JP2008505133A - 新規のカルバミル化epoおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)アッセイを用いた遊離アミノ基の減少の測定
2.リジンのホモシトルリン残基への変換を測定するアミノ酸解析
に基づくものであった。
本発明は、バイオ医薬品の製造のための拡張可能なタンパク質カルバミル化方法に関する。さらに、本発明は、該方法の生成物、および前記混合物を含む医薬調合物、およびこれらの調合物の使用方法に関する。
製造方法
6つの段階がタンパク質のカルバミル化方法を構成する:
1.限外ろ過による濃縮
2.カルバミル化による修飾
3.ゲルろ過による脱塩
4.陰イオン交換による精製
5.限外ろ過およびダイアフィルトレーションによる濃縮およびバッファー(buffer)交換
6.0.22μmろ過。
本発明の1つの態様は、本発明混合物を、以下に記載される状態の治療のために、ヒトまたは哺乳類において使用される医薬調合物の製造に使用する方法である。本発明の1つの実施態様は、約3重量%未満、またはより好ましくは約2.5%未満、または約2%未満、または約1.5%未満、または約1未満、および最も好ましくは0.5%未満の凝集体および重合体を有する治療的有効量のカルバミル化EPOを含む医薬調合物であり、さらに、この調合物は、カルバミル化EPO全体の約40重量%未満、またはより好ましくは35%未満、または約30%未満、または約25%未満、または約20%未満、または約15%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約3%未満、または約2%未満、および最も好ましくは約1%未満の量の過剰または過小カルバミル化EPOからなるアイソフォームを含む。さらに、前記調合物における過剰カルバミル化EPO の量は、カルバミル化EPO全体の約35重量%未満、またはより好ましくは30%未満、または約25%未満、または約20%未満、または約15%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約3%未満、または約2%未満、および最も好ましくは約1%未満である。
以下の実施例1に記載されるように、ヒトの脳毛細血管内皮におけるエリスロポエチン受容体の存在は、本発明混合物の標的がヒトの脳に存在すること、および本発明のこれらの混合物における動物実験がヒトの治療または予防に直接移行可能であることを示している。
この実施例における工程の出発物質は、精製した組換えヒトEPOであった。
・SEC-HPLCによって測定した場合に重合体/凝集体含有量が0.5%であった
・アミノ酸解析により測定した場合に、リジンのカルバミル化が100%であった
・濃度は0.5 mg/mlより大きかった。
1.CEPOおよびEPOをPOROS R1カラム(POROS R1逆相カラム担体、PerSeptive Biosystems社製(1-1259-06))で精製した。前記カラム担体を、使用前にHPLC VWR 152525R用50% HiPerSolv中に用意した。R1カラムを平衡化し、5%ギ酸(33015、Riedl de Haeen製)で洗浄した。サンプルをAgilent社製MALDI HCCA quality matrix溶液(G2037A)を用いてカラムから溶出した。無傷な状態での質量をBruker社製Reflex IV MALDI-TOF装置における解析により測定した。
MSによる一般的なタンパク質同定:
「Mann M, Hojrup P, Roepstorff P. (1993) Use of mass spectrometric molecular weight information to identify proteins in sequence databases, Biol Mass Spectrom 22, 338-345」
「Yates, J R, Speicher S, Griffin P R, Hunkapiller T. (1993) Peptide mass maps: a highly informative approach to protein identification, Anal Biochem 214, 397-408」
無傷な状態での質量:
「Laugesen S, Roepstorff P. (2003) Combination of two matrices results in improved performance of MALDI MS for peptide mass mapping and protein analysis.J Am Soc Mass Spectrom. 14(9), 992-1002」
消化/グラファイト(grafit):
「Larsen MR, Hojrup P, Roepstorff P. (2005) Characterization of gel-separated glycoproteins using two-step proteolytic digestion combined with sequential microcolumns and mass spectrometry. Mol Cell Proteomics. 4(2), 107-19」。
(全質量解析)
3個のカルバミル化EPOサンプルに関して、実施例1の方法を用いて解析を行った。3個全てのサンプルを、実施例1に記載されるように、カルバミル化反応の後に陰イオン交換を用いて精製した。CEPOサンプルのうちの1個(CEPO-CMCと呼ぶ)は、CMC Biotech社により、1グラムの製造規模(濃度:0.82 mg/ml;バッファー:20 mM クエン酸Na、0.3 mM クエン酸、0.1 M NaCl、pH 6.9〜7.3)により製造された。残りの2個のサンプル(CEPO-1およびCEPO-2と呼ぶ)は、70 mgの実験室での製造規模(濃度:1.1 mg/ml;バッファー:25 mM Tris、0.2.M NaCl、pH 8.3〜8.7)により製造された。これらのCEPOサンプルを、非修飾または出発EPO(濃度:0.82 mg/ml;バッファー;2 mMクエン酸Na、0.3mM クエン酸、0.1 NaCl、pH6.9〜7.3)およびモックCEPO(mock-CEPO)(カルバミル化工程を通してシアン化カリウムの添加を受けていないEPO)(濃度:0.38 mg/ml;バッファー;20mMクエン酸Na、0.3mM クエン酸、0.1 NaCl、pH6.9〜7.3)と比較した。
全質量解析の前に、サンプルを酵素的に脱グリコシル化した。各サンプルを、50μgのN-グリコシダーゼF(Glyko社製プロザイム)、アルスロバクター・ウレアファキエンス(A. ureafaciens)由来の組換えノイラミニダーゼおよびO-グリコシダーゼと共に、0.5 mg/mlのタンパク質濃度で一晩インキュベートした。脱グリコシル化反応の完全性を、12%のトリス−グリシンゲルにおいて各サンプルを3μgづつロード(loading)するSDS-PAGEによって確認した。各サンプルの残りを質量解析に使用した。
表3は種々のアイソフォームの相対比を示す。過小カルバミル化CEPOは、サンプルにもよるが全CEPOの約1.5〜5.5%の範囲であり、過剰カルバミル化CEPOは、サンプルにもよるが全CEPOの約11〜22%の範囲である。CEPO-1およびCEPO-2は類似したアイソフォーム分布を有し、CEPO-CMCはその他の2つのサンプルと比較して少量の過小カルバミル化種を有する。製造規模が異なると分布が異なる生成物が生じるが、しかし、表3が示すように、実験室規模の製造に関しては、類似の結果となるように製造を繰り返すことができる。前述のように、いずれの製造規模でも、前記の分布を陰イオン交換カラムからのプールの調節により調節することができる。
* n=2 **n=1
<実施例3>
(LysCペプチドマッピング)
断片化のためにエンドプロテアーゼLysCおよびトリプシンを用いて、EPOおよびCEPOサンプルのペプチドマップ解析を実施した。全てのペプチドマップ解析を脱グリコシル化ペプチドを用いて行った。ペプチドの酵素的脱グリコシル化をエンドプロテアーゼを用いる消化と同時に実施した。
LysCペプチドマッピング:EPO、完全カルバミル化CEPOまたは過剰カルバミル化CEPOおよび過小カルバミル化CEPOのLysCの消化から理論的に形成するペプチド/断片のリスト
異なるCEPOサンプルに関してはピークの相対比において一部の相違が見られた。CEPOサンプル1および2は、CEPO-CMCよりも顕著なピークDおよびEを有しており、これらは過小カルバミル化CEPO種をより多く含むことを示している。
トリプシンペプチドマッピング
トリプシンを用いるサンプルの消化は実施例3に記載される。
トリプシンにより消化されたEPOおよびCEPOにおいて予測されるペプチドのリスト
全てのCEPOサンプルにおいて、C末端ペプチドR13を除き、トリプシンでの切断により期待される全てのペプチドを主要な(major)ピークとして同定した。このペプチドは、最初のEPOまたはモックCEPOにおいても見られなかった。アルギニンのみの特異的切断により得られるR1〜R12のピークが、CEPOサンプルにおいて検出されるペプチドの大部分を占めた。さらに、全てのリジン含有ペプチドはほとんど、完全なカルバミル化体においてのみ検出された。これらのデータは、リジンおよびN末端における高度の特異的カルバミル化を示している。
*- TICにおける総カウント数に対する強度
1- 手動評価により観察された;特異的なものとして確認されたシグナル
表7を参照すると、それぞれR6_a1およびR6_b1を含む副次的なピークT9およびT10は、Lys97でカルバミル化されていない過小カルバミル化CEPO分子の切断にほとんど由来する。Lys45アミノ酸がカルバミル化されていない場合には、ペプチドR4_b1+1xcarbが形成する。ペプチドR6_a1(ピークT9)は、CEPO-CMCよりもCEPO-1およびCEPO-2サンプルにおいてより頻度が高く、後者が過小カルバミル化CEPOの2倍の量を有することを示している。ペプチドR6_b1およびR4_b1+1xcarbは、全てのCEPOサンプルにおいて等量で存在した。
Claims (126)
- 約40%未満の凝集タンパク質、およびESIマススペクトロメトリーにより測定した場合に約40重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有するカルバミル化エリスロポエチンタンパク質を製造する方法であって、この方法が、ある温度、pHで、エリスロポエチンのリジンおよびN末端アミノ酸におけるアミン基が少なくとも約90%カルバミル化されるのに十分な時間、ある量のエリスロポエチンをある量のシアン酸塩と接触させることを含む、前記の製造方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質がヒトエリスロポエチンである、請求項1記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約30%未満の凝集タンパク質を有する、請求項1記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約20%未満の凝集タンパク質を有する、請求項1記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約10%未満の凝集タンパク質を有する、請求項1記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項1記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項1記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約10重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項1記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項1記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項1記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約10重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項1記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約0.05 mg/ml〜約10 mg /mlである、請求項1記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約2 mg/ml〜約5 mg /mlである、請求項1記載の方法。
- シアン酸塩の濃度が約0.05 M〜約10 Mである、請求項1記載の方法。
- シアン酸塩の濃度が約0.05 M〜約2 Mである、請求項1記載の方法。
- 温度が約0℃〜約60℃の範囲である、請求項1記載の方法。
- 温度が約30℃〜約34℃の範囲である、請求項1記載の方法。
- pHが約7〜約11である、請求項1記載の方法。
- pHが約8〜約10である、請求項1記載の方法。
- 時間が約10分〜約30日である、請求項1記載の方法。
- 時間が約1時間〜約5日である、請求項1記載の方法。
- エリスロポエチンをバッファーの存在下でシアン酸塩と接触させる、請求項1記載の方法。
- バッファーがホウ酸塩である、請求項22記載の方法。
- バッファーの濃度が約0.05 M〜約2 Mである、請求項22記載の方法。
- バッファーの濃度が約0.1 M〜約1 Mである、請求項22記載の方法。
- バッファーの濃度が約0.5 Mである、請求項22記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約0.05 mg/ml〜約10 mg/mlであり、シアン酸塩の濃度が約0.05 M〜約10 Mであり、温度が約0℃〜約60℃の範囲であり、pHが約7〜約11であり、そして、時間が約10分〜30日である、請求項1記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約2 mg/ml〜約5 mg/mlであり、シアン酸塩の濃度が約0.05 M〜約2 Mであり、温度が約30℃〜約34℃の範囲であり、pHが約8〜約10であり、そして、時間が約1時間〜5日である、請求項1記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約3 mg/mlであり、シアン酸塩の濃度が約0.5 Mであり、温度が約32℃であり、pHが約9.0であり、そして、時間が約24時間である、請求項1記載の方法。
- 陰イオン交換、陽イオン交換、疎水性相互作用クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーまたはサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、カルバミル化エリスロポエチンを精製することを含む、約3%未満の凝集タンパク質、およびESIマススペクトロメトリーにより測定した場合に約40重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有するカルバミル化エリスロポエチンタンパク質を製造する方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質がヒトエリスロポエチンである、請求項30記載の方法。
- エリスロポエチンのリジンおよびN末端アミノ酸における少なくとも90%のアミン残基がカルバミル化される、請求項30記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約2.5%未満の凝集タンパク質を有する、請求項30記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約0.5%以下の凝集タンパク質を有する、請求項30記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項30記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項30記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約10重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項30記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項30記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項30記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約10重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項30記載の方法。
- 約3%未満の凝集タンパク質、およびESIマススペクトロメトリーにより測定した場合に約40重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有するカルバミル化エリスロポエチンタンパク質を製造する方法であって、この方法が、以下:
(a)ある量のエリスロポエチンタンパク質を、ある温度、pHで、エリスロポエチンのリジンおよびN末端アミノ酸における少なくとも90%のアミン残基がカルバミル化されるのに十分な時間、ある量のシアン酸塩と接触させること;および
(b)陰イオン交換、陽イオン交換、疎水性相互作用クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーまたはサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、カルバミル化エリスロポエチンタンパク質を精製すること、
を含む、前記方法。 - カルバミル化エリスロポエチンタンパク質がヒトエリスロポエチンである、請求項41記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約2.5%未満の凝集タンパク質を有する、請求項41記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約0.5%以下の凝集タンパク質を有する、請求項41記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項41記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項41記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約10重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項41記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項41記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項41記載の方法。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約10重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項41記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約0.05 mg/ml〜約10 mg/mlである、請求項41記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約2 mg/ml〜約5 mg/mlである、請求項41記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約3 mg/mlである、請求項41記載の方法。
- シアン酸塩の濃度が約0.05 M〜約10 Mである、請求項41記載の方法。
- シアン酸塩の濃度が約0.05 M〜約2 Mである、請求項41記載の方法。
- シアン酸塩の濃度が約0.5 Mである、請求項41記載の方法。
- 温度が約0℃〜約60℃の範囲である、請求項41記載の方法。
- 温度が約30℃〜約34℃の範囲である、請求項41記載の方法。
- 温度が約32℃である、請求項41記載の方法。
- pHが約7〜約11である、請求項41記載の方法。
- pHが約8〜約10である、請求項41記載の方法。
- pHが約9である、請求項41記載の方法。
- 時間が約10分〜約30日である、請求項41記載の方法。
- 時間が約1時間〜約5日である、請求項41記載の方法。
- 時間が約24時間である、請求項41記載の方法。
- バッファーの存在下でエリスロポエチンタンパク質をシアン酸塩に接触させる、請求項41記載の方法。
- バッファーがホウ酸塩である、請求項66記載の方法。
- バッファーの濃度が約0.05 M〜約2 Mである、請求項66記載の方法。
- バッファーの濃度が約0.1 M〜約1 Mである、請求項66記載の方法。
- バッファーの濃度が約0.5 Mである、請求項66記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約0.05 mg/ml〜約10 mg/mlであり、シアン酸塩の濃度が約0.05 M〜約10 Mであり、温度が約0℃〜約60℃の範囲であり、pHが約7〜約11であり、そして、時間が約10分〜30日である、請求項41記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約2 mg/ml〜約5 mg/mlであり、シアン酸塩の濃度が約0.05 M〜約2 Mであり、温度が約30℃〜約34℃の範囲であり、pHが約8〜約10であり、そして、時間が約1時間〜5日である、請求項41記載の方法。
- シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約3 mg/mlであり、シアン酸塩の濃度が約0.5 Mであり、温度が約32℃であり、pHが約9.0であり、そして、時間が約24時間である、請求項34記載の方法。
- リジンおよびアミノ末端アミノ酸の第1級アミンの少なくとも約90%がカルバミル化され、約3%未満の凝集タンパク質、およびESIマススペクトロメトリーにより測定した場合に約40重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有するカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- エリスロポエチンタンパク質がヒトエリスロポエチンである、請求項74記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約2.5%未満の凝集タンパク質を有する、請求項74記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約0.5%以下の凝集タンパク質を有する、請求項74記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 凝集タンパク質の量がSEC-HPLCにより測定される、請求項74記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項74記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項74記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約10重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項74記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項74記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約20%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項74記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約10%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項74記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- リジンおよびアミノ末端アミノ酸の第1級アミンの少なくとも約90%がカルバミル化され、約40%未満の凝集タンパク質を有するカルバミル化エリスロポエチンタンパク質、およびある量のシアン酸塩を含む混合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質がヒトエリスロポエチンである、請求項85記載の混合物。
- カルバミル化エリスロポエチンが約30%未満の凝集タンパク質を有する、請求項85記載の混合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約20%未満の凝集タンパク質を有する、請求項85記載の混合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約15%未満の凝集タンパク質を有する、請求項85記載の混合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約10%未満の凝集タンパク質を有する、請求項85記載の混合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約7%以下の凝集タンパク質を有する、請求項85記載の混合物。
- 凝集タンパク質の量がSEC-HPLCにより測定される、請求項85記載の混合物。
- リジンおよびアミノ末端アミノ酸の第1級アミンの少なくとも約90%がカルバミル化され、約3%未満の凝集タンパク質、およびESIマススペクトロメトリーにより測定した場合に約40重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有するカルバミル化エリスロポエチンタンパク質であって、これが、以下の段階:
(a)ある量のエリスロポエチンタンパク質を、ある温度、pHで、エリスロポエチンタンパク質のリジンおよびN末端アミノ酸における少なくとも約90%のアミン残基がカルバミル化されるのに十分な時間、ある量のシアン酸塩と接触させること;および
(b)陰イオン交換、陽イオン交換、疎水性相互作用クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーまたはサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、カルバミル化エリスロポエチンタンパク質を精製すること、
を含む工程の生成物である、前記のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。 - エリスロポエチンタンパク質がヒトエリスロポエチンである、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約2.5%未満の凝集タンパク質を有する、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約0.5%以下の凝集タンパク質を有する、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 凝集タンパク質の量がSEC-HPLCにより測定される、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約10重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約10重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 約5重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- 工程が、シアン酸塩と接触させるエリスロポエチンタンパク質の濃度が約3 mg/mlであること、シアン酸塩の濃度が約0.5 Mであること、温度が約32℃であること、pHが約9.0であること、そして、時間が約24時間であることを含む、請求項93記載のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質。
- リジンおよびアミノ末端アミノ酸の第1級アミンの少なくとも約90%がカルバミル化され、約3%未満の凝集タンパク質ならびに約40重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する治療的有効量のカルバミル化エリスロポエチンタンパク質、および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬調合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質がヒトエリスロポエチンである、請求項105記載の医薬調合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約2.5%未満の凝集タンパク質を有する、請求項105記載の医薬調合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約0.5%以下の凝集タンパク質を有する、請求項105記載の医薬調合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項105記載の医薬調合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項105記載の医薬調合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が10重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質および過小カルバミル化タンパク質を有する、請求項105記載の医薬調合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約30重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項105記載の医薬調合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約20重量%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項105記載の医薬調合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約10%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項105記載の医薬調合物。
- カルバミル化エリスロポエチンタンパク質が約5%未満の過剰カルバミル化タンパク質を有する、請求項105記載の医薬調合物。
- キャリアーが希釈剤、佐剤または賦形剤である、請求項105記載の医薬調合物。
- 請求項105記載の医薬調合物を投与することを含む、慢性状態または疾患の治療方法。
- 請求項105記載の医薬調合物を投与することを含む、亜慢性の状態または疾患の治療方法。
- 請求項105記載の医薬調合物を投与することを含む、急性状態または疾患の治療方法。
- 請求項105記載の医薬調合物を投与することを含む、中枢神経系または末梢神経系の疾患の治療方法。
- 疾患が脳卒中、虚血性事象、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、統合失調症または化学療法誘発性神経障害である、請求項120記載の方法。
- 慢性状態または疾患の治療のために、混合物を含む医薬調合物の製造に請求項74記載の混合物を使用する方法。
- 亜慢性の状態または疾患の治療のために、混合物を含む医薬調合物の製造に請求項74記載の混合物を使用する方法。
- 急性状態または疾患の治療のために、混合物を含む医薬調合物の製造に請求項74記載の混合物を使用する方法。
- 中枢神経系または末梢神経系の疾患の治療のために、混合物を含む医薬調合物の製造に請求項74記載の混合物を使用する方法。
- 疾患が脳卒中、虚血性事象、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、統合失調症または化学療法誘発性神経障害である、請求項125記載の使用方法。
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