JP2010521458A5 - - Google Patents
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Description
関連出願への相互参照
本出願は、2007年3月16日に出願された米国仮特許出願第60/859,379号の優先権;2007年6月27日に出願された米国仮特許出願第60/946,637号の優先権;および2008年2月20日に出願された米国仮特許出願第61/030,025号の優先権を主張し、これらのすべての出願はその全体を本明細書中で参考として援用される。
本出願は、2007年3月16日に出願された米国仮特許出願第60/859,379号の優先権;2007年6月27日に出願された米国仮特許出願第60/946,637号の優先権;および2008年2月20日に出願された米国仮特許出願第61/030,025号の優先権を主張し、これらのすべての出願はその全体を本明細書中で参考として援用される。
背景
インテグリンは、細胞外マトリックス分子に対する主要な細胞表面レセプターであって、さまざまな生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。接着斑キナーゼ(FAK)は、インテグリンによって開始されるシグナル伝達経路の主要な構成要素であることが、最近になって確認されている。FAKは、接着斑において、インテグリンおよび細胞骨格タンパク質とともに集合することが、FAKの活性化に関与すると提唱されてきた。多くの異なったアプローチによる最近の結果から、FAKを介するインテグリンシグナル伝達は、フィブロネクチン上での細胞の遊走を増加させるとともに、細胞の増殖および生存を調節している可能性があることが示されている。非特許文献1。インテグリンと接着斑キナーゼ(FAK)の相互作用によって、癌細胞の接着および細胞外マトリックス(ECM)への浸潤を調節している。また、FAKのリン酸化は、細胞の運動性および浸潤の増加と相関する。IV型コラーゲンなど、さまざまなECMタンパク質への癌細胞の接着および伝播によって、チロシンのリン酸化およびFAKの活性化の増加がもたらされる。非特許文献2。
インテグリンは、細胞外マトリックス分子に対する主要な細胞表面レセプターであって、さまざまな生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。接着斑キナーゼ(FAK)は、インテグリンによって開始されるシグナル伝達経路の主要な構成要素であることが、最近になって確認されている。FAKは、接着斑において、インテグリンおよび細胞骨格タンパク質とともに集合することが、FAKの活性化に関与すると提唱されてきた。多くの異なったアプローチによる最近の結果から、FAKを介するインテグリンシグナル伝達は、フィブロネクチン上での細胞の遊走を増加させるとともに、細胞の増殖および生存を調節している可能性があることが示されている。非特許文献1。インテグリンと接着斑キナーゼ(FAK)の相互作用によって、癌細胞の接着および細胞外マトリックス(ECM)への浸潤を調節している。また、FAKのリン酸化は、細胞の運動性および浸潤の増加と相関する。IV型コラーゲンなど、さまざまなECMタンパク質への癌細胞の接着および伝播によって、チロシンのリン酸化およびFAKの活性化の増加がもたらされる。非特許文献2。
JL Guan(1997 Aug−Sep)、Int J Biochem Cell Biol.、29(8−9):1085−96
H Sawaiら(2005)、Molecular Cancer、4:37
要旨
本発明の実施態様は、以下の化学式(I)の化合物であって:
本発明の実施態様は、以下の化学式(I)の化合物であって:
R1およびR2は、それぞれ独立して5〜12員の単環、二環、または多環の芳香族環系もしくは部分芳香族環系であって、各環系が独立して、N、O、S、S(O)、およびS(O) 2 からなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、各環系が、以下のYから独立して選択された0〜5個の置換基で置換されており、
ここで、Yは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C 2 〜C6)アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、NH(R)、N(R)2、SR、C(O)NH(R)、C(O)N(R)2、RC(O)N(R)、C(O)C(O)NR2、C(O)C(O)OR、RC(O)O、ROC(O)、ROC(O)O、RC(O)、RSO2、RSO2(C1〜C3)アルキル、SO2N(R)2、N(R)SO2R、0〜3個のRをもつ尿素、(C5〜C10)アリール、(C2〜C10)ヘテロアリール、(C2〜C10)ジヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)テトラヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)ヘキサヒドロヘテロアリール、(C3〜C10)単環式もしくは(C3〜C10)二環式のシクロアルキル、または(C2〜C10)単環式もしくは(C2〜C10)二環式のヘテロシクリルを含み、各Rが、独立して水素、または置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型の(C1〜C6)アルキルを含むか、あるいは、2個のR基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その窒素原子とともに、N、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択される更なる0〜2個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、かつ0〜3個の(C1〜C3)アルキル基、ヒドロキシル基、(C1〜C3)ヒドロキシアルキル基、もしくは(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキル基によって置換されており;
ただし、YまたはR、もしくは両者のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリール、テトラヒドロヘテロアリール、ヘキサヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルはいずれも、さらに、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、NH(R)、N(R)2、SR、C(O)NH(R)、C(O)N(R)2、RC(O)N(R)、C(O)C(O)NR2、C(O)C(O)OR、RC(O)O、ROC(O)、ROC(O)O、RC(O)、RSO2、RSO2(C1〜C3)アルキル、SO2N(R)2、N(R)SO2R、0〜3個のRをもつ尿素から選択される1〜3個の置換基によって、または置換型または非置換型の(C5〜C10)アリール、(C2〜C10)ヘテロアリール、(C2〜C10)ジヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)テトラヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)ヘキサヒドロヘテロアリール、(C3〜C10)単環式もしくは(C3〜C10)二環式のシクロアルキル、または(C2〜C10)単環式もしくは(C2〜C10)二環式のヘテロシクリルによって置換されていることが可能であり;
Xは、結合、またはNR、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択される0〜1個のヘテロ原子を含む(C1〜C3)アルキルであるが、ただし、この(C1〜C3)アルキルは、0〜1個のヒドロキシ基、ハロ基、(C1〜C3)アルコキシ基、(C1〜C3)アルキルアミノ基、または(C1〜C3) 2 ジアルキルアミノ基によって置換されており;
R3は、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、またはシアノである化合物;
または、その塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグを提供する。
本発明の化合物の実施態様は、ピリジンの5位にハロ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基をもつ2,4−ジアミノピリジンの誘導体であって、その置換基が上記で特定されているものである。具体的例は後述する。本発明の化合物の実施態様を用いて、接着斑キナーゼ(FAK)のようなプロテインキナーゼの活性を阻害することができる。表1に示されている化合物1〜123のほとんどを、無細胞FAKアッセイ法、または細胞FAKアッセイ法、またはその両方で試験したところ、試験した化合物のうち、10μMよりも高い50%阻害濃度(IC50)値をもつ表1中の上記化合物3および5を除くすべてが、上記無細胞アッセイ法において、接着斑キナーゼに対して10μMよりも低いIC50を示したか、または、細胞アッセイ法において、1μMの濃度で、約50%よりも高いFAKの阻害を示したか、またはその両方を示した。これら化合物のあるものは、生物学的活性についてまだ評価が行われていない。
本発明の実施態様では、本発明の化合物を有効濃度でプロテインキナーゼと接触させることを含む、インビトロまたはインビボにおいてプロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。例えば、本発明の特定の化合物の生物活性を測定するためにアッセイを実施する場合などには、インビトロにおいてプロテインキナーゼを阻害することができる。また、プロテインキナーゼはインビボでも阻害することができる。すなわち、例えば、ヒト患者など、生きている哺乳動物の生体組織の内部で阻害することができる。
本発明の一実施態様は、異常なプロテインキナーゼ活性によってもたらされる哺乳動物の悪性疾患を治療する方法であって、本発明の化合物を、哺乳動物に有益な効果を与える用量、頻度、および期間にして投与することを含む方法を提供する。不良状態は癌であってもよく、また哺乳動物はヒト患者であってもよい。
本発明の一実施態様は、化学式(I)の化合物を調製する方法であって、下記の化学式(II)の化合物と:
本発明の別の実施態様は、化学式(I)の化合物を調製する方法であって、下記の化学式(II)の化合物と:
例えば、本発明は以下を提供する。
(項目1)
以下の化学式(I):
の化合物であって、ただし、式中、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して5〜12員の単環、二環、または多環の芳香族環系もしくは部分芳香族環系であって、各環系が独立して、N、O、S、S(O)、およびS(O) 2 からなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、各環系が、以下のYから独立して選択された0〜5個の置換基で置換されており、
ここで、Yは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 1 〜C 6 )アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、NH(R)、N(R) 2 、SR、C(O)NH(R)、C(O)N(R) 2 、RC(O)N(R)、C(O)C(O)NR 2 、C(O)C(O)OR、RC(O)O、ROC(O)、ROC(O)O、RC(O)、RSO 2 、RSO 2 (C 1 〜C 3 )アルキル、SO 2 N(R) 2 、N(R)SO 2 R、0〜3個のRをもつ尿素、(C 5 〜C 10 )アリール、(C 2 〜C 10 )ヘテロアリール、(C 2 〜C 10 )ジヒドロヘテロアリール、(C 2 〜C 10 )テトラヒドロヘテロアリール、(C 2 〜C 10 )ヘキサヒドロヘテロアリール、(C 3 〜C 10 )単環式もしくは(C 3 〜C 10 )二環式のシクロアルキル、または(C 2 〜C 10 )単環式もしくは(C 2 〜C 10 )二環式のヘテロシクリルを含み、各Rが、独立して水素、または置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型の(C 1 〜C 6 )アルキルを含むか、あるいは、2個のR基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その窒素原子とともに、N、O、S、S(O)、およびS(O) 2 からなる群から選択される更なる0〜2個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、かつ0〜3個の(C 1 〜C 3 )アルキル基、ヒドロキシル基、(C 1 〜C 3 )ヒドロキシアルキル基、もしくは(C 1 〜C 3 )アルコキシ(C 1 〜C 3 )アルキル基によって置換されており;
ただし、YまたはR、もしくは両者のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリール、テトラヒドロヘテロアリール、ヘキサヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルはいずれも、さらに、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、NH(R)、N(R) 2 、SR、C(O)NH(R)、C(O)N(R) 2 、RC(O)N(R)、C(O)C(O)NR 2 、C(O)C(O)OR、RC(O)O、ROC(O)、ROC(O)O、RC(O)、RSO 2 、RSO 2 (C 1 〜C 3 )アルキル、SO 2 N(R) 2 、N(R)SO 2 R、0〜3個のRをもつ尿素から選択される1〜3個の置換基によって、または置換型または非置換型の(C 5 〜C 10 )アリール、(C 2 〜C 10 )ヘテロアリール、(C 2 〜C 10 )ジヒドロヘテロアリール、(C 2 〜C 10 )テトラヒドロヘテロアリール、(C 2 〜C 10 )ヘキサヒドロヘテロアリール、(C 3 〜C 10 )単環式もしくは(C 3 〜C 10 )二環式のシクロアルキル、または(C 2 〜C 10 )単環式もしくは(C 2 〜C 10 )二環式のヘテロシクリルによって置換されていてもよく;
Xは、結合、またはNR、O、S、S(O)、およびS(O) 2 からなる群から選択される0〜1個のヘテロ原子を含む(C 1 〜C 3 )アルキルであり、ただし、この(C 1 〜C 3 )アルキルは、0〜1個のヒドロキシ基、ハロ基、(C 1 〜C 3 )アルコキシ基、(C 1 〜C 3 )アルキルアミノ基、または(C 1 〜C 3 )ジアルキルアミノ基によって置換されており;
R 3 がトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、またはシアノである、化合物、または、その塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグ。
(項目2)
R 1 が独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、または3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンであって、0〜3個のY基によって置換されているこれらのものから選択される、項目1記載の化合物。
(項目3)
R 2 が独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、または3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンであって、0〜3個のY基によって置換されているこれらのものから選択される、項目1記載の化合物。
(項目4)
Xが結合またはメチレンである、項目1記載の化合物。
(項目5)
前記5〜12員環系のどちらか、またはその両方が、0〜3個のY置換基で置換されている5員または6員のヘテロアリールを含む、項目1記載の化合物。
(項目6)
Yが、0〜3個のY置換基で置換されている5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを、少なくとも1つ含む、項目5記載の化合物。
(項目7)
Yが、0〜3個のY置換基で置換されている5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを、少なくとも1つ含む、項目1記載の化合物。
(項目8)
R 1 またはR 2 またはその両方が、0〜3個のY置換基で置換されているフェニル基を含む、項目1記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、0〜2個のさらなるY置換基で置換されているモルホリノ置換型フェニル基を含む、項目1記載の化合物。
(項目10)
R 2 が、0〜3個のY基によって置換されているヘテロアリールまたはジヒドロヘテロアリールを含む、項目1記載の化合物。
(項目11)
R 3 がトリフルオロメチルである、項目1記載の化合物。
(項目12)
R 3 がニトロである、項目1記載の化合物。
(項目13)
R 3 がフルオロである、項目1記載の化合物。
(項目14)
R 3 がクロロである、項目1記載の化合物。
(項目15)
R 3 がブロモである、項目1記載の化合物。
(項目16)
R 3 がシアノである、項目1記載の化合物。
(項目17)
以下:
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはそのプロドラッグ、またはこれらの組み合わせを含む、項目1記載の化合物。
(項目18)
項目1〜17のいずれか一項から選択された化合物を、有効濃度でプロテインキナーゼと接触させることを含む、プロテインキナーゼをインビトロまたはインビボで阻害する方法。
(項目19)
前記プロテインキナーゼが接着斑キナーゼである、項目18記載の方法。
(項目20)
異常なプロテインキナーゼ活性によってもたらされる哺乳動物における悪性疾患を治療する方法であって、項目1〜17のいずれか一項記載の化合物を、該哺乳動物に有益な効果を生じさせる投与量、頻度、および期間にして投与することを含む方法。
(項目21)
前記プロテインキナーゼが接着斑キナーゼである、項目20記載の方法。
(項目22)
前記悪性疾患が癌を含む、項目20記載の方法。
(項目23)
項目1〜17のいずれか一項記載の化合物、および適当な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目24)
項目1〜17のいずれか一項記載の化合物、および有効量の別の薬剤を含む薬学的組み合わせ。
(項目25)
項目24の組み合わせと適当な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目26)
項目24記載の組み合わせ、または項目25記載の組成物を、哺乳動物に有益な効果を生じさせる投与量、頻度、および期間にして投与することを含む、哺乳動物における悪性疾患を治療する方法。
(項目27)
項目20〜22または26のいずれか一項記載の方法であって、前記哺乳動物がヒト患者である方法。
(項目28)
前記悪性疾患が癌を含む、項目26記載の方法。
(項目29)
項目1記載の化合物を調製する方法であって、以下の化学式(II)の化合物と:
、化学式(III)の化合物とを:
R 1 −NH 2 (III)
ゼロ価の遷移金属錯体の存在下で、以下の化学式(I)
の生成物を生じさせるのに充分な時間および充分な温度で接触させることを含む方法(上記化学式中、Zは、脱離基を含み、X、R 1 、R 2 、およびR 3 は、請求項1で定義されているとおりである)。
(項目30)
前記ゼロ価の遷移金属錯体が、ゼロ価のパラジウム錯体である、項目29記載の方法。
(項目31)
前記ゼロ価のパラジウム錯体がPd 2 (dba) 3 を含む、項目30記載の方法。
(項目32)
ホスフィンリガンドが存在することをさらに含む、項目30記載の方法。
(項目33)
前記ホスフィンリガンドがキサントホスを含む、項目32記載の方法。
(項目34)
Zがハロである、項目29記載の方法。
(項目35)
Zがクロロである、項目34記載の方法。
(項目36)
項目1記載の化合物を調製する方法であって、以下の化学式(II)の化合物と:
、化学式(III)の化合物とを:
R 1 −NH 2 (III)
酸の存在下で、以下の化学式(I)
の生成物を生じさせるのに充分な時間および充分な温度で接触させることを含む方法(ただし、上記化学式中、Zは、脱離基を含み、X、R 1 、R 2 、およびR 3 は、項目1で定義されているとおりである)。
(項目37)
Zがハロである、項目36記載の方法。
(項目38)
Zがクロロである、項目36記載の方法。
(項目39)
前記酸が塩酸を含む、項目36記載の方法。
(項目40)
接触させる工程が、n−ブタノールの中で行われる、項目36記載の方法。
発明の詳細な説明
定義
本明細書において、「治療する」または「治療」は、障害または病気に関連した症状を緩和させたり、そのような症状がさらに進行もしくは悪化するのを抑制したり、または、病気もしくは障害を防止もしくは予防することを意味する。同様に、本明細書において、本発明の化合物の「有効量」または「治療上有効な量」とは、障害または病状に関連した症状を、全体的または部分的に緩和したり、そのような症状がさらに進行または悪化するのを停止または遅延させたり、または障害もしくは病状を防止もしくは予防する化合物量を意味する。特に、「治療上有効な量」とは、必要な投薬量および期間で接着斑キナーゼ(FAK)の活性を阻害することによって、所望の治療結果を達成するのに有効な量を意味する。また、治療上有効な量は、本発明の化合物の治療上有益な効果が、その何らかの有毒または有害な作用を上回る量も意味する。例えば、癌の治療に関しては、本発明のFAKインヒビターの治療上有効な量とは、癌を制御するか、癌の進行を抑制するか、または癌の症状を軽減するのに十分な量のことである。
定義
本明細書において、「治療する」または「治療」は、障害または病気に関連した症状を緩和させたり、そのような症状がさらに進行もしくは悪化するのを抑制したり、または、病気もしくは障害を防止もしくは予防することを意味する。同様に、本明細書において、本発明の化合物の「有効量」または「治療上有効な量」とは、障害または病状に関連した症状を、全体的または部分的に緩和したり、そのような症状がさらに進行または悪化するのを停止または遅延させたり、または障害もしくは病状を防止もしくは予防する化合物量を意味する。特に、「治療上有効な量」とは、必要な投薬量および期間で接着斑キナーゼ(FAK)の活性を阻害することによって、所望の治療結果を達成するのに有効な量を意味する。また、治療上有効な量は、本発明の化合物の治療上有益な効果が、その何らかの有毒または有害な作用を上回る量も意味する。例えば、癌の治療に関しては、本発明のFAKインヒビターの治療上有効な量とは、癌を制御するか、癌の進行を抑制するか、または癌の症状を軽減するのに十分な量のことである。
特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限り、全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型の構造が想定されている。本発明で使用される化合物は、記載内容から明らかなように、あらゆる不斉原子において富化または分離された光学異性体を含むことができ、富化の程度にはかかわらない。ラセミ混合物もジアステレオマー混合物も、個々の光学異性体と同じように、単離するか合成するかして、その鏡像異性体パートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないようにすることができ、これらも全て、本発明の範囲に含まれる。
一般に、「置換型」とは、有機基に含まれている水素原子への1つ以上の結合が、例えば、ハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、およびI);ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ(カルボニル)基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルなどのカルボキシル基などの基に存在する酸素原子;チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基に存在する硫黄原子;アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、N−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基に存在する窒素原子、およびその他さまざまな基の中に存在する他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されない非水素原子への1つ以上の結合によって置換された、本明細書において定義されている有機基を意味する。置換型炭素(またはその他の)原子に結合させることができる置換基の非限定的な例には、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’が含まれる。ただし、ここで、R’は水素または炭素系部分であってもよく、この炭素系部分は、それ自体がさらに置換されていてもよい。
また、置換型のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、およびシクロアルケニル基は、他の置換基同様、水素原子に対する一つ以上の結合が、炭素原子に対する、または、例えば、カルボニル(オキソ)基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基、および尿素基の中の酸素原子;ならびに、イミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルの中の窒素原子を含むが、これらに限定されないヘテロ原子に対する、二重結合または三重結合など、一つ以上の結合によって置換されている基を含む。
また、置換型のアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基などの置換型環基は、水素原子との結合が、炭素原子との結合で置換されている環および縮合環系も含む。したがって、置換型のアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基は、本明細書で定義されているアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアルキニル基で置換することもでき、これらは、さらにそれ自体が置換されていてもよい。
本明細書において「ヘテロ原子」という用語は、炭素と共有結合を形成することができる非炭素かつ非水素の原子を意味し、それ以外の限定はない。典型的なヘテロ原子はN、O、およびSである。硫黄(S)という場合、酸化状態が特定されていなければ、硫黄は、スルホキシド(R−S(O)−R’)およびスルホン(R−S(O)2−R’)を含む、それが存在する酸化状態のいずれかになっていることができると理解される。すなわち、「スルホン」という用語は、スルホン型の硫黄のみを包含し;「スルフィド」という用語は、スルフィド(R−S−R’)型の硫黄のみを包含する。「O、NH、NR’、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子」や「[可変部]がO、S...である」などという語句が使用されている場合、それらは、硫黄のスルフィド酸化状態、スルホキシド酸化状態、およびスルホン酸化状態のすべてを包含すると理解される。
アルキル基には、1個〜約20個の炭素原子、一般的には1〜12個の炭素、あるいは、いくつかの実施態様では1〜8個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基および分岐アルキル基、ならびにシクロアルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、およびn−オクチル基など、1〜8個の炭素原子をもつものが含まれる。分岐アルキル基の例には、イソプロピル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および2,2−ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、上記に列挙した基(例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基など)のいずれかで1回以上置換することができる。
シクロアルキル基は、環構造を形成しているアルキル基であって、置換型であっても非置換型であってもよい。シクロアルキルの例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、3個〜8個の環員を有するが、別の実施態様では、環炭素原子の数は、3個〜5個、3個〜6個、または3個〜7個である。シクロアルキル基には、さらに、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などであるが、これらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびに、デカリニルなどであるが、これに限定されない縮合環なども含まれる。また、シクロアルキル基には、上記で定義されているような直鎖アルキル基または分岐アルキル基によって置換されている環が含まれる。代表的な置換型シクロアルキル基は、一置換型、一回以上置換されているもの、例えば、2,2−、2,3−、2,4−、2,5−、もしくは2,6−二置換型シクロヘキシル基など、または一置換型、二置換型もしくは三置換型のノルボルニル基もしくはシクロヘプチル基であってもよく、これらは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基によって置換することができる。
「炭素環式」および「炭素環」という用語は、環の原子が炭素である環状構造を意味する。いくつかの実施態様において、炭素環は、3個〜8個の環員をもっているが、別の実施態様では、環炭素原子の数は、4個、5個、6個、または7個である。具体的に別段の記載がない限り、炭素環は、N個の置換基で置換することができる。ただし、Nは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基およびハロゲン基をもつ炭素環のサイズである。
(シクロアルキル)アルキル基は、シクロアルキルアルキルとも表記され、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されたシクロアルキル基への結合によって置換されている、上記で定義されたアルキル基である。
アルケニル基には、2つの炭素原子の間に少なくとも1つの二重結合が存在するほかは、上記で定義された直鎖型や分岐鎖型や環状のアルキル基が含まれる。すなわち、アルケニル基は、2個〜約20個の炭素原子、一般的には2個〜12個の炭素原子、いくつかの実施態様では2個〜8個の炭素原子を有する。その例には、数ある中でも、ビニル、−CH=CH(CH3)、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH(CH3)、−C(CH2CH3)=CH2、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルケニル」という用語は、単独または組み合わせて、環状構造内に少なくとも1つの二重結合が存在する環状アルケニル基を意味する。シクロアルケニル基には、隣接する2個の炭素原子の間に少なくとも1つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。すなわち、例えば、シクロアルケニル基には、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、およびシクロヘキサジエニル基が含まれるが、これらに限定されない。
(シクロアルケニル)アルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記で定義されたシクロアルケニルへの結合によって置換されている、上記で定義されたアルキル基である。
アルキニル基には、2個の炭素原子の間に少なくとも1つの三重結合が存在するほかは、直鎖型および分岐鎖型のアルキル基が含まれる。すなわち、アルキニル基は、2個〜約20個の炭素原子、一般的には2個〜12個の炭素、いくつかの実施態様では2個〜8個の炭素原子を有する。その例には、数ある中でも、−C≡CH、−C≡C(CH3)、−C≡C(CH2CH3)、−CH2C≡CH、−CH2C≡C(CH3)、および−CH2C≡C(CH2CH3)が含まれるが、これらに限定されない。
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。すなわち、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、アリール基は、基の環部に6個〜14個の炭素原子を含む。「アリール基」という語句には、縮合環を含む基、例えば、芳香族−脂肪族の縮合環系(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど)などが含まれ、また、環原子の1つに結合したアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基などの他の基を有する置換アリール基も含まれる。代表的な置換アリール基は、一置換型、または一回以上置換されているもの、例えば、二置換型、三置換型、四置換型、五置換型、もしくは六置換型のフェニル基もしくはナフチル基などであってもよいがこれらに限定されず、これらは、上記に列挙した基などによって置換されていてもよい。
アラルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されたアリール基への結合によって置換されている、上記で定義されているアルキル基である。代表的なアラルキル基は、ベンジル基およびフェニルエチル基ならびに4−エチル−インダニルのような縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基を含む。アリール部分またはアルキル部分もしくはその両方は、任意で、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基などであるが、これらに限定されない他の基によって置換されている。アラルケニル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されたアリール基への結合によって置換されている、上記で定義されたアルケニル基である。
ヘテロシクリル基には、3個以上の環員を含む芳香族または非芳香族の環状化合物であって、その1つ以上が、限定されないが、N、O、S、またはPなどのヘテロ原子であるものが含まれる。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、3個〜20個の環員を含むが、別の該基は、3個〜15個の環員を有する。少なくとも1つの環がヘテロ原子を含むが、多環系内のすべての環が、ヘテロ原子を含まなければならないわけではない。例えば、ジオキソラニル環系およびベンズジオキソラニル環系(メチレンジオキシフェニル環系)はいずれも、本明細書における意味ではヘテロシクリル基である。C2−ヘテロシクリル名付けられているヘテロシクリル基は、2個の炭素原子および3個のヘテロ原子をもつ五員環、2個の炭素原子および4個のヘテロ原子をもつ六員環などであってもよい。同様に、C4−ヘテロシクリルは、1個のヘテロ原子をもつ五員環、2個のヘテロ原子をもつ六員環などであってもよい。炭素原子の数とヘテロ原子の数を合計すると、環原子の総数と等しくなる。
「ヘテロシクリル基」という語句には、縮合型の芳香族基および非芳香族基を有する縮合環などの縮合環種が含まれる。この語句には、限定されないが、キヌクリジル(quinuclidyl)などのヘテロ原子を含む多環系も含まれ、また、限定されないが、環員の一つに結合したアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基などの置換基を有するヘテロシクリル基も含まれる。本明細書で定義されているヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基、または少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む部分飽和型もしくは完全飽和型の環基であってもよい。ヘテロシクリル基には、ピロリジニル基、フラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換型、または、少なくとも1つのヘテロ原子を含み、限定されないが、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基など上記したような置換基で、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはそれ以上置換されている環など、1回より多く置換された型であってもよい。
ヘテロアリール基は、5個以上の環員を含み、そのうちの1つ以上が限定されないが、N、O、およびSなどのヘテロ原子である芳香族環化合物である。C2−ヘテロアリールと名付けられているヘテロアリール基は、2個の炭素原子および3個のヘテロ原子をもつ五員環、2個の炭素原子および4個のヘテロ原子をもつ六員環などであってもよい。同様に、C4−ヘテロアリールは、1個のヘテロ原子をもつ五員環、2個のヘテロ原子をもつ六員環などであってもよい。炭素原子の数とヘテロ原子の数を合計すると、環原子の総数と等しくなる。ヘテロアリール基には、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および2,3−ジヒドロキノリニルなど、必ずしも全ての環というわけではなく、少なくとも1つの環が芳香族である縮合環化合物が含まれる。また、この用語には、限定されないが、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基など、環員の一つに結合した別の基をもつヘテロアリール基も含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記したような基によって1回以上置換されていてもよい。
アリール基およびヘテロアリール基のさらなる例には、限定されないが、フェニル基、ビフェニル基、インデニル基、ナフチル基(1−ナフチル基、2−ナフチル基)、N−ヒドロキシテトラゾリル基、N−ヒドロキシトリアゾリル基、N−ヒドロキシイミダゾリル基、アントラセニル基(1−アントラセニル基、2−アントラセニル基、3−アントラセニル基)、チオフェニル基(2−チエニル基、3−チエニル基)、フリル基(2−フリル基、3−フリル基)、インドリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、キナゾリニル基、フルオレニル基、キサンテニル基、イソインダニル基、ベンズヒドリル基、アクリジニル基、チアゾリル基、ピロリル基(2−ピロリル基)、ピラゾリル基(3−ピラゾリル基)、イミダゾリル基(1−イミダゾリル基、2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、5−イミダゾリル基)、トリアゾリル基(1,2,3−トリアゾール−1−イル基、1,2,3−トリアゾール−2−イル基、1,2,3−トリアゾール−4−イル基、1,2,4−トリアゾール−3−イル基)、オキサゾリル基(2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基)、チアゾリル基(2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基)、ピリジル基(2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基)、ピリミジニル基(2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基、6−ピリミジニル基)、ピラジニル基、ピリダジニル基(3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、5−ピリダジニル基)、キノリル基(2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基、5−キノリル基、6−キノリル基、7−キノリル基、8−キノリル基)、イソキノリル基(1−イソキノリル基、3−イソキノリル基、4−イソキノリル基、5−イソキノリル基、6−イソキノリル基、7−イソキノリル基、8−イソキノリル基)、ベンゾ[b]フラニル基(2−ベンゾ[b]フラニル基、3−ベンゾ[b]フラニル基、4−ベンゾ[b]フラニル基、5−ベンゾ[b]フラニル基、6−ベンゾ[b]フラニル基、7−ベンゾ[b]フラニル基)、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル基(2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)基、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)基、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)基、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)基、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)基、7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)基)、ベンゾ[b]チオフェニル基(2−ベンゾ[b]チオフェニル基、3−ベンゾ[b]チオフェニル基、4−ベンゾ[b]チオフェニル基、5−ベンゾ[b]チオフェニル基、6−ベンゾ[b]チオフェニル基、7−ベンゾ[b]チオフェニル基)、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル基、(2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)基、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)基、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)基、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)基、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)基、7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)基)、インドリル基(1−インドリル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、5−インドリル基、6−インドリル基、7−インドリル基)、インダゾール基(1−インダゾリル基、3−インダゾリル基、4−インダゾリル基、5−インダゾリル基、6−インダゾリル基、7−インダゾリル基)、ベンズイミダゾリル基(1−ベンズイミダゾリル基、2−ベンズイミダゾリル基、4−ベンズイミダゾリル基、5−ベンズイミダゾリル基、6−ベンズイミダゾリル基、7−ベンズイミダゾリル基、8−ベンズイミダゾリル基)、ベンゾオキサゾリル基(1−ベンゾオキサゾリル基、2−ベンゾオキサゾリル基)、ベンゾチアゾリル基(1−ベンゾチアゾリル基、2−ベンゾチアゾリル基、4−ベンゾチアゾリル基、5−ベンゾチアゾリル基、6−ベンゾチアゾリル基、7−ベンゾチアゾリル基)、カルバゾリル基(1−カルバゾリル基、2−カルバゾリル基、3−カルバゾリル基、4−カルバゾリル基)、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン基(5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−1−イル基、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−2−イル基、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−3−イル基、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−4−イル基、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−5−イル基)、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン基(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−1−イル基、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−2−イル基、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−3−イル基、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−4−イル基、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−5−イル基)が含まれる。
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されたヘテロシクリル基への結合によって置換されている、上記で定義されたアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基は、フラン−2−イルメチル、フラン−3−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル(α−ピコリル)、ピリジン−3−イルメチル(β−ピコリル)、ピリジン−4−イルメチル(γ−ピコリル)、テトラヒドロフラン−2−イルエチル、およびインドール−2−イルプロピルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル部分、またはその両方において置換されていてもよい。
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されたヘテロアリール基への結合によって置換されている、上記で定義されたアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部部分、またはその両方において置換されていてもよい。
本明細書において、「単環、二環、または多環の芳香族環もしくは部分芳香族環」という用語は、4n+2個のπ電子を有する不飽和環を含む環系、またはその部分還元(水素化)型を意味する。芳香族環または部分芳香族環は、さらに、それ自体は芳香族または部分芳香族ではない縮合環、架橋環、またはスピロ環を含んでいてもよい。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンはいずれも、本明細書において意味するところの「単環、二環、または多環の芳香族環または部分芳香族環」である。また、例えば、ベンゾ−[2.2.2]−ビシクロオクタンも、本明細書で意味するところの「単環、二環、または多環の芳香族環または部分芳香族環」であり、架橋二環系に融合したフェニル環を含んでいる。
「アルコキシ」という用語は、上記で定義されているように、シクロアルキル基などのアルキル基と結合している酸素原子を意味する。直鎖状アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。分岐状アルコキシの例には、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。環状アルコキシの例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語はそれぞれ、酸素原子に結合したアリール基、およびアルキル部分で酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。その例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
「アミン」(または「アミノ」)という用語は、化合物を意味する場合、一級、二級、三級のアミン、および四級アンモニウム塩を含み、また、1つ以上のアミノ基を含む分子を意味する。置換基を意味する場合、これらの用語には、遊離型、塩型、または四級化型の塩基性窒素をもつ、例えば、化学式が、−NR2または−NR3 + (ただし、Rは、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルなどでありうる)である官能基が含まれる。アミノ基には、−NH2基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アラルキルアミノ基、およびヘテロシクリルアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。四級アンモニウム塩は、本明細書で意味するところのアミン基またはアミノ基であり、例えば、炭素部分に結合したトリメチルアンモニウム基はアミノ基である。すなわち、塩酸トリメチルアンモニウムおよび塩化テトラメチルアンモニウムはどちらも、本明細書で意味するところのアンモニウムイオンであり、かつアミンである。
「アミド(amide)」(または「アミド(amido)」)という用語には、C−アミド基およびN−アミド基、すなわち、それぞれ−C(O)NR2、および−NRC(O)Rが含まれる。したがって、アミド基には、カルバモイル基(−C(O)NH2)およびホルムアミド基(−NHC(O)H)が含まれるが、これらに限定されない。
「ウレタン」(あるいは「カルバミル」)という用語には、N−ウレタン基およびO−ウレタン基、すなわち、それぞれ−NRC(O)OR、および−OC(O)NR2が含まれる。
「スルホンアミド(sulfonamide)」(あるいは「スルホンアミド(sulfonamido)」)という用語には、S−スルホンアミド基およびN−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ−SO2NR2基および−NRSO2R基が含まれる。したがって、スルホンアミド基には、スルファモイル基(−SO2NH2)が含まれるが、これに限定されない。
「アミジン」または「アミジノ」という用語には、−C(NR)NR2という化学式をもつ基が含まれる。一般的に、アミジノ基は−C(NH)NH2である。
「グアニジン」または「グアニジノ」という用語には、−NRC(NR)NR2という化学式をもつ基が含まれる。一般的に、グアニジノ基は−NHC(NH)NH2である。
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
「を含む(comprising)」、「を含む(including)」、「を含んでなる(composed of)」という用語は、本明細書においては非限定的な用語として用いられており、さらなる要素または成分の存在を排除するものではない。請求項の構成要素において、「含む(comprising)」、「有する」、または「を含む(including)」という語形が用いられる場合、含まれ(comprised)、有され、または含まれる(included)構成要素は、必ずしも、その語を含む節の主語によって包含される唯一の構成要素ではない。
また、発明の特徴または態様が、マーカッシュ群として説明されている場合には、それによって、その発明が、そのマーカッシュ群の個々の構成要素または下位群についても説明されているものと、当業者は理解すべきである。例えば、Xが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載されていれば、Xが臭素である請求項、およびXが塩素およびヨウ素である請求項がすべて記載されていることになる。さらに、発明の特徴または態様が、マーカッシュ群として説明されていれば、当業者は、それによって、その発明が、そのマーカッシュ群の個々の構成要素または下位群を任意に組み合わせたものについても記載されていると認識することになる。したがって、例えば、Xが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択され、かつ、Yが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されと記載されていれば、Xが臭素であり、かつ、Yがメチルである請求項が完全に記載されていることになる。
本発明の化合物
本発明の実施態様は、以下の化学式(I)の化合物、または、その塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグを提供する:
本発明の実施態様は、以下の化学式(I)の化合物、または、その塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグを提供する:
R1およびR2が、それぞれ独立して5〜12員の単環、二環、または多環の芳香族環系もしくは部分芳香族環系であって、各環系が独立して、N、O、S、S(O)、およびS(O) 2 からなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、各環系が、以下のYから独立して選択された0〜5個の置換基で置換されており、
ここで、Yは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C 2 〜C6)アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、NH(R)、N(R)2、SR、C(O)NH(R)、C(O)N(R)2、RC(O)N(R)、C(O)C(O)NR2、C(O)C(O)OR、RC(O)O、ROC(O)、RC(O)、RSO2、RSO2(C1〜C3)アルキル、SO2N(R)2、N(R)SO2R、0〜3個のRをもつ尿素、(C5〜C10)アリール、(C2〜C10)ヘテロアリール、(C2〜C10)ジヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)テトラヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)ヘキサヒドロヘテロアリール、(C3〜C10)単環式もしくは(C3〜C10)二環式のシクロアルキル、または(C2〜C10)単環式もしくは(C2〜C10)二環式のヘテロシクリルを含み、各Rが、独立して水素、または置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型の(C1〜C6)アルキルを含むか、あるいは、2個のR基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その窒素原子とともに、N、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択される更なる0〜2個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、かつ0〜3個の(C1〜C3)アルキル基、ヒドロキシル基、(C1〜C3)ヒドロキシアルキル基、もしくは(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキル基によって置換されており;
ただし、YまたはR、もしくは両者のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリール、テトラヒドロヘテロアリール、ヘキサヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルはいずれも、さらに、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、NH(R)、N(R)2、SR、C(O)NH(R)、C(O)N(R)2、RC(O)N(R)、C(O)C(O)NR2、C(O)C(O)OR、RC(O)O、ROC(O)、ROC(O)O、RC(O)、RSO2、RSO2(C1〜C3)アルキル、SO2N(R)2、N(R)SO2R、0〜3個のRをもつ尿素から選択される1〜3個の置換基によって、または置換型または非置換型の(C5〜C10)アリール、(C2〜C10)ヘテロアリール、(C2〜C10)ジヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)テトラヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)ヘキサヒドロヘテロアリール、(C3〜C10)単環式もしくは(C3〜C10)二環式のシクロアルキル、または(C2〜C10)単環式もしくは(C2〜C10)二環式のヘテロシクリルによって置換されていてもよく;
Xは、結合、またはNR、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択される0〜1個のヘテロ原子を含む(C1〜C3)アルキルであるが、ただし、この(C1〜C3)アルキルは、0〜1個のヒドロキシ基、ハロ基、(C1〜C3)アルコキシ基、(C1〜C3)アルキルアミノ基、または(C1〜C3) 2 ジアルキルアミノ基によって置換されており;このアルキル基Xは、このアルキル基の原子を任意に組み合わせたものにおいて、例えば、同一の原子上でピリジン4−アミノ基およびR2に結合していてもよく、例えば、n−プロピル基が、このn−プロピル基の同じ炭素原子上、例えば、2−炭素上で、ピリジン4−アミノ基とR2の両方に結合していてもよい;あるいは、ピリジン4−アミノ基とR2は、例えば、1,3−二置換プロピル基の場合などのように、アルキル基Xの異なった炭素原子に結合していてもよく、
R3はトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、またはシアノである。
本発明の化合物のさまざまな実施態様は、ピリジン5位にハロ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基をもつ、2,4−ジアミノピリジンの誘導体であって、2−アミノ基および4−アミノ基がともに、任意で4−アミノ基の置換基に対する1〜3炭素リンカーXを介して、環状構造を有する。ピリジン2−アミノ置換基およびピリジン4−アミノ置換基は、それぞれが5〜10個の構成原子を含む、単環または二環、芳香族または部分芳香族の炭素環系またはヘテロ環系であってもよく、さらに、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
R1は、ピリジン2−アミノ基に直接に結合しているが、R2は、ピリジン4−アミノ基に直接に結合していても、または連結基Xを介して結合していてもよい。ただし、ここでXは、結合または(C1〜C3)アルキルを含むが、ここで、(C1〜C3)アルキルは、O、S、NH、またはNRからなる群から選択される0〜1個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、0〜1個のヒドロキシ基、ハロ基、(C1〜C3)アルコキシ基、(C1〜C3)アルキルアミノ基、または(C1〜C3)2ジアルキルアミノ基によって置換されていてもよい。一つの実施態様において、Xは結合である。別の実施態様において、Xはメチレン基である。別の実施態様において、Xは、エチル基(1,1結合型または1,2結合型であってもよい)またはn−プロピル基(化学的に実施可能な態様でピリジン4−アミノ基およびR2に結合させることができる)である。その例が、表1に提供されている。
例えば、R1は、上記で定義されたように0〜3個のY基によって置換されているフェニル基、ピリジン基、ピリミジン基、チアゾール基、オキサゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基、イミダゾール基、ピラジン基、ピリダジン基、トリアジン基、インドール基、2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン基、または3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン基から選択することができる。
別の実施態様において、R2は、0〜3個のY基によって置換されているフェニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、または3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンから選択することができる。
さらに具体的には、R1またはR2はフェニル、例えば、置換フェニルであってもよい。
本発明のさらなる化合物は、ピリジルアミノ基に結合したヘテロシクリル基を含んでいてもよい。例えば、R1またはR2は、ピリジニル、チアゾリル、イソインドリル、キノリル、ピリミジルなどであってもよい。
フェニル基またはヘテロアリール基もしくは部分還元型ヘテロアリール基は、上記で定義された置換基をもつことができ、例えば、メトキシ、オキソ、メチルスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、モルホリニル、N−メチルカルボキサミド、またはN,N−ジメチルカルボキサミドを含む、下記の表1中の選択された化合物について示されている各フェニル基置換基上に示された置換基のいずれかをもつことができる。別の置換基を、例えば、本発明の調製法で使用するのに適した試薬を選択する簡単な方法によって提供することができる。
さまざまな実施態様において、化合物および一連の化合物は、それ自体が、または本発明の方法の実施態様を実施するときに使用されるものとして、上掲の実施態様の任意の組み合わせ、および/または一部組み合わせのいずれか一つであってもよい。
本発明の化合物の具体的な例は、表1、および本明細書の実施例の項に記載されている。
調製法
本発明の実施態様は、本発明のFAK−阻害化合物の調製法であって、2位に脱離基をもつピリジン基と、アリールアミノ基またはヘテロアリールアミノ基とを、触媒となるゼロ価パラジウム錯体の存在下でカップリングさせることを含む方法を提供する。「ゼロ価」とは、錯体のパラジウム金属がゼロ酸化状態にあること、すなわち、錯体が、リガンドと中性金属原子として存在するパラジウムの間で形成されていることを意味する。パラジウム触媒は、パラジウム金属とジベンジリデンアセトンとの錯体であるPd2(dba)3であってもよい。ホスフィンをもつリガンド、例えば、キサントホス、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンを加えると、パラジウムとリン含有リガンドとの間で錯体の形成をもたらすことができ、これは、脱離基をもつピリジン誘導体と、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンとの間でカップリング反応を生じさせるのにも有効である。
本発明の実施態様は、本発明のFAK−阻害化合物の調製法であって、2位に脱離基をもつピリジン基と、アリールアミノ基またはヘテロアリールアミノ基とを、触媒となるゼロ価パラジウム錯体の存在下でカップリングさせることを含む方法を提供する。「ゼロ価」とは、錯体のパラジウム金属がゼロ酸化状態にあること、すなわち、錯体が、リガンドと中性金属原子として存在するパラジウムの間で形成されていることを意味する。パラジウム触媒は、パラジウム金属とジベンジリデンアセトンとの錯体であるPd2(dba)3であってもよい。ホスフィンをもつリガンド、例えば、キサントホス、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンを加えると、パラジウムとリン含有リガンドとの間で錯体の形成をもたらすことができ、これは、脱離基をもつピリジン誘導体と、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンとの間でカップリング反応を生じさせるのにも有効である。
ゼロ価のパラジウム触媒の存在下での、2位に脱離基をもつピリジンとアリールアミンまたはヘテロアリールアミンとの間におけるカップリング反応は、適当な有機溶媒、例えば、ジオキサンの中で実施することができる。炭酸セシウムなどの酸スカベンジャーを加えることができる。この反応は、適当な温度および適当な持続時間で行うことができる。例えば、反応温度は約100〜140℃とすることができ、この反応を、約20分から約12時間を継続時間として実施することができる。
本発明の別の実施態様は、本発明のFAK−阻害化合物の調製法であって、酸の存在下で、2位に脱離基をもつピリジン基と、アリールアミノ基またはヘテロアリールアミノ基とをカップリングさせる方法を提供する。この酸は塩酸、例えば、塩酸水溶液などであってもよく、この反応を、例えば、n−ブタノール中で約140℃にて約12時間実施することができる。
組成物および併用療法
本発明の実施態様の別の態様は、本発明の化合物単独の組成物、または本発明の化合物を別のFAKインヒビター、もしくは別のタイプのキナーゼインヒビター、もしくは別のタイプの治療薬、もしくは前記のもの全てと組み合わせた組成物を提供する。本明細書において、本発明の化合物は、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物を含む組成物は、従来技術、例えば、Remington:The Science and Practice
of Pharmacy、19th Ed.、1995に記載されている技術によって調製することができる。この文献は、参照されて本明細書に組み込まれる。これらの組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、または局所塗布剤など、通常の形態にすることができる。
本発明の実施態様の別の態様は、本発明の化合物単独の組成物、または本発明の化合物を別のFAKインヒビター、もしくは別のタイプのキナーゼインヒビター、もしくは別のタイプの治療薬、もしくは前記のもの全てと組み合わせた組成物を提供する。本明細書において、本発明の化合物は、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物を含む組成物は、従来技術、例えば、Remington:The Science and Practice
of Pharmacy、19th Ed.、1995に記載されている技術によって調製することができる。この文献は、参照されて本明細書に組み込まれる。これらの組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、または局所塗布剤など、通常の形態にすることができる。
一般的な組成物は、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物、および担体または希釈剤であり得る薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、またはアンプル、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器の形態を取りうる担体内に封入されるであろう。活性化合物を担体と混合する場合、または担体が希釈剤の役目をする場合、固体材料、半固体材料、または液体材料が、活性化合物のビヒクル、賦形剤、または媒質の働きをすることができる。活性化合物を、例えば、小袋に入った顆粒状の固形担体に吸収させることもできる。適当な担体の例には、水、塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ラッカセイ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、石こう、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、セルロースのステアリン酸または低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンがある。同様に、担体または希釈剤は、当技術分野において知られている任意の徐放性物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独またはワックスと混合して含むことができる。
本処方剤は、活性化合物と有害な反応をしない補助剤と混合することができる。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤および/または着色性物質、保存剤、甘味剤もしくは芳香剤が含まれ得る。所望であれば、組成物を無菌化することも可能である。
投与経路は、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を、適当または所望の作用部位まで効率的に運搬する経路のいずれであってもよく、例えば、経口、鼻腔、肺、口腔粘膜、真皮下、内皮、経皮、または非経口、例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、経鼻、点眼剤または膏薬などがあるが、経口経路が好ましい。
固形担体が経口投与に使用される場合、製剤を、錠剤にしたり、粉末状またはペレット状にして硬ゼラチンカプセルの中に入れたり、またはトローチもしくはドロップの形にしたりすることができる。液体担体を使用する場合には、製剤は、シロップ、乳濁剤、軟ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの滅菌注射液の形を取ることができる。
注射可能な剤形には、一般的に、適当な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤を用いて調製することができる水性もしくは油性の懸濁剤が含まれる。注射剤形は、溶液相にするか、懸濁液の形態にすることができるが、これは、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルには、無菌水、リンゲル液、または等張食塩水が含まれる。あるいは、無菌の油を、溶媒または懸濁化剤として使用することができる。好ましくは、この油または脂肪酸は不揮発性で、天然または合成の油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドなどである。
注射用として、本処方剤を、上記のような適当な溶液で再構成するのに適した粉末にすることができる。このような例には、凍結乾燥粉末、ロータリー乾燥粉末、もしくはスプレー乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれるが、これらに限定されない。注射用に、本処方剤は、任意で、安定剤、pH調節剤、界面活性剤、生物学的利用率調節剤、またはこれらを組み合わせたものを含むことができる。本化合物は、ボーラス注入または持続注入などの注射による非経口投与用に処方することができる。注射用の単位投薬剤形は、アンプルまたは多回投与用容器の形にすることができる。
本発明の処方剤は、当技術分野でよく知られた手順を用いて患者に投与した後、活性成分が迅速に、持続的に、または遅延して放出されるように設計することができる。すなわち、本処方剤は、制御放出または緩徐放出用に処方することもできる。
本発明が想定する組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、またはその他のカプセル化された形態のものを含むことができ、または、持続放出形態で投与して、長期間にわたる貯蔵作用および/または送達作用をもたらすことができる。したがって、処方剤をペレットまたはシリンダー状に圧縮して、デポー注射剤として筋肉内または皮下に埋め込むことができる。そのような埋め込み物には、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドのような既知不活性物質を用いることができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。
鼻腔内投与するについては、本製剤は、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を、エアロゾル適用用に、液体担体、好ましくは水性担体に溶解または懸濁させたものを含むことができる。この担体は、添加物、例えば、ポリプロピレングリコールのような可溶化剤、界面活性剤、レシチン(ホスファチジルコリン)もしくはシクロデキストリンのような吸収促進剤、またはパラベンなどの保存剤を含むことができる。
非経口投与するのに特に適しているのは、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物を含む水性液剤である。
非経口投与するのに特に適しているのは、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物を含む水性液剤である。
タルクおよび/または炭水化物担体または結合剤などを含有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤が、経口投与に特に適している。錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤用に好適な担体は、ラクトース、トウモロコシデンプン、および/またはジャガイモデンプンが含まれる。甘味ビヒクルを用いることができる場合には、シロップ剤またはエリキシル剤を使用することができる。
従来の錠剤製法によって調製することができる一般的な錠剤は、以下のものを含むことができる:
本発明の化合物は、哺乳動物、特に、FAKの作用によってもたらされる悪性疾患、例えば、癌の治療、予防、除去、緩和、または寛解を必要とするヒトに投与することができる。また、このような哺乳動物には、例えば、家庭で飼われているペットや農場で飼育されている動物などの家畜、および野生動物などの非家畜がともに含まれる。
本発明の化合物は、幅広い投与量にわたって有効である。例えば、成人のヒトの治療においては、1日当たり約0.05〜約5000mg、好ましくは約1〜約2000mg、より好ましくは約2mgから約2000mgの間の投与量を用いることができる。一般的な投与量は、1日当たり約10mg〜約1000mgである。患者のために治療方法を選択するとき、高用量から始めて、症状が抑えられたところで投与量を減らすことがしばしば必要となることがある。正確な投与量は、化合物の活性、投与モード、所望の療法、投与形態、治療対象、治療対象の体重、および担当の医師または獣医師の選好および経験によって決まることになる。FAKの阻害を測定するインビトロ測定装置を使用して、本発明の化合物のFAKインヒビター活性を測定することができる。本発明のキナーゼインヒビターの阻害定数(すなわち、当技術分野で知られているKi値またはIC50値)を、実施例に記載された方法によって決定することができる。
一般的に、本発明の化合物は、単位投与量ごとに約0.05mg〜約1000mgの活性成分を薬学的に許容される担体とともに含む単位剤形に分配される。
通常、経口投与、鼻腔投与、肺投与、または経皮投与に適する剤形は、約125μg〜約1250mg、好ましくは約250μg〜約500mg、より好ましくは約2.5mg〜約250mgの化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合したものを含む。
剤形は、1日1回、または1日1回より多く、例えば、1日に2回もしくは3回投与することができる。あるいは、剤形は、処方医師が望ましいと判断すれば、例えば、隔日、または週1回など、1日1回よりも低頻度で投与することができる。
また、本発明の実施態様は、投与されると、代謝またはその他の生理学的プロセスによって化学的変換を起こして活性薬剤物質となる、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝またはその他の生理学的プロセスによる変換には、プロドラッグを、酵素的に(例えば、特異的な酵素によって触媒されて)化学変換させること、および非酵素的に(例えば、一般的または特異的な酸または塩基によって誘導されて)化学変換させることが含まれるが、これらに限定されない。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に変換することができる、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。適当なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための通常の手順が、例えば、Design of Prodrugs、ed.H.Bundgaard,Elsevier、1985に記載されている。
別の実施態様において、本明細書に記載された化合物の組成物を作製する方法であって、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤とともに処方することを含む方法が提供される。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適している。このような実施態様のいくつかでは、この方法は、さらに、該組成物を錠剤またはカプセル剤に処方する工程を含み得る。別の実施態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経口投与に適している。そのような実施態様のいくつかでは、この方法は、さらに、該組成物を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤とする工程を含む。
本発明の化合物は、i)1つ以上の別のFAKインヒビター、および/またはii)同じ剤形にして経口投与することができるか、別々の経口用剤形にして(例えば、連続的か非連続的に)投与することができるか、または一緒もしくは別々に(例えば、連続的か非連続的に)注射することによって投与することができる、1つ以上の別のタイプのタンパク質インヒビターおよび/または1つ以上の別のタイプの治療薬と組み合わせて治療に用いることができる。
したがって、別の実施態様において、本発明は、以下のものを含む組み合わせを提供する:
a)本明細書に記載された本発明の化合物;および
b)以下のものを含む、1つ以上の化合物:
i)本発明の別の化合物、
ii)別のプロテインキナーゼインヒビター、例えば、PYK2またはsrcのインヒビターなど、または
iii)別の抗癌剤。
a)本明細書に記載された本発明の化合物;および
b)以下のものを含む、1つ以上の化合物:
i)本発明の別の化合物、
ii)別のプロテインキナーゼインヒビター、例えば、PYK2またはsrcのインヒビターなど、または
iii)別の抗癌剤。
本発明の組み合わせは、(a)および(b)の化合物の混合物を単一の処方剤にしたもの、ならびに(a)および(b)の化合物を別々の処方剤にしたものが含まれる。本発明の組み合わせのいくつかは、キットの中で別々の処方剤としてパッケージすることができる。いくつかの実施態様において、(b)の2つ以上の化合物を一緒に処方するが、本発明の化合物は別々に処方する。
使用されるその他の薬剤の投与量および処方については、適用可能であれば、the Physicians’ Desk Referenceの最新版に記載されていよう。本文献は、参照されて本明細書に組み込まれる。
治療法
本発明の実施態様は、本発明の化合物によって、FAKなどのプロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。この方法は、プロテインキナーゼを適当な濃度の本発明の化合物と接触させることを含む。この接触は、例えば、規制当局の承認を得るための申請に関連した実験を受けている本発明化合物のキナーゼ阻害活性を測定するためのアッセイを実施する際に、インビトロで起こりうる。例えば、アッセイ法は、対照化合物、実験用の本発明化合物、FAKなど研究中のキナーゼ酵素、この酵素に対する適当な基質、および、任意には、蛍光レポーター基または放射標識レポーター基など、ある種のレポーター基を、そのアッセイ法を行うのに適した溶液および緩衝液とともに含むことができる。このアッセイ法の成分は、上記した成分、および、例えば、小冊子またはコンピューター可読型ディスクなどの情報資料を含むキットとして提供することができる。
本発明の実施態様は、本発明の化合物によって、FAKなどのプロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。この方法は、プロテインキナーゼを適当な濃度の本発明の化合物と接触させることを含む。この接触は、例えば、規制当局の承認を得るための申請に関連した実験を受けている本発明化合物のキナーゼ阻害活性を測定するためのアッセイを実施する際に、インビトロで起こりうる。例えば、アッセイ法は、対照化合物、実験用の本発明化合物、FAKなど研究中のキナーゼ酵素、この酵素に対する適当な基質、および、任意には、蛍光レポーター基または放射標識レポーター基など、ある種のレポーター基を、そのアッセイ法を行うのに適した溶液および緩衝液とともに含むことができる。このアッセイ法の成分は、上記した成分、および、例えば、小冊子またはコンピューター可読型ディスクなどの情報資料を含むキットとして提供することができる。
また、FAKのようなプロテインキナーゼを阻害する方法は、インビボ、すなわち、哺乳動物、例えば、ヒト患者や実験動物など、哺乳動物の生体内でも行うことができる。本発明の化合物は、上記した経路、例えば、経口的に生体に供給するか、または、例えば、生物の体内にある腫瘍に注射するなどして、体組織内部に局所的に提供することができる。本発明の化合物の存在下では、キナーゼの阻害が起き、その作用を研究することができる。
本発明の実施態様は、異常なプロテインキナーゼ活性によってもたらされる、患者の悪性疾患を治療する方法であって、本発明の化合物を該患者に有益な作用をもたらす投与量、頻度、および期間にして投与する方法を提供する。本発明の化合物は、その例が上記されている任意の適当な手段によって投与することができる。上述したように、癌が、異常なプロテインキナーゼ活性、具体的には、例えば、転移を起こしている悪性細胞における異常なFAK活性によってもたらされる悪性疾患の一つでありうると考えられている。このような異常な活性を阻害すると、転移性細胞を死滅させたり、それらを不活性化させたり、体内におけるそれらの移動性を低下させたり、またはその転移性形質転換を逆転させたりするのに役立つと考えられている。
FAKの阻害が作用して癌を効率的に治療することができるメカニズムが少なくとも2つあると考えられている。第一のメカニズムでは、一定の腫瘍がFAKによって活性化されるか、または引き起こされるため、FAKの阻害が腫瘍細胞を死滅させるのに役立つと考えられている。第二のメカニズムでは、FAKは、リンパ系を循環している転移性癌細胞が、これらが新たな細胞群の転移性形質転換を引き起こす部位に接着することに関与すると考えられている。これらの場合、接着を阻止することによって、新たな癌部位が誘発されるのを予防できるだけでなく、循環している転移性細胞がアポトーシスを引き起こして、その結果、それらが死滅させることもできる。
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
FAK 接着斑キナーゼ
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
M モル
MeOH メタノール
MTBD 7−メチル−1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エンPd2(dba)3 トリス(ジベンジルイデンアセトン)ジパラジウム(0)
TFA トリフルオロ酢酸
Xantphos 9,9―ジメチル―4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン。
一般的な手順
方法A:ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン(1.5当量)、Pd2(dba)3(0.05〜0.2当量)、キサントホス(0.1〜0.3当量)と炭酸セシウム(2当量)の混合液を、バイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置内で2時間、140℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および/または濾過後、分取HPLC(水/アセトニトリル勾配の0.1%TFA)またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールまたは酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって、残留物を精製する。
方法A:ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン(1.5当量)、Pd2(dba)3(0.05〜0.2当量)、キサントホス(0.1〜0.3当量)と炭酸セシウム(2当量)の混合液を、バイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置内で2時間、140℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および/または濾過後、分取HPLC(水/アセトニトリル勾配の0.1%TFA)またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールまたは酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって、残留物を精製する。
方法B:ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン(1.0当量)、Pd2(dba)3(0.05〜0.2当量)、キサントホス(0.1〜0.3当量)と炭酸セシウム(2当量)の混合液を、バイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置内で20〜30分間、120℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および/または濾過後、分取HPLC(水/アセトニトリル勾配の0.1%TFA)またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールまたは酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって、残留物を精製する。
方法C:ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン(1.5当量)、Pd2(dba)3(0.05〜0.2当量)、キサントホス(0.1〜0.3当量)と炭酸セシウム(2当量)の混合液を、バイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置内で4時間、90〜100℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および/または濾過後、分取HPLC(水/アセトニトリル勾配の0.1%TFA)またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールまたは酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって、残留物を精製する。
方法D:ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン(1.5当量)、Pd2(dba)3(0.05〜0.2当量)、キサントホス(0.1〜0.3当量)と炭酸セシウム(2当量)の混合液を、油浴内で12〜15時間、100℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および/または濾過後、分取HPLC(水/アセトニトリル勾配の0.1%TFA)またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールまたは酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって、残留物を精製する。
方法E:ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン(1当量)、Pd2(dba)3(0.05〜0.2当量)、キサントホス(0.1〜0.3当量)と炭酸セシウム(2当量)の混合液を、バイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置内で1時間、100℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および/または濾過後、分取HPLC(水/アセトニトリル勾配の0.1%TFA)またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールまたは酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって、残留物を精製する。
方法F:n−ブタノール中のアリールハライド、アニリン(1当量)とHCl水溶液(1当量)の混合液を、油浴内で12〜14時間、140〜160℃にて加熱する。これは中和されており、溶媒を除去し、水処理および/または濾過後、分取HPLC(水/アセトニトリル勾配の0.1%TFA)またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールまたは酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって、残留物を精製する。
方法G:適当なヨードピリジン(1当量)、Pd2(dba)3(0.05当量)、キサントホス(0.05当量)および2−アミノ−N−メチルベンズアミド(1.05当量)を充填した25mLの丸底フラスコに、1,2−ジクロロベンゼンを加えてから、MTBD(2当量)を加える。この丸底フラスコにゴム隔膜で蓋をし、この溶液を通して30分間、アルゴンをパージする。この反応物を12時間、80℃にて加熱する。揮発物を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにかけると、所望の産物が得られる。
方法H:適当なピリジン誘導体(1当量)、Pd2(dba)3(0.1当量)、キサントホス(0.1当量)およびアニリン(1.05当量)を充填した25mLの丸底フラスコに、1,2−ジクロロベンゼンを加えてから、MTBD(2.5当量)を加える。この反応混合液を、90℃に加熱する前に、15分間アルゴンを用いて脱気する。16時間後、90℃にて、揮発物を蒸発させる。粗生成物を分取HPLCよって更に精製すると、所望の産物が得られる。
4−ヨードピリジンを調製するための一般的な手順:0℃の無水THF中のジイソプロピルアミン(1.1当量)溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン中2.5Mのn−BuLi溶液(1当量)を滴下する。この反応混合液を30分間撹拌した後、−78℃に冷却する。予め−40℃に冷却しておいた、適当な2,5−二置換型ピリジン(1当量)の溶液をシリンジで滴下する。得られた懸濁液を15分間撹拌した後、THF中のI2(1.1当量)溶液を、0℃に冷却して加える。この反応液をさらに10分間撹拌した後、反応混合液をH2OおよびEtOAcで希釈する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて濃縮する。分取HPLCによって粗物質をさらに精製することができる。
以下の化合物は、この方法によって調製された。
6−クロロ−4−ヨードニコチノニトリル
2,5−ジクロロ−4−ヨードピリジン
2,5−ジブロモ−4−ヨードピリジン
6−ブロモ−4−ヨードニコチノニトリル
2−ブロモ−5−クロロ−4−ヨードピリジン
2−ブロモ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン
実施例1
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 9.15 (vbr s,1H) 8.52(br s,1H),8.28(d,J=4.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.79 (dt,1H),7.50(s,1H), 7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.10(t,J=5.6Hz,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.54(dd,J=2.2, 8.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(t,J=4.8Hz,4H),3.15(t,J=4.6Hz,4H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −58.6(br s, 3F),−74.0(s,6F); MS (m/z): 446.2 [M+1]+。
実施例2
N 2 −(2−メトキシ−5−モルホリノフェニル)−N 4 −(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 2 −(2−メトキシ−5−モルホリノフェニル)−N 4 −(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 9.42 (vbr s,1H),8.74 (vbr s,1H),8.29(dd,J=1.4, 5.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.85−7.81(m,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.30(br s,1H),7.14 (dt,1H),7.05(d,J=9.2Hz,1H),6.88(dd,J=2.8, 8.8Hz,1H),3.76−3.73(s,t, 7H),3.05(t,J=4.4Hz,4H); MS (m/z): 446.2 [M+1]+。
実施例3
2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 8.75 (v br s,1H),8.30(br s,1H),8.16(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.69−7.64(m,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.39−7,32(m,2H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),6.49(dd,J=2.0, 8.8Hz,1H),6.42(s,1H),3.78(s,3H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.11(t,J=4.4Hz,4H),2.44(d,J=4.8Hz,3H); MS (m/z): 538.2 [M+1]+。
実施例4
N−メチル−2−(2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
N−メチル−2−(2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
実施例5
N−メチル−2−(2−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
N−メチル−2−(2−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 9.38(br s,1H),8.31(s,1H),8.19(br s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.73(dd,1H),7.68(dd,J=0.8, 4.0Hz,2H),7.56(s,4H),7.33−7.29(m,1H),6.63(s,1H),3.80(t,J=7.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.44(d,2H),2.07−2.03(m,2H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −58.7(s,3F),−74.7(s,3F); MS (m/z):
506.15 [M+1]+。
実施例6
2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ−N,N−ジメチルベンズアミド
2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ−N,N−ジメチルベンズアミド
2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 9.37 (幅広 s,1H),8.76(s,1H),7.96(s,1H),7.54(m,1H),7.45(m,2H),7.35(m,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(m,4H),3.15(m,4H),2.92(s,3H),2.86(s,3H); MS (m/z): 516.2 [M+1]+。
実施例7
N,N−ジメチル−2−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N,N−ジメチル−2−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 9.54(br s,1H),8.46(br s,1H),8.21(s,1H),7.54−7.44(m,3H),7.38(d,J =2.4Hz,1H),7.35−7.28(m,2H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.18(s,1H),3.21(s,3H),2.92(s,3H),2.87(s,3H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.50(t,DMSOにより一部被さっている,2H); 19F−NMR (376
MHz,d6−DMSO) δ −59.8(s,3F),−74.5(s,3F);
MS (m/z): 484.15 [M+1]+。
実施例8
7−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルイソインドリン−1−オン
7−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルイソインドリン−1−オン
7−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルイソインドリン−1−オン
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.45(s,1H),8.90 (幅広 s,1H),8.19(s,1H),7.52(m,1H),7.43(m,1H),7.19(d,J=7.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.67(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),4.47(s,2H),3.82(s,3H),3.74(m,4H),3.13(m,4H),3.05(s,3H); MS (m/z): 514.2 [M+1]+。
実施例9
7,7’−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(2−メチルイソインドリン−1−オン)
7,7’−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(2−メチルイソインドリン−1−オン)
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.97(s,1H),9.47(s,1H),8.46(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),7.60(m,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.21(m,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),7.06(s,1H),4.49(s,2H),4.46(s,2H),3.07(s,6H); MS (m/z): 468.2 [M+1]+。
実施例10
2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.35(br s,1H),9.00 (vbr s,1H),8.69(t,J=4.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.53−7.49(m,2H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.18(br s,1H),6.65(d,J=2.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.52(dd,1H),3.79(s,1H),3.74(t,J=4.6Hz,4H),3.13(t,J=4.6Hz,4H),2.76(d,J=4.4Hz,3H); MS (m/z): 502.2 [M+1]+。
実施例11
N−メチル−2−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N−メチル−2−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.26(s,1H),9.37(br s,1H),9.69 (q, J=4.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.72(dd,J=1.2, 8.0Hz,1H),7.60(dd,J =1.0, 7.6Hz,1H),7.52 (dt,1H),7.42−7.36(m,2H),7.15 (dt,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.69(s,1H),3.22(s,3H),2.84(t,J=7.2Hz,2H),2.76(d,J= 4.4Hz,3H),2.50(t,DMSOにより一部被さっている,2H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.4(s,3F),−74.6(s,3F); MS (m/z): 470.2 [M+1]+。
実施例12
2−(2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.35(s,1H),9.80(br s,1H),9.05 (vbr s,1H),8.69 (q, J=4.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.72(d,J =8.0Hz,1H),7.54−7.49(m,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.18−7.15(m,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.57(s,1H),6.54(d,J =2.4Hz,1H),3.86(br d,2H),3.80(s,3H),3.52(br d,2H),3.15(br q,2H),2.94(br t,2H),2.87(s,3H),2.76(d,J=4.8Hz,3H); MS (m/z): 515.2 [M+1]+。
実施例13
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 9.42 (vbr s,1H),8.95(br s,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.53(d,J=4.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.84(dd,J =2.0, 6.8Hz,1H),7.58(dd,J=4.8, 8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.52(dd,J=2.4, 8.8Hz,1H),6.01(s,1H),3.77(s,3H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.15(t,J=4.8Hz,4H);
19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.6(s,3F),−73.4(s,6F); MS (m/z): 446.2 [M+1]+。
実施例14
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 7.92(s,1H),7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=9.2Hz,1H),6.63(s,1H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),5.73(s,1H),4.55(d,J=6Hz,2H),3.75(m,4H),3.68(s,3H),3.21(s,3H),3.17(m,4H); MS (m/z): 537.25 [M+1]+。
実施例15
6−(4−(3−(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
6−(4−(3−(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.01(s,1H),8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.67(m,1H),7.59(d, J =7.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.04(d,J=6.8Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),5.80(s,1H),4.46(d,J=6Hz,2H),3.19(s,3H),2.77(t,J=7.4Hz,2H),2.39(t,J=7.4Hz,2H); MS
(m/z): 491.25 [M+1]+; MS (m/z): 491.2 [M+1]+。
実施例16
(3−メトキシ−4−(4−(3−(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(3−メトキシ−4−(4−(3−(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.84(m,2H),7.64(m,2H),7.04(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.55(d,J=6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.50(m,8H),3.21(s,3H); MS (m/z): 565.2 [M+1]+。
実施例17
1−(4−(4−(3−(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピロリジン−2−オン
1−(4−(4−(3−(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピロリジン−2−オン
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 8.06(s,1H),7.86(m,2H),7.66(m,1H),7.58(m,1H),7.53(m,2H),5.82(s,1H),4.54(d,J=6.0Hz,2H),3.80(t,J=7.6Hz,2H),3.19(s,3H),2.67(m,1H),2.32(m,1H),2.02(m,2H); MS (m/z): 505.2 [M+1]+。
実施例18
N4−ベンジル−N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N4−ベンジル−N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.44 (幅広 s,1H),8.15 (幅広 s,1H),7.92(s,1H),7.36(m,2H),7.28(m,1H),7.19(m,2H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.65(s,1H),6.51(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),5.69(s,1H),4.41(d,J=6.0Hz,2H),3.76(m,4H),3.67(s,3H),3.19(m,4H); MS (m/z): 459.3 [M+1]+。
実施例19
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 7.99(m,2H),7.74(m,1H),7.61(m,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.40(d,J=8.0Hz,1H),5.51(s,1H),4.86(d,J=5.6Hz,2H),3.75(m,4H),3.60(s,3H),3.18(s,3H),3.15(m,4H); MS (m/z): 537.2 [M+1]+。
実施例20
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(ピリジン−2−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(ピリジン−2−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(ピリジン−2−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
実施例21
5−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
5−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
5−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H−NMR (400 MHz,10%DMSO/d6−DMSO) δ 11.33(s,1H),8.90(s,1H),8.63(s,1H),8.45(d,J=4.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.52−7.48(m,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),6.66(d,J=2.4Hz,1H),6.53(dd,J=2.4, 7.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(br t,4H),3.12(br t,4H),2.78(d,3H); MS (m/z): 509.1 [M+1]+。
実施例22
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(5−(ピリミジン−2−イル)チアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(5−(ピリミジン−2−イル)チアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(5−(ピリミジン−2−イル)チアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H−NMR (400 MHz,10% DMSO/d6−DMSO) δ 11.00(s,1H),9.08(s,1H),8.75(d,J=4.8Hz,2H),8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.31−7.29(m,2H),6.58(s,1H),6.45(d,J=8.4Hz,1H),3.7−2.7(s,2 t, 11H,DMSOおよび水により被さっている);
MS (m/z): 530.2 [M+1]+。
実施例23
N 2 −(5−(エチルスルホニル)−2−メトキシフェニル)−N 4 −(5−(ピリミジン−2−イル)チアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 2 −(5−(エチルスルホニル)−2−メトキシフェニル)−N 4 −(5−(ピリミジン−2−イル)チアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 11.15(s,1H),9.27(s,1H),8.94(s,1H),8.85(d,J=4.8Hz,2H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.53(dd,J=2.4, 8.8Hz,1H),7.38(t,J=5.0Hz,1H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),3.96(s,3H),3.21 (q, J=7.2Hz,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −60.0 (s),−74.4 (s); MS (m/z): 537.1 [M+1]+。
実施例24
4−(2−(2−メトキシ−5−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−2−(メチルチオ)チアゾール−5−カルボン酸メチル
4−(2−(2−メトキシ−5−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−2−(メチルチオ)チアゾール−5−カルボン酸メチル
4−(2−(2−メトキシ−5−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−2−(メチルチオ)チアゾール−5−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 9.66(s,1H),8.92(br s,1H),8.26(s,1H),7.72(s,1H),7.28(s,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),6,78(dd,J=2.8, 8.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.74(s,t, 7H),3.02(t,J=4.6Hz,4H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −58.6(s,3F),−74.2(s,3F); MS (m/z): 556.1 [M+1]+。
実施例25
ヨードピリジンのブッフバルト・ハートウィッグアミン化を行うための一般的な手順
適当なヨードピリジン(1当量)、Pd2(dba)3(0.05当量)、キサントホス(0.05当量)、および2−アミノ−N−メチルベンズアミド(1.05当量)を充填した25mLの丸底フラスコに、1,2−ジクロロベンゼンを加えた後、MTBD(2当量)を加えた。この丸底フラスコにゴム隔膜で蓋をし、この溶液を通してアルゴンを30分間パージした。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにかけると、所望の生成物が得られた。以下の化合物を、この手順によって調製した。
ヨードピリジンのブッフバルト・ハートウィッグアミン化を行うための一般的な手順
適当なヨードピリジン(1当量)、Pd2(dba)3(0.05当量)、キサントホス(0.05当量)、および2−アミノ−N−メチルベンズアミド(1.05当量)を充填した25mLの丸底フラスコに、1,2−ジクロロベンゼンを加えた後、MTBD(2当量)を加えた。この丸底フラスコにゴム隔膜で蓋をし、この溶液を通してアルゴンを30分間パージした。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにかけると、所望の生成物が得られた。以下の化合物を、この手順によって調製した。
2−(2−クロロ−5−シアノピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.97(br s,1H),10.54(s,1H),8.74 (q, J=4.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.29(dd,J=1.1, 5.2Hz,1H),7.92(t,J=7.3Hz,1H),7.76(dd,J=1.4, 7.9Hz,1H),7.67(dd,J=0.9, 8.2Hz,1H),7.59 (dt, J=1.3, 7.3Hz,1H),7.41(br s,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.26 (dt, J=0.8, 7.5Hz,1H),7.13(t,J=6.2Hz,1H),2.77(d,J=4.6Hz,3H); MS (m/z): 388.1 [M+1]+。
実施例27
N−メチル−2−(2−(ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N−メチル−2−(2−(ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 11.09(br s,1H),10.72(s,1H),8.76 (q, J=4.4Hz,1H),8.65(d,J=4.9Hz,2H),8.47(s,1H),7.85(s,1H),7.77(dd,J=1.3, 7.9Hz,1H),7.70(dd,J=0.7, 8.2Hz,1H),7.62 (dt, J=1.4, 7.9Hz,1H),7.31−7.25(m,1H),7.16(t,J=4.9Hz,1H),2.77(d,J=4.6Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −60.8(s,3F),−74.4(s,3F); MS (m/z): 389.1 [M+1]+。
実施例28
N−メチル−2−(2−(ピリジン−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N−メチル−2−(2−(ピリジン−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.33(s,1H),10.09(s,1H),9.30(d,J=2.3Hz,1H),8.72 (q, J=4.4Hz,1H),8.40−8.36(m,3H),7.81(dd,J=5.3, 8.6Hz,1H),7.75(dd,J=1.4, 7.9Hz,1H),7.62(dd,J=0.9, 8.2Hz,1H),7.54 (dt, J=1.3, 8.2Hz,1H),7.21−7.17(m,1H),6.88(s,1H),2.77(d,J=4.5Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.8(s,3F),−74.5(s,4.4F); MS (m/z):
388.1 [M+1]+。
実施例29
N−メチル−2−(2−(4−(ピリミジン−5−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N−メチル−2−(2−(4−(ピリミジン−5−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.26(s,1H),9.54(s,1H),9.12(s,1H),9.12(s,2H),8.70 (q,
J=4.5Hz,1H),8.34(s,1H),7.81−7.72(m,5H),6.20(dd,J=0.9, 8.2Hz,1H),7.55 (dt, J=1.3, 7.7Hz,1H),7.17−7.12(m,1H),6.84(s,1H),2.77(d,J=4.6Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.4(s,3F),−74.6(s,3F); MS (m/z): 465.1 [M+1]+。
実施例30
2−(2−(2−メトキシ−4−(ピリミジン−5−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(2−(2−メトキシ−4−(ピリミジン−5−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.30(s,1H),9.18(s,2H),9.14(s,1H),8.84(br s,1H),8.69 (q, J=4.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.72(dd,J=1.3, 7.9Hz,1H),7.60−7.51(m,2H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J =2.0, 8.4Hz,1H),7.06(s,1H),2.77(d,J=4.6Hz,1H); MS (m/z): 495.1 [M+1]+。
実施例31
N−メチル−2−(2−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N−メチル−2−(2−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.30(s,1H),9.54(br s,1H),8.70 (q, J=4.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.77(d,J=1.8Hz,1H),7.73(dd,J=1.3, 7.9Hz,1H),7.60(dd,J=0.8, 7.8Hz,1H),7.52 (dt, J=1.3, 7.8Hz,1H),7.24(dd,J=1.9, 8.5Hz,1H),7.19−7.14(m,2H),6.71(s,1H),3.32(s,3H),2.76(d,J=4.5Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.5(s,3F),−74.8(s, 3F); MS
(m/z): 458.1 [M+1]+。
実施例32
N−メチル−2−(2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N−メチル−2−(2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 11.48(s,1H),10.23(s,1H),9.38(s,1H),8.69 (q, J=4.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.75(d,J=1.6Hz,1H),7.72(dd,J=1.4, 7.9Hz,1H),7.59(dd,J=0.8, 8.2Hz,1H),7.51 (dt, J=1.3, 7.8Hz,1H),7.18−7.12(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),2.76(d,J=4.6Hz,1H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.3(s,3F),−74.4(s,3F); MS (m/z): 444.1 [M+1]+。
実施例33
N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−6−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−6−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ニコチンアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.51(s,1H),10.45(br s,1H),9.19(br s,1H),8.74−8.69(m,1H),8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.10(dd,J=2.4, 8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.75(dd,J=1.4, 7.9Hz,1H),7.67(t,J=8.5Hz,2H),7.58−7.54(m,1H),7.20−7.16(m,1H),3.60 (q, J=6.1Hz,2H),3.26−3.18(m,6H),2.78(d,J=4.6Hz,3H),1.21(t,J=7.2Hz,6H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.9(s,3F),−74.2(s, 6F); MS (m/z): 530.2 [M+1]+。
実施例34
N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−3−メトキシ−4−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−3−メトキシ−4−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400MHz,CD3CN−d3) δ 10.47 (幅広 s,1H),10.19 (幅広 s,1H),9.94 (幅広 s,1H),8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.54−7.46(m,4H),7.19−7.15(m,2H),6.51(s,1H),3.92(s,3H),3.70 (q, J=4.8Hz,2H),3.29 (q, J=4.8Hz,2H),3.24−3.17(m,4H),2.82(d,J=4.8Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,6H); ESI−MS (m/z): 559.1 (M+1).
実施例35
(S)−2−(2−(4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H NMR (400MHz,CD3CN−d3) δ 10.48(s,1H),10.11 (幅広 s,1H),8.19(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.54−7.46(m,3H),7.22−7.10(m,4H),6.47(d,J=4.8Hz,1H),4.44, 4.33 (2s,1H),3.88(s,3H),3.67−3.54(m,3H),3.45−3.37(m,2H),3.22(d,J=11.6Hz,1H),2.83(d,J=4.8Hz,3H) ; ESI−MS (m/z): 530.1 (M+1).
実施例36
(S)−N−(3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシ−3−オキソプロピル)−3−メトキシ−4−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.34(s,1H),8.95 (幅広 s,1H),8.71−8.69(m,1H),8.53−8.50(m,1H),8.30(s,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.72(dd,J=7.6Hz,1.0Hz,1H),7.59−7.46(m,3H),7.15(t,J=6.8Hz,1H),7.06(s,1H),4.56−4.53(m,1H),3.89(s,3H),3.53−3.47(m,1H),3.27−3.20(m,1H),3.08(s,3H),2.85(s,3H),2.77(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 575.11 (M+1).
実施例37
2−(2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.33(s,1H),9.02 (幅広 s,1H),8.71−8.68(m,1H),8.19(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.68−7.64(m,1H),7.54−7.51(m,2H),7.19−7.15(m,1H),7.01(dd,J=11.0Hz,2.4Hz,1H),6.77 (td, J=8.8Hz,2.8Hz,1H),6.66(s,1H),3.82(s,3H),2.76(d,J=4.4Hz,3H); ESI−MS (m/z): 435.1 (M+1).
実施例38
2−(2−(2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.21(s,1H),9.47 (幅広 s,1H),8.67−8.64(m,1H),8.51 (幅広 s,1H),8.16(s,1H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.57(t,J=9.0Hz,1H),7.50−7.45(m,2H),7.09 (td, J=7.2Hz,2.0Hz,1H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.63−6.55(m,2H),4.70−4.44(m,1H),3.79(s,3H),3.51(d,J=12.0Hz,1H),3.33(d,J=10.8Hz,1H),3.21−3.04(m,2H),2.82(dd,J=12.8Hz,4.8Hz,3H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2.27−2.32(m,1H),2.07−2.04(m,1H),1.98−1.91(m,1H),1.76−1.65(m,1H); ESI−MS (m/z): 530.25 (M+1).
実施例39
2−(2−(4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.28(s,1H),9.40 (幅広 s,1H),8.72 (幅広 s,1H),8.69−8.65(m,1H),8.17(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.52−7.46(m,2H),7.12 (td, J=7.0Hz,2.0Hz,1H), 6.68(d,J=2.8Hz,1H),6.61(s,1H),6.57(dd,J=8.0Hz,2.4Hz,1H),4.30(t,J=4.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.51 (q, J=4.8Hz,2H),3.29−3.18(m,4H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),1.24(t,J=7.2Hz,6H); ESI−MS (m/z): 532.2
(M+1).
実施例40
3−メトキシ−N,N−ジメチル−4−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.32(s,1H),8.96 (幅広 s,1H),8.69 (q, J=4.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.52−7.50(m,2H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),6.97(dd,J=7.6Hz,2.4Hz,1H),6.95(s,1H),3.85(s,3H),2.96(s,6H),2.76(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 488.2 (M+1).
実施例41
N,N,3−トリメチル−4−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.29(s,1H),9.00 (幅広 s,1H),8.69 (q, J=4.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.70(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.50 (td, J=7.2Hz,1.2Hz,1H),7.27(d,J=1.2Hz,1H),7.22(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),7.15 (td, J=7.4Hz,1.2Hz,1H),6.66(s,1H),2.94(s,6H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2.22(s,3H); ESI−MS (m/z): 472.1 (M+1).
実施例42
N,N−ジメチル−6−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.63 (幅広 s,1H),10.52(s,1H),8.73 (q, J=4.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.83(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.75(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.59 (td, J=7.8Hz,1.2Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),2.98(s,6H),2.76(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS
(m/z): 459.15 (M+1).
実施例43
N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−3−メチル−4−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.30(s,1H),9.38 (幅広 s,1H),8.87(s,1H),8.71 (q, J=4.8Hz,1H),8.65(t,J=5.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.76−7.71(m,3H),7.66(dd,J=8.6Hz,2.0Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.50 (td, J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.13 (td, J =7.6Hz,1.2Hz,1H),6.84(s,1H),3.59 (q, J=6.4Hz,2H),3.26−3.18(m,6H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2.26(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,6H); ESI−MS (m/z): 543.2 (M+1).
実施例44
N−メチル−2−(2−(2−メチル−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.43(s,1H),9.35 (幅広 s,1H),8.71 (q, J=4.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.55−7.49(m,2H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.8Hz,1H),6.83(dd,J=8.4Hz,2.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.73(t,J=4.8Hz,4H),3.10(t,J=4.8Hz,4H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2.13(s,3H); ESI−MS (m/z): 486.2 (M+1).
実施例45
N−メチル−2−(2−(3−メチルピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.57(s,1H),9.69(br s,1H),8.75 (q, J=4.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.21(d,J=4.5Hz,1H),7.86(br d, J=6.7Hz,1H),7.77(dd,J=1.1, 7.9Hz,1H),7.69−7.59(m,3H),7.26(t,J=7.1Hz,1H),7.17(t,J=6.4Hz,1H),2.77(d,J=4.6Hz,3H),2.35(s,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −60.6(br s, 3F),−73.8(s, 3F); MS (m/z): 402.2 [M+1]+。
実施例46
N−メチル−2−(2−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N−メチル−2−(2−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.76(br s,1H),10.53(s,1H),8.74 (q, J=4.4Hz,1H),8.51(s,1H),7.77−7.67(m,4H),7.60−7.56(m,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),2.77(d,J=4.5Hz,3H),2.43(s,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −60.4(br s, 3F),−74.3(s, 3F); MS (m/z): 402.2 [M+1]+。
実施例47
N−メチル−2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N−メチル−2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.31(s,1H),10.26(s,1H),9.33(s,1H),8.68 (q, J=4.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.71(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.52 (td, J=7.8Hz,1.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.15(t,J=6.8Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.64(s,1H),3.46(s,2H),2.76(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 442.1 (M+1).
実施例48
N,N−ジメチル−4−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.26(s,1H),9.53(s,1H),8.70 (q, J=4.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.73(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.67−7.65(m,2H),7.60(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.53 (td, J=7.2Hz,1.2Hz,1H),7.36−7.34(m,2H),7.15 (td, J=7.2Hz,1.2Hz,1H), 6.82(s,1H),2.95(s,6H),2.77(d,J=4.8Hz,3H) ; ESI−MS (m/z): 458.2 (M+1).
実施例49
N−メチル−2−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.36(s,1H),9.50 (幅広 s,1H),8.70 (q, J=4.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.72(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.58(dd,J=8.4Hz,0.8Hz,1H),7.53 (td, J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.18 (td, J=7.4Hz,1.2Hz,1H),6.98(d,J=9.2Hz,2H),6.62(s,1H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),3.09(t,J=4.4Hz,4H),2.76(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 472.2 (M+1).
実施例50
N−メチル−2−(2−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.70 (幅広 s,1H),10.51(s,1H),8.73 (q, J=4.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.86(d,J=3.2Hz,1H),7.76(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.67−7.64(m,2H),7.59 (td, J=7.8Hz,1.2Hz,1H),7.29−7.23(m,3H),3.76(t,J=4.4Hz,4H),3.11(t,J=4.4Hz,4H),2.77(d,J=4.8Hz,3H) ; ESI−MS (m/z): 473.2 (M+1).
実施例51
2−(2−(2−フルオロ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.27(s,1H),8.96 (幅広 s,1H),8.68 (q, J=4.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.71(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.55−7.45(m,3H),7.13(t,J=7.4Hz,1H),6.85(dd,J=14.2Hz,2.4Hz,1H),6.74(dd,J=9.0Hz,2.4Hz,1H),6.62(s,1H),3.72(t,J=4.8Hz,4H),3.10(t,J=4.8Hz,4H),2.76(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 490.2 (M+1).
実施例52
N−(2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
N−(2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz,CD3CN−d3) δ 9.94 (幅広 s,1H),8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.36−7.25(m,4H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),6.57(d,J=2.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),5.67(s,1H),3.79(t,J=4.8Hz,4H),3.77(s,3H),3.15(t,J=4.8Hz,4H),2.07(s,3H); ESI−MS (m/z): 502.2 (M+1).
実施例53
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 11.36(s,1H),9.22(br s,1H),8.93(d,J=4.9Hz,2H),8.41(dd,J=1.4, 8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.52(t,J=4.9Hz,1H),7.31(t,J= 7.5Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),6.66(d,J=2.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.52(dd,J=2.1, 8.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.74(t,J=4.6Hz,4H),3.14(t,J=4.5Hz,4H); MS (m/z): 523.25 [M+1]+。
実施例54
N 2 −(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−N 4 −(2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 2 −(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−N 4 −(2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 11.31(s,1H),9.82(br s,1H),8.93(d,J=4.9Hz,3H),8.42(dd,J=1.5, 8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.57−7.51(m,2H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),6.70(d,J=2.5Hz,1H),6.63(s,1H),6.55(dd,J=2.5, 8.7Hz,1H),3.86(d,J=13.3Hz,2H),3.80(s,3H),3.53 (J=11.5Hz,2H),3.20−3.10(m,2H),2.94(t,J=12.1Hz,2H),2.87(s,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.6(s,3F),−74.1(s,6F); MS (m/z): 536.2 [M+1]+。
実施例55
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(2−(オキサゾール−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N 4 −(2−(オキサゾール−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(2−(オキサゾール−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.08(s,1H),9.00 (vbr s,1H),8.29(d,J=0.8Hz,1H),8.16(br s,1H),8.04(dd,J=1.2, 7.9Hz,1H),7.61−7.52(m,2H),7.47(d,J=0.8Hz,1H),7.33−7.25(m,2H),6.64 (2.4Hz,1H),6.54−6.48(m,2H),3.78(s,1H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.12(t,J=4.7Hz,4H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.0(br s, 3F),−74.2(s, 3F); MS (m/z): 512.2 [M+1]+。
実施例56
N 4 −(2−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 4 −(2−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N4−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 9.33(br s,1H),9.25 (vbr s,1H),8.21(d,J=2.2Hz,1H),7.98(br s,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H),7.70(dd,J=1.4, 7.8Hz,1H),7.59(dd,J=1.3, 8.0Hz,1H),7.52−7.42(m,2H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),6.54−6.52(m,1H),6.49(dd,J=2.5, 8.7Hz,1H),6.06(br s,1H),3.76(s,1H),3.74(t,J=5.1Hz,4H),3.13(t,J=4.7Hz,4H); MS
(m/z): 511.25 [M+1]+。
実施例57
N−メチル−N−(3−((2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
N−メチル−N−(3−((2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.66(dd,J=1.9, 4.9Hz,1H),8.06(dd,J=1.9, 7.8Hz,1H),7.39(dd,J=4.9, 7.8Hz,1H)),3.41(s,1H),3.20(s,1H)。
(2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリジン−3−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.35(dd,J=1.9, 4.7Hz,1H),7.91(m,1H),7.31(dd,J=4.7, 7.7Hz,1H)),5.34 (bs,1H),4.48(d,J=6.4Hz,1H),3.27(s,1H),3.04(s,1H),1.44(s,9H)。
N−(3−(アミノメチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.38 (app d, J=2.5Hz,1H),7.92 (app d, J=7.0Hz,1H),7.33 (app t, J=4.8Hz,1H)),4.03(s,1H),3.26(s,1H),3.08(s,1H)。
N−(3−((2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド
N−メチル−N−(3−((2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 10.38(s,1H),9.35 (幅広 s,1H),8.49(dd,J=4.6Hz,2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.66(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.49−7.46(m,1H)。 7.07(s,1H),6.92(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),5.49(s,1H),4.54(d,J=5.6Hz,2H),3.40(s,2H),3.07(s,3H),3.01(s,3H); ESI−MS (m/z): 507.15 (M+1).
実施例58
2−(5−シアノ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−
4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(5−シアノ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz,THF−d8) δ 10.77(s,1H),9.94(br s,1H),8.25(s,1H),7.77−7.76(m,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.30−7.27(m,1H),7.21−7.19(m,1H),7.00−6.96(m,1H),6.51(s,1H),6.41−6.39(m,1H),6.21(s,1H),3.73(s,3H),3.66−3.63(m,4H),3.01−2.99(m,4H),2.76(d,4.6Hz,3H); MS (m/z): 459.2 [M+1]+。
実施例59
2−(5−シアノ−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(5−シアノ−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,CD3CN) δ 11.69(br s,1H),10.67(s,1H),10.30(br s,1H),8.19(s,1H),7.62(dd,J=0.8, 7.9Hz,1H),7.48−7.41(m,2H),7.22−7.18(m,2H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),6.26(d,J=2.4Hz,1H),6.20(dd,J=2.5, 8.6Hz,1H),6.15(s,1H),3.91−3.84(m,4H),3.66(m,1H),3.60−3.52(m,2H),3.32 (app d, J=8.2Hz,1H),2.86−2.84(m,9H),2.47(m,1H),2.35(m,1H); MS (m/z): 486.2 [M+1]+。
実施例60
2−(5−シアノ−2−(2−メトキシ−4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)フェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(5−シアノ−2−(2−メトキシ−4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)フェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,THF−d8) δ 10.65(s,1H),9.56(br s,1H),8.21(s,1H),7.72(d,J=4.3Hz,1H),7.50(dd,J=1.1, 7.8Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.30−7.25(m,2H),6.96(m,1H),6.56(s,1H),6.44(m,1H),6.24(s,1H),3.82−3.81(m,4H),3.72(s,3H),3.27−3.17(m,4H),2.76(d,J=4.6Hz,3H),1.67(t,J=5.6Hz,4H); MS (m/z): 515.2 [M+1]+。
実施例61
2−(5−シアノ−2−(2−メトキシ−4−チオモルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(5−シアノ−2−(2−メトキシ−4−チオモルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,THF−d8) δ 10.54(s,1H),8.88(br s,1H),8.17(s,1H),7.70(d,J=4.2Hz,1H),7.50(dd,J=1.2, 7.8Hz,1H),7.42−7.36(m,2H),7.28(m,1H),6.94(m,1H),6.47(s,1H),6.37(m,1H),6.30(s,1H),3.71(s,3H),3.42−3.32(m,4H),2.76 (d,J=4.6Hz,3H),2.58(t,J=5.2Hz,4H); MS (m/z): 475.2 [M+1]+。
実施例62
2−{5−シアノ−2−[2−メトキシ−4−(1−オキソ−1λ 4 −チオモルホリン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−シアノ−2−[2−メトキシ−4−(1−オキソ−1λ 4 −チオモルホリン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,THF−d8) δ 10.52(s,1H),8.78(br s,1H),8.16(s,1H),7.70(d,J=4.2Hz,1H),7.50(dd,J=1.2, 7.8Hz,1H),7.42−7.36(m,2H),7.28(m,1H),6.94(m,1H),6.47(s,1H),6.37(m,1H),6.30(s,1H),3.71(s,3H),3.42−3.32(m,4H),2.76 (d, J=4.6Hz,3H),2.58(t,J=5.2Hz,4H); MS (m/z): 491.5 [M+1]+。
実施例63
2−{5−シアノ−2−[4−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−シアノ−2−[4−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,CD3CN) δ 10.56(s,1H),10.08(br s,1H),8.12(s,1H),7.53(dd,J=1.1, 7.9Hz,1H),7.39−7.32(m,2H),7.13−7.09(m,3H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),6.47(dd,J=2.4, 8.6Hz,1H),6.11(s,1H),3.77−3.74(m,7H),2.95(t,J=5.2Hz,4H),2.76(d,J=4.8Hz,3H); MS (m/z): 507.2 [M+1]+。
実施例64
2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz,THF−d8) δ 10.76(s,1H),10.41(br s,1H),7.94(s,1H),7.79(m,1H),7.50 (dd J=7.8, 1.2Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.30−7.26(m,1H),7.11,(d,J=8.6Hz,1H),6.99−6.95(m,1H),6.51 (bs,1H),6.41−6.38(m,1H),6.26(s,1H),3.74(s,3H),3.65−3.64(m,4H),3.01−2.99(m,4H),2.75(d,J=4.6Hz,3H); MS (m/z): 468.2 [M+1]+。
実施例65
2−(5−ブロモ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(5−ブロモ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(5−ブロモ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,THF−d8) δ 10.80(br s,1H),10.70(s,1H),8.03(s,1H),7.78(br t,1H),7.50(dd,J=1.2, 7.8Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.28 (dt,1H),7.04−6.97(m,2H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),6.40(dd,J=2.5, 8.6Hz,1H),6.19(s,1H),3.74(s,3H),3.65(t,J=4.8Hz,4H),3.00(t,J=4.8Hz,4H),2.75(d,J=4.6Hz,3H); MS (m/z): 512.1 [M+1]+。
実施例66
2−(5−フルオロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(5−フルオロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(5−フルオロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,CD3CN) δ 10.47(br s,1H),9.31(s,1H),7.60(d,J=5.4Hz,1H),7.55(dd,J=1.2, 8.8Hz,1H),7.43−7.37(m,2H),7.17−7.12(m,2H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.56(d,J=2.6Hz,1H),6.46(dd,J=2.6, 8.7Hz,1H),6.28(d,J=7.2Hz,1H),3.72−3.69(m,7H),3.09(t,J=4.9Hz,4H),2.75(d,J=4.8Hz,3H); MS (m/z): 452.2 [M+1]+。
実施例67
5−フルオロ−2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
5−フルオロ−2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
DMF(50mL)中の5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(4.775g、 25.8mmol)、メチルアミン塩酸塩(2.626g、38.9mmol)、EDCI(5.982g、31.2mmol)、HOBt(4.227g、31.3mmol)、およびトリエチルアミン(7.2mL、51.65mmol)の混合液を、室温で24時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(combiflash−companion;酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって残留物を精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(収率90%)。
2−アミノ−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
Pd/C(10重量%、860mg)を、アルゴン下で5−フルオロ−N−メチル−2−ニトロベンズアミド(4.58g、23.4mmol)に加えた。メタノールを加え(50mL)、アルゴンバルーンを水素バルーンによって置換した。この混合液を室温で24時間撹拌した。これを、セライトパッドに通して濾過し、溶媒を除去すると、表題の化合物が定量的収率で黄白色の固形物として得られた。
Pd/C(10重量%、860mg)を、アルゴン下で5−フルオロ−N−メチル−2−ニトロベンズアミド(4.58g、23.4mmol)に加えた。メタノールを加え(50mL)、アルゴンバルーンを水素バルーンによって置換した。この混合液を室温で24時間撹拌した。これを、セライトパッドに通して濾過し、溶媒を除去すると、表題の化合物が定量的収率で黄白色の固形物として得られた。
2−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
5−フルオロ−2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO, HCl−塩) δ 10.09(s,1H),9.83(br s,1H),8.81 (q, J=4.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.63−7.56(m,2H),7.49−7.44(m,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),6.70(s,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),6.34(s,1H),3.79(s,3H),3.86(t,J=4.7Hz,4H),3.18 (q, J=4.5Hz,4H),2.74(d,J=4.6Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO)
δ −60.5(s,3F),−116.1(br s, 1F); MS (m/z): 520.2 [M+1]+。
4−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)モルホリン
200mLのDMF中の4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(24.4g、0.14mol)の溶液に、モルホリン(25.7mL、0.28mol)を加え、その後、K2CO3(23.6g、0.17mol)を加えた。この混合液を室温で48時間撹拌した。この混合液を、0.7LのH2Oの中に注ぎ入れ、濾過により沈殿物を採取した。この沈殿物を、さらに0.5LのH2Oで洗浄した。得られた固形物を、空気の流れによって24時間パージして風乾すると、29.3gの4−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)モルホリン(0.12mol、86%)が得られた。
200mLのDMF中の4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(24.4g、0.14mol)の溶液に、モルホリン(25.7mL、0.28mol)を加え、その後、K2CO3(23.6g、0.17mol)を加えた。この混合液を室温で48時間撹拌した。この混合液を、0.7LのH2Oの中に注ぎ入れ、濾過により沈殿物を採取した。この沈殿物を、さらに0.5LのH2Oで洗浄した。得られた固形物を、空気の流れによって24時間パージして風乾すると、29.3gの4−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)モルホリン(0.12mol、86%)が得られた。
2−メトキシ−4−モルホリノアニリン
300mLのMeOH中の4−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)モルホリン(15.7g、66mmol)を充填した1L丸底フラスコを脱気してから、アルゴンを再充填した。この手順をさらに2回繰り返した。反応槽をアルゴン流下に保ち、Pd(C)(10%、1.57g)を加えた。Pd(C)の添加を完了した後、反応槽を脱気して、水素ガスを再充填した。この脱気/再充填の順序を2回繰り返した。18時間後、丸底フラスコにアルゴンを導入して水素ガスを脱気した。反応混合液を、セライトパッドに通して濾過した。セライトを200mLのEtOAcで洗浄した。揮発性物質を蒸発させると、13.4gの2−メトキシ−4−モルホリノアニリン(64mmol、97%)が得られた。
300mLのMeOH中の4−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)モルホリン(15.7g、66mmol)を充填した1L丸底フラスコを脱気してから、アルゴンを再充填した。この手順をさらに2回繰り返した。反応槽をアルゴン流下に保ち、Pd(C)(10%、1.57g)を加えた。Pd(C)の添加を完了した後、反応槽を脱気して、水素ガスを再充填した。この脱気/再充填の順序を2回繰り返した。18時間後、丸底フラスコにアルゴンを導入して水素ガスを脱気した。反応混合液を、セライトパッドに通して濾過した。セライトを200mLのEtOAcで洗浄した。揮発性物質を蒸発させると、13.4gの2−メトキシ−4−モルホリノアニリン(64mmol、97%)が得られた。
実施例68
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イリアミノ)ベンズアミド
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イリアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.31(s,1H),9.88(s,1H),9.34(br s,1H),8.70 (q, J=4.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.62−7.55(m,2H),7.45−7.41(m,2H),7.21(dd,J=2.0, 8.3Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),6.47(s,1H),3.46(s,2H),2.75(d,J=4.6Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.5(s,3F),−74.6(s,3F),−118.5(br s, 1F); MS (m/z): 460.1 [M+1]+。
実施例69
2−(2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
2−(2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO, HCl−塩) δ 13.10 (vbr s,1H),10.06(s,2H),8.76 (q, J=4.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.08(d,J=0.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.65(dd,J=4.9, 9.0Hz,1H),7.60−7.56(m,2H),7.44 (dt, J=3.0, 8.5Hz,1H),7.30(dd,J=2.0, 8.8Hz,1H),6.51(s,1H),2.74(d,J=4.6Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −60.1(s,3F),−117.1 ( br s, 1F); MS (m/z): 445.1 [M+1]+。
実施例70
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO, HCl−塩) δ 10.10(s,1H),10.03(s,1H),9.92(br s,1H),8.76 (q,
J=4.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.65−7.58(m,2H),7.42 (dt, J=3.0, 8.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.14(dd,J=2.3, 8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.45(s,1H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),2.74(d,J=4.6Hz,3H),2.24−2.41(m,2H); 19F−NMR (376
MHz,d6−DMSO) δ −60.1(s,3F),−117.1(br s,
1F); MS (m/z): 474.15 [M+1]+。
実施例71
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 9.90(s,1H),9.44(br s,1H),8.72 (q, J=4.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.63−7.50(m,6H),7.42 (dt, J=3.0, 8.5Hz,1H),6.57(s,1H),3.80(t,J=7.0Hz,2H),2.76(d,J=4.6Hz,3H),2.46(t,J=3.3Hz,2H),2.09−2.01(m,2H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.45(s,3F),−74.8(s,3F),−118.75(br s, 1F); MS (m/z): 488.2 [M+1]+。
実施例72
2−(2−(4−アセトアミドフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
2−(2−(4−アセトアミドフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 9.85(s,1H),9.84(s,1H),9.29(br s,1H),8.71 (q, J=4.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.62−7.55(m,2H),7.49−7.37(m,5H),6.55(s,1H),2.75(d,J=4.6Hz,3H),2.01(s,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.3(s,3F),−74.5(s,3F),−119.1(br s, 1F); MS (m/z): 462.1 [M+1]+。
実施例73
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(2−オキソインドリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(2−オキソインドリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
メタノール(15mL)、およびEtOH(10mL)中1.25MのHClを、アルゴン下で2,4−ジニトロフェニル酢酸(837mg、3.7mmol)およびPd/C(10%、205mg)に加えた。アルゴンバルーンを水素バルーンで置換し、これを室温にて12時間、および50℃にて24時間撹拌した。室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/メタノール勾配)によって精製すると、表題の化合物が赤色固形物として生じた。
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(2−オキソインドリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.34(s,1H),9.86(s,1H),9.29(s,1H),8.72 (q, J=4.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.62−7.56(m,2H),7.43 (dt, J=3.0, 8.5Hz,1H),7.25(d,J=1.5Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.01(dd,J=1.9, 8.1Hz,1H),6.62(s,1H),3.38(s,2H),2.76(d,J=4.5Hz,3H);
19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.3(s,3F),−74.5(s,3F),−119.3(br s, 1F); MS (m/z):
460.2 [M+1]+。
実施例74
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(2−メチル−4,5’−ビピリミジン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
5−フルオロ−N−メチル−2−(2−(2−メチル−4,5’−ビピリミジン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.55(s,1H),10.09(s,1H),9.32(s,1H),9.32(s,2H),8.76 (q, J=4.5Hz,1H),8.45(s,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.70(dd,J=4.9, 9.0Hz,1H),7.61(dd,J=3.0, 9.4Hz,1H),7.47 (dt, J=3.0, 8.5Hz,1H),2.77(d,J=4.5Hz,3H),2.49(s,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −60.0(s,3F),−74.8(s,3F),−118.8(br s, 1F); MS (m/z): 499.2
[M+1]+。
2−メチル−4,5’−ビピリミジン−6−アミン
マイクロ波用バイアルに、アルゴン下で6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−アミン(700mg、4.88mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(725mg、5.86mmol)、PdCl2(PPh3)2(684mg、0.97mmol)、ジオキサン(10mL)、およびNa2CO3(2M、7mL、14mmol)を加えた。このバイアルを160℃にて1時間、マイクロ波加熱した。水を加え、10%MeOH/CHCl3(3×50mL)で抽出した。有機層を一つにまとめて、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた:MS(m/z):[M+H]+188.2。
マイクロ波用バイアルに、アルゴン下で6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−アミン(700mg、4.88mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(725mg、5.86mmol)、PdCl2(PPh3)2(684mg、0.97mmol)、ジオキサン(10mL)、およびNa2CO3(2M、7mL、14mmol)を加えた。このバイアルを160℃にて1時間、マイクロ波加熱した。水を加え、10%MeOH/CHCl3(3×50mL)で抽出した。有機層を一つにまとめて、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた:MS(m/z):[M+H]+188.2。
実施例75
2−(2−(5−アセトアミノピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
2−(2−(5−アセトアミノピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.68 (vbr s,1H),10.14(br s,1H),10.08(s,1H),8.73 (q, J=4.5Hz,1H),8.56(br s,1H),8.37(s,1H),7.96(dd,J=2.5, 9.0Hz,1H),7.67(dd,J=4.9, 9.0Hz,1H),7.61(dd,J=3.0, 9.4Hz,1H),7.47 (dt, J=2.9, 8.5Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),7.25(br s,1H),2.76(d,J=4.6Hz,3H),2.06(s,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −60.35(br
s, 3F),−74.1(s,3F),−117.7(br s, 1F); MS
(m/z): 463.2 [M+1]+。
N−(6−ニトロピリジン−3−イル)アセトアミド
N−(6−ニトロピリジン−3−イル)アセトアミド
メタノール(150mL)中のN−(6−ニトロピリジン−3−イル)アセトアミドに、アルゴン下でPd/C(炭素中10%のPd)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。反応液を室温にて一晩撹拌した。この混合液を、セライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。溶媒を除去すると、所望の生成物が得られた(定量的収率)。
メタノール(150mL)中のN−(6−ニトロピリジン−3−イル)アセトアミドに、アルゴン下でPd/C(炭素中10%のPd)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。反応液を室温にて一晩撹拌した。この混合液を、セライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。溶媒を除去すると、所望の生成物が得られた(定量的収率)。
実施例76
5−フルオロ−2−(2−(3−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
5−フルオロ−2−(2−(3−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 9.88(s,1H),9.41(s,1H),8.71 (q, J=4.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.63−7.56(m,2H),7.43−7.38(m,1H),7.23(t,J=2.1Hz,1H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),7.08−7.06(m,1H),6.60(s,1H),6.59−6.56(m,1H),3.73(s,3H),2.76(d,J=4.6Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.5(s,3F),−74.8(s,3F),−118.8(br s, 1F); MS (m/z): 435.1 [M+1]+。
実施例77
N−メチル−3−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピコリンアミド
N−メチル−3−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピコリンアミド
2−クロロ−3−ニトロピリジン(50g、0.315mol、1.0当量)、TMB(50mL、1.1当量)、(PPh3)4Pd(0)(36.4g、0.1当量)、K2CO3(130.6g、3.0当量)、およびジオキサン(1500mL)の混合液を、アルゴン下で2日間還流した。この混合液を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過して、K2CO3および触媒を除去した。セライトパッドをEtOAcで洗浄した。この有機溶液をまとめて濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜40%EtOAc/Hex)によって精製すると、所望の生成物である2−メチル−3−ニトロピリジン(30.5g、単離収率70%)が得られた(注意:反応液を24時間還流したときに、単離収率42%が得られた)。
3−ニトロピコリン酸
参考:Journal of the American Chemical Society(1954),76,3167−8。
参考:Journal of the American Chemical Society(1954),76,3167−8。
水中(66mL)のニトロピコリン(0.92g、6.66mmol)を90℃に加熱し、撹拌しながら過マンガン酸カリウム(1.97g、13.32mmol)で30分間処理した。この反応混合液を50℃に冷却してから濾過した。二酸化マンガンを、まず水で、次にEtOAcで洗浄して、未反応の出発物質を除去し、その後、濾液をEtOAcで3回抽出した。水層を蒸発させて容量を小さくし、計算された量より幾分多い塩酸で処理して、この溶液をpH5〜6に酸性化した。水分を減圧下で除去した。この粗製酸をメタノールに溶解し、混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。まとめたメタノール溶液を濃縮し、それ以上の精製を行うことなく酸を得た(42%の変換率、58%の回収されたニトロピコリンは、酸を作るために再利用し得た)。
N−メチル−3−ニトロピコリンアミド
DMF(30mL)中の3−ニトロピコリン酸(8.7g、51.8mmol、1.0当量)、メチルアミン塩酸塩(4.2g、1.2当量)、EDC(14.9g、1.5当量)、HOBt(8.4g、1.2当量)の混合液に、DIEA(54mL、6.0当量)を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、EtOAcに溶解した。これを飽和NaHCO3溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%〜80%のEtOAc/Hex)によって精製すると、所望の生成物であるN−メチル−3−ニトロピコリンアミド(3.0g、単離収率32%)が得られた。
DMF(30mL)中の3−ニトロピコリン酸(8.7g、51.8mmol、1.0当量)、メチルアミン塩酸塩(4.2g、1.2当量)、EDC(14.9g、1.5当量)、HOBt(8.4g、1.2当量)の混合液に、DIEA(54mL、6.0当量)を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、EtOAcに溶解した。これを飽和NaHCO3溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%〜80%のEtOAc/Hex)によって精製すると、所望の生成物であるN−メチル−3−ニトロピコリンアミド(3.0g、単離収率32%)が得られた。
3−アミノ−N−メチルピコリンアミド
メタノール(150mL)中のN−メチル−3−ニトロピコリンアミド(3.0g、16.6mmol)に、アルゴン下でPd/C(炭素中10%のPd、0.45g、15重量%)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。反応液を、室温にて一晩撹拌した。この混合液を、セライトに通して濾過し、セライトパッドを数回洗浄した。溶媒を除去すると、所望の生成物が得られた(定量的収率)。
メタノール(150mL)中のN−メチル−3−ニトロピコリンアミド(3.0g、16.6mmol)に、アルゴン下でPd/C(炭素中10%のPd、0.45g、15重量%)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。反応液を、室温にて一晩撹拌した。この混合液を、セライトに通して濾過し、セライトパッドを数回洗浄した。溶媒を除去すると、所望の生成物が得られた(定量的収率)。
3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピコリンアミド
N−メチル−3−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピコリンアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6, HCl−塩) δ 11.25(s,1H),10.37(s,1H),9.77(br s,1H),9.09 (q,
J=4.7Hz,1H),8.30(dd,J=1.2, 4.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.11(dd,J=1.2, 8.5Hz,1H),7.60(dd,J=4.4, 8.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.24(dd,J=2.1, 8.3Hz,1H),6.80(d,J=8.3Hz,1H),6.77(s,1H),3.49(s,2H),2.81(d,J=4.9Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.45(s,3F).
実施例78
3−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピコリンアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 11.28(s,1H),9.27 (幅広 s,1H),9.09 (q, J=4.8Hz,1H),8.31(dd,J=4.6Hz,0.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.04(dd,J=8.2Hz,0.8Hz,1H),7.62−7.58(m,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.10−6.69(m,2H),6.55(dd,J=8.8, 2.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),3.15(t,J=4.4Hz,4H),2.81(d,J=4.8Hz,3H)。
実施例79
3−(2−(5−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフリオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピコリンアミド
3−(2−(5−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフリオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピコリンアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 11.36(s,1H),10.54 (幅広 s,1H),9.10 (q, J=4.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.32−8.30(m,2H),8.19(dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.83(dd,J=8.4, 2.4Hz,1H),7.68−7.65(m,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),2.98(s,6H),2.82(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 460.2 (M+1).
実施例80
3−(2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピコリンアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO, HCl−塩) δ 13.0 (vbr s,1H),11.29(s,1H),9.97(br s,1H),9.08
(q, J=4.7Hz,1H),8.31(s,1H),8.29(dd,J=1.2, 3.2Hz,1H),8.14(dd,J=1.2, 8.5Hz,1H),8.07(d,J=0.9Hz,1H),7.99(d,J=0.9Hz,1H),7.60(dd,J=4.4, 8.5Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.36(dd,J=2.0, 8.9Hz,1H),6.84(s,1H),2.81(d,J=4.9Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.5(s,3F); MS (m/z): 428.15 [M+1]+。
実施例81
N−メチル−3−(2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピコリンアミド
N−メチル−3−(2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピコリンアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO, HCl−塩) δ 11.18(s,1H),10.03(s,1H),9.56(br s,1H),9.07 (q,
J=4.7Hz,1H),8.30(s,1H),8.28(dd,J=1.2, 4.4Hz,1H),8.10(dd,J=1.2, 8.5Hz,1H),7.57(dd,J=4.4, 8.5Hz,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.24(dd,J=2.3, 8.5Hz,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),6.78(s,1H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),2.81(d,J=4.9Hz,3H),2.45−2.41(m,2H); 19F−NMR (376
MHz,d6−DMSO) δ −59.2(s,3F); MS (m/z): 457.2 [M+1]+。
実施例82
N−メチル−3−(2−(2−オキソインドリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピコリンアミド
N−メチル−3−(2−(2−オキソインドリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピコリンアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 11.08(s,1H),10.35(s,1H),9.38(s,1H),9.05 (q, J=4.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.26(dd,J=1.3, 4.4Hz,1H),8.08(dd,J=1.3, 8.5Hz,1H),7.59(dd,J=4.4, 8.5Hz,1H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.11−7.04(m,2H),6.85(s,1H),3.39(s,2H),2.81(d,J=4.9Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.0(s,3F),−74.7(s,3F); MS (m/z): 443.15 [M+1]+。
実施例83
3−(2−(4−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピコリンアミド
3−(2−(4−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピコリンアミド
ESI−MS (m/z): 489.2 (M+1).
実施例84
N,N−ジメチル−3−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピコリンアミド
DMF(10mL)中の3−アミノピコリン酸(0.32g、2.32mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(0.227g、1.2当量)、EDC(0.667g、1.5当量)、HOBt(0.376g、1.2当量)の溶液に、DIEA(20mL、5.0当量)を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮してEtOAcに溶解した。これを飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を除去して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%のMeOH/DCM)によって精製すると、所望の生成物である3−アミノ−N,N−ジメチルピコリンアミド(0.375g、単離収率ほぼ98%)が得られた。
3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルピコリンアミド
N,N−ジメチル−3−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピコリンアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.32(s,1H),9.43 (幅広 s,1H),8.66 (幅広 s,1H),8.43(dd,J=4.6Hz,1.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.01(dd,J=8.2Hz,1.2Hz,1H),7.58−7.54(m,1H),7.40(s,1H),7.20(dd,J=8.2Hz,2.4Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.20(s,1H),3.45(s,2H), 2.97(s,3H),2.96(s,3H); ESI−MS (m/z): 457.15 (M+1).
実施例85
4,5−ジフルオロ−2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
DMF(20mL)中の4,5−ジフルオロ−2−ニトロ安息香酸(1.872g、9.22mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.75g、1.2当量)、EDC(2.12g、1.2当量)、HOBt(1.5g、1.2当量)の溶液に、DIEA(5.0mL、3.0当量)を加えた。この混合液を室温で15分間撹拌した。これを濃縮し、粗生成物をEtOAcに溶解した。これを飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%〜80%のEtOAc/Hex)によって精製して、所望の生成物である4,5−ジフルオロ−N−メチル−2−ニトロベンズアミド(1.33g、単離収率67%)を得た。
2−アミノ−4,5−ジフルオロ−N−メチル−2−メチルベンズアミド
メタノール(50mL)中の4,5−ジフルオロ−N−ニトロベンズアミド(1.33g、6.15mmol)に、アルゴン下でPd/C(炭素中10%のPd、200mg、15重量%)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物(定量的収率)が得られた。
メタノール(50mL)中の4,5−ジフルオロ−N−ニトロベンズアミド(1.33g、6.15mmol)に、アルゴン下でPd/C(炭素中10%のPd、200mg、15重量%)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物(定量的収率)が得られた。
2−(2−クロロ−5−(トリフルオロ)ピリジン−4−イルアミノ)−4,5−ジフルオロ−N−メチルベンズアミド
4,5−ジフルオロ−2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.60(s,1H),10.06 (幅広 s,1H),8.97−8.91(m,1H),8.16(s,1H),7.97−7.92(m,1H),7.75−7.69(m,1H),7.27(d,J=6.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.66−6.60(m,2H),3.81(s,3H),3.80−3.76(m,4H),3.25−3.20(m,4H),2.75(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 538.2 (M+1).
実施例86
4,5−ジフルオロ−N−メチル−2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.60(s,1H),10.45(s,1H),10.21 (幅広 s,1H),8.95−8.90(m,1H),8.26(s,1H),7.95−7.92(m,1H),7.79−7.73(m,1H),7.36(s,1H),7.22(dd,J=8.2Hz,2.0Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.65(s,1H),3.47(s,2H), 2.74(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 478.1 (M+1).
実施例87
N−メチル−3−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)イソニコチンアミド
DMF(50mL)中の3−ニトロイソニコチン酸(4.78g、28.4mmol)、メチルアミン塩酸塩(2.88g、1.5当量)、EDC(6.53g、1.2当量)、HOBt(4.59g、1.2当量)の混合液に、DIEA(25mL、5.0当量)を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。これを濃縮して、粗生成物をEtOAcに溶解した。これを飽和NaHCO3溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%のMeOH/DCM)によって精製すると、所望の生成物であるN−メチル−3−ニトロイソニコチンアミド(878mg、単離収率17%)が得られた。
3−アミノ−N−メチルイソニコチンアミド
メタノール(50mL)中のN−メチル−3−ニトロイソニコチンアミド(0.878g)に、アルゴン下でPd/C(炭素中10%のPd、100mg、11重量%)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。メタノール相をまとめて、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物(定量的収率)が得られた。
メタノール(50mL)中のN−メチル−3−ニトロイソニコチンアミド(0.878g)に、アルゴン下でPd/C(炭素中10%のPd、100mg、11重量%)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。メタノール相をまとめて、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物(定量的収率)が得られた。
3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルイソニコチンアミド
N−メチル−3−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)イソニコチンアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.44(s,1H),10.13 (幅広 s,1H),10.04(s,1H),9.12 (q, J=4.8Hz,1H),8.91(s,1H),8.51(d,J=4.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.77(d,J=5.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.19(dd,J=2.0, 8.4Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.56(s,1H),3.49(s,2H), 2.77(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 443.2 (M+1).
実施例88
N−メチル−4−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド
DMF(20mL)中の4−アミノニコチン酸(691mg、5.0mmol)、メチルアミン塩酸塩(410mg、1.2当量)、EDC(1.15g、1.2当量)、HOBt(810mg、1.2当量)の混合液に、DIEA(3.0mL、3.0当量)を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。これを濃縮し、EtOAcに溶解した。これを飽和NaHCO3溶液で洗浄した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%のMeOH/DCM)によって精製すると、所望の生成物である4−アミノ−N−ニコチンアミドが得られた。
4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルニコチンアミド
N−メチル−4−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 11.43(s,1H),10.29(s,1H),9.47(s,1H),9.08(br d, J=3.6Hz,1H),8.87(s,1H),8.49−8.41(m,2H),7.56(s,1H),7.50(d,J=6.4Hz,1H),7.32(dd,J=8.4, 1.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),3.48(s,2H), 2.82(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 443.2 (M+1).
実施例89
N−メチル−2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド
DMF(20mL)中の2−アミノニコチン酸(2.0g、14.5mmol)、メチルアミン塩酸塩(1.47g、1.5当量)、EDC(4.49g、1.5当量)、HOBt(2.35g、1.2当量)の混合液に、DIEA(7.6mL、3.0当量)を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、EtOAcに溶解した。これを飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%のMeOH/DCM)によって精製すると、所望の生成物である2−アミノ−N−メチルニコチンアミド(2.16g、単離収率約98%)が得られた。
2−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルニコチンアミド
N−メチル−2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トルフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 11.57(s,1H),10.29(s,1H),9.40 (幅広 s,1H),8.90−8.85(m,1H),8.42(dd,J=4.8Hz,1.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.20(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.52(s,1H),7.32(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.13−7.09(m,1H), 6.78(d,J=8.4Hz,1H),3.49(s,2H),
2.81(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 443.1
(M+1).
実施例90
N−メチル−4−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド
DMF(20mL)中の4−アミノピリミジン−5−カルボン酸(0.75g、5.39mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.44g、1.2当量)、EDC(1.67g、1.5当量)、HOBt(0.87g、1.2当量)の混合液に、DIEA(3.8mL、4.0当量)を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、EtOAcに溶解した。これを飽和NaHCO3溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%のMeOH/DCM)によって精製すると、所望の生成物である4−アミノ−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド(0.701g、単離収率85%)が得られた。
4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド
N−メチル−4−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 11.76(s,1H),10.28(s,1H),9.48(s,1H),9.05−9.01(m,1H),8.98(s,1H),8.86(s,1H),8.33(s,1H),7.99(s,1H),7.56(s,1H),7.35(dd,J=8.4, 1.6Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),3.49(s,2H), 2.83(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 444.15 (M+1).
実施例91
N−メチル−3−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
DMF(24mL)中の3−アミノピラジン−2−カルボン酸(965mg、6.94mmol)、メチルアミン塩酸塩(697mg、10.3mmol)、EDCI(1.61g、8.4mmol)、HOBt(1.136g、8.4mmol)、およびDIEA(2.42mL、13.9mmol)の混合液を室温で48時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(combiflash−companion;DCM/MeOH勾配)によって精製すると、表題の化合物が得られた。
3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
N−メチル−3−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 11.98(s,1H),10.30(s,1H),9.47(s,1H),9.18 (q, J=4.7Hz,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.26(d,J=2.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.54(s,1H),7.33(dd,J=2.1, 8.4Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),3.49(s,2H),2.94(d,J=4.8Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −58.8(s,3F),−74.6(s,3F); MS (m/z): 444.2 [M+1]+。
実施例92
N−(2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
N−(2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
N−(2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.33(s,1H),10.14(s,1H),9.43 (幅広 s,1H),8.12(s,1H),7.90 (幅広 s,1H),7.50−7.46(m,1H),7.37−7.27(m,4H),7.15−7.10(m,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.04(s,1H),3.44(s,2H), 2.05(s,3H); ESI−MS
(m/z): 442.2 (M+1).
実施例93
5−(4−(2−(ピリミジン−2−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)インドリン−2−オン
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 11.26(s,1H),10.30(s,1H),9.36(br s,1H),8.93(d,J=4.9Hz,2H),8.42(dd,J=1.6, 8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.68(dd,J=0.8, 8.2Hz,1H),7.59−7.55(m,1H),7.51(t,J=4.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.29−7.25(m,1H),7.22(dd,J=2.1, 8.3Hz,1H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),6.71(s,1H),3.46(s,1H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.6(s,3F),−74.6(s,3F); MS (m/z): 463.2 [M+1]+。
実施例94
5−(4−(ピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)インドリン−2−オン
5−(4−(ピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)インドリン−2−オン
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.33(s,1H),9.53(s,1H),8.45(br s,1H),8.29(dd,J=1.2, 5.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.81−7.76(m,1H),7.53(s,1H),7.44(s,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.26(dd,J=2.1, 8.3Hz,1H),7.08−7.05(m,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),3.48(s,2H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −58.2(s,3F),−74.6(s,3F); MS (m/z): 386.2 [M+1]+。
実施例95
N 4 −(ピリジン−2−イル)−N 2 −(3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
N 4 −(ピリジン−2−イル)−N 2 −(3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 9.70 (vbr s,1H),9.08 (幅広 s,2H),8.86 (幅広 s,1H),8.71(s,1H),8.52(s,1H),8.41(d,J=8.8Hz,1H),8.40−8.36(m,1H),8.17(s,1H),7.91(d,J=1.6Hz,1H),7.83−7.79(m,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=9.0Hz,2.0Hz,1H),7.12−7.08(m,1H),6.23(s,1H),3.89−3.82(m,2H),3.43−3.34(m,2H),2.82−2.75(m,2H); ESI−MS (m/z): 451.0 (M+1).
4−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
3−ブロモ−5−ニトロ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(341.2mg、1.0mmol、1.0当量)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(309.2mg、1.0当量)、(PPh3)4Pd(0)(231.1mg、0.2当量)、Na2CO3(2M、1.5mL、3.0当量)、およびジオキサン(10mL)の混合液を脱気し、マイクロ波オーブン合成装置内で、120℃にて2時間加熱した。この混合液を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、Na2CO3および触媒を除去した。EtOAcを用いてセライトパッドを洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルによってクロマトグラフィー(0%〜20%のMeOH/DCM)を用いて精製すると、所望の生成物である4−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルが得られた(184.1mg、単離収率54%)。
4−(5−アミノ−1H−インドール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
7.4mLのジオキサン、5.5mLのエタノール、および3.7mLの蒸留水の溶液に、4−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(184mg、0.54mmol)を加えた。この混合液に鉄粉(0)(0.15g、5.0当量)および塩化アンモニウム(0.885g、4.0当量)を加えた。この反応液を、アルゴン下で70℃にて3時間加熱した。この反応液を冷却および濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物である4−(5−アミノ−1H−インドール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルが得られた。
7.4mLのジオキサン、5.5mLのエタノール、および3.7mLの蒸留水の溶液に、4−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(184mg、0.54mmol)を加えた。この混合液に鉄粉(0)(0.15g、5.0当量)および塩化アンモニウム(0.885g、4.0当量)を加えた。この反応液を、アルゴン下で70℃にて3時間加熱した。この反応液を冷却および濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物である4−(5−アミノ−1H−インドール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルが得られた。
実施例96
N,N−ジメチル−2−オキソ−2−(5−(4−(ピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
N,N−ジメチル−2−オキソ−2−(5−(4−(ピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
1H−NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 12.26(d,J=2.7Hz,1H),9.67(br s,1H),8.41(br s,1H),8.22−8.16(m,3H),8.02(d,J=3.2Hz,1H),7.71(m,1H),7.54(s,1H),7.46−7.39(m,2H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),6.97(m,1H),2.92(s,3H),2.86(s,3H);
MS (m/z): 469.2 [M+1]+。
N,N−ジメチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド
参考:Macor,J.E.;Post,R.;Ryan,K.Synth、Communz、993、23、65−72。
無水エーテル(125mL)中の5−ニトロインドール(5.00g、30.8mmol)およびフタルイミド(2.00g、40重量%)の撹拌混合液に、塩化オキサリル(8.09mL、95.6mmol)を加えた。得られた混合液を室温で24時間撹拌した。固形物を濾過して除去し、数部のエーテルでリンスして、15分間風乾した。この中間体を100mLの無水エーテルに懸濁し、0℃に冷却した。この混合液に、THF(154mL、0.308mol)中2Mのジメチルアミンを少量ずつ加えた。添加が完了した後、反応液を室温でさらに1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、還流MeOH中で再結晶した粗生成物から、N,N−ジメチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド(5.2g、20.02mmol、65%)が得られた。
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 12.77 (bs,1H),8.97(d,J=2.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.16(dd,J=2.3, 8.9Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),3.02(s,3H),2.96(s,3H)。
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 12.77 (bs,1H),8.97(d,J=2.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.16(dd,J=2.3, 8.9Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),3.02(s,3H),2.96(s,3H)。
N,N−ジメチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド
MeOH(30mL)中のN,N−ジメチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド(500mg、1.91mmol)および10%パラジウム炭素を、水素雰囲気下で12時間撹拌した。この反応混合液を、セライトに通して濾過し、セライトパッドをMeOH(100mL)で洗浄した。揮発性物質を濃縮して、N,N−ジメチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド(0.375mg、1.62mmol、85%)が得られた。
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 11.93 (bs,1H),7.86(s,1H),7.37 (bs,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),6.66(dd,J=2.2, 8.6Hz,1H),4.95 (bs,2H),3.03(s,3H),2.95(s,3H)。
MeOH(30mL)中のN,N−ジメチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド(500mg、1.91mmol)および10%パラジウム炭素を、水素雰囲気下で12時間撹拌した。この反応混合液を、セライトに通して濾過し、セライトパッドをMeOH(100mL)で洗浄した。揮発性物質を濃縮して、N,N−ジメチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド(0.375mg、1.62mmol、85%)が得られた。
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 11.93 (bs,1H),7.86(s,1H),7.37 (bs,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),6.66(dd,J=2.2, 8.6Hz,1H),4.95 (bs,2H),3.03(s,3H),2.95(s,3H)。
実施例97
N−メチル−2−(2−(2−メチル−4,5’−ビピリミジン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
N−メチル−2−(2−(2−メチル−4,5’−ビピリミジン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.54(s,1H),9.32(s,3H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.87(dd,J=1.2, 7.9Hz,1H),7.77−7.73(m,3H),7.40−7.36(m,1H),2.45(d,J=5.0Hz,3H),2.43(s,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.3(s,3F); MS (m/z): 517.15 [M+1]+。
実施例98
N−イソプロピル−2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
N−イソプロピル−2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
MeOH(30mL)中の2−ニトロベンゼン−1−塩化スルホニル(1.11g、5.0mmol)の溶液に、イソプロピルアミン(0.85mL、2.0当量)およびEt3N(1.4mL、2.0当量)を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物であるN−イソプロピル−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(0.774g、単離収率63%)を得た。
2−アミノ−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
メタノール(50mL)中のN−イソプロピル−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(774mg)に、アルゴン保護下でPd/C(炭素中10%のPd、150mg、19重量%)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを数回洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物である2−アミノ−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(定量的収率)が得られた。
メタノール(50mL)中のN−イソプロピル−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(774mg)に、アルゴン保護下でPd/C(炭素中10%のPd、150mg、19重量%)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを数回洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物である2−アミノ−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(定量的収率)が得られた。
2−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
N−イソプロピル−2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 9.01 (幅広 s,1H),8.26 (幅広 s,1H),8.17(s,1H),7.86(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.68−7.62(m,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.34−7.30(m,2H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),6.39(s,1H),3.78(s,3H),3.74(t,J=4.4Hz,4H),3.30−3.24(m,1H),3.11(t,J=4.4Hz,4H),0.94(s,3H),0.92(s,3H)。
実施例99
N−イソプロピル−2−(2−(2−メチル−4,5’−ビピリミジン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
N−イソプロピル−2−(2−(2−メチル−4,5’−ビピリミジン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.62 (幅広 s,1H), 9.33(s,1H),9.31(s,2H),8.53(s,1H),8.27 (幅広 s,1H),8.25 (幅広 s,1H),7.92−7.85(m,3H),7.73−7.66(m,2H),7.36−7.32(m,1H),3.32−3.26(m,1H),2.39(s,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H); ESI−MS (m/z): 545.2 (M+1).
実施例100
N−メチル−5−モルホリノ−2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
DMF(10mL)中の5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(371mg、2.0mmol)、メチルアミン塩酸塩(162mg、1.2当量)、EDC(575mg、1.5当量)、HOBt(324mg、1.2当量)の混合液に、DIEA(1.8mL、5.0当量)を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、EtOAcに溶解した。これを飽和NaHCO3溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%のMeOH/DCM)によって精製すると、所望の生成物である5−フルオロ−N−メチル−2−ニトロベンズアミド(356mg、単離収率90%)が得られた。
N−メチル−5−モルホリノ−2−ニトロベンズアミド
無水DMF(3.0mL)中の5−フルオロ−N−メチル―2−ニトロベンズアミド(178mg、0.9mmol)およびモルホリン(94mg、1.2当量)の溶液に、Cs2CO3(350mg、1.2当量)を加えた。この混合液を、油浴内で100℃にて一晩撹拌した。この混合液を冷却し、溶媒を除去すると所望の粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物であるN−メチル−5−モルホリノ−2−ニトロベンズアミド(206mg、単離収率86%)を得た。
無水DMF(3.0mL)中の5−フルオロ−N−メチル―2−ニトロベンズアミド(178mg、0.9mmol)およびモルホリン(94mg、1.2当量)の溶液に、Cs2CO3(350mg、1.2当量)を加えた。この混合液を、油浴内で100℃にて一晩撹拌した。この混合液を冷却し、溶媒を除去すると所望の粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物であるN−メチル−5−モルホリノ−2−ニトロベンズアミド(206mg、単離収率86%)を得た。
2−アミノ−N−メチル−5−モルホリノベンズアミド
エタノール(20mL)中のN−メチル−5−モルホリノ−2−ニトロベンズアミド(256mg)に、アルゴン下でPd/C(炭素中10%のPd、50mg、20重量%)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物である2−アミノ−N−メチル−5−モルホリノベンズアミド(定量的収率)が得られた。
エタノール(20mL)中のN−メチル−5−モルホリノ−2−ニトロベンズアミド(256mg)に、アルゴン下でPd/C(炭素中10%のPd、50mg、20重量%)を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物である2−アミノ−N−メチル−5−モルホリノベンズアミド(定量的収率)が得られた。
2−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチル−5−モルホリノベンズアミド
N−メチル−5−モルホリノ−2−(2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 11.37(s,1H),9.67(s,1H),9.56 (幅広 s,1H),8.57 (q, J=4.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.20−7.12(m,3H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.33(s,1H),3.76(t,J=4.4Hz,4H),3.47(s,2H), 3.16(t,J=4.4Hz,4H),2.74(d,J=4.8Hz,3H); ESI−MS (m/z): 527.2 (M+1).
実施例101
N−メチル−2−(2−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.55(br s,1H),10.50(s,1H),8.71 (q, J=4.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H),7.81(dd,J=2.3, 8.6Hz,2H),7.75(dd,J=1.4, 7.9Hz,1H),7.68(dd,J=0.7, 8.2Hz,1H),7.60−7.56(m,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.23−7.19(m,1H),3.61(br s,4H),3.51(br s,4H),2.77(d,J=4.6Hz,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −60.1(s,3F),−74.45(s,3F); MS (m/z): 501.2 [M+1]+。
実施例102
N−メチル−6−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ニコチンアミド
N−メチル−6−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ニコチンアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.47(br s,1H),10.37(br s,1H),8.71 (q, J=4.4Hz,1H),8.62(d,J=2.1Hz,1H),8.39 (q, s,2H),8.08(dd,J=2.4, 8.8Hz,1H),8.03(br s,1H),7.74(dd,J=1.4, 7.9Hz,1H),7.68(dd,J=0.7, 8.2Hz,1H),7.59−7.55(m,2H),7.20−7.16(m,1H),2.78(d,J=4.6Hz,6H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ
−59.8(s,3F); MS (m/z): 445.1 [M+1]+。
実施例103
N−メチル−2−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)イソニコチンアミド
N−メチル−2−(4−(2−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)イソニコチンアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.63(br s,1H),10.51(s,1H),8.73−8.66(m,2H),8.41(s,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),7.77−7.74(m,2H),7.69−7.66(m,2H),7.61−7.56(m,1H),7.32(dd,J=1.1, 5.3Hz,1H),7.24−7.20(m,1H),2.79(d,J=4.6Hz,3H),2.77(d,J=4.6Hz,3H); 19F−NMR (376
MHz,d6−DMSO) δ −60.2(s,3F),−74.4(s,3F);
MS (m/z): 445.1 [M+1]+。
実施例104
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.28(s,1H),9.37(s,1H),8.68(d,J=4.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.72(dd,J=1.4, 7.9Hz,1H),7.58(dd,J=1.0, 8.2Hz,1H),7.53−7.48(m,1H),7.24(br s,1H),7.18−7.13(m,1H),6.87−6.86(m,2H),6.65(s,1H),5.98(s,2H),2.76(d,J=4.6Hz,3H); MS (m/z): 431.1 [M+1]+。
実施例105
N−メチル−2−(2−(1−メチル−2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N−メチル−2−(2−(1−メチル−2−オキソインドリン−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.29(s,1H),9.42(br s,1H),8.68(d,J=4.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.72(dd,J=1.3, 7.9Hz,1H),7.60−7.49(m,3H),7.33(dd,J=2.1, 8.4Hz,1H),7.16(m,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.65(s,1H),3.54(s,2H),3.10(s,3H),2.76(d,J=4.6Hz,3H); MS (m/z): 456.1 [M+1]+。
2−クロロ−N−メチル−N−(4−ニトロフェニル)アセトアミド
参考:Hennessy,E.J.;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2003、125、12084−12085。
参考:Hennessy,E.J.;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2003、125、12084−12085。
12mLのEtOAcおよび12mLのH2O中のN−メチル−4−ニトロアニリン(1.0g、6.57mmol)、KOH(1.11g、19.7mmol)の二相混合液に、塩化クロロアセチル(1.05mL、13.1mmol)を一度に加え、0℃に冷却した。得られた混合液を、この温度で5分間撹拌し、その後、氷浴を除去し、これを室温に加温した。この反応液を室温にて、さらに1時間撹拌した。
1−メチル−5−ニトロインドリン−2−オン
参考:Hennessy,E.J.;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2003、125、12084−12085。
参考:Hennessy,E.J.;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2003、125、12084−12085。
トルエン中の2−クロロ−N−メチル−N−(4−ニトロフェニル)アセトアミド(100mg、0.44mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.022mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(13mg、0.044mmol)、およびトリエチルアミン(91μl、0.66mmol)の混合液を、80℃にて3時間加熱した。反応は、NMRによると78%完了した。
5−アミノ−1−メチルインドリン−2−オン
20mLのMeOH中の1−メチル−5−ニトロインドリン−2−オン(92mg、0.48mmol)の懸濁液に、Pd(C)(9.2mg、10重量%)を加えた。丸底フラスコにゴム隔膜で蓋をして水素雰囲気下に置いた。18時間後、この丸底フラスコにアルゴンを導入して水素ガスを除去した。この反応混合液を、セライトに通して濾過した。セライトをEtOAc(2×30mL)で洗浄した。揮発性物質を蒸発させると、定量的収率で表題の化合物が得られた。
20mLのMeOH中の1−メチル−5−ニトロインドリン−2−オン(92mg、0.48mmol)の懸濁液に、Pd(C)(9.2mg、10重量%)を加えた。丸底フラスコにゴム隔膜で蓋をして水素雰囲気下に置いた。18時間後、この丸底フラスコにアルゴンを導入して水素ガスを除去した。この反応混合液を、セライトに通して濾過した。セライトをEtOAc(2×30mL)で洗浄した。揮発性物質を蒸発させると、定量的収率で表題の化合物が得られた。
実施例106
N−メチル−2−(2−(3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
N−メチル−2−(2−(3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.75(s,1H),9.05 (幅広 s,2H),8.77−8.72(m,1H),8.68(s,1H),8.29(d,J=8.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.79−7.77(m,2H),7.74(s,1H),7.55−7.51(m,2H),7.21−7.13(m,2H),6.19(s,1H),3.87−3.80(m,2H),3.40−3.33(m,2H),2.79(d,J=4.8Hz,3H),2.77−2.72(m,2H); ESI−MS (m/z): 506.98 (M+1).
実施例107
N−メチル−2−(2−(3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 10.64(s,1H),9.11 (幅広 s,1H),8.77 (q, J=4.8Hz,1H),8.67−8.64(m,2H),7.91(s,1H),7.80(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.58−7.53(m,1H),7.47(s,1H),7.24−7.19(m,2H),6.58(s,1H),3.92−3.86(m,2H),3.41−3.33(m,2H),2.80−2.75(m,5H)。
4−(5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(12mL)中の3−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾール(484.1mg、2.0mmol、1.0当量)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(927.7mg、1.0当量)、(PPh3)4Pd(0)(462mg、0.2当量)、Na2CO3(2M、3.0mL、3.0当量)の混合液を脱気し、マイクロ波オーブン合成装置内で120℃にて2時間加熱した。この混合液を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過してNa2CO3および触媒を除去した。セライトパッドをEtOAcで洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%のMeOH/DCM)によって精製すると、所望の生成物である4−(5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(618mg、単離収率90%)が得られた。
ジオキサン(12mL)中の3−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾール(484.1mg、2.0mmol、1.0当量)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(927.7mg、1.0当量)、(PPh3)4Pd(0)(462mg、0.2当量)、Na2CO3(2M、3.0mL、3.0当量)の混合液を脱気し、マイクロ波オーブン合成装置内で120℃にて2時間加熱した。この混合液を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過してNa2CO3および触媒を除去した。セライトパッドをEtOAcで洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%のMeOH/DCM)によって精製すると、所望の生成物である4−(5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(618mg、単離収率90%)が得られた。
4−(5−アミノ−1H−インダゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
25mLのジオキサン、19mLのエタノール、および12mLの蒸留水の溶液に、4−(5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(618mg、1.79mmol)を加えた。この混合液に鉄粉(0)(502mg、5.0当量)および塩化アンモニウム(385mg、4.0当量)を加えた。この反応液を、アルゴン下で3時間70℃に加熱した。この反応液を冷却および濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物である4−(5−アミノ−1H−インダゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルが得られた。
25mLのジオキサン、19mLのエタノール、および12mLの蒸留水の溶液に、4−(5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(618mg、1.79mmol)を加えた。この混合液に鉄粉(0)(502mg、5.0当量)および塩化アンモニウム(385mg、4.0当量)を加えた。この反応液を、アルゴン下で3時間70℃に加熱した。この反応液を冷却および濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物である4−(5−アミノ−1H−インダゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルが得られた。
実施例108
N,N−ジメチル−2−オキソ−2−(5−(4−(ピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
N,N−ジメチル−2−オキソ−2−(5−(4−(ピリジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
1H−NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 12.19(d,J=2.8Hz,1H),10.26(s,1H),9.45(br s,1H),8.60(m,1H) 8.18(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J=3.3Hz,1H),7.63 dd,(J=1.4, 7.9Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.44−7.37(m,3H),7.05(m,1H),6.68(s,1H),2.92(s,3H),2.86(s,3H),2.69(d,J=4.6Hz,3H); MS (m/z): 525.1 [M+1]+。
実施例109
2−(2−(4−アセトアミドフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
2−(2−(4−アセトアミドフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
1H−NMR (400 MHz,d6−DMSO) δ 10.24(s,1H),9.84(s,1H),9.33(br s,1H),8.67 (q, J=4.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.71(dd, J=1.4, 7.9Hz,1H),7.58(dd,J=0.8, 7.9Hz,1H),7.52−7.43(m,5H),7.16−7.12(m,1H),6.70(s,1H),2.76(d,J=4.5Hz,3H),2.01(s,3H); 19F−NMR (376 MHz,d6−DMSO) δ −59.3(s,3F),−74.45(s,3F); MS (m/z): 444.2 [M+1]+。
実施例110
N−メチル−N−(3−((2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−メチル)ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
N−メチル−N−(3−((2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−メチル)ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
1H−NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ 11.54(s,1H),9.18(s,1H),8.44(s,1H),8.06(s,1H),7.60(d,J=7.0Hz,1H),7.42(m,1H),7.35 (幅広 s,1H),7.21(m,1H),6.92−6.86(m,2H),5.56(s,1H),4.51 (幅広 s,2H),3.06(s,3H),2.97(s,3H); MS (m/z): 509.1 [M+1]+。
実施例111:FAK生化学アッセイ法
全ての実験を、グライナーFIAブラック384−ウェル低容量プレートの中で行った。
全ての実験を、グライナーFIAブラック384−ウェル低容量プレートの中で行った。
キナーゼ緩衝液(50mMのHepes pH7.3、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.01%Tween−20、2mMのジチオスレイトール)中200nMのUlight−ポリGT基質(Perkin Elmer)および10μMのATPの混合液5μlをウェルに分注した。試験すべき化合物を含む、20μlの90%DMSO/10%水をウェルに加えた。キナーゼ緩衝液中1nMのFAK(411−686、Srcによって活性化され、かつ再精製されている)を5μl添加して、キナーゼ反応を開始させた。室温にて50分後、検出用緩衝液(Perkin Elmer,Lance detection buffer)中40mMのEDTAの5μlによって反応を停止させ、その後、検出用緩衝液中8nMのLANCE Ei−W1024抗ホスホチロシン(PY20)抗体を5μl加えた。室温にて1時間インキュベーションした後、HTRFモードのViewluxでプレートの読み取りを行った。
実施例112:FAK細胞アッセイ法
FAK pY397のELISAアッセイ:MDA MB231細胞を、6穴培養皿の10%FBS−DMEMにプレートする。一晩付着させてから、細胞を化合物で1時間処理し、その後PBS洗浄を行う。細胞を溶解し、溶解物中のリン酸化FAKの量を、Biosource/Invitrogen(Carlsbad,CA)のFAK ELISAキットを用いて定量する。
FAK pY397のELISAアッセイ:MDA MB231細胞を、6穴培養皿の10%FBS−DMEMにプレートする。一晩付着させてから、細胞を化合物で1時間処理し、その後PBS洗浄を行う。細胞を溶解し、溶解物中のリン酸化FAKの量を、Biosource/Invitrogen(Carlsbad,CA)のFAK ELISAキットを用いて定量する。
表1に示された1〜123の化合物のほとんどを、このアッセイ法で試験し、試験を行った化合物のうち、50%阻害濃度(IC50)が10μMよりも高い、上掲の表1に示された化合物3および5以外はすべてが、上記の無細胞アッセイ法において、接着斑キナーゼに対し、10μMよりも低い50%阻害濃度(IC50)を示したか;または、細胞アッセイにおいて、1μM濃度で約50%よりも高いFAK阻害を示したか;またはその両方であった。前記化合物の一定のものは、まだ生物活性について評価されていない。
本明細書で引用されている全ての刊行物、特許、および特許文献は、それぞれが個別に参照されて組み込まれているのと同じように、参照されて本明細書に組み込まれる。不整合がある場合には、本発明の開示が、定義などについても優先する。本発明は、さまざまな非限定的な例および実施態様を参照しながら説明されている。しかし、本発明の精神と範囲を逸脱せずに、多くの変更および改変を行うことができると理解されるべきである。
Claims (33)
- 以下の化学式(I):
R1およびR2は、それぞれ独立して5〜12員の単環、二環、または多環の芳香族環系もしくは部分芳香族環系であって、各環系が独立して、N、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、各環系が、以下のYから独立して選択された0〜5個の置換基で置換されており、
ここで、Yは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、NH(R)、N(R)2、SR、C(O)NH(R)、C(O)N(R)2、RC(O)N(R)、C(O)C(O)NR2、C(O)C(O)OR、RC(O)O、ROC(O)、ROC(O)O、RC(O)、RSO2、RSO2(C1〜C3)アルキル、SO2N(R)2、N(R)SO2R、0〜3個のRをもつ尿素、(C5〜C10)アリール、(C2〜C10)ヘテロアリール、(C2〜C10)ジヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)テトラヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)ヘキサヒドロヘテロアリール、(C3〜C10)単環式もしくは(C3〜C10)二環式のシクロアルキル、または(C2〜C10)単環式もしくは(C2〜C10)二環式のヘテロシクリルを含み、各Rが、独立して水素、または置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型の(C1〜C6)アルキルを含むか、あるいは、2個のR基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その窒素原子とともに、N、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択される更なる0〜2個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、かつ0〜3個の(C1〜C3)アルキル基、ヒドロキシル基、(C1〜C3)ヒドロキシアルキル基、もしくは(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキル基によって置換されており;
ただし、YまたはR、もしくは両者のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリール、テトラヒドロヘテロアリール、ヘキサヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルはいずれも、さらに、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、NH(R)、N(R)2、SR、C(O)NH(R)、C(O)N(R)2、RC(O)N(R)、C(O)C(O)NR2、C(O)C(O)OR、RC(O)O、ROC(O)、ROC(O)O、RC(O)、RSO2、RSO2(C1〜C3)アルキル、SO2N(R)2、N(R)SO2R、0〜3個のRをもつ尿素から選択される1〜3個の置換基によって、または置換型または非置換型の(C5〜C10)アリール、(C2〜C10)ヘテロアリール、(C2〜C10)ジヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)テトラヒドロヘテロアリール、(C2〜C10)ヘキサヒドロヘテロアリール、(C3〜C10)単環式もしくは(C3〜C10)二環式のシクロアルキル、または(C2〜C10)単環式もしくは(C2〜C10)二環式のヘテロシクリルによって置換されていてもよく;
Xは、結合、またはNR、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択される0〜1個のヘテロ原子を含む(C1〜C3)アルキルであり、ただし、この(C1〜C3)アルキルは、0〜1個のヒドロキシ基、ハロ基、(C1〜C3)アルコキシ基、(C1〜C3)アルキルアミノ基、または(C1〜C3)ジアルキルアミノ基によって置換されており;
R3がトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、またはシアノである、化合物、または、その塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグ。 - R1が独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、または3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンであって、0〜3個のY基によって置換されているこれらのものから選択される、請求項1記載の化合物。
- R2が独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、または3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンであって、0〜3個のY基によって置換されているこれらのものから選択される、請求項1記載の化合物。
- Xが結合またはメチレンである、請求項1記載の化合物。
- 前記5〜12員環系のどちらか、またはその両方が、0〜3個のY置換基で置換されている5員または6員のヘテロアリールを含む、請求項1記載の化合物。
- Yが、0〜3個のY置換基で置換されている5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを、少なくとも1つ含む、請求項5記載の化合物。
- Yが、0〜3個のY置換基で置換されている5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを、少なくとも1つ含む、請求項1記載の化合物。
- R1またはR2またはその両方が、0〜3個のY置換基で置換されているフェニル基を含む、請求項1記載の化合物。
- R1が、0〜2個のさらなるY置換基で置換されているモルホリノ置換型フェニル基を含む、請求項1記載の化合物。
- R2が、0〜3個のY基によって置換されているヘテロアリールまたはジヒドロヘテロアリールを含む、請求項1記載の化合物。
- R3がトリフルオロメチル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはシアノである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項から選択された化合物を、有効濃度でプロテインキナーゼと接触させることを含む、プロテインキナーゼをインビトロで阻害する方法。
- 前記プロテインキナーゼが接着斑キナーゼである、請求項13記載の方法。
- 異常なプロテインキナーゼ活性によってもたらされる哺乳動物における悪性疾患を治療するための組成物であって、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物を含み、該組成物は、該哺乳動物に有益な効果を生じさせる投与量、頻度、および期間にして投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記プロテインキナーゼが接着斑キナーゼである、請求項15記載の組成物。
- 前記悪性疾患が癌を含む、請求項15記載の組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、および適当な賦形剤を含む薬学的組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、および有効量の別の薬剤を含む薬学的組み合わせ。
- 請求項19の組み合わせと適当な賦形剤を含む薬学的組成物。
- 請求項19記載の組み合わせ、または請求項20記載の組成物を含む、哺乳動物における悪性疾患を治療するための組成物であって、該組成物は、該哺乳動物に有益な効果を生じさせる投与量、頻度、および期間にして投与されることを特徴とする、組成物。
- 請求項15〜17または21のいずれか一項記載の組成物であって、前記哺乳動物がヒト患者である組成物。
- 前記悪性疾患が癌を含む、請求項21記載の組成物。
- 前記ゼロ価の遷移金属錯体が、ゼロ価のパラジウム錯体である、請求項24記載の方法。
- 前記ゼロ価のパラジウム錯体がPd2(dba)3を含む、請求項25記載の方法。
- ホスフィンリガンドが存在することをさらに含む、請求項25記載の方法。
- 前記ホスフィンリガンドがキサントホスを含む、請求項27記載の方法。
- Zがハロである、請求項24または29記載の方法。
- Zがクロロである、請求項30記載の方法。
- 前記酸が塩酸を含む、請求項29記載の方法。
- 接触させる工程が、n−ブタノールの中で行われる、請求項29記載の方法。
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JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
EA201991894A1 (ru) | 2017-02-14 | 2020-02-05 | Эффектор Терапьютикс, Инк. | ПИПЕРИДИН-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ Mnk И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ |
EP3759109B1 (en) | 2018-02-26 | 2023-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors |
JP2021517589A (ja) | 2018-03-12 | 2021-07-26 | アンセルム(アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル) | 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用 |
US20220040317A1 (en) * | 2018-09-27 | 2022-02-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of fak or fak and alk by conjugation of fak and alk inhibitors with e3 ligase ligands and methods of use |
KR20210102211A (ko) | 2018-10-24 | 2021-08-19 | 이펙터 테라퓨틱스, 인크. | Mnk 억제제의 결정질 형태 |
CN110724137B (zh) * | 2019-11-13 | 2021-03-30 | 广东工业大学 | 一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用 |
CN111233834B (zh) * | 2020-03-09 | 2021-08-31 | 北京师范大学 | 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用 |
WO2021237121A1 (en) * | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Gossamer Bio Services, Inc. | Substituted pyridines |
EP4263523A2 (en) * | 2020-12-16 | 2023-10-25 | IFM Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
GB202113079D0 (en) * | 2021-09-14 | 2021-10-27 | Ucl Business Ltd | New therapy |
WO2023218245A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Voronoi Inc. | Heteroaryl derivative compounds, and pharmaceutical composition comprising thereof |
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GB0004887D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
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AR040456A1 (es) * | 2002-06-27 | 2005-04-06 | Bristol Myers Squibb Co | Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana |
AU2003250701A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-16 | Wayne R. Danter | Protein tyrosine kinase inhibitors |
TWI432427B (zh) | 2006-10-23 | 2014-04-01 | Cephalon Inc | 作為ALK及c-MET抑制劑之2,4-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物 |
AU2007333394C1 (en) | 2006-12-08 | 2011-08-18 | Novartis Ag | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
EP3012249A1 (en) * | 2006-12-08 | 2016-04-27 | Novartis AG | Compounds and composition as protein kinase inhibitors |
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