CN104884059B - 用于hiv/aids治疗的混合谱系激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗受逆转录病毒感染的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的混合谱系激酶抑制剂和抗逆转录病毒药物。在进一步方面，本发明公开了用于治疗受逆转录病毒感染的个体的方法，所述方法包括施用被配制成结晶纳米颗粒的抗逆转录病毒药物，所述结晶纳米颗粒包含表面活性剂和MLK抑制剂。本发明更进一步公开了用于治疗受逆转录病毒感染的个体的方法，所述方法包括施用包含被配制成结晶纳米颗粒的抗逆转录病毒和MLK抑制剂的组合物，所述组合物包含表面活性剂。本发明更进一步公开了包含抗逆转录病毒药物、MLK抑制剂和表面活性剂的组合物，其中所述组合物是结晶纳米颗粒。本发明还公开了呈纳米颗粒形式的包含MLK抑制剂与其他药物的组合物，以及它们的使用方法。

Description

用于HIV/AIDS治疗的混合谱系激酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年11月30日提交的美国临时申请第61/731,925号、2013年2月21日提交的美国临时申请第61/767,748号和2013年2月22日提交的美国临时申请第61/768,077号的优先权权益，所述临时申请以引用的方式全文并入本文中。
对政府资助的致谢
本发明根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的MH064570在政府资助下进行。政府具有本发明的某些权利。
背景技术
哺乳动物蛋白激酶涉及重要细胞功能的调节。由于蛋白激酶活性的功能障碍与数种疾病和病症相关这一事实，蛋白激酶是药物开发的靶标。
混合谱系激酶(MLK)是靶向JNK和p38MAPK以响应于使细胞应激的不同刺激而活化的MAPK激酶激酶。因而，MLK调节广泛范围的细胞过程。MLK3是表达最广泛的MLK家族成员，且存在于神经元和脑中常驻的单核吞噬细胞中。它被Ras超家族的GTP酶(诸如Cdc42和Rac，它们通过亮氨酸拉链接口触发蛋白二聚化)活化，导致在蛋白活化环内的Thr277和Ser281处的自体磷酸化，并且随后是酶的活化。
对混合谱系激酶(MLK)抑制剂CEP1347的临床前研究已显示，此药剂可保护神经元免受大范围损伤，包括暴露于阿尔茨海默氏(Alzheimer's)肽Aβ。使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶的帕金森症模型研究已经证实了CEP1347在治疗运动缺陷和神经元变性中的功效，且使用暴露于甲基***的人中脑-衍生的神经元，在帕金森病(Parkinson'sDisease)的体外模型中也已观察到CEP1347-介导的神经保护。在诸如HIV-相关的痴呆(HAD)的神经病学并发症情形下，CEP1347也可能是保护性的。事实上，Bodner等人已表明CEP1347可以保护原代大鼠海马神经元以及背根神经节神经元免于暴露于HIV-1 gp120的另外的致死效应。已确定CEP1347通过抑制混合谱系激酶(MLK)家族的活性来介导该效应。
Maggirwar等人检验了HIV-1神经毒素Tat和gp120对MLK3的作用。Tat和gp120已显示会诱导MLK3在原代大鼠神经元中的自体磷酸化，并且这会通过CEP1347的加入而消除。这些研究表明，MLK3的正常功能被这些HIV-1神经毒素损伤，导致下游信号传导事件，所述事件导致神经元死亡和单核细胞活化(并释放出炎性细胞因子)。Eggert等人已证实，CEP1347在HIV-1感染的体内模型中是神经保护性的，响应于HIV-1感染而逆转小神经胶质细胞活化和恢复正常突触结构，以及恢复巨噬细胞分泌特性至营养(相对于毒性)表型(J.Immunol.184(2):746-56,2010)。
已显示MLK3会驱使HIV病毒的产生。因此，数条证据目前支持MLK3抑制剂可用于治疗许多神经学病状(包括神经艾滋(neuroAIDS))。CEP1347不具有理想的药代动力学性质，这潜在地影响它获得进入CNS的能力，或在CNS中保持治疗浓度的能力。需要具有提高的药代动力学和脑穿透性的其他小分子MLK3抑制剂。
混合谱系激酶3(MLK3)的药理学阻断已显示会导致神经营养素介导的信号传导途径的活化，以及神经营养素受体的表达增加--导致对内源神经营养素(包括BDNF)的应答性增强(Wang等人,J Pharmacol Exp Ther 312:1007-19,2005)。MLK3抑制剂也已显示增加BDNF自身的产生(Conforti等人,Mol Cell Neurosci 39:1-7,2008)。
用SSRI和MLK3抑制剂的组合治疗可导致神经发生的协同促进，这是由于MLK3抑制剂的神经营养素致敏作用以及它们直接上调BDNF的能力(Wang和Conforti，同上)。如果共同施用所述化合物，还可以导致SSRI(以及同时可能的谈话治疗和锻炼)的治疗有效性的增加。
暴露于MLK3抑制剂还可补偿抑郁症患者的海马体中降低的BDNF水平，从而减轻抑郁症(基于“BDNF假设”)。
需要用于HIV/AIDS治疗的新的MLK抑制剂和新的传递机制、治疗和组合物。本文中公开的组合物和方法解决这些和其他需要。
发明内容
如本文中具体体现且广泛描述，根据所公开物质、化合物、组合物、制品、装置和方法的目的，所公开主题涉及组合物以及制造和使用所述组合物的方法。在其他方面，本文公开了用于治疗受逆转录病毒感染的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的混合谱系激酶抑制剂和抗逆转录病毒药物。在进一步方面，本文公开了用于治疗受逆转录病毒感染的个体的方法，所述方法包括施用被配制成结晶纳米颗粒的抗逆转录病毒药物，所述结晶纳米颗粒包含表面活性剂和MLK抑制剂。本发明更进一步公开了用于治疗受逆转录病毒感染的个体的方法，所述方法包括施用包含被配制成结晶纳米颗粒的抗逆转录病毒和MLK抑制剂的组合物，所述组合物包含表面活性剂。本文中更进一步公开了包含抗逆转录病毒药物、MLK抑制剂和表面活性剂的组合物，其中所述组合物是结晶纳米颗粒。
所公开主题的另外的优势将部分地在随后的描述中阐述，并且部分地根据描述将显而易见，或可通过下文所述的方面的实践获悉。借助于随附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得下文所述的优势。应理解，前述一般描述和以下详细描述仅为例示性和说明性的，并且不是限制性的。
附图说明
并入本说明书并构成本说明书一部分的附图阐明了本发明的几个方面并与说明书一起用来解释本发明的原理。
图1是显示在十三周内人源化小鼠中的CD4+T细胞水平％的组图。左上图显示未感染(菱形)和受HIV-1感染(正方形)的小鼠的对照。右上图显示用包含阿扎那韦(atazanavir)和利托那韦(ritonavir)的纳米颗粒处理过的小鼠(正方形)与未经处理的感染HIV-1的小鼠(菱形)相比较。左下图显示用化合物AH处理过的小鼠(正方形)与未经处理的感染HIV-1的小鼠(菱形)相比较。右下图显示用化合物AH和包含阿扎那韦和利托那韦的纳米颗粒两者处理过的小鼠(正方形)与未经处理的感染HIV-1的小鼠(菱形)相比较。
图2是显示外周HIV-1病毒负荷的时程的图表。
图3是一组来自未经处理的感染HIV-1的小鼠(左上)、用包含阿扎那韦和利托那韦的纳米颗粒处理的小鼠(右上)、用化合物AH处理的小鼠(左下)和用化合物AH和包含阿扎那韦和利托那韦的纳米颗粒两者处理的小鼠(右下)的大脑皮层的样品的照片。代谢产物的相应的H1MR光谱分析显示在图表底部。
图4是一组用化合物AH(表示为URMC)、包含阿扎那韦和利托那韦的纳米颗粒(表示为nanoART)或两者处理的人源化小鼠的***被HIV-1p24染色的照片。
图5是一组用化合物AH(表示为URMC)、包含阿扎那韦和利托那韦的纳米颗粒(表示为nanoART)或两者处理的人源化小鼠的脾被HIV-1p24染色的照片。
图6是一组用化合物AH(表示为URMC)、包含阿扎那韦和利托那韦的纳米颗粒(表示为nanoART)或两者处理的人源化小鼠的***被B细胞染色的照片。
图7(上部)是蛋白质组学分析的示意图。表格(底部)显示对于各种实验条件胞质差异蛋白的数目(具有统计显著性)。
图8是来自Rab7a的蛋白质印迹验证的照片。Rab7A(蛋白KB)是内溶酶体运输的关键调节剂。它支配初级至次级核内体成熟、微管负端(minus-end)以及正端(plus-end)定向的核内体迁移和定位，以及核内体-溶酶体转运。
图9显示来自旷场试验(open field test)中人源化小鼠的数据。
图10是一组显示CD11b-DTR/NOD小鼠中小鼠小神经胶质(上部四张图)和小鼠肝巨噬细胞(下部两张图)的条件性剔除的照片。
图11显示化合物AH通过MBM阻断tat诱导的细胞因子产生。
图12显示化合物AH通过MBM阻断tat诱导的趋化因子产生。
图13是来自关于BV-2细胞因子的qRT-PCT测定(上部4张图)和Luminx(底部4张图)的结果。URMC099是化合物AH。
图14是BV-2吞噬作用研究的结果。
图15是来自BV-2微流体研究的一组照片。
图16是来自Chamber ICC研究的一组照片。图A是盐水。图B-D是用1μg/mL Tat进行了18小时。白色箭头是突触蛋白1和tau 5阳性包含物。
图17是来自使用化合物AH的微流体室研究的一组照片。
图18是显示来自BV-2室研究的数据的一对图表。
图19是显示IHC神经突触保护的一组照片。在注射部位注入以后28天Map2染色。以10mg/kg腹膜内q12，9μg的Tat以80nL/min注入用化合物AH预/连续处理。在图20-24中使用相同化合物AH/Tat处理范例。
图20显示IHC神经突触保护。
图21显示双光子神经突触保护。
图22显示IHC免疫细胞嵌合体。
图23是来自定量的EM的组图。
图24显示化合物AH(URMC099)处理在临床疾病发作时对EAE运动缺陷无效。在MOG35-55EAE小鼠中的海马突触伤害与小神经胶质细胞活化有关，且可不依赖于髓磷脂损失而发生。这表示脱髓鞘(deymelination)不是炎性髓鞘脱失病中对于突触伤害的唯一理由，并且除努力保持髓鞘形成之外，神经保护性治疗相当关键。化合物AH减弱小神经胶质细胞活化且保护EAE海马体中的突触结构。这些结果支持小神经胶质细胞活化可作为对于MS中灰质神经保护的潜在治疗靶标。EAE海马灰质中的保护效应似乎可从脊髓中的那些保护效应分离出来。靶向小神经胶质细胞功能的许多干预影响EAE运动缺陷并且主要反映在脊髓发炎。化合物AH对海马体中的小神经胶质和神经突触具有明显的影响，但对EAE临床得分没有影响，表明可能选择性调节小神经胶质在灰质对白质炎性病变中的功能。
图25是显示化合物AH能保持阿扎那韦/利托那韦nanoART在次级核内体中的存在的图表。化合物AH的1和10ng/mL的浓度增加了这些小室中的药物水平达10天以上。这是重要的和可复现的。这也解释了当子代HIV在次级核内体中发生组装时包含阿扎那韦/利托那韦的纳米颗粒的半衰期越长，越能有效进行抗逆转录病毒反应。因此，在那里有更多的药物存在较长的时期，提高功效并且导致残余病毒减少。
具体实施方式
通过参考所公开主题和实施例以及附图的具体方面的以下详细描述，本文所述的化合物、组合物、制品、装置和方法能够更容易地被理解。
在本发明的化合物、组合物、制品、装置和方法被公开且描述之前，应理解，下文所述的方面不限于具体合成方法或具体试剂，因此当然可以变化。也应理解，本文所用的术语仅仅出于描述特定方面的目的并且不意欲限制。
并且，贯穿本说明书，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容在此通过引用全文并入本申请，以便更完全描述所公开主题所属技术领域的状态。为了所公开的参考文献中所包含的物质，还单独且明确地通过引用将所述参考文献并入本文，所述物质在引用所依赖的句子中讨论。
定义
在本说明书和随后的权利要求中，将参考多个术语，它们应被定义具有以下含义：
如描述和随附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另有清楚指示。因此，例如提及“组合物”包括两种或更多种此类组合物的混合物，提及“化合物”包括两种或更多种此类化合物的混合物，等等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或状况可以发生或可以不发生，且该描述包括事件或状况发生的情况和事件或状况不发生的情况。
当值的范围被公开，且使用符号“从n1到n2”(其中n1和n2是数字)时，则除非另有说明，此符号意欲包括数字自身以及在它们之间的范围。此范围可以是整数的或在其间是连续的并且包括端值。举例来说，范围“2至6个碳”意欲包括2、3、4、5和6个碳，因为碳以整数单位出现。举例来说，比较范围“1至3μM(微摩尔)”(其意欲包括1μM、3μM)和在其间的每个数与任何数量的有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文中所用的术语“约”意欲定量它修饰的数值，表示为在误差界限内可变的值。当没有叙述特定误差界限(例如在数据的图表或表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应被理解为是指包括所叙述的值的范围以及通过向上或向下舍入至该数字(考虑有效数字)所包括的范围。
如本文中所用，术语“两亲性的”是能溶于水和脂质/非极性两种环境的能力。通常，两亲性的化合物包含亲水性部分和疏水性部分。“疏水性”指定优选非极性环境(例如，疏水物质或疏水部分更容易溶于非极性溶剂(诸如碳氢化合物)，或与水相比更容易被非极性溶剂润湿)。如本文中所用，术语“亲水性”是指溶于水的能力。
如本文中所用，术语“聚合物”表示由两个或更多个重复单元或单体的化学联合形成的分子。术语“嵌段共聚物”最简单地是指至少两个不同聚合物片段的缀合物，其中每个聚合物片段包含两个或更多个相同种类的相邻单元。
如本文单独或组合使用的术语“酰基”是指连接于烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分的羰基，其中连接于羰基的原子是碳。“乙酰基”基团是指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基连接于母体分子部分的烷基。此类基团的例子包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的例子包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个双键且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指在两个或更多个位置连接的碳-碳双键***，例如亚乙烯基[(-CH＝CH-)、(-C::C-)]。适合的烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1,4-丁二烯基、异戊二烯基、乙烯基等等。除非另有说明，否则术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。
如本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中术语烷基如下所定义。适合的烷基醚基团的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
如本文单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方案中，所述烷基将包含1至10个碳原子。在进一步实施方案中，所述烷基将包含1至6个碳原子。烷基可如本文所定义任选地被取代。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等等。如本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指在两个或更多个位置连接的衍生自直链或支链饱和烃的饱和脂族基团，例如亚甲基(-CH2-)。除非另有说明，否则术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
如本文单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指通过氨基连接于母体分子部分的烷基。适合的烷基氨基可被单烷基化或二烷基化，形成基团诸如例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等等。
如本文单独或组合使用的术语“次烷基”是指其中碳-碳双键的一个碳原子属于与该烯基连接的部分的烯基。
如本文单独或组合使用的术语“烷基硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基如上文所定义且其中硫可以被单氧化或双氧化。适合的烷基硫醚基团的例子包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、甲烷磺酰基、乙烷亚磺酰基等等。
如本文单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个三键且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述炔基包含2至6个碳原子。在进一步实施方案中，所述炔基包含2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指在两个位置连接的碳-碳三键例如亚乙炔基(-C:::C-、-C≡C-)。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等等。除非另有说明，否则术语“炔基”可包括“亚炔基”基团。
如本文单独或组合使用的术语“酰胺基”和“氨基甲酰基”是指如下所述的通过羰基连接于母体分子部分的氨基，或反之亦然。如本文单独或组合使用的术语“C-酰胺基”是指具有如本文所定义的或如通过明确列举的指定“R”基团所定义的R和R'的-C(O)N(RR')基团。如本文单独或组合使用的术语“N-酰胺基”是指具有如本文所定义的或如通过明确列举的指定“R”基团所定义的R和R'的RC(O)N(R')-基团。如本文单独或组合使用的术语“酰基氨基”包括通过氨基连接于母体部分的酰基。“酰基氨基”基团的例子是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
如本文单独或组合使用的术语“氨基”是指—NRR'，其中R和R'独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其任何一个可自身任选地被取代。此外，R和R'可组合以形成杂环烷基，其任一个都可任选地被取代。
如本文单独或组合使用的术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳族***，其中此类多环的环***稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团诸如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文单独或组合使用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基连接于母体分子部分的芳基。
如本文单独或组合使用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基连接于母体分子部分的芳基。
如本文单独或组合使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基连接于母体分子部分的芳基。
如本文单独或组合使用的术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基连接于母体分子部分的芳基。
如本文单独或组合使用的术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指由芳基-取代的烷烃羧酸衍生的酰基，例如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基等等。
如本文单独或组合使用的术语芳基氧基是指通过氧基连接于母体分子部分的芳基。
如本文单独或组合使用的术语“苯并(benzo)和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价基团C6H4＝。例子包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独或组合使用的术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-NRC(O)O-)，它可从氮或酸端连接于母体分子部分并且它可以如本文所定义任选地被取代。如本文单独或组合使用的术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NRR'基团；且如本文单独或组合使用的术语“N-氨基甲酰基”是指ROC(O)NR'-基团。R和R'如本文所定义，或如通过明确列举的指定“R”基团所定义。
如本文使用的术语“羰基”当单独时包括甲酰基[-C(O)H]且当组合时是-C(O)-基团。
如本文使用的术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-C(O)OH或相应“羧酸根”阴离子，诸如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R如本文所定义。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。
如本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。
如本文单独或组合使用的术语“环烷基”或可选地“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环部分含有3至12个碳原子环成员且其可任选地是如本文所定义任选地被取代的苯并稠环***。在某些实施方案中，所述环烷基将包含5至7个碳原子。此类环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等等。如本文使用的“双环的”和“三环的”意欲包括两种稠环***，诸如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型。后者的异构体类型一般通过双环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3,2,1]辛烷例示。
如本文单独或组合使用的术语“酯”是指桥接在碳原子连接的两个部分的羧基。
如本文单独或组合使用的术语“醚”是指桥接在碳原子连接的两个部分的氧基。
如本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的卤代烷基。卤代烷氧基包括全卤代烷氧基。术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子被卤素原子替换的烷氧基。全卤代烷氧基的例子是全氟甲氧基。
如本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指具有如上文定义的含义的烷基，其中一个或多个氢被卤素替换。明确包括的是单卤代烷基、二卤代烷基、多卤代烷基和全卤代烷基。单卤代烷基，举个例子，可在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或更多个相同卤基原子或不同卤基的组合。卤代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或更多个位置连接的卤代烷基。卤代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或更多个位置连接的卤代烷基。例子包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等等。如本文单独或组合使用的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子被卤素原子替换的烷基。例子包括全氟甲基。
如本文单独或组合使用的术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链、或环烃基团、或其组合，完全饱和或含有1至3个不饱和度，由所陈述的数目的碳原子和1个至3个选自O、N和S的杂原子组成，且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可被置于杂烷基的任何内部位置。至多两个杂原子可以是连续的，诸如例如-CH2-NH-OCH3。
如本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指3至15元不饱和杂单环，或稠合单环、双环或三环环***，其中稠环的至少一个是芳族的，其含有至少一个选自O、S和N的原子。此外，杂芳基可含有一个或两个作为环成员的C(O)、S(O)或S(O)2基团。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含5至10个原子。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含5至7个原子。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含1至4个作为环成员的杂原子。在进一步实施方案中，所述杂芳基将包含1至2个作为环成员的杂原子。术语还包括稠合多环基团，其中杂环与芳环稠合，其中杂芳环与其他杂芳环稠合，其中杂芳环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳环与环烷基环稠合。杂芳基的例子包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、三嗪基、***基、四唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并***基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃吡啶基、吡咯并吡啶基等等。例示性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等等。
如本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”和可互换的“杂环”各自是指含有至少一个作为环成员的杂原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、双环或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可独立地选自N、O和S。此外，杂环烷基可含有一个或两个作为环成员的C(O)、S(O)或S(O)2基团。在某些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至4个作为环成员的杂原子。在进一步实施方案中，所述杂环烷基将包含1至2个作为环成员的杂原子。在某些实施方案中，所述杂环烷基在每个环中将包含3至8个环成员。在进一步实施方案中，所述杂环烷基在每个环中将包含3至7个环成员。在又进一步实施方案中，所述杂环烷基在每个环中将包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意欲包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物、以及碳环稠合的和苯并稠合的环***；此外，两个术语还包括其中杂环与如本文所定义的芳基或另外的杂环基团稠合的***。杂环基团的例子包括氮丙啶基、氮杂环丁基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等等。杂环基团可任选地被取代，除非明确排除。
如本文单独或组合使用的术语“氢”可包括氘。
如本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
如本文单独或组合使用的术语“低级”当未另行明确定义时，是指含有1至6个(包括6个)碳原子。
如本文单独或组合使用的术语“低级烷基”是指C1-C6直链或支链烷基。术语“低级烯基”是指C2-C6直链或支链烯基。术语“低级炔基”是指C2-C6直链或支链炔基。
如本文单独或组合使用的术语“低级芳基”是指苯基或萘基，其任一个可在提供时任选地被取代。
如本文单独或组合使用的术语“低级杂芳基”是指1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，其中一个至四个所述成员可以是选自O、S和N的杂原子，或2)双环杂芳基，其中稠环中的每一个包含五个或六个环成员，在它们之间包含一个至四个选自O、S和N的杂原子。
如本文单独或组合使用的术语“低级环烷基”是指具有三个至六个环成员的单环环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文使用的单独或组合的的术语“低级杂环烷基”是指具有三个至六个之间的环成员的单环杂环烷基，其中一个至四个之间的可以是选自O、S和N的杂原子。低级杂环烷基的例子包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
如本文单独或组合使用的术语“低级羧基”是指-C(O)R，其中R选自氢、低级烷基、环烷基、环杂烷基和低级杂烷基，其任何一个可任选地被羟基、(O)和卤素取代。
如本文单独或组合使用的术语“低级氨基”是指-NRR'，其中R和R'独立地选自氢、低级烷基和低级杂烷基，其任何一个可任选地被取代。此外，低级氨基的R和R'可组合以形成五元或六元杂环烷基，其任一个可任选地被取代。
如本文单独或组合使用的术语“硝基”是指-NO2。
如本文单独或组合使用的术语“氧基”或“氧杂”是指-O-。
如本文单独或组合使用的术语“氧代”是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子被卤素原子替换的烷氧基。
如本文单独或组合使用的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子被卤素原子替换的烷基。
如本文单独或组合使用的术语“磺酸酯”、“磺酸”和“磺酸根”是指-SO3H基团及其阴离子(当磺酸以盐形式使用时)。
术语“N-磺酰胺基”是指具有如本文所定义的或如通过明确列举的指定“R”基团所定义的R和R'的RS(＝O)2NR'-基团。
术语“S-磺酰胺基”是指具有如本文所定义的或如通过明确列举的指定“R”基团所定义的R和R'的-S(＝O)2NRR'基团。
如本文单独或组合使用的术语“硫杂”和“硫代(thio)”是指-S-基团或醚，其中氧被硫替换。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，被包括在硫杂和硫代的定义内。如本文单独或组合使用的术语“硫烷基”是指-S-。如本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。如本文单独或组合使用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
如本文单独或组合使用的术语“硫羟基”是指-SH基团。
如本文使用的术语“硫代羰基”当单独时包括硫代甲酰基-C(S)H，且组合时为-C(S)-基团。
本文任何定义可用于与任何其他定义组合以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的结尾元素(trailing element)为连接于母体部分的元素。例如，复合基团烷基酰胺基代表通过酰胺基连接于母体分子的烷基，且术语烷氧基烷基将代表通过烷基连接于母体分子的烷氧基。
当基团被定义为“无(null)”时，则是指所述基团不存在。
如本文使用的术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环以及芳族和非芳族取代基。示例性取代基包括(例如)下文所述的那些取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个且相同或不同的。为了本公开的目的，杂原子(诸如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基。本公开不意欲被有机化合物的可允许取代基以任何方式限制。并且，术语“取代”或“被…取代”包括隐含的条件，即此类取代是根据被取代原子和取代基的允许化合价，且该取代产生稳定的化合物，例如不会自发经受转化(诸如通过重排、环化、消除等)的化合物。
术语“任选取代的”是指先前基团可被取代或未被取代。当被取代时，“任选取代的”基团的取代基可包括(但不限于)一个或多个单独或组合的独立地选自下列基团或特定的指定组的基团的取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳基氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰基氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级羧酰胺基、氰基、氢或氘、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫羟基、低级烷基硫基、低级卤代烷基硫基、低级全卤代烷基硫基、芳基硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可连在一起形成由零至三个杂原子组成的稠合的五元、六元或七元碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选取代的基团可以是未被取代(例如，-CH2CH3)、完全被取代(例如，-CF2CF3)、被单取代(例如，-CH2CH2F)或以介于完全被取代与被单取代之间的任何处的水平被取代(例如，-CH2CF3)。当在没有关于取代的限制条件下叙述取代基时，包括取代的和未取代的两种形式。当取代基被限制为“取代的”时，明确涵盖取代形式。此外，对特定部分的不同组的任选取代基可根据需要定义；在这些情况下，任选取代将如被定义的，常常紧跟在“任选地被…取代”的措辞后。
单独出现且没有数字标识的术语R或术语R'，除非另有定义，否则是指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其任何一个可任选地被取代。此类R和R'基团应被理解为如本文定义任选地被取代。不论R基团是否具有数字标识，每个R基团(包括R、R'和Rn，其中n＝(1，2，3，…n))，每个取代基和每个术语应被理解为在基团选择的方面是彼此独立的。如果任何变体、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在式或一般结构中出现一次以上，则其在每次出现时的定义独立于每次其他出现时的定义。本领域技术人员将进一步认识到，某些基团可连接于母体分子或可如前所述从任一端占据元素链中的位置。因此，仅举例来说，不对称的基团诸如-C(O)N(R)-可在碳或氮上连接于母体部分。
不对称中心存在于本文公开的化合物中。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应理解，本发明包括所有立体化学异构形式，包括非对映体形式、对映体形式和差向异构体形式，以及d-异构体和l-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可由含有手性中心的市售起始材料以合成方式制备，或通过制备对映体产物的混合物随后分离(诸如转化成非对映体混合物)然后分离或重结晶、色谱技术、经手性色谱柱直接分离对映体、或本领域已知的任何其他适当方法来制备。化合物可使用非对映体、对映体或外消旋混合物作为起始材料来制备。特定立体化学的起始化合物是商业上可获得的或可通过本领域已知的技术来制备并解析。此外，非对映体和对映体产物可通过色谱法、分级结晶或本领域技术人员已知的其他方法来分离。此外，本文公开的化合物可以几何异构体形式存在。本发明包括所有顺式、反式、同式(syn)、逆式(anti)、异侧(entgegen)(E)和同侧(zusammen)(Z)异构体以及其适当混合物。此外，化合物可以互变异构体形式存在；本发明提供所有互变异构体。还提供了溶剂化物、水合物、同晶型物、多晶型物。此外，本文公开的化合物可以非溶剂化形式和与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等等)形成的溶剂化形式存在。一般而言，认为溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的。
除非有相反的说明，否则仅显示为实线而非楔形或虚线的化学键的式涵盖每种可能的异构体，例如每种对映体、非对映体和内消旋化合物、及异构体的混合物，诸如外消旋混合物或非外消旋(scalemic)混合物。
术语“键”是指两个原子之间，或当通过键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时的两个部分之间的共价键。键可以是单键、双键或三键，除非另有说明。分子的绘图中两个原子之间的虚线指示在该位置可以存在或不存在另外的键。当(例如)Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-，且m和n两个都为0，且Z1是键时，则Y1塌缩折叠(collapse)成连接母体环***与R1的直接键合。这适用于本文使用的所有类似结构，包括Y2和Y3。或者，例如，当(CR6aR6b)m中R6a和R6b的任何一个被指定为“键”且m≥1，则在(CR6aR6b)的C与相邻原子之间形成另外的键。当m≥2时，则(CR6aR6b)m可形成烯烃(亚烯基)或炔烃(亚炔基)。
所谓“减少(reduce)”或该词语的其他形式诸如“减少的(reducing)”或“减少(reduction)”是指使事件或特征(例如，肿瘤生长)下降。应理解，这通常与一些标准值或预期值有关，换句话说，它是相对的，但其对于所提及的标准值或相对值而言并不总是必需的。例如，“减少肿瘤生长”是指与标准或对照相比减少肿瘤生长率。
所谓“预防(prevent)”或该词语的其他形式诸如“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指停止特定事件或特征，以稳定或延缓特定事件或特征的发展或进展，或最小化特定事件或特征将发生的几率。预防不需要与对照比较，因为其通常比(例如)减少更绝对。如本文所使用，某事可被减少但不被预防，但被减少的某事也可被预防。同样，某事可被预防但未被减少，但被预防的某事也可被减少。应理解，当使用减少或预防时，除非另有明确指示，否则也清楚地公开其他词语的使用。
所谓“治疗(treat)”或该词语的其他形式诸如“治疗(treated)”或“治疗(treatment)”是指施用组合物或执行方法以便减少、预防、抑制或消除特定特征或事件(例如，肿瘤生长或存活)。术语“控制”与术语“治疗”同义使用。
如本文使用的术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指延缓该术语所适用的疾病或病状或此类疾病或病状的一种或多种症状的发生、延迟或逆转所述疾病或病状或所述症状的进展，或者减轻或预防所述疾病或病状或所述症状。
术语“个体”(以及(等同地)“受试者”)是指所有哺乳动物(包括人)。个体的例子包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，所述个体是人。
如本文使用的术语“疾病”意欲通常与术语“病症”、“综合症”和“病状”(如在医学病状中)是同义的，且可互换使用，因为所有反映人或动物身体或其一个或多个损害正常功能的部分的异常病状，通常通过区分体征和症状来显示和/或引起人或动物具有减少的持续时间或生活质量。
术语“HIV相关神经认知性病症(HAND)”与术语HIV痴呆、AIDS痴呆、HIV脑病和神经AIDS(NeuroAIDS)有关，且意欲与术语HIV痴呆、AIDS痴呆、HIV脑病和神经AIDS基本上同义。
术语“组合治疗”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开所描述的***状或病症。此类施用包括以基本上同时的方式，诸如以具有固定比率的活性成分的单一胶囊，或以每种活性成分的多个单独的胶囊，共施用这些治疗剂。此外，此类施用还包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂。不论是哪种情况，治疗方案将在治疗本文所描述的病状或病症中提供药物组合的有益效果。
如本文使用的术语“施用”是指向受试者口服施用，作为栓剂、局部接触、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内或皮下施用而施用，或植入缓释装置例如微型渗透泵。施用是通过任何途径(包括胃肠外)和透过粘膜(例如，经口、经鼻、经***、经直肠或经皮)进行的。胃肠外施用包括(例如)静脉内、肌内、小动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送方式包括(但不限于)使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴片等等。
如本文使用的术语“前药”是指在施用后经一些化学或生理过程体内释放生物学活性化合物的前体化合物(例如，前药在达到生理pH时或通过酶作用被转化为生物学活性化合物)。
术语“控释”、“持续释放”、“延迟释放”和“定时释放”意欲可互换地指任何含有药物的制剂，其中药物的释放不是立即的，亦即用“控释”制剂时，口服施用不会导致将药物立即释放到吸收池(absorption pool)中。所述术语与“非立即释放”可互换使用，如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第21版，Gennaro编，LippencottWilliams&Wilkins(2003)中定义。如本文所论述，立即释放和非立即释放可通过参考下列方程而被动力学定义：
“吸收池”表示在特定吸收位点施用的药物溶液，且kr、ka和ke分别是药物从制剂(1)释放、(2)吸收和(3)消除的一级速率常数。对于立即释放剂型，药物释放的速率常数kr远远大于吸收速率常数ka。对于控释制剂，情况正好相反，亦即kr<<ka，以使药物从剂型释放的速率是递送药物至靶区中的限速步骤。
术语“持续释放”和“延迟释放”在其常规意义上用于指提供药物在延迟的时段内(例如12小时或更长)逐渐释放且优选地(尽管不一定)导致药物在延迟的时段内基本上恒定的血液水平的药物制剂。
如本文使用的术语“延缓释放”是指完整地通过胃且溶于小肠中的药物制剂。
措辞“治疗有效的”意欲限定在治疗疾病或病症中使用的活性成分的量。该量将实现减少或消除所述疾病或病症的目标。
术语“治疗上可接受的”是指适用于与患者的组织接触而没有不当毒性、刺激性和过敏反应的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)与合理的利益/风险比相称，且对于其预期用途是有效的。
当在本公开中通篇使用下列简写和缩写时，它们具有下列含义：CDCl3，氯仿-d；CH2Cl2，二氯甲烷；CH3CN，乙腈；DIPEA，N,N-二异丙基乙胺；DMAP，4-二甲基氨基吡啶；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；Et，乙基；Et3N，三乙胺；EtOAc(或AcOEt)，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；h，小时；HCl，盐酸；1H NMR，质子核磁共振；H2SO4，硫酸；HPLC，高效液相色谱法；K2CO3，碳酸钾；KOH，氢氧化钾；LC-MS，液相色谱法-质谱法；Me，甲基；MeOH，甲醇；min，分钟；MS ESI，利用电子喷雾电离的质谱法；MsOH，甲烷磺酸；NaH，氢化钠；NaHCO3，碳酸氢钠；NaOH，氢氧化钠；Na2SO4，硫酸钠；NBS，N-溴代琥珀酰亚胺；NCS，N-氯代琥珀酰亚胺；NH3，氨；NIS，N-碘代琥珀酰亚胺；Pd/C，钯碳；Pd(PPh3)4，四(三苯基膦)钯(0)；Rf，保留因子；TBAF，四丁基氟化铵；TBAI，四丁基碘化铵；TBDMS，叔丁基二甲基甲硅烷基；Tf2O，三氟甲烷磺酸酐；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱法；TMS，三甲基甲硅烷基；TMSCN，三甲基氰硅烷；TsOH，甲苯磺酸。
方法和组合物
已经发现，出乎意料地是，细胞激酶抑制增强了对于HIV/AIDS的常规抗逆转录病毒治疗的有效性(ART)，致使产生的受感染细胞从宿主更有效的清除。因此，本文公开了用于治疗受逆转录病毒感染的个体的方法，所述方法通过向所述个体施用混合谱系激酶(MLK)抑制剂和抗逆转录病毒药物来进行。抗逆转录病毒药物和MLK抑制剂的施用可以任何次序进行、同时进行或它们可被按顺序施用，其中一种在另一种之前(例如，在1至24小时之前、1至7天之前或1至4周之前)给与。本文更进一步公开了一种方案，其中在没有MLK抑制剂的情况下施用抗逆转录病毒药物一段时间(例如数周)，然后将MLK抑制剂与抗逆转录病毒药物一起施用。在某些例子中，所公开的方法还可包括施用第三治疗剂作为治疗方案的一部分。所述化合物可以相同剂型递送或个别地且进一步可同时获取或以一种接着另一种的方式获取。
如果抗逆转录病毒药物和MKL抑制剂同时施用，则它们可以单个形式、统一形式或以多种形式提供(仅举例来说，作为单个丸剂，或作为两个单独的丸剂)。化合物之一可以多个剂量给与，或两种化合物均可以多个剂量给与。如果不同时，则多个剂量之间的时间可为任何持续时间，范围为几分钟至四周。
本文进一步公开了包含MLK抑制剂和抗逆转录病毒药物两者的组合物(制剂)。
MLK抑制剂
正如指出，所公开的方法包括至少在治疗过程中的某一时刻施用抗逆转录病毒药物和MLK抑制剂。本文中使用的“MLK抑制剂”是指根据在本文中描述的MLK3测定中所测量，显示出相对于MLK活性的IC50为至多约100μM且更典型地为至多约50μM的化合物。“IC50”是使MLK酶(例如MLK3、LRRK2、DLK)的活性和/或表达减少至最大水平的一半时的抑制剂浓度。本文中公开的某些化合物已揭示显示出针对MLK的抑制。在某些实施方案中，根据在本文中描述的MLK3测定中所测量，化合物将显示出相对于MLK3的IC50为至多约10μM；在进一步实施方案中，化合物将显示出相对于MLK3的IC50为至多约5μM；又在进一步实施方案中，化合物将显示出相对于MLK3的IC50为至多约1μM；又在进一步实施方案中，化合物将显示出相对于MLK3的IC50为至多约200nM。
可在所公开的方法中使用的适合的MLK抑制剂的例子包括任何一种或多种以下化合物：CEP-1347[3,9-双[(乙基硫基)甲基]-(8R*,9S*,11S*)-(-)-9-羟基-9-甲氧基羰基-8-甲基-2,3,9,10-四氢-8,11-环氧基-1H,8H,11H-2,7b,11a-三氮杂二苯并(a,g)环辛并(cde)三茚-1-酮]和CEP-11004[3,9-双-[(异丙基硫基)甲基]-(8R*,9S*,11S*)-(-)-9-羟基-9-甲氧基羰基-8-甲基-2,3,9,10-四氢-8,11-环氧基-1H,8H,11H-2,7b,11a-三氮杂二苯并(a,g)环辛并(cde)三茚-1-酮]。
在进一步例子中，MLK抑制剂可为式X的化合物：
其中：
虚线表示第二键可以可选地存在或不存在，且当X2是N时不存在；
X1选自CH和N；
X2选自CR13和N；
Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-；
Y2是-(CR8aR8b)p-Z2-(CR9aR9b)q-；
Y3是-(CR10aR10b)r-Z3-(CR11aR11b)s-；
Y4是-(CH2)t-Z4-；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自键、O、S、S(O)、S(O)2、N(R12)、C(O)、C(O)N(R12)、N(R12)C(O)、S(O)2N(R12)和N(R12)S(O)2；
Z4选自键、O和N；
m、n、p、q、r和s各自独立地是0至6的整数；
t是0至2的整数；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰胺基、氨基、烷氧基、羟基、氰基和硝基，其任何一个可任选地被取代；或R1和R2各自另外可为杂烷基，且可连在一起以使R1和R2一起形成包含3至5个原子的亚烷基、亚烯基或杂烷基桥，其可任选地被取代；
R4选自氢、(O)、(S)、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级环烷氧基、低级硫基烷氧基、低级杂环烷基、芳基、低级芳烷基、低级杂芳基、低级杂芳烷基、酰胺基、酰基、氨基和低级烷氧基，其任何一个可任选地被取代；或R3和R4各自另外可为杂烷基，且可连在一起以使R1和R2一起形成包含3至5个原子的亚烷基、亚烯基或杂烷基桥，其可任选地被取代；
R5和R13各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级烯烃、低级炔烃、低级芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基、低级杂芳基、低级杂芳基烷基、低级杂环烷基、低级杂环烷基烷基和低级烷氧基，其任何一个可任选地被取代；且此外，R13和R3可连在一起形成包含3至6个原子的低级螺-环烷基或螺-苯基，其可任选地被取代；且如果X2是N，那么R13不存在；
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b和R12各自独立地选自键、氢、卤素、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基；
R14选自无、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，其任何一个可任选地被取代；且
R16选自低级烷基、羧基、羰基、烷氧基乙酮、氨基甲酸酯、磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基和芳基烷基。
当(例如)Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-，且m和n两个都为0，且Z1是键时，那么Y1塌缩折叠(collapse)成连接母体环***与R1的直接键合。这适用于本文使用的所有类似结构，包括Y2和Y3。并且，当(例如)Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-时，Y1的最右边部分连接于母体分子。
在某些例子中，Y1、Y2、Y3和Y4在长度上不超过6个原子。在某些实施方案中，R4选自氢、(O)和(S)。在某些例子中，R4是(O)，连接R4和稠合双环核心的第二键存在，且稠合双环核心的五元部分中的第二键不存在。在某些例子中，R4是氢，连接R4和稠合双环核心的第二键不存在，且稠合双环核心的五元部分中的第二键存在。
在某些例子中，R4选自氢、卤素、低级烷基和氘。在某些例子中，X1是CH；且X2是C。在某些例子中，X1是N；且X2是N。在某些例子中，X1是CH；且X2是N。在某些例子中，X1是N；且X2是C。在某些例子中，m和n都为0；Z1是键；且R1和R5都为氢。在某些例子中，p和r各自独立地是0至3的整数；q和s各自是0；且Z2和Z3各自独立地选自键和O。在某些例子中，R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b和R12都是氢。
在某些例子中，化合物具有结构式XI
其中：
虚线表示第二键可以可选地存在或不存在；
X1选自CH和N；
X2选自C和N；
Y1、Y2和Y3独立地选自键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自-(CH2)m、C(O)、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0至2的整数；
R1、R2和R3独立地选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰胺基、氨基、烷氧基、羟基、氰基和硝基，其任何一个可任选地被取代；或R1和R2各自另外可为杂烷基、且可连在一起以使R1和R2一起形成包含3至5个原子的亚烷基、亚烯基或杂烷基桥，其可任选地被取代；
R4选自氢、(O)和(S)；
R5选自氢、羟基、氰基、低级烷基、低级环烷基和低级烷氧基，其任何一个可任选地被取代；
R13选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基和低级烷氧基，其任何一个可任选地被取代；且此外，R13和R3可连在一起形成包含3至6个原子的低级螺-环烷基或螺-苯基，其可任选地被取代；且
R14选自无、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，其任何一个可任选地被取代。
在某些例子中，化合物具有结构式XII
其中：
虚线表示第二键可以可选地存在或不存在；
X1和X2独立地选自CH和N；
Y3选自键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自O、S、C(O)、SO、SO2、NH、N(CH3)、CH2、CHF、CF2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH2O-和-CH2N-；-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0至1的整数；
R2选自苯基和6-元单环杂芳基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基；
R3是环烷基、芳基、杂芳基、双环杂芳基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、(O)、(S)、氰基、卤代烷基、苯基、环烷基、杂芳基和环杂烷基；
R4选自氢、CH3、(O)和(S)；且
R14选自低级杂烷基、低级杂环烷基和低级杂芳基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、(O)、(S)、卤代烷基、苯基、苄基和低级环烷基。
在某些例子中，其中X1是N，X2是N，或X1和X2都是N的化合物。在进一步例子中，R4为CH3。
在某些例子中，化合物具有选自式XII和式XIV的结构式：
其中：
X1和X2独立地选自CH和N；
Y3选自键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自C(O)、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0至1的整数；
R2和R3独立地选自低级环烷基、低级杂环烷基、低级芳基和低级杂芳基，其任何一个可任选地被取代；且
R14选自无、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，其任何一个可任选地被取代。
在某些例子中，R2是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。在某些例子中，Y3选自键或CH2。在某些例子中，R3选自苯基或5/6-稠合双环杂芳基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、低级氨基、低级酰胺基、低级苯基酰胺基、低级苯基烷基酰胺基、低级杂环烷基、低级杂环烷基、低级烷基杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
在某些例子中，R14是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的单环杂环烷基：卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、(O)、(S)、卤代烷基、苯基、苄基和低级环烷基。在某些例子中，R14是哌嗪基或吗啉代，任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、(O)、(S)、卤代烷基、苯基、苄基和低级环烷基。
在某些例子中，Y4选自O、S、C(O)、NH和CH2，
在某些例子中，化合物具有选自式XV、式XVI、式XVII和式XVIII的结构式：
其中
Y3选自键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自C(O)、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0至1的整数；
R2选自苯基、6-元单环杂芳基和5/6-稠合双环杂芳基，其任何一个可任选地被取代；
R3选自低级环烷基、苯基和低级杂芳基，其任何一个可任选地被取代；
R14选自无、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，其任何一个可任选地被取代。
在某些例子中，R2和R3各自独立地选自低级环烷基、低级芳基和单环或双环杂芳基，其任何一个可任选地被取代。在某些例子中，R2被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级氨基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。在进一步例子中，R2选自苯基和低级杂芳基，其任何一个可任选地被取代。在进一步例子中，R2选自苯基、6-元单环杂芳基和5/6-稠合双环杂芳基，其任何一个可任选地被取代。
在进一步例子中，R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，其任何一个可任选地被取代。在进一步例子中，R2被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、甲氧基和甲基。在进一步例子中，R2是任选被取代的苯基。
在进一步例子中，R2选自
其中
u是0至3的整数；
Y4选自O、S、C(O)、SO、SO2、NH、N(CH3)、CH2、CHF、CF2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH2O-和-CH2N-；-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0至1的整数；
R14选自无、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，其任何一个可任选地被取代；且
每个R15独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、低级氨基、低级酰胺基、低级磺酰胺基和低级磺酰基。
在某些例子中，R14选自哌嗪基、吗啉基、吡咯基和N(CH3)2。
在某些例子中，每个R15独立地选自R15独立地选自氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NS(O)2CH3、甲氧基和甲基。
在某些例子中，Y4是-(CH2)m-；m是0；R14为无；u是0至3的整数；且R15独立地选自R15独立地选自氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NS(O)2CH3、甲氧基和甲基。在某些例子中，Y4选自C(O)、O、N和-CH2-。在某些例子中，Y4为-CH2-。在某些例子中，Y3选自键和低级烷基。在某些例子中，Y3选自键和甲基。在某些例子中，Y3是键。
在某些例子中，R3选自低级环烷基、低级芳基和单环或双环杂芳基，其任何一个可任选地被取代。在某些例子中，R3被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级苯基酰胺基、低级苯基烷基酰胺基、低级杂环烷基、低级杂环烷基、低级烷基杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。在某些例子中，R3选自苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、茚满基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，其任何一个可任选地被取代。在某些例子中，R3被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰胺基、甲基乙酰胺基、甲基丙酰胺基、苯基乙酰胺基亚甲基、苯甲酰胺基亚甲基、苯基丙酰胺基亚甲基、甲氧基和甲基。
在某些例子中提供了结构式XII的化合物
或其盐，其中：
虚线表示第二键可以可选地存在或不存在；
X1和X2独立地选自CH和N；
Y3是键；
Y4选自O、S、C(O)、SO、SO2、NH、N(CH3)、CH2、CHF、CF2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH2O-和-CH2N-；-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0至1的整数；
R2选自苯基和6-元单环杂芳基，其任一个可任选地被取代；
R3是任选取代的双环杂芳基；
R4选自氢、CH3、(O)和(S)；
R14是任选取代的单环杂环烷基。
在某些例子中，R3是任选取代的5/6-稠合双环杂芳基。
在某些例子中，其中Y4是CH2。
在某些例子中，R14是任选取代的哌嗪基。
在某些例子中，R2选自氢、卤基、羟基、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷氧基、芳基、氰基或硝基。
在某些例子中，R1和R2一起形成亚丁二烯桥。
在某些例子中，m和n都为0；Z1是键；R1、R5和R4是氢；且R2和R3各自独立地选自芳基和杂芳基，其任一个可任选地被取代。
在某些例子中，m和n都为0；Z1是键；R1、R5和R4是氢；R2选自由芳基和杂芳基组成的组，其任一个可任选地被取代；且R3选自5-取代-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺。
在某些例子中，m是0或1；n是0；Z1是键；R1、R5和R4是氢；且R1选自5-取代-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺；且R2选自5-取代-1,2,3-三甲氧基苯、4-取代-1,2-二甲氧基苯基、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺。
在某些例子中，R1、R5和R4是氢；且R2和R3各自独立地选自芳基和杂芳基，其任一个可任选地被取代。
在式XII的某些例子中，m和n都为0；Z1是键；R1、R5和R4是氢；R2选自芳基和杂芳基，其任一个可以任选地被取代；且R3选自5-取代-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺，其任何一个可以任选地被取代。
在式XII的某些例子中，m和n都为0；Z1是键；R1、R5和R4表示氢，R3选自5-取代-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺；且R2选自5-取代-1,2,3-三甲氧基苯、4-取代-1,2-二甲氧基苯、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺。
在某些例子中，R4是(O)，连接R4和稠合双环核心的第二键存在，且稠合双环核心的5元部分中的第二键不存在；m和n都为0；Z1是键；R1和R5各自是氢；且R2和R3各自独立地选自芳基和杂芳基，其任一个可任选地被取代。
在某些例子中，R4是(O)，连接R4和稠合双环核心的第二键存在，且稠合双环核心的5元部分中的第二键不存在；m和n都为0；Z1是键；R1和R5各自是氢；且R2选自芳基和杂芳基，其任一个可任选地被取代；且R3选自5-取代-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺。
在某些例子中，R4是(O)，连接R4和稠合双环核心的第二键存在，且稠合双环核心的五元部分中的第二键不存在；m和n都为0；Z1是键；R1和R5各自是氢；R3选自5-取代-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺或5-取代的嘧啶-2-胺；且R2选自5-取代-1,2,3-三甲氧基苯、4-取代-1,2-二甲氧基苯、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺。
在某些例子中，任选取代的基团被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
在某些例子中，R4被氟单取代或多取代。
在某些例子中，R5被氟单取代或多取代。
在某些例子中，化合物具有结构式XIX：
其中
X3选自C、N和O；
R3选自低级环烷基、苯基和低级杂芳基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、(O)、(S)、氰基、卤代烷基、苯基、环烷基、杂芳基和环杂烷基；
R16选自低级烷基、低级羧基、羰基、烷氧基乙酮、氨基甲酸酯、磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基和杂环烷基羰基，其任何一个可任选地被取代，且当X3是O时，R16为无，且其中所述式XIX的化合物在碳原子处任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、低级烷基、低级卤代烷基和低级卤代烷氧基。
在某些例子中，所述式XIX的化合物在碳原子处任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、低级烷基、低级卤代烷基和低级卤代烷氧基。
在某些例子中，所述式XIX的化合物在碳原子处任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素和低级烷基。
在某些例子中，所述式XIX的化合物在碳原子处被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、氟和甲基。
在某些例子中，X3为N。
在某些例子中，R3选自苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、茚满基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰胺基、甲基乙酰胺基、甲基丙酰胺基、苯基乙酰胺基亚甲基、苯甲酰胺基亚甲基、苯基丙酰胺基亚甲基、甲氧基和甲基。在某些例子中，R3是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素、低级氨基、低级羧基和氰基。在某些例子中，R3是杂芳基。在某些例子中，R3是任选被取代的双环杂芳基。在某些例子中，R3选自茚满基、吲哚基、吲唑基、吲哚酮基(indolinonyl)、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡嗪基和吡咯并吡啶基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素、低级氨基和低级羧基。在某些例子中，R3在碳原子处任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素和低级烷基。在某些实施方案中，R3是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的茚满基：氘、卤素和低级烷基。
在某些例子中，R16是低级烷基。
在某些例子中，R2、R3或R14被氘、氟或甲基取代。
在某些例子中，X3是N。在某些实施方案中，X3是N且R16是CH3。
在某些例子中，所述式XIX的化合物在所述吡咯并吡啶基核心上的碳原子处被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、氟和甲基。
在某些例子中，所述式XIX的化合物在所述吡咯并吡啶基核心上的2位处被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、氟和甲基。
在某些例子中，R3是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的茚满基或苯基：羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素、低级氨基和低级羧基。
在某些例子中，化合物具有结构式XX，其中：
X3选自C、N和O；
R3选自低级环烷基、苯基和低级杂芳基，其任何一个可任选地被取代；
R4选自氢、卤素、低级烷基和氘；且
R16选自低级烷基、羧基、羰基、烷氧基乙酮、氨基甲酸酯、磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基和杂环烷基羰基，其任何一个可任选地被取代，且当X3是O时，R16为无。
在某些例子中，所公开的组合物和方法可用作MLK抑制剂，选自实施例1至279的任何化合物(即化合物A至JD)。在某些例子中，所公开的方法可包括向个体施用MLK3-抑制剂和抗逆转录病毒药物。在某些例子中，所公开的方法可包括向个体施用DLK-抑制剂和抗逆转录病毒药物。在某些例子中，所公开的方法可包括向个体施用式X化合物和抗逆转录病毒药物。在某些例子中，所公开的方法可包括向个体施用化合物A至JD的任何一个或多个和抗逆转录病毒药物。
抗逆转录病毒药物
所公开的方法包括向个体施用抗逆转录病毒药物和MLK抑制剂。抗逆转录病毒药物对慢病毒可有效对抗或具有特异性。慢病毒包括(但不限于)人类免疫缺陷病毒(HIV)(例如，HIV-1、HIV-2)、牛免疫缺陷病毒(BIV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)、猿免疫缺陷病毒(SIV)和马传染性贫血病毒(EIA)。在特定实施方案中，抗逆转录病毒药物是抗-HIV剂。
抗逆转录病毒药物可包括进入抑制剂、CCR5受体拮抗剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和成熟抑制剂中的一种或多种。这些药剂的实例包括(但不限于)：
核苷-类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)。NRTI是指抑制HIV-1逆转录酶的活性的核苷和核苷酸及其类似物。核苷类似物逆转录酶抑制剂的一个例子是(但不限于)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)。
非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。NNRTI是变构抑制剂，它们可逆地结合在HIV逆转录酶的非底物结合位点上，从而改变活性位点的形状或阻断聚合酶活性。NNRTI的例子包括(但不限于)地拉韦啶(delavirdine)(BHAP，U-90152；RESCRIPTORTM)、依法韦仑(efavirenz)(DMP-266，SUSTIVATM)、奈韦拉平(nevirapine)(VIRAMUNETM)、PNU-142721、卡普韦林(capravirine)(S-1153，AG-1549)、乙米韦林(emivirine)(+)-胡桐素(calanolide)A(NSC-675451)和B、依曲韦林(etravirine)(TMC-125)、利匹韦林(rilpivi ne)(T C278，EDURANTTM)、DAPY(TMC120)、BILR-355BS、PHI-236以及PHI-443(TMC-278)。
蛋白酶抑制剂(PI)。蛋白酶抑制剂是HIV-1蛋白酶的抑制剂。蛋白酶抑制剂的例子包括(但不限于)地瑞那韦(darunavir)、安泼那韦(amprenavir)(141W94，AGENERASETM)、替拉那韦(tipranivir)(PNU-140690，AP IVUSTM)、印地那韦(indinavir)(MK-639；CRIXIVANTM)、沙奎那韦(saquinavir)(INVIRASETM，FORTOVASETM)、福沙那韦(fosamprenavir)(LEXIVATM)、洛匹那韦(lopinavir)(ABT-378)、利托那韦(ritonavir)(ABT-538，NORVIRTM)、阿扎那韦(atazanavir)(REYATAZTM)、奈非那韦(nelfinavir)(AG-1343，VIRACEPTTM)、拉西那韦(lasinavir)(BMS-234475/CGP-61755)、BMS-2322623、GW-640385X(VX-385)、AG-001859以及SM-309515。
融合抑制剂(FI)。融合抑制剂是通过结合HIV包膜蛋白和阻断病毒与宿主细胞融合所必需的结构变化起作用的化合物(诸如肽)。融合抑制剂的例子包括(但不限于)马拉维若(maraviroc)(SELZENTRYTM，Celsentri)、恩夫韦地(enfuvirtide)(INN，FUZEONTM)、T-20(DP-178，FUZEONTM)和T-1249。
整合酶抑制剂。整合酶抑制剂是经设计以阻断整合酶作用的一类抗逆转录病毒药物，所述整合酶是使病毒基因组***宿主细胞DNA的病毒酶。整合酶抑制剂的例子包括(但不限于)雷特格韦(raltegravir)、埃替拉韦(elvitegravir)和MK-2048。
抗逆转录病毒药物还包括HIV疫苗，诸如(但不限于)ALVACTM HIV(vCP1521)、AIDSVAXTMB/E(gpl20)及其组合。抗-HIV化合物还包括HIV抗体(例如，针对gpl20或gp41的抗体)，特别是广泛中和抗体。
在特定实施方案中，本文中使用的抗逆转录病毒药物是蛋白酶抑制剂、NNRTI或NRTI。在特定实施方案中，抗-HIV剂选自由以下组成的组：印地那韦、利托那韦、阿扎那韦和依法韦仑。可使用一种以上的抗-HIV药剂，特别是具有不同作用机制的药剂(如上文概述)。在特定实施方案中，抗-HIV治疗是高活性的抗逆转录病毒治疗(HAART)。
可用于所公开的组合物和方法中的适合的抗逆转录病毒药物的特殊例子包括一种或多种以下抗逆转录病毒化合物：拉米夫定(lamivudine)、齐多夫定(ziduvudine)、恩曲他滨(emtricitabine)、阿巴卡韦(abacavir)、硫酸阿巴卡韦、齐多夫定(zidovudine)、替诺福韦(tenofovir)、地丹诺辛(didanosine)、司他夫定(stavudine)、地拉韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、依曲韦林、马拉维若、利匹韦林和雷特格韦。
在进一步例子中，抗逆转录病毒药物可包括蛋白酶抑制剂。可在所公开的组合物和方法中使用的适合的抗逆转录病毒药物的进一步例子包括一种或多种以下抗逆转录病毒化合物：阿扎那韦、依法韦仑、印地那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、安泼那韦、洛匹那韦、福沙那韦、替拉那韦、地瑞那韦、奈非那韦、贝卡那韦(brecanavir)、博赛匹韦(boceprevir)、TMC435和达卡他韦(declatasvir)。
盐和前药
本文中公开的化合物，例如MLK抑制剂和/或抗逆转录病毒药物，可以治疗上可接受的盐的形式存在。因此，本文中涵盖具有呈盐的形式(包括酸加成盐)的本文公开的化合物的方法和组合物。适合的盐包括与有机酸和无机酸两者形成的那些盐。此类酸加成盐通常将是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐可在制备和纯化所讨论的化合物方面具有效用。碱加成盐也可形成且是药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更完整论述参考Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002)。
如本文使用的术语“治疗上可接受的盐”表示本文公开的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性或油溶性或可分散的且如本文所定义的是治疗上可接受的。盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或通过将呈游离碱形式的适当化合物与适合酸反应而单独地制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯基磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲基苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯基磺酸盐(para-toluenesulfonate)(对甲苯磺酸盐(p-tosylate))和十一烷酸盐。并且，本文公开的化合物中的碱性基团可被以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基溴化物。可用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)，以及有机酸(诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可通过将化合物与碱金属或碱土金属离子配位而形成。由此，本发明涵盖本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等等。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间通过将羧基与适合的碱(诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应而制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐，以及无毒的季铵类阳离子诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因(procaine)、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺类包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
术语“前药”是指在体内得到更多活性的化合物。本文公开的某些化合物也可以前药形式存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)中所述。本文所述的化合物的前药是化合物的经结构修饰的形式，其在生理条件下容易经受化学变化以提供化合物。此外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法被转化成化合物。例如，前药当放置于具有适合的酶或化学试剂的经皮贴片贮存器(reservoir)时可缓慢地转化成化合物。前药常常是有用的，因为在一些情况下，它们可比化合物或母体药物更易于施用。例如，它们通过口服施用可以是可生物利用的，而母体药物不是可生物利用的。与母体药物相比，前药还可在药物组合物中具有改善的溶解度。多种前药衍生物是本领域已知的，诸如依赖于前药的水解分解或氧化活化的那些。前药的例子(但不限于)将以酯(“前药”)的形式施用，但随后经代谢水解成羧酸(活性实体)的化合物。另外的例子包括化合物的肽基衍生物。
任何所公开的化合物的前药包括(但不限于)羧酸酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。前药酯和碳酸酯可如下形成：例如通过使用本领域技术人员已知的方法将式X或式XI的化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化试剂反应以生成碳酸甲酯、乙酸甲酯、苯甲酸甲酯、特戊酸甲酯等等。本文提供的化合物的前药酯的示例性例子包括(但不限于)具有羧基部分的式X的化合物，其中游离氢被以下基团替换：C1-C4烷基、C1-C7烷酰基氧基甲基、1-((C1-C5)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷酰基氧基)-乙基、C1-C5烷氧基羰基氧基甲基、1-((C1-C5)烷氧基羰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷氧基羰基氧基)乙基、N-((C1-C5)烷氧基羰基)氨基甲基、1-(N-((C1-C5)烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯啶基-或吗啉代(C2-C3)烷基。寡肽修饰和生物可降解的聚合物衍生物(如(例如)在Int.J.Pharm.115,61-67,1995中所述)在本公开的范围内。例如在下列文献中，提供用于选择和制备适合的前药的方法：T.Higuchi和V.Stella,“Prodrugs as Novel DeliverySystems,”第14卷,ACS Symposium Series,1975；H.Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier,1985；和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward Roche编,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987。
制剂
尽管对于化合物作为纯净化合物施用是可能的，但是作为药物制剂呈示它们也是可能的。因此，本文提供了药物制剂，其包含一种或多种所公开的化合物(即，本文公开的MLK抑制剂和/或抗逆转录病毒剂)或一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物，连同一种或多种其药学上可接受的载体和任选的一种或多种其他治疗成分。在与制剂的其他成分相容且对其受者无害的意义上说，载体必须是“可接受的”。适当制剂取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可如适用的且如本领域理解的那样适用；例如，在Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro编,Lippencott Williams&Wilkins(2003)中。本文公开的药物组合物可以本领域已知的任何方式制备，例如借助于常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、埋入或压制工艺。
如本文提供的化合物可并入多种用于治疗性施用的制剂，包括固体、半固体、液体或气体形式。制剂包括适用于口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括真皮、颊、舌下和眼内)施用的那些制剂，尽管大多数适合途径可取决于例如受者的病状和病症。制剂可以单位剂量形式方便地呈示并且可通过药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括将化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体组合在一起的步骤。一般而言，制剂通过将活性成分与液体载体或微细固体载体或两者均匀且紧密地组合在一起并且然后(如有需要)将产物成型为所需制剂而制备。
适用于口服施用的本文公开的化合物的制剂可作为离散单位例如胶囊剂、扁囊片或片剂(各自含有预定量的活性成分)；作为粉剂或颗粒剂；作为在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈示。活性成分也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈示。
可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制得的推合式胶囊剂(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制得的软的密封胶囊剂。片剂可通过压制或模制、任选地与一种或多种辅助成分一起制得。压制的片剂可通过在适合机器中压制处于自由流动形式(例如粉剂或颗粒剂)的活性成分(任选地混合有粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂)来制备。模制的片剂可通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状的化合物的混合物来制得。片剂可任选地包衣或刻痕并且可被配制以提供其中的活性成分的缓释或控释。用于口服施用的所有制剂应呈适用于此类施用的剂量。推合式胶囊剂可含有混合有以下辅料的活性成分：填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)、和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和(任选的)稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物可被溶解或悬浮于适合液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。
提供了具有适合包衣的糖衣丸核心。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加至片剂或糖衣丸包衣以供识别或以表征不同的活性化合物的剂量组合。还提供了呈粉剂和颗粒剂形式的口服制剂，其含有一种或多种本文公开的化合物。
化合物可被配制用于通过注射(例如通过快速注射或连续输注)而胃肠外施用。注射用制剂可以具有添加的防腐剂的单位剂量形式(例如在安瓿或多剂量容器中)呈示。组合物可采用例如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶剂或乳剂的形式，且可含有配制剂(formulatory agent)例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿和小瓶中呈示，且可以粉剂形式或在冷冻-干燥(冻干)条件下贮存，临用时仅需要添加无菌液体载体(例如盐水或无菌无热原水)。临时注射溶液剂和混悬剂可由先前描述的种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
用于胃肠外施用的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与预期受者血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。适合的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油(例如芝麻油)，或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)，或脂质体。水性注射混悬剂可含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有适合的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。
除先前所述的制剂之外，化合物也可被配制成贮库制剂。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可与适合的聚合材料或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂制备，或制备为微溶性衍生物(例如制备为微溶性盐)。
对于口腔或舌下施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂、糖锭剂、软锭剂(pastille)或凝胶剂的形式。此类组合物可包含在调味基质例如蔗糖和***胶或黄蓍胶中的活性成分。
化合物也可配制于例如含有常规栓剂基质(例如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯)的直肠组合物(例如栓剂)或保留灌肠剂(retention enemas)中。
本文公开的某些化合物可进行局部施用，其通过非全身性施用来进行。这包括将本文公开的化合物在外部施加至表皮或口腔以及将此类化合物滴注到耳、眼和鼻中，以使化合物未大量地进入血流。相比之下，全身性施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适用于局部施用的制剂包括适用于通过皮肤渗透至炎症位点的液体或半液体制剂，例如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适用于施用至眼、耳或鼻的滴剂。用于局部施用的活性成分可包含(例如)0.001％至10％w/w(重量)的制剂。在某些实施方案中，活性成分可包含最多10％w/w。在其他实施方案中，其可包含低于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可包含2％w/w至5％w/w。在其他实施方案中，其可包含0.1％至1％w/w的制剂。
对于通过吸入施用，化合物可由吹入器、喷雾器加压包或递送气溶胶喷雾的其他常规方法方便地递送。加压包可包含适合的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送按计量的量来确定。可选地，对于通过吸入或吹入施用，化合物可采用干粉组合物的形式，例如化合物和适合的粉剂基质(例如乳糖或淀粉)的粉剂混合物。粉末组合物可以单位剂量形式呈示，例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩包装(可借助于吸入器或吹入器从其中施用粉末)中。
在一个例子中，化合物被制备用于在持续释放、控释、延迟释放、定时释放或延缓释放制剂中，例如，在含有治疗剂的固体疏水聚合物的半渗透基质中递送。各种类型的持续释放材料已确定并且为本领域技术人员熟知。目前延迟释放制剂包括薄膜包衣片、多微粒或小丸***、使用亲水性或亲脂性材料的基质技术和利用成孔赋形剂的基于蜡的片剂(参见，例如，Huang等人，Drug Dev.Ind.Pharm.29:79(2003)；Pearnchob等人，DrugDev.Ind.Pharm.29:925(2003)；Maggi等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.55:99(2003)；Khanvilkar等人，Drug Dev.Ind.Pharm.228:601(2002)；以及Schmidt等人,Int.J.Pharm.216:9(2001))。持续释放递送***，取决于其设计，可在小时或天的时程内(例如在4、6、8、10、12、16、20、24小时或更长的时间内)释放化合物。通常，持续释放制剂可使用天然存在的或合成聚合物制备，例如聚合乙烯基吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羧基乙烯基亲水性聚合物；疏水性和/或亲水性凝胶，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；和羧基聚甲烯化合物(caboxypolymethylene)。
持续释放或延迟释放制剂也可使用天然成分制备，所述天然成分例如矿物(包括二氧化钛、二氧化硅、氧化锌和粘土)(参见，美国专利6,638,521，通过引用并入本文)。可用于递送化合物的例示性延迟释放制剂包括在美国专利No.6,635,680；6,624,200；6,613,361；6,613,358；6,596,308；6,589,563；6,562,375；6,548,084；6,541,020；6,537,579；6,528,080和6,524,621(各自据此通过引用并入本文)中描述的那些。特别感兴趣的控释制剂包括在美国专利No.6,607,751；6,599,529；6,569,463；6,565,883；6,482,440；6,403,597；6,319,919；6,150,354；6,080,736；5,672,356；5,472,704；5,445,829；5,312,817和5,296,483(各自据此通过引用并入本文)中描述的那些。本领域技术人员将容易认识到其他适用的持续释放制剂。
全身性施用也可通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适用于穿透屏障的渗透剂。对于局部施用，所述试剂可被配制成软膏剂、乳膏剂、药膏剂、粉剂或凝胶剂。在一个实施方案中，经皮递送剂可以是DMSO。经皮递送***可包括(例如)贴片。对于经粘膜施用，制剂中使用适用于穿透屏障的渗透剂。此类渗透剂一般在本领域是已知的。可与本文公开的化合物一起使用的示例性经皮递送制剂包括在美国专利No.6,589,549；6,544,548；6,517,864；6,512,010；6,465,006；6,379,696；6,312,717和6,310,177(其各自据此通过引用并入本文)中描述的那些。
向个体施用精确量的化合物将是巡诊医生的职责。任何特定个体的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、***率、药物组合、待治疗的精确病症、和待治疗的适应症或病状的严重性。并且，施用途径可随病状及其严重性而变化。剂量可随着时间流逝而增加或减少，如由一个个体所需。个体最初可被给予低剂量，其然后增加至个体所能容忍的有效剂量。典型地，成人的有用剂量可以为每天5至2000mg，但已知在每天0.1至500mg/kg范围内变动。举例来说，当通过口服途径施用时，剂量范围可为1至200mg；或当通过静脉内途径施用时，剂量范围为0.1至100mg或(在某些实施方案中)为1至30mg；在施用的每种情况下，例如，每天1至4次。当化合物与另一种治疗剂组合施用时，组合伴侣的有用剂量可以为正常推荐剂量的20％至100％，因为(如下所论述)当与另一种试剂组合施用时，即使当其自身施用时将为亚治疗性的所给予药物的平均剂量可以是治疗性的。
可以单独地调整剂量的量和间隔以提供足以维持治疗效果的活性化合物的血浆水平。在某些例子中，治疗有效的血浆水平将通过施用单个日剂量而实现，但也可使用有效的多个日剂量的方案。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度不可能与血浆浓度相关。本领域技术人员将在无需过多实验下就能够优化治疗有效局部剂量。此外，例如在Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第11版,Brunton,Lazo和Parker编著,McGraw-Hill(2006)，和在Remington：The Science andPractice of Pharmacy,第21版,Gennaro编著,Lippencott Williams&Wilkins(2003)(两者据此均通过引用并入本文)中描述了可适用于确定用于施用化合物(例如本文公开的那些)的适当剂量和给药方案的方法。
在某些情况下，将至少一种本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与第三治疗剂组合施用可能是适当的。仅举例来说，在治疗HIV中，个体可能患有相关神经认知性疾病或痴呆，所以增加的治疗益处还可通过向所述个体提供用于神经认知性疾病或痴呆或炎症的另一种治疗剂来产生。
纳米颗粒
在所公开的方法的各种实例中，抗逆转录病毒药物和/或MLK抑制剂可配制成结晶纳米颗粒，其中纳米颗粒包含一种或多种表面活性剂。适用于本文的纳米颗粒的实例已在WO2012/061480中公开，其通过引用将对于纳米颗粒制剂的教义以及制造和使用此类纳米颗粒的方法的全部内容并入本文中。
所公开的纳米颗粒可通过按照网格蛋白-依赖性胞吞作用，通过分类从初级核内体到再循环核内体途径来绕过溶酶体降解。颗粒完整释放并保留完全的抗逆转录病毒功效。纳米颗粒既可保存颗粒完整性又具有抗逆转录病毒活性，证实此方法能有效应用于靶标药物递送。事实上，纳米颗粒的亚细胞场所和它们的缓慢释放是长期抗逆转录病毒功效的基础。此外，数据证实诸如巨噬细胞的细胞可用作药物转运者并且重要地是，在运输中既不会使装载药物的颗粒降解也不会改变装载药物的颗粒。因此，所述药物丝毫未变地被递送至它的预定靶标位点。
在一个方面，本文公开了包含抗逆转录病毒药物和/或MLK抑制剂的纳米颗粒用于向受试者递送组合抗逆转录病毒治疗。所公开的纳米颗粒包含至少一种所研究的化合物和至少一种表面活性剂。本文中描述了纳米颗粒的这些组分以及其它任选的组分。
本文中适用的纳米颗粒包含至少一种治疗剂，即抗逆转录病毒药物和/或MLK抑制剂。因此，在一个例子中，纳米颗粒包含一种或多种抗逆转录病毒药物。在另一个例子中，纳米颗粒包含一种或多种MLK抑制剂。又在另一个例子中，纳米颗粒包含一种或多种抗逆转录病毒药物和一种或多种MLK抑制剂。纳米颗粒通常是治疗剂的结晶(具有晶体特征的固体)纳米颗粒，其中所述纳米颗粒典型地包含约99％纯的治疗剂。在特定的例子中，纳米颗粒如下合成：通过向表面活性剂(本文中描述)溶液中加入治疗剂，特别是治疗剂的游离碱形式，然后通过湿磨或高压均质作用产生所述纳米颗粒。在湿磨或高压均质作用之前，可搅动治疗剂和表面活性剂溶液。
治疗剂可以是疏水性、水不溶性化合物，或不良水溶性化合物。例如，特别是在20℃下，在pH为0至14，特别是pH4至10范围内，在水或水性介质中，治疗剂可具有的溶解度小于约10mg/mL、小于1mg/mL、更特别地小于约100μg/mL，且更特别地小于约25g/mL。
在特定例子中，所得到的纳米颗粒直径至多为1μm。在进一步例子中，纳米颗粒的直径从约200nm至约500nm，特别是直径从约250nm至约350nm。在特定例子中，纳米颗粒是棒状，特别是细长的棒状，而不是不规则形或圆形。纳米颗粒可以是中性的或带电荷的。纳米颗粒可以带正电荷或负电荷。
表面活性剂
如上文中所述，纳米颗粒包含至少一种表面活性剂。“表面活性剂”是指表面活性试剂，包括通常被称为湿润剂、清洁剂、分散剂或乳化剂的物质。表面活性剂通常是两亲性的有机化合物。在特定例子中，表面活性剂是两亲性嵌段共聚物。在另一个例子中，纳米颗粒的至少一种表面活性剂是两亲性嵌段共聚物，特别是包含聚(氧化乙烯)的至少一个嵌段和聚(氧化丙烯)的至少一个嵌段的共聚物。
在特定例子中，表面活性剂以约0.0001％至约5％的浓度范围存在于纳米颗粒和/或表面活性剂溶液中以合成纳米颗粒。在特定例子中，表面活性剂的浓度为约0.1％至约2％范围。表面活性剂可以是带电荷的或中性的。在特定例子中，表面活性剂带正电荷或带负电荷，特别是带负电荷。
在特定例子中，两亲性嵌段共聚物是包含聚(氧化乙烯)的至少一个嵌段和聚(氧化丙烯)的至少一个嵌段的共聚物。两亲性嵌段共聚物由具有以下各式的嵌段共聚物例示：
其中x、y、z、i和j的值为约2至约800，特别是约5至约200，更特别是约5至约80，并且其中对于每一对R1、R2，如式(IV)和(V)中所示，一个是氢且另一个是甲基。所属领域的一般技术人员将认为x、y和z的值通常表示统计平均值且x和z的值通常(但未必)相同。由于实际上B嵌段内的异丙烯基的取向是随机的，因此式(I)至(III)过于简单。这种随机取向在式(IV)和(V)中标明，它们更完全。许多此类化合物以下列一般商品名市售：“lipoloxamers”、“PLURONICSTM”、“poloxamers”和“synperonics”。B-A-B式中的PLURONICTM共聚物，与典型的PLURONICSTM的A-B-A式相反，常常被认为是“反向”PLURONICSTM、“PLURONICTM R”或“meroxapol”。通常，嵌段共聚物可在具有亲水性“A”和疏水性“B”嵌段片段方面被描述。因此，例如，式A-B-A共聚物是一种三嵌段共聚物，由亲水性嵌段连接到疏水性嵌段再连接到另一个亲水性嵌段组成。式(IV)的“polyoxamine”聚合物可从BASF以商品名TETRONICTM获得。在式(IV)中表示的聚氧化乙烯和聚氧化丙烯嵌段的顺序可以反向，生成TETRONICRTM，它也可以从BASF获得。
聚氧化丙烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物也可设计为具有包含氧化乙烯和氧化丙烯重复单元随机混合物的亲水性嵌段。为保持嵌段的亲水特性，氧化乙烯可以是主要的。
类似地，疏水性嵌段可以是氧化乙烯和氧化丙烯重复单元的混合物。此类嵌段共聚物可以从BASF以商品名PLURADOTTM获得。组成第一片段的聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)嵌段单元不需要只由氧化乙烯组成。也不需要所有B型片段只含有氧化丙烯单元。反而，在简单情况下，例如片段A中单体的至少一种可被侧链基团取代。
许多泊洛沙姆(poloxamer)共聚物被设计为符合下式：
泊洛沙姆的例子包括(但不限于)PLURONICTM L31、L35、F38、L42、L43、L44、L61、L62、L63、L64、P65、F68、L72、P75、F77、L81、P84、P85、F87、F88、L92、F98、L101、P103、P104、P105、F108、L121、L122、L123、F127、10R5、10R8、12R3、17R1、17R2、17R4、17R8、22R4、25R1、25R2、25R4、25R5、25R8、31R1、31R2和31R4。PLURONICTM嵌段共聚物由字母前缀后面跟两个或三个数字来命名。字母前缀(L、P或F)是指每种聚合物的物理形态(液体、糊状物或片状固体)。数字代码定义嵌段共聚物的结构参数。此代码的最后一位数近似于EO嵌段的重量含量以十计的重量百分数(例如如果数字是8，则为80重量％，或如果数字是1，则为10重量％)。剩余的前一个或前两个数字编码中央PO嵌段的分子质量。为了解读所述代码，应该将对应数字乘以300来获得以道尔顿(Da)计的近似分子质量。因此Pluronic命名法提供了估算在参考文献不存在的情况下嵌段共聚物的特征的方便途径。例如，代码“F127”定义的嵌段共聚物是固体，具有3600Da(12X300)的PO嵌段和70％重量的EO。每种PLURONICTM嵌段共聚物的准确分子特征可从制造商获得。
其它生物相容的两亲性共聚物包括在Gaucher等人(J.Control Rel.109:169-188,2005)中描述的那些。其它聚合物的例子包括(但不限于)聚(2-噁唑啉)两亲性嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、PEG-PLA-PEG、聚乙二醇-聚(丙交酯-共-乙交酯)(PEG-PLG)、聚乙二醇-聚(乳酸-共-乙醇酸)(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)、聚乙二醇-聚天冬氨酸(PEG-PAsp)、聚乙二醇-聚(谷氨酸)(PEG-PGlu)、聚乙二醇-聚(丙烯酸)(PEG-PAA)、聚乙二醇-聚(甲基丙烯酸)(PEG-PMA)、聚乙二醇-聚(乙烯亚胺)(PEG-PEI)、聚乙二醇-聚(L-赖氨酸)(PEG-PLys)、聚乙二醇-聚(2-(Ν,Ν-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯)(PEG-PDMAEMA)和聚乙二醇-壳聚糖衍生物。
在特定实施方案中，表面活性剂包括选自由以下组成的组中的至少一种：泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯醇(PVA)、1,2-二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺-甲基-聚乙二醇缀合物-2000(mPEG2000DSPE)、十二烷基硫酸钠(SDS)和1,2-二油酰氧基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP)。
表面活性剂可连接至靶向配体。靶向配体是与组织或细胞类型的特定类型特异性结合的化合物。在特定例子中，靶向配体是细胞表面标记/受体的配体。靶向配体可以是对于在靶向组织或细胞类型上优选地或专有地表达的细胞表面标记(例如，蛋白或碳水化合物)具有免疫特异性的抗体或其片段。靶向配体可以直接连接至表面活性剂或经由连接子连接。通常，连接子是一个化学部分，其包含使配体共价地连接至表面活性剂的共价键或一系列原子。连接子可连接至配体和表面活性剂的任何合成上可行的位置。例示性连接子可包含至少一个任选取代的；饱和或不饱和的；直链、支链或环状烷基或任选取代的芳基。连接子也可为多肽(例如，约1至约10个氨基酸，特别是约1至约5个)。连接子可以是不可降解的，并且可以是共价键或任何其它化学结构，它在生理环境或条件下基本上不可裂解或完全不裂解。
在特定实施方案中，靶向配体是巨噬细胞靶向配体。巨噬细胞靶向配体包括(但不限于)叶酸受体配体(例如叶酸(叶酸)和叶酸受体抗体及其片段(参见例如Sudimack等人,Adv.Drug Del.Rev.,41:147-162,2000)、甘露糖受体配体(例如甘露糖)以及甲酰基肽受体(FPR)配体(例如N-甲酰基-Met-Leu-Phe(fMLF))。如本文所示，与游离药物或非靶向纳米颗粒相比，纳米颗粒至巨噬细胞的靶向提供了中枢神经***靶向(例如脑靶向)、更大的肝靶向、减少的排出率、减少的毒性，并且延长的半衰期。
所公开的纳米颗粒制剂可以如下(但不限于)施用：胃肠外、经皮下、经口、局部、经肺、经直肠、经***、静脉内、腹腔内、鞘内、脑内、硬膜外、肌内、经皮内或颈动脉内。在特定例子中，纳米颗粒经静脉内或腹腔内施用。另外的组合物和方法
虽然在本文中已表明将MLK抑制剂与抗逆转录病毒剂组合的益处，尤其当配制成包含表面活性剂的结晶纳米颗粒时，但在本文中也发现除了抗病毒药物外还有其它药物治疗可通过MLK抑制剂增强。因此，本文中公开了包含MLK抑制剂和药物的组合物，其中所述药物在结晶纳米颗粒中，该颗粒进一步包含一种或多种表面活性剂。MLK抑制剂也可与药物一起在结晶纳米颗粒中或可作为单独的组合物施用。
用于这些组合物和方法的适合的MLK抑制剂可以是本文在"MLK抑制剂"部分中公开的那些中的任何一种，例如化合物AH。用于结晶纳米颗粒和表面活性剂的制剂也是本文在"纳米颗粒"和“表面活性剂”部分中公开的那些。
本文中结晶纳米颗粒中可使用的适合的药物是：肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制剂；醛固酮拮抗剂；氨基酸；合成代谢剂；雄激素；拮抗剂；驱虫药；抗粉刺剂；抗肾上腺素药；抗过敏药；抗阿米巴药；抗雄激素药；抗贫血药；抗心绞痛药；抗关节炎药；抗气喘药；抗动脉粥样硬化药；抗菌药；抗胆石药(anticholelithic)；抗胆石形成药(anticholelithogenic)；抗胆碱能药；抗凝药；抗球虫药(anticoccidal)；抗糖尿病药；止泻药；抗利尿药；解毒剂；抗***药；抗纤维蛋白溶解药；抗真菌药；抗青光眼剂；抗血友病药；抗出血药；抗组胺剂；抗高脂血药；抗高脂蛋白血症药；抗高血压药；抗低血压药；抗感染药；抗感染药、局部药；抗炎药；抗角质化剂；抗疟药；抗菌药；抗有丝***药；抗霉菌药、抗肿瘤药、抗嗜中性白血球减少症药、抗寄生虫药；抗蠕动药、抗肺囊虫药；抗增生药；抗***肥大药；抗原虫药；止痒药；抗银屑病药；抗风湿病药；抗血吸虫药；抗皮脂溢药；抗分泌药；抗痉药；抗血栓形成药；止咳药；抗溃疡药；抗尿结石药；抗病毒药；食欲抑制剂；良性***肥大治疗剂；骨吸收抑制剂；支气管扩张剂；碳酸酐酶抑制剂；心抑制药；保心药；强心剂；心血管药；促胆汁分泌药；胆碱能药；胆碱能激动剂；胆碱酯酶去活化剂；球虫抑制剂；诊断辅助药；利尿剂；杀外寄生虫药；酶抑制剂；***；溶解血纤维蛋白剂；游离氧自由基清除剂；糖皮质激素；促性腺物质；毛发生长刺激剂；止血剂；激素；降胆固醇药；降血糖药；降血脂药；降血压药；免疫剂；免疫调节剂；免疫调控剂；免疫刺激剂；免疫抑制剂；阳痿治疗辅助剂；抑制剂；角质软化剂；LHRH激动剂；肝病治疗药、黄体溶解素；粘液溶解药；扩瞳药；鼻黏膜充血消除药；神经肌肉阻断剂；非激素固醇衍生物；催产剂；纤溶酶原激活剂；血小板活化因子拮抗剂；血小板凝聚抑制剂；增效剂；孕酮；***素；***生长抑制剂；促甲状腺素原；肺表面药；放射剂；调节剂；弛缓剂；再分配剂；抗疥螨剂；硬化剂；选择性腺苷A1拮抗剂；类固醇；抑制剂；症状性多发性硬化症；协同剂(synergist)；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；拟甲状腺素药；肌萎缩性侧索硬化症治疗剂；佩吉特氏病(Paget's disease)剂；不稳定型心绞痛剂；促尿酸***药；血管收缩剂；血管扩张剂；创伤药；伤口愈合剂；或黄嘌呤氧化酶抑制剂。如本文公开的此列表中的任何药物均可配制在包含一种或多种表面活性剂的结晶纳米颗粒中，并与MLK抑制剂一起使用来治疗相应疾病。
实施例
下面列出以下实施例来阐明根据所公开主题的方法和结果。这些实施例不意欲包括本文公开的主题的所有方面，而是意欲阐明代表性方法和结果。这些实施例不意欲排除本发明的等同物和变体，其对于本领域技术人员而言是显而易见的。
已努力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性但应考虑一些误差和偏差。除非另有指出，否则份是重量份，温度是以℃计或为室温，且压力为大气压或接近大气压。反应条件有许多变化和组合，例如组分浓度、温度、压力和其他反应范围以及可用于优化从所述工艺获得的产物纯度和产量的条件。
使用下列方法确认在以下实施例中合成的化合物的结构。在由以下组成的仪器上进行LC-MS/UV/ELS分析：Shimadzu LC-10AD vp系列HPLC泵和双波长UV检测器、Gilson 215自动采样仪、Sedex 75c蒸发光散射(ELS)检测器和PE/Sciex API 150EX质谱仪。将ELS检测器如下设定：温度为40℃，增益调整为7以及N2压力为3.3atm。以离子喷雾电压为5kV、温度为300℃以及孔压和环压分别为5V和175V在API 150上采用涡轮离子喷雾源(TurboIonSpray source)。Q1中扫描160至650m/z的阳离子。对每种样品在Phenomenex Gemini 5μm C18柱上进行5.0μL注射。流动相由HPLC级水(A)和HPLC级乙腈(B)中的0.05％甲酸组成。对于每种样品进行5.0μL注射，使用5％B至100％B的梯度在4min内以2.0mL/min的流速洗脱，最后以100％B保留1.8min。收集UV和ELS数据达4.5min。在300MHz Varian Mercury-Plus光谱仪上进行常规一维NMR光谱。将样品溶解于从剑桥同位素实验室公司(CambridgeIsotope Laboratories,Inc.)获得的氘代溶剂，且转移至5mm ID NMR管。于293K获得光谱。在ppm比例尺上记录化学位移并参考适当的溶剂信号，例如对于1H光谱，对于DMSO-d6为2.49ppm，对于CD3CN为1.93ppm，对于CD3OD为3.30ppm，对于CD2Cl2为5.32ppm，且对于CDCl3为7.26ppm。
实施例1
方案1
制备中间体A：5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向用冰浴冷却至0℃的搅拌的5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.70g,2.2mmol)在15mL无水THF中的溶液加入NaH[60％在矿物油中的分散液](0.13g，3.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，之后加入对甲苯磺酰氯(0.47g，2.4mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时，之后加入冷的0.5M HCl(20mL)。将混合物在EtOAc和0.5M HCl之间分配，之后将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得残余物，将该残余物与在己烷中的20％CH2Cl2一起研磨，获得标题化合物(0.84g，81％)，为浅黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7Hz,0.6Hz,2H),2.35(s,3H)；MS ESI(m/z)：477.0/479.0(M+1)+，计算值476。
制备中间体B：5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向搅拌的5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.35g，0.73mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸(0.14mg，0.88mmol)在CH3CN(10mL)中的悬浮液中加入1M Na2CO3(10mL)，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.050g，0.071mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发至干后，将它溶解于DMF(3mL)中，吸附在硅藻土上，并干燥。使用CH2Cl2作为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，获得标题化合物(0.26g，76％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(bs,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz),7.85(s,1H),7.81(m,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝1.8,8.4Hz),7.30(m,3H),6.63(m,1H),2.39(s,3H)；MS ESI(m/z)：466.2/468.2(M+1)+，计算值465。
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物C)
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(65mg,0.14mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中加入3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(30mg,0.14mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(7.0mg,0.010mmol)和1MNa2CO3(1mL)。用Ar将所得混合物脱气10min，之后将它在150℃下在Personal ChemistryOptimizer中加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(3mL)和丙酮(2mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将所得混合物在65℃下搅拌30min，之后将它在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ11.78(s,1H),11.03(s,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.32(m,1H),6.92(s,2H),6.45(m,1H),3.85(s,6H),3.70(s,3H)；HPLC保留时间：2.04分钟；MS ESI(m/z)：400.4(M+1)+，计算值399。
实施例2
制备5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物D)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用3,4-二甲氧基苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物D。HPLC保留时间：2.33分钟。MSESI(m/z)：370.2(M+H)+，计算值369。
实施例3
制备N-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺(化合物E)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用4-乙酰胺基苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物E。HPLC保留时间：1.86分钟。MSESI(m/z)：367.4(M+H)+，计算值366。
实施例4
制备5-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(化合物F)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物F。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.73(d,J＝1.8Hz,1H),11.05(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.46(s,2H),7.33(m,1H),6.55(dd,J＝0.6,8.7Hz,1H),6.46(m,1H),5.99(s,2H)。HPLC保留时间：1.10分钟。MS ESI(m/z)：326.2(M+H)+，计算值325。
实施例5
制备4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲氧基苯胺(化合物G)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物G。HPLC保留时间：1.54分钟。MS ESI(m/z)：355.4(M+H)+，计算值354。
实施例6
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物H)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物H。HPLC保留时间：2.16分钟。MSESI(m/z)：341.4(M+H)+，计算值340。
实施例7
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物I)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物I。HPLC保留时间：1.37分钟。MS ESI(m/z)：409.4(M+H)+，计算值408。
实施例8
制备4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯胺(化合物J)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用4-氨基苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物J。HPLC保留时间：1.47分钟。MS ESI(m/z)：325.4(M+H)+，计算值324。
实施例9
制备5-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(化合物K)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用2-氨基嘧啶-5-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物K。HPLC保留时间：1.81分钟。MSESI(m/z)：327.2(M+H)+，计算值326。
实施例10
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物L)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物L。HPLC保留时间：1.15分钟。MS ESI(m/z)395.4(M+H)+，计算值394。
实施例11
制备N-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物M)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用4-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物M。HPLC保留时间：1.99分钟。MS ESI(m/z)：403.4(M+H)+，计算值402。
实施例12
制备3,5-二(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物N)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用1H-吲哚-5-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物N。HPLC保留时间：2.01分钟。MS ESI(m/z)：349.2(M+H)+，计算值348。
实施例13
制备5-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(化合物O)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物O。HPLC保留时间：1.58分钟。MS ESI(m/z)：354.4(M+H)+，计算值353。
实施例14
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物P)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体B的反应中用苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物P。HPLC保留时间：2.49分钟。MS ESI(m/z)：310.2(M+H)+，计算值309。
实施例15
制备4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯胺(化合物Q)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸来制备化合物Q。HPLC保留时间：1.45分钟。MS ESI(m/z)：376.4(M+H)+，计算值375。
实施例16
制备N-(4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物R)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-乙酰胺基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸来制备化合物R。HPLC保留时间：1.98分钟。MS ESI(m/z)：418.6(M+H)+，计算值417。
实施例17
制备5-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物S)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用2-氨基嘧啶-5-基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸来制备化合物S。HPLC保留时间：1.98分钟。MS ESI(m/z)：378.4(M+H)+，计算值377。
实施例18
制备5-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(化合物T)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺替换1H-吲哚-5-基硼酸来制备化合物T。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ11.82(s,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(d,J＝1.8,1H),8.28(d,J＝1.5Hz),7.76(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(s,2H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),5.87(s,2H),3.86(s,6H),3.68(s,3H)；HPLC保留时间：1.10分钟。MSESI(m/z)：377.4(M+H)+，计算值376。
实施例19
制备N,N-二甲基-5-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(化合物U)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸来制备化合物U。HPLC保留时间：1.43分钟。MS ESI(m/z)：405.6(M+H)+，计算值404。
实施例20
制备5,5'-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,5-二基)二嘧啶-2-胺(化合物V)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用2-氨基嘧啶-5-基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸以及在与中间体B的反应中用2-氨基嘧啶-5-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物W。HPLC保留时间：1.17分钟。MS ESI(m/z)：305.2(M+H)+，计算值304。
实施例21
制备5,5'-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,5-二基)双(N,N-二甲基吡啶-2-胺)(化合物W)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸以及在与中间体B的反应中用6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物X。HPLC保留时间：1.17分钟。MS ESI(m/z)：359.4(M+H)+，计算值358。
实施例22
制备5-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(化合物X)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用3-氯-4-氟苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸以及在与中间体B的反应中用6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物Y。HPLC保留时间：1.73分钟。MS ESI(m/z)：367.2(M+H)+，计算值366。
实施例23
制备5-(3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(化合物Y)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸以及在与中间体B的反应中用6-氨基吡啶-3-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物Z。HPLC保留时间：0.68分钟。MS ESI(m/z)：302.4(M+H)+，计算值301。
实施例24
制备3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物Z)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用1-甲基-1H-吲哚-5-基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸来制备化合物AA。HPLC保留时间：2.29分钟。MSESI(m/z)：414.4(M+H)+，计算值413。
实施例25
制备4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物AA)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨基甲酰基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸来制备化合物AA。HPLC保留时间：1.64分钟。MS ESI(m/z)：404.6(M+H)+，计算值403。
实施例26
制备4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物AB)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨基甲酰基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸以及在与中间体B的反应中用3,4-二甲氧基苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物AB。HPLC保留时间：1.60分钟。MS ESI(m/z)：374.2(M+H)+，计算值373。
实施例27
制备4-(5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物AC)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨基甲酰基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸以及在与中间体B的反应中用4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物AC。HPLC保留时间：1.46分钟。MS ESI(m/z)：359.2(M+H)+，计算值358。
实施例28
制备4-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物AD)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨基甲酰基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸以及在与中间体B的反应中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物AD。HPLC保留时间：1.13分钟。MS ESI(m/z)：330.4(M+H)+，计算值329。
实施例29
制备5-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(化合物AE)
通过与实施例1中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用3-氯-4-氟苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸以及在与中间体B的反应中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物AE。HPLC保留时间：1.47分钟。MS ESI(m/z)：339.4(M+H)+，计算值338。
实施例30
方案2
制备5-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基吡啶-2-胺(化合物AF)
参考方案2，中间体A和B的制备在实施例1中论述。向在微波反应瓶中的5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40mg,0.09mmol)(中间体B)在CH3CN(1mL)中的溶液中，加入6-氟吡啶-3-基硼酸(12mg,0.09mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(5.0mg,0.007mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将它在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到中间体AF。将残余物溶解于DMSO(0.5mL)中，并加入甲基胺盐酸盐(29mg,0.43mmol)和K2CO3(95mg,0.70mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌48小时，之后将它用DMF(0.5mL)稀释，过滤，并进行制备型HPLC，获得标题化合物(6.0mg,21％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ11.77(s,1H),11.07(s,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.86(m,1H),7.74(d,J＝2.7Hz,1H),7.47(s,2H),7.35(s,1H),6.80(s,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(m,1H),2.84(d,J＝4.5Hz,1H)。HPLC保留时间：1.10分钟；HPLC保留时间：1.56分钟；MS ESI(m/z)：340.2(M+1)+，计算值339。
实施例31
制备5-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺(化合物AG)
通过与实施例30中所述的方法类似的方法，通过在与中间体AF的反应中用2-(吡咯烷-1-基)乙胺替换甲基胺盐酸盐来制备化合物AG。HPLC保留时间：1.58分钟。MS ESI(m/z)：354.4(M+H)+，计算值353。
实施例32
方案3
制备中间体C：4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛
参考方案3，向在Personal Chemistry微波反应瓶中的5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[中间体B，参见实施例1](0.20g,0.43毫摩尔)在CH3CN(4mL)中的溶液中加入4-甲酰基苯基硼酸(64mg,0.43mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(40mg,0.057mmol)和1M Na2CO3(2mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将它在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热10min。分离有机层，过滤，并在EtOAc和盐水之间分配。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到中间体AJ。HPLC保留时间：3.01分钟。MS ESI(m/z)：492.4(M+H)+，计算值491。
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物AH)
向4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛[中间体C](0.11g,0.214mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(40μL,0.40mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(68mg,0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，之后将其在CH2Cl2和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物溶解于3:2MeOH:丙酮(5mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将所得混合物在65℃下搅拌30min，之后将其在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以提供残余物，将其进行制备型HPLC，获得标题化合物。HPLC保留时间：1.63分钟；MS ESI(m/z)422.4(M+1)+，计算值421。
实施例33
制备1-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(化合物AI)
通过与实施例32中所述的方法类似的方法，通过在与中间体AJ的反应中用二甲基胺(2M在THF中的溶液)替换1-甲基哌嗪来制备化合物AL。HPLC保留时间：1.66分钟。MS ESI(m/z)：367.4(M+H)+，计算值366。
实施例34
方案4
制备中间体A：1-(2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪
参考方案4，在0℃下向2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.78mL,6.0mmol)和三苯基膦(1.6g,6.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.95mL,6.0mmol)，然后加入2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.0g,4.0mmol)。在室温下搅拌4小时后，加入另外的三苯基膦(1.6g,6.0mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.95mL,6.0mmol)。再搅拌2小时后，将所得混合物在真空中蒸发至干并通过用在CH2Cl2中的15％MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得黄色油状物(1.89g)，通过HPLC分析测得其含有约60％标题化合物。HPLC保留时间：1.01分钟。MS ESI(m/z)：363.6(M+H)+，计算值362。
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-(3-甲氧基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物AJ)
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体B)(92mg,0.20mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液中加入1-(2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪(中间体A)(72mg,0.20mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(20mg,0.028mmol)和1M Na2CO3(2mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal ChemistryOptimizer中加热25min。分离有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到中间体C。将残余物溶于MeOH(3mL)和丙酮(2mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将所得混合物在50℃下搅拌2小时，之后将其在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以得到残余物，将其进行制备型HPLC以获得标题化合物。HPLC保留时间：1.29分钟；MS ESI(m/z)468.6(M+1)+，计算值467。
实施例35
制备2-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(化合物AK)
通过与实施例34中所述的方法类似的方法，通过在与2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚的反应中用2-(二甲基氨基)乙醇替换2-(哌嗪-1-基)乙醇来制备化合物AK。HPLC保留时间：1.20分钟。MS ESI(m/z)：427.2(M+H)+，计算值426。
实施例36
方案5
制备中间体A：5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺
参考方案5，向3,5-二溴吡嗪-2-胺(10g,40mmol)、碘化亚铜(I)(0.91g,4.7mmol)、二异丙基乙胺(53mL,0.55mol)和四(三苯基膦)-钯(0)(2.3g,1.9mmol)在用Ar脱气的DMF(120mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(6.7mL,48mmol)。将所得混合物在Ar气氛下在120℃下搅拌1小时，之后将其在真空中蒸发至干。将残余物进行用在己烷中的35％EtOAc洗脱的硅胶色谱法，得到褐色油状物，将其与己烷一起研磨，得到标题化合物(5.0g,47％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.04(s,1H),5.10(s,2H),0.28(s,9H)。HPLC保留时间：2.75分钟。MS ESI(m/z)：270.0,272.0(M+H)+，计算值269。
制备中间体B：N-(5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基)乙酰胺
向5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(5.0g,19mmol)和吡啶(3.8mL,46mmol)在无水THF(75mL)中的溶液中以逐滴的方式加入乙酰氯(1.6mL,23mmol)。在室温下搅拌48小时后，加入另外的乙酰氯(0.4mL,6mmol)并将混合物在室温下再搅拌48小时。在真空中除去溶剂，并将残余物用在己烷中的30％EtOAc稀释。过滤混合物，并通过用在己烷中的30％EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化滤液，得到黄褐色固体(1.8g,31％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.34(s,1H),8.08(s,1H),2.46(s,3H),0.32(s,9H)。HPLC保留时间：2.29分钟。MSESI(m/z)：312.2,314.2(M+H)+，计算值311。
制备中间体C：2-溴-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪
将N-(5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基)乙酰胺(2.6g,8.4mmol)和四丁基氟化铵[1M于THF中](18mL,18mmol)在无水THF(26mL)中的溶液在75℃下加热20小时，随后将它在EtOAc和H2O之间分配。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发，获得残余物，其通过用在己烷中的30％EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化以得到标题化合物，为褐色固体(0.69g,42％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.88(bs,1H),8.34(s,1H),7.62(t,J＝3.3Hz,1H),6.71(dd,J＝3.6Hz,3.9Hz,1H)。HPLC保留时间：1.73分钟。MS ESI(m/z)：198.2,200.2(M+H)+，计算值197。
制备中间体D：2-溴-7-碘-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪
向2-溴-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪(0.68g,3.4mmol)在丙酮(17mL)中的溶液加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.82g,3.6mmol)并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将混合物在真空中蒸发获得残余物，其通过用在己烷中的40％THF洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.99g,89％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.82(s,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H)。HPLC保留时间：2.23分钟。MS ESI(m/z)：324.0,326.0(M+H)+，计算值323。
制备中间体E：2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪
向冷却至0℃的搅拌的2-溴-7-碘-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪(1.1g,3.5mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入NaH[60％在矿物油中的分散液](0.17g,4.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，之后加入在THF(8mL)中的对甲苯磺酰氯(0.73g,3.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，之后将其用EtOAc稀释并用H2O和盐水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，获得残余物，将其用己烷研磨，获得标题化合物(1.6g,94％)，为浅黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.62(d,J＝7.5Hz,2H),8.03(s,1H),8.00(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),2.37(s,3H)。HPLC保留时间：2.84分钟。MS ESI(m/z)：478.0/480.0(M+H)+，计算值477。
制备中间体F：2-溴-7-(1H-吲哚-5-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪
向搅拌的2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪(0.25g,0.52mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸(0.10mg,0.62mmol)在CH3CN(20mL)中的悬浮液加入1M Na2CO3(20mL)，随后加入双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(60mg,0.086mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。通过从CH3CN层过滤分离出标题化合物(0.23g,94％)，为黄色固体。HPLC保留时间：3.23分钟。MS ESI(m/z)：467.2/469.2(M+H)+，计算值466。
制备7-(1H-吲哚-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪(化合物AL)
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的2-溴-7-(1H-吲哚-5-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪(65mg,0.14mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中加入3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(30mg,0.14mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(7.0mg,0.010mmol)和1MNa2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal ChemistryOptimizer中加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(3mL)和丙酮(2mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将所得混合物在65℃下搅拌30min，之后将其在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体。HPLC保留时间：2.25分钟；MS ESI(m/z)401.2(M+1)+，计算值400。
实施例37
制备2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1H-吲哚-5-基)-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪(化合物AM)
通过与实施例36中所述的方法类似的方法，通过在与中间体F的反应中用3,4-二甲氧基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物AM。HPLC保留时间：2.45分钟。MSESI(m/z)：371.2(M+H)+，计算值370。
实施例38
制备4-(7-(1H-吲哚-5-基)-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯胺(化合物AN)
通过与实施例37中所述的方法类似的方法，通过在与中间体F的反应中用4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物AN。HPLC保留时间：2.07分钟。MS ESI(m/z)：356.4(M+H)+，计算值355。实施例39
制备4-(2-(4-(7-(1H-吲哚-5-基)-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)吗啉(化合物AO)
通过与实施例34中所述的方法类似的方法，通过用4-(2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)吗啉替换1-(2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪以及用2-溴-7-(1H-吲哚-5-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪替换中间体B来制备化合物AO。HPLC保留时间：1.59分钟。MS ESI(m/z)：470.4(M+H)+，计算值469。
实施例40
方案6
制备中间体A：3,5-二溴吡嗪-2-胺
参考方案6，在6小时内向冷却至0℃的搅拌的氨基吡嗪(8.21g,86.4mmol)在无水二氯甲烷(215mL)中的溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(32.3g,181mmol)，期间将反应温度保持在0℃以下。将所得混合物贮存于4℃下过夜，之后将其剧烈搅拌并用H2O(100mL)淬灭。分离有机层，之后将其用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，获得残余物，其用在己烷中的20％EtOAc研磨，获得标题化合物(10.3g,47％)，为黄色/褐色粉末。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),5.05(bs,2H)；HPLC保留时间：1.99分钟；MS ESI(m/z)：252.0/254.0/256.2(M+1)+，计算值251。
制备中间体B：6-溴-N2-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2,3-二胺
向搅拌的3,5-二溴吡嗪-2-胺(3.48g,13.7mmol)和1H-吲哚-5-胺(2.00g,15.0mmol)在EtOH(3.5mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙胺[DIEA](2.60mL,15.0mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌48小时，之后将其在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，之后将其用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发，获得残余物，其通过用1:1EtOAc:己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物(1.75g,42％)，为红色/褐色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ10.98(s,1H),8.22(s,1H),7.83(s,1H),7.31-7.28(m,3H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),6.43(s,2H),6.36(s,1H)；HPLC保留时间：2.07分钟；MS ESI(m/z)：304.2/306.2(M+1)+，计算值303。
制备中间体C：6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮
向6-溴-N2-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2,3-二胺(0.450g,1.48mmol)在THF(5mL)中的溶液加入羰基二咪唑(1.20g,7.40mmol)。将所得混合物在65℃下加热48小时，之后将其在真空中浓缩并在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以获得残余物，其通过用EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物(0.20g,41％)。HPLC保留时间：2.07分钟；MS ESI(m/z)：330.2/332.2(M+1)+，计算值329。
制备1-(1H-吲哚-5-基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物AP)
向Personal Chemistry微波反应瓶中的6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(27mg,0.08mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液加入3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(17mg,0.08mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(6.0mg,0.008mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热10min。分离有机层，过滤，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以获得标题化合物(6.5mg,19％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.18(s,1H),11.28(s,1H),8.57(s,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(m,1H),7.37(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.20(s,2H),6.51(m,1H),3.78(s,6H),3.66(s,3H)；HPLC保留时间：2.30分钟；MS ESI(m/z)：418.4(M+1)+，计算值417。
实施例41
制备1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物AQ)
通过与实施例40中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用1-甲基-1H-吲哚-5-胺替换1H-吲哚-5-胺来制备化合物AQ。回收了4.0mg。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.22(s,1H),8.57(s,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝1.8Hz),7.41(m,2H),7.20(s,2H),6.50(d,J＝3.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.78(s,6H),3.66(s,3H)；HPLC保留时间：2.50分钟。MS ESI(m/z)：432.4(M+H)+，计算值431。
实施例42
制备6-(4-羟基苯基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物AR)
化合物AR通过与实施例40中所述的方法类似的方法制备，在与中间体A的反应中用1-甲基-1H-吲哚-5-胺替换1H-吲哚-5-胺以制备6-溴-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在用于合成化合物D的程序类似的程序中，用4-羟基苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸以及用6-溴-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮替换6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮以获得标题化合物。回收了2.2mg。HPLC保留时间：2.18分钟。MS ESI(m/z)：358.2(M+H)+，计算值357。
实施例43
制备6-(3,5-二甲基苯基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物AS)
通过与实施例42中所述的方法类似的方法，通过在与6-溴-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮的反应中用3,5-二甲基苯基硼酸替换4-羟基苯基硼酸来制备化合物AS。回收了1.6mg。HPLC保留时间：3.04分钟。MS ESI(m/z)：370.2(M+H)+，计算值369。
实施例44
制备1-(1H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物AT)
通过与实施例40中所述的方法类似的方法，通过在与化合物C的反应中用吡啶-4-基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物AT。回收了1.6mg。HPLC保留时间：1.10分钟。MS ESI(m/z)：329.4(M+H)+，计算值328。
实施例45
制备6-(4-羟基苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物AU)
通过与实施例40中所述的方法类似的方法，通过在与化合物C的反应中用4-羟基苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物AU。回收了13.7mg。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.07(s,1H),11.30(s,1H),9.61(s,1H),8.38(s,1H),7.69(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(m,1H),7.26(dd,J＝1.8,8.7Hz),6.76(dd,J＝2.4,12.9Hz),6.52(m,1H)；HPLC保留时间：1.99分钟。MS ESI(m/z)：344.2(M+H)+，计算值343。
实施例46
制备6-(3,5-二甲基苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物AV)
通过与实施例40中所述的方法类似的方法，通过在与化合物C的反应中用3,5-二甲基苯基硼酸替换3,4,5-三甲氧基苯基硼酸来制备化合物AV。回收了4.3mg。HPLC保留时间：2.80分钟。MS ESI(m/z)：356.2(M+H)+，计算值355。
根据以下方案7和8给出的程序，使用下表1和2中所示的试剂平行合成也在表1和2中所示的实施例47-119。
实施例47-67
方案7
制备表1中的1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮化合物
参考方案7，向Personal Chemistry微波反应瓶中的6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(27mg,0.08mmol)(中间体C)在CH3CN(1mL)中的溶液加入3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(17mg,0.08mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(6.0mg,0.008mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以获得表1中的标题化合物(>3mg)，作为无定形固体分离。实施例47-67还在物理上通过电喷雾电离质谱分析法表征。结构和分子质量在下表1中给出。
表1.
实施例68-118
方案8
制备中间体B
参考方案8，向搅拌的3,5-二溴吡嗪-2-胺(3.48g,13.7mmol)和相应的烷基胺、芳基胺或杂芳基胺(15.0mmol)在EtOH(3.5mL)中的悬浮液加入二异丙基乙胺[DIEA](2.60mL,15.0mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌48小时，之后将其在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，之后将其用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发，获得残余物，其通过用1:1EtOAc:己烷洗脱的自动化中压硅胶色谱法纯化，获得中间体，为无定形固体。
制备中间体C
将中间体B(0.450g,1.5mmol)溶于THF(5mL)中并用羰基二咪唑(1.20g,7.40mmol)处理。将所得混合物在65℃下加热48小时，之后将其在真空中浓缩，并在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得残余物，其通过用己烷/EtOAc洗脱的自动化硅胶色谱法纯化以获得中间体2BC，为无定形固体。
制备表2中的1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮化合物
在Personal Chemistry微波反应瓶中向中间体2BC(0.08mmol)在CH3CN(1mL)中的单一溶液中加入相应硼酸(0.08mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(6.0mg,0.008mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal ChemistryOptimizer中加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以获得表2中的标题化合物(>3mg)，为无定形固体。实施例68-118在物理上通过电喷雾电离质谱分析法表征。结构和分子质量在下表2中给出。
表2.
实施例119
制备5-氯-1-(环丙基甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物DQ)
通过与实施例68-118中所述的方法类似的方法，通过在与氨基甲基环丙烷的反应中用6氯-3,5-二溴吡嗪-2-胺替换3,5-二溴吡嗪-2-胺来制备化合物DQ。MS ESI(m/z)：390.83计算值。
实施例120
方案9
制备中间体A：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
参考方案9，在15min内向冷却至0℃的搅拌的7-氮杂吲哚(1.18g,10.0mmol)在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液分批加入NaH[60％在矿物油中的分散液](0.480g,12.0mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，之后在15min内加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷[SEM-Cl](2.12mL,12.0mmol)。将所得混合物搅拌1小时，之后将其用H2O(50mL)淬灭，并在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，获得黄色油状物(2.50g,100％)。HPLC保留时间：2.66分钟；MS ESI(m/z)：249.4(M+1)+，计算值248。
制备中间体B：3,3,5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
在室温下向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.50g,10.0mmol)在1:1叔丁醇/H2O(140mL)中的溶液中加入溴(6.40mL,126mmol)。在室温下搅拌3.5小时后，加入另外部分的溴(6.40mL,126mmol)并将所得混合物搅拌18小时。将所得混合物在真空中浓缩，获得标题化合物，其不经任何进一步纯化即可使用。HPLC保留时间：2.97分钟；MS ESI(m/z)：441.0/443.0/445.2(碎片+1)+，计算值498。
制备中间体C：5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
向3,3,5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(4.98g,10.0mmol)在AcOH(50mL)中的溶液中加入锌粉(1.28g,20.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，之后将其通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。经由用1:1己烷:EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化所得残余物，获得标题化合物，为黄色油状物(0.85g，经三个步骤为25％)。HPLC保留时间：2.60分钟；MS ESI(m/z)：287.2(碎片+1)+，计算值342。
制备中间体D：5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物EM)
向5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(0.85g,2.5mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(525mg,2.5mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(250mg,0.35mmol)和1M Na2CO3(5mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在80℃下加热2小时。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，并分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过用3:1EtOAc:己烷洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得标题化合物(640mg,60％)。HPLC保留时间：2.51分钟；MS ESI(m/z)：431.4(M+1)+，计算值430。
制备3,3-二甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物DR)
向5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(43mg,0.10mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.17g,0.50mmol)和甲基碘(19μL,0.30mmol)。将所得溶液在室温下搅拌48小时，之后将其在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于6N HCl(10mL)和MeOH(5mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜，之后将其在EtOAc和H2O之间分配。将有机层在真空中浓缩，并将残余物溶解于EtOH(2mL)中。然后加入醋酸钾(100mg)，并将反应物搅拌2小时。将所得溶液经由制备型HPLC纯化，得到标题化合物(24mg,73％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ9.72(s,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),6.71(s,2H),3.95(s,6H),3.90(s,3H),1.49(s,6H)。HPLC保留时间：1.80分钟；MS ESI(m/z)：329.4(M+1)+，计算值328。
实施例121
方案10
制备5'-(3,4,5-三甲氧基苯基)螺[环戊烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(化合物DS)
参考方案10，向5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(中间体D，43mg,0.10mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.17g,0.50mmol)和1,4-二碘丁烷(13μL,0.10mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，之后将其在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于6N HCl(10mL)和MeOH(5mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜，之后将其在EtOAc和H2O之间分配。将有机层在真空中浓缩，并将残余物溶解于EtOH(2mL)中。然后加入醋酸钾(100mg)，并将反应物搅拌2小时。将所得溶液通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(18mg,51％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.53(s,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(s,1H),6.69(s,2H),3.95(s,6H),3.90(s,3H),2.28(m,2H),2.24(m,2H),1.97(m,4H)。HPLC保留时间：2.00分钟；MS ESI(m/z)：355.4(M+1)+，计算值354。
实施例122和123
方案11
制备3,3-双(环丙基甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(实施例122，化合物DT)和3-(环丙基甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(实施例123，化合物DU)
参考方案11，向5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(43mg,0.10mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.17g,0.50mmol)、(溴甲基)环丙烷(10μL,0.10mmol)和碘化钾(83mg,0.50mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，之后将其在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于6N HCl(10mL)和MeOH(5mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜，之后将其在EtOAc和H2O之间分配。将有机层在真空中浓缩，并将残余物溶解于EtOH(2mL)中。然后加入醋酸钾(100mg)，并将反应物搅拌2小时。将所得溶液通过制备型HPLC纯化以得到化合物EP(11.4mg)和化合物EQ(4.1mg)。化合物DT：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.37(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(s,1H),6.72(s,2H),3.96(s,6H),3.91(s,3H),2.04(m,2H),1.69(m,2H),1.26(m,2H),0.88(m,2H),0.40(m,2H),0.29(m,2H),-0.07(m,2H)。HPLC保留时间：2.49分钟；MS ESI(m/z)：409.4(M+1)+，计算值408。化合物DU：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.31(s,1H),7.92(s,1H),6.69(s,2H),3.95(s,6H),3.91(s,3H),3.50(m,1H),2.18(m,1H),1.78(m,1H),1.26(m,1H),0.83(m,2H),0.25(m,2H)。HPLC保留时间：2.32分钟；MS ESI(m/z)：355.0(M+1)+，计算值354。
实施例124
方案12
制备1-(1H-吲哚-5-基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物DV)
参考方案12，通过于60℃在THF中用羰基二咪唑处理将市售5-溴吡啶-2,3-二胺3转化为6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮，其然后以与J.Org.Chem.,1995,1565-1582中所述的方式类似的方式作为单乙氧基羰基中间体B被保护。使中间体B进行NOE分析，并且7-位氢和氨基甲酸酯乙基之间的相互作用是明显的，支持上文所示的结构。用羧酸叔丁酯基团保护3-位胺以及用异丙胺使羧酸乙酯基团脱保护后，用醋酸铜在DCM/吡啶的混合物中使中间体D与吲哚-5-硼酸偶合，之后使用TFA/CH2Cl2对其脱保护。在微波反应瓶中向在CH3CN(1mL)中的所得的6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮加入3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(30mg,0.14mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(7.0mg,0.010mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热10min。将所得混合物在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以得到残余物，其通过制备型HPLC纯化以得到1.8mg标题化合物。HPLC保留时间：2.36分钟；MS ESI(m/z)：417.4(M+1)+，计算值416。
实施例125
制备1-(环丙基甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物DW)
使用在丙酮中的K2CO3将来自实施例124的中间体C用(溴甲基)环丙烷烷基化，之后使用TFA/CH2Cl2使其脱保护。在微波反应瓶中向在CH3CN(1mL)中的所得6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮加入3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(30mg,0.14mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(7.0mg,0.010mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热10min。将所得混合物在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提，得到残余物，其经由制备型HPLC纯化，得到3.7mg标题化合物。HPLC保留时间：1.90分钟；MS ESI(m/z)：356.2(M+1)+，计算值355。
实施例126
方案13
制备1-(1H-吲哚-5-基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(化合物DX)
按照Pteridines,2002年,第13卷,65-72(方案13)中所述的方法，在PersonalChemistry Optimizer中于175℃下将6-溴-N2-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2,3-二胺在无水DMF中加热15min。向微波反应瓶中CH3CN(1mL)中所得的6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪1中加入3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(30mg,0.14mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(7.0mg,0.010mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热10min。将所得混合物在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以得到残余物，其通过制备型HPLC纯化以得到4.7mg标题化合物。HPLC保留时间：2.43分钟；MS ESI(m/z)：402.8(M+1)+，计算值401。
实施例127
制备1-(环丙基甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-硫酮(化合物DY)
通过将实施例78与劳森(Lawesson’s)试剂在回流的甲苯中反应来制备化合物DY。将所得混合物在EtOAc和1M NaHCO3之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以得到残余物，其通过制备型HPLC纯化以得到2.0mg标题化合物。HPLC保留时间：2.29分钟；MSESI(m/z)：373.2(M+1)+，计算值372。
实施例128
方案14
制备3-吡啶-3-基亚甲基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物DZ)
参考方案14，向5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(157mg,0.365mmol)(参见中间体D，实施例120)在甲苯(2mL)中的溶液中加入三乙胺(56μl,0.365mmol)、分子筛(100mg)和3-吡啶羰醛(38μl,0.401mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，之后将其过滤并在DCM和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过用40-70％EtOAc:己烷洗脱的硅胶色谱法纯化残余物以获得经SEM保护的前体，为顺式和反式异构体的混合物(101mg,53％)。将41mg(0.079mmol)该物质溶于MeOH(1.5ml)中，加入6N HCl(3ml)，并将混合物在45℃下搅拌3小时。将反应用1N NaOH(15ml)淬灭，通过添加饱和NaHCO3来中和并用DCM萃取。用0-5％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法获得标题化合物(22mg,72％)，为顺式/反式混合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.15(d,J＝4.8Hz,1H),9.11(bs,1H),9.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.98(d,J＝1.1,1H),8.69(dd,J＝0.9,2.9Hz,1H),8.66(dd,J＝0.9,2.8Hz,1H),8.39(d,J＝1.2Hz,1H),8.37(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(m,1H),7.93(s,1H),7.87(d,J＝1.1Hz,1H),7.44(m,1H),6.75(s,2H),6.59(s,2H),3.97(s,6H),3.91(s,3H),3.90(s,6H),3.86(s,3H)。
实施例129
制备(E)-和(Z)-3-吡啶-4-基亚甲基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物EA)
(E)-和(Z)-3-吡啶-4-基亚甲基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物EA)通过与实施例128中所述的方法类似的方法，通过在与中间体D的反应中用3-吡啶羰醛替换4-吡啶羰醛制备。使用用0-5％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法来分离异构体。立体化学的排布暂时基于1H NMR光谱。1H NMR(CDCl3,300MHz)：E-异构体：δ8.91(s,1H),8.76(d,(J＝3.6Hz,1H),8.39(d,J＝1.2Hz,1H),8.02(d,J＝3.7Hz,1H),7.91(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(s,1H),6.74(s,2H),3.96(s,6H),3.91(s,3H).Z-异构体：δ9.01(s,1H),8.78(d,(J＝3.5Hz,1H),8.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(d,J＝6.1Hz,1H),6.56(s,2H),3.89(s,6H),3.88(s,3H)。
实施例130
制备3-亚苄基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物EB)
3-亚苄基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮通过与实施例128中所述的方法类似的方法，通过在与中间体D的反应中用3-吡啶羰醛替换苯甲醛制备。获得15mg(33％)的标题化合物。
实施例131
制备4-[2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲酰胺(化合物EC)
4-[2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲酰胺酮通过与实施例128中所述的方法类似的方法，通过在与中间体D的反应中用3-吡啶羰醛替换4-甲酰基苯甲酰胺制备。获得25mg(50％)标题化合物。
实施例132
制备3-[2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲酰胺(化合物ED)
3-[2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲酰胺酮通过与实施例128中所述的方法类似的方法，通过在与中间体D的反应中用3-吡啶羰醛替换3-甲酰基苯甲酰胺制备。获得26mg(52％)标题化合物。
实施例133
方案15
制备中间体A：5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
参考方案15，将5-溴-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(200mg,0.939mmol)、3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(239mg,1.127mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(33mg,0.047mmol)在CH3CN(5ml)和1M Na2CO3(5ml)中的混合物在微波反应器中在150℃下加热10min。将反应混合物过滤，蒸发，在水和DCM之间分配且通过用0-10％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得85mg(30％)的中间体A。1H NMR(CDCl3/DMSO-d6,300MHz)：δ10.19(bs,1H),8.18(d,J＝1.1Hz,1H),7.54(s,1H),6.57(s,2H),3.80(s,6H),3.75(s,3H),3.47(s,2H)。
制备4-[2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲腈(化合物EE)
将5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(中间体A，42mg,0.14mmol)、4-氰基苯甲醛(22mg,0.168mmol)、三乙胺(22μl,0.168mmol)和分子筛(100mg)在甲苯(2ml)中的混合物在80℃下反应1天。将混合物在DCM和水之间分配，用DCM萃取水相，将合并的有机相干燥，蒸发并通过硅胶色谱法(0-5％MeOH:DCM)纯化以获得31mg(54％)标题化合物，为(E)-和(Z)-异构体的混合物。
实施例134
制备3-[2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲腈(化合物EF)
3-[2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲腈通过与实施例133中所述的方法类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氰基苯甲醛替换3-氰基苯甲醛制备。获得36mg(62％)标题化合物，为顺式-和反式-异构体的混合物。
实施例135
方案16
制备3-吡啶-3-基甲基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物EG)
参考方案16，向3-吡啶-4-基亚甲基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物DX；实施例128)(50mg,0.128mmol)在MeOH(4ml)中的溶液中加入甲酸铵(245mg,3.85mmol)和Pd/C(10％,30mg)。将混合物在室温下搅拌3小时，之后将其过滤，蒸发，并在水和DCM之间分配。用0-10％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法后获得标题化合物(33mg,66％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ10.05(s,1H),8.60(d,J＝2.6Hz,1H),8.45(d,J＝1.1Hz,1H),8.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(d,J＝4.7Hz,1H),7.35(dd,J＝2.9,4.7Hz,1H),6.53(d,J＝1.2Hz,1H),6.38(s,1H),3.95(m,1H),3.90(m,1H),3.85(s,6H),3.84(s,3H),3.84(m,1H)。
实施例136
制备3-吡啶-4-基甲基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物EH)
3-吡啶-4-基甲基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮通过与实施例135中所述的方法类似的方法使用化合物EA(实施例129)来制备。用0-8％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法后，获得标题化合物(14mg,61％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.52(bs,1H),8.54(d,J＝3.5Hz,1H),8.32(d,J＝1.1Hz,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),7.12(m,1H),6.54(s,1H),3.91(s,6H),3.89(m,1H),3.88(s,3H),3.54(dd,J＝3.1,8.3Hz,1H),3.03(dd,J＝5.6,8.3Hz,1H)。
实施例137
方案17
制备3-苄基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物EI)
参考方案17，向3-亚苄基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物EB；实施例130)(41mg,0.106mmol)在MeOH(2ml)、THF(1ml)和水(0.3ml)的混合物中的溶液中加入硼氢化钠(40mg,1.06mmol)。将反应物在室温下搅拌10min，之后通过添加1N HCl来淬灭并在水和DCM之间分配。通过制备型HPLC纯化残余物以获得标题化合物(5.2mg,13％)。
实施例138
制备4-[2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-苯甲酰胺(化合物EJ)
4-[2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-苯甲酰胺由4-[2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲酰胺酮(化合物EC；实施例130)通过与实施例137中所述的方法类似的方法制备。用0-10％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法后，获得标题化合物(12mg,54％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ11.06(s,1H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J＝5.0Hz,2H),7.41(d,J＝0.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,2H),6.74(s,2H),4.03(m,1H),3.82(s,6H),3.67(s,3H),3.44(dd,J＝3.4,8.2Hz,1H),3.11(dd,J＝4.6,8.2Hz,1H)。
实施例139
方案18
制备3,3-二苄基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物EI)
参考方案B，将5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(95mg,0.316mmol)和TMEDA(96μl,0.623mmol)溶于无水THF(4ml)中并冷却至-78℃。滴加n-BuLi(1.6M于己烷中，415μl,0.664mmol)。完全添加后，在-78℃下继续搅拌1小时。以无水THF中的10％溶液滴加苄基溴(41.3μl,0.348mmol)。完全添加后，将反应物升温至室温，同时搅拌过夜。将反应通过添加MeOH来淬灭，蒸发并在水和DCM之间分配。用0-50％EtOAc:己烷洗脱的硅胶色谱法获得标题化合物(47mg,38％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.83(s,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(m,6H),6.99(m,4H),6.61(s,2H),3.96(s,6H),3.90(s,3H),3.30(d,J＝8.0Hz,2H),3.26(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例140
方案19
制备1-(4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮(化合物EL)
参考方案19，将2-(4-溴甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(100mg,0.337mmol)、N-乙酰基哌嗪(47mg,0.37mmol)和K2CO3(93mg,0.675mmol)在DMF(2.5ml)中合并，且在室温下搅拌过夜。通过添加水来淬灭反应，用DCM萃取并干燥。将残余物溶解于CH3CN(2ml)中，加入中间体B(120mg,0.275mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mg,0.013mmol)并将反应物在微波反应器中加热至150℃达20min。将混合物在水和DCM之间分配，将有机相干燥，蒸发并通过使用0-5％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化。获得53mg(46％)标题化合物。MS ESI(m/z)：450.4(M+1)+，计算值449。
实施例141
制备4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮(化合物EM)
4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮通过与实施例140中所述的方法类似的方法，通过用N-乙酰基哌嗪替换1-甲基-哌嗪-2-酮制备。用0-10％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法后，获得标题化合物(14mg,28％)。MS ESI(m/z)：435.9(M+1)+，计算值435。
实施例142
制备4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苄基}-哌嗪-2-酮(化合物EN)
4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苄基}-哌嗪-2-酮通过与实施例140中所述的方法类似的方法，通过用N-乙酰基哌嗪替换哌嗪-2-酮制备。用0-10％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法后，获得标题化合物(22mg,45％)。MS ESI(m/z)：422.2(M+1)+，计算值421。
实施例143
制备4-{3-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮(化合物EO)
4-{3-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮通过与实施例140中所述的方法类似的方法，通过用N-乙酰基哌嗪替换1-甲基-哌嗪-2-酮以及2-(4-溴甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷替换3-(溴甲基)苯基硼酸制备。用0-10％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法后，获得标题化合物(22mg,45％)。MSESI(m/z)：436.4(M+1)+，计算值435。
实施例144
制备4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物EP)
4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过与实施例140中所述的方法类似的方法，通过用N-乙酰基哌嗪替换N-Boc-哌嗪制备。用0-3％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法后，获得标题化合物(20mg,33％)。MS ESI(m/z)：508.2(M+1)+，计算值507。
实施例145
方案20
制备{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物EQ)
参考方案20，将4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸(100mg,0.403mmol)、EDCI(97mg,0.504mmol)和DMAP(催化量)在CH3CN中合并，搅拌10min并用N-甲基哌嗪(54μl,0.484mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。采集650μl等份部分，与中间体B(50mg,0.107mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mg,0.013mmol)合并并在微波反应器中加热至150℃达20min。将混合物在水和DCM之间分配，干燥有机相，蒸发并通过使用0-6％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化。获得13mg(28％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ11.88(d,J＝1.5Hz,1H),11.08(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(m,4H),7.34(t,J＝2.6Hz,1H),6.47(t,J＝2.4Hz,1H),3.58(bs,4H),2.3(bs,4H),2.18(s,3H)。
实施例146
制备1-(4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮(化合物ER)
1-(4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮通过与实施例144中所述的方法类似的方法，通过用N-甲基哌嗪替换N-乙酰基哌嗪合成。用0-5％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法后，获得标题化合物(13mg,26％)。MS ESI(m/z)：464.2(M+1)+，计算值463。
实施例147
制备{3-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物ES)
{3-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮通过与实施例144中所述的方法类似的方法，通过用4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸替换3-羧基苯基硼酸合成。用5-10％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法后，获得标题化合物(23mg,49％)。MS ESI(m/z)：436.4(M+1)+，计算值435。
实施例148
方案21
制备中间体B：4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺
参考方案21，将5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体A，483mg,1.01mmol)、4-氨基羰基苯基硼酸(196mg,1.22mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(71mg,0.1mmol)在CH3CN(10ml)和1M Na2CO3(10ml)中合并，并在60℃下搅拌3小时。加入水并将混合物用DCM萃取，且通过使用0-30％EtOAc/己烷的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物FR，收率79％(373mg)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.51(d,J＝1.2Hz,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.11(d,J＝5.1Hz,2H),7.96(s,1H),7.93(d,J＝5.0Hz,2H),7.64(d,J＝5.1Hz,2H),7.31(d,J＝4.8Hz,2H),6.1(bs,1H),5.7(bs,1H),2.39(s,3H)。
制备4-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物ET)
将4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(中间体B)200mg,0.425mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(212mmg,0.51mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(15mg,0.021mmol)在CH3CN(5ml)和1M Na2CO3(5ml)中合并，并在微波反应器中在150℃下搅拌10min。过滤混合物，加水，用EtOAc萃取并通过使用0-8％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，收率46％(102mg)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.2(bs,1H),8.63(d,J＝1.1Hz,1H),8.54(d,J＝1.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(bs,1H),7.96(d,J＝5.1Hz,2H),7.89(m,4H),7.54(d,J＝4.9Hz,2H),7.32(bs,1H),3.6(bs,2H),3.4(bs),1.41(s,9H)。
实施例149
方案22
制备4-{5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺盐酸盐(化合物EU)
参考方案22，将4-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)在MeOH(3ml)中的溶液用二噁烷(2.5ml)中的4N HCl处理，并在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发。将此重复两次得到102mg(116％)标题化合物。MS ESI(m/z)：MS ESI(m/z)：426.4(M+1)+，计算值425。
实施例150
方案23
制备4-{5-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺(化合物EV)
参考方案23，向4-{5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺盐酸盐(19mg,0.041mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中加入三乙胺(400μl,2.88mmol)和乙酸酐(100μl,1.06mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc并用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤并干燥，以及抽空。采用0-10％MeOH:DCM在硅胶上纯化，提供4.7mg(25％)标题化合物。MS ESI(m/z)：468.3(M+1)+，计算值467。
实施例151
制备4-{3-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物EW)
4-{3-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯通过与实施例148中所述的方法类似的方法，通过用4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。用0-8％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法后，获得标题化合物(109mg,49％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.18(bs,1H),8.61(d,J＝1.2Hz,1H),8.52(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(m,3H),7.89(m,3H),7.80(s,1H),7.57(t,J＝4.6Hz,1H),7.41(d,J＝4.6Hz,1H),7.32(s,1H),3.63(bs,2H),3.4(bs,2H),1.40(s,9H)。
实施例152
制备4-{5-[3-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺盐酸盐(化合物EX)
4-{5-[3-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺的盐酸盐通过与实施例149中所述的方法类似的方法，通过用4-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换4-{3-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。获得105mg(128％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.32(s,1H),9.52(s,2H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.95(m,5H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(bs,1H),3.6-4.0(bs,8H)。
实施例153
制备4-{5-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺(化合物EY)
4-{5-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺通过与实施例150中所述的方法类似的方法，通过用4-{5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺盐酸盐替换4-{5-[3-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺盐酸盐制备。获得3.1mg(14％)的标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)：δ8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(d,J＝4.2Hz,2H),7.86(m,4H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(t,J＝4.6Hz,1H),7.47(dd,J＝0.7,3.8Hz,1H),3.5-3.9(m,8H),2.14(bd,3H)。
实施例154
方案24
制备4-[7-氧基-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(化合物EZ)
参考方案24，将4-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(50mg,0.124mmol)、单过氧邻苯二甲酸镁(80％,300mg,0.46mmol)和乙酸(10滴)在EtOH(3ml)中合并，且在50℃下搅拌1小时。添加EtOAc后将混合物用饱和NaHCO3洗涤，干燥并通过使用0-8％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化以提供18mg(33％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.9(bs,1H),8.62(s,1H),8.14(s,1H),8.0(bs,2H),7.97(d,J＝5.0Hz,2H),7.89(d,J＝5.0Hz,2H),7.34(bs,1H),7.04(s,2H),3.89(s,6H),3.70(s,3H)。
实施例155
制备4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺(化合物FA)
4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺通过与实施例148中所述的方法类似的方法，通过用4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪制备。通过从DCM沉淀而获得标题化合物(24mg,44％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.1(s,1H),8.57(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.98(bs,1H),7.96(d,J＝5.0Hz,2H),7.88(d,J＝5.1Hz,2H),7.73(d,J＝4.5Hz,2H),7.40(d,J＝4.5Hz,2H),7.31(bs,1H),3.50(s,2H),2.2-2.45(bs,8H),2.15(s,3H)。
实施例156
制备4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺(化合物FB)
4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺通过与实施例148中所述的方法类似的方法，通过用4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪制备。通过从DCM沉淀而获得标题化合物(8mg,15％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.1(s,1H),8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.46(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.96(m,3H),7.88(d,J＝5.1Hz,2H),7.66(m,2H),7.45(m,1H),7.31(m,2H),3.55(s,2H),2.2-2.45(bs,8H),2.14(s,3H)。
实施例157
制备4-{5-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺(化合物FC)
4-{5-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺通过与实施例140中所述的方法类似的方法，通过用中间体B替换化合物FR制备。通过使用4-5％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物(13mg,30％)。MS ESI(m/z)：454.1(M+1)+，计算值453。
实施例158
制备4-{5-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺(化合物FD)
4-{5-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺通过与实施例140中所述的方法类似的方法，通过用中间体B替换化合物FR以及用N-乙酰基哌嗪替换1-甲基-哌嗪-2-酮制备。通过使用4-5％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物(4mg,10％)。MS ESI(m/z)：440.3(M+1)+，计算值439。
实施例159
方案25
制备中间体B：4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苄基胺
参考方案25，将5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,0.419mmol)、4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(95mg,0.503mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(29mg,0.042mmol)在CH3CN(5ml)和1M Na2CO3(5ml)中合并，并且在60℃下搅拌3小时。加入EtOAc，用水洗涤有机相，干燥并蒸发。获得136mg(71％)标题化合物。MS ESI(m/z)：455.9/458.1(M+1)+，计算值455/457。
制备中间体C：N-{4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苄基}-乙酰胺
4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苄基胺(中间体B,45mg,0.1mmol)与三乙胺(45μl,0.3mmol)和乙酸酐(11μl,0.11mmol)在无水DCM(2ml)中合并。将混合物搅拌2小时，加入EtOAc并用0.5N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。蒸发获得标题化合物(48mg,96％)。MS ESI(m/z)：498.1/500.1(M+1)+，计算值497/499。
制备N-{4-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苄基}-乙酰胺(化合物FE)
将N-{4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苄基}-乙酰胺(中间体C,24mg,0.048mmol)、3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(13mg,0.058mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(2mg,0.002mmol)在CH3CN(1ml)和1M Na2CO3(2ml)中合并，并且在微波反应器屮在150℃下加热20min。加入EtOAc，用水洗涤，干燥并通过用0-4％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法纯化，得到11mg(53％)标题化合物。MS ESI(m/z)：432.2(M+1)+，计算值431。
实施例160
制备2-苯基-N-{4-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苄基}-乙酰胺(化合物FF)
2-苯基-N-{4-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苄基}-乙酰胺通过与实施例159中所述的方法类似的方法，通过用乙酸酐来替换苯乙酰氯制备。通过使用0-4％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物(9mg,38％)。MS ESI(m/z)：508.3(M+1)+，计算值507。
实施例161
制备3-苯基-N-{4-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苄基}-丙酰胺(化合物FG)
3-苯基-N-{4-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苄基}-丙酰胺通过与实施例159中所述的方法类似的方法，通过用乙酸酐替换苯基丙酰氯制备。通过使用0-4％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物(13mg,54％)。MS ESI(m/z)：522.4(M+1)+，计算值521。
实施例162
方案26
制备中间体B：5-溴-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
参考方案26，将5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,0.419mmol)、1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪(160mg,0.503mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(30mg,0.042mmol)在CH3CN(5ml)和1MNa2CO3(5ml)中合并，并在60℃下搅拌2小时。加入EtOAc并用水洗涤有机相，干燥并蒸发。通过使用0-20％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得235mg(104％)标题化合物。MS ESI(m/z)：539.0/541.2(M+1)+，计算值538/540。
制备4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(化合物FH)
将5-溴-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体B,70mg,0.13mmol)、氨基羰基苯基硼酸(26mg,0.156mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(5mg,0.0065mmol)在CH3CN(2ml)和1M Na2CO3(2ml)中合并，并在微波反应器中在150℃下反应20min。加入水并用DCM萃取水相，干燥并蒸发。通过使用0-100％MeOH:水的反相色谱法纯化，获得6mg(11％)标题化合物。MS ESI(m/z)：426.7(M+1)+，计算值425。
实施例163
制备5-(1H-吲哚-5-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物FI)
5-(1H-吲哚-5-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶通过与实施例162中所述的方法类似的方法，通过用氨基羰基苯基硼酸替换吲哚-5-硼酸制备。通过使用0-10％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物(28mg,60％)。MS ESI(m/z)：422.4(M+1)+，计算值421。
实施例164
方案27
制备中间体B：4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺
参考方案27，将5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,0.73mmol)、4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(160mg,0.88mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(52mg,0.073mmol)在CH3CN(10ml)和1M Na2CO3(10ml)中合并，并且在60℃下搅拌5小时。加入水并用DCM萃取混合物，将合并的有机相干燥并蒸发以获得428mg(121％)标题化合物。1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ8.50(d,J＝1.3Hz,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(d,J＝5.1Hz,2H),7.94(s,1H),7.87(d,J＝5.1,2H),7.61(d,J＝5.0Hz,2H),7.31(d,J＝5.0Hz,2H),6.21(bd,J＝2.5Hz,1H),3.06,(d,J＝2.9Hz,3H),2.39(s,3H)。
制备N-甲基-4-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(化合物FJ)
将4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺(中间体B,100mg,0.206mmol)、3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(53mg,0.248mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(9mg,0.012mmol)在CH3CN(2ml)和1M Na2CO3(2ml)中合并，并且在微波反应器中在150℃下反应20min。加入水，用DCM萃取水相且使有机相干燥并蒸发。通过使用0-8％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得40mg(47％)标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ12.09(s,1H),8.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.43(q,J＝2.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝4.0,2H),7.91(d,J＝4.0Hz,2H),7.00(s,2H),3.89(s,6H),3.70(s,3H),2.80,(d,J＝4.5Hz,3H)。
实施例165
制备N-甲基-4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺(化合物FK)
N-甲基-4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺通过与实施例164中所述的方法类似的方法，通过用3,4,5-三甲氧基苯基硼酸替换1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪制备。通过从热DCM沉淀的纯化获得标题化合物(46mg,51％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ12.09(s,1H),8.57(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.43(q,J＝2.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,2H),7.89(d,J＝5.2Hz,2H),7.73(d,J＝4.9Hz,2H),7.40(d,J＝4.9Hz,2H),3.50(s,2H),2.81,(d,J＝2.7Hz,3H),2.2-2.45(bs.8H),2.15(s,3H)。
实施例166
方案28
制备中间体B：5-溴-3-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
参考方案28，将5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(70mg,0.147mmol)、4-氟苯基硼酸(25mg,0.176mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mg,0.015mmol)在CH3CN(2ml)和1M Na2CO3(2ml)中合并，并且在60℃下搅拌3小时。加入EtOAc并用水洗涤混合物，干燥并蒸发，获得73mg(112％)标题化合物。MS ESI(m/z)：445.1/447.2(M+1)+，计算值444/446。
制备3-(4-氟-苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物FL)
将5-溴-3-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(37mg,0.083mmol)、3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(21mg,0.1mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(3mg,0.004mmol)在CH3CN(1.5ml)和1M Na2CO3(2ml)中合并，并且在微波反应器中在150℃下反应20min。加入EtOAc并将混合物用水洗涤，干燥，蒸发并通过使用0-2％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得9mg(29％)标题化合物。MS ESI(m/z)：379.2(M+1)+，计算值378。
实施例167
方案29
制备中间体A：2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑
参考方案29，将2-(4-溴-苯基)-1H-咪唑(300mg,1.3mmol)、双(频哪醇)二硼(376mg,1.48mmol)、KOAc(400mg,4.03mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(50mg,0.067mmol)在DMSO(8ml)中合并，并且在80℃下搅拌过夜。加入EtOAc，用水洗涤，干燥，蒸发并通过用0-5％MeOH:DCM洗脱的硅胶色谱法纯化以得到116mg(36％)标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.86(s,4H),7.18(s,2H),1.36(s,12H)。
制备中间体B：5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.54g,7.83mmol)、3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(1.83g,8.61mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(275mg,0.39mmol)在CH3CN(10ml)和1MNa2CO3(10ml)中合并，并且在微波反应器中在150℃下反应5min。加入EtOAc并将混合物用水、盐水洗涤，干燥，蒸发并通过使用0-2％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得1.86g(84％)标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.9(bs,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(d.J＝2.1Hz,1H),7.41(t,J＝2.1Hz,1H),6.82(s,2H),6.58(t,J＝1.5Hz,1H),3.96(s,6H),3.92(s,3H)。
制备中间体C：3-碘-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在搅拌下向5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(510mg,1.79mmol)在丙酮(100ml)中的溶液加入N-碘代琥珀酰亚胺(444mg,1.97mmol)。1小时后将混合物蒸发并通过使用0-2％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(870mg,118％)。MS ESI(m/z)：411.1(M+1)+，计算值410。
制备中间体D：3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将3-碘-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(870mg,2.12mmol)在无水THF(10ml)中的溶液冷却至0℃并加入NaH(60％分散液，130mg，3.18mmol)。20min后加入甲苯磺酰氯(450mg，2.33mmol)并将混合物升温至室温。3小时后将混合物冷却至0℃并通过添加0.5N HCl来淬灭。将产物用DCM萃取并通过使用DCM作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，获得648mg(54％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d.J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(s,2H),3.94(s,6H),3.90(s,3H),2.39(s,3H)。
制备3-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物FM)
将3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体D,30mg,0.053mmol)、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑(中间体A,18mg,0.064mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(2mg,0.003mmol)在CH3CN(1ml)和1M Na2CO3(1ml)中合并，并在60℃下搅拌2天。加入另外的中间体GQ(18mg,0.064mmol)并再继续搅拌1天。加入EtOAc并将混合物用水洗涤，干燥，蒸发并通过使用0-5％MeOH:DCM的硅胶色谱法纯化，获得5mg(22％)标题化合物。MS ESI(m/z)：427.2(M+1)+,计算值426。
在使用API电离模式的PE-SCIEX150光谱仪上获得下列实施例的质谱。实施例168
3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物FN)
将4-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)哌嗪-1-羧基叔丁酯(63mg)(化合物FM；实施例144)悬浮于二氯甲烷(2mL)中并用TFA(2mL)处理。将所得混合物在室温下搅拌90分钟，之后将溶剂在真空中除去。将残余物溶解于EtOAc中并用10％氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，并将溶剂在真空中除去。MPLC硅胶色谱法(0-20％MeOH于二氯甲烷中)提供标题化合物的分析样品(10mg,408M+H)。
实施例169-183
方法Y：经由芳基溴化物合成
合成5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在100mL圆底烧瓶中，将5-溴-7-氮杂吲哚(2mmol)、4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯硼酸频哪醇酯(2.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.01mmol)和NaHCO3(6mmol)悬浮于二噁烷(16mL)和水(4mL)中并在110℃下加热过夜。完全消耗起始溴化物后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发以提供粗产物。将粗残余物在硅胶柱(使用ISCO)上用二氯甲烷和甲醇纯化以提供5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
合成3-碘-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：
在100mL圆底烧瓶中，将5-(3-碘-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2mmol)溶解于丙酮(20mL)中，以5min间隔分3次加入N-碘代琥珀酰胺(2.2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。完全消耗起始材料后，析出产物，然后过滤固体并用丙酮洗涤，且干燥以提供纯的3-碘-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
合成方法Y中间体1：3-碘-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶:
在100mL圆底烧瓶中，将3-碘-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2mmol)悬浮于在THF(20mL)中并在0℃下以5min间隔分3次加入NaH(3mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌至室温达1小时。完全消耗起始材料后，蒸发溶剂以提供粗产物，使用己烷(20mL)和冷1N NaOH(10mL)使固体析出以提供纯3-碘-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
硼酸酯合成的一般程序：
在微波管中，将溴化合物(1mmol)、双(频哪醇)二硼(1.1mmol)、PdCl2dppf(0.01mmol)和KOAc(3mmol)悬浮于乙腈(2mL)中，密封该管并在80℃下加热过夜。完全消耗起始溴化物后，用乙酸乙酯萃取3次并将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，然后蒸发以提供粗产物。将粗残余物用己烷研磨并真空干燥以获得相应的硼酸酯。
Suzuki偶联反应的一般方法：
在微波反应管中，将中间体1(2mmol)、相应硼酸酯(2.2mmol)、PdCl2dppf(0.01mmol)1M Na2CO3(1mL)和乙腈(1mL)在90℃加热过夜。完全消耗起始材料后，用乙酸乙酯萃取3次并将合并的有机层用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥并蒸发以提供粗产物。在硅胶柱(使用ISCO)上使用二氯甲烷和甲醇纯化粗残余物。
脱甲苯磺酰化反应的一般方法：
在50mL圆底烧瓶中，用在甲醇(2mL)中的1N NaOH(2mL)处理中间体2(2mmol)在60℃下加热2小时。完全消耗起始材料后，用乙酸乙酯萃取3次并将合并的有机层用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥并蒸发以提供粗产物。在硅胶柱(使用ISCO)上使用二氯甲烷和甲醇纯化粗残余物。
使用相应芳基溴化物，使用方法Y制备下列化合物。
方法X：还原氨基化
合成方法X中间体1：4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛
将中间体B(4.04g)和4-甲酰基苯基硼酸(1.56g)悬浮于150mL乙腈中并用150mL1M碳酸钠溶液处理。向其加入二氯代-双-(三苯基膦)-钯(II)(608mg)并将混合物在回流下加热2.5小时。将反应混合物过滤并将残余物用EtOAc洗涤，将滤液合并并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。用在己烷中的0-30％EtOAc洗脱的MPLC硅胶色谱法产生3.77g标题化合物(M+H492)。
实施例184
制备4-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)吗啉(化合物GD)
将来自方法X的中间体1(60mg)悬浮于无水甲醇(3mL)、二氯甲烷(0.5mL)和THF(1.5mL)中并用吗啉(45uL)处理，且搅拌10分钟，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠39mg，将反应物搅拌过夜并用水稀释，且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤且经MgSO4干燥，并通过MPLC硅胶色谱法(50-100％EtOAc于己烷中)纯化以获得分析样品(28mg，M+H 563)。使用上文水解的一般程序除去甲磺酰基，并通过从EtOH/水结晶纯化所得物质以得到10mg(M+H,609)标题化合物的分析样品。
实施例185
制备5-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物GE)
将来自方法X的中间体1(50mg)溶解于无水二氯甲烷(3mL)中并用33mg4,4-二氟-哌啶处理，向其加入活化4A分子筛，并将混合物搅拌1.5小时，向其加入33mg三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应物搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释并用水、盐水洗涤，且经MgSO4干燥。在硅胶上的MPLC纯化(30-70％EtOAc于己烷中)提供45mg粗产物。根据上文一般方法的水解提供脱甲苯磺酰化化合物，其通过MPLC硅胶色谱法(2％MeOH于DCM中)纯化以提供标题化合物(M+H 443)
实施例186
制备(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物GF)
将来自方法X的中间体1(100mg)溶解于无水二氯甲烷(3mL)中并用54mg4-苄基哌嗪处理，向其加入活化4埃分子筛，并将混合物搅拌2小时。向该混合物加入65mg三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应物搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释并用水、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。在硅胶上的MPLC纯化(0-2％MeOH于二氯甲烷中)提供69mg粗产物。根据上文一般方法的水解提供脱甲苯磺酰化化合物，其通过MPLC硅胶色谱法(2％MeOH于DCM中)纯化以提供45mg标题化合物(M+H 498)
实施例187
制备4-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物GG)
将来自方法X的中间体1(50mg)溶解于无水二氯甲烷(3mL)中并用41mg2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯处理。向所得溶液加入活化分子筛，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入33mg三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应物搅拌过夜，之后将其用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥以获得标题化合物。
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物GH)
将化合物GH溶于二氯甲烷中，并用2mL TFA处理，搅拌30分钟，将溶剂在真空中除去并将残余物溶于二氯甲烷中，且用氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，以获得80mg粗物质。
实施例188
制备1-(4-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(化合物GI)
将3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物GF)(50mg)悬浮于1mL二氯甲烷和1mL甲醇中并用三乙胺(100mL)和乙酸酐(20μL)处理，且搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，溶于EtOAc中并用水和盐水洗涤，且经MgSO4干燥。将残余物悬浮于甲醇中并用5N NaOH处理，且在50℃下加热1小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并通过MPLC硅胶色谱法(0-20％MeOH于DCM中)纯化以获得分析样品(464M+H)。
实施例189
5-(4-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物GJ)
将3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物HN)(40mg)悬浮于3mL甲醇和THF(1mL)中并用多聚甲醛(约50mg)处理，且搅拌1小时。向其加入50mg三乙酰氧基硼氢化钠。将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，溶于EtOAc中并用水和盐水洗涤，且经MgSO4干燥。将残余物悬浮于甲醇中并用5N NaOH处理，且在50C下加热1小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并通过MPLC硅胶色谱法(0-20％MeOH于DCM中)纯化以获得分析样品10mg(436M+H)。
经由如实施例140中的Suzuki方法制得的类似物
方案30
制备4-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物GK)
将方案30的中间体B(131mg)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(136mg)悬浮于2mL乙腈中并用2mL 1M碳酸钠溶液和二氯-双-(三苯基膦)-钯(II)(10mg)处理。将所得混合物在微波反应器单元中于150℃下加热20分钟，得到脱甲苯磺酰化物质，其通过MPLC色谱法(0-3％甲醇)纯化以提供标题化合物的分析样品(50mg，508M+H)。
实施例190
制备5-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物GL)
将方案30的中间体B(50mg)和1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-咪唑(37mg)悬浮于2mL乙腈和2mL 1M碳酸钠溶液，用二氯代-双-(三苯基膦)-钯(II)(8mg)处理并在150℃下微波15分钟以产生脱甲苯磺酰化产物。将水加至冷却的反应混合物中，然后将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去溶剂后，将残余物通过MPLC硅胶色谱法(0-20％MeOH于二氯甲烷中)纯化并从EtOH/水重结晶，以获得22mg分析样品(390M+H)。
哌嗪方法A-C
制备4-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物GM)
将4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛(2.1g)悬浮于无水二氯甲烷(15mL)中，用哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g)处理，并搅拌1小时。向所得混合物分3次加入三乙酰氧基硼氢化钠1.36g。将反应物搅拌3小时，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并通过MPLC硅胶色谱法(30-60％EtOAc于己烷中)纯化以获得2.62g标题化合物(M+H 662)。
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物FN)
将4-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg)悬浮于6mL二氯甲烷中并用TFA(5mL)处理，且反应30分钟。真空除去溶剂并将残余物用1N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，且经MgSO4干燥以获得418mg粗产物(562M+H)，其不经进一步纯化即可使用。
实施例191-200
一般方法A：亲电体平行合成
将3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40mg)溶解于乙腈(0.5mL)、甲醇(0.5mL)、THF(1mL)的混合物中并用100微升三乙胺处理。向该混合物加入200μL10％指定亲电体溶液在乙腈中的溶液。1小时后将反应物用另外的200μL亲电体溶液处理并将反应物搅拌约15小时。直接通过加入0.5mL氢氧化钠溶液将产物脱甲苯磺酰化，之后通过搅拌过夜并加热至50C达1小时。将反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取并通过用甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的硅胶MPLC纯化。
下列化合物通过此路径合成：
实施例201-206
一般方法B：碳二亚胺偶合平行合成
将3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg)溶解于乙腈(1mL)、甲醇(1mL)、THF(1mL)的混合物中并将相应羧酸(20mg)，然后用N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(22mg)处理。将反应物搅拌约15小时，用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，然后蒸发。将产物悬浮于MeOH(2mL)中并通过加入0.5mL氢氧化钠溶液而直接脱甲苯磺酰化，然后搅拌过夜并加热至50C达1小时。将反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取并通过用甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的硅胶MPLC纯化。
下列化合物通过此路径合成：
实施例207
3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物HD)
3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg)(化合物FN)溶解于THF(1mL)中并用三乙胺(13μL)和甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(13μL)处理；将反应物搅拌约15小时，用水稀释并用EtOAc萃取，然后用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤并蒸发。将产物悬浮于MeOH(2mL)中并通过加入0.5mL氢氧化钠溶液而直接脱甲苯磺酰化，加热至50C达1小时。将反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取并通过用在二氯甲烷中的甲醇洗脱的硅胶MPLC纯化，以获得6mg分析样品(490M+H)。
实施例208
方法A：合成2-甲基氮杂吲哚衍生物
制备方法A中间体2：1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将5-溴氮杂吲哚(1,2.00g,10.1mmol)、四丁基溴化铵(0.03当量，0.25mmol,82mg)和粉状NaOH(3当量，30.45mmol,1.22g)在DCM(100ml)中合并并冷却到0℃。滴加苯基磺酰氯(1.25当量，12.69mmol，1.62mL)。添加结束后将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物过滤，吸附在硅藻土上并通过用在己烷中的EtOAc(40至60％梯度)的硅胶色谱法纯化。获得2.58g(7.65mmol,75％收率)的2。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(m,2H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝3.9Hz,1H),7.60(m,1H),7.50(m,2H),6.55(d,J＝3.9Hz,1H).MS(m/z)：338(M+H)。
制备方法A中间体3：1-苯磺酰基-5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-10℃下向二异丙胺(2.8当量，1.66mmol，240μL)在THF(2ml)中的溶液滴加正丁基锂(1.6M于己烷中，2.6当量，1.54mmol,965l)。将混合物搅拌30min，然后冷却至-35℃。滴加化合物2(1当量，200mg，0.593mmol)在THF中的溶液并将混合物在-35℃下搅拌30min。以逐滴的形式加入碘甲烷(3当量，1.78mmol，111μL)并将混合物搅拌2小时，同时升温至室温。将反应物通过加入NH4Cl饱和溶液来淬灭，用EtOAc萃取并通过硅胶色谱法(阶梯式梯度的0至15％EtOAc于己烷中)纯化。获得126mg(0.359mmol,60％)化合物3。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(m,2H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(m,1H),7.50(m,2H),6.24(d,J＝1.2Hz,1H),2.73(d,J＝1.2Hz,3H).MS(m/z)：352(M+H)。
制备方法A中间体4：5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将起始材料3(88mg,0.251mmol)溶解于MeOH(4ml)中，加入2N NaOH(1ml)并将混合物回流2小时。加入EtOAc并将有机相用1N NaOH和水洗涤。通过硅胶色谱法(从0至2％MeOH于DCM中的缓慢梯度)纯化后，获得40mg(0.19mmol,76％)4。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ10.26(bs,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.13(s,1H),2.52(s,3H).MS(m/z)：210(M+H)。
制备方法A中间体5：5-溴-3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将4(85mg，0.378mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(1.1当量，0.42mmol，95mg)在丙酮(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。滤掉沉淀，用冷丙酮洗涤并干燥以获得90mg(0.267mmol，71％)所需产物。
制备方法A中间体6：1-苯磺酰基-5-溴-3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将化合物5(90mg,0.267mmol)、四丁基溴化铵(0.025当量，0.0067mmol,3mg)和粉状NaOH(3当量，0.8mmol，32mg)在DCM(3ml)中合并并冷却至0℃。滴加苯基磺酰氯(1.25当量，0.334mmol，43l)。添加结束后，将混合物在0℃下搅拌15min，然后升温至室温，持续2小时。将混合物过滤，吸附在硅藻土上并通过用DCM洗脱的硅胶色谱法纯化。获得112mg(0.235mmol,88％收率)6。.
制备方法A中间体7：1-苯磺酰基-5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将6(112mg,0.235mmol)、5-吲哚硼酸(1.1当量,0.26mmol,42mg)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05当量,0.0118mmol,8.5mg)在MeCN(3ml)和1M Na2CO3(3ml)中的混合物在45℃下搅拌1小时。加水，并将混合物用EtOAc萃取，且通过硅胶色谱法(0至40％阶梯式梯度的EtOAc于己烷中)纯化。获得76mg(0.163mmol，69％)所需产物7。
制备方法A中间体8：1-苯磺酰基-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将7(76mg，0.163mmol)、1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪(1.2当量，0.196mmol，62mg)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05当量，0.008mmol，6mg)在MeCN(2.5ml)和1M Na2CO3(2ml)中的混合物通过微波反应器(Biotageinitiator)在150℃下反应5min。加水，并将混合物用EtOAc萃取并通过娃胶色谱法(0至20％梯度的MeOH于DCM中)纯化。获得所需产物8与一些脱保护物质HC的混合物。
制备方法A(化合物HE)：3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将最后一步中获得的混合物溶解于MeOH(4ml)中，加入2N NaOH(1ml)并回流2小时。加入EtOAc并将有机相用1N NaOH和水洗涤。通过硅胶色谱法(0至20％梯度的MeOH于DCM中)纯化，获得5mg的HC。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.89(s,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.15(s,1H),7.76(s,1H),7.53(m,3H),7.37(m,3H),7.27m,1H),6.62(s,1H),3.56(s,2H),2.63(s,3H),2.53(bs,8H)2.32(s,3H).MS(m/z)：436(M+H)。
方法C：合成2-甲基氮杂吲哚衍生物
制备方法C中间体2：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向搅拌的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10g，50.76mmol)在500mL丙酮中的溶液加入N-碘代琥珀酰胺并将反应混合物在室温下搅拌20min。产物以白色固体形式析出，过滤并用100mL丙酮洗涤。在真空下干燥所得固体以提供5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16.34g,100％)，为浅黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7Hz,0.6Hz,2H),2.35(s,3H)；MS ESI(m/z)：322/324(M+1)+，计算值322。
制备方法C中间体3：5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向用冰浴冷却至0℃的搅拌的5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16.82g，52.23mmol)在522mL无水THF中的溶液加入NaH[60％在矿物油中的分散液](3.76g，156.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，之后加入对甲苯磺酰氯(14.88g，78.3mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时，之后加入冷0.5M HCl(20mL)。将混合物在EtOAc和0.5M HCl之间分配，之后分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得残余物，其用在己烷中的20％CH2Cl2研磨以获得标题化合物(0.84g,81％)，为浅黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7Hz,0.6Hz,2H),2.35(s,3H)；MS ESI(m/z)：477.0/479.0(M+1)+，计算值476。
制备方法D中间体4：5-溴-3-碘-2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-10℃下向二异丙胺(2.8当量，1.66mmol，240μL)在THF(2ml)中的溶液滴加正丁基锂(1.6M于己烷中，2.6当量，1.54mmol，965μL)。将混合物搅拌30min，然后冷却至-40℃。滴加化合物2(1当量，200mg，0.593mmol)在THF中的溶液并将混合物在-35℃下搅拌30min。以逐滴方式加入碘甲烷(3当量，1.78mmol，111μL)并将混合物搅拌2小时，同时升温至室温。通过添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应，用EtOAc萃取并通过硅胶色谱法(在己烷中的0至15％阶梯式梯度的EtOAc)纯化。获得126mg(0.359mmol，60％)化合物4。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(m,2H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(m,1H),7.50(m,2H),6.24(d,J＝1.2Hz,1H),2.73(d,J＝1.2Hz,3H).MS(m/z)：352(M+H)。
制备方法C中间体5：4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯酚
向搅拌的5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.30g，0.62mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸(0.12mg，0.75mmol)在CH3CN(3mL)中的悬浮液加入1M Na2CO3(3mL)，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.004g，0.062mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发至干后，将其溶解于DMF(3mL)中，吸附在硅藻土上，并干燥。通过使用CH2Cl2作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化残余物以获得标题化合物(0.26g，76％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(bs,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz),7.85(s,1H),7.81(m,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝1.8,8.4Hz),7.30(m,3H),6.63(m,1H),2.39(s,3H)；MS ESI(m/z)：466.2/468.2(M+1)+，计算值465。
制备方法C(化合物HE)：3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在Personal Chemistry微波反应瓶中向5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.220g,0.5mmol)在CH3CN(2.5mL)中的溶液加入1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪(0.20g，0.65mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.003g，0.005mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热30min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(3mL)和丙酮(2mL)中，并加入2M NaOH(l.5mL)。将所得混合物在65℃下搅拌30min，之后将其在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以得到残余物，其通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ11.78(s,1H),11.03(s,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.32(m,1H),6.92(s,2H),6.45(m,1H),3.85(s,6H),3.70(s,3H)；HPLC保留时间：2.04分钟；MS ESI(m/z)：399(M+1)+，计算值398.51。
实施例209
方法B：合成2-甲基氮杂吲哚
4-(2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
制备方法B中间体4：2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将1-苯磺酰基-5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(378mg，1.076mmol)和4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(303mg,1.29毫摩尔)溶解于乙腈(10mL)中并用10mL1M碳酸钠溶液处理。向其加入40mg PdCl2(PPh3)2催化剂，并在Biotage微波反应器中将混合物在150℃下辐射5分钟。冷却后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，干燥，并浓缩。MPLC硅胶色谱法在二氯甲烷中的5-20％MeOH的梯度洗脱提供为固体的367mg标题化合物。
制备方法B中间体5：2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将在4mL MeOH中的中间体4(367mg)用1.2mL 2N NaOH处理并在室温下搅拌15小时，然后回流2小时，并冷却。经旋转蒸发仪除去挥发物，并在EtOAc和1N NaOH溶液之间分配。用水和氯化钠饱和溶液洗涤EtOAc层，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂以生成204mg粗物质(M+H 321).
制备方法B中间体6：3-碘-2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将中间体5(204mg,0.637毫摩尔)溶解于10mL丙酮中并用160mg碘代琥拍酰亚胺处理。将反应物在室温下搅拌1小时并通过过滤收集产物，并通过用0-10％梯度的在二氯甲烷中的MeOH的MPLC硅胶色谱法纯化以获得215mg标题化合物。
制备方法B中间体7：3-碘-2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将在二氯甲烷(10mL)中的中间体6(70mg)用三乙胺(70微升)DMAP(5mg)和苯磺酰氯(30微升)处理并搅拌24小时，加入另外的30微升苯磺酰氯并搅拌另外的24小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1N NaOH、水和氯化钠溶液洗涤并经MgSO4干燥。真空除去溶剂产生70mg粗标题化合物。
制备方法B，化合物HF：4-(2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
将中间体7(70mg)和4-苯甲酰胺硼酸(24mg)溶解于5mL乙腈中并与5mL1M碳酸钠溶液混合，且用Pd(Cl2)(PPh3)2催化剂(9mg)处理，将反应物在60℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物用EtOAc稀释并用水和氯化钠溶液洗涤，且经MgSO4干燥。将粗物质悬浮于MeOH(3.5mL)中，用1mL 2N NaOH溶液处理并回流2小时。将混合物用EtOAc萃取并用1N NaOH、水和氯化钠溶液洗涤萃取物，且经MgSO4干燥。用在水中的0-100％甲醇梯度洗脱的反向色谱法(C18)提供为固体的分析样品，15mg标题化合物(440,M+H)。
实施例210-223
方案31
制备中间体B：4-(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基氨基)-芳基/杂-芳基/烷基
参考方案31，向搅拌的3,5-二溴吡嗪-2-胺(2.0g,7.93mmol)和正丁醇(8mL)中的悬浮液加入相应烷基胺、芳基胺、或杂芳基胺(1.37g,10.31mmol)。将所得混合物在185℃下搅拌2小时，之后将其在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，之后将其用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得残余物，其通过用1:1EtOAc己烷洗脱的自动化中压硅胶色谱法纯化以获得XB中间体，为无定形固体。
制备中间体C：6-溴-1-(4-芳基/杂-芳基/烷基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮
将中间体B(2.5g，8.19mmol)溶解于THF(40mL)中并用羰基二咪唑(7.96g，49.18mmol)处理。将所得混合物在65℃下加热24-48小时，之后将其在真空中浓缩并在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以获得残余物，其通过用己烷/EtOAc洗脱的自动化硅胶色谱法纯化以获得中间体C，为无定形固体。
制备1-芳基/杂-芳基/烷基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮化合物
在Personal Chemistry微波反应瓶中向中间体C(0.18mmol)在CH3CN(2mL)中的单一溶液加入1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪(0.21mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(2.1mg,0.003mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热30min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以获得表3中的标题化合物(>5mg)，为无定形固体。实施例210-223在物理上通过电喷雾电离质谱分析法表征。结构和分子质量也在下表3中给出。
表3.
实施例224
方案32
制备中间体B：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
参考方案32，向搅拌的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10g，50.76mmol)在500mL丙酮中的溶液加入N-碘代琥珀酰胺并将反应混合物在室温下搅拌20min。产物以白色固体形式析出，过滤并用100mL丙酮洗涤。在真空下干燥所得固体以提供5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16.34g,100％)，为浅黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7Hz,0.6Hz,2H),2.35(s,3H)；MS ESI(m/z)：322/324(M+1)+，计算值322。
制备中间体C：5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向用冰浴冷却至0℃的搅拌的5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16.82g，52.23mmol)在522mL无水THF中的溶液加入NaH[60％在矿物油中的分散液](3.76g，156.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，之后加入对甲苯磺酰氯(14.88g，78.3mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时，之后加入冷0.5M HCl(20mL)。将混合物在EtOAc和0.5M HCl之间分配，之后分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得残余物，其用在己烷中的20％CH2Cl2研磨以获得标题化合物(0.84g，81％)，为浅黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7Hz,0.6Hz,2H),2.35(s,3H)；MS ESI(m/z)：477.0/479.0(M+1)+，计算值476。
制备中间体D：4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯酚
向搅拌的5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.30g,0.62mmol)和4-羟基苯基硼酸(0.12mg,0.75mmol)在CH3CN(3mL)中的悬浮液加入1M Na2CO3(3mL)，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.004g,0.062mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发至干后，将其溶解于DMF(3mL)中，吸附在硅藻土上，并干燥。经由使用CH2Cl2作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化残余物以获得标题化合物(0.26g，76％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(bs,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz),7.85(s,1H),7.81(m,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝1.8,8.4Hz),7.30(m,3H),6.63(m,1H),2.39(s,3H)；MS ESI(m/z)：443/445(M+1)+，计算值443.31。
制备4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯酚(化合物HU)
在Personal Chemistry微波反应瓶中向5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.220g,0.5mmol)在CH3CN(2.5mL)中的溶液加入1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪(0.20g，0.65mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.003g，0.005mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热30min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(3mL)和丙酮(2mL)中，并加入2M NaOH(l.5mL)。将所得混合物在65℃下搅拌30min，之后将其在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以得到残余物，其通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ11.78(s,1H),11.03(s,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.32(m,1H),6.92(s,2H),6.45(m,1H),3.85(s,6H),3.70(s,3H)；HPLC保留时间：2.04分钟；MS ESI(m/z)：399(M+1)+，计算值398.51。
实施例225-245
使用与实施例224所述程序的类似程序，通过改变表4中所述的B与C偶合中的硼酸制备下列化合物，除非另有指明。实施例225-245在物理上通过电喷雾电离质谱分析法表征。结构和分子质量在下表4中给出。
表4.
实施例246
方案32
制备中间体B：1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氯-乙酮
参考方案32，向AlCl3(3.38g，25.38mmol)在二氯甲烷(100mL)中的悬浮液加入5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，5.07mmol)。搅拌30min后，加入氯乙酰氯(2.84g，25.38mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，蒸发溶剂并在0℃下用NaHCO3水溶液淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并通过硅胶栓塞过滤。蒸发溶剂至干以得到1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氯代-乙酮(1.3g,93％收率)。
制备中间体C：4-(5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺
将1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氯-乙酮(0.32g,1.17mmol)和硫脲(0.097g,1.28mmol)在乙醇(4mL)中的溶液在80℃下搅拌1.5小时。将所得沉淀过滤，用MeOH洗涤，并在真空下干燥，得到4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺(0.34g,99％收率)。
制备4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-噻唑-2-基胺(化合物IQ)
在personal chemistry微波反应瓶中向在乙腈(2mL)中的4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺(0.2g,0.67mmol)和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪(0.23g,0.74mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.004g,0.006mmol)加入1M Na2CO3(2mL)。将所得混合物用N2脱气10min，之后将其在175℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热30min。将混合物用DMF(3mL)稀释，并在真空中浓缩，且通过使用二氯甲烷和甲醇的硅胶柱纯化以提供4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-噻唑-2-基胺。
实施例247
方案33
制备中间体B：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
参考方案33，向搅拌的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10g，50.76mmol)在500mL丙酮中的溶液加入N-碘代琥珀酰胺并将反应混合物在室温下搅拌20min。产物以白色固体形式析出，过滤并用100mL丙酮洗涤。在真空下干燥所得固体以提供5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16.34g,100％)，为浅黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7Hz,0.6Hz,2H),2.35(s,3H)；MS ESI(m/z)：322/324(M+1)+，计算值322。
制备中间体C：5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向用冰浴冷却至0℃的搅拌的5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16.82g，52.23mmol)在522mL无水THF中的溶液加入NaH[60％在矿物油中的分散液](3.76g，156.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，之后加入对甲苯磺酰氯(14.88g，78.3mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时，之后加入冷0.5M HCl(20mL)。将混合物在EtOAc和0.5M HCl之间分配，之后分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发以获得残余物，其用在己烷中的20％CH2Cl2研磨以获得标题化合物(0.84g，81％)，为浅黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7Hz,0.6Hz,2H),2.35(s,3H)；MS ESI(m/z)：477.0/479.0(M+1)+，计算值476。
制备中间体D：4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯酚
向搅拌的5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.66g，5.57mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸(0.89g，5.57mmol)在CH3CN(36mL)中的悬浮液加入1M Na2CO3(18mL)，然后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.20g，0.275mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发至干后，将其溶解于DMF(3mL)中，吸附在硅藻土上，并干燥。通过使用CH2Cl2作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化残余物以获得标题化合物(1.65g，63％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(bs,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz),7.85(s,1H),7.81(m,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝1.8,8.4Hz),7.30(m,3H),6.63(m,1H),2.39(s,3H)；MS ESI(m/z)：466.2/468.2(M+1)+，计算值465。
制备中间体E:4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯甲醛
在Personal Chemistry微波反应瓶中向5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.100g,0.21mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液加入1-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲醛(0.042g，0.25mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.02g,0.002mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热30min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。经硅胶柱纯化残余物以得到4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯甲醛(0.66g，59％收率)。MS ESI(m/z)：521/523(M+1)+，计算值521.51。
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物IR)
向4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯甲醛(0.066g,0.128mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入1-甲基哌嗪(22mL,0.19mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(81mg,0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，之后将其在CH2Cl2和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物溶解于3:2MeOH:丙酮(5mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将所得混合物在65℃下搅拌30min，之后将其在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以提供残余物，其进行制备型HPLC以获得3-(1H-吲哚-5-基)-5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.037g,63％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ11.81(s,1H),11.06(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(s,2H),7.37(dd,J＝6.4Hz,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),7.26(dd,J＝1.8,6.4Hz,2H)),6.46(s,1H),3.86(d,J＝1.2Hz,2H),3.32(s,3H),2.49-42(m,8H),2.13(s,3H)；；MS ESI(m/z)452(M+1)+，计算值451.56。
实施例248
方案34
制备中间体B：4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-三氟甲基-苯甲醛
参考方案34，在Personal Chemistry微波反应瓶中向5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.100g,0.21mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液加入1-2-三氟甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲醛(0.056g,0.25mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.020g,0.028mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热30min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-三氟甲基-苯甲醛，为白色固体。MS ESI(m/z)：551/553(M+1)+，计算值551.63。
制备3-(1H-吲哚-5-基)-5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物IS)
向4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-三氟甲基-苯甲醛(0.12g,0.214mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入1-甲基哌嗪(32mL,0.32mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(136mg,0.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，之后将其在CH2Cl2和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物溶解于3:2MeOH:丙酮(5mL)中，并加入2M NaOH(l.5mL)。将所得混合物在65℃下搅拌30min，之后将其在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以提供残余物，其进行硅胶柱纯化以获得3-(1H-吲哚-5-基)-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.024g,24％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ11.89(s,1H),11.07(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.46(dd,J＝1.8,6.4Hz,2H)),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(s,1H),3.63(s,2H),3.32(s,3H),2.49-42(m,8H),2.14(s,3H)；；MS ESI(m/z)490(M+1)+，计算值489.53。
实施例249
方法B：合成2-甲基氮杂吲哚衍生物
制备方法A中间体2：1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将5-溴氮杂吲哚(1,2.00g,10.1mmol)、四丁基溴化铵(0.03当量，0.25mmol,82mg)和粉状NaOH(3当量，30.45mmol,1.22g)在DCM(100ml)中合并并冷却至0℃。滴加苯基磺酰氯(1.25当量，12.69mmol，1.62mL)。添加结束后，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物过滤，吸附在硅藻土上并通过用在己烷中的40-60％梯度的EtOAc的硅胶色谱法纯化。获得2.58g(7.65mmol,75％收率)2。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(m,2H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝3.9Hz,1H),7.60(m,1H),7.50(m,2H),6.55(d,J＝3.9Hz,1H).MS(m/z)：338(M+H)。
制备方法A中间体3：1-苯磺酰基-5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-10℃下向二异丙胺(2.8当量，1.66mmol，240μL)在THF(2ml)中的溶液滴加正丁基锂(1.6M于己烷中，2.6当量，1.54mmol，965μl)。将混合物搅拌30min，然后冷却至-35℃。滴加化合物2(1当量，200mg，0.593mmol)在THF中的溶液并将混合物在-35℃下搅拌30min。以逐滴方式加入碘甲烷(3当量，1.78mmol，111μL)并将混合物搅拌2h，同时升温至室温。通过添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应，用EtOAc萃取并通过硅胶色谱法(在己烷中的0至15％的阶梯式梯度的EtOAc)纯化。获得126mg(0.359mmol，60％)化合物3。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(m,2H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(m,1H),7.50(m,2H),6.24(d,J＝1.2Hz,1H),2.73(d,J＝1.2Hz,3H).MS(m/z)：352(M+H)。
制备方法A中间体4：5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将起始材料3(88mg,0.251mmol)溶解于MeOH(4ml)中，加入2N NaOH(1ml)并将混合物回流2小时。加入EtOAc并将有机相用1N NaOH和水洗涤，通过硅胶色谱法(缓慢的在DCM中0-2％梯度的MeOH)纯化，获得40mg(0.19mmol,76％)4。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ10.26(bs,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.13(s,1H),2.52(s,3H).MS(m/z)：210(M+H)。
制备方法A中间体5：5-溴-3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将4(85mg，0.378mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(1.1当量，0.42mmol，95mg)在丙酮(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。滤掉沉淀，用冷丙酮洗涤并干燥以获得90mg(0.267mmol，71％)所需产物。
制备方法A中间体6：1-苯磺酰基-5-溴-3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将化合物5(90mg,0.267mmol)、四丁基溴化铵(0.025当量，0.0067mmol，3mg)和粉状NaOH(3当量，0.8mmol，32mg)在DCM(3ml)中合并并冷却至0℃。滴加苯基磺酰氯(1.25当量，0.334mmol，43μl)。添加结束后，将混合物在0℃下搅拌15min，然后升温至室温，持续2小时。将混合物过滤，吸附在硅藻土上并通过用DCM洗脱的硅胶色谱法纯化。获得112mg(0.235mmol，88％收率)6。
制备方法A中间体7：4-[5-溴-2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯酚
向搅拌的5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.30g，0.62mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸(0.12mg，0.75mmol)在CH3CN(3mL)中的悬浮液加入1M Na2CO3(3mL)，然后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.004g，0.062mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发至干后，将其溶解于DMF(3mL)中，吸附在硅藻土上，并干燥。通过使用CH2Cl2作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化残余物以获得标题化合物(0.26g，76％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(bs,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz),7.85(s,1H),7.81(m,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝1.8,8.4Hz),7.30(m,3H),6.63(m,1H),2.39(s,3H)；MS ESI(m/z)：466.2/468.2(M+1)+，计算值465。
制备方法A：4-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-苯酚(化合物IT)
在Personal Chemistry微波反应瓶中向5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.220g,0.5mmol)在CH3CN(2.5mL)中的溶液加入1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪(0.20g,0.65mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.003g,0.005mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热30min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(3mL)和丙酮(2mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将所得混合物在65℃下搅拌30min，之后将其在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以得到残余物，其通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ11.78(s,1H),11.03(s,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.32(m,1H),6.92(s,2H),6.45(m,1H),3.85(s,6H),3.70(s,3H)；HPLC保留时间：2.04分钟；MS ESI(m/z)：399(M+1)+，计算值398.51。
实施例250-257
使用与实施例249所述的类似程序，下列化合物通过改变表6中所述的硼酸来制备。实施例250-257在物理上通过电喷雾电离质谱分析法表征。结构和分子质量也在下表6中给出。
表6.
实施例258
方案35
制备中间体B：1-(5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氯-乙酮
参考方案35，向AlCl3(1.57g,11.84mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液加入5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。搅拌30min后，加入氯乙酰氯(1.33g,11.84mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，蒸发溶剂并在0℃下用NaHCO3水溶液淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并通过硅胶栓塞过滤。蒸发溶剂至干，得到1-(5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氯-乙酮(0.650g，95％收率)。
制备中间体C：4-(5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺
将1-(5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氯-乙酮(0.56g,1.97mmol)和硫脲(0.16g,2.17mmol)在乙醇(19mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将所得沉淀过滤，用MeOH洗涤，并在真空下干燥以得到4-(5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺(0.604g，99％收率)。
制备4-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-噻唑-2-基胺(化合物JC)
在Personal Chemistry微波反应瓶中向4-(5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺(0.2g,0.64mmol)和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪(0.23g,0.71mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.004g,0.006mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加1M Na2CO3(2mL)。将所得混合物用N2脱气10min，之后将其在175℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热30min。将混合物用DMF(3mL)稀释，并在真空中浓缩并通过使用二氯甲烷和甲醇在硅胶柱上纯化以提供4-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-噻唑-2-基胺。
实施例259
方案36
制备中间体B：5-溴-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
参考方案36，向搅拌的5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.25g,0.509mmol)和4-甲氧基-2-吡啶基硼酸(0.094g,0.56mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液加入Cs2CO3(0.663g,0.05mmol)、dppf(0.028g,0.05mmol)，然后加入醋酸钯(0.011g,0.05mmol)。将所得混合物在personal微波中于150℃下加热1小时。消耗起始物质后，真空蒸发混合物至干，吸附在硅藻土上，并干燥。通过使用CH2Cl2作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化残余物以获得5-溴-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.120g,50％)。MS ESI(m/z)：472/474(M+1)+，计算值472.36。
制备6-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-吡啶-3-醇(化合物JD)
在Personal Chemistry微波反应瓶中向5-溴-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.120g，0.25mmol)在CH3CN(2.5mL)中的溶液加入1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪(0.161g，0.50mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.002g，0.002mmol)和1M Na2CO3(1mL)。将所得混合物用Ar脱气10min，之后将其在150℃下在Personal Chemistry Optimizer中加热30min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(3mL)和丙酮(2mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将所得混合物在65℃下搅拌30min，之后将其在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并汽提以得到残余物，其通过硅胶柱纯化以得到褐色固体。将固体溶解于CH2Cl2(2.5mL)中并加入1M三溴化硼在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时并蒸发溶剂，且将残余物在硅胶柱上纯化以提供6-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-吡啶-3-醇(化合物JD)，为白色固体。MS ESI(m/z)：414(M+1)，计算值413.51。
下列化合物通常可使用上述的方法来制备。预期所制备的这些化合物将具有与在上述实施例中制备的化合物类似的活性。
生物活性
在下列测定中阐明实施例1-207中作为MLK和/或抑制剂的化合物的活性。预测上文列出的其它化合物(其还未制备和/或测试)在这些测定中也具有活性。
辐射测量的滤板MLK3测定
将200ng(130nM)MLK3(Dundee，DU8313)用1μM失活MKK7b(Dundee，DU703)在2μM冷ATP(Km)和0.5μCi/测定33P ATP以及适当浓度的化合物下孵育。孵育20分钟后，将反应物通过滤板洗涤并经闪烁计数器读数。结果示于下表9中，其中+++指示≤0.1μM，++指示>0.1μM且≤1μM，并且+指示>1μM。
表9.
DLK和LRRK活性
通过Ambit Biosciences(San Diego，CA)测试化合物针对DLK和LRRK2激酶的活性，如Karaman等人，“A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity,”Nature Biotechnology，2008年1月26日(1)：127-132中所述。本文公开的某些化合物在测定中显示针对这两种靶中的一种或两种的活性。
LRRK2的显性突变是特征在于运动和认知功能障碍的遗传性帕金森病(PD)(一种使人虚弱的进展性神经退行性病症)的最常见原因，该病症仅在北美地区就影响>100万人。LRRK2相关PD的大多数病例在临床上且在病理上与特发性疾病难以区别。LRRK2包含GTP酶和激酶结构域两者，以及两个蛋白质-蛋白质间相互作用结构域(富含亮氨酸和WD40重复单元)。确定病原性突变已在GTP酶和激酶结构域、以及这些结构域之间的区域中得以鉴定。已对确定PD突变是否改变LRRK2激酶活性做出很大的努力。达成共识的是，在通用底物的自体磷酸化或磷酸化的测定中G2019S显著增加LRRK2激酶功能。LRRK2突变看似引起需要完整的激酶功能的毒性增益。对LRRK2的抑制表示用于PD治疗的治疗性策略。
DLK体外测定
在神经元细胞中，DLK特异性活化MKK7(S.E.Merritt等人，J Biol Chem274，10195(1999))。新化合物针对天然DLK的抑制功效可通过利用改编自A.Daviau，M.Di Fruscio，R.Blouin，Cell Signal 21，577(2009)的体外激酶测定而测量。
DLK是从在神经元方面分化的PC-12细胞(其已知含有活性DLK，参见(例如)Eto等人，Neurosci Res 66，37(2010))免疫沉淀。然后将化合物与底物(MKK7)加上放射性标记的ATP在存在或缺少选定化合物的情况下孵育。将NGF加至PC12细胞以诱导神经突生长出并分化成与交感神经神经元的细胞类似的细胞(将50ng/ml NGF加至细胞达6天)。将细胞溶解并使用特异性抗体和蛋白G琼脂糖微珠免疫沉淀DLK。通过使用纯化MKK7(以大肠杆菌(E.coli)中的GST融合蛋白产生)作为具体酶底物(8)的体外激酶测定，与放射性标记ATP和所关注测试化合物(10,100nM；1,10μM)组合评价DLK激酶活性。将通过进行SDS-PAGE并将凝胶暴露于磷屏成像仪(phosphorimager)以定量所掺入放射性同位素的水平而测量DLK活性。利用用重组c-Jun作为底物的体外激酶测定，还可平行分析MLK3抑制功效。预期化合物显示DLK/MLK抑制活性，包括(i)DLK-特异性，(ii)混合型DLK/MLK3-特异性和(iii)MLK3-特异性抑制活性。
DLK细胞测定
使用基于细胞的测定还可分析化合物的DLK抑制功效。为此，用NGF在神经元方面分化PC12细胞，然后在用所选DLK/MLK抑制剂或媒介物处理细胞之前，暴露于高血糖(25mM)或正常血糖(5mM)条件。然后制备细胞裂解液，DLK免疫沉淀，并且使用上述体外激酶测定评价激酶活性。未将外源性DLK抑制剂加至体外激酶反应，因为它们已经作为与天然的细胞源性DLK的复合物存在于细胞裂解液中。
已使用分化的PC12细胞，通过将它们暴露于高血糖(25mM)条件6天来制作糖尿病性神经病变的模型(E.Lelkes,B.R.Unsworth,P.I.Lelkes,Neurotox Res 3,189(2001)；F.Zhang,S.C.Challapalli,P.J.Smith,Neuropharmacology 57,88(2009))。因此，可在50ng/ml NGF存在下分化PC12细胞，并且用葡萄糖补充培养基以使细胞在存在或不存在所选DLK/MLK抑制剂(例如，以0.1、1、10、100或1000μM中的任一种或多种)或媒介物下暴露于正常血糖(5mM)或高血糖(25mM)条件。使用甘露醇(5或25mM)作为渗透对照。将细胞在暴露于高血糖/正常血糖条件后选定的时间点(例如，在1、4和/或24小时)裂解，且进行DLK免疫沉淀。然后可以如上所述进行体外激酶测定，略有变化的是未将外源性DLK抑制剂加至体外激酶反应。还可使用MTT和台盼蓝(trypan blue)测定平行评价测试化合物的细胞毒性。使用用于抑制DLK的基于细胞的测定来预期化合物显示激酶抑制活性。预期将细胞暴露于高血糖条件导致增加的DLK活性。
这些体外激酶测定的结果可与来自功能神经保护实验和小动物研究的数据相关。
DLK抑制剂和在培养的成年感觉神经元中的轴突生长
成年感觉神经元培养物准确地表示在外周神经***的背根神经节(DRG)中存在的神经元细胞类型。培养这些神经元的过程包括切断(axotomizing)细胞体并且数种研究已显示这些神经元的表型性质模拟在外周神经损伤后体内DRG中观察到的表型性质(I.Gavazzi,R.D.Kumar,S.B.McMahon,J.Cohen,Eur J Neurosci 11,3405(1999))。DRG神经元包含多种神经元亚型，所述神经元亚型包括伤害感受性神经元(NGF和GDNF敏感性)、机械性刺激感受性神经元(NGF、BDNF和NT-4敏感性)和本体感受性神经元(NT-3敏感性)(S.Averill,S.B.McMahon,D.O.Clary,L.F.Reichardt,J.V.Priestley,Eur J Neurosci7,1484(1995))。在神经元细胞死亡开始前，这种培养***可在限定条件下在不存在血清下维持最多一周。平板接种后，神经元快速启动轴突生长并且轴突生长的正确测量可在培养的最初2天确定。在体外的最初2-3天时，没有神经元死亡发生，对轴突生长作出直接了当的解释。
利用成年感觉神经元的培养物。培养的成年神经元被完全分化并显示成年神经元体内的性质-与胚胎神经元不同。所有培养物在限定条件下在Bottenstein的N2添加剂存在下生长。这允许在培养的开始2-3天时准确评估轴突生长，而不干扰非神经元细胞。待施加的生长因子的范围包括NGF、NT-3和GDNF，以确保在该异质群体内神经元的所有主要亚群体将产生轴突生长。生长因子的剂量是次佳的，确保轴突生长的水平可被准确地测量但可被测试药物增加或减少。为了模拟1型糖尿病，神经元培养物包括25mM葡萄糖。
首先，可以进行初级筛选DLK抑制剂增加轴突生长抗源自正常成年大鼠的感觉神经元的能力。初级筛选使用源自正常成年大鼠的感觉神经元，并评估在促进轴突生长方面的有效性。这种培养物表示外周神经***的DRG中发现的神经元细胞类型。检查了新型DLK抑制剂对轴突生长的各种指示物的影响，提出轴突生长是轴突生长的体外测量与糖尿病性神经病变的体内变性的相关物。使用共聚焦显微镜检查进行在非神经元细胞开始干扰前1天的对轴突生长的水平或模式的评估，收集对神经元特异性β微管蛋白III染色的固定培养物的数字图像。然后使用SigmaScan Pro软件分析图像以定量神经突生长％、总轴突生长和细胞直径。
接着，从初级筛选被鉴定为目标物的化合物可在针对从2-3月龄STZ-糖尿病大鼠分离的神经元的次级筛选中测试。测定可用于两种目的：首先，为了筛选增加STZ-糖尿病培养物中的轴突生长的药物(对于方法，参见上文)，并且其次，评估预防高[葡萄糖]-诱导的轴突变性的能力(E.Zherebitskaya,E.Akude,D.R.Smith,P.Fernyhough,Diabetes 58,1356(2009))。先前工作已显示在高[葡萄糖]下轴突显示异常轴突膨胀的氧化性应激诱导的外观。此类结构可通过对4-HNE的氨基酸加成物和蓄积的线粒体染色来鉴定。因此，定量分析药物目标物预防含有4-HNE染色和蓄积的线粒体的轴突膨胀形成的能力。
使用Zeiss LSM LSM510共焦倒置显微镜和SigmaScan Pro软件评估轴突生长的测量(过程相关神经元％、总神经突长度和细胞直径)。将每种化合物以4种浓度(例如1、10、100、1000μM)在96孔板型中进行测试。使用数字照相机从每孔的中央区域收集至少4个放大20倍的图像(＝35-40个神经元)；计数来自4-8个重复孔的细胞以产生平均值。先前研究表明可接受的误差水平，并允许待检测的总轴突生长在统计学显著性水平有2倍差异(P.Fernyhough,G.B.Willars,R.M.Lindsay,D.R.Tomlinson,Brain Res 607,117(1993)；N.J.Gardiner等人,Mol Cell Neurosci 28,229(2005))。对于过程相关神经元％和总轴突生长，使用单向ANOVA和Dunnett's事后检验在5％显著性水平进行统计学分析。进行MannWhitney U-检验以用于比较轴突半径和细胞直径的值。预期经化合物处理的细胞显示增加的轴突生长。
体内效力测定
可在任何数量的熟知且公众可得的动物模型中测试本文公开的化合物对其中MLK3或DLK抑制可起治疗作用的疾病的效力。选择并调整此类模型在本领域技术人员的能力范围之内。
测试化合物在确定的HIV-1-脑炎中的效力
(HIVE)小鼠模型
可针对在与神经艾滋病(NeuroAids)相关的小鼠模型中的体内效力，对本文公开的化合物排序(D.Eggert,The Journal of Immunology,印刷中，2009年11月)。可基于MLK3功效和有利的脑中暴露对所选测试化合物优先排序，但是这不是绝对的要求。四周龄雄性CB-17/IcrCrl-SCIDbr(CB17/SCID)小鼠可购自查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratory)。HIV-1ADA-感染的MDM(1.5×105个细胞以5ml中的0.1的MOI被感染)在病毒感染1天后立体定向地进行颅内注射并被称为HIVE小鼠。然后在0.5、1.0、1.5、5.0和15.0mg/kg/天的剂量下每天经腹膜内注射施用测试化合物，持续7天(其中，例如n＝4只小鼠/治疗组)。媒介物仅用作对照。CB17/SCID小鼠接受颅内(i.c.)注射介质(假-手术组)并且用作另外的对照。在颅内注射后1天以及在MDM注射和测试化合物治疗后7天开始用媒介物或测试化合物(即，本文公开的化合物)处理小鼠。给药参数、每组的数量等可根据需要变化，并且此类变化在本领域技术人员的技能范围之内。
组织病理学和图像分析
在尸体剖检时收集脑组织，固定于4％磷酸盐缓冲的多聚甲醛中，并且包埋在石蜡中。切割石蜡块直至识别出人MDM的注射位点。使用HIV-1p24Ag(克隆Kal-1；Dako,Carpinteria,CA)来测试病毒感染的人MDM。对于每个小鼠，从注射位点切割30-100个连续(5-mm-厚)切片并且对3-7个切片(相隔10个切片)进行分析。使用针对波形蛋白中间体细丝的Ab(克隆VIM 3B4；Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)以检测小鼠脑中的人细胞。通过针对Iba-1的Ab检测(WAKO,Osaka,Japan)小鼠小神经胶质细胞，且通过针对胶质纤维酸性蛋白([GFAP]Dako)的Ab检测星形胶质细胞。使用NeuN、MAP-2(均来自ChemiconInternational)以及H链(200kDa)神经丝(Dako)以检测神经元。所有部分均用Mayer苏木精复染色。用Nikon Microphot-FXA显微镜计数人MDM和HIV-1p24-Ag阳性细胞的数量。将所有所得图像输入到Image-Pro Plus,v.4.0(Media Cybernetics,Silver Spring,MD)中以定量GFAP、Iba-1、MAP-2和NeuN阳性染色的面积(％)。有效MLK抑制剂将显示相对于对照动物，小神经胶质增生的剂量依赖性减少和正常突触结构的恢复。本文公开的化合物可根据该方法进行测试并且预期展示类似的结果。
药代动力学研究
可在药代动力学测定和模型中评价本文公开的化合物以确定吸收、分布、代谢和***参数。体外和离体测定和体内模型的选择和调整将根据施用途径/制剂、在研究下的适应症、测试化合物的性质等以及根据诸如成本、技术和资源的可用度等而变化。此类参数在药学和药物开发的领域中是熟知的。设计并进行此类工作或经其外包给有能力的第三方均在本领域技术人员的能力范围之内。
在标准鼠药代动力学模型中评价本文公开的数种化合物。选择如下化合物：展示合理的溶解度和代谢稳定性、以及基于低分子量、低数量的氢键供体、2-4范围内的logD以及低极性表面积而良好预测的血脑屏障渗透性。
将化合物溶解于5％DMSO、40％PEG400和55％盐水(pH＝8)或％DMSO、40％PEG400和55％(20％HP-β-CD于去离子水中；pH＝8)中以获得2mg/mL的标称浓度用于静脉内施用。经由在CL57BL/6小鼠中单一静脉内(IV)注射10mg/kg在DMSO/PEG400中的溶液来施用化合物。利用每组的三只小鼠在每个时间点收集血液和脑。通过给药前眼球后静脉以及给药后5min、0.25、0.50、1、2、4、6、8和24小时收集血液样品(300μL)。将血液样品置于含有肝素钠的管中并在冷冻条件下以8000rpm离心6分钟以从样品中分离血浆。最后一次血液收集后收集每只动物的脑。收集全部组织，切除并用盐水漂洗，经滤纸干燥，然后将每只动物每个组织置于一个管中。将所有样品贮存于-20℃下直至生物分析。
使用高效液相色谱法/质谱法(HPLC/MS/MS)法(Agilent 1100系列HPLC，具有ESI界面和Analyst 1.4软件的AB Inc.API4000三重四级杆)确定血浆和脑匀浆中的化合物浓度。
以时间对浓度曲线下面积(AUC)的形式的结果在下面表10中给出。本文公开的其它化合物可根据此方法进行测试并预期展示类似结果。
表10.
HIV-1模型
在用HIV-1感染的动物模型试验中使用MLK抑制剂化合物AH。特别地，用HIV-1ADA感染稳定移植人CD34+造血干细胞的22周龄的人源化小鼠(NOD/scidIL-2Rγc null(NSG)小鼠(Gorantla等人,J.Virol.81:2700-2712,2007)。然后通过皮下注射(6X/周)用包含阿扎那韦和利托那韦(nanoART)的经纳米配制的(nanoformulated)抗逆转录病毒治疗处理所述小鼠6周。在最后两周期间，所述动物还通过每日一次注射(10mg/kg腹膜内)接受MLK-3抑制剂化合物AH。随时间测量这些小鼠血浆中的病毒RNA负荷，并且在处死动物时采集的组织中计数产生的受感染细胞(包括***(图4)和脾(图5))。结果显示，与接受单独ART的动物或接受单独MLK抑制剂的动物相比，接受ART加上MLK抑制剂的动物具有较低病毒负荷和加快的病毒清除。特别是，虽然单独用MLK抑制剂处理的动物具有HIV-1病毒负荷的适度减少，但与ART的组合极大地减少病毒同时明显保护CD4+T细胞。这些结果在淋巴组织中被证实，其中MLK抑制剂加上ART组合展示在脾和***中的病毒贮存近乎被清除。
进一步地，在感染10周后开始，此时小鼠在它们的病毒负荷(VL)的峰值处，每日施用MLK-3抑制剂化合物AH，且成周施用nanoART三周。研究人CD4+和CD8+T淋巴细胞的外周VL比率、血浆和器官中的药物水平以及淋巴和脑组织中的病理变化。
在有和没有包含阿扎那韦和利托那韦的纳米颗粒的情况下，经化合物AH处理的人单核细胞来源的巨噬细胞的蛋白质组学分析显示，细胞中的Rab7被化合物AH调节，并且这种效果通过抗逆转录病毒药物得以增强。化合物AH诱导在HIV-1感染的MDM中的RAS相关的GTP结合蛋白Rab7。与单一处理组相比，用nanoART和化合物AH组合处理3周的小鼠的病毒负荷显示在终点处VL减少至不可检测的水平。在研究结束时，与单一药物疗法相比，组合治疗恢复CD4/CD8T淋巴细胞的比率。较高的血浆药物水平对应于最低的病毒负荷。与未经处理组和单一处理组相比，在双处理组中脾切片的免疫组织化学显示HIV-1p24+细胞在统计上显著减少。
MKL-抑制剂与抗逆转录病毒治疗的组合协同作用以限制HIV-1复制，同时防卫CD4+T淋巴细胞耗竭。虽然不希望被理论束缚，但通过MLK抑制剂对Rab7的影响使核内体小室功能改组，可能延迟病毒生长。
Tat-测定
使用CD14免疫磁珠(Miltenyi-Biotec)从新鲜采集的全血中分离人单核细胞。随后将细胞以5×104个细胞/孔接种在24孔板中的补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基中。随后将指定化合物以指示浓度(100、3000、1000nM)添加至培养物中；在对照孔中不添加化合物。30min以后，添加HIV-1Tat至最终浓度为50nM，将细胞孵育8小时(在对照孔中不添加任何物质[NT])。随后收集细胞上清液，以13000rpm离心15min以除去碎片，转移至新的微量离心管中并在-20℃下冷冻。随后进行Luminex微珠阵列测定，用于指示的趋化因子和细胞因子。一式三份或一式四份来测量结果，并且将数据呈示为平均值；误差条形图表示标准偏差。注意：从来源于多个(n>5)不同供体的单核细胞以及来源于末端分化单核细胞的巨噬细胞获得类似结果(由于篇幅限制，数据未显示)。*:p<0.05；以邦费罗尼(Bonferroni’s)校正的单向ANOVA(当与仅Tat对照组比时)。参见图11(tat诱导的细胞因子产生)和图12(tat诱导的趋化因子产生)。
数据表明化合物AH对神经突触提供神经保护并且抗神经炎症。(图10-24)。所述化合物是一种激酶亚型的选择性地非选择性抑制剂，所述激酶在具有自身免疫性组分的中枢和外周神经退行性疾病中具有活化免疫效应细胞同时损伤靶细胞(神经元、肌细胞、胰腺腺泡细胞)的致病作用。
Rab研究
在Rab研究中，由于化合物AH诱导，在所有Rab小室中可见药物水平的普遍提高。然而，在蛋白质组学和蛋白质印迹测试中都可见清除调节的小室是Rab 7，它是次级核内体小室(图25)。由于HIV感染，Rab 7小室的大小和表达(蛋白质含量)明显增加。由于病毒在巨噬细胞的Rab 7次级核内体小室内装配，因此此小室变大并且非常明显。这也是抗HIV蛋白酶起作用的地方和它们的作用位点所在。这些数据证实，MLK抑制剂和包含药物(例如抗逆转录病毒)的纳米颗粒的组合治疗具有特定优势，即，使药物在稳定的细胞内小室中结晶的能力，这些小室用作贮存所并延长药物的半衰期。此外，这些数据表明MLK抑制剂类似化合物AH可将药物精确导向次级核内体小室，这对于抗病毒药物极为有益，因为这是发生病毒根除作用的位点。用于纳米颗粒ATV/r的化合物AH缩小小室至未感染细胞时的样子，这个结果在游离ATV或单独化合物AH中没有看到。这标志着所述组合具有完全消除或几乎完全消除病毒在此小室中装配的能力。
应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于示例性目的且根据其的各种更改或变化将由本领域技术人员提出，并且包括在本申请的精神和权限以及所附权利要求范围内。此外，本文公开的任何发明或其实施方案的任何要素或限制可与本文公开的任何和/或所有其他要素或限制(单独地或以任何组合)或任何其他发明或其实施方案组合，并且设想所有此类组合均在本发明的范围之内，但不限于此。

Claims (63)

1.包含混合谱系激酶抑制剂和抗逆转录病毒药物的组合物在制备用于治疗感染逆转录病毒的个体的制剂中的用途，其中所述抗逆转录病毒药物包含在结晶纳米颗粒中的一种或多种抗逆转录病毒化合物，其中所述纳米颗粒还包含一种或多种表面活性剂；
其中所述混合谱系激酶抑制剂包括具有结构式XIX的化合物：
其中
X3选自C、N和O；
R3选自低级环烷基、苯基和低级杂芳基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、(O)、(S)、氰基、卤代烷基、苯基、环烷基、杂芳基和环杂烷基；
R16选自低级烷基、低级羧基、羰基、烷氧基乙酮、氨基甲酸酯、磺酰基、杂芳基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基和杂环烷基羰基，其任何一个可任选地被取代，且当X3是O时，R16为无。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗逆转录病毒药物包括进入抑制剂、CCR5受体拮抗剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和成熟抑制剂中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的用途，其中抗逆转录病毒药物包括一种或多种下列抗逆转录病毒化合物：拉米夫定、恩曲他滨、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、齐多夫定、替诺福韦、地丹诺辛、司他夫定、地拉韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、依曲韦林、马拉维若、利匹韦林和雷特格韦。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗逆转录病毒药物包括蛋白酶抑制剂。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗逆转录病毒药物包括一种或多种下列抗逆转录病毒化合物：阿扎那韦、依法韦仑、印地那韦和利托那韦。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述纳米颗粒还包含所述混合谱系激酶抑制剂。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述纳米颗粒是棒状或圆形。
8.根据权利要求1所述的用途，其中z平均直径为100nm至1μm。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述表面活性剂是带正电荷的。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述表面活性剂是带负电荷的。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述表面活性剂包括两亲性的嵌段共聚物。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述两亲性的嵌段共聚物包含聚氧化乙烯的至少一个嵌段和聚氧化丙烯的至少一个嵌段。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述表面活性剂为一种或多种下列物质：泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯醇、1,2-二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺-甲基-聚乙二醇缀合物2000(mPEG2000DSPE)、十二烷基硫酸钠和1,2-二油酰氧基-3-三甲基铵丙烷。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述表面活性剂偶联至靶向配体。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述靶向配体为巨噬细胞靶向配体。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述巨噬细胞靶向配体为叶酸。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述纳米颗粒的至少95％重量为所述抗逆转录病毒化合物。
18.根据权利要求1所述的用途，其中所述纳米颗粒的至少99％重量为所述抗逆转录病毒化合物。
19.根据权利要求1所述的用途，其中所述纳米颗粒的0.0001％重量至5％重量为表面活性剂。
20.根据权利要求1所述的用途，其中所述纳米颗粒经皮下注射施用。
21.根据权利要求1所述的用途，其中R3选自苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、茚满基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰胺基、甲基乙酰胺基、甲基丙酰胺基、苯基乙酰胺基亚甲基、苯甲酰胺基亚甲基、苯基丙酰胺基亚甲基、甲氧基和甲基。
22.根据权利要求1所述的用途，其中X3是N。
23.根据权利要求1所述的用途，其中R3是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素、低级氨基、低级羧基和氰基。
24.根据权利要求1所述的用途，其中R3选自茚满基、吲哚基、吲唑基、吲哚酮基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡嗪基和吡咯并吡啶基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素、低级氨基和低级羧基。
25.根据权利要求1所述的用途，其中R3是吲哚基。
26.根据权利要求1所述的用途，其中R3是任选地在一个碳原子处被一个或多个选自以下的取代基取代的茚满基：氘、卤素和低级烷基。
27.根据权利要求1所述的用途，其中R16是低级烷基。
28.根据权利要求1所述的用途，其中X3是N且R16是CH3。
29.根据权利要求1所述的用途，其中R3是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的茚满基或苯基：羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素、低级氨基和低级羧基。
30.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物在所述吡咯并吡啶基核心上的碳原子处被一个或多个选自氘、氟和甲基的取代基取代。
31.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自化合物A至JD。
32.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是化合物AH
33.一种组合物，其包含：抗逆转录病毒药物、混合谱系激酶抑制剂和表面活性剂，其中所述组合物是结晶纳米颗粒；
其中所述混合谱系激酶抑制剂包括具有结构式XIX的化合物：
其中
X3选自C、N和O；
R3选自低级环烷基、苯基和低级杂芳基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、(O)、(S)、氰基、卤代烷基、苯基、环烷基、杂芳基和环杂烷基；
R16选自低级烷基、低级羧基、羰基、烷氧基乙酮、氨基甲酸酯、磺酰基、杂芳基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基和杂环烷基羰基，其任何一个可任选地被取代，且当X3是O时，R16为无。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述纳米颗粒用叶酸包衣。
35.根据权利要求33所述的组合物，其中所述抗逆转录病毒药物包括进入抑制剂、CCR5受体拮抗剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和成熟抑制剂中的一种或多种。
36.根据权利要求33所述的组合物，其中抗逆转录病毒药物包括一种或多种下列抗逆转录病毒化合物：拉米夫定、恩曲他滨、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、齐多夫定、替诺福韦、地丹诺辛、司他夫定、地拉韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、依曲韦林、马拉维若、利匹韦林和雷特格韦。
37.根据权利要求33所述的组合物，其中所述抗逆转录病毒药物包括蛋白酶抑制剂。
38.根据权利要求33所述的组合物，其中所述抗逆转录病毒药物包括一种或多种下列抗逆转录病毒化合物：阿扎那韦、依法韦仑、印地那韦和利托那韦。
39.根据权利要求33所述的组合物，其中所述纳米颗粒是棒状或圆形。
40.根据权利要求33所述的组合物，其中z平均直径为100nm至1um。
41.根据权利要求33所述的组合物，其中所述表面活性剂是带正电荷的。
42.根据权利要求33所述的组合物，其中所述表面活性剂是带负电荷的。
43.根据权利要求33所述的组合物，其中所述表面活性剂包括两亲性的嵌段共聚物。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中所述两亲性的嵌段共聚物包含聚氧化乙烯的至少一个嵌段和聚氧化丙烯的至少一个嵌段。
45.根据权利要求33所述的组合物，其中所述表面活性剂为一种或多种下列物质：泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯醇、1,2-二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺-甲基-聚乙二醇缀合物2000(mPEG2000DSPE)、十二烷基硫酸钠和1,2-二油酰氧基-3-三甲基铵丙烷。
46.根据权利要求33所述的组合物，其中所述表面活性剂偶联至靶向配体。
47.根据权利要求46所述的组合物，其中所述靶向配体是巨噬细胞靶向配体。
48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述巨噬细胞靶向配体是叶酸。
49.根据权利要求33所述的组合物，其中所述纳米颗粒的至少95％重量为所述抗逆转录病毒化合物。
50.根据权利要求33所述的组合物，其中所述纳米颗粒的至少99％重量为所述抗逆转录病毒化合物。
51.根据权利要求33所述的组合物，其中所述纳米颗粒的0.0001％重量至5％重量为表面活性剂。
52.根据权利要求33所述的组合物，其中R3选自苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、茚满基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰胺基、甲基乙酰胺基、甲基丙酰胺基、苯基乙酰胺基亚甲基、苯甲酰胺基亚甲基、苯基丙酰胺基亚甲基、甲氧基和甲基。
53.根据权利要求33所述的组合物，其中X3是N。
54.根据权利要求33所述的组合物，其中R3是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素、低级氨基、低级羧基和氰基。
55.根据权利要求33所述的组合物，其中R3选自茚满基、吲哚基、吲唑基、吲哚酮基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡嗪基和吡咯并吡啶基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素、低级氨基和低级羧基。
56.根据权利要求33所述的组合物，其中R3是吲哚基。
57.根据权利要求33所述的组合物，其中R3是任选地在一个碳原子处被一个或多个选自以下的取代基取代的茚满基：氘、卤素和低级烷基。
58.根据权利要求33所述的组合物，其中R16是低级烷基。
59.根据权利要求33所述的组合物，其中X3是N且R16是CH3。
60.根据权利要求33所述的组合物，其中R3是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的茚满基或苯基：羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素、低级氨基和低级羧基。
61.根据权利要求33所述的组合物，其中所述化合物在所述吡咯并吡啶基核心上的碳原子处被一个或多个选自氘、氟和甲基的取代基取代。
62.根据权利要求33所述的组合物，其中所述化合物选自化合物A至JD。
63.根据权利要求33所述的组合物，其中所述化合物为化合物AH
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