチルエーテル(75ml)に加え、そして142℃で2日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水(100ml)を加え、次いでDCM(3×150ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCMを、続いてエーテルを加え、混合物を30分間撹拌してから、濾過し、そして乾燥した(3.6g、78%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.22(d,1H),7.28(s,1H),6.79(d,1H),5.57(七重線,1H),5.01(brs,2H),2.03−1.96(m,1H),1.64(d,6H),1.17−1.13(m,2H),1.05−1.00(m,2H);m/z 244。
方法47
((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−(4−ヨード−フェニル)−メタノン
塩化4−ヨードベンゾイル(5g、0.019mol)及びTEA(6.6ml、0.048mol)を、DCM(100ml)に加え、そして0℃に冷却した。これに、(S)−ジメチルアミノピロリジン(2.2g、0.019mol)をゆっくりと加え、反応物を1時間撹拌してから、溶媒を90%の体積まで蒸発した。得られたスラリーを2.0MのNaOH(50ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。エーテルを加え、そして系を10分間超音波処理し、そして濾過した。オフホワイト色の固体を得た(3.9g、60%)。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.25(d,2H),3.94−3.78(m,1H),3.66−3.25(m,3H),2.81−2.62(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.16−2.02(m,1H),1.97−1.76(m,1H);m/z 345。
((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−(4−ヨード−フェニル)−メタノン
塩化4−ヨードベンゾイル(5g、0.019mol)及びTEA(6.6ml、0.048mol)を、DCM(100ml)に加え、そして0℃に冷却した。これに、(S)−ジメチルアミノピロリジン(2.2g、0.019mol)をゆっくりと加え、反応物を1時間撹拌してから、溶媒を90%の体積まで蒸発した。得られたスラリーを2.0MのNaOH(50ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。エーテルを加え、そして系を10分間超音波処理し、そして濾過した。オフホワイト色の固体を得た(3.9g、60%)。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.25(d,2H),3.94−3.78(m,1H),3.66−3.25(m,3H),2.81−2.62(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.16−2.02(m,1H),1.97−1.76(m,1H);m/z 345。
方法48
((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−(4−ヨード−フェニル)−メタノン
表題化合物を、方法47と同様な方法で、塩化4−ヨードベンゾイル及び(R)−ジメチルアミノピロリジンから調製した(5.1g、78%)。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.25(d,2H),3.94−3.78(m,1H),3.66−3.25(m,3H),2.81−2.62(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.16−2.02(m,1H),1.97−1.76(m,1H);m/z 345。
((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−(4−ヨード−フェニル)−メタノン
表題化合物を、方法47と同様な方法で、塩化4−ヨードベンゾイル及び(R)−ジメチルアミノピロリジンから調製した(5.1g、78%)。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.25(d,2H),3.94−3.78(m,1H),3.66−3.25(m,3H),2.81−2.62(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.16−2.02(m,1H),1.97−1.76(m,1H);m/z 345。
方法49
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル
4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン(方法14;7.8g)のジオキサン(200ml)中の溶液に、4−ヨード安息香酸エチル(9.445g)、酢酸パラジウム(II)(461mg)、キサントホス(Xantpos)(1.785g)、及び炭酸セシウム(22.29g)を加えた。混合物を脱ガスし、そして窒素で置換し、次いで還流下で3時間加熱した。混合物を
室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、次いで濾液を真空中で濃縮した。溶出剤としてのDCM中の2−5%MeOHを使用するシリカの精製により、表題化合物を黄色の固体(3.82g、31%)として得た。NMR 9.87(s,1H),8.46(d,1H),7.90−7.83(m,4H),7.45(s,1H),7.14(d,1H),5.72−5.63(m,1H),4.27(q,2H),2.49(s,3H),1.47(d,6H),1.30(t,3H);m/z 366。
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル
4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン(方法14;7.8g)のジオキサン(200ml)中の溶液に、4−ヨード安息香酸エチル(9.445g)、酢酸パラジウム(II)(461mg)、キサントホス(Xantpos)(1.785g)、及び炭酸セシウム(22.29g)を加えた。混合物を脱ガスし、そして窒素で置換し、次いで還流下で3時間加熱した。混合物を
室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、次いで濾液を真空中で濃縮した。溶出剤としてのDCM中の2−5%MeOHを使用するシリカの精製により、表題化合物を黄色の固体(3.82g、31%)として得た。NMR 9.87(s,1H),8.46(d,1H),7.90−7.83(m,4H),7.45(s,1H),7.14(d,1H),5.72−5.63(m,1H),4.27(q,2H),2.49(s,3H),1.47(d,6H),1.30(t,3H);m/z 366。
方法50
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸ナトリウム塩
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法49;3.82g)を、THF(130ml)中に溶解し、次いでNaOH(419mg)の水(20ml)中の溶液を加えた。混合物を還流下で2日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで水(400ml)中に溶解し、そしてEtOAc(2×300ml)で洗浄した。水層を真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の固体(3.53g、94%)として得た。NMR 9.43(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,2H),7.56(d,2H),7.41(s,1H),7.03(d,1H),5.82−5.72(m,1H),2.49(s,3H),1.44(d,6H);m/z 338。
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸ナトリウム塩
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法49;3.82g)を、THF(130ml)中に溶解し、次いでNaOH(419mg)の水(20ml)中の溶液を加えた。混合物を還流下で2日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで水(400ml)中に溶解し、そしてEtOAc(2×300ml)で洗浄した。水層を真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の固体(3.53g、94%)として得た。NMR 9.43(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,2H),7.56(d,2H),7.41(s,1H),7.03(d,1H),5.82−5.72(m,1H),2.49(s,3H),1.44(d,6H);m/z 338。
方法51
4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン(方法2;5.32g)のジオキサン(100ml)中の溶液に、4−ヨード安息香酸エチル(3.59g)、酢酸パラジウム(II)(305mg)、キサントホス(1.18g)、及び炭酸セシウム(14.74g)を加えた。混合物を脱ガスし、そして窒素で置換し、次いで還流下で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、次いで濾液を真空中で濃縮した。溶出剤としてDCM中の2−5%MeOHを使用するシリカによる精製により、表題化合物を、黄色の固体(2.75g、32%)として得た。NMR 9.97(s,1H),8.62(d,1H),7.88(d,2H),7.80(d,2H),7.38(d,1H),5.47−5.38(m,1H),4.27(q,2H),2.53(s,3H),1.46(d,6H),1.30(t,3H);m/z 384。
4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン(方法2;5.32g)のジオキサン(100ml)中の溶液に、4−ヨード安息香酸エチル(3.59g)、酢酸パラジウム(II)(305mg)、キサントホス(1.18g)、及び炭酸セシウム(14.74g)を加えた。混合物を脱ガスし、そして窒素で置換し、次いで還流下で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、次いで濾液を真空中で濃縮した。溶出剤としてDCM中の2−5%MeOHを使用するシリカによる精製により、表題化合物を、黄色の固体(2.75g、32%)として得た。NMR 9.97(s,1H),8.62(d,1H),7.88(d,2H),7.80(d,2H),7.38(d,1H),5.47−5.38(m,1H),4.27(q,2H),2.53(s,3H),1.46(d,6H),1.30(t,3H);m/z 384。
方法52
4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩
4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法51;2.75g)のEtOH(70ml)中の撹拌された溶液に、水酸化リチウム(301mg)の水(15ml)中の溶液を加えた。混合物を還流下で18時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、そして水(300ml)及びEtOAc(300ml)間に分配した。水層を更なるEtOAc(200ml)で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の固体(2.07g、80%)として得た。NMR 9.56(s,1H),8.53(d,1H),7.80(d,2H),7.53(d,2H),7.36(d,1H),5.56−5.46(m,1H),2.51(s,3H),1.43(d,6H);m/z 356。
4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩
4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法51;2.75g)のEtOH(70ml)中の撹拌された溶液に、水酸化リチウム(301mg)の水(15ml)中の溶液を加えた。混合物を還流下で18時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、そして水(300ml)及びEtOAc(300ml)間に分配した。水層を更なるEtOAc(200ml)で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の固体(2.07g、80%)として得た。NMR 9.56(s,1H),8.53(d,1H),7.80(d,2H),7.53(d,2H),7.36(d,1H),5.56−5.46(m,1H),2.51(s,3H),1.43(d,6H);m/z 356。
方法53
1−(4−ヨードベンゾイル)ピロリジン−3−オール
表題化合物を、方法10と同様な方法で、ピロリノール及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR 7.78(d,2H),7.28(d,2H),4.96(dd,1H),4.35−4.18(brd,1H),3.60−3.15(m,4H 水と重複),2.00−1.65(m,2H);m/z 318。
1−(4−ヨードベンゾイル)ピロリジン−3−オール
表題化合物を、方法10と同様な方法で、ピロリノール及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR 7.78(d,2H),7.28(d,2H),4.96(dd,1H),4.35−4.18(brd,1H),3.60−3.15(m,4H 水と重複),2.00−1.65(m,2H);m/z 318。
方法54
(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−シクロブチル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン
表題化合物を、方法1と同様な方法で、(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−シクロブチル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン、(WO03/076435の方法37)を、(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに使用することによって調製した。NMR(300.074MHz,CDCl3)7.27−7.17(m,1H),6.85(d,1H),5.06−4.91(m,1H),3.12−3.05(m,6H),2.54−2.39(m,7H),1.74(m,2H);m/z 252。
(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−シクロブチル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン
表題化合物を、方法1と同様な方法で、(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−シクロブチル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン、(WO03/076435の方法37)を、(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに使用することによって調製した。NMR(300.074MHz,CDCl3)7.27−7.17(m,1H),6.85(d,1H),5.06−4.91(m,1H),3.12−3.05(m,6H),2.54−2.39(m,7H),1.74(m,2H);m/z 252。
方法55
5−フルオロ−4−(3−シクロブチル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
表題化合物を、方法2と同様な方法で、(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−シクロブチル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン(方法54)を、(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに使用することによって調製した。NMR(300.074MHz,CDCl3)8.26(d,1H),7.21(d,1H),6.58(br.s,1H),5.17(五重線,1H),3.45(s,3H),2.42−2.29(m,4H),1.80−1.64(m,2H);m/z 248。
5−フルオロ−4−(3−シクロブチル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
表題化合物を、方法2と同様な方法で、(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−シクロブチル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン(方法54)を、(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに使用することによって調製した。NMR(300.074MHz,CDCl3)8.26(d,1H),7.21(d,1H),6.58(br.s,1H),5.17(五重線,1H),3.45(s,3H),2.42−2.29(m,4H),1.80−1.64(m,2H);m/z 248。
方法56
1−(4−ヨードベンゾイル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.79(d,2H),7.18(d,2H),3.84−3.79(m,2H),3.54−3.52(m,1H),3.48(t,1H),2.79−2.77(m,1H),2.70−2.66(m,1H),2.62−2.55(m,2H),2.45(s,3H),2.07−2.00(m,1H),1.91−1.84(m,1H);m/z 345。
1−(4−ヨードベンゾイル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.79(d,2H),7.18(d,2H),3.84−3.79(m,2H),3.54−3.52(m,1H),3.48(t,1H),2.79−2.77(m,1H),2.70−2.66(m,1H),2.62−2.55(m,2H),2.45(s,3H),2.07−2.00(m,1H),1.91−1.84(m,1H);m/z 345。
方法57
1−イソプロピル−1,4−ジアゼパン
1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(17g)及びアセトン(10g)を、MeOH(150ml)に加え、そして0℃で20分間攪拌した。NaCNBH3(6.4g)を、温度を0℃より低く保ちながら20分の時間をかけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を周囲温度まで温まらせ、そして週末にかけて攪拌した。反応物を真空中で濃縮して、黄色の残留物を得た。これを水(100ml)でクエンチし、エーテル(3×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の透明な油状物(20g)を得た。油状物をTFA(50ml)及びDCM(50ml)に加え、反応物を16時間撹拌してから、真空中で濃縮した。反応物を水(30ml)でクエンチし、これに、炭酸カリウムを水層が完全に飽和するまで加え、次いでこれをEtOAc(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で注意深く除去して、表題
化合物を、黄色の油状物(5.2g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)2.94−2.86(m,5H),2.68−2.63(m,4H),1.74−1.68(m,2H),1.01(d,6H)。
1−イソプロピル−1,4−ジアゼパン
1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(17g)及びアセトン(10g)を、MeOH(150ml)に加え、そして0℃で20分間攪拌した。NaCNBH3(6.4g)を、温度を0℃より低く保ちながら20分の時間をかけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を周囲温度まで温まらせ、そして週末にかけて攪拌した。反応物を真空中で濃縮して、黄色の残留物を得た。これを水(100ml)でクエンチし、エーテル(3×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の透明な油状物(20g)を得た。油状物をTFA(50ml)及びDCM(50ml)に加え、反応物を16時間撹拌してから、真空中で濃縮した。反応物を水(30ml)でクエンチし、これに、炭酸カリウムを水層が完全に飽和するまで加え、次いでこれをEtOAc(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で注意深く除去して、表題
化合物を、黄色の油状物(5.2g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)2.94−2.86(m,5H),2.68−2.63(m,4H),1.74−1.68(m,2H),1.01(d,6H)。
方法58
1−ベンゾイル−4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、1−イソプロピル−1,4−ジアゼパン(方法57)及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.13(d,2H),3.75−3.72(m,2H),3.40(t,2H),2.96−2.84(m,1H),2.79−2.77(m,1H),2.67(t,1H),2.62−2.56(m,2H),1.92−1.87(m,1H),1.71−1.67(m,1H),1.03−0.97(m,6H);m/z 373。
1−ベンゾイル−4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、1−イソプロピル−1,4−ジアゼパン(方法57)及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.13(d,2H),3.75−3.72(m,2H),3.40(t,2H),2.96−2.84(m,1H),2.79−2.77(m,1H),2.67(t,1H),2.62−2.56(m,2H),1.92−1.87(m,1H),1.71−1.67(m,1H),1.03−0.97(m,6H);m/z 373。
方法59
1−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.38(s,1H),7.34(d,1H),7.04(t,1H),3.86−3.76(m,2H),3.34(t,1H),3.27(t,1H),2.75−2.73(m,1H),2.69−2.50(m,2H),2.50−2.43(m,1H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),1.99(五重線,1H),1.80(五重線,1H)(ロータマー);m/z 313。
1−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.38(s,1H),7.34(d,1H),7.04(t,1H),3.86−3.76(m,2H),3.34(t,1H),3.27(t,1H),2.75−2.73(m,1H),2.69−2.50(m,2H),2.50−2.43(m,1H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),1.99(五重線,1H),1.80(五重線,1H)(ロータマー);m/z 313。
方法60
1−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.35(d,1H),7.30(d,1H),7.24(t,1H),3.83−3.77(m,2H),3.45−3.43(m,1H),3.38(t,1H),2.75−2.73(m,1H),2.65−2.62(m,1H),2.58−2.56(m,1H),2.54−2.52(m,1H),2.38(d,3H),2.02−1.96(m,1H),1.88−1.82(m,1H);m/z 317。
1−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.35(d,1H),7.30(d,1H),7.24(t,1H),3.83−3.77(m,2H),3.45−3.43(m,1H),3.38(t,1H),2.75−2.73(m,1H),2.65−2.62(m,1H),2.58−2.56(m,1H),2.54−2.52(m,1H),2.38(d,3H),2.02−1.96(m,1H),1.88−1.82(m,1H);m/z 317。
方法61
(3S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.38−7.27(m,3H),3.98−3.81(m,1H),3.63−3.17(m,3H),2.85−2.68(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.19−2.04(m,1H),1.92−1.77(m,1H);m/z 316。
(3S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.38−7.27(m,3H),3.98−3.81(m,1H),3.63−3.17(m,3H),2.85−2.68(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.19−2.04(m,1H),1.92−1.77(m,1H);m/z 316。
方法62
(3R)−1−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.38−7.27(m,3H),3.97−3.81(m,1H)
,3.63−3.17(m,3H),2.84−2.68(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.17−2.02(m,1H),1.90−1.77(m,1H);m/z 316。
(3R)−1−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.38−7.27(m,3H),3.97−3.81(m,1H)
,3.63−3.17(m,3H),2.84−2.68(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.17−2.02(m,1H),1.90−1.77(m,1H);m/z 316。
方法63
4−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−1,4−オキサゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.39(d,1H),7.35(d,1H),7.05(d,1H),3.90−3.80(m,4H),3.76(t,1H),3.64−3.57(m,1H),3.36−3.32(m,2H),2.30(d,3H),2.03(五重線,1H),1.75(五重線,1H);m/z 300。
4−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−1,4−オキサゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.39(d,1H),7.35(d,1H),7.05(d,1H),3.90−3.80(m,4H),3.76(t,1H),3.64−3.57(m,1H),3.36−3.32(m,2H),2.30(d,3H),2.03(五重線,1H),1.75(五重線,1H);m/z 300。
方法64
4−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−1,4−オキサゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.36(d,1H),7.33−7.29(m,1H),7.24(t,1H),3.87−3.80(m,4H),3.76(t,1H),3.66(t,1H),3.46−3.42(m,2H),2.04(五重線,1H),1.82(五重線,1H);m/z 304。
4−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−1,4−オキサゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.36(d,1H),7.33−7.29(m,1H),7.24(t,1H),3.87−3.80(m,4H),3.76(t,1H),3.66(t,1H),3.46−3.42(m,2H),2.04(五重線,1H),1.82(五重線,1H);m/z 304。
方法65
3−(4−ヨードベンゾイル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.76(d,2H),7.12(d,2H),4.50−4.16(m,3H),3.50−3.24(m,2H),3.19−3.06(m,1H),2.06−1.82(m,3H),1.77−1.48(m,1H)(ロータマー);m/z 344。
3−(4−ヨードベンゾイル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.76(d,2H),7.12(d,2H),4.50−4.16(m,3H),3.50−3.24(m,2H),3.19−3.06(m,1H),2.06−1.82(m,3H),1.77−1.48(m,1H)(ロータマー);m/z 344。
方法66
(3S)−1−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.39(s,1H),7.35(d,1H),7.06(d,1H),4.00−3.84(m,1H),3.61−3.35(m,1H),3.31−3.23(m,1H),3.18−2.95(m,1H),2.80−2.63(m,1H),2.29(s,6H),2.19−2.03(m,4H),1.90−1.74(m,1H);m/z 312。
(3S)−1−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.39(s,1H),7.35(d,1H),7.06(d,1H),4.00−3.84(m,1H),3.61−3.35(m,1H),3.31−3.23(m,1H),3.18−2.95(m,1H),2.80−2.63(m,1H),2.29(s,6H),2.19−2.03(m,4H),1.90−1.74(m,1H);m/z 312。
方法67
(3R)−1−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.39(s,1H),7.35(d,1H),7.07(dd,1H),4.00−3.84(m,1H),3.61−3.35(m,1H),3.31−2.95(m,2H),2.81−2.64(m,1H),2.30(s,6H),2.1
9−2.02(m,4H),1.90−1.76(m,1H);m/z 312。
(3R)−1−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.39(s,1H),7.35(d,1H),7.07(dd,1H),4.00−3.84(m,1H),3.61−3.35(m,1H),3.31−2.95(m,2H),2.81−2.64(m,1H),2.30(s,6H),2.1
9−2.02(m,4H),1.90−1.76(m,1H);m/z 312。
方法68
(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
表題化合物を、精製を減圧下(180℃@0.80mmHg)の蒸留によったことを除いて、方法4と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び4−ブロモ−2−クロロ安息香酸から調製した。NMR 7.73(d,1H),7.59(dd,1H),7.28(d,1H),3.71−3.63(m,2H),3.28−3.19(m,2H),2.95−2.89(m,1H),2.69−2.64(m,1H),2.62−2.52(m,2H),2.29(d,3H),1.90−1.82(m,1H),1.75−1.67(m,1H);m/z 332。
(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
表題化合物を、精製を減圧下(180℃@0.80mmHg)の蒸留によったことを除いて、方法4と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び4−ブロモ−2−クロロ安息香酸から調製した。NMR 7.73(d,1H),7.59(dd,1H),7.28(d,1H),3.71−3.63(m,2H),3.28−3.19(m,2H),2.95−2.89(m,1H),2.69−2.64(m,1H),2.62−2.52(m,2H),2.29(d,3H),1.90−1.82(m,1H),1.75−1.67(m,1H);m/z 332。
方法69
(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−(1,4−オキサゼパン−4−イル)メタノン
表題化合物を、精製を減圧下(182℃@0.58mmHg)の蒸留によったことを除いて、方法4と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び4−ブロモ−2−クロロ安息香酸から調製した。NMR 7.74(s,1H),7.60(d,1H),7.31(d,1H),3.79−3.66(m,5H),3.61−3.55(m,1H),3.34−3.25(m,2H),1.95−1.87(m,1H),1.77−1.69(m,1H);m/z 319。
(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−(1,4−オキサゼパン−4−イル)メタノン
表題化合物を、精製を減圧下(182℃@0.58mmHg)の蒸留によったことを除いて、方法4と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び4−ブロモ−2−クロロ安息香酸から調製した。NMR 7.74(s,1H),7.60(d,1H),7.31(d,1H),3.79−3.66(m,5H),3.61−3.55(m,1H),3.34−3.25(m,2H),1.95−1.87(m,1H),1.77−1.69(m,1H);m/z 319。
方法70
(4−ヨードフェニル)−[(1S,4S)−2−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、(1S,4S)−2−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR 7.80(d,2H),7.27(d,2H),3.48(s,1H),3.45−3.38(m,1H),3.32(dd,1H),2.93(s,1H),2.83(d,1H),2.61(d,1H),2.54−2.39(m,2H),1.77(d,1H),1.68(d,1H),1.40(六重線,2H),0.87(t,3H);m/z 372。
(4−ヨードフェニル)−[(1S,4S)−2−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、(1S,4S)−2−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR 7.80(d,2H),7.27(d,2H),3.48(s,1H),3.45−3.38(m,1H),3.32(dd,1H),2.93(s,1H),2.83(d,1H),2.61(d,1H),2.54−2.39(m,2H),1.77(d,1H),1.68(d,1H),1.40(六重線,2H),0.87(t,3H);m/z 372。
方法71
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノール及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.13(d,2H),3.80−3.72(m,2H),3.62−3.50(m,2H),3.50−3.42(m,2H),2.92−2.81(m,1H),2.81−2.60(m,6H),2.01−1.92(m,1H),1.83−1.74(m,1H);m/z 375。
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノール及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.13(d,2H),3.80−3.72(m,2H),3.62−3.50(m,2H),3.50−3.42(m,2H),2.92−2.81(m,1H),2.81−2.60(m,6H),2.01−1.92(m,1H),1.83−1.74(m,1H);m/z 375。
方法72
(4−ヨードフェニル)−(1,4−オキサゼパン−4−イル)メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.76(d,2H),7.14(d,2H),3.89−3.72(m,5H),3.69−3.59(m,1H),3.54−3.45(m,2H),2.09−1.97(m,1H),1.87−1.75(m,1H);m/z 332。
(4−ヨードフェニル)−(1,4−オキサゼパン−4−イル)メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.76(d,2H),7.14(d,2H),3.89−3.72(m,5H),3.69−3.59(m,1H),3.54−3.45(m,2H),2.09−1.97(m,1H),1.87−1.75(m,1H);m/z 332。
方法73
N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)シクロブタンカルボキシアミド
塩化シクロブチルカルボニル(26.7ml)を、5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩(30g)及びTEA(80ml)のDCM(450ml)中の周囲温度の撹拌された溶液に滴下により加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで水(150ml)、10%クエン酸水溶液(2×100ml)、飽和NaHCO3水溶液(2×100ml)で洗浄した。水層をDCM(2×100ml)で再抽出し、混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をエーテル(250ml)で摩砕し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体(35.3g)として得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.52(s,1H),6.60(br.s,1H),3.14(五重線,1H),2.45−2.16(m,5H),2.11−1.84(m,2H);m/z 181。
N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)シクロブタンカルボキシアミド
塩化シクロブチルカルボニル(26.7ml)を、5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩(30g)及びTEA(80ml)のDCM(450ml)中の周囲温度の撹拌された溶液に滴下により加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで水(150ml)、10%クエン酸水溶液(2×100ml)、飽和NaHCO3水溶液(2×100ml)で洗浄した。水層をDCM(2×100ml)で再抽出し、混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をエーテル(250ml)で摩砕し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体(35.3g)として得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.52(s,1H),6.60(br.s,1H),3.14(五重線,1H),2.45−2.16(m,5H),2.11−1.84(m,2H);m/z 181。
方法74
N−(シクロブチルメチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩
ボラン硫化ジメチル複合体(200mlのTHF中の2M溶液)を、N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)シクロブタンカルボキシアミド(方法73;32.7g)のTHF(150ml)中の不活性雰囲気下の周囲温度の撹拌された溶液に、30分かけて加えた。反応混合物を30分間周囲温度で撹拌し、次いで還流下で2時間加熱した(注意:発熱及び発泡)。反応混合物を0℃に冷却し、そしてMeOHを注意深く加えてから、周囲温度で3時間攪拌した。ジオキサン中の4MのHCl(55ml)を滴下により加え、1時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。エーテルを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体(36.9g)として得た。NMR 8.68(s,1H),3.20(d,2H),2.58(m,1H),2.49(s,3H),2.06−1.92(m,2H),1.88−1.64(m,4H);m/z 166。
N−(シクロブチルメチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩
ボラン硫化ジメチル複合体(200mlのTHF中の2M溶液)を、N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)シクロブタンカルボキシアミド(方法73;32.7g)のTHF(150ml)中の不活性雰囲気下の周囲温度の撹拌された溶液に、30分かけて加えた。反応混合物を30分間周囲温度で撹拌し、次いで還流下で2時間加熱した(注意:発熱及び発泡)。反応混合物を0℃に冷却し、そしてMeOHを注意深く加えてから、周囲温度で3時間攪拌した。ジオキサン中の4MのHCl(55ml)を滴下により加え、1時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。エーテルを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体(36.9g)として得た。NMR 8.68(s,1H),3.20(d,2H),2.58(m,1H),2.49(s,3H),2.06−1.92(m,2H),1.88−1.64(m,4H);m/z 166。
方法75
N−(シクロブチルメチル)−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド
無水酢酸(35ml)を、N−(シクロブチルメチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩(方法74;37.3g)及び酢酸ナトリウム(15.1g)の酢酸(250ml)中の撹拌された懸濁液に30分かけて加えた。反応混合物を16時間周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を10%炭酸カリウム水溶液(400ml)と共に1時間撹拌し、次いでDCM(1×300ml、2×100ml)で抽出した。有機抽出物を食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、黄色の油状物(36.2g)として得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.08(s,1H),3.63(d,2H),2.41(m,1H),2.34(s,3H),2.05−1.80(m,7H),1.74−1.57(m,2H);m/z 209。
N−(シクロブチルメチル)−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド
無水酢酸(35ml)を、N−(シクロブチルメチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩(方法74;37.3g)及び酢酸ナトリウム(15.1g)の酢酸(250ml)中の撹拌された懸濁液に30分かけて加えた。反応混合物を16時間周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を10%炭酸カリウム水溶液(400ml)と共に1時間撹拌し、次いでDCM(1×300ml、2×100ml)で抽出した。有機抽出物を食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、黄色の油状物(36.2g)として得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.08(s,1H),3.63(d,2H),2.41(m,1H),2.34(s,3H),2.05−1.80(m,7H),1.74−1.57(m,2H);m/z 209。
方法76
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−(シクロブチルメチル)アセトアミド
EtOH(360ml)中の、N−(シクロブチルメチル)−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド(方法75;36.0g)及び炭素上の10%Pd(8.0g)を、4気圧の水素雰囲気下で16時間攪拌した。反応混合物をDCM中の10%MeOHと共に珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をエーテルで摩砕し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、無色の固体(
31.4g)として得た。NMR 7.46(m,1H),6.95(br.,1H),6.66(br.,1H),3.39−3.16(m,2H),2.29(m,1H),2.03(s,1H),1.95−1.79(m,2H),1.75−1.63(m,2H),1.61(s,3H),1.60−1.47(m,2H);m/z 211。
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−(シクロブチルメチル)アセトアミド
EtOH(360ml)中の、N−(シクロブチルメチル)−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド(方法75;36.0g)及び炭素上の10%Pd(8.0g)を、4気圧の水素雰囲気下で16時間攪拌した。反応混合物をDCM中の10%MeOHと共に珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をエーテルで摩砕し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、無色の固体(
31.4g)として得た。NMR 7.46(m,1H),6.95(br.,1H),6.66(br.,1H),3.39−3.16(m,2H),2.29(m,1H),2.03(s,1H),1.95−1.79(m,2H),1.75−1.63(m,2H),1.61(s,3H),1.60−1.47(m,2H);m/z 211。
方法77
(E)−1−[3−(シクロブチルメチル)−2−メチル−イミダゾール−4−イル]−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−(シクロブチルメチル)アセトアミド(方法76;33.4g)及びNaOH(7.63g)を、EtOH(250ml)に加え、そして環流で3時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、塩化アンモニウム水溶液(200ml)を加え、そして水層をエーテル(3×300ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オレンジ色の油状物(30g)を得て、これを蒸留(106℃@0.69ミリバール)した。得られた無色の油状物(30g)及びDMFDMA(53ml)を、DMF(250ml)に加え、そして130℃で4時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(20ml)を、続いてエーテル(100ml)を加え、10分間超音波処理し、そして次いで濾過して、表題化合物を、黄色の固体(35.3g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.65(d,1H),7.49(s,1H),5.52(d,1H),4.41(d,2H),3.07−2.89(m,6H),2.72(七重線,1H),2.42(s,3H),2.01−1.92(m,2H),1.86−1.70(m,4H);m/z 248。
(E)−1−[3−(シクロブチルメチル)−2−メチル−イミダゾール−4−イル]−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−(シクロブチルメチル)アセトアミド(方法76;33.4g)及びNaOH(7.63g)を、EtOH(250ml)に加え、そして環流で3時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、塩化アンモニウム水溶液(200ml)を加え、そして水層をエーテル(3×300ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オレンジ色の油状物(30g)を得て、これを蒸留(106℃@0.69ミリバール)した。得られた無色の油状物(30g)及びDMFDMA(53ml)を、DMF(250ml)に加え、そして130℃で4時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(20ml)を、続いてエーテル(100ml)を加え、10分間超音波処理し、そして次いで濾過して、表題化合物を、黄色の固体(35.3g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.65(d,1H),7.49(s,1H),5.52(d,1H),4.41(d,2H),3.07−2.89(m,6H),2.72(七重線,1H),2.42(s,3H),2.01−1.92(m,2H),1.86−1.70(m,4H);m/z 248。
方法78
4−[3−(シクロブチルメチル)−2−メチル−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン
(E)−1−[3−(シクロブチルメチル)−2−メチル−イミダゾール−4−イル]−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン(方法77;1.5g)及びグアニジン(2.6g)を、n−ブタノール(60ml)中の還流下で30時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得て、これを水(60ml)でクエンチし、次いでDCM(3×70ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得て、これを最小量の熱DCM中に溶解し、そして冷却させた。得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体(1.35g)として得た。NMR 8.17(d,1H),7.23(s,1H),6.74(d,1H),6.57(s,2H),5.38(五重線,1H),2.51−2.35(m,7H),1.83−1.69(m,2H);m/z 230。
4−[3−(シクロブチルメチル)−2−メチル−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン
(E)−1−[3−(シクロブチルメチル)−2−メチル−イミダゾール−4−イル]−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン(方法77;1.5g)及びグアニジン(2.6g)を、n−ブタノール(60ml)中の還流下で30時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得て、これを水(60ml)でクエンチし、次いでDCM(3×70ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得て、これを最小量の熱DCM中に溶解し、そして冷却させた。得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体(1.35g)として得た。NMR 8.17(d,1H),7.23(s,1H),6.74(d,1H),6.57(s,2H),5.38(五重線,1H),2.51−2.35(m,7H),1.83−1.69(m,2H);m/z 230。
方法79
N−シクロペンチル−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン
5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩(20g)、シクロペンタノン(13.9ml)及び酢酸ナトリウム(12.3g)を、MeOH(200ml)に加え、そして0℃で1時間攪拌した。NaCNBH3(11.5g)を、温度を0℃より低く維持しながら20分かけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度に温め、そして16時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を飽和NH4Cl水溶液(100ml)中に溶解し、そしてエーテル(2×200ml次いで1×100ml)で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。油状物を、溶出剤としてイソヘキサン中の10−50%エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を、黄色の油状物(17.2g)として得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.03(s,1H),3.51(五重線,1H),2.31(
s,3H),1.94−1.83(m,2H),1.79−1.54(m,4H),1.47−1.37(m,2H);m/z 167。
N−シクロペンチル−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン
5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩(20g)、シクロペンタノン(13.9ml)及び酢酸ナトリウム(12.3g)を、MeOH(200ml)に加え、そして0℃で1時間攪拌した。NaCNBH3(11.5g)を、温度を0℃より低く維持しながら20分かけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度に温め、そして16時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を飽和NH4Cl水溶液(100ml)中に溶解し、そしてエーテル(2×200ml次いで1×100ml)で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。油状物を、溶出剤としてイソヘキサン中の10−50%エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を、黄色の油状物(17.2g)として得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.03(s,1H),3.51(五重線,1H),2.31(
s,3H),1.94−1.83(m,2H),1.79−1.54(m,4H),1.47−1.37(m,2H);m/z 167。
方法80
N−シクロペンチル−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド
無水酢酸(18.9ml)を、N−シクロペンチル−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン(方法79;16.0g)の酢酸(160ml)中の撹拌された溶液に20分かけて分割して加えた。1時間後、溶媒を真空中で除去し、そして得られたスラリーをK2CO3水溶液(50ml、注意:CO2が発生)で処理した。水層をDCM(3×50ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥(Na2SO4)し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた固体を高真空下で乾燥して、表題化合物を、黄色の固体(19.0g)として得た。NMR 8.64(s,1H),4.77(五重線,1H),2.33(s,3H),1.80−1.74(m,2H),1.69(s,3H),1.51−1.41(m,4H),1.24−1.08(m,2H);m/z 209。
N−シクロペンチル−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド
無水酢酸(18.9ml)を、N−シクロペンチル−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン(方法79;16.0g)の酢酸(160ml)中の撹拌された溶液に20分かけて分割して加えた。1時間後、溶媒を真空中で除去し、そして得られたスラリーをK2CO3水溶液(50ml、注意:CO2が発生)で処理した。水層をDCM(3×50ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥(Na2SO4)し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた固体を高真空下で乾燥して、表題化合物を、黄色の固体(19.0g)として得た。NMR 8.64(s,1H),4.77(五重線,1H),2.33(s,3H),1.80−1.74(m,2H),1.69(s,3H),1.51−1.41(m,4H),1.24−1.08(m,2H);m/z 209。
方法81
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−シクロペンチル−アセトアミド
表題化合物を、方法76と同様な方法で、N−シクロペンチル−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド(方法80)から調製して、無色の固体(16.0g)を得た。NMR 7.59(t,1H),6.84(d,2H),4.44(五重線,1H),2.06(s,3H),1.80−1.59(m,5H),1.49−1.19(m,6H);m/z 211。
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−シクロペンチル−アセトアミド
表題化合物を、方法76と同様な方法で、N−シクロペンチル−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド(方法80)から調製して、無色の固体(16.0g)を得た。NMR 7.59(t,1H),6.84(d,2H),4.44(五重線,1H),2.06(s,3H),1.80−1.59(m,5H),1.49−1.19(m,6H);m/z 211。
方法82
1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)エタノン
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−シクロペンチル−アセトアミド(方法81;16.0g)及びNaOH(3.66g)を、EtOH(200ml)に加え、そして還流下で4時間加熱した。NH4Cl(6.11g)を加え、そして混合物を16時間周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。エーテル(350ml)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた黄色の油状物を減圧下(0.55ミリバール/100℃)で蒸留して、表題化合物を、透明な油状物(10.08g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.73(s,1H),5.22(五重線,1H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.04−1.97(m,6H),1.71−1.66(m,2H);m/z 193。
1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)エタノン
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−シクロペンチル−アセトアミド(方法81;16.0g)及びNaOH(3.66g)を、EtOH(200ml)に加え、そして還流下で4時間加熱した。NH4Cl(6.11g)を加え、そして混合物を16時間周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。エーテル(350ml)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた黄色の油状物を減圧下(0.55ミリバール/100℃)で蒸留して、表題化合物を、透明な油状物(10.08g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.73(s,1H),5.22(五重線,1H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.04−1.97(m,6H),1.71−1.66(m,2H);m/z 193。
方法83
(E)−1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン
1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)エタノン(方法82;10.08g)及びDMFDMA(17.9ml)を、DMF(150ml)に加え、そして130℃で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そしてDCM(10ml)を、続いてエーテル(100ml)を加えた。混合物を10分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、黄色の固体(9.74g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.62(d,1H),7.48(s,1H),5.52(d,1H),5.35(五重線,1H),2.99(s,6H),2.49(s,3H),2.14−1.91(m,6H),1.72−1.61(m,2H);m/z
248。
(E)−1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン
1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)エタノン(方法82;10.08g)及びDMFDMA(17.9ml)を、DMF(150ml)に加え、そして130℃で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そしてDCM(10ml)を、続いてエーテル(100ml)を加えた。混合物を10分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、黄色の固体(9.74g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.62(d,1H),7.48(s,1H),5.52(d,1H),5.35(五重線,1H),2.99(s,6H),2.49(s,3H),2.14−1.91(m,6H),1.72−1.61(m,2H);m/z
248。
方法84
4−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
(E)−1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン(方法83;3.00g)及びグアニジン炭酸塩(4.38g)を、2−メトキシエタノール(50ml)に加え、そして140℃で36時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。水(50ml)を加え、そして系をDCM(3×50ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた黄色の固体をDCMで、続いてエーテルで摩砕し、次いで濾過し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体(2.46g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.23(d,1H),7.33(s,1H),6.80(d,1H),5.41(五重線,1H),5.01(s,2H),2.54(s,3H),2.17−2.02(m,4H),1.97−1.87(m,2H),1.74−1.64(m,2H);m/z 244。
4−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
(E)−1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン(方法83;3.00g)及びグアニジン炭酸塩(4.38g)を、2−メトキシエタノール(50ml)に加え、そして140℃で36時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。水(50ml)を加え、そして系をDCM(3×50ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた黄色の固体をDCMで、続いてエーテルで摩砕し、次いで濾過し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体(2.46g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.23(d,1H),7.33(s,1H),6.80(d,1H),5.41(五重線,1H),5.01(s,2H),2.54(s,3H),2.17−2.02(m,4H),1.97−1.87(m,2H),1.74−1.64(m,2H);m/z 244。
方法85
(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン
(3R)−3−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(JCS Perkin Transcriptions 1,1993,13,1421−4;26g、0.098mol)及びピロリジン(15.3g、0.215mol)を、DMFに加え、そして80℃で36時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、褐色の液体を得た。減圧下(1.0mmHgで200℃)の蒸留で揮発性物質を除去し、そして得られたゴム状物をNaOH水溶液(50ml)でクエンチした。水層を固体の炭酸カリウムで飽和させ、次いでDCM(3×200ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得た。溶出剤としてDCM中の0−50%MeOHによるカラムクロマトグラフィーによる精製により、褐色の油状物を得た。これを減圧下(40℃@0.56mmHg)で蒸留して、表題化合物を、透明な油状物として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)3.08−3.01(m,2H),2.94−2.88(m,1H),2.82−2.78(m,1H),2.64(五重線,1H),2.55−2.48(m,4H),2.25(s,1H),1.97−1.89(m,1H),1.82−1.75(m,4H),1.73−1.64(m,1H)。
(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン
(3R)−3−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(JCS Perkin Transcriptions 1,1993,13,1421−4;26g、0.098mol)及びピロリジン(15.3g、0.215mol)を、DMFに加え、そして80℃で36時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、褐色の液体を得た。減圧下(1.0mmHgで200℃)の蒸留で揮発性物質を除去し、そして得られたゴム状物をNaOH水溶液(50ml)でクエンチした。水層を固体の炭酸カリウムで飽和させ、次いでDCM(3×200ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得た。溶出剤としてDCM中の0−50%MeOHによるカラムクロマトグラフィーによる精製により、褐色の油状物を得た。これを減圧下(40℃@0.56mmHg)で蒸留して、表題化合物を、透明な油状物として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)3.08−3.01(m,2H),2.94−2.88(m,1H),2.82−2.78(m,1H),2.64(五重線,1H),2.55−2.48(m,4H),2.25(s,1H),1.97−1.89(m,1H),1.82−1.75(m,4H),1.73−1.64(m,1H)。
方法86
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン(方法85)及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3;ロータマー)7.75(d,2H),7.25(d,2H),3.92−3.78(m,1H),3.65−3.33(m,3H),2.91−2.68(m,1H),2.61−2.42(m,4H),2.21−2.00(m,1H),1.99−1.89(m,1H),1.87−1.75(m,4H);m/z 371。
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン(方法85)及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3;ロータマー)7.75(d,2H),7.25(d,2H),3.92−3.78(m,1H),3.65−3.33(m,3H),2.91−2.68(m,1H),2.61−2.42(m,4H),2.21−2.00(m,1H),1.99−1.89(m,1H),1.87−1.75(m,4H);m/z 371。
方法87
[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
DCM(200ml)中の塩化4−ヨードベンゾイル(20g)を、(3R)−ピロリジン−3−オール(6.9g)及びTEA(23ml)のDCM(300ml)中の溶液に滴下により加えた。反応物を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(200ml
)を加えた。水層をDCM(3×200ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。粗製生成物を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、次いでこれを冷却させ、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、淡黄色の固体(21.2g)として得た。NMR 7.77(d,2H),7.28(d,2H),4.63(d,1H),4.34−4.22(m,1H),3.62−3.50(m,2H),3.49−3.39(m,1H),3.34−3.22(m,1H),2.00−1.91(m,1H),1.85−1.76(m,1H);m/z 318。
[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
DCM(200ml)中の塩化4−ヨードベンゾイル(20g)を、(3R)−ピロリジン−3−オール(6.9g)及びTEA(23ml)のDCM(300ml)中の溶液に滴下により加えた。反応物を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(200ml
)を加えた。水層をDCM(3×200ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。粗製生成物を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、次いでこれを冷却させ、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、淡黄色の固体(21.2g)として得た。NMR 7.77(d,2H),7.28(d,2H),4.63(d,1H),4.34−4.22(m,1H),3.62−3.50(m,2H),3.49−3.39(m,1H),3.34−3.22(m,1H),2.00−1.91(m,1H),1.85−1.76(m,1H);m/z 318。
方法88
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
DCM(20ml)中の塩化メタンスルホニル(5.25ml)を、[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法87;19.5g)及びTEA(12.8ml)のDCM(200ml)中の溶液に滴下により加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(150ml)を加えた。水層をDCM(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。これを、最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、そしてエーテルを加えて、無色の固体を沈澱させた。更なるエーテルを加え、そして次いで懸濁物を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体として得た。NMR 7.81(d,2H),7.31(d,2H),5.30−5.26(m,1H),3.83−3.80(dd,1H),3.70−3.63(m,1H),3.60−3.57(m,2H),3.16(s,3H),2.31−2.15(m,2H);m/z 396。
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
DCM(20ml)中の塩化メタンスルホニル(5.25ml)を、[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法87;19.5g)及びTEA(12.8ml)のDCM(200ml)中の溶液に滴下により加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(150ml)を加えた。水層をDCM(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。これを、最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、そしてエーテルを加えて、無色の固体を沈澱させた。更なるエーテルを加え、そして次いで懸濁物を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体として得た。NMR 7.81(d,2H),7.31(d,2H),5.30−5.26(m,1H),3.83−3.80(dd,1H),3.70−3.63(m,1H),3.60−3.57(m,2H),3.16(s,3H),2.31−2.15(m,2H);m/z 396。
方法89
[(3S)−3−(シクロプロピルアミノ)ピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88;3.0g)及びシクロプロパンアミン(4.4g)を、ジオキサン(40ml)に加え、そして109℃で封管中で5日間加熱した。飽和K2CO3水溶液(50ml)を加え、そして水層をエーテル(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、粘性の黄色の油状物(1.72g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.37(d,2H),6.89(d,2H),3.49−3.35(m,1H),3.29−3.15(m,2H),3.09−2.87(m,2H),1.83−1.75(m,1H),1.70−1.63(m,1H),1.49−1.41(m,1H),1.31−1.18(m,1H),0.13− −0.17(m,4H);m/z 357。
[(3S)−3−(シクロプロピルアミノ)ピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88;3.0g)及びシクロプロパンアミン(4.4g)を、ジオキサン(40ml)に加え、そして109℃で封管中で5日間加熱した。飽和K2CO3水溶液(50ml)を加え、そして水層をエーテル(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、粘性の黄色の油状物(1.72g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.37(d,2H),6.89(d,2H),3.49−3.35(m,1H),3.29−3.15(m,2H),3.09−2.87(m,2H),1.83−1.75(m,1H),1.70−1.63(m,1H),1.49−1.41(m,1H),1.31−1.18(m,1H),0.13− −0.17(m,4H);m/z 357。
方法90
[(3S)−3−(シクロプロピルアミノ)ピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88;4.0g)及びメチルアミン(THF中の2.0M;50ml)を、150℃でマイクロ波照射中で4時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、K2CO3水溶液(50ml)を加え、次いでDCM(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のゴム状物を得た。DCM中の0−20%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、黄色のゴム状物として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.28−7.24(m,2H),3.83−3.31(m,4H),3.25−3.19(m,1H),2.47−2.37(m,3H),2.21−1.98(m,1H)
,1.84−1.74(m,1H);m/z 331。
[(3S)−3−(シクロプロピルアミノ)ピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88;4.0g)及びメチルアミン(THF中の2.0M;50ml)を、150℃でマイクロ波照射中で4時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、K2CO3水溶液(50ml)を加え、次いでDCM(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のゴム状物を得た。DCM中の0−20%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、黄色のゴム状物として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.28−7.24(m,2H),3.83−3.31(m,4H),3.25−3.19(m,1H),2.47−2.37(m,3H),2.21−1.98(m,1H)
,1.84−1.74(m,1H);m/z 331。
方法91
[(3S)−3−(シクロブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
表題化合物を、方法89と同様な方法で、(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88)及びシクロブタンアミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.78(d,2H),7.27(d,2H),3.57−3.48(m,2H),3.43−3.34(m,1H),3.26(五重線,1H),3.22−3.11(m,3H),2.16−2.04(m,2H),1.96(六重線,1H),1.72−1.52(m,5H);m/z 371。
[(3S)−3−(シクロブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
表題化合物を、方法89と同様な方法で、(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88)及びシクロブタンアミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.78(d,2H),7.27(d,2H),3.57−3.48(m,2H),3.43−3.34(m,1H),3.26(五重線,1H),3.22−3.11(m,3H),2.16−2.04(m,2H),1.96(六重線,1H),1.72−1.52(m,5H);m/z 371。
方法92
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−(メチル−プロピル−アミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法89と同様な方法で、(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88)及びN−メチルプロパン−1−アミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.79(d,2H),7.27(d,2H),3.63−3.49(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.25(dd,1H),3.05(五重線,1H),2.37−2.27(m,2H),2.16(s,3H),2.04−1.98(m,1H),1.82−1.74(m,1H),1.42(六重線,2H),0.84(t,3H);m/z 373。
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−(メチル−プロピル−アミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法89と同様な方法で、(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88)及びN−メチルプロパン−1−アミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.79(d,2H),7.27(d,2H),3.63−3.49(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.25(dd,1H),3.05(五重線,1H),2.37−2.27(m,2H),2.16(s,3H),2.04−1.98(m,1H),1.82−1.74(m,1H),1.42(六重線,2H),0.84(t,3H);m/z 373。
方法93
(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
DCM(200mL)中の、塩化4−ブロモベンゾイル(15g)を、(3R)−ピロリジン−3−オール(6.0g)及びTEA(21mL)のDCM(300mL)中の撹拌された溶液に、滴下漏斗でゆっくりと加えた。反応物を1時間撹拌してから、飽和NH4Cl(200mL)を加え、そしてDCM(3×200mL)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。固体を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、冷却し、そして次いで濾過して、淡黄色の固体を得た。単離した固体(13.4g)及びTEA(10.3mL)をDCM(200mL)中に溶解し、そして次いでDCM(20mL)中の塩化メタンスルホニル(4.54mL)を滴下漏斗を使用して加えた。反応物を1時間撹拌してから、飽和NH4Cl(150mL)を加え、そしてDCM(3×200mL)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。次いで、アセトニトリル及びジエチルエーテルを加え、混合物を加熱し、そして次いで超音波処理して、表題化合物を、オフホワイト色の固体(16g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3,ロータマー)7.56(d,2H),7.44−7.37(m,2H),5.38−5.25(m,1H),3.94−3.59(m,4H),3.13−3.02(m,3H),2.39−2.35(m,1H),2.31−2.11(m,1H);m/z 349。
(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
DCM(200mL)中の、塩化4−ブロモベンゾイル(15g)を、(3R)−ピロリジン−3−オール(6.0g)及びTEA(21mL)のDCM(300mL)中の撹拌された溶液に、滴下漏斗でゆっくりと加えた。反応物を1時間撹拌してから、飽和NH4Cl(200mL)を加え、そしてDCM(3×200mL)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。固体を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、冷却し、そして次いで濾過して、淡黄色の固体を得た。単離した固体(13.4g)及びTEA(10.3mL)をDCM(200mL)中に溶解し、そして次いでDCM(20mL)中の塩化メタンスルホニル(4.54mL)を滴下漏斗を使用して加えた。反応物を1時間撹拌してから、飽和NH4Cl(150mL)を加え、そしてDCM(3×200mL)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。次いで、アセトニトリル及びジエチルエーテルを加え、混合物を加熱し、そして次いで超音波処理して、表題化合物を、オフホワイト色の固体(16g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3,ロータマー)7.56(d,2H),7.44−7.37(m,2H),5.38−5.25(m,1H),3.94−3.59(m,4H),3.13−3.02(m,3H),2.39−2.35(m,1H),2.31−2.11(m,1H);m/z 349。
方法94
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−ジエチルアミノピロリジン−1−イル]メタノン
(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93;2.5g)及びジエチルアミン(10g)を、ジオキサン
(30mL)に加え、そして出発物質の完全な消費が観察されるまで、100℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでMeOH中で、50gのSCXカラムに付加してから、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。DCM中の0から2.5%のMeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物(1.1g)として得た。NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.63−3.49(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.30−3.20(m,2H),2.58−2.50(m,4H),2.05−1.98(m,1H),1.80−1.73(m,1H),0.96(t,6H);m/z 326。
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−ジエチルアミノピロリジン−1−イル]メタノン
(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93;2.5g)及びジエチルアミン(10g)を、ジオキサン
(30mL)に加え、そして出発物質の完全な消費が観察されるまで、100℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでMeOH中で、50gのSCXカラムに付加してから、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。DCM中の0から2.5%のMeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物(1.1g)として得た。NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.63−3.49(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.30−3.20(m,2H),2.58−2.50(m,4H),2.05−1.98(m,1H),1.80−1.73(m,1H),0.96(t,6H);m/z 326。
方法95
[(3S)−3−(アゼパン−1−イル)ピロリジン−1−イル]−(4−ブロモフェニル)メタノン
表題化合物を、方法94と同様な方法で、(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93)及びアゼパンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.64−3.49(m,2H),3.43−3.38(m,1H),3.28−3.21(m,2H),2.66−2.57(m,4H),2.06−2.00(m,1H),1.80−1.72(m,1H),1.61−1.52(m,8H);m/z 353。
[(3S)−3−(アゼパン−1−イル)ピロリジン−1−イル]−(4−ブロモフェニル)メタノン
表題化合物を、方法94と同様な方法で、(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93)及びアゼパンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.64−3.49(m,2H),3.43−3.38(m,1H),3.28−3.21(m,2H),2.66−2.57(m,4H),2.06−2.00(m,1H),1.80−1.72(m,1H),1.61−1.52(m,8H);m/z 353。
方法96
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−(2−メトキシエチル−メチル−アミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法94と同様な方法で、(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93)及び2−メトキシ−N−メチル−エタンアミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.64−3.49(m,2H),3.41(m,3H),3.28−3.24(m,4H),3.12(五重線,1H),2.63−2.53(m,2H),2.23(s,3H),2.05−1.99(m,1H),1.82−1.74(m,1H);m/z 343。
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−(2−メトキシエチル−メチル−アミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法94と同様な方法で、(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93)及び2−メトキシ−N−メチル−エタンアミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.64−3.49(m,2H),3.41(m,3H),3.28−3.24(m,4H),3.12(五重線,1H),2.63−2.53(m,2H),2.23(s,3H),2.05−1.99(m,1H),1.82−1.74(m,1H);m/z 343。
方法97
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−(メチル−(2−メチルプロピル)アミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法94と同様な方法で、(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93)及びN,2−ジメチルプロパン−1−アミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.62−3.50(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.28−3.25(m,1H),3.04(五重線,1H),2.16(s,3H),2.14−1.98(m,3H),1.82−1.66(m,2H),0.84(d,6H);m/z 340。
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−(メチル−(2−メチルプロピル)アミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法94と同様な方法で、(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93)及びN,2−ジメチルプロパン−1−アミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.62−3.50(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.28−3.25(m,1H),3.04(五重線,1H),2.16(s,3H),2.14−1.98(m,3H),1.82−1.66(m,2H),0.84(d,6H);m/z 340。
方法98
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−(プロパン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93;2.5g)及びプロパン−2−アミン(3.12g)を、ジオキサン(50mL)中に溶解し、そしてマイクロ波照射下で150℃で8時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解し、そして50gのSCXカラムに
付加し、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物(1.6g)として得た;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.63−3.49(m,2H),3.45−3.33(m,2H),3.17−3.10(m,1H),2.81−2.71(m,1H),2.05−1.98(m,1H),1.69−1.63(m,1H),1.00−0.97(m,6H);m/z 312。
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−(プロパン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93;2.5g)及びプロパン−2−アミン(3.12g)を、ジオキサン(50mL)中に溶解し、そしてマイクロ波照射下で150℃で8時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解し、そして50gのSCXカラムに
付加し、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物(1.6g)として得た;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.63−3.49(m,2H),3.45−3.33(m,2H),3.17−3.10(m,1H),2.81−2.71(m,1H),2.05−1.98(m,1H),1.69−1.63(m,1H),1.00−0.97(m,6H);m/z 312。
方法99
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−(1−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]メタノン
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88;2.0g)及びピペリジン(1.84g)のジオキサン(10ml)中の溶液を、101℃で3日間封管中で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解し、そして50gのSCXカラムを通過させ、更なるMeOHで洗浄し、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。得られた固体を熱アセトニトリル中に検索し、次いで濾過して、表題化合物を、無色の固体として得た。NMR 7.79(d,2H),7.27(d,2H),3.65−3.49(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.25(dd,1H),2.95−2.84(m,1H),2.45−2.40(m,2H),2.37−2.30(m,2H),2.07−2.01(m,1H),1.80−1.72(m,1H),1.54−1.47(m,4H),1.41−1.37(m,2H);m/z 385。
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−(1−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]メタノン
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88;2.0g)及びピペリジン(1.84g)のジオキサン(10ml)中の溶液を、101℃で3日間封管中で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解し、そして50gのSCXカラムを通過させ、更なるMeOHで洗浄し、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。得られた固体を熱アセトニトリル中に検索し、次いで濾過して、表題化合物を、無色の固体として得た。NMR 7.79(d,2H),7.27(d,2H),3.65−3.49(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.25(dd,1H),2.95−2.84(m,1H),2.45−2.40(m,2H),2.37−2.30(m,2H),2.07−2.01(m,1H),1.80−1.72(m,1H),1.54−1.47(m,4H),1.41−1.37(m,2H);m/z 385。
方法100
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(15.7g)を、塩化4−ヨードベンゾイル(20g)及びTEA(23ml)のDCM(300ml)中の溶液にゆっくりと加えた。反応物を30分間撹拌し、次いで2MのNaOH(100ml)を加え、そして水層をDCM(3×200ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物(33g)を得て、これをDCM(200ml)中に溶解し、TFA(150ml)を加え、そして反応混合物を1時間撹拌してから、真空中で濃縮した。2MのNaOH(100ml)を加え、次いで水層を固体の炭酸カリウムで飽和させた。水層をDCM(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、無色の固体を得た。これを最小量の熱DCM中に溶解した;次いでエーテルを溶液が濁るまで加えた。溶液を固体が沈澱するまで撹拌し、これを濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体(20.8g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.14(d,2H),3.78−3.73(m,2H),3.47−3.39(m,2H),3.07−3.04(m,1H),2.97−2.89(m,2H),2.86−2.83(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.74−1.67(m,2H);m/z 331。
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(15.7g)を、塩化4−ヨードベンゾイル(20g)及びTEA(23ml)のDCM(300ml)中の溶液にゆっくりと加えた。反応物を30分間撹拌し、次いで2MのNaOH(100ml)を加え、そして水層をDCM(3×200ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物(33g)を得て、これをDCM(200ml)中に溶解し、TFA(150ml)を加え、そして反応混合物を1時間撹拌してから、真空中で濃縮した。2MのNaOH(100ml)を加え、次いで水層を固体の炭酸カリウムで飽和させた。水層をDCM(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、無色の固体を得た。これを最小量の熱DCM中に溶解した;次いでエーテルを溶液が濁るまで加えた。溶液を固体が沈澱するまで撹拌し、これを濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体(20.8g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.14(d,2H),3.78−3.73(m,2H),3.47−3.39(m,2H),3.07−3.04(m,1H),2.97−2.89(m,2H),2.86−2.83(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.74−1.67(m,2H);m/z 331。
方法101
(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;4.0g)、酢酸(3.6g)モレキュラーシーブ(6g)及び(1−エトキシシクロプロピル)オキシトリメチルシラン(4.1g)を、MeOHに加え、そして10分間攪拌した。NaCNBH3(1.17g)を加え、そして反応物を還流下で24時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、粘性のゴム状物を得て、2MのNaOH(50ml)を加え、次いでDCM(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃
縮して、透明な油状物を得た。減圧下(0.56mmHg@138℃)の蒸留により、表題化合物を、透明な油状物(2.92g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.12(d,2H),3.79−3.69(m,2H),3.47−3.39(m,2H),3.01−2.91(m,1H),2.89−2.71(m,3H),1.98−1.68(m,3H),0.49−0.36(m,4H);m/z 371。
(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;4.0g)、酢酸(3.6g)モレキュラーシーブ(6g)及び(1−エトキシシクロプロピル)オキシトリメチルシラン(4.1g)を、MeOHに加え、そして10分間攪拌した。NaCNBH3(1.17g)を加え、そして反応物を還流下で24時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、粘性のゴム状物を得て、2MのNaOH(50ml)を加え、次いでDCM(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃
縮して、透明な油状物を得た。減圧下(0.56mmHg@138℃)の蒸留により、表題化合物を、透明な油状物(2.92g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.12(d,2H),3.79−3.69(m,2H),3.47−3.39(m,2H),3.01−2.91(m,1H),2.89−2.71(m,3H),1.98−1.68(m,3H),0.49−0.36(m,4H);m/z 371。
方法102
(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;3.5g)及びシクロブタノン(1.48g)を、MeOH(100ml)に加え、そして0℃で20分間攪拌した。NaCNBH3(1.02g)を、温度を0℃より低く保ちながら20分の時間をかけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を周囲温度まで温まらせ、そして2日間攪拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、2MのNaOH(50ml)を加え、次いでエーテル(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の透明な油状物を得た。精製を、DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって達成して、表題化合物を、粘性の透明な油状物(3.1g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.13(d,2H),3.76−3.74(m,2H),3.46−3.40(m,2H),2.95−2.82(m,1H),2.63−2.60(m,1H),2.51−2.49(m,1H),2.44−2.39(m,2H),2.08−1.91(m,2H),1.89−1.57(m,6H);m/z 385。
(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;3.5g)及びシクロブタノン(1.48g)を、MeOH(100ml)に加え、そして0℃で20分間攪拌した。NaCNBH3(1.02g)を、温度を0℃より低く保ちながら20分の時間をかけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を周囲温度まで温まらせ、そして2日間攪拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、2MのNaOH(50ml)を加え、次いでエーテル(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の透明な油状物を得た。精製を、DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって達成して、表題化合物を、粘性の透明な油状物(3.1g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.13(d,2H),3.76−3.74(m,2H),3.46−3.40(m,2H),2.95−2.82(m,1H),2.63−2.60(m,1H),2.51−2.49(m,1H),2.44−2.39(m,2H),2.08−1.91(m,2H),1.89−1.57(m,6H);m/z 385。
方法103
(4−ヨードフェニル)−[4−(2−メトキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;1.5g)、TEA(1.2mL)及び2−メトキシブロモエタン(0.95g)を、DMA(50mL)に加え、そして70℃で66時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解し、そして50gのSCXカラムに付加し、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物(1.02g)として得た;NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.13(d,2H),3.78−3.73(m,2H),3.51−3.39(m,4H),3.36−3.32(m,3H),2.88−2.86(m,1H),2.77−2.67(m,5H),2.00−1.93(m,1H),1.83−1.75(m,1H);m/z 389。
(4−ヨードフェニル)−[4−(2−メトキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;1.5g)、TEA(1.2mL)及び2−メトキシブロモエタン(0.95g)を、DMA(50mL)に加え、そして70℃で66時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解し、そして50gのSCXカラムに付加し、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物(1.02g)として得た;NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.13(d,2H),3.78−3.73(m,2H),3.51−3.39(m,4H),3.36−3.32(m,3H),2.88−2.86(m,1H),2.77−2.67(m,5H),2.00−1.93(m,1H),1.83−1.75(m,1H);m/z 389。
方法104
(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;3.0g)及びエタナール(0.56mL)を、MeOH(150mL中に溶解し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム(0.69g)を一度に加えた。2時間後、更なるエタナール(0.56mL)を加え、そして反応物を更に2時間攪拌した。その後、2MのNaOH溶液(11mL)を加え、そして反応混合物を1時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残留物をDCM及び水間に分配し、そして水層をDCMで2回抽出した。混合した有機抽出物を相分離膜(PTFEフィルター)を通して濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、淡黄色の油状物を得て、これを更にRPHPLCによって精製した(1.39g);NMR(400.132MHz,CDCl3)7.76−7
.72(m,2H),7.15−7.11(m,2H),3.79−3.73(m,2H),3.48−3.39(m,2H),2.80−2.77(m,1H),2.70−2.66(m,1H),2.63−2.49(m,4H),2.00−1.92(m,1H),1.82−1.76(m,1H),1.11−1.01(m,3H);m/z 359。
(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;3.0g)及びエタナール(0.56mL)を、MeOH(150mL中に溶解し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム(0.69g)を一度に加えた。2時間後、更なるエタナール(0.56mL)を加え、そして反応物を更に2時間攪拌した。その後、2MのNaOH溶液(11mL)を加え、そして反応混合物を1時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残留物をDCM及び水間に分配し、そして水層をDCMで2回抽出した。混合した有機抽出物を相分離膜(PTFEフィルター)を通して濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、淡黄色の油状物を得て、これを更にRPHPLCによって精製した(1.39g);NMR(400.132MHz,CDCl3)7.76−7
.72(m,2H),7.15−7.11(m,2H),3.79−3.73(m,2H),3.48−3.39(m,2H),2.80−2.77(m,1H),2.70−2.66(m,1H),2.63−2.49(m,4H),2.00−1.92(m,1H),1.82−1.76(m,1H),1.11−1.01(m,3H);m/z 359。
方法105
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン塩酸塩
塩化4−ヨードベンゾイル(5.37g)及び(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(4.0g)を、DCM(150ml)中に溶解し、TEA(4.2ml)を加え、そして反応混合物を1時間攪拌した。その後、2.0MのNaOH(50ml)を加え、そして反応混合物をDCM(3×100ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、ぬ色の固体(8.9g)を得た。これをDCM(150ml)及びTFA(100ml)中に溶解し、1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。飽和K2CO3水溶液(50ml)を加え、次いで水層をDCM(3×100ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の黄色のゴム状物を得た。これをアセトニトリル中に溶解し、ジオキサン中の4.0NのHCl(5.0ml)を加え、次いで濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、明るい黄色の固体(4.3g)として得た。NMR 9.63(brs,1H),7.83(d,2H),7.33(d,2H),4.72−4.59(m,1H),4.39(s,1H),3.74(d,1H),3.58(dd,1H),3.38(dd,1H),3.27(dd,1H),2.07(d,1H),1.93(d,1H);m/z 329。
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン塩酸塩
塩化4−ヨードベンゾイル(5.37g)及び(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(4.0g)を、DCM(150ml)中に溶解し、TEA(4.2ml)を加え、そして反応混合物を1時間攪拌した。その後、2.0MのNaOH(50ml)を加え、そして反応混合物をDCM(3×100ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、ぬ色の固体(8.9g)を得た。これをDCM(150ml)及びTFA(100ml)中に溶解し、1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。飽和K2CO3水溶液(50ml)を加え、次いで水層をDCM(3×100ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の黄色のゴム状物を得た。これをアセトニトリル中に溶解し、ジオキサン中の4.0NのHCl(5.0ml)を加え、次いで濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、明るい黄色の固体(4.3g)として得た。NMR 9.63(brs,1H),7.83(d,2H),7.33(d,2H),4.72−4.59(m,1H),4.39(s,1H),3.74(d,1H),3.58(dd,1H),3.38(dd,1H),3.27(dd,1H),2.07(d,1H),1.93(d,1H);m/z 329。
方法106
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩
表題化合物を、方法52と同様な方法で、4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法51)の代わりに、4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法49)から調製した;NMR(400.132MHz,DMSO)9.51(s,1H),8.40(d,1H),7.85(d,2H),7.61(d,2H),7.43(s,1H),7.05(d,1H),5.78(m,1H),2.50(s,3H),1.45(d,6H);m/z 338。
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩
表題化合物を、方法52と同様な方法で、4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法51)の代わりに、4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法49)から調製した;NMR(400.132MHz,DMSO)9.51(s,1H),8.40(d,1H),7.85(d,2H),7.61(d,2H),7.43(s,1H),7.05(d,1H),5.78(m,1H),2.50(s,3H),1.45(d,6H);m/z 338。
方法107
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法93と同様な方法で、(3R)−ピロリジン−3−オールの代わりに、(3S)−ピロリジン−3−オールから調製した;NMR(400.132MHz,CDCl3)(ロータマー)7.78(d,2H),7.34−7.20(m,2H),5.37−5.25(m,1H),3.93−3.47(m,4H),3.16−3.02(m,4H),2.42−2.32(m,1H),2.31−2.11(m,1H);m/z 396。
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法93と同様な方法で、(3R)−ピロリジン−3−オールの代わりに、(3S)−ピロリジン−3−オールから調製した;NMR(400.132MHz,CDCl3)(ロータマー)7.78(d,2H),7.34−7.20(m,2H),5.37−5.25(m,1H),3.93−3.47(m,4H),3.16−3.02(m,4H),2.42−2.32(m,1H),2.31−2.11(m,1H);m/z 396。
方法108
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルアミノピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法90と同様な方法で、(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法107)を、(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88)の代わりに使用して調製した;NMR(400.132MHz,CDCl3)(ロータマー)7.78(d,2H),7.34−7.20(m,2H),5.37−5.25(m,1H),3.93−3.47(m,4H),3.16−3.02(m,4H),2.42−2.32(m,1H),2.31−2.11(m,1H);m/z
396。
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルアミノピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法90と同様な方法で、(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法107)を、(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88)の代わりに使用して調製した;NMR(400.132MHz,CDCl3)(ロータマー)7.78(d,2H),7.34−7.20(m,2H),5.37−5.25(m,1H),3.93−3.47(m,4H),3.16−3.02(m,4H),2.42−2.32(m,1H),2.31−2.11(m,1H);m/z
396。
実施例209
以下は、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル(本明細書中で以下化合物X)を含有する、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための代表的な医薬剤形を例示する:−
以下は、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル(本明細書中で以下化合物X)を含有する、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための代表的な医薬剤形を例示する:−
Claims (19)
- 以下の式(I):
R1は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって、炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、フェニルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;]
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。 - R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
- R2が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである、請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
- R3が、水素、フルオロ又はクロロである、請求項1−3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
- R4が、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである、請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又その医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
- 環Aが、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて、
R7は、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される、請求項1−5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。 - R5が、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択されれ;ここにおいて、R5は、独立に、一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;ここにおいて、
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R9、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ、アミノ又はフェニルアミノから選択され;そして
R13は、カルボシクリル及びC1−3アルコキシから選択される、
請求項1−6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。 - nが、0又は1である、請求項1−7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
- 以下の式(I):
R1は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり:
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−フェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,6−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(5−クロロピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−イソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピル、ピリド−2−イル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、シクロプロピルアミノ、ピロリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、シクロブチルアミノ、フェニルアミノメチル、N−メチル−N−(シクロプロピルメチル)アミノ、N−メチル−N−シクロプロピルアミノ、N−メチル−N−イソブチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、N−エチル−N−プロピルアミノ又はN−メチル−N−シクロブチルアミノから選択され;
nは、0又は1である;]
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。 - 以下の式(I)の化合物であって:
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
5−クロロ−N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
5−クロロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
N−{4−[(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−(4−プロパン−2−イル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン;
から選択される、前記式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩。 - 請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法であって:
方法a) 以下の式(II):
のピリミジンの、以下の式(III):
並びに、その後、必要な場合:
i) 式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii) いずれもの保護基を除去すること;
iii) 医薬的に受容可能な塩又はカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を含んでなる前記方法。。 - 請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法であって:
方法b) 以下の式(IV):
の化合物と反応させること、
並びに、その後、必要な場合:
i) 式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii) いずれもの保護基を除去すること;
iii) 医薬的に受容可能な塩又はカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を含んでなる前記方法。 - 請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法であって:
方法c) 以下の式(VI):
並びに、その後、必要な場合:
i) 式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii) いずれもの保護基を除去すること;
iii) 医薬的に受容可能な塩又はカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を含んでなる前記方法。 - 請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法であって:
方法d) 式(I)の化合物のために、以下の式(VIII):
の化合物と反応させること;
並びに、その後、必要な場合:
i) 式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii) いずれもの保護基を除去すること;
iii) 医薬的に受容可能な塩又はカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を含んでなる前記方法。 - 請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩或いはカルボキシ又はヒドロキシ基上に形成されるin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
- 抗細胞増殖効果の産生において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- CDK2阻害効果の産生において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 癌の治療において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 白血病又はリンパ系腫瘍或いは***、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
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