JP4688889B2 - Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、アミン結合ピリジルおよびフェニルで置換されたピペラジン−ピペリジン - Google Patents

Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、アミン結合ピリジルおよびフェニルで置換されたピペラジン−ピペリジン Download PDF

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Description

（発明の分野）
本発明は、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を有する、ピリジルおよびフェニルで置換された新規なピペラジン−ピペリジン、１種以上のこのようなアンタゴニストを含有する薬学的組成物、ケモカイン活性を有する他の化合物と組み合わせた１種以上のこのようなアンタゴニスト、公知の免疫抑制薬剤（非限定的な例として、メトトレキサート、インターフェロン、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびＦＴＹ７２０が挙げられる）と組み合わせた１種以上のこのようなアンタゴニスト、このようなアンタゴニストを調製する方法、ならびにＣＸＣＲ３活性を調節するためにこのようなアンタゴニストを使用する方法に関する。本発明はまた、ＣＸＣＲ３が関与する疾患および状態の処置（非限定的な例として、待機的治療、治癒的治療、および予防的治療が挙げられる）のために、このようなＣＸＣＲ３アンタゴニストを使用する方法を開示する。ＣＸＣＲ３が関与する疾患および状態としては、炎症状態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、慢性関節リウマチ）、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいが挙げられるが、これらに限定されない。ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性はまた、腫瘍増殖の抑制、ならびに移植拒絶（例えば、同種移植拒絶および異種移植拒絶）のための治療として、指標とされている。
（発明の背景）
ケモカインは、炎症において産生され、そして白血球の漸増を調節する、小さなサイトカインのファミリーを構成する（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。ケモカインは、血液の有形成分（赤血球以外）（白血球（例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球）、肥満細胞、ならびにリンパ球（例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞）が挙げられる）の化学走性を選択的に誘導し得る。化学走性を刺激することに加えて、他の変化（細胞の形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオンの濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の一時的な上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生物活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、および白血球の活性化に関連する呼吸バーストが挙げられる）が、応答性細胞において、ケモカインによって選択的に誘導され得る。従って、ケモカインは、炎症応答の初期のトリガーであり、炎症媒介物質の放出、化学走性および血管外遊出を、感染または炎症の部位に引き起こす。
このケモカインは、一次構造が関連しており、そして４つの保存システイン（これらは、ジスルフィド結合を形成する）を共有する。この保存システインモチーフに基づいて、このファミリーは、異なる種類に分割され得る。これらの種類は、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン（α−ケモカイン）（これらのケモカインにおいて、最初の２つの保存システインが、介在残基により分離されている）（例えば、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｉ−ＴＡＣ、ＰＦ４、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯδ、ＮＡＰ−２、ＮＡＰ−４）、ならびにＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）（これらのケモカインにおいて、最初の２つの保存システインは、隣接する残基である）（例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、Ｉ−３０９）を含む（非特許文献２）。ほとんどのＣＸＣ−ケモカインは、好中球白血球を誘引する。例えば、ＣＸＣ−ケモカインであるインターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＧＲＯアルファ（ＧＲＯα）、および好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）は、好中球の強力な化学誘引物質であり、かつ活性化因子である。Ｍｉｇ（γインターフェロンにより誘導されるモノカイン）およびＩＰ−１０（インターフェロン−γを誘導可能な１０ｋＤａのタンパク質）と称されるＣＸＣ−ケモカインは、活性化された末梢血のリンパ球の化学走性を誘導する際に、特に活性である。ＣＣ−ケモカインは、一般に、選択性が低く、そして種々の白血球の細胞型（単球、好酸球、好塩基球、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞が挙げられる）を誘引し得る。ヒト単球走化性タンパク質１〜３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３）、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ：Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ Ｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、ならびにマクロファージ炎症タンパク１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βなどのＣＣ−ケモカインは、単球またはリンパ球の化学誘引物質およびアクチベーターとして特徴付けられているが、好中球についての化学誘引物質ではないようである。
ＣＸＣ−ケモカインＩＰ−１０およびＭｉｇに結合するケモカインレセプターはクローニングされ、特徴付けられ（非特許文献５）。ＣＸＣＲ３は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役レセプターであり、活性化Ｔ細胞、選択的にヒトＴｈ１細胞において限定的に発現されていることが示されている。その適切なリガンドが結合する際に、ケモカインレセプターは、その共役Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に増大させる。
このレセプターは、ＩＰ−１０およびＭｉｇに対する応答における、Ｃａ２＋（カルシウムイオン）動員および走性に介在するものである。ＣＸＣＲ３発現細胞は、ＣＸＣ−ケモカインであるＩＬ−８、ＧＲＯa、ＮＡＰ−２、ＧＣＰ−２（顆粒球走化タンパク質−２）、ＥＮＡ７８（上皮由来好中球活性化ペプチド７８）、ＰＦ４（血小板第４因子）、またはＣＣ−ケモカイン、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−ｌa、ＭＩＰ−１β、ランテス、Ｉ３０９、エオタキシンまたはリンホタクチンに対しては有意な応答を示さない。さらに、ＣＸＣＲ３に対する第３のリガンドであるインターフェロン誘導Ｔ細胞α化学誘引物質（Ｉ−ＴＡＣ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｔ ｃｅｌｌ Ａｌｐｈａ Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ）は、高い親和性をもってそのレセプターに結合し、機能的応答を介在することが見出されている（非特許文献６）。
活性Ｔリンパ球におけるヒトＣＸＣＲ３の限定的な発現およびＣＸＣＲ３のリガンド選択性は、注目すべきことである。このヒトレセプターは、ＩＬ−２活性化Ｔリンパ球において非常によく発現しているが、休止Ｔリンパ球、単球、または顆粒球においては検出されない（非特許文献７）。レセプター分布についてさらに研究することによって、次のことが示される。すなわち、ＣＤ２０＋（Ｂ）細胞およびＣＤ５６＋（ＮＫ）細胞の一部もＣＸＣＲ３を発現するものの、そのレセプターを発現するのは、そのほとんどが、ＣＤ３＋細胞であり、それまでの活性化と一致した表現型であるＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＯ＋およびＣＤ４５ＲＡｌｏｗである細胞を含む。活性化Ｔリンパ球における選択的な発現は興味深いものである。なぜならば、リンパ球を誘引することが報告されているケモカイン（例えば、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１a、ＭＩＰ−１b、ランテス）に対する他のレセプターはまた、顆粒球（例えば、好中球、好酸球および好塩基球）ならびに単球によって発現されているからである。これらの結果によって示唆されることは、そのＣＸＣＲ３レセプターは、エフェクターＴ細胞の選択的補充に関与しているということである。
ＣＸＣＲ３は、通常とは違うＣＸＣ−ケモカインを認識し、これらは、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣと示される。これらは、ＩＬ−８や好中球に対する強力な化学誘引物質である他のＣＸＣ−ケモカインとは対照的に、ＣＸＣサブファミリーに属し、そのＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの主要な標的は、リンパ球であり、特に、エフェクター細胞（例えば、活性化Ｔリンパ球または刺激Ｔリンパ球ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）である（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献６）（ＮＫ細胞は、巨大顆粒球系リンパ球であり、抗原認識のための特異的なＴ細胞レセプターを欠いているものの、腫瘍細胞およびウイルス感染細胞のような細胞に対する細胞溶解活性を保持している）。一貫して、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、好中球走性を効果的に誘導するそのＣＸＣ−ケモカインにおける必須結合エピトープであるＥＬＲモチーフを欠いている（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。さらに、組換えヒトＭｉｇおよび組換えヒトＩＰ−１０の双方とも、腫瘍浸潤リンパ球（ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ；ＴＩＬ）におけるカルシウム流を誘導することが報告されている（非特許文献１３）。ＩＰ−１０は、インビトロで単球について走性を誘導することが報告されているものの（非特許文献８、その原因であるレセプターはいまだ同定されていない）、ヒトのＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、非常に選択的であり、このような効果を示さない（非特許文献１３、非特許文献６）。ＩＰ−１０発現は、炎症状態（例えば、乾癬，固定薬疹，皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい）にある種々の組織、ならびに腫瘍および動物モデル（実験系における急性糸球体腎炎およびアレルギー性脳脊髄炎）において誘導されている。ＩＰ−１０は、Ｔ細胞依存的であるインビボにおける強力な抗腫瘍性効果を有し、インビボにおける新脈管形成のインヒビターであることが報告されており、インビトロでのＮＫ細胞における走性および脱顆粒を誘導し得、これによって、（例えば、腫瘍細胞の消滅における）ＮＫ細胞動員および脱顆粒のメディエーターとしての役割が示唆される（非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６）。ＩＰ−１０，ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの発現パターンもまた、次の点で他のＣＸＣケモカインのそれとは区別されるものである。すなわち、その各々の発現は、インターフェロン−γ（ＩＦＮδ）によって誘導されるが、ＩＬ−８の発現は、ＩＦＮσによってダウンレギュレートされるのである（非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献１３、非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献６）。
ケモカインは、リンパ球の補充のための念願のメディエーターとして認識されている。数個のＣＣ−ケモカインが、リンパ球走性を誘導することが見出されているが（非特許文献２３）、これらはまた、顆粒球においても単球においても活性である（非特許文献２４、非特許文献２５）。このような状況は、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣにとっては違うものであって、そのＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、活性化リンパ球およびＮＫ細胞を含むリンパ球に対して選択的に作用し、かつ他のケモカインが認識せず選択的な発現パターンを提示するレセプターとしてのＣＸＣＲ３に結合するのである。
これらの観察された事実に鑑みて、炎症による病変部（例えば、遅延型過敏性応答、ウイルス感染部位、およびある種の腫瘍）における特徴的な浸潤形成は、ＣＸＣＲ３が介在する過程であり、ＣＸＣＲ３発現によって調節されていると結論付けられるのが妥当である。リンパ球、特に、Ｔリンパ球は、活性化の結果としてＣＸＣＲ３レセプターを保持するために、インターフェロン−γによって局所的に誘導されるＩＰ−１０、Ｍｉｇおよび／またはＩ−ＴＡＣによって、炎症による病変部、感染部および／または腫瘍に補充され得る。したがって、ＣＸＣＲ３は、リンパ球、特に、活性Ｔリンパ球または刺激Ｔリンパ球のようなエフェクター細胞の選択的な補充という役割を担う。よって、活性化されエフェクターとなったＴ細胞は、移植片拒絶反応、炎症、慢性関節リウマチ，多発性硬化症，炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）および乾癬といった多くの疾患状態に関係しているのである。したがって、ＣＸＣＲ３は、新規治療の開発のための有望な標的であることを示している。
特許文献１（出願人：Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ；公開：１９９３年５月２７日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
を有する、フィブリノーゲン依存性血小板凝集のインヒビターとしてのピペリジン酢酸を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
特許文献２（出願人：Ｊ．Ｕｒｉａｃｈ ＆ ＣＩＡ．Ｓ．Ａ．；公開：１９９９年４月２９日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
を有する、血小板凝集インヒビターとしてのピペラジンを開示する。
特許文献３（出願人：Ｈａｎｃｏｃｋら；公開：２００２年２月１４日）を参照のこと。これは、移植拒絶を処置する方法を開示する。
特許文献４（出願人：Ｒｅｎｏｖａｒ，Ｉｎｃ．；公開：２００３年１１月２７日）を参照のこと。この公報は、ケモカイン、例えば、尿中のＣＸＣＲ３およびＣＣＬケモカインの検出によって臓器移植拒絶反応を診断および予測する方法を開示する。
特許文献５（出願人：Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．；公開：２００３年１０月９日）を参照のこと。この公報は、ＣＸＣＲ３リガンドをスクリーニングする方法、および生物学的サンプル中のＣＸＣＲ３リガンドの発現量を検出することによってＩＩ型糖尿病の診断方法を開示する。
特許文献６（出願人：Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；公開：２００２年１０月３１日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
を有する、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとしてのイミダゾリジン化合物およびその使用を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
特許文献７（出願人：Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；公開：２００３年１２月１１日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
を有する、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとしてのイミダゾリウム（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ）化合物を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
特許文献８（出願人：Ｍｅｄｉｎａ ｅｔ ａｌ；公開：２００３年３月２０日）を参照のこと。これらは、
以下の式
を有する、化合物を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
特許文献１０（出願人：ＭａｃＣｏｓｓら；発行：２０００年９月６日）を参照のこと。これは、以下の式：
を有する、ケモカインレセプター調節因子として有用な化合物を開示する。
特許文献１１（出願人：ＣＥＬＬＴＥＣＨ Ｒ＆ Ｄ ｌｉｍｉｔｅｄ；公開：２００３年８月２８日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
を有する、「炎症性疾患の処置のためのケモカインレセプターインヒビター」として有用な化合物を開示する。
国際公開第９３／１００９１号パンフレット 国際公開第９９／２０６０６号パンフレット 米国特許出願公開第２００２／００１８７７６号明細書 国際公開第０３／０９８１８５号パンフレット 国際公開第０３／０８２３３５号パンフレット 国際公開第０２／０８５８６１号パンフレット 国際公開第０３／１０１９７０号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／００５５０５４号明細書 米国特許第６７９４３７９号明細書 米国特許第６，１２４，３１９号明細書 国際公開第０３／０７０２４２号パンフレット 国際公開第０４／０７４２８７号パンフレット 国際公開第０４／０７４２７３号パンフレット 国際公開第０４／７４２７８号パンフレット Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ら．，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５５：９７−１７９（１９９４） Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏ．，５７：８２７−８７２（１９９５） Ｓｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．およびＫ．Ｂ．Ｂａｃｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，６：８６５−８７３（１９９４） Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．およびＤａｈｉｎｄｅｎ，Ｃ．Ａ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４） Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｍ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４：９６３−９６９（１９９６） Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８） Ｑｉｎ，Ｓ．ら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１：７４６−７５４（１９９８） Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９０−１８１４（１９９３） Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５） Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．ら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２３１２８−２３１３４（１９９１） Ｈｅｂｅｒｔ，Ｃ．Ａ．ら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１８９８９−１８９９４（１９９１） Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，１．ら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：３５７４−３５７７（１９９３） Ｌｉａｏ，Ｆ．ら．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１８２：１３０１−１３１４（１９９５） Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ａｎｄ Ｐ．Ｌｅｄｅｒ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：１０５７−１０６５（１９９３） Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：２１９−２３１（１９９５） Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ，Ａ．Ｌ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１５５−１６２（１９９５） Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５） Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ら．，Ｎａｔｕｒｅ，３１５：６７２−６７６（１９８５） Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：５２３８−５２４２（１９９０） Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９２（１）：２２３−２３０（１９９３） Ｓｅｉｔｚ，Ｍ．ら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８７：４６３−４６９（１９９１） Ｇａｌｙ，Ａ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｈ．Ｓｐｉｔｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：３８２３−３８３０（１９９１） Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．ら．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，８：１０５５−１０６０（１９９４） Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ，Ｍ．ら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２５：６４−６８（１９９５） Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｄａｈｉｎｄｅｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４）
ＣＸＣＲ３活性を調節することができる化合物の必要性が存在する。例えば、炎症状態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、慢性関節リウマチ）および移植拒絶（例えば、同種移植片拒絶反応および異種移植片拒絶反応）ならびに感染性疾患、癌および腫瘍、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいのようなＣＸＣＲ３が関連する疾患および状態に対する新規の処置および治療の必要性が存在する。
ＣＸＣＲ３が関連する疾患および症状の１以上の症状の処置、予防または回復を行う方法の必要性が存在する。本明細書中で提供される化合物を使用するＣＸＣＲ３活性を調節するための方法に対する必要性が存在する。
（発明の要旨）
多くの実施形態において、本発明は、式１：
の新規の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを提供し、式１において：
Ｚは、Ｎ、Ｃ（Ｒ２９）、ＮＯまたはＮＯＨであり；
Ｇは、Ｎ、Ｃ（Ｒ４）、ＮＯまたはＮＯＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々がＨ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、尿素、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、ＮがＲ１およびＲ２と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ２９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２および−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｄは、５〜９員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、０〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環であり、このヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択され、ここで、環Ｄは、非置換であるか、または独立して選択される１〜５個のＲ２０部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択されるか；あるいは２つのＲ２０部分が、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環は、環Ｄに縮合し、そしてこの縮合環は、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択され；
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいはＹは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、このシクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは、環Ｄと縮合し；
Ｒ１３部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
Ｒ３０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、１〜５から選択され；そして
ｒは、１〜４であり；
ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が２つのアルキル基により置換される場合、これらの２つのアルキル基は、必要に応じて、互いに連結して、環を形成し得る。
本発明のさらなる特徴は、少なくとも１つの式１の化合物を活性成分として、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に含有する薬学的組成物である。
本発明は、式１の化合物を調製する方法、および疾患を処置するための方法（例えば、特定の疾患および状態（例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症）、移植拒絶（例えば、同種移植拒絶、異種移植拒絶）、眼の炎症またはドライアイ、感染性疾患および腫瘍）の処置（例えば、待機的治療、治癒的治療、予防的治療））を提供する。本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカインにより媒介される疾患を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明は、疾患を処置する方法（例えば、特定の疾患および状態（例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症）、移植拒絶（例えば、同種移植拒絶、異種移植拒絶）、感染性疾患、ならびに癌および腫瘍、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症またはドライアイ、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らい）の処置（例えば、待機的治療、治癒的治療、予防的治療））を提供する。この方法は、（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキサート）；ステロイド（グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）などのコルチコステロイドが挙げられる）；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼ（ＴＡＣＥ）インヒビター、ＭＭＰインヒビター、サイトカインインヒビター、糖質コルチコイド、他のケモカインインヒビター（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５）、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
本発明はまた、炎症応答の調節（阻害または促進）を必要とする患者において、炎症応答を調節する方法を提供する。この方法は、哺乳動物のＣＸＣＲ３機能の阻害または促進を必要とする個体において、ＣＸＣＲ３の機能を阻害または促進する、治療有効量の化合物（例えば、有機低分子）を投与する工程を包含する。Ｔ細胞により媒介される化学走性の処置または遮断を必要とする患者において、Ｔ細胞により媒介される化学走性を阻害または遮断する方法もまた、開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
移植拒絶の処置を必要とする患者において、移植拒絶を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
移植拒絶の処置を必要とする患者において、移植拒絶を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノレート（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２インヒビター、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン（β−ｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト（ｅｔｏｎｅｒｃｅｐｔ）、およびインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、ならびに慢性関節リウマチの処置のために指標されている他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、シェーグレン症候群が挙げられる）またはドライアイの処置を必要とする患者において、目の炎症またはドライアイを処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、およびシェーグレン症候群が挙げられる）、結核様らいならびに癌からなる群より選択される疾患を、このような疾患の処置を必要とする患者において処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明はまた、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎ならびに癌からなる群より選択される疾患を、このような疾患の処置を必要とする患者において処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される用語は、その元の意味を有し、そしてこのような用語の意味は、その各々の出現において独立している。それにもかかわらず、他に言及される場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を記載するために、交換可能に使用され得る。これらの定義は、他に示されない限り、ある用語が単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」と、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分とに適用される。
上記および本明細書全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。アルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定的な例としては、アルデヒドが挙げられる）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ））ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、アミジニル、ヒドラジジル、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（非限定的な例としては、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）が挙げられる）、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ｔｈｉｏ、アルキルチオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）およびＯＳｉ（アルキル）３からなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基が先に記載されたとおりであり、そして親部分への結合がヘテロアリール基を介する、アルキル−ヘテロアリール基を意味する。
「アルキルアミノ」とは、窒素上の水素原子のうちの１つ以上が、上で定義されたようなアルキル基によって置き換えられている、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。親への結合は、窒素を介する。
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが、本明細書中に記載されるとおりである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介する。
「アルキルチオ」とは、アルキル基が本明細書中に記載されるとおりである、アルキル−Ｓ基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アルキルチオカルボキシ」とは、アルキル−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、カルボキシを介する。
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群より独立して選択される。
「アルコキシ」とは、アルキル基が先に記載されたとおりである、アルキル−Ｏ基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシおよびメチルヒドロキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アミノアルキル」とは、アルキルが先に定義されたとおりである、アミン−アルキル基を意味する。好ましいアミノアルキルは、低級アルキルを含む。適切なアミノアルキル基の非限定的な例としては、アミノメチルおよび２−ジメチルアミノ−２−エチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「アミジニル」とは、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨＲ基を意味する。Ｒ基は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、エステル、ＣＮ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−ＮＨアルキルとして定義される。親部分への結合は、炭素を介する。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、アリール基に結合した低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、フェニメチレン、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「アラルケニル」とは、アリールおよびアルケニルが先に記載されたとおりである、アリール−アルケニル基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｓ基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アラルコキシ」とは、アラルキル基が上に記載されたとおりである、アラルキル−Ｏ基を意味する。親部分への結合は、酸素基を介する。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アロイル」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
「アリール」（時々、「Ａｒ」と略して書かれる）とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「アリールオキシ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｏ基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。適したアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）２基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
「アリールチオ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｓ基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「カルボキシアルキル」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を意味する。親部分への結合は、カルボキシを介する。
「カルボキサミド」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲを意味し、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリールおよびカルボキサミドである。親部分への結合は、カルボキシを介する。
カルバメートおよび尿素置換基は、酸素と窒素とのそれぞれがアミドに隣接している基をいう。代表的なカルバメート置換基および尿素置換基としては、
が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましい。シクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。非限定的な例としては、ビシクロヘプタンのような二環式シクロアルキルが挙げられ得る。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。用語「シクロアルケニル」は、シクロブテンジオン、シクロペンテノン、シクロペンテンジオンなどのような部分を、さらに意味する。
「ハロゲン」（またはハロ）とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１つ以上の水素原子が、上で定義されたようなハロ基によって置き換えられている、上で定義されたようなアルキルを意味する。非限定的な例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロプロピルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、これらの環原子のうちの１つ以上が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、この環系の原子のうちの１つ以上が、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、この環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクレニル」とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、これらの環原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄原子）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族性の単環式環系または多環式環系を意味する。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、この環系に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で必要に応じて置換され得、ここで「環系置換基」とは、上記のとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適した単環式アザへテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、ジヒドロ−２−ピロリニル、ジヒドロ−３−ピロリニル、、ジヒドロ−２−イミダゾリニル、ジヒドロ−２−ピラゾリニル、ジヒドロ−４，５−トリゾリルなどが挙げられる。適したオキサへテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適した多環式オキサへテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適した単環式チアへテロシクレニル環の非限定的な例としては、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−（３−イル）メチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリールおよびアルケニルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが先に定義されたとおりである、ＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「ヒドロキサメート」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−基を意味する。親部分への結合は、酸素基を介する。
「スピロアルキル」とは、アルキル基の２つの炭素原子が、親分子基の１つの炭素原子に結合し、これによって、３個〜１１個の原子の炭素環式環または複素環式環を形成している、アルキレン基を意味する。代表的な構造としては、例えば、
が挙げられる。
本発明のスピロアルキル基は、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、ここで、「環系置換基」は、本明細書中で定義されるとおりである。
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合する置換基であって、例えば、この環系上の利用可能な水素を置き換える、置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、シアノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定的な例としては、アルデヒドが挙げられる）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−アミジノ、ヒドラジド、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、チオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）およびＯＳｉ（アルキル）３からなる群より独立して選択される。
「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子（これらの環原子のうちの１個または２個は、ヘテロ原子であり得る）の環式環であって、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環上の２つの環水素原子を同時に置換することによって、これらのアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環に結合する、環式環を意味する。非限定的な例としては、
などが挙げられる。
用語「必要に応じて置換された」とは、特定された基、ラジカルまたは部分での、利用可能な位置での必要に応じた置換を意味する。
化合物中の部分（非限定的な例としては、置換基、基または環が挙げられる）の数に関して、他に規定されない限り、語句「１つ以上」または「少なくとも１つ」は、化学的に許容される限り多くの部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、充分に、当業者の知識の範囲内である。好ましくは、１個〜３個の置換基が存在するか、またはより好ましくは、１個〜２個の置換基が存在し、少なくとも１つが、パラ位に存在する。
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含有する製品、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じるあらゆる製品を包含することを意図される。
結合としての直線
は、一般に、可能な異性体の混合物またはいずれかを示す。非限定的な例としては、（Ｒ）−立体化学および（Ｓ）−立体化学を含むものが挙げられる。例えば、
は、
との両方を含むことを意味する。
例えば、
のように、環系内に引かれた線は、示される線（結合）が、置換可能な環炭素原子の任意のものに結合し得ることを示す。
当該分野において周知であるように、特定の原子から引かれる結合であって、この結合の末端にいずれの部分も記載されていない結合は、他に言及されない限り、この結合を介してその原子に結合するメチル基を示す。例えば、
は、
を表す。
本明細書中の文章、スキーム、実施例、構造式、および任意の表において、満たされていない原子価を有するあらゆるヘテロ原子は、その原子価を満足するために、水素原子を有するとみなされることにもまた、留意すべきである。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、被験体に投与されると代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学転換を起こして、式１の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を与える、薬物前駆体である化合物を記載する。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）第１４巻（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
「代謝抱合体（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」（例えば、式１の化合物の可逆的転換を起こし得るクルクロニドおよびスルフェート）は、本願において企図される。
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＸＣＲ３を拮抗し、これによって、適切な患者において望ましい治療効果を生じるために有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「患者」は、ヒトと動物との両方を含む。
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が関与する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒と単離可能な溶媒との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである、溶媒和物である。
式１の化合物は、塩を形成し、これらの塩もまた、本発明の範囲内である。本明細書における式１の化合物に対する言及は、他に示されない限り、これらの化合物の塩に対する言及を包含することが理解される。用語「塩」とは、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩をいう。さらに、式１の化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）と、酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）との両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、そして本明細書中で使用される場合の用語「塩」に包含される。薬学的に受容可能な塩（非限定的な例としては、非毒性の塩、生理学的に受容可能な塩が挙げられる）が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、ある量（例えば、当量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体、または水性媒体の後に凍結乾燥）中で反応させることによって、形成され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩のために適切であると一般的に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）-３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしてもまた公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩）が挙げられる。塩基性窒素を含む基は、低級アルキルハロゲン化物（非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物が挙げられる）、ジアルキルスルフェート（非限定的な例としては、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルが挙げられる）、長鎖ハロゲン化物（非限定的な例としては、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物が挙げられる）、アラルキルハロゲン化物（非限定的な例としては、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルが挙げられる）などの試薬を用いて、四級化され得る。
全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的で、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル基のエステル化により得られるカルボン酸エステル（ここで、このエステル分類のカルボン酸の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されているフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルならびに（５）モノホスホン酸エステル、ジホスホン酸エステルまたはトリホスホン酸エステル。ホスホン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によってか、あるいは２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
式１の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このような全ての互変異性体形態は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本発明の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）は、本発明の範囲内であると企図される。これらの立体異性体は、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得、エナンチオマー形態（これらは、不斉炭素の非存在下でさえも存在し得る）、ラセミ形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても、例えばラセミ体として混合されても、他の全ての立体異性体と混合されても、他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるような、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに、等しく適用されることが意図される。
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、満たされていない原子価を有するあらゆる式、化合物、部分または化学的図示は、その文脈が結合を示さない限り、その原子価を満足させるために、水素原子を有すると仮定されることもまた、留意されるべきである。
１つの実施形態において、本発明は、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を開示し、種々の定義は、上に提供されている。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、アミジニル、カルボキサミド、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、尿素、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチルおよびシクロペンチルヒドロキシからなる群から独立して選択され；ｑは、１〜５の整数である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、メトキシルフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−シクロプロピル、イソキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、ピラゾリル、５−メチル−イソキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、クロロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、ＸがＮである場合、ＮはＸが結合するＲ１およびＲ２と一緒になって−Ｎ−シクロピロピル、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシルまたは
を形成する。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ジフルオロフェニルメチレン、シクロプロピル、ジクロロフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、イソキサゾリル、ジフルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、チアゾリル、
からなる群から独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｚは、ＮまたはＣ（Ｒ２９）である。
本発明の別の実施形態において、Ｚは、Ｎである。
本発明の別の実施形態において、Ｚは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（アルキル）、Ｃ（ハロゲン）、Ｃ（ＣＦ３）またはＣ（Ｎ（Ｒ３０）２）である。
本発明の別の実施形態において、Ｚは、Ｃ（アルキル）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（ＮＨ２）である。
本発明の別の実施形態において、Ｇは、ＮまたはＣ（Ｒ４）である。
本発明の別の実施形態において、Ｇは、Ｎである。
本発明の別の実施形態において、Ｇは、Ｃ（Ｒ４）である。
本発明の別の実施形態において、Ｇは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（アルキル）、Ｃ（ハロゲン）、Ｃ（ＣＦ３）またはＣ（Ｎ（Ｒ３０）２）である。
本発明の別の実施形態において、ＧおよびＺは、同じである。
本発明の別の実施形態において、ＧおよびＺは、異なる。
本発明の別の実施形態において、ＧおよびＺは、両方Ｎである。
本発明の別の実施形態において、Ｇは、Ｒ４であり、Ｚは、Ｃ（Ｒ２９）であり、ここでＲ４＝Ｒ２９である。
本発明の別の実施形態において、Ｇは、Ｎであり、Ｚは、Ｃ（Ｒ２９）である。
本発明の別の実施形態において、Ｇは、Ｃ（Ｒ４）であり、Ｚは、Ｎである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｚは、Ｎであり、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ３０またはＣＦ３からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキルおよび−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−Ｆからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、そしてｍは、０〜２である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、環Ｄの環原子は、独立して、ＣまたはＮであり、そして独立して選択される０〜４個のＲ２０部分により置換される。
本発明の別の実施形態において、環Ｄは、５員〜６員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして独立して選択される０〜４個のＲ２０部分により置換される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、２つのＲ２０部分は、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環およびヘテロアリール環が、環Ｄに縮合しており、そして該縮合環が、必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で置換される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
からなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｙは、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、ｍは、０〜３である。
本発明の別の実施形態において、ｎは、０〜２である。
本発明の別の実施形態において、ｑは、１、２または３である。
本発明の別の実施形態において、ｒは、１または２である。
本発明の別の実施形態において、Ｚは、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（アルキル）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（ＮＨ２）であり；
Ｇは、ＮまたはＣ（Ｒ４）であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチルおよびシクロペンチルヒドロキシからなる群から独立して選択され
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキルおよび−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択され；
環Ｄは、５員〜６員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして０〜４個のＲ２０部分により置換され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｑは、１または２であり；そして
ｒは、１または２である。
本発明のなお別の実施形態において、化合物は、ＩＣ５０評点と一緒に示される以下の表１の構造（またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物）から選択される。ＩＣ５０値が等級付けられており、ＩＣ５０値についての「Ａ」は、約２５ナノモル濃度（ｎＭ）未満であり、ＩＣ５０値についての「Ｂ」は、約２５ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲であり、そしてＩＣ５０値についての「Ｃ」は、約１００ｎＭより大きい。例えば、化合物番号１は、０．８ｎＭのＩＣ５０値を有する。
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
例えば、式１による化合物は、以下の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルからなる群から選択され得る：
なお別の局面において、本発明は、以下の化合物：
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。上の化合物のヒトのＩＣ５０値（ｎＭで）は、上のように化学構造の下に記載される。
なお別の局面において、式１による化合物は、精製形態である。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物を提供する。
なお別の実施形態において、本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターさらに含有する、式１の薬学的組成物を提供する。
組み合わせ治療において、このような投与を患者に投与される場合、組み合わせでの治療剤、またはこれらの治療剤を含有する薬学的組成物が、任意の順序で（例えば、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）など）投与され得る。このような組み合わせ治療における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。従って、非限定的な例示の目的で、式ＩＩＩの化合物およびさらなる治療剤は、単一の投薬形態（例えば、カプセル、錠剤など）中に、一定量（投薬量）で存在し得る。一定量の２種の異なる活性化合物を含有する、このような単一投薬単位の市販の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）である。
なお別の実施形態において、本発明は、本発明の式１の複素環で置換されたピペラジン化合物を活性成分として含有する、薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、これらの活性成分は、代表的に、適切なキャリア物質と混合されて投与される。これらの適切なキャリア物質は、意図される投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体を満たされるか、半固体を満たされるか、または液体を満たされるかのいずれか）、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁剤など）に関して、従来の製薬の実施に一致するように、適切に選択される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のためには、活性薬物成分は、任意の経口用の非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（たとえば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と組み合わせられ得る。さらに、望ましい場合または必要とされる場合に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ由来の甘味料（ｃｏｒｎ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびに蝋が挙げられる。滑沢剤のうちでも、これらの投薬形態における使用のために言及され得るものは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、がーゴムなどが上げられる。甘味料および矯味矯臭剤ならびに防腐剤もまた、適切である場合、含有され得る。上記用語のうちのいくつか（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でより詳細に議論される。
さらに、本発明の組成物は、徐放形態で処方されて、治療効果（すなわち、抗炎症活性など）を最適にするように、任意の１種以上の成分または活性成分の、速度を制御された放出を提供し得る。徐放のための適切な投薬形態としては、様々な崩壊速度を有する複数の層を含む層状錠剤、または活性成分を含浸されて錠剤形態に形作られた制御放出ポリマーマトリックス、またはこのような含浸もしくは封入された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−ポリエチレングリコール溶液、あるいは経口液剤、懸濁剤およびエマルジョンのための甘味料および鎮静剤の追加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための液剤が挙げられる。
吸入のために適切なエアロゾル調製物としては、液体および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
坐剤の調製のためには、低融点の蝋（例えば、ココアバターなどの脂肪酸グリセリドの混合物）が、まず融解され、そして活性成分が、攪拌または類似の混合によって、この融解した蝋に均質に分散される。次いで、この融解した均質な混合物は、従来のサイズ決めされた金型に注がれ、冷却され、これによって、固化する。
さらに包含されるものは、使用の直前に、経口投与または非経口投与のための液体形態の調製物に転換されることが意図される、固体形態の調製物である。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を採り得、そしてこの目的で当該分野において従来的であるように、マトリックスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために効果的な量）を含有する、適切なサイズの単位用量に細分される。
単位用量の調製物中の、本発明の活性成分の量は、特定の用途に依存して、一般に、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、より好ましくは、約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、そして代表的には、約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムに変化し得るかまたは調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重、および処置される状態の重篤度に依存して、変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
一般に、活性成分を含有する、ヒト用の経口投薬形態は、１日あたり１回または２回投与され得る。投与の量および頻度は、看護する臨床医の判断に従って、調節される。経口投与について一般に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、単一の用量または分割された用量において、１日あたり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
いくつかの有用な用語が、以下に記載される：
「カプセル剤」とは、活性成分を含有する組成物を保持または収容するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくは変性デンプンから作製された、特殊な容器または封入体をいう。硬いシェルのカプセル剤は、代表的に、比較的高ゲル強度の骨と、ブタの皮膚のゼラチンとのブレンドから作製される。カプセル剤自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
「錠剤」とは、活性成分を適切な希釈剤と共に含有する、圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓ）または成型された固体の投薬形態をいう。錠剤は、湿式顆粒化、乾式顆粒化、または圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって得られる、混合物または顆粒の圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）により調製され得る。
「経口ゲル」とは、親水性の半固体マトリックス中に分散または可溶化された活性成分をいう。
「構成のための粉末」とは、水または汁に懸濁し得る、活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドをいう。
「希釈剤」とは、通常、組成物または投薬形態の主要部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびにセルロース（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは、約２５重量％〜約７５重量％、より好ましくは、約３０重量％〜約６０重量％、なおより好ましくは、約１２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。
「崩壊剤」とは、組成物に添加されて、この組成物を破壊（崩壊）し、そして医薬を放出することを補助する、物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋微結晶セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％〜約１５重量％、より好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
「結合剤」とは、顆粒を形成することにより、粉末を一緒に結合させるかまたは「接着」させてこれらの粉末を密着させ、処方物中で「接着剤」として働く物質をいう。結合剤は、希釈剤または増量剤においてすでに利用可能な密着強度を高める。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海草の誘導体（例えば、アルギニン酸、アルギニン酸ナトリウムおよびアルギニン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース性物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物質（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは、約３重量％〜約１０重量％、なおより好ましくは、約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。
「滑沢剤」とは、摩擦または磨耗を低下させることによって、錠剤、顆粒などが圧縮された後に、これらの錠剤、顆粒などが、鋳型またはダイから解放されることを可能にするために、投薬形態に添加される物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点の蝋；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、圧縮の前の最後の工程において、添加される。なぜなら、これらの滑沢剤は、これらの顆粒の表面に、かつこれらの顆粒と錠剤プレス機の部品との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２％、より好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
「潤滑剤（Ｇｌｉｄｅｎｔ）」とは、流れが滑らかかつ均一であるように、ケーキングを防止し、そして顆粒化の流れ特徴を改善する物質である。適切な潤滑剤としては、二酸化炭素および滑石が挙げられる。組成物中の潤滑剤の量は、組成物全体の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。
「着色剤」とは、組成物または投薬形態に着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級の色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着された食品等級の色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１％に変化し得る。
「バイオアベイラビリティ」とは、標準またはコントロールと比較される場合に、活性薬剤の成分または治療部分が、投与される投薬形態から体循環へと吸収される、速度および程度をいう。錠剤を調製するための従来の方法は、公知である。このような方法としては、乾式方法（例えば、直接の圧縮および圧縮により製造された顆粒の圧縮）、または湿式方法または他の特殊な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル剤、坐剤など）を作製するための従来の方法もまた、周知である。
本開示に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が、材料および方法の両方に対して、実施され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
先に言及されたように、本発明は、化合物の互変異性体、エナンチオマーおよび他の立体異性体もまた包含する。従って、当業者に公知であるように、特定のイミダゾール化合物は、互変異性体の形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。本発明の全ての物理的形態が、企図される。
天然ではない割合の原子の同位体を含む本発明の化合物（すなわち、「放射能標識された化合物」）は、それらの使用が治療試薬であっても、診断試薬であっても、研究試薬としてであっても、本発明において企図される。
本発明の別の実施形態は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患の疾患の処置を必要とする患者における、このような処置のための、上に開示される薬学的組成物の使用を開示し、この使用は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
別の実施形態において、上記方法は、患者に、（ａ）有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと同時にかまたは連続的に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与することに関する。
別の実施形態において、少なくとも１種の式１の化合物は、ＣＸＣＲ３レセプターに結合する。
上記方法は、（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキサート）；ステロイド（グルココルチコイドなどのコルチコステロイドが挙げられる）；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼ（ＴＡＣＥ）インヒビター、ＭＭＰインヒビター、サイトカインインヒビター、糖質コルチコイド、他のケモカインインヒビター（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５）、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは組み合わせて、投与する工程をさらに包含し得る。上記疾患は、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）であり得る。
本発明の別の実施形態は、Ｔ細胞により媒介される化学走性の阻害または遮断を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、上記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法に関する。
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２インヒビター、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビターおよび慢性関節リウマチの処置のために指標されている他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、乾癬の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、シェーグレン症候群が挙げられる）またはドライアイの処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−αからなる群より選択される少なくとも１種の化合物化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、およびシェーグレン症候群が挙げられる）、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、このような方法は、この患者に、有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎ならびに癌からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、このような方法は、この患者に、有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、上に開示された、置換ピラジン化合物を作製する方法を開示する。
他に言及されない限り、以下の略号は、以下の実施例において、記載される意味を有する：
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＡＴＵ＝Ｎ−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＢＰＤ＝２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｐ−ＴｓＣｌ＝塩化ｐ−トルエンスルホニル
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホンピリジニウム
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝ショウノウ硫酸
ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシリルアジ化ナトリウム
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低解像度質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
ｐＡ２＝Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），第２９４巻，３２９−３３５によって規定される場合の−ｌｏｇＥＣ５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の尺度）
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
（一般合成）
本発明の化合物は、当業者に明らかな多数の方法によって、調製され得る。好ましい方法としては、本明細書中に記載される一般合成手順が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、１つの経路が、付属する置換基の選択に依存して、最適であることを認識する。さらに、当業者は、いくつかの場合において、官能基の非適合性を回避するために、工程の順序が制御される必要があることを、理解する。当業者は、より収束性の経路（すなわち、分子の特定の部分の非線形または予備構築）が、目標化合物の構築の、より効率的な方法であることを認識する。可変物［Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｌ、ｍ、ｎ、ｗおよびｐ］が上で定義された通りである、式１の化合物の調製のための１つのこのような方法が、スキーム１に示される。Ｐｒ２およびＰｒ３は、以下に例示される保護基である。アリールアミン部分の導入の代替の方法論は、公開の刊行物において周知である。
このように調製される化合物は、それらの組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術（例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析法、およびＩＲスペクトル）によって、特徴付けられ得る。
（スキーム１）
記載される化合物を調製する際に使用される、出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）などの市販供給源から入手可能であるか、または当業者に公知である文献の方法によって調製されたかの、いずれかである。
当業者は、式１の化合物の合成が、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的での誘導体化）を必要とし得ることを認識する。カルボン酸のための適切な保護基としては、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、またはベンジルエステルなどが挙げられる。アミンのための適切な保護基（Ｐｒ２またはＰｒ３）は、メチル、ベンジル、エトキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなどである。全ての保護基は、当業者に公知である文献の方法によって、付加および除去され得る。
当業者は、式１の化合物が、アミド結合の構築を必要とし得ることを認識する。この方法としては、反応性カルボキシル誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、または高温におけるエステル）の使用、または０℃〜１００℃における、アミンとのカップリング試薬（例えば、ＤＥＣＩ、ＤＣＣ）との酸の使用が挙げられるが、これらに限定されない。この反応のための適切な溶媒は、水素化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。この反応は、圧力下または密封容器内で実施され得る。
当業者は、式１の化合物の合成が、アミド結合の構築を必要とし得ることを認識する。１つのこのような方法は、第一級アミンまたは第二級アミンと、反応性カルボニル（例えば、アルデヒドまたはケトン）との、還元的アミノ化条件下での反応であるが、これに限定されない。中間体イミンの適切な還元剤は、０℃〜１００℃で、ホウ素化水素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。別のこのような方法は、第一級アミンまたは第二級アミンと、反応性アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、メシレート、トシレートなど）との反応であるが、これらに限定されない。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。この反応は、圧力下または密封容器内で、０℃〜１００℃で実施され得る。
当業者は、式１の化合物の合成が、還元性官能基の還元を必要とし得ることを認識する。適切な還元剤としては、−２０℃〜１００℃で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。
当業者は、式１の化合物の合成が、官能基の酸化を必要とし得ることを認識する。適切な酸化剤としては、−２０℃〜１００℃で、酸素、過酸化水素、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などが挙げられる。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、水などである。
反応の出発物質および中間体は、所望であれば、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、単離および精製され得る。このような物質は、従来の手段（物理定数およびスペクトルデータが挙げられる）を使用して、特徴付けられ得る。
（スキーム１の一般的説明）
（工程Ａ）
適切に置換された、２−ハロ−５−ニトロピリジン、１−ハロ−４−ニトロフェニルまたは構造Ｉの適したカップリングアナログを必要に応じて置換または保護された構造ＩＩのピペラジンと反応させて、一般構造ＩＩＩの化合物を生成する。好ましくは、この反応は、ジオキサンなどの溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行われる。必要に応じて、酢酸パラジウムのような触媒が添加され得、この反応を、３５℃〜１５０℃の間の温度で加熱され得る。
（工程Ｂ）
工程Ａの生成物が、構造ＩＩＩの保護されたピペラジンである場合、脱保護が必要とされる。Ｐｒ２が必要に応じて置換されたベンジル基である場合、脱保護は、水素ガスの圧力下で、パラジウムなどの適した触媒の存在下での反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、エトキシエチルである場合、脱保護は、トリメチルシリルヨージドとの反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、ｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸または塩化水素などの強酸を用いて行われ得る。
（工程Ｃ）
構造ＩＶのピペラジンは、構造Ｖのケトンと、還元剤の存在下で反応させ、Ｒ１２が水素である構造ＶＩの化合物を生成する。還元アミノ反応の一般的な条件は、本明細書中に記載される。
（工程Ｃ’）
構造ＩＶのピペラジンは、構造Ｖを有するケトンと、還元剤の存在下で反応させ、Ｒ１２がシアニド残基である構造ＶＩの化合物を形成する。代表的な条件は、等モル当量の、構造ＩＶのピペラジンと構造Ｖのケトンとの、チタンイソプロポキシドの存在下での、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中での、１〜４８時間の反応である。シアニド供給源（例えば、ジメチルアルミニウムシアニド）の引く続く添加により、Ｒ１２がシアニド残基である構造ＶＩの化合物が得られる。
（工程Ｃ’’）
構造ＩＶのピペラジンは、構造Ｖのケトンと、還元試薬の存在下で反応させ、Ｒ１２が水素である構造ＶＩＩＩの化合物を生成する。還元アミノ反応の一般的な条件は、上に記載される。
（工程Ｄ）
構造ＶＩまたは構造Ｘの保護されたピペリジンは、脱保護され、それぞれ構造ＶＩＩまたは構造ＸＩの第２級アミンを提供する。Ｐｒ３が、必要に応じて置換されたベンジル基である場合、脱保護は、水素ガスの圧力下で、パラジウムなどの適した触媒の存在下での反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、エトキシエチルである場合、脱保護は、トリメチルシリルヨージドとの反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、ｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸または塩化水素などの強酸を用いて行われ得る。
（工程Ｅ）
構造ＶＩＩまたは構造ＸＩの第二級アミンは、アルキル化またはアシル化のいずれかが行われて、それぞれ構造ＶＩＩＩまたは構造ＩＸの化合物を提供する。このようなアルキル化およびアシル化の一般的な方法は、上に記載されており、そして当業者に周知である。
（工程Ｆ）
構造ＶＩまたは構造ＶＩＩＩのニトロ化合物は、エタノールまたは酢酸エチルのような溶媒中で、塩化スズ（ＩＩ）のような適した還元試薬と反応させ、相当するアミンを得る。
（工程Ｆ’）
構造ＶＩＩＩおよび構造ＶＩの化合物は、アルキル化、アシル化またはスルホニル化のような方法により官能化され得、構造Ｘまたは構造ＩＸの化合物を提供する。このようなアルキル化、アシル化およびスルホニル化の一般的な方法は、上に記載されており、そして当業者に周知である。
（工程Ｆ’’）
必要に応じて、構造ＶＩまたは構造ＸＩの化合物の官能基の操作または複数工程の合成が行われ得、さらに構造ＶＩまたは構造ＸＩの関連化合物をそれぞれ提供する。
（調製実施例）
以下の調製実施例は、本発明の範囲を説明することを意図され、限定することを意図されない。
（調製実施例１）
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１）を、ＫｏｃｈおよびＳｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０、４９９〜５０１の手順に従って、市販の２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。
２（Ｓ）−エチルピペラジン（２）を、ＫｉｅｌｙおよびＰｒｉｅｂｅ、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９０、２２、７６１〜７６８に類似の手順により、市販の出発物質から調製した。
固体の２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１、２０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、微細に砕き、２（Ｓ）−エチルピペラジン（２、１１ｇ、９０％；１０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍＬ、９．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中攪拌溶液を、約１５分かけて少しずつ添加した。この反応混合物を、２４時間室温で攪拌した。この溶媒を、減圧下、ロータリーエバポレーターで除去し、得られた褐色の液体を、約７５ｇのシリカゲルで吸着した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２．５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、ピペラジニルピペリジン３を、黄橙色の半固体（１７ｇ、収率７２％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１。
（調製実施例２）
第２級アミン３（１２．２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の溶液に、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（４、１２．２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の溶液に添加した。この橙色溶液を３０分間室温で攪拌し、外部氷水バスを用いて０℃まで冷却し、次いで７０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）溶液、水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物（３０ｇ）を得た。この油状物のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１．５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、５を黄褐色固体（１６．２ｇ、収率８２％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４。
（調製実施例３）
５（５．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および塩化水素（１５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ；６１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の溶液を、室温で１５時間攪拌した。この溶媒を、減圧下、エバポレートし、６を淡黄色固体（・２ＨＣｌ塩に基づき４．９０ｇ、収率９５％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４。
（調製実施例４）
６（・２ＨＣｌ塩に基づき３１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９３μＬ、３６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、臭化２−フルオロ−４−クロロベンジル（１６８μＬ、２１９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。この水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して減圧下濃縮し、明るい褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１→２％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、７を黄色油状物（３０９ｍｇ、収率８４％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
（調製実施例５）
固体の無水塩化スズ（ＩＩ）（１４ｇ、７４ｍｍｏｌ）を、７（７．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１４０ｍＬ）中の溶液に少しずつ添加した。この懸濁液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、橙褐色の残渣を得、次いで０．４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）とジクロロメタン（５００ｍＬ）との間で分配した。この水層をさらにジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（約２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮し、橙色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による固体の精製により、８を橙褐色固体（４．１ｇ、収率６０％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６。
（調製実施例６、表１の化合物番号７の調製）
８（４７ｍｇ）のジクロロメタン（５００μＬ）中氷***液に、塩化メタンスルホニル（１，２−ジクロロメタン中、４４６μＬ、０．６８Ｍ）を５分かけて滴下した。この反応混合物を１時間０℃で攪拌し、１８時間室温で攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、１０％（メタノール中、７Ｍアンモニア）による得られた褐色ゴムの精製により、９を白色固体（３８ｍｇ、収率７０％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
（調製実施例７）
第２級アミン３（５．０４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびケトン１０（６．７５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の溶液を８時間室温で攪拌した。この溶液を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．８９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を３０分間０℃、２時間室温および１５時間７０℃で攪拌した。この混合物を室温まで冷却させ、次いでジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配した。この有機層を除去し、水層のｐＨを、０．４Ｍ水酸化ナトリウムを用いて中性に調整した。この中性溶液を、ジクロロメタンで抽出した（４×２５０ｍＬ）。合わせた有機溶液を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮し、赤褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３：１酢酸エチル−ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、７を黄橙色シロップ（７．３２ｇ、収率７８％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
（調製実施例８）
ピペリジン水和物塩酸塩（１１、１３．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３１ｇ、２２４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を、３０分間室温で攪拌した。ニートの臭化２−フルオロ−４−クロロベンジル（１２、２０．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、２日間攪拌した。次いで固体を、焼結ガラス漏斗を通す濾過により除去した。この濾液を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。この水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮し、１０（２０．９ｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２。
（調製実施例９）
ニトロ化合物５（４．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６０ｍＬ）中に溶解した。無水塩化スズ（ＩＩ）（８．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を少し添加し、この反応混合物を２日間室温で攪拌した。この反応混合物を氷冷１０％水酸化ナトリウム溶液中（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで３０分間攪拌した。このスラリーを酢酸エチルで抽出した（２×１５０Ｌ）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮し、明るい黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、１３をオフホワイト固体（１．６５ｇ、収率５０％）として得た。
（調製実施例１０）
アミン１３（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、０．７３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン中（５０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（０．７ｍＬ、１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を攪拌し、１時間にわたり室温まで加温した。この反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して２．４ｇの褐色固体を得た。
この褐色固体をメタノール（５０ｍＬ）溶解し、水酸化リチウム一水和物（９０６ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応溶液を一晩室温で攪拌した。揮発性溶媒を減圧下エバポレートし、オフホワイトの懸濁液を得た。この懸濁液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、この抽出物を１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮して淡黄色固体を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））によるこの固体の精製により、１４を黄色固体（２．０５ｇ、収率９６％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
（調製実施例１１）
カルバメート１４（２．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（４５ｍＬ）に溶解し、塩化水素（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下エバポレートし、アミン塩１５を黄色固体（２．４５ｇ）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２。
（調製実施例１２、表１の化合物番号１０の調製）
アミン塩１５（・３ＨＣｌ塩に基づき１０２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、７４０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５７μＬ、７６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３０分間室温で攪拌した。この溶液を０℃まで冷却し、固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩室温で攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、８％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による粗製生成物の精製により、１６をベージュ色固体（８９ｍｇ、収率７７％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６。
（調製実施例１３、表１の化合物番号５３の調製）
アミン塩１７（・２ＨＣｌ塩に基づき９２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、７４０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）および臭化４−シアノベンジル（７８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解し、１８時間室温で攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮して橙褐色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による粗製生成物の精製により、１８をベージュ色固体（８８ｍｇ、収率８８％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３。
（調製実施例１４、表１の化合物番号６３の調製）
アミン塩１５（・３ＨＣｌ塩に基づき５０ｍｇ、９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７μＬ、４２ｍｇ、４１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００μＬ）に溶解し、塩化３，４−ジクロロベンゾイル（２３ｍｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を２０時間室温で進行させた。溶媒を減圧下エバポレートし、褐色残渣を得た。次に分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、１０％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による残渣の精製により、アミン１９（２８ｍｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３。
（調製実施例１５、表１の化合物番号４０の調製）
アミン塩１５（・３ＨＣｌ塩に基づき５０ｍｇ、９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に懸濁し、２−アミノ−４−安息香酸（２３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣＩ（２６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この攪拌混合物を７０℃で攪拌しながら加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で分配した。この水層を、さらに酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、褐色油状物を得た。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、１０％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、アミン２０（３５ｍｇ、収率６４％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５。
（調製実施例１６、表１の化合物番号５７の調製）
アミン塩１７（・３ＨＣｌ塩に基づき３９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−（４−クロロフェニル）プロパン（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解し、１８時間９０℃で攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濃縮して橙褐色固体を得た。ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント）による精製により、アルキル化アミン２１（２０ｍｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０。
（調製実施例１７、表１の化合物番号２の調製）
クロロスルホニルイソシアネート（３１μＬ、５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（０．９００ｍＬ）中氷***液に、ｔ−ブタノール（３４μＬ、２６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３５０ｍＬ）中の溶液を滴下した。この無色透明の溶液を３０分間０℃で攪拌し、次いでアミン８（１１０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９μＬ、３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７９０ｍＬ）中の氷***液にシリンジで滴下した。この反応混合物を１０分間０℃で、さらに２０時間室温で攪拌した。次いで溶媒を減圧下エバポレートし、オフホワイトの固体を得た。
この固体をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、塩化水素溶液（０．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この透明溶液を、１５時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下エバポレートし、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。この水層を１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（約３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、エバポレートしてオフホワイト固体を得た。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、１０％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、スルファミド２２をオフホワイト固体（５４ｍｇ、収率４２％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５。
（調製実施例１８、表１の化合物番号７３の調製）
３，４−ジエトキシシクロブテンジオン（９３μＬ、１０７ｍｇ、０．６２８ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をアミン８（２６６ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２．０ｍＬ）中の溶液に添加し、この反応混合物を２日間室温で攪拌した。
シクロプロピルアミン（６０μＬ、４９ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を上記工程Ｆ’の反応混合物に添加し、この反応物を１４時間室温で進行させた。溶媒を窒素気流下エバポレートし、褐色残渣を得た。逆相ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル−水グラジエント）による残渣の精製により、ジアミノシクロブテンジオン２３（２０３ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１。
（調製実施例１９、表１の化合物番号２３５の調製）
３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキシド（２４）をＣａｒｍａｃｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５年、４０、２７４３の方法に従って調製した。
アミン８（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および２４（３６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１５０μＬ）に溶解して、ＤＭＦ（２０μＬ）を添加した。この反応混合物を１８時間室温で攪拌した。
シクロプロピルアミン（２３μＬ、１９ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を上記工程Ｆ’の反応混合物に添加し、この反応を２日間室温で進行させた。溶媒を窒素気流下エバポレートし、褐色残渣を得た。逆相ＨＰＬＣ（０〜１００％アセトニトリル−水グラジエント）による残渣の精製により、２５（１８ｍｇ、収率４３％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７。
（調製実施例２０、表１の化合物番号１７７の調製）
アミン８（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５μＬ、１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、塩化アセチル（７μＬ、８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間０℃および一晩室温で攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による粗製生成物の精製により、アミド２６を白色固体（４０ｍｇ、収率７８％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８。
（調製実施例２１、表１の化合物番号１７８の調製）
アミン８（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５μＬ、１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、塩化イソブチリル（１１μＬ、１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間０℃および一晩室温で攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による粗製生成物の精製により、アミド２７を白色固体（４１ｍｇ、収率７７％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６。
（調製実施例２２）
アミン塩１５（・３ＨＣｌ塩に基づき２０４ｍｇ、４００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３７２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）に懸濁し、２−メトキシ−４−安息香酸（１１２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＤＥＣＩ（１１５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この攪拌混合物を７０℃で攪拌しながら加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。この水層を、さらに酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、褐色油状物を得た。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、アミド２８（１８０ｍｇ、収率６４％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０。
（調製実施例２３、表１の化合物番号１の調製）
ボラン−メチルスルフィド複合体（３２０μＬ、ＴＨＦ中１０Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）をアミド２８（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を４時間還流で攪拌し、室温まで冷却して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。この有機層を１Ｎ塩酸溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、置換されたベンジルアミン２９を（１３０ｍｇ、収率７４％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６。
（調製実施例２４、表１の化合物番号６の調製）
化合物３０を、臭化２−フルオロ−４−クロロベンジルの代わりに塩化４−クロロベンジルを使用して調製実施例４〜６に示される同様の方法により調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６。
（調製実施例２５、表１の化合物番号５の調製）
化合物３１を、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモベンジルアルデヒドを使用して調製実施例１２に示される同様の方法により調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０。
（調製実施例２６、２−クロロ−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル（３２）の調製）
ニートな塩化チオニル（６６ｍＬ、１０８ｇ、０．９１１ｍｏｌ）を固体ｐ−クロロマンデル酸（２０ｇ、０．１０７ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加し、この混合物を１９時間７０℃で攪拌した。主要な揮発性成分を減圧下エバポレーションにより除去し、残渣の塩化チオニルを、トルエン（２×２００ｍＬ）を用いてコエバポレーションにより除去した。残った淡黄色液体を０℃まで冷却し、メタノール（１００ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた溶液を８時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下エバポレートし、淡黄色の粗製生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１９：１ヘキサン−エーテル）による粗製生成物の精製により、エステル３２（１５．５ｇ、収率６７％）を得た。
（調製実施例２７、表１の化合物番号３９の調製）
化合物３３を、臭化４−シアノベンジルの代わりに化合物３２を使用して調製実施例１３に示される同様の方法により調製した。必要に応じて、３３の立体異性体をはＨＰＬＣにより分けられ得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４。
（調製実施例２８、表１の化合物番号１１の調製）
水素化ホウ素リチウム（３０８μＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ；０．６１６ｍｍｏｌ）をエステル３３（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。この反応混合物を、３０分間０℃および２４時間室温で攪拌した。追加分の水素化ホウ素リチウム（６００μＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ；１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、この反応をさらに１４時間進行させた。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（約１０ｍＬ）を注意深く添加した。１Ｎ塩酸溶液を泡立ちが観察されなくなるまで滴下した。水層を０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、次いでさらに酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（約３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１０％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による組成生成物の精製により、アルコール３４を白色固体（１４０ｍｇ、収率８２％）として得た。必要に応じて３４の立体異性体はＨＰＬＣにより分けられ得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６。
（調製実施例２９、アミン塩３５の調製）
クロロスルホニルイソシアネート（９２μＬ、１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．６ｍＬ）中の氷***液に、ｔ−ブタノール（１０１μＬ、７９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を滴下した。この無色透明の溶液を３０分間０℃で攪拌し、次いでアミン１３（２２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４７μＬ、１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）中の氷***液にシリンジで１０分かけて滴下した。この反応混合物を３０分間０℃で、さらに１８時間室温で攪拌した。次いで溶媒を減圧下エバポレートし、褐色固体を得た。
この固体をメタノール（３ｍＬ）に懸濁し、塩化水素溶液（１．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１８時間室温で攪拌した。溶媒をエバポレートし、３５（２０５ｍｇ、収率７５％）として得、精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
（調製実施例３０、表１の化合物番号３の調製）
アミン塩３５を調製実施例２７および２８にそった方法に従って、３６に変換した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７。
（調製実施例３１、表１の化合物番号３７の調製）
３，４−ジエトキシシクロブテンジオン（３４０μＬ、３９０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をアミン１３（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１２ｍＬ）中の溶液に添加し、この反応混合物を２日間室温で攪拌した。
工程Ｆ’’
シクロプロピルアミン（２４０μＬ、２００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１４時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下除去し、褐色残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による残渣の精製により、３７（５４１ｍｇ、収率５５％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９。
（調製実施例３２、表１の化合物番号７０の調製）
化合物３８を、調製実施例１１および１３に示された方法の連続的な適用により、塩化４−クロロベンジルを臭化４−シアノベンジルに置換してカルバメート３７から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３。
（調製実施例３３、表１の化合物番号７７の調製）
化合物３９を、臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルを臭化４−シアノベンジルに代えて、調製実施例１１および１３に示された方法の連続的な適用により、カルバメート３７から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３。
（調製実施例３４、表１の化合物番号７４の調製）
化合物４０を、臭化４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルを臭化４−シアノベンジルに代えて、調製実施例１１および１３に示された方法の連続的な適用により、カルバメート３７から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５。
（調製実施例３５、表１の化合物番号４２の調製）
エステル４１を、化合物３２を臭化２−フルオロ−４−クロロベンジルに代えて、調製実施例４の方法に従ってアミン塩６から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６。
水素化ホウ素リチウム（２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）をエステル４１（２０５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。この反応を３０分間０℃および２４時間室温で進行させた。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を３０分間攪拌した。この水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１０％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による組成生成物の精製により、アルコール４２（９４ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８。
（調製実施例３６、表１の化合物番号７１の調製）
化合物４３を、調製実施例１８にそった方法によりアミン４２から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３。
（調製実施例３７、表１の化合物番号７６の調製）
化合物４４を、水酸化アンモニウムをシクロプロピルアミンに代えて、調製実施例１８にそった方法によりアミン８から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１。
（調製実施例３８、表１の化合物番号７５の調製）
化合物４５を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンをシクロプロピルアミノに代えて、調製実施例１８にそった方法によりアミン８から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３。
（調製実施例３９、臭化物４７の調製）
５−クロロ−２−メチル安息香酸（４６、５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（３．２ｍＬ、５．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間室温で攪拌した。メタノールを添加し、この反応をさらに１６時間進行させた。揮発成分を減圧下エバポレートした。得られた残渣を再度メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５ｍＬ）を添加した。この溶液を２日間室温で攪拌した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濃縮して５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（５．３ｇ、収率９６％）を得、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（３４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（５．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１８０ｍＬ）に連続的に添加した。この反応混合物を２４時間７０℃で攪拌し、次いで室温まで冷却させ、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮して臭化物４７（６．４ｇ、純度５０％、残留出発物質）を得た。
（調製実施例４０、表１の化合物番号７２の調製）
アミン塩６（・３ＨＣｌ塩に基づき２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ、３７１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に臭化物４７（２６２ｍｇ、純度５０％、１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間室温で攪拌した。減圧下、溶媒のエバポレーションにより褐色油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、４８を黄色油状物（２５７ｍｇ、収率８９％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６。
エステル４８（２５２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）をアンモニア溶液（４ｍＬ、メタノール中７Ｍ、２８ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）に溶解し、この溶液を圧力容器で一晩、７０℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下エバポレートした。この残渣を再度アンモニア溶液（４ｍＬ、メタノール中７Ｍ、２８ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）に溶解し、この溶液をさらに３日間７０℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下エバポレートしてアミド４９（２４５ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１。
アミド４９を、最後の工程でエタノールアミンをシクロプロピルアミンに代えて、調製実施例９および１８にそった方法の連続的な適用により、５１に変換した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０。
（調製実施例４１、表１の化合物番号２３４の調製）
アミン塩６を、調製実施例４に示される方法に従って、臭化２−フルオロ−４−クロロベンジルに代えて臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルを使用して、５２に変換した。ニトロ化合物５２を調製実施例５および１９に示される方法を連続的に適用して、５３に変換した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９。
（調製実施例４２、表１の化合物番号３６の調製）
臭化２−シアノ−４−クロロベンジルを調製実施例３９に与えられた方法により、５−クロロ−２−メチルベンゾニトリルから調製した。
アミン塩１５を、臭化２−シアノ−４−クロロベンジルを臭化４−シアノベンジルに代えて、調製実施例１３に与えられた方法により５４に変換した。
次いでニトリル５４（１０２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解し、塩酸トリエチルアミン（７７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応混合物を１８時間８０℃で攪拌した。さらにアジ化ナトリウム（８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２日間８０℃および２日間室温で攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、溶媒を減圧下エバポレートした。残渣ＤＭＦを、トルエン（２×５０ｍＬ）を用いるコエバポレーションにより除去した。残渣を分取ＴＬＣ（２０％メタノール−ジクロロメタン）により精製し、５５（２８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４。
（調製実施例４３、表１の化合物番号９の調製）
アミン塩１５を、第１に４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドに代えて、調製実施例１２に示される方法の適用により、５６に変換し、次いで、調製実施例３５に示される還元手順を行った。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１。
（調製実施例４４、表１の化合物番号１４の調製）
化合物５７を、パラホルムアルデヒドを４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドに代え、ジイソプロピルエチルアミンを省いて調製実施例１２に示される方法を使用してアミン５６から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５。
（調製実施例４５、２−アミノ−６−クロロニコチン酸リチウム（５８））
２，５−ジクロロニコチン酸（２０．２ｇ，０．１０５ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の、メタノール（５００ｍＬ）中の溶液を、０℃まで冷却し、そしてニートの塩化チオニル（３８ｍＬ，６３ｇ，０．５２５ｍｏｌ）を、約３０分間かけて添加した。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。冷却浴を取り除き、その反応物の温度を室温まで温め、そしてその反応物を室温でさらに２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、オフホワイトの残渣を得た。その残渣を、エーテル（約５００ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約３００ｍＬ）、水（約３００ｍＬ）、およびブライン（約３００ｍＬ）で連続して洗浄した。その有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去して、２，５−ジクロロニコチン酸メチル（２１．０ｇ，収率９７％）を、白色固体として得た。
２つの圧力容器内で同じスケールで二連で実施して、２，５−ジクロロニコチン酸メチル（４．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）を、アンモニア溶液（２５０ｍＬ，１，４−ジオキサン中０．５Ｍ；０．１２５ｍｏｌ）に溶解した。これらの圧力容器を密封し、そして（８５±５）℃で９日間加熱した。これらの２つの反応混合物を、室温まで冷却し、次いで合わせ、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この固体を、１：１のアセトン−ＭｅＯＨ（約５００ｍＬ）に溶解し、続いてシリカゲル（２５ｇ）に吸着させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：１０：１ヘキサン−ジクロロメタン−エーテル）により精製して、２−アミノ−５−クロロニコチン酸メチル（６．０８ｇ、収率７５％）を得た。
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３８ｇ，３３ｍｍｏｌ）の、水（３３ｍＬ）中の溶液を、２−アミノ−５−クロロニコチン酸メチル（６．０８ｇ，２７ｍｍｏｌ）の、メタノール（１１０ｍＬ）中の懸濁物に一度に添加した。この反応混合物を、７０℃で２４時間攪拌すると、次第に均質になった。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた白色固体を、減圧下（１ｍｍＨｇ未満）で一定重量になるまで乾燥させた後に、２−アミノ−５−クロロニコチン酸リチウム（５８）（５．５１ｇ、収率９５％）が得られた。
（調製実施例４６、表１の化合物番号３１の調製）
アミド５９を、カルボキシレート塩５８を２−アミノ−４−クロロ安息香酸に代えて、調製実施例１５に従って、アミン塩１５から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６。
（調製実施例４７）
ニートな塩化チオニル（５０ｍＬ、８１ｇ、０．６９ｍｏｌ）を固体ｐ−クロロマンデル酸（９．３ｇ、０．０５０ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加し、この混合物を１９時間７０℃で攪拌した。主要な揮発性成分を減圧下エバポレーションにより除去し、残渣の塩化チオニルを、トルエン（２×２００ｍＬ）を用いてコエバポレーションにより除去した。残った淡黄色液体を０℃まで冷却し、アンモニア溶液（５０ｍＬ、ジオキサン中０．５Ｍ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を２日間室温で攪拌した。溶媒を減圧下エバポレートし、淡黄色の残渣を得た。ジクロロメタン−ヘキサンからの結晶化により、アミド６０（１０．０ｇ、収率９８％）を得た。
（調製実施例４８、表１の化合物番号３１の調製）
化合物６１を、クロロ−アミド６０を臭化４−シアノベンジルに代えて、調製実施例１３に示される方法によりアミン塩１５から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９。
（調製実施例４９、表１の化合物番号５２の調製）
スルホンアミド６２を、調製実施例１０の手順に従って、アミン５６から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９。
（調製実施例５０、表１の化合物番号５４の調製）
クロロ−アミド６３を、メチルアミンをアンモニアに代えて、調製実施例４７に与えられた方法を介してｐ−クロロマンデル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。
化合物６４を、クロロ−アミド６３を臭化４−シアノベンジルに代えて、調製実施例１３に与えられた手順に従ってアミン塩１５から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３。
（調製実施例５１、表１の化合物番号８４の調製）
２−エトキシ−３−イソプロピルシクロブテン−１，２−ジオン（６５）を、Ｍｏｏｒｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、６１、６００９〜６０１２の手順を使用して、２，３−ジエトキシシクロブテン−１，２−ジオン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。
固体８（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を６５（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（０．２ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた溶液を２日間室温で攪拌した。この溶媒を減圧下エバポレートし、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル−水グラジエント）により精製し、６６（３２ｍｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８。
（調製実施例５２、表１の化合物番号１４８の調製）
化合物６７を、第１に調製実施例５１に与えられた方法に従って６５との反応により、次いで調製実施例１１に与えられた方法に従って、アミン１３から調製される。
アミン塩６７（・２ＨＣｌベースで、４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２μＬ、４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２５０ｍＬ）に溶解した。臭化ｐ−シアノベンジル（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間室温で攪拌した。この反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル−水グラジエント）により直接精製し６８（１０ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６。
（調製実施例５３、表１の化合物番号１８９の調製）
クロロギ酸フェニル（９０ｍＬ、１１１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、アミン８（３０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の３：１ジクロロメタン−ピリジン（４ｍＬ）中の氷***液に５分かけて滴下した。この反応混合物を１０分かけて室温まで加温し、次いでさらに１８時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下除去した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２→５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））により精製し、６９（２８０ｍｇ、収率７４％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６。
（調製実施例５４、表１の化合物番号１８８の調製）
カルバメート６９および無水ヒドラジン（７５μＬ、７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、そして３時間還流で加熱し、次いで室温まで冷却して酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。この有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、セミカルバジド７０（６２ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４。
（調製実施例５５、表１の化合物番号１７９）
酢酸ホルムアミジン（６２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、セミカルバジド７０（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５０ｍＬ）中の溶液に添加し、この反応混合物を１８時間１３０℃で攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮し、褐色残渣を得た。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、１０％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、チアゾール７１（２３ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。
（調製実施例５６、表１の化合物番号１８５）
１，１７−カルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、アミン８（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に添加した。この溶液を一晩室温で攪拌した。過剰のシクロプロピルアミン（２５μＬ、２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応をさらに５時間進行させた。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮し、黄橙色油状物を得た。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、尿素７２（２７ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９。
（調製実施例５７、表１の化合物番号２０４）
水素化ナトリウム（５ｍｇ、油状物中に６０％分散物、２．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を８（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３５０μＬ）中の溶液に添加した。この反応を４日間室温で進行させた。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮した。分取ＴＬＣ分離（ジクロロメタン中、１０％（メタノール中、７Ｍアンモニア））により、アルキル化アミン７３（６ｍｇ、収率１２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８。
（調製実施例５８、表１の化合物番号２０５）
シアノカルボンイミド酸ジフェニル（ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎｉｍｉｄａｔｅ）（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を８（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μＬ、１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００μＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を、２７時間室温で攪拌した。過剰のメチルアミン（４００μＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２４時間室温で攪拌した。減圧下での溶媒のエバポレーションに続く分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、１０％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、７４（３０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７。
（調製実施例５９、表１の化合物番号２１０）
アミン７５を、調製実施例２に示される方法に従い、続いて調製実施例９の手順の適用により、３と１−カルボエトキシ−４−ピペリドン（Ａｌｄｒｉｃｈ）との組合せから調製した。
アミン７５（１．１０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を−１０℃まで冷却した。水（１ｍＬ）に溶解された亜硝酸ナトリウム（２１１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下した。塩化スズ（ＩＩ）（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却し、反応混合物に滴下した。この溶液を室温まで加温し、さらに３０分間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、２０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を注意深く添加した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、この有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％（メタノール中、７Ｍアンモニア））により、７６（３１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
ヒドラジン７６（３１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、１：１エタノール／水（６ｍＬ）に溶解した。濃塩酸（０．１ｍＬ）および１，１，３，３−テトラエトキシプロパン（０．２２０ｍＬ、２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流で加熱し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液（３×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、７７を得た。カルバメート７７を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、ヨードトリメチルシラン（０．６４ｍＬ、８９６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を一晩７０℃で攪拌し、次いで室温まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）で希釈した。溶媒を減圧下除去し、褐色油状物を得た。調製実施例１１および１２に与えられた方法の連続的な適用により、７８（７５から５０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９。
（調製実施例６０、表１の化合物番号２１１）
２−クロロピリミジン（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および炭酸セシウム（１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）ならびにアミン８（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に連続して添加した。この混合物を一晩１１０℃で加熱し、室温まで冷却し、シリカゲルカラムに直接かけた。ジクロロメタン中、２％（メタノール中、７Ｍアンモニア）を用いる溶出により７９（１０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
（調製実施例６１、表１の化合物番号２２１）
１，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−エチル−２−チオプソイドウレア（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩化水銀（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００μＬ、２１６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を８（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に連続して添加した。この反応物を一晩室温で攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で連続して洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、褐色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、塩化水素（１．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１８時間室温で攪拌した。この溶媒をエバポレートし、逆相ＨＰＬＣにより精製し、８０（３８ｍｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８。
（調製実施例６２、表１の化合物番号２２２の調製）
化合物８１をＪｏｓｅｙ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ、Ｖｏｌ５、ｐ．７１６の手順により８から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６。
（調製実施例６３、表１の化合物番号２１３の調製）
アミン４２（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。過剰のパラホルムアルデヒド（６３ｍｇ）を添加して、この混合物を室温で１時間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩、室温で攪拌した。仕上げを調製実施例７に記載されるように行い、８２（２８ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６。
（調製実施例６４、中間体８４および８５の調製）
５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（８３）を調製実施例３９に与えられた方法により、臭化２−シアノ−４−クロロベンジルに変換した。臭化２−シアノ−４−クロロベンジルおよびナトリウムメトキシド（１３．２ｍＬ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中の混合物を、２時間、２５℃で攪拌した。これにメタノール中のホルミルヒドラジド（４０９ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで４日間還流した。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により中和した。この有機層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。この残渣物質をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製した。次いで、この精製した物質（２０６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５６７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（７．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５ｍＬ）中の混合物を、窒素下、１５分間２５℃で攪拌した。この反応混合物を加熱し、３時間還流した。この反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過した。この濾過物を減圧下濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）で精製し、８４（６４ｍｇ、２２％）および８５（７２ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（８４）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２。ＭＳ（８５）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０。
（調製実施例６５、表１の化合物番号２１５の調製）
アミン塩６を、調製実施例１３で与えられた方法に従って８４と合わせ、８６を得た。
（調製実施例６６、表１の化合物番号２３０の調製）
アミン塩６を、調製実施例１３で与えられた方法に従って８５と合わせ、８７を得た。
（調製実施例６７、表１の化合物番号２３６の調製）
５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から調製された臭化物８８を、調製実施例１３の方法に従ってアミン塩６を合わせ、８９を得た。次いでニトリル８９（３７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６１μＬ、１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流で１６時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。この有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、９０を黄色固体として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、８％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、９０（１６７ｍｇ、収率４２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６。
ニトロ化合物９０を、最終工程のメチルアミンをシクロプロピルアミンに代えて、調製実施例５および１９に与えられた手順に従って９１に変換した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１。
（調製実施例６８、表１の化合物番号２４９の調製）
化合物９０（５００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（３ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２５０ｍｇ）を添加した。この混合物を７０℃で一晩攪拌し、次いで室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下エバポレートし、９２を得た。このニトロ化合物９２を、調製実施例５および１９で与えられた手順に従って、９３に変換した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８７。
（調製実施例６９、表１の化合物番号２２９の調製）
化合物７５を調製実施例２で与えられた方法に続いて、調製実施例９で与えられた手順の適用に従って、３と１−カルボエトキシ−４−ピペリドン（Ａｌｄｒｉｃｈ）との組合せから調製した。
オキサゾール−４−カルボン酸（９４）をＳｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７９年、１３７０〜１３８７の手順に従って調製した。
９５を得るために７５と９４の結合を、ＣｏｒｎｆｏｒｔｈおよびＣｏｒｎｆｏｒｔｈ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７年、９６〜１０２の手順により行った。化合物９５を、最終工程のクロロ−エステル３２を臭化４−シアノベンジルの代えることを除いて、調製実施例５９、１１および１３に与えられた方法の連続的な適用により９６に変換した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７。
（調製実施例７０、表１の化合物番号１０の調製）
化合物９７を、臭化２−フルオロ−４−クロロベンジルの代わりに臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルを使用する調製実施例４〜６に示される同様の方法により、調製した。
（調製実施例７１、表１の化合物番号１０９の調製）
アミン９８をＷＯ０３／０８００５３およびＷＯ０４／０１１４１８のＴａｖｅｒａｓらの方法に従って調製した。
化合物９９を、最終工程のシクロプロピルアミンの代わりにアミン９８を使用することを除いて、調製実施例１８にそった方法により、アミン４２から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３。
（調製実施例７２、表１の化合物番号２０７の調製）
１００（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および水酸化ナトリウム（１．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の懸濁液を還流で１５分間加熱した。この溶液を濾過し、室温まで冷却させ、１Ｎ塩酸で酸性化した。この沈殿固体１０１（１．２ｇ、収率３６％）を濾過により回収し、風乾し、さらに真空下で乾燥した。
１０１（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（９ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、１：１（ｖ／ｖ）硝酸−硫酸混合物（６８０μＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで氷中（約１５０ｍＬ）に注いだ。この沈殿固体を濾過により回収し、次いで酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下濃縮し、１０２（６１９ｍｇ、収率５６％）を得た。
次いでこのニトロ化合物を、調製実施例１および７で与えられた手順の連続的な適用により、１０３に変換した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
（調製実施例７３、表１の化合物番号２１９の調製）
１０３（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の４：１エタノール−水（８ｍＬ）中の溶液を、脱水塩化カルシウム（８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および鉄の粉末（２００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。得られた懸濁液を還流で２時間攪拌し、室温まで冷却し、メタノールで希釈した。この固体を濾過により除去し、この濾過物を減圧下濃縮して褐色ゴムを得た。シリカゲル（ジクロロメタン中、１０％（メタノール中、７Ｍアンモニア））による精製により、１０４（４５ｍｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２。
（生物学的実施例：）
本発明の化合物を、既知の方法、例えば、ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）結合アッセイを展開するといった方法により、評価してＣＸＣＲ３レセプターでの活性を決定することが容易である。
（ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）のクローニングおよび発現：）
ヒトＣＸＣＲ３をコードするＤＮＡを、ヒトゲノムＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をテンプレートとして使用するＰＣＲによってクローニングした。そのＰＣＲプライマーを、ヒトオーファンレセプターＧＰＲ９の公表されている配列（１）に基づいて設計した。このプライマーには、制限部位、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列、ＣＤ８リーダーおよびＦｌａｇタグが組み込まれている。このＰＣＲ産物を、ＳＲα発現ベクターの誘導体である、哺乳類発現ベクターｐＭＥ１８Ｓｎｅｏにサブクローニングした（これを、ｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）として示す）。
ＩＬ３依存性マウスプロＢ細胞Ｂａ／Ｆ３を、４×１０６細胞を含む０．４ｍｌダルベッコＰＢＳにおけるエレクトロポレーションにより、２０μｇのｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）プラスミドＤＮＡでトランスフェクションした。細胞に対して、４００ボルト，１００ＯＨＭ，９６０μＦｄでパルスをかけた。そのトランスフェクションした細胞を、１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いる選択条件下においた。Ｇ４１８耐性Ｂａ／Ｆ３クローンを、［１２５Ｉ］ＩＰ−１０（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）に対する特異的結合により、ＣＸＣＲ３発現についてスクリーニングした。
（Ｂａ／Ｆ３−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）膜の調製：）
ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）を発現するＢａ／Ｆ３細胞を、ペレット化して、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）およびＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼインヒビター（１００ｍｌ当り１錠）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を含む溶解緩衝液に、細胞密度２０×１０６個（細胞）／ｍｌで再懸濁した。氷上で５分間インキュベートした後に、細胞を、４６３９加圧式細胞破砕機（Ｐａｒｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｍｏｌｉｎｅ，ＩＬ）に移して、氷上で３０分間にわたり、１，５００ｐｓｉの窒素で加圧した。大きな細胞破砕片は、１，０００×ｇ遠心分離により取り出した。その上清にある細胞膜を、１００，０００×ｇで沈降させた。その膜を、１０％スクロースを補充した上述の溶解緩衝液に再懸濁して、−８０℃で保存した。その膜における総タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）によるＢＣＡ法で決定した。
（ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ；ＳＰＡ）：）
アッセイポイントの各々について、２μｇの膜を、結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＣａＣｌ２，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１２５ｍＭ ＮａＣｌ，０．００２％ ＮａＮ３，１．０％ ＢＳＡ）中にて、３００μｇのコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）でコートしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）とともに１時間にわたって室温で事前にインキュベートした。このビーズを遠心分離して、一度洗浄し、その結合緩衝液に再懸濁して、９６ウェル型Ｉｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移した。２５ｐＭの［１２５Ｉ］ＩＰ−１０を、一連の滴定で試験対象とした化合物に室温で加えることで反応を開始させた。室温で３時間反応させた後で、そのＳＰＡビーズに結合した［１２５Ｉ］ＩＰ−１０の量を、Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ｃｏｕｎｔｅｒを用いて決定した。
本発明に種々の例示的な化合物に対するＫｉ値は、上述の表１において示した。その値によると、本発明の化合物が、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとして優れた有用性を有することが当業者によって明らかである。
本発明は、上述した具体的な実施形態をとともに記載されるが、その実施形態の代替形態、改変形態、およびバリエーションは、当業者にとって明らかである。そのすべての代替形態、改変形態、およびバリエーションは、本願発明の精神および範囲にあることが企図される。

Claims (21)

  1. 以下：
    またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、化合物。
  2. 以下：
    またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 精製形態である、請求項１に記載の化合物。
  4. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
  5. ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターをさらに含有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
  6. ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
  7. 前記組成物が、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと一緒にかまたは連続的に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての投与に適する、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記化合物が、ＣＸＣＲ３レセプターに結合する、請求項５に記載の組成物。
  9. 前記組成物が、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼインヒビター、サイトカインインヒビター、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬との同時投与または連続的な投与に適する、請求項５に記載の組成物。
  10. 前記疾患が、炎症性疾患である、請求項６に記載の組成物。
  11. 炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
  12. 前記組成物が、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、抗ＣＤ３抗体、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物との同時投与または連続的な投与に適する、請求項１１に記載の組成物。
  13. 移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、移植拒絶を処置または予防するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
  14. 前記組成物が、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物との同時投与または連続的な投与に適する、請求項１３に記載の組成物。
  15. 多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２化合物、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物との同時投与または連続的な投与に適する、組成物。
  16. 多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種の化合物との同時投与または連続的な投与に適する、組成物。
  17. 慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、および慢性関節リウマチの処置のために指標される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物との同時投与または連続的な投与に適する、組成物。
  18. 乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物との同時投与または連続的な投与に適する、組成物。
  19. 眼の炎症の処置を必要とする患者において、眼の炎症を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物との同時投与または連続的な投与に適する、組成物。
  20. 処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患を処置するための組成物であって、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
  21. 処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、ウイルス性髄膜炎および癌からなる群より選択される疾患を処置するための組成物であって、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬との同時投与または連続的な投与に適する、組成物。
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