WO2006034872A1 - Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel Download PDF

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Christopher West
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Gerhard Siemeister
Martin Krüger
Rolf Jautelat
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    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to substituted 2-anilino-pyrimidines as cell cycle kinase and / or receptor tyrosine kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments for the treatment or prophylaxis of various diseases.
  • CDK cyclin-dependent kinases
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factors
  • VEGF ⁇ / EGF receptor system vascular Endothelial Growth Factors
  • Inhibitors of the VEGF ⁇ / EGF receptor system can inhibit the formation of a blood vessel system in the tumor, thereby separating the tumor from the oxygen and nutrient supply and thus inhibiting tumor growth.
  • Pyrimidines and analogues are already described as active ingredients such as, for example, the 2-anilino-pyrimidines as fungicides (DE 4029650) or substituted pyrimidine derivatives for the treatment of neurological or neurodegenerative diseases (WO 99/19305).
  • pyrimidine derivatives for example bis (anilino) - pyrimidine derivatives (WO 00/12486), 2-amino-4-substituted pyrimidines (WO 01/14375), purines (WO 99/02162), 5-cyano-pyrimidines (WO 02/04429), anilinopyrimidines (WO 00/12486) and 2-hydroxy-3-N, N-dimethylaminopropoxy-pyrimidines (WO 00/39101).
  • bis (anilino) - pyrimidine derivatives WO 00/12486
  • 2-amino-4-substituted pyrimidines WO 01/14375
  • purines WO 99/02162
  • 5-cyano-pyrimidines WO 02/04429
  • anilinopyrimidines WO 00/12486
  • 2-hydroxy-3-N, N-dimethylaminopropoxy-pyrimidines WO 00/39101
  • WO 02/096888 and WO 03/7076437 have disclosed pyrimidine derivatives which have inhibitory effects on CDKs.
  • Compounds containing a phenylsulfonamide group are known as inhibitors of human carbonic anhydrases (especially carbonahydrase-2) and are used as diuretics, among others for the treatment of glaucoma.
  • the object of the present invention is to provide compounds which have improved pharmaceutical properties, in particular a reduction of carbonic anhydrase-2 inhibition, as the already known CDK inhibitors.
  • a and D are each independently halogen, hydroxy,
  • Cyano for the group -OR 5 , for a C 3 -C 6 -cycloalkyl or for an optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen or hydroxy or with the group -OR 5 substituted C- ⁇ -C 4 alkyl in which the alkyl radical may optionally be branched,
  • X is -NH-, -N (C 1 -C 3 -alkyl) - or -O-, where the alkyl radical may optionally be branched,
  • R 1 is halogen or cyano
  • R 2 is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, C 1 -C 3 -alkoxy-substituted hydroxy-C 1 -C -alkyl, where the alkyl radical may optionally be branched, or is an optionally substituted by hydroxyl or C 1 -C 3 -
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen or optionally mono- or polysubstituted by identical or different hydroxy or the group -OR 5 or -NR 6 R 7 substituted Ci-C 3 -alkyl, wherein the alkyl radical may optionally be branched , stand,
  • R 5 is optionally substituted by halogen-substituted Ci-C 4 alkyl, wherein the alkyl radical may optionally be branched, and R 6 and R 7 are each independently optionally one or more times, same or different with hydroxy or the group -OR 5 substituted C 1 -C 5 -alkyl,
  • the substances according to the invention simultaneously have a strongly reduced to no detectable carbonic anhydrase inhibition and simultaneously an improved inhibition of VEGF receptor tyrosine kinases against inhibition of aminopyrimidines which are unsubstituted or substituted in orthosteposition to the sulfonamide substituent on the phenyl ring of 2-anilino-pyrimidine.
  • the compounds of the invention have improved pharmaceutical properties, in particular by the reduction of carbonic anhydrase inhibition and by the improved VEGF receptor tyrosine kinase inhibition, whereby substances of the invention can inhibit the proliferation of tumor cells and / or tumor angiogenesis while reducing side effects by Carboanhydraserial.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy or dodecyloxy.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy or dodecyloxy.
  • Cycloalkyl is in each case to be understood as meaning cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Isomers are to be understood as meaning chemical compounds of the same empirical formula but of different chemical structure. In general, one distinguishes constitutional isomers and stereoisomers.
  • Constitutional isomers have the same molecular formula, but differ in how their atoms or atomic groups are linked. For this include functional isomers, positional isomers, tautomers or valence isomers.
  • Stereoisomers basically have the same structure (constitution) - and therefore also the same molecular formula - but differ by the spatial arrangement of the atoms.
  • Configuration isomers are stereoisomers that can only be converted into each other by bond breaking. These include enantiomers, diastereomers and E / Z (ice / trans) isomers.
  • Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry. All stereoisomers that are not enantiomers are called diastereomers. A special case is E / Z (ice / trans) isomers of double bonds. Conformational isomers are stereoisomers that can be converted into each other by the rotation of single bonds.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethylglucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethylglucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, amino
  • physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • Cancer includes solid tumors or leukemia, in particular ataxia telangiectasia, basal cell carcinoma, bladder carcinoma, brain tumor, breast cancer, Cervix carcinoma, central nervous system tumors, colorectal carcinoma, endometrial carcinoma, gastric carcinoma, gastrointestinal carcinoma, head and neck tumors, acute lymphocytic leukemia, acute myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, hairline leukemia, hepatic carcinoma, lung tumor, non-small cell
  • Lung Carcinoma Small Cell Lung Cancer
  • B-cell Lymphoma Hodgkin's Lymphoma
  • Non-Hodgkin 's Lymphoma T-Cell Lymphoma
  • Melanoma Mesothelioma, Myeloma, Myoma
  • Tumors of the Esophagus Oral Tumors, Ovarian Cancer, Pancreatic Tumors, Prostate Cancer, Renal Carcinoma Sarcoma, Kaposi 's sarcoma, leiomyosarcoma, skin cancer, squamous cell carcinoma, testicular cancer or thyroid cancer.
  • a particularly effective subgroup are those compounds of general formula I in which X is -NH- or -O-,
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • R 3 and R 4 are hydrogen and R 5 is C 1 -C 4 -alkyl, where the alkyl radical may optionally be branched, and
  • A, D and R 1 have the meanings given above, and their
  • a and D are each independently halogen, hydroxy, cyano or the group -OR 5 or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with halogen or hydroxy or with the group -OR 5 -substituted C 1 -C 4 -alkyl or C C 3 -C 6 -cycloalkyl, where the alkyl radical may optionally be branched, X is -NH-, -N (C 1 -C 3 -alkyl) - or -O-, where the alkyl radical may optionally be branched, R 1 is halogen or cyano,
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • R 3 and R 4 are each independently of one another hydrogen, and
  • R 5 is -CF 3 or C 1 -C 4 -alkyl, where the alkyl radical may optionally be branched, and their isomers, diastereomers, enantiomers and / or salts.
  • a and D are each independently of one another halogen, hydroxy, cyano, the group -OR 5 , a C 3 -C 6 -cycloalkyl or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen or hydroxyl-substituted C 1-10 C 4 alkyl, and
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above, and their isomers, diastereomers, enantiomers and / or salts.
  • a and D are each independently halogen, hydroxy, cyano or the group -OR 5 or optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted CrC 4 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, X is -NH - or -O- stand,
  • R 1 is halogen
  • R 2 represents hydroxyl optionally substituted by the group -OR 5
  • R 3 and R 4 are hydrogen and R 5 is Ci-C 4 alkyl, and their isomers, diastereomers, enantiomers and / or salts. Of particular importance are compounds of the general formula I in which
  • a and D are each independently of one another C 1 -C 4 -alkyl or halogen, X is -NH- or -O-,
  • R 1 is halogen or cyano
  • R 2 is a hydroxy-C 1 -C 5 -alkyl, where the alkyl radical may optionally be branched, or a C 3 -C 7 -cycloalkyl, R 3 and R 4 are hydrogen and R 5 is C 1 -C 4 -alkyl, and their isomers, diastereomers, enantiomers and / or salts.
  • X is -NH- or -O-
  • R 1 is halogen
  • R 2 is optionally substituted by the group -OR 5 hydroxy-d-Cs-alkyl
  • R 3 and R 4 are hydrogen, and their isomers, diastereomers, enantiomers and / or salts.
  • a and D are each independently of one another C 1 -C 4 -alkyl, X is -NH- or -O-,
  • R 1 is halogen
  • R 2 is a hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, wherein the alkyl radical may optionally be branched
  • R 3 or R 4 are hydrogen, and their isomers, diastereomers, enantiomers and / or salts and Compounds of general formula I 1 in the.
  • a and D are each independently of the other C 1 -C 4 alkyl, X is -NH-,
  • R 1 is cyano
  • R 2 is a C 3 -C 7 cycloalkyl
  • R 3 or R 4 are hydrogen, and their isomers, diastereomers, enantiomers and / or salts
  • a and D can each independently of one another represent halogen, hydroxy, cyano, the group -OR 5 , a C 3 -C 6 -cycloalkyl or an optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen or
  • Alkyl radical may optionally be branched, stand ,.
  • a and D each independently have the following meaning: halogen, hydroxy, cyano, the group -OR 5 , a C 3 -C 6 -cycloalkyl or an optionally mono- or polysubstituted, identical or different with halogen or
  • a and D are each independently C 1 -C 4 alkyl or halogen. Most preferably, A and D each independently represent CrC 4 -
  • Alkyl but especially both for methyl.
  • X can stand for:
  • alkyl radical may optionally be branched.
  • X has the meaning -NH- or -O-, most preferably -NH-.
  • R 1 can stand for: halogen or cyano.
  • R 1 is Br.
  • R 2 may represent: optionally mono- or polysubstituted by identical or different C 1 -C 3 -alkoxy-substituted hydroxy-C 1 -C 8 -alkyl, where the alkyl radical may optionally be branched, or represents an optionally hydroxy or C 1 -C 4 -alkyl radical; C 3 alkyl substituted C 3 -C 7 cycloalkyl,
  • R 2 has the meaning: optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, C 1 -C 3 -alkoxy-substituted hydroxy-C 1 -C -alkyl, where the alkyl radical may optionally be branched, or for a C 3 -C 7 - Cycloalkyl. More preferably, R 2 has the meaning:
  • R 2 is a hydroxy-Ca-C ⁇ -alkyl, wherein the alkyl radical may optionally be branched or is a C 5 - or-C 6 -cycloalkyl. Most preferably R 2 has the following meaning:
  • R 2 is an optionally mono- or polysubstituted by identical or different C 1 -C 3 -alkoxy hydroxy C 1 -C 8 -alkyl which is optionally branched, is the bond between X and R 2 preferably via a non-terminal C atom of R 2 .
  • R 3 and R 4 may each independently of one another denote hydrogen or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different hydroxy or the group -OR 5 or -NR 6 R 7 substituted C 1 - C 3 alkyl, wherein the Alkyl radical may optionally be branched.
  • R 3 and R 4 are hydrogen.
  • R 5 may represent: a C 1 -C 4 -alkyl optionally substituted by halogen, where the alkyl radical may optionally be branched.
  • R 5 is preferably C 1 -C 4 -alkyl, where the alkyl radical may optionally be branched.
  • R 6 and R 7 may each independently represent an optionally mono- or polysubstituted by identical or different hydroxy or the group -OR 5 substituted C- ⁇ -C 3 alkyl.
  • the compounds of the present invention substantially inhibit cyclic kinases, including their anticancer activity, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as strictures, Atherosclerosis and restenosis, infectious diseases such. As caused by unicellular parasites such as Trypanosoma, Toxoplasma or Plasmodium, or by fungi, nephrological diseases such.
  • autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis
  • chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis
  • cardiovascular diseases such as strictures, Atherosclerosis and restenosis
  • infectious diseases such as caused by unicellular parasites such as Trypanosoma, Toxoplasma or Plasmodium, or by fungi,
  • Glomerulonephritis chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as ischaemias of the brain and neurotrauma, viral infections such as. As cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B and C, and HIV-based diseases.
  • the eukaryotic cell division cycle ensures the duplication of the genome and its distribution to the daughter cells by coordinating and regulating one Sequence of events goes through.
  • the cell cycle is divided into four consecutive phases: the G1 phase represents the time before DNA replication in which the cell grows and is susceptible to external stimuli.
  • the S phase the cell replicates its DNA
  • the G2 phase it prepares for entry into mitosis.
  • mitosis M phase
  • the replicated DNA is separated and cell division is performed.
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • Cyc cyclin
  • CDK / Cyc pairs are active in the different phases of the cell cycle.
  • CDK / Cyc pairs important for the basic function of the cell cycle are, for example, CDK4 (6) / CycD, CDK2 / CycE, CDK2 / CycA-, CDK1 / CycA and CDK1 / CycB.
  • Some members of the CDK enzyme family have a regulatory function by affecting the activity of the aforementioned cell cycle CDKs, while other members of the CDK enzyme family have not yet been assigned a particular function.
  • CDK5 is characterized by the fact that it has an atypical, non-cyclic regulatory subunit (p35), and its activity in the brain is highest.
  • Rb retinoblastoma protein
  • Rb is a transcriptional co-repressor protein.
  • Rb binds and inactivates E2F-type transcription factors and forms transcriptional repressor complexes with histone deacetylases
  • HDAC HDAC-Rb-HSWI / SNF and Rb-HSWI / SNF. Ce // 101, 79- 89).
  • CDKs phosphorylation of Rb by CDKs release bound E2F transcription factors and lead to transcriptional activation of genes whose products are required for DNA synthesis and progression through S-phase.
  • Rb phosphorylation causes the dissolution of the Rb-HDAC complexes, thereby activating additional genes.
  • the phosphorylation of Rb by CDKs is equivalent to exceeding the "restriction point".
  • CDK2 / CycE and CDK2 / CycA complexes For the progression through the S-phase and its completion, the activity of the CDK2 / CycE and CDK2 / CycA complexes is necessary, e.g. For example, the activity of E2F-type transcription factors is turned off by CDK2 / CycA phosphorylation as soon as the cells enter S-phase.
  • CDK1 complexed with CycA or CycB controls the entry and passage of G2 and M ( Figure 1).
  • the cycle is strictly regulated and controlled.
  • the enzymes necessary for the progression through the cycle must be activated at the right time, and also switched off again as soon as the appropriate phase has passed.
  • Corresponding control points arrest the progression through the cell cycle if DNA damage is detected, or the DNA replication, or the structure of the spindle apparatus is not yet completed.
  • the activity of the CDKs is directly controlled by various mechanisms, such as cyclone synthesis and degradation, complexing of the CDKs with the corresponding cyclins, phosphorylation and dephosphorylation of regulatory threonine and tyrosine residues, and binding of natural inhibitory proteins. While the protein level of the CDKs in a proliferating cell is relatively constant, the amount of individual cyclins oscillates as the cycle proceeds. For example, expression of CycD during the early G1 phase is stimulated by growth factors, and expression of CycE is induced upon activation of E2F-type transcription factors when the restriction point is exceeded. The cyclins themselves are degraded by ubiquitin-mediated proteolysis.
  • CDK activating kinases phosphorylate Thr160 / 161 of CDK1
  • the family of Wee1 / Myt1 kinases inactivate CDK1 by phosphorylation of Thr14 and Tyr15.
  • These inactivating phosphorylations can be reversed by cdc25 phosphatases.
  • Very important is the regulation of the activity of the CDK / Cyc complexes by two families of natural CDK inhibitor proteins (CKIs), the protein products of the p21 gene family (p21, p27, p57) and the p16 gene family (p15, p16, p18, p19).
  • CKIs CDK inhibitor proteins
  • Members of the p21 family bind to cyclin complexes of CDKs 1, 2,4,6, but only inhibit complexes containing CDK1 or CDK2.
  • Members of the p16 family are specific inhibitors of the CDK4 and CDK6 complexes.
  • Control points allow the cell to track the orderly progression of each phase during the cell cycle.
  • the key control points are at the junction of G1 to S and G2 to M.
  • the G 1 checkpoint ensures that the cell does not begin DNA synthesis if it is not properly nourished, correctly interacts with other cells or the substrate, and their DNA is intact.
  • the G2 / M checkpoint ensures complete replication of the DNA and assembly of the mitotic spindle before the cell enters mitosis.
  • the G1 control point is activated by the gene product of the p53 tumor suppressor gene.
  • p53 is activated upon detection of changes in the metabolism or genomic integrity of the cell, and may either trigger a halt in cell cycle progression or apoptosis.
  • the transcriptional activation of the expression of the CDK inhibitor protein p21 by p53 plays a decisive role.
  • a second branch of the G1 control point involves activation of the ATM and Chk1 kinases following DNA damage by UV light or ionizing radiation, and finally phosphorylation and subsequent proteolytic degradation of cdc25A phosphatase (Milan N. et al., 2000) of human cdc25A in response to DNA damage, Science 288, 1425-1429). This results in a arrest of the cell cycle as the inhibitory phosphorylation of the CDKs is not removed.
  • both mechanisms are similarly involved in stopping the progression through the cell cycle.
  • Loss of cell cycle regulation and loss of control point function are characteristics of tumor cells.
  • the CDK-Rb signaling pathway is affected by mutations in over 90% of human tumor cells. These mutations eventually leading to inactivating phosphorylation of RB include overexpression of D and E cyclins by gene amplification or chromosomal translocations, inactivating mutations or deletions of p16-type CDK inhibitors, as well as increased (p27) or decreased (CycD ) Protein breakdown.
  • the second set of genes hit by mutations in tumor cells encodes components of the control points.
  • p53 which is essential for the G1 and G2 / M control points, is the most frequently mutated gene in human tumors (approximately 50%).
  • CDK1 / Cyc and CDK2 / Cyc complexes occupy a crucial position during cell cycle progression: (1) Both dominant-negative forms of CDK2 or CDK1, as well as transcriptional repression of CDK2 expression by anti-sense Oligonucleotides cause a stop of cell cycle progression. (2) The inactivation of the CycA gene in mice is lethal. (3) The disruption of the function of the CDK2 / CycA complex in cells by cell permeable peptides led to tumor cell-selective apoptosis (Chen YNP et al., 1999) Proc Natl. Acad., USA 96, 4325-4329).
  • CDK1 / Cyc complexes appear to functionally inactivate CDK2 / CycE complexes in mice that have inactivated the CDK2 gene or cyclin E genes and, unexpectedly, did not exhibit a lethal phenotype (Aleem E. et al., (2005) Cdc2-cyclin E complexes regulate the G1 / S phase transition, Nat. Cell Biol., 7: 831-836).
  • a pharmaceutical preparation in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof, as well as liposomes or components thereof, can also be used as carrier systems.
  • tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which may be given as a single dose or divided into 2 or more daily doses.
  • compounds of the general formula I according to the invention also inhibit receptor tyrosine kinases and their ligands which specifically inhibit the function of endothelial cells.
  • Receptor tyrosine kinases and their ligands which specifically regulate the function of endothelial cells, are critically involved in both physiological and pathogenic angiogenesis.
  • VEGF / VEGF Receptor system In pathological situations associated with increased neovascularization, increased expression of angiogenic growth factors and their receptors has been found.
  • VEGF receptors are preferably significantly increased in the endothelial cells that are adjacent to or pass through the tumors.
  • VEGF Neutralizing Antibodies Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993
  • retroviral expression of dominant negative VEGF receptor variants Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994
  • recombinant VEGF-neutralizing receptor variants Goldman et al., Proc Natl Acad., USA 95, 8795-8800, 1998)
  • low molecular weight inhibitors of VEGF receptor tyrosine kinase Fong et al., Cancer Res. 99-106, 1999; Wedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000
  • inhibition of angiogenesis is a potential mode of treatment for tumor diseases.
  • compounds of the invention can inhibit either cyclic dependent kinases such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, and VEGF receptor tyrosine kinases or cyclin-dependent kinases or VEGF receptor tyrosine kinases.
  • cyclic dependent kinases such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9
  • VEGF receptor tyrosine kinases or cyclin-dependent kinases or VEGF receptor tyrosine kinases.
  • Retinopathy neovascular glaucoma, autoimmune psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, fibrotic disorders, cirrhosis, mesangial cell proliferative
  • Alzheimer's disease in acute neurodegenerative diseases ischemia of the brain and
  • Neurotrauma, and viral infections include cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV disorders.
  • medicaments for the treatment of the diseases listed above which contain at least one compound according to the general formula (I), as well as medicaments with suitable formulating and carrier substances.
  • the compounds of the general formula I according to the invention are, inter alia, excellent inhibitors of the cyclin-dependent kinases, such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, or the VEGF receptor tyrosine kinases.
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • A, D, R 3 and R 4 have the meanings given in the general formula (I), and their isomers, diastereomers, enantiomers and / or salts are likewise provided by the present invention.
  • Crystallization, chromatography or salt formation are separated into the enantiomers or E / Z isomers.
  • the preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • Bakulovirus-infected insect cells were purchased from ProQinase GmbH, Freiburg.
  • the histone IHS used as kinase substrate is commercially available from Sigma.
  • CDK1 / CycB 200 ng / measuring point was incubated for 10 min at 22 ° C.
  • test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M) in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH8.0, 10 mM MgCl 2, 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.5 ⁇ M adenosine trisphosphate (ATP), 10 ⁇ g / measurement point histone INS, 0.2 ⁇ Ci / measurement point 33P-gamma ATP, 0.05% NP40, 1.25% dimethylsulfoxide].
  • ATP adenosine trisphosphate
  • Bakulovirus-infected insect cells were purchased from ProQinase GmbH, Freiburg. Histone IHS, which was used as a kinase substrate, was purchased from Sigma. CDK2 / CycE (50 ng / measuring point) was incubated for 10 min at 22 ° C.
  • test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M) in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH8.0, 10 mM MgCl 2 , 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.5 ⁇ M adenosine trisphosphate (ATP), 10 ⁇ g / measurement point histone IHS, 0.2 ⁇ Ci / measurement point 33 P-gamma ATP, 0, 05% NP40, 1.25% dimethylsulfoxide].
  • ATP adenosine trisphosphate
  • the reaction was stopped by addition of EDTA solution (250 mM, pH 8.0, 15 ⁇ l / measuring point).
  • VEGF receptor tyrosine kinase-2 was purified as a GST fusion protein from baculovirus-infected insect cells (Sf9).
  • Poly (Glu4Tyr) which was used as a kinase substrate, was purchased from Sigma.
  • VEGF receptor tyrosine kinase (90 ng / measuring point) was incubated for 10 min at 22 ° C. in the presence of various concentrations of test substances (0 ⁇ M and within the range 0.001-30 ⁇ M) in 30 ⁇ l assay buffer [40 mM Tris / HCl pH 5.5, 10 mM MgCl 2, 1 mM MnCl 2, 3 ⁇ M Na ortho-vanadate, 1.0 mM
  • Dithiothreitol 8 ⁇ M adenosine trisphosphate (ATP), 0.96 ⁇ g / assay poly (Glu4Tyr), 0.2 ⁇ Ci / assay 33P-gamma ATP, 1.4% dimethyl sulfoxide].
  • the reaction was stopped by addition of EDTA solution (250 mM, pH 8.0, 15 ⁇ l / measuring point). From each reaction, 15 ⁇ l was applied to P30 filter tape (Wallac) and unincorporated 33P-ATP was removed by washing the filter strips three times each for 10 minutes in 0.5% phosphoric acid. After drying the filter strip for 1 hour at 70 0 C., the filter strips with scintillator strips (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) were covered and baked for 1 hour at 90 0 C. The amount of built-in 33P
  • Substrate phosphorylation was determined by scintillation measurement in a gamma radiation meter (Wallac). The IC50 values are determined from the inhibitor concentration necessary to inhibit phosphate incorporation to 50% of uninhibited post-zero insertion (EDTA-stopped reaction).
  • MCF7 hormone-independent human breast carcinoma cells purchased from ATCC HTB22, NCI-H460, human non-small cell lung carcinoma cells, ATCC HTB-177; DU 145, hormone-independent human prostate carcinoma cells, ATCC HTB-81; MaTu-MDR, hormone independent, multiple drug resistant human mammary carcinoma cells, EPO GmbH, Berlin
  • MCF7 hormone-independent human breast carcinoma cells purchased from ATCC HTB22, NCI-H460, human non-small cell lung carcinoma cells, ATCC HTB-177
  • DU 145 hormone-independent human prostate carcinoma cells, ATCC HTB-81
  • MaTu-MDR hormone independent, multiple drug resistant human mammary carcinoma cells, EPO GmbH, Berlin
  • the cells of one plate were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was replaced by fresh culture medium (200 ⁇ l) containing the test substances at various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01 - 30 ⁇ M, the final concentration of the solvent dimethylsulfoxide was 0.5%) were added replaced.
  • the cells were incubated for 4 days in the presence of the test substances. Cell proliferation was determined by staining the cells with crystal violet.
  • the cells were added by adding 20 ⁇ l / measuring point of an 11% glutaraldehyde solution for 15 min
  • the principle of the assay is based on the hydrolysis of 4-nitrophenyl acetate by carbonic anhydrases (Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668.), followed by photometric determination of the resulting dye 4-nitrophenolate at 400 nm by means of a 96-channel spectrophotometer.
  • Quadipedes pipetted into the wells of a 96-well microtiter plate. Holes containing solvents without test compounds served as reference values (1st holes without carbonic anhydrase to correct the non-enzymatic hydrolysis of the substrate, and 2nd holes with carbonic anhydrase to determine the activity of the non-inhibited enzyme).

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I), in der R1, R2, R3, R4, A und D die in der Beschreibung enthaltenen Bedeutungen haben, als Inhibitoren von Zyklin-abhängigen Kinasen und VEGF-Rezeptortyrosinkinasen, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen. Die Verbindungen haben eine reduzierte Affinität zu Carboanhydrassen-2.

Description

Substituierte 2- Anilinopyrimidine als Zellzyklus -kinase oder Rezeptortyrosin-kϊnase Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als
Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 2-Anilino-pyrimidine als Zellzyklus -kinase und/oder Rezeptortyrosin-kinase Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe verschiedener Erkrankungen.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) sind eine Enzymfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus spielt und somit ein besonders interessantes Ziel für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle darstellt. Selektive Inhibitoren der CDKs können zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben, verwendet werden.
Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden, die spezifisch die Funktion von Endothelzellen regulieren, sind in entscheidender Weise an der physiologischen, wie auch der pathogenen Angiogenese beteiligt. Von besonderer Bedeutung ist hier das Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) / VEGF-Rezeptor System. In pathologischen Situationen, die mit einer verstärkten Neovaskularisation einhergehen, wie z.B. Tumorerkrankungen, wurde eine erhöhte Expression von angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden. Inhibitoren des VEGFΛ/EGF-Rezeptorsystems können die Ausbildung eines Blutgefäßsystems im Tumor inhibieren, damit den Tumor von der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung abscheiden und somit das Tumorwachstum inhibieren.
Pyrimidine und Analoga sind bereits als Wirkstoffe beschrieben wie beispielsweise die 2-Anilino-Pyrimidine als Fungizide (DE 4029650) oder substituierte Pyrimidinderivate zur Behandlung von neurologischen oder neurodegenerativen Erkrankungen (WO 99/19305). Als CDK-Inhibitoren werden unterschiedlichste Pyrimidinderivate beschrieben, beispielsweise Bis(anilino)- pyrimidinderivate (WO 00/12486), 2-Amino-4-substituierte Pyrimidine (WO 01/ 14375), Purine (WO 99/02162), 5-Cyano-Pyrimidine (WO 02/04429), Anilinopyrimidine (WO 00/12486) und 2-Hydroxy-3-N,N-dimethylaminopropoxy- Pyrimidine (WO 00/39101).
Insbesondere wurden in WO 02/096888 und WO 03/7076437 Pyrimidinderivate offenbart, die inhibitorische Wirkungen bezüglich CDKs aufweisen. Verbindungen, die eine Phenylsulfonamid-Gruppe enthalten sind als Inhibitoren der humanen Carbonanhydrasen (insbesondere Carbonahydrase-2) bekannt und werden als Diuretica u.a. zur Behandlung von Glaukom eingesetzt. Das Stickstoffatom und die Sauerstoffatome des Sulfonamids binden über Wasserstoffbrücken mit dem Zink2+-lon und der Aminosäure Thr 199 im aktiven Zentrum Carboanhydrase-2 und blockieren dadurch deren enzymatische Funktion (A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava, CT. Supuran, Bioorganic. Med. Chem L 2003, 1 , 2759.3).
Eine Erhöhung der Spezifität der bekannten CDK-Inhibitoren durch Reduktion oder Elimination der inhibitorischen Eigenschaften hinsichtlich der Carboanhydrasen könnte zu einer Verbesserung der pharmakologischen Eigenschaften und einer Veränderung des Nebenwirkungsspektrums führen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Verbindungen bereitzustellen, die verbesserte pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine Reduzierung der Carboanhydrase-2-lnhibition, als die bereits bekannten CDK-Inhibitoren aufweisen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Hydroxy,
Cyano, für die Gruppe -O-R5 , für ein C3-C6-Cycloalkyl oder für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder Hydroxy oder mit der Gruppe -O-R5 substituiertes C-ι-C4-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, stehen,
X für -NH-, -N(C-ι-C3-Alkyl)- oder -O-, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, steht,
R1 für Halogen oder Cyano steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C3-Alkoxy substituiertes Hydroxy-C-i-Cs- Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder für ein gegebenenfalls mit Hydroxy oder Ci-C3-
Alkyl substituiertes C3-C7-Cycloalkyl , steht,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder der Gruppe -O-R5 oder -NR6R7 substituiertes Ci-C3-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, stehen,
R5 für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, steht und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder der Gruppe -O-R5 substituiertes CrCs-Alkyl steht,
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze, zyklin- abhängige Kinasen und VEGF-Rezeptortyrosinkinasen inhibieren, wobei überraschenderweise die erfindungsgemäßen Substanzen gleichzeitig eine stark reduzierte bis keine nachweisbare Carboanhydrase Inhibierung aufweisen und gleichzeitig eine verbesserte Inhibierung der VEGF-Rezeptortyrosinkinasen gegenüber der Inhibition von Aminopyrimidinen, die unsubstituiert oder einfach in Orthosteilung zu dem Sulfonamidsubstituenten am Phenylring der 2-Anilino- pyrimidin substituiert sind, aufweisen.
Somit besitzen also die erfindungsgemäßen Verbindungen verbesserte pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere durch die Reduktion der Carboanhydrase Inhibition und durch die verbesserte VEGF- Rezeptortyrosinkinase Inhibition, wodurch erfindungsgemäße Substanzen die Proliferation der Tumorzellen und/oder die Tumorangiogenese inhibieren können bei gleichzeitiger Reduktion von Nebenwirkungen durch Carboanhydrasewirkung.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl, zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.
Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen Funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere.
Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) - und damit auch die gleiche Summenformel - unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome.
Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E / Z (eis / trans) Isomere.
Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.
Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Unter Krebs sind solide Tumoren oder Leukämie, insbesondere Ataxia- telangiectasia, Basalzellkarzinom, Blasenkarzinom, Gehirntumor, Brustkrebs, Cervix Karzinom, Tumoren des Zentralnervensystems, Kolorektalkarzinom, Endometriales Karzinom, Magenkarzinom, Gastrointestinales Karzinom, Kopf- und Halstumore, Akute lymphozytische Leukämie, Akute myelogene Leukämie, Chronische lymphozytische Leukämie, Chronische myelogene Leukämie, Haarzeil Leukämie, Leberkarzinom, Lungentumor, Nicht-kleinzelliges
Lungenkarzinom, Kleinzelliges Lungenkarzinom, B-ZeII Lymphom, Hodgkin 's Lymphom, Non-Hodgkin's Lymphom, T-ZeII Lymphom, Melanom, Mesotheliom, Myelom, Myom, Tumore des Oesophagus, orale Tumore, Ovarialkarzinom, Pankreastumore, Prostatatumore, Nierenkarzinom, Sarkom , Kaposi's Sarkom, Leiomyosarkom, Hautkrebs, Plattenzellkarzinom, Hodenkrebs oder Schilddrüsenkrebs.
Eine besonders wirksame Untergruppe sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für -NH- oder -O- steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
C1-C3-AIkOXy substituiertes Hyd TOXy-C1 -C8-Al ky I, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder für C3-C7-Cycloalkyl , steht
R3 und R4 für Wasserstoff stehen und R5 für Ci-C4-Alkyl steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, steht, und
A, D und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren
Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
Eine weitere besonders wirksame Untergruppe sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Hydroxy, Cyano oder für die Gruppe -O-R5 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder Hydroxy oder mit der Gruppe -O-R5 substituiertes Ci-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, stehen, X für -NH-, -N(Ci-C3-Alkyl)- oder -O-, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, steht, R1 für Halogen oder Cyano steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
CrC3-Alkoxy substituiertes Hydroxy- C-i-Cs-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, steht, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen und
R5 für -CF3 oder Ci-C4-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, steht, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
Von großer Bedeutung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Hydroxy, Cyano, für die Gruppe -O-R5, für ein C3-C6-Cycloalkyl oder für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder Hydroxy substituiertes C-ι-C4-Alkyl stehen, und
X, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
Eine weitere Untergruppe von großer Bedeutung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Hydroxy, Cyano oder die Gruppe -O-R5 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes CrC4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, X für -NH- oder -O- stehen,
R1 für Halogen steht,
R2 für gegebenenfalls mit der Gruppe -O-R5 substituiertes Hydroxy-
CrCs-Alkyl steht,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen und R5 für Ci-C4-Alkyl steht, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze. Von besonders großer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für Ci-C4-Alkyl oder Halogen stehen, X für -NH- oder -O- steht,
R1 für Halogen oder Cyano steht,
R2 für ein Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder für ein C3-C7-Cycloalkyl, steht R3 und R4 für Wasserstoff stehen und R5 für d-C4-Alkyl steht, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
Eine weitere Gruppe von besonders großer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A und D jeweils unabhängig voneinander für C-ι-C4-Alkyl stehen,
X für -NH- oder -O- stehen,
R1 für Halogen steht,
R2 für gegebenenfalls mit der Gruppe -O-R5 substituiertes Hydroxy- d-Cs-Alkyl steht, R3 und R4 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
Die größte Bedeutung haben Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für Ci-C4-Alkyl stehen, X für -NH- oder -O- steht,
R1 für Halogen steht,
R2 für ein Hydroxy-C3-C5-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, steht
R3 oder R4 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze und Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der. A und D jeweils unabhängig voneinander für C1-C4 Alkyl stehen X für -NH- steht,
R1 für Cyano steht, R2 für ein C3-C7 -Cycloalkyl steht,
R3 oder R4 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze
A und D können jeweils unabhängig voneinander stehen für: Halogen, Hydroxy, Cyano, die Gruppe -O-R5 , ein C3-C6-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder
Hydroxy oder mit der Gruppe -O-R5 substituiertes Ci-C4-Alkyl, wobei der
Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, stehen,.
Bevorzugt haben A und D jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutung: Halogen, Hydroxy, Cyano, die Gruppe -O-R5, ein C3-C6-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder
Hydroxy substituiertes Ci-C4-Alkyl stehen,
Mehr bevorzugt stehen A und D jeweils unabhängig voneinander für C-ι-C4-Alkyl oder Halogen. Am bevorzugsten stehen A und D jeweils unabhängig voneinander für CrC4-
Alkyl, insbesondere aber beide für Methyl.
X kann stehen für:
-NH-, -N(Ci~C3-Alkyl)- oder -O-, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann.
Bevorzugt hat X die Bedeutung -NH- oder -O-, am bevorzugsten -NH-.
R1 kann stehen für: Halogen oder Cyano. Bevorzugt hat R1die Bedeutung Br. R2 kann stehen für: gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C3-Alkoxy substituiertes Hydroxy-C-i-Cs-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder für ein gegebenenfalls mit Hydroxy oder C-ι-C3-Alkyl substituiertes C3-C7-Cycloalkyl ,
Bevorzugt hat R2 die Bedeutung: gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-AIkOXy substituiertes Hydroxy-C-i-Cs-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder für ein C3-C7-Cycloalkyl . Mehr bevorzugt hat R2 die Bedeutung:
Hydroxy-Ci-C8-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder C3-C7-Cycloalkyl.
Noch mehr bevorzugt steht R2 für ein Hydroxy-Ca-Cβ-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann oder für ein C5- oder-C6-Cycloalkyl. Am bevorzugsten hat R2 folgende Bedeutung:
Hydroxy-C3-C5-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder Cyclohexyl.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C3-AIkOXy substituiertes Hydroxy-Ci-C8-Alkyl, das gegebenenfalls verzweigt ist, erfolgt die Bindung zwischen X und R2 bevorzugt über ein nicht endständiges C-Atom von R2.
R3 und R4 können jeweils unabhängig voneinander stehen für: Wasserstoff oder für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder der Gruppe -O-R5 oder -NR6R7 substituiertes C1- C3-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann. Bevorzugt haben R3 und R4 die Bedeutung Wasserstoff.
R5 kann stehen für: ein gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann. Bevorzugt hat R5 die Bedeutung Ci-C4-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann.
R6 und R7 können jeweils unabhängig stehen für: ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder der Gruppe -O-R5 substituiertes C-ι-C3-Alkyl.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen sind alle Verbindungen, die sich ergeben durch jede mögliche Kombination der oben genannten möglichen, bevorzugten oder bevorzugsten Bedeutungen der Substituenten.
Besondere Ausführungsformen der Erfindung bestehen darüber hinaus in Verbindungen, die sich durch Kombination der direkt in den Beispielen offenbarten Bedeutungen für die Substituenten ergeben.
Die erfindungsgemäßen Verbind ungen inhibieren im wesentlichen Zyklin- abhängige Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizelluläre Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Serin/Threonin- Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den
Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA-, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus-CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK- Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDK5, zeichnet sich dadurch aus, dass sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist.
Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Point", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluss der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko- Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptioneile Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen
(HDAC) (Zhang H. S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cyclo is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb- hSWI/SNF. Ce// 101 , 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDK's ist mit dem Überschreiten des "Restriction Point" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluss ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet sobald die Zellen in die S-Phase eingetreten sind. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Abb. 1).
Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA- Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist.
Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Threonin- und Tyrosin-Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriction Point" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1 , wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21 , p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1 ,2,4,6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6- Komplexe.
Oberhalb dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzyklusses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G 1 -Kontrollpunkt stellt sicher, dass die Zelle keine DNA-Synthese beginnt, falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptioneile Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfasst die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA-Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.
Der Verlust der Regulation des Zellzykiusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression).
Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, dass CDK1/Cyc und CDK2/Cyc-Komplexe eine entscheidende Position während der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2 oder der CDK1 , wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell- permeabler Peptide führte zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chen Y.N.P. et a/. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96, 4325-4329). (4) CDK1/Cyc Komplexe scheinen die funktionelle Inaktivierung von CDK2/CycE Komplexen in Mäusen, bei denen das CDK2 Gen oder die Cyclin E Gene inaktiviert wurden und überraschenderweise keinen letalen Phänotyp zeigten, zu kompensieren (Aleem E. et al. (2005) Cdc2-cyclin E complexes regulate the G1/S phase transition. Nat. Cell Biol. 7, 831-836).
Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T.M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D.W. & Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclin- dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of Cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G. R. & Chang YT. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A.M. & Sausville E.A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Misch¬ ungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugs- weise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren zum anderen auch Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden, die spezifisch die Funktion von Endothelzellen regulieren, inhibieren. Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden, die spezifisch die Funktion von Endothelzellen regulieren, sind in entscheidender weise an der physiologischen, wie auch der pathogenen Angiogenese beteiligt. Von besonderer Bedeutung ist hier das VEGF/VEGF- Rezeptor System. In pathologischen Situationen die mit einer verstärkten Neovaskularisation einhergehen wurde eine erhöhte Expression von angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden. So exprimieren die meisten soliden Tumoren große Mengen an VEGF, und die Expression der VEGF-Rezeptoren ist vorzugsweise in den Endothelzellen, die in der Nähe der Tumoren liegen oder durch diese hindurchführen, deutlich erhöht (Plate et al., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). Die Inaktivierung des VEGF/VEGF-Rezeptorsystems durch VEGF-neutralisierende Antikörper (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993), retrovirale Expression dominant-negativer VEGF-Rezeptorvarianten (Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994), rekominanter VEGF-neutralisierender Rezeptorvarianten (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95, 8795-8800, 1998), oder niedermolekularer Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinase (Fong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000) resultierten in einem verringerten Tumorwachstum und einer verringerten Tumorvaskularisierung. Somit ist die Hemmung der Angiogenese ein möglicher Behandlungsmodus für Tumorerkrankungen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können dementsprechend entweder Zyklin- abhängigen Kinasen, wie CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, und VEGF-Rezeptortyrosinkinasen oder Zyklin-abhängigen Kinasen oder VEGF-Rezeptortyrosinkinasen inhibieren. Diese Wirkungen tragen dazu bei, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können bei der Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neu rodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, viralen Infektionen, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis, wobei unter Krebs solide Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis
Sarkom, Morbus Hodgkin und Leukämie, unter Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische
Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter fibrotische Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative
Erkrankungen, Arteriosklerose, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene
Erkrankungen, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, wie z. B. Stent-induzierte
Restenose, Arteriosklerosen und Restenosen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische
Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und
Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und
Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Forrnulierungs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen, wie CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, oder der VEGF- Rezeptortyrosin kinasen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb)
Figure imgf000021_0001
(IIa) (IIb)
in der A, D, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise
Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
I. Verfahrensvariante 1
Figure imgf000022_0001
Die Substituenten R >11 nR21 A und D haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung.
Beispiel 1
Herstellung von 4-[5-Brom-4-((/?)-2-hydroxy-1 -methyl-ethylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-2,6-dimethyl-benzolsulfonamid
Figure imgf000022_0002
180 mg (0,9 mmol) 4-Amino-2,6-dimethyl-benzolsulfonamid in 3 ml Acetonitril werden mit 0,25 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und 0,5 ml Wasser versetzt. Es werden 266 mg (1 ,0 mmol) (fi)-2-(5-Brom-2-chlor- pyrimidin-4-ylamino)-propan-1-ol zugegeben und der Ansatz wird 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und sukzessive mit Acetonitril, Ethanol, Wasser und Diisopropylether gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 349 mg (0,8 mmol; entsprechend 88% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO-D6): 10.53 (s,1 H), 8.29 (s,1 H), 7.70 (d,1H), 7.44 (s,2H), 7.20 (s,2H), 4.25 (m,1H), 3.53 (m,2H), 2.45 (s,6H), 1.20 (d,3H). MS: 430 (ES).
Beispiele 2 bis 4 In analoger Verfahrensweise zu der oben beschriebenen Verfahrensvariante werden auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000023_0001
Beispiel 5
Herstellung von 4-(5-Cyano-4-cyclohexylamino-pyrimidin-2-ylamino)-2,6- dimethyl-benzolsulfonamid
Figure imgf000024_0001
375 mg des Rohproduktes 2-Chlor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carbonitril werden mit 200 mg (1 ,00 mmol) 4-Amino-2,6-dimethyl-benzoIsulfonamid und 0,3 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan sowie 0,2 ml Acetonitril 24 Stunden bei 60 0C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und gegen Essigester extrahiert (3x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (DCM / EtOH 95:5) gereinigt. Man erhält 144 mg (0,36 mmol; entsprechend 30% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO-D6): 9.85 (s,1 H), 8.31 (s,1H), 7.50 (m, 3H), 7.09 (s, 2H), 3.99 (m, 1 H), 2.55 (s, 6H), 1 ,75 (m, 3H), 1.62 (m, 1 H), 1 ,25 (m, 6H). MS: 401 (ES). II. Verfahrensvariante 2
Figure imgf000025_0001
Die Substituenten R1, R2, A und D haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung.
Beispiel 6
Herstellung von 4-[5-Brom-4-((1 R,2R)-2-hydroxy-1 -methyl-propoxy)- pyrimidin-2-ylamino]-2,6-dimethyl-benzolsulfonamid
Figure imgf000025_0002
202 mg (1,01 mmol) 4-Amino-2,6-dimethyl-benzolsulfonamid in 3 ml Acetonitril werden mit 0,28 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Es wird eine Lösung von 310 mg (1 ,10 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2- chlor-pyrimidin-4~yloxy)-butan-2-ol in 1 ,5 ml Acetonitril zugegeben und der Ansatz wird 75 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und anschließend chromatographisch (DCM / EtOH 95 :5) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wird abschließend aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 39 mg (0,09 mmol; entsprechend 9% der Theorie) des Produktes. 1H-NMR (DMSO-D6): 9.91 (s,1 H), 8.40 (s,1 H), 7.51 (s,2H), 7.10 (s,2H), 5.20 (m,1 H), 4.90 (d,1 H), 3.82 (m,1 H), 2.60 (s,6H), 1.30 (d,3H), 1.15 (d,3H). MS: 445 (ES).
In analoger Verfahrensweise zu der oben beschriebenen Verfahrensvariante wird auch die nachfolgende Verbindung hergestellt:
Figure imgf000026_0002
1HNMR (DMSO-D6): 10.05 (s,1H)8.43 (s,1H), 8,16 (s,1H), 7.58 (s,1H), 7,33 (s,2H), 5,15 (m,1 H), 4,88 (d,1 H), 3,79 (m,1 H), 2,55 (s,3 H), 1 ,28 (d,3H), 1 ,10 (d,3H) MS: 510 (ES)
Die nachfolgenden Beispiele können analog der vorbeschriebenen Verfahrensvarianten einschließlich dem Fachmann naheliegender Verfahren erhalten werden:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0001
Beispiel 17 18 19
Literatur Uyeo, Nippon Drake, J. Am. Hauptschein, J. Am.
Kagaku Kaishi Chem. Soc. 1946, Chem. Soc. 1955,
1942, 1452 1602 2284
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0001
Beispiel 32 33 34
Literatur Uyeo, Yakugaku Merck De 2300447, Merck De 2300447,
Zasshi, 1965, 1973 1973
314
Figure imgf000029_0002
Beispiel 35 36 37
Literatur Koerner, Atti Tamayo, Tet. Lett. Huba, J. Org. Chem.
Accad. Naz. 1993, 4713 1959, 595
Lincei Cl. Sei. Fis.
Mat. Nat. Rend.
1913, 823
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Beispiel 53 54 55
Literatur Hauptschein, J. Reich, J. Med. Morgan, J. Chem.
Am. Chem. Soc. Chem. 2000, 1670 Soc. 1934, 418
1955, 2284
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000032_0001
Beispiel 59 60 61
Literatur Rickards, Aust. J. Cosmo, Aust. J. Merck US 3671636,
Chem. 1987, Chem. 1987, 1107 1972
1011
Figure imgf000032_0002
Beispiel 62 63 64
Literatur Kovacic, Uyeo, Yakugaku Merck De 2300447,
Tetrahedron Zasshi, 1965, 314 1973
1967, 3965
Figure imgf000033_0001
Beispiel 68 69 70
Literatur Huba ,J. Org. Browne, J. Chem. Grella, J. Med.
Chem. 1959,595 Soc. 1931 ,3285 Chem. 2000, 4726
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Beispiel 80 81 82
Literatur Drake, J. Am. Hauptschein, J. Am. Haworth, J. Chem. Chem. Soc. Chem. Soc. 1955, Soc. 1923, 2989 1946, 1602 2284
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Beispiel 89 90 91
Literatur Behrens, Rickards, Aust. J. Cosmo, Aust. J. Synthesis 1992, Chem. 1987, 1011 Chem. 1987, 1107 1235
Figure imgf000036_0001
Beispiel 92 93 94
Literatur Merck US Kovacic, Uyeo,Yakugaku 3671636, 1972 Tetrahedron 1967, Zasshi, 1965, 314 3965
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Beispiel 101 102 103
Literatur Grella, J. Med. Sheperd, J. Org. Hodgson, J . Chem. Chem. 2000, Chem. 1947, 257 Soc. 1926 , 2078 4726
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000039_0001
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Figure imgf000040_0001
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Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Beispiel 149 150 151
Literatur Kurtz, Chem. Meindl, J. Med. Behrens, Synthesis Ben 1973, 525 Chem. 1984, 1111 1992, 1235
Figure imgf000042_0003
Beispiel 152 153 154
Literatur Rickards, Aust. J. Cosmo, Aust. J. Merck US 3671636,
Chem. 1987, Chem. 1987, 1107 1972
1011
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000044_0001
Beispiel 164
Literatur
Figure imgf000044_0002
Beispiel 165 166 167
Literatur Tamayo, Tet. Huba, J. Org. Browne, J. Chem. Lett.1993,4713 Chem.1959,595 SOG.1931,3285
Herstellung der Zwischenprodukte
1. Herstellung der Anilinderivate
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Die Substituenten A und D haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung.
1.1 Herstellung von 4-Amino-2,6-dimethyl-benzolsulfonamid
Figure imgf000045_0003
7,53 g (31 ,1 mmol) N-(3,5-Dimethyl-4-sulfamoyl-phenyl)-acetamid werden in 100 ml einer 2N NaOH Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen gegen Essigester extrahiert (3x). Die vereinten organischen Phasen werden über einen Whatman Filter filtriert und eingeengt. Man erhält 1 ,17 g (5,9 mmol; entsprechend 19% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO-D6): 6.81 (s,2H), 6.25 (s,2H), 5.55 (br,2H), 2.40 (s,6H). Analog werden folgende Strukturen hergestellt:
Figure imgf000046_0002
1.2 Herstellung von N-(3,5-Dimethyl-4-sulfamoyl-phenyl)-acetamid
Figure imgf000046_0001
Eine Lösung von 8,54 g (32,6 mmol) 4-Acetylamino-2,6-dimethyl- benzolsulfonylchlorid in 100 ml DCM wird mit Ammoniak Gas gesättigt.
Anschließend wird der Ansatz weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und aus heißem Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,29 g (13,6 mmol, entsprechend 42% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO-D6): 10.05 (s,1 H), 7.37 (s,2H), 7.15 (s,2H), 2.55 (s,6H), 2.03 (s,3H). 1.3 Herstellung von 4-Acetylamino-2,6-dimethyl-benzolsulfonylchlorid
Figure imgf000047_0001
21 ,0 g (129 mmol) N-(3,5-Dimethyl-phenyl)-acetamid werden vorsichtig zu 35 ml Chlorsulfonsäure gegeben und der Ansatz anschließend 3 Stunden bei 900C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz langsam auf ein Gemisch aus Essigester / Hexan (1 :1) und Eis gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, über einen Whatman Filter filtriert und eingeengt. Man erhält 15,1 g (58 mmol, entsprechend 45% der Theorie) des Rohproduktes, das ohne weitere Aufreinigung in den folgenden Versuchen eingesetzt wird.
1.4 Herstellung von N-(3,5-Dimethyl-phenyl)-acetamid
Figure imgf000047_0002
20 ml (160 mmol) 3,5-Dimethylanilin werden unter Rühren langsam mit 30 ml (317 mmol) Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, anschließend wird der gebildete Feststoff abgesaugt und mit
Diisopropylether gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 21 ,1 g (129 mmol, entsprechend 81 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO-D6): 9.75 (s,1H), 7.18 (s,2H), 6.65 (s,1H), 2.21 (s,6H), 2.02 (s,3H). 2. Herstellung der 2-Chlor-Pyrimidin Derivate
2.1 Herstellung der 4-N Derivate
Figure imgf000048_0001
Die Substituenten R1 und R2 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung.
2.1.1. Herstellung von (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2- methyl-butan-2-ol
2.1.1.1 Herstellung von (R)-2-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- propionsäure-methyl-ester
Figure imgf000048_0002
22,8 g (lOOmmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin und 14,0 g (100 mmol) D- Alaninsäuremethylester Hydrochlorid werden in 300 ml THF und 75 ml DMF gelöst. Der eisgekühlte Ansatz wird mit 33,5 ml (240 mmol) Triethylamin versetzt und anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 48 Stunden wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der verbleibende Rückstand chromatographisch (Hexan / Essigester: 4:1 - 2:1) gereinigt. Man erhält 25,5 g (86,1 mmol, entsprechend 86% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (CDCI3): 8.2 (s,1 H), 6.1 (d,1 H), 4.8 (m,1 H), 3.8 (s,3H), 1.6 (d,3H). 2.1.1.2 Herstellung von (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl- butan-2-ol
Figure imgf000049_0001
Eine eisgekühlte Lösung von 2,95 g (10,0 mmol) (R)-2-(5-Brom-2-chlor- pyrimidin-4-yIamino)-propionsäure-methyl-ester in 150 ml THF wird tropfenweise mit 30 ml (90 mmol) einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt. Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit 30 ml gesättigter Ammoniumchlorid Lösung versetzt. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert gegen Essigester (3x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch (Hexan / Essigester: 4:1 - 1 :1) gereinigt. Man erhält 2,81 g (9,5 mmol, entsprechend 95% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (CDCI3): 8.1 (s,1 H), 5.9 (d,1 H), 4.2 (m,1 H), 1.8 (br,1 H), 1.2 (m, 9H).
2.1.2 Herstellung von (2/?,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- butan-2-ol
2.1.2.1 Herstellung von (R)-2-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- propionaldehyd
Figure imgf000049_0002
Eine Lösung von 40,0g (135,8 mmol) (R)-2-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-propionsäure-methyl-ester in 800 ml Toluol wird bei -780C mit 310 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Nach 30 Minuten wird vorsichtig mit Methanol gequencht. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur erwärmt und mit 1000 ml tert-Butyl-methylether verdünnt. Man wäscht sukzessive mit 1 N HCl (3x 100 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung (3x) und gesättigter NaCI Lösung (3x). Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch (Hexan / Essigester: 4:1 - 1 :1) gereinigt. Man erhält 22,5 g (83,9 mmol, entsprechend 62% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (CDCI3): 9.6 (s,1 H), 8.2 (s,1 H), 6.3 (d,1 H), 4.8 (m,1 H), 1.5 (d,3H).
2.1.2.2 Herstellung von (2f?,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan- 2-ol
Figure imgf000050_0001
32,7 g (159 mmol) Kupfer(l)bromid Dimethylsulfid Komplex werden unter
Stickstoffatmosphäre in 1000 ml Diethylether vorgelegt und auf -78 0C gekühlt. Über einen Zeitraum von ca. 25 Minuten werden 200 ml einer 1 ,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether zugetropft und anschließend das Kühlbad entfernt. Der Ansatz wird 40 Minuten gerührt, die Temperatur steigt auf -35 0C. Es wird auf -55 0C abgekühlt und 18,9 g (71 ,5 mmol) (R)~2-(5-Brom-2- chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propionaldehyd über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Es wird 6 Stunden bei -55 0C gerührt, anschließend wird das Kühlbad erneut mit Trockeneis gefüllt, mit Alufolie abgedeckt und der Ansatz über Nacht gerührt. Es werden 200 ml einer gesättigten Ammoniumchlorid Lösung zugetropft und der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird mit 500 ml Diethylether verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Diethyiether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und gesättigter NaCI Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch (Hexan / Essigester: 4:1 - 1 :1) gereinigt. Man erhält 8,4 g (30,0 mmol, entsprechend 42 % der Theorie) des Produktes.
1H-NM R (CDCI3): 8.1 (s,1 H), 5.8 (d,1 H), 4.2 (m,1 H), 3.9 (m,1 H), 2.0 (d,1 H), 1.3 (d,3H), 1.2 (d,3H).
HPLC-Analytik:
Säule: Chiralpak AD-H 5μ, Länge x ID: 15O x 4,6 mm, Eluenten: A= Hexan, C = Ethanol, Fluß: 1 ,0 ml / min, Gradient: isokratisch 5%C, DetektorUV 254nm, Temperatur:25 0C, RT in min: 6,04
2.1.3 Herstellung von (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-4- methoxy-butan-2-ol
Figure imgf000051_0001
311 mg (2,6 mmol) (2R3f?)-3-Amino-4-methoxy-butan-2-ol Hydrochlorid (Herstellung nach A.l. Meyers, D. Hoyer, Tel Lett 1985, 26, 4687) in 2 ml Acetonitril werden mit 0.28 ml Triethylamin versetzt und geschüttelt. Man filtriert und wäscht den Filterkuchen mit 2 ml Acetonitril. Das Filtrat wird zu einer Lösung von 455 mg (2,0 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin in 26 ml Acetonitril bei -3O°C getropft. Durch Entfernen des Kühlbades wird langsam unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 Stunden wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der verbleibende Rückstand chromatographisch (Hexan / Essigester: 4:1 - 1 :1) gereinigt. Man erhält 509 mg (1 ,6 mmol, entsprechend 80% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (CDCI3): 8.1 (s,1 H), 6.3 (d,1 H), 4.3 (m,1 H), 4.2 (m,1 H), 3.8 (d,2H), 3.4 (s,3H), 3.1 (d,1 H), 1.2 (d,3H).
2.1.4. 2-ChIor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carbonitril
2.1.4.1 Herstellung von 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonylchlorid
Figure imgf000052_0001
Ein Ansatz aus 30,0 g (192,2 mmol) 2,4-Dichloro-pyrimidine-5-carboxylsäure, 44,8 ml (480,5 mmol) Phosphoroxychlorid und 132,1 g (634,2 mmol) Phosphorpentachlorid wird 6 Stunden unter Argon bei 115 0C gerührt. Anschließend wird der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und der Filterkuchen mit Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch Vakuumdestillation (80-900C / 0,15 mbar) gereinigt. Man erhält 26,0 g (123,0 mmol, entsprechend 64% der Theorie) des Produktes.
2.1.4.2 Herstellung von 2,4-Dichlor-pyrimidin-5- carboxylsäure tert-butylamid
Figure imgf000053_0001
Eine Lösung von 26,0g (123,0 mmol) 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonylchlorid in 163 ml THF (getrocknet) wird bei -3°C bis -7°C unter Argon tropfenweise über einen Zeitraum von 70 Minuten mit einer Lösung von 13.73 ml (129,5 mmol) tert.-Butylamin und 17,95 ml (129,5 mmol) Triethylamin in 163 ml THF (getrocknet) versetzt. Der Ansatz wird 4 Stunden gerührt und dabei langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Man erhält 32,6 g des Rohproduktes, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
1H-NMR (DMSO-D6): 8,80 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 1.32 (s, 9H).
2.1.4.3 Herstellung von 2-Chlor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carboxylsäure tert-butylamid
Figure imgf000053_0002
Eine wassergekühlte Lösung von 2,00 g (8,06 mmol) 2,4-Dichlor-pyrimidin-5- carboxylsäure tert-butylamid in 11 , 5 ml THF wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,92 ml (8,06 mmol) Cyclohexylamin und 1 ,12 ml (0,73 mmol) Triethylamin in 16,1 ml THF versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit verdünnter NaCI-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Essigester (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Man erhält 2,28 g (7,34 mmol, entsprechend 91% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO-D6): 8,88 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.25 (m, 13H).
2.1.4.4 2-Chlor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carbonϊtril
500 mg (1 ,61 mmol) 2-Chlor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carboxylsäure tert- butylamid in 10 ml Thionylchlorid werden 30 h bei 80 0C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz mehrfach unter Zugabe von Toluol zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird einige Minuten mit einigen Millilitern Toluol / Wasser (1 :1) bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird erneut unter Zugabe von Toluol zur Trockene eingeengt. Man erhält 500 mg des Rohproduktes.
2.2 Herstellung der 4-0 Derivate
Figure imgf000054_0001
Die Substituenten R1 und R2 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung. 2.2.1 Herstellung von (2R,3f?)-3-(5-Bronn-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol
Figure imgf000055_0001
Eine Lösung von 2,7 g (30,0 mmol) (2R,3fi)-Butan-2,3-diol in 120 ml THF wird unter Eisbadkühlung portionsweise mit 0,96 g (24,0 mmol) Natriumhydrid versetzt und anschließend 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zu einer eisgekühlten Lösung von 4,46 g (20,0 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor- pyrimidin in 40 ml THF gegeben. Der Ansatz wird langsam unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 12 Stunden wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und der verbleibende Rückstand chromatographisch (Hexan / Essigester: 4:1 - 1 :1) gereinigt. Man erhält 3, "18 g (11 ,3 mmol, entsprechend 57% der Theorie).
1H-NMR (CDCI3): 8.4 (s,1H), 5.2 (m,1H), 3.9 (m,1 H), 2.0 (br,1H), 1.4 (d,3H), 1.2 (d,3H).
Assay 1
CDK1/CycB Kinase Assay
Rekombinante CDK1- und CycB-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus
Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH , Freiburg, gekauft. Das als Kinase-Substrat verwendet Histon IHS ist über die Fa. Sigma käuflich zu erwerben. CDK1/CycB (200 ng/Messpunkt) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Messpunkt Histon INS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 1 ,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 15 μl/Messpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 700C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLexTM A1 Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 900C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt.
Assay 2
CDK2/CycE Kinase Assay
Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus
Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Histon IHS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. CDK2/CycE (50 ng/Messpunkt) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Messpunkt Histon IHS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 1 ,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 15 μl/Messpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 700C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 900C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt. Assay 3
VEGF Rezeptor-2 Kinase Assay
Rekombinante VEGF Rezeptortyrosinkinase-2 wurde als GST-Fusionsprotein aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9) gereinigt. Poly-(Glu4Tyr), das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. VEGF Rezeptortyrosinkinase (90 ng/Messpunkt) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,001 - 30 μM) in 30 μl Assaypuffer [40 mM Tris/HCI pH5,5, 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2, 3 μM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM
Dithiothreitol, 8 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 0,96 μg/Messpunkt poly- (Glu4Tyr), 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 1.4% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 15 μl/Messpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 700C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 900C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P
(Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt. Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA- gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Assay 4 Proliferationsassay
Kultivierte humane Tumorzellen (MCF7, hormonunabhängige menschliche Mammakarzinomazellen, bezogen von ATCC HTB22; NCI-H460, menschliche nicht kleinzellige Lungenkarzinomazellen, ATCC HTB-177; DU 145, hormonunabhängige menschliche Prostatakarzinomzellen, ATCC HTB-81 ; MaTu-MDR, hormonunabhängige, multiple Arzneimittel resistente menschliche Mammakarzinomzellen, EPO-GmbH, Berlin) wurden in einer Dichte von ca. 3000-5000 Zellen/Messpunkt, je nach Wachstumsgeschwindigkeit der jeweiligen Zellen, in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zeilproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Messpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei
Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Messpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei
Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Messpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Messwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet. Assay 5 Carboanhydraseassay
Das Prinzip des Assays beruht auf der Hydrolyse von 4-Nitrophenyl Acetat durch Carbonanhydrasen (Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668.), mit anschließender photometrischer Bestimmung des entstandenen Farbstoffs 4- Nitrophenolat bei 400 nm mittels eines 96-Kanal Spektralphotometers.
2μl der Testverbindungen, gelöst in DMSO (10Ox der finalen Konzentration), in einem Konzentrationsbereich von 0,03 - 10 μM (final) wurden als
Vierfachbestimmungen in die Löcher einer 96-Loch Mikrotiter-Platte pipettiert. Löcher, die Lösungsmittel ohne Testverbindungen enthielten dienten als Referenzwerte (1. Löcher ohne Carboanhydrase zur Korrektur der nicht- enzymatischen Hydrolyse des Substrates, und 2. Löcher mit Carboanhydrase zur Bestimmung der Aktivität des nicht-inhibierten Enzyms).
188 μl Assaypuffer (10 mM Tris/HCI pH7.4, 80 mM NaCI) ohne oder mit 3 units/Loch an Carboanhydrase I oder Il wurden in die Löcher der Mikrotiterplatte pipettiert. Die enzymatische Reaktion wurde durch die Zugabe von 10 μl der Substratlösung (1 mM 4-Nitrophenyl Acetat (Fluka #4602), gelöst in Wasser- freiem Acetonitril, gestartet (finale Substratkonzentration: 50 μM). Die Platte wurde bei Raumtemperatur 60 min inkubiert. Die Extinktionen wurden photometrisch bei einer Wellenlänge von 400 nm gemessen. Die Enzyminhibition wurde nach Normalisation der Messwerte auf die Extinktion der Reaktionen in den Löchern ohne Enzym (=100% Inhibition) und auf die Extinktion der Reaktionen in den Löchern mit nicht-inhibiertem Enzym (=0% Inhibition) berechnet. Die Ergebnisse aus den Beispielen und die Vergleichsdaten sind in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 3 angegeben. Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiele 1 , 2, 3, 4, 6 und 7 gegenüber den bekannten Verbindungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit strukturähnlichen bekannten Verbindungen Beispiele 10, 47, 144, 255, 271 und 275 aus WO 02/096888 in Enzymtests verglichen. Das Ergebnis ist in den folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt. In Tabelle 3 werden die verbesserten Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den Verbindungen aus WO 02/096888 und Azetazolamid (Diuretikum) wiedergegeben.
Tabelle 1
Figure imgf000060_0001
Tabelle 2
Figure imgf000061_0001
Tabelle 3
Figure imgf000062_0001
Aus den vorbeschriebenen Tabellen kann der Fachmann erkennen, dass bei gleichzeitiger gleicher oder verbesserter Inhibition von Zellzykluskinasen im Vergleich zu den bekannten strukturähnlichen Verbindungen (Tabelle 1), die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichzeitig eine stark verringerte bis nicht mehr nachweisbare Carboanhydrase Inhibition (Tabelle 3) sowie eine verbesserte VEGF-Rezeptortyrosinkinase Inhibition (Tabelle 2) aufweisen.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000063_0001
in der A und D jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Hydroxy,
Cyano, für die Gruppe -O-R5 , für ein C3-Cδ-Cycloalkyl oder für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder Hydroxy oder mit der Gruppe
-O-R5 substituiertes Ci-C4-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, stehen,
X für -NH-, -N(Ci-C3-Alkyl)- oder -O-, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, steht,
R1 für Halogen oder Cyano steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C3-AIkOXy substituiertes Hydroxy-Ci-Cβ-
Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder für ein gegebenenfalls mit Hydroxy oder C1-C3-
Alkyl substituiertes C3-C7-Cycloalkyl , steht,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder der Gruppe -O-R5 oder -NR6 R7 substituiertes Ci-C3-AIRyI, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, stehen, R5 für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, steht und
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder der Gruppe -O-R5 substituiertes C-ι-C3-Alkyl steht, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der X für -NH- oder -O- steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C3-Alkoxy substituiertes Hydroxy-Ci-C8- Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder für C3-C7-Cycloalkyl , steht R3 und R4 für Wasserstoff stehen und
R5 für Ci-C4-Alkyl steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, und
A, D und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gernäß Anspruch 1 oder 2, in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Hydroxy,
Cyano, für die Gruppe -O-R5, für ein C3-C6-Cycloalkyl oder für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder Hydroxy substituiertes C-1-C4- Alkyl stehen, und
X, R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 , in der A und D jeweils unabhängig voneinander für Ci -C4-Alkyl oder
Halogen stehen, X für -NH- oder -O- steht,
R1 für Halogen oder Cyano steht,
R2 für ein Hydroxy-Ci-C8-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder für ein C3-C7- Cycloalkyl, steht R3 und R4 für Wasserstoff stehen und
R5 für d-C4-Alkyl steht, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 , in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für Ci -C4-Alkyl oder
Halogen stehen,
X für -NH- oder -O- steht,
R1 für Halogen oder Cyano steht, R2 für ein Hydroxy-C2-C6-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder für ein C5- oder-
C6-Cycloalkyl, steht R3 oder R4 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für Ci -C4-Alkyl oder
Halogen stehen, X für -NH- oder -O- steht,
R1 für Halogen oder Cyano steht, R2 für ein Hydroxy-C3-C5-AIkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder für Cyclohexyl, steht
R3 oder R4 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für Ci-C4-Alkyl stehen, X für -NH- oder -O- steht,
R1 für Halogen steht,
R2 für ein Hydroxy-C3-C5-Alkyl, wobei der Alkylrest gegebenenfalls verzweigt sein kann, steht
R3 oder R4 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, bei denen die Bindung zwischen X und R2 über ein nicht endständiges C-Atom von R2 erfolgt, wenn R2 ein Alkylrest ist.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in der
A und D jeweils unabhängig voneinander für C1-C4 Alkyl stehen X für -NH- steht, R1 für Cyano steht,
R2 für ein C3-C7 -Cycloalkyl steht,
R3 oder R4 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze.
10. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel IIa oder IIb
Figure imgf000067_0001
(IIa) (IIb) in der A und D, sowie R3 und R4die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I.
11. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel IIa, gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass A oder D für Halogen, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Methyl, CF3, Ethyl,
Isopropyl, Isobutyl oder Cyclopropyl stehen, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und/oder Salze.
12. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel IIb, gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass
A oder D für Halogen, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Methyl, CF3, Ethyl,
Isopropyl, Isobutyl oder Cyclopropyl stehen und R3 oder R4 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und/oder Salze .
13. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel IIa, gemäß Anspruch 10 oder 11 oder der allgemeinen Formel (IIb), gemäß Anspruch 10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass
A oder D für Methyl stehen und R3 oder R4 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und/oder Salze.
14. Pharmazeutische Mittel umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9.
15. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, viralen Infektionen, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprotrietik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
16. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass unter Krebs solide Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis
Sarkom, Morbus Hodgkin und Leukämie, unter Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter fibrotische Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative
Erkrankungen, Arteriosklerose, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, wie z. B. Stent- induzierte Restenose, Arteriosklerosen und Restenosen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, diabetische
Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische
Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
17. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 enthalten.
18. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, die zusätzlich geeignete Formulierungs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
19. Arzneimittel gemäß Anspruch 16 oder 17, zur Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen
Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, und viralen Infektionen und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach denn Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur
Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersfleckcen und bei Kontaktdermatitis.
20. Arzneimittel zur Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei unter Krebs solide Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis Sarkom,
Morbus Hodgkin und Leukämie, unter Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter fibrotische Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, wie z. B. Stent- induzierte Restenose, Arteriosklerosen und Restenosen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehi rns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
21. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder der pharmazeutischen
Mittel gemäß Anspruch 13 als Inhibitoren von Zyklin-abhängigen Kinasen.
22. Verwendung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Kinase CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 oder
CDK9 ist.
23. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder der pharmazeutischen Mittel gemäß Anspruch 13 als Inhibitoren der Glycogen-Synthase-Kinase
(GSK-3ß).
24. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder der pharmazeutischen Mittel gemäß Ansprüche 13 als Inhibitoren der VEGF- Rezeptortyrosinkinasen.
25. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder der pharmazeutischen Mittel gemäß Anspruch 13 als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen und der VEGF-Rezeptortyrosinkinasen.
26. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
27. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, und Arzneimittel gemäß mindestens einem der Ansprüche 16 bis 19 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
28. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
29. Verwendung des pharmazeutischen Mittels gemäß Anspruch 13 in Form eines Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
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