一般的製造方法
断らない限り、用語「減圧下で濃縮した」は約15mmHgにおけるブッチ(Buchi)回転蒸発器の使用をさす。
薄層クロマトグラフィー(TLC)はワットマン(Whatman)(R)予備−コーティングされたガラス裏張りシリカゲル60AF−254 250μmプレート上で行われた。プレートの可視化は、1種もしくはそれ以上の下記の技術:(a)紫外線照射、(b)ヨウ素蒸気への露出、(c)ホスホモリブデン酸のエタノール中10%溶液中へのプレートの浸漬およびその後の加熱、並びに/または(d)硫酸ナトリウム溶液中へのプレートの浸漬およびその後の加熱、により行われた。カラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)は230−400メッシュEMサイエンス(Science)(R)シリカゲルを用いて行われた。「シェーカーブロック」は150−180の速度におけるジェー−ケム・サイエンティフィック(J-KemScientific)からのシューカーモデルBTS3000の使用をさす。
プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルはMe4Si(δ 0.00)または残存するプロトン化された溶媒(CHCl3δ 7.26; MeOH δ 3.30; DMSO δ 2.49)のいずれかを基準として用いるバリアン(Varian)400マーキュリー・プラス(MercuryPlus)(400 MHz)分光計で測定された。炭素 (13C)NMRスペクトルは溶媒(CDCl3 δ 77.0; d3−MeOD; δ49.0; d6−DMSO δ 39.5)を基準として用いるバリアン400マーキュリー・プラス(400 MHz)(100 MHz)分光計で測定された。
同定用のHPLC-電子噴霧質量スペクトル(HPLC ES-MS)は254nmに設定された可変波長検知器、YMCプロC−18カラム(2x 23 mm、120A)、および電子噴霧イオン化を有するフィニガン(Finnigan)LCQイオントラップ質量分光計が装備されたギルソン(Gilson)HPLCシステムを用いて得られた。スペクトルは120−1200amuから源内のイオン数に応じた可変的イオン時間を用いて走査された。溶離剤は、A:0.02%のTFAを含む水中2%アセトニトリル、およびB:0.018%のTFAを含む水中2%アセトニトリルであった。1.0mL/分の流速における3.5分間にわたる10%Bから95%への勾配溶離が、0.5分間の初期保持時間および0.5分間の95%Bにおける最終保持時間と共に使用された。合計操作時間は6.5分間であった。
必要な場合には、分取高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)は、両者ともYMC パック・プロ(PacPro)C18カラム(150 x 20 mm)が装備された、254nmに設定されたギルソン(Gilson)322ポンプおよびUV-VIS-155検知器を有するギルソン215液体ハンドラーまたは220nmに設定されたシマズ(Shimadzu)SPD-10A検知器を有するシマズLC-8Aポンプのいずれかを用いて操作された。溶離剤Aは0.01%のトシフルオロ酢酸を含むアセトニトリルでありそして溶離剤Bは0.01%のトシフルオロ酢酸を含む水である。典型的には、勾配は10%A/99%B〜90%A/10%Bで行われた。当該画分を集めそして溶媒を真空中で除去して最終化合物をトリフルオロ酢酸塩として与えた。
キラルカラムを用いるHPLCを使用してエナンチオマー類を分離することができる。分析条件は、シマズHPLC上のキラセル(Chiralcel)OD-H(R) (4.6 x 150mm)カラム、15分間にわたる30%溶離剤A=ヘキサン(0.1%Et3N)および70%溶離剤B=1:1 MeOH-EtOH (0.1% Et3N)を、1.0 mL/分の流速、235 nmにおけるUVによる検知を使用した。分取条件は、ギルソン215HPLC上のキラセルOD(R) (20 x 150 mm)カラム、15分間にわたる30%溶離剤A=ヘキサン(0.1%Et3N)および70%溶離剤B=1:1 MeOH-EtOH (0.1 % Et3N)を、1.0 mL/分の流速、1回の注射当たり約75mgの物質を用いる235 nmにおけるUVによる検知を使用した。
RPMI成長培地はギブコ(GIBCO)(R)から得られた。
IUPAC名称はアドバンスト・ケミストリー・デベロップメント(Advanced Chemistry Development)(米国)からのACD/名称バージョン7.0を用いて作成された。
中間体の製造
中間体A: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
段階1: 4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
-77℃に冷却された1MリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF中溶液(102.4mL、102.4ミリモル)に1-[(イソシアノメチル)スルホニル]-4-メチルベンゼン(20.0 g、102.4ミリモル)をTHF(100 mL)中溶液として30分間にわたり滴々添加した。溶液をそのままさらに15分間撹拌し、そして次に(2E)-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸エチル(22.66g、102.4ミリモル)をTHF(250 mL)中溶液として1時間にわたり滴々転化した。反応物をそのまま17時間にわたり室温に暖めた。水性飽和NaHCO
3(200 mL)を、引き続きEtOAc (500 mL)を、反応混合物に加えた。溶液を分離漏斗に移し、そして有機層を単離しそしてH
2O(100 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (2 x 150 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(MgSO
4)、シリカゲル上で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH
2Cl
2-EtOAcまで勾配をなす100% CH
2Cl
2)により精製して、16.65gの上記化合物を橙色/黄色固体(63.98ミリモル、収率62%)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 11.78 (br s、1H)、8.19−8.15 (m、2H)、7.76−7.73(m、2H)、7.57−7.56 (m、1H)、7.22−7.21 (m、1H)、4.18−4.13 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.21(t、J = 7.1 Hz、3H); LCMS RT = 2.90 min; TLC R
f= 0.47 (95:5 v/v CH
2Cl
2-EtOAc).
段階2: 5-ホルミル-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
DCE (100mL)の溶液にDMF (14.96 mL、194.4ミリモル)を加え、それを氷−塩浴中で冷却した。POCl
3 (18.12 mL、194.4ミリモル)を加える間に、白色沈殿が生成した。溶液を30分間にわたり激しく撹拌しながらそのまま室温に暖めた。スラリーを再び氷−塩浴中で冷却した。4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(46.00g、176.8ミリモル)をDCE (500 mL)中懸濁液として加えた。氷−塩浴中で1時間にわたり冷却しながら反応は進行し、そして次に17時間にわたり自然に室温に暖めた。水(600mL)中の酢酸ナトリウム(79.75 g、972.2ミリモル)を反応物に加え、そして溶液を1時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、溶液を分離漏斗に移しそして水層をCH
2Cl
2(2 x 150 mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして濃縮乾固した。粗製物質をトルエン(2L)中で加熱還流しそして熱い溶液にヘキサン類(200 mL)を加えた。溶液を自然にゆっくり冷却し、そして2日後に結晶が生成した。結晶を集め、Et
2O(500 mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、25.53 gの上記化合物を金色の針状物として与えた(88.57ミリモル、収率50%)。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 12.94 (brs、1H)、9.29 (d、J = 0.8 Hz、1H)、8.25−8.22 (m、2H)、7.81 (d、J = 2.7 Hz、1H)、7.7
4−7.71(m、2H)、4.12−4.06 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.15−1.11 (t、J = 7.0 Hz、3H); LCMSRT = 2.75 min; TLC R
f = 0.16 (95:5 v/v CH
2Cl
2-EtOAc).
段階3: 5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
ピリジンの溶液(400 mL)に5-ホルミル-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(24.55 g、85.17ミリモル)を加え、引き続きヒドロキシルアミン塩酸塩(6.51g、93.7ミリモル)を加えた。溶液を室温において2時間にわたり撹拌し、無水酢酸(17.68 mL、187.4ミリモル)を加え、そして溶液を17時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を真空中で部分的に濃縮しそして次にEtOAc(300 mL)およびH
2O (300 mL)で希釈した。溶液を分離漏斗に移し、そして水層をEtOAc (2 x 100 mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na
2SO
4)、濾過し、そして濃縮乾固した。粗製物質を次にCH
2Cl
2-Et
2O(1:1 v/v、300 mL)と共に粉砕した。固体を集め、Et
2O
(150 mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、18.94 gの上記化合物をふわふわした白色固体(66.40ミリモル、収率78%)として与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 13.24 (br s、1H)、8.30−8.27(m、2H)、7.92 (s、1H)、7.74−7.71 (m、2H)、4.16−4.10 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.18−1.15(t、J = 7.0 Hz、3H); LCMS RT = 2.97 min; TLC R
f= 0.20 (95:5 v/v CH
2Cl
2-EtOAc).
段階4: (アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシドの製造
氷−塩浴中で冷却されたH
2O (35 mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(15.86 g、228.2ミリモル)に7.1 N NaOH(27.4 mL、194.4ミリモル)を、引き続き1,4-ジオキサン(100 mL)を加えた。溶液を15分間にわたり激しく撹拌し、そして次にクロロジフェニルホスフィンオキシド(20.00g、84.52ミリモル)を1,4-ジオキサン中溶液(100 mL)として加えた。溶液をさらに15分間撹拌する間に白色沈殿が生成し、それを濾過した。氷−塩浴中で1時間にわたり撹拌しながら固体を0.25N NaOH (250mL)中に懸濁させた。固体を次に集め、H
2O (100 mL)で洗浄し、そして真空中で充分に乾燥して、7.09 gの上記化合物を白色粉末(30.4ミリモル、収率36%)として与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 7.72−7.67 (m、4H)、7.50−7.40(m、6H);
31P-NMR (DMSO-d
6) δ 23.11 (br s、1P).
段階5: 1-アミノ-5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
DMFの溶液(625mL)に5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(17.97 g、63.00ミリモル)を、引き続きNaHの鉱油中60%分散液(3.02g、75.59ミリモル)を加えた。溶液を室温において15分間にわたり撹拌しそして次に(アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシド(17.63 g、75.59ミリモル)を加え、そして溶液を17時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、水性飽和NaHCO
3(500 mL)を、引き続きEtOAc (400
mL)を加え、それを分離漏斗に移しそして水層をEtOAc (2 x 200mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na
2SO
4)、濾過し、そして濃縮乾固した。粗製物質をCH
2Cl
2-ヘキサン類(1:1v/v 400 mL)と共に粉砕した。固体を集め、ヘキサン類(100 mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、予め15分間に渡り加熱還流されたEtOAcの中に懸濁させ、そして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして次に真空下で乾燥して、14.15gの上記化合物を黄色粉末(47.12ミリモル、収率75%)として与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 8.29−8.27 (m、2H)、7.73 (s、1H)、7.71−7.69(m、2H)、6.71 (br s、2H)、4.14−4.09 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.17−1.14 (t、J= 7.1 Hz、3H); LCMS RT = 2.91 min; TLC R
f = 0.30(95:5 v/v CH
2Cl
2-EtOAc).
段階6: 標記化合物の製造
ホルムアミドの溶液(74.9 mL、1.88 mol)に1-アミノ-5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(14.15g、47.12ミリモル)を加えた。溶液を2時間にわたり195℃に加熱しそして次に17時間にわたり放冷した。結晶性固体を集めそしてEtOAc (2 x 100mL)でそして次にH2O(100mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥して、10.20 gの上記化合物を青銅色の結晶性固体(31.16ミリモル、収率66%)として与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.27−8.25 (m、2H)、8.20(s、1H)、8.05 (br s、1H)、7.97 (s、1H)、7.66−7.64 (m、2H)、5.52 (br s、1H)、4.10−4.05 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.11−1.07 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ =328; LCMS RT = 2.51 min; TLC Rf = 0.20 (3:1 v/vCH2Cl2-EtOAc).
中間体B: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
20 mLabs EtOHを含有するフラスコにラネーニッケルを加えた。触媒を無水EtOH (3 x 20 mL)と共に粉砕した。触媒を有するフラスコに4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(4.0g、12.2ミリモル)の無水EtOH (600 mL)
/THF (200 mL)中懸濁液を加えた。フラスコを空にしそして水素気体(3x)を再充填しそして反応物を次に水素雰囲気(1気圧)下で入れそして室温において一晩にわたりそのまま撹拌した。反応物をCelite
(R)パッドを通して濾過しそして大量のEtOH/THF(3:1)で洗浄して、3.60 gの上記化合物を褐色固体(収率96%)として与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 8.05
(s、1H)、8.04 (br s、2H)、7.88 (s、1H)、7.01(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.61 (d、J = 8.0 Hz、2H)、5.31 (br s、2H)、4.07 (q、J= 7.4 Hz、2H)、1.12 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 298; LCMSRT = 1.64 min; TLC R
f = 0.30 (アセトン/ CH
2Cl
21:3).
中間体C: 4-アミノ-5-{4-[(フェノキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
中間体B (1.0g、3.4ミリモル)のTHF (33 mL)中の撹拌された溶液にピリジン(0.33 mL、4.0ミリモル)を、次にクロロ蟻酸フェニル(0.42 mL、3.4ミリモル)を-40℃において加えた。少量の固体が沈殿した。混合物を室温において2時間にわたり撹拌した。さらにクロロ蟻酸フェニル(0.02mL、0.10ミリモル)を加えそして混合物を室温においてさらに30分間にわたり撹拌した。反応物を濾過し、水(3 x 5 mL)およびEtOAc-ヘキサン類(9:1v/v)(3
x 5 mL)で洗浄して、淡黄色固体(600 mg、43%)を与えた。濾液を真空中で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー(30:70:1−80:20:1v/v/v EtOAc-ヘキサン類-NH
4OH)によりさらに精製して、標記化合物(570 mg、40%)のより多くの量を与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.42 (s、1H)、8.13(s、1H)、8.06 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.58 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.46−7.39 (m、2H)、7.35(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.29−7.21 (m、3H)、5.07 (br s、1H)、4.06 (q、J = 7.2Hz、2H)、1.08 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 418; LCMSRT = 2.81 min.
中間体D: 4-アミノ-5-(4-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
中間体Cの製造に使用された工程を用いてクロロ蟻酸フェニルをクロロ蟻酸4-ニトロフ
ェニルで置換して標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.66 (s、1H)、8.32(d、J = 9.3 Hz、2H)、8.16 (s、1H)、7.95 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.56(d、J
= 8.9 Hz、2H)、7.38 (d、J = 8.9 Hz、2H)、4.07 (q、J = 7.2Hz、2H)、1.09 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 463; LCMSRT = 3.29 min.
中間体E: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
中間体C (210 mg、0.45ミリモル)のTHF:DMF 4:1(8 mL)中懸濁液にEt
3N (0.20 mL、1.4ミリモル) および2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン (0.18mL、1.36ミリモル)を加えた。これを室温において反応が完了するまで撹拌し、その時点で反応物を蒸発乾固しそしてHPLC (10-90% ACN/H
2O)により精製して、生成物を黄色固体(80mg、35%)として与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ 9.33 (s、1H)、8.97 (d、J = 4.0 Hz、1H)、8.62 (d、J = 12.0 Hz、1H)、8.12(s、1H)、8.11 (br s、1H)、7.92 (s、1H)、7.6-7.3 (m、5H)、4.10 (q、J = 8.0 Hz、2H)、1.11(t、J = 8.0 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 503; LCMS RT =3.50 min; TLC R
f = 0.40 (3:1 v/v CH
2Cl
2-アセトン).
中間体F: N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
段階1: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
THFの溶液(8.0mL)に中間体E (80.0 mg、0.16ミリモル)を、引き続きDIBAL (0.8 mL、0.8ミリモル、THF中1.0M溶液)を加えた。DIBAL(2.4 mL、2.4ミリモル、THF中1.0M溶液)を3バッチで添加しながら、HPLCが反応の完了を示すまで反応物を室温において撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。有機層を乾燥し(Na
2SO
4)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC (10-90%ACN/H
2O)により精製して黄色固体(40.0 mg、55%)を生じた。
1H-NMR (CD
3CN)δ 8.61 (d、J= 8.0 Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.66-7.60 (m、3H)、7.42-7.32 (m、4H)、4.50 (s、2H); MS [M+H]
+= 461; LCMS RT = 2.87 min.
段階2: 標記化合物の製造
N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(40.0 mg、0.09ミリモル)をTHF (5.0 mL)中に溶解しそしてそれにデス−マーチンペリオジナン試薬(44.0 mg、0.10ミリモル)を加えた。HPLCが反応の完了を示すまで反応物を室温において撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性NaHCO3/Na2S2O31:1 (3x)で洗浄した。水層をEtOAc (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製して黄色固体(35.0 mg、88%)を与えた。1H-NMR(CD3OD) δ 9.76 (s、1H)、8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.11(s、1H)、7.87 (s、1H)、7.65 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.46 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.30(d、J = 8.0 Hz、1H); MS [M+H]+ = 459; LCMS RT =2.95 min.
中間体G: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
中間体E(720.0 mg、1.433ミリモル) の5 mL MeOHおよび3 mL THF中溶液に1M NaOH (3.58 mL、3.58ミリモル)を加え、そして反応物を60℃において12時間にわたりそのまま撹
拌した。反応混合物を冷却しそしてCHCl
3およびpH2 サルフェート緩衝液の間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し (Na
2SO
4)そして濃縮して、褐色固体(623mg、92%収率)を生じた。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ 12.17 (bs、1H)、9.34 (s、1H)、8.98 (d、J = 2 Hz、1H)、8.62(dd、J = 2 Hz、8 Hz、1H)、8.07 (3、1H)、8.0 (bs、1H)、7.91 (s、1H)、7.53 (d、J = 8Hz、2 H)、7.55-7.45(m、1H)、7.42-7.35 (m、1H)、7.32 (d、J = 8 Hz、2H)、5.0 (bs、1H); MS [M+H]
+= 475.2; LCMS RT = 2.56min; TLC R
f = 0.26 (1:1:0.02v/v/v THF:CH
2Cl
2:MeOH).
中間体H: 3-[4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]プロパン酸エチルの製造
段階1: [4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]メタノールの製造
THFの溶液(10mL)に中間体A (500 mg、1.53ミリモル) を、引き続きDIBAL (3 mL、3ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌した。さらなるDIBAL(1.5 mL、1.5ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えそして室温においてさらに1時間にわたり撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。有機層を乾燥し(Na
2SO
4)そして蒸発させて、粗製固体(435 mg、100%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.29 (d、J=9.2 Hz、2H)、7.89 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.67 (d、J= 9.3 Hz、2H)、5.07 (t、J=5.5 Hz、1H)、4.38 (d、J= 5.2 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 286;
LCMSRT = 0.59 min.
段階2: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒドの製造
THFの溶液(80mL)に4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]メタノール(435 mg、1.53ミリモル)を、引き続きデス−マーチンペリオジナン試薬(4 mL、1.89ミリモル、CH
2Cl
2中15重量%)を加えた。HPLCが反応の完了を示すまで(5時間)反応物を室温において撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性NaHCO
3/Na
2S
2O
3(1:1 v/v) (3x)で洗浄した。水層をEtOAc (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na
2SO
4)そして蒸発させて、粗製黄色固体(433mg、100%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.79 (s、1H)、8.39(s、1H)、8.29 (d、J= 8.7
Hz、2H)、8.00 (s、1H)、7.73 (d、J= 8.8 Hz、2H); MS[M+H]
+ = 284; LCMS RT = 2.48 min.
段階3: (2E)-3-[4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アクリル酸エチルの製造
水素化リチウム(68 mg、4.0ミリモル) のTHF (5 mL)中懸濁液にN
2雰囲気下でホスホノ酢酸トリエチル(498 mg、2.22ミリモル)を加えた。混合物を室温において30分間にわたり撹拌しそして反応混合物に4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒド(433mg、1.53ミリモル)のTHF (15 ml)中スラリーを加えた。反応物を2時間にわたり加熱還流した。それを室温に冷却した後に、水性NaHCO
3を、引き続きEtOAcをゆっくり加えた。有機層を集めそして水層をEtOAc(2x)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na
2SO
4)そして蒸発させて、粗製黄色固体を与え、それをカラムクロマトグラフィー(10:90−90:10v/v EtOAc-ヘキサン類)により精製して、標記化合物(480 mg、89%)を与えた。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.42 (d、J = 8.0 Hz、2H)、8.17 (s、1H)、7.88(s、1H)、7.68 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 16 Hz、1H)、6.36 (d、J =16 Hz、1H)、4.16 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.23 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]
+ = 354; LCMS RT = 3.12 min.
段階4:標記化合物の製造
PtO2 (16 mg、0.070ミリモル)の酢酸(0.5 ml)中懸濁液を (2E)-3-[4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アクリル酸エチル(144mg、0.408ミリモル)の酢酸(2 ml) 中懸濁液にN2雰囲気下で加えた。フラスコを空にしそして水素気体(3x)を再充填しそして反応を水素雰囲気(1atm)中で1時間にわたり進めた。酢酸(0.5 ml)
中のさらなるPtO2 (50 mg、0.22ミリモル)を加えそして反応をH2雰囲気さらに1日間にわたり進めた。反応物をセライトパッドを通して濾過しそしてMeOHで洗浄した。それを蒸発乾固し、EtOAcで希釈しそして水性Na2CO3で洗浄した。水層をEtOAc(2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発乾固して、上記化合物を黄色固体(120mg、収率90%)として与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 7.70 (s、1H)、7.47 (s、1H)、7.12(d、J = 8.3 Hz、2H)、6.84 (d、J = 8.3 Hz、2H)、4.06 (q、J = 7.8Hz、2H)、2.82 (t、J = 7.8 Hz、2H)、2.48 (t、J = 7.7 Hz、2H)、1.18(t、J= 7.8 Hz、3H); MS [M+H]+ = 326; LCMS RT = 1.20 min.
中間体I: N-{4-[4-アミノ-6-(3-オキソプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
段階1: [2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルの製造
2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(3.00 g、16.7ミリモル)のTHF (80 mL)中の撹拌された溶液にピリジン(2.71 mL、33.5ミリモル)を、引き続きクロロ蟻酸フェニル(3.15mL、25.1ミリモル) を室温において加えた。少量の固体が沈殿した。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。水を反応物に加えそしてそれをEtOAcで抽出した。有機溶液を水(2x)で洗浄しそしてMgSO
4上で乾燥しそして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー(10:90−30:70v/v EtOAc-ヘキサン類)により精製して、標記化合物(3.1 g、62%)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 10.36 (br s、1H)、8.15 (d、J = 7.1Hz、1H)、7.59−7.47 (m、2H)、7.46−7.38 (m、2H)、7.30−7.20 (m、3H); TLC R
f= 0.39 (9:1 v/v ヘキサン類-EtOAc).
段階2: 3-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)プロパン酸エチルの製造
THFの溶液(2.0mL)に中間体H (80 mg、0.25ミリモル) を、引き続き [2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニル(74 mg、0.25ミリモル)およびトリエチルアミン(34μL、0.25ミリモル)を加えた。反応物を0℃において撹拌しそしてそのまま一晩にわたり室温にゆっくり暖めた。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次にカラムクロマトグラフィー(5:95−50:50v/v EtOAc-ヘキサン類)により精製して、標記化合物(66 mg、50%)を与えた。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.63(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.52 (s、1H)、7.40−7.31 (m、4H)、4.06 (q、J = 7.0 Hz、2H)、2.84(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.50 (t、J = 7.4 Hz、2H)、1.18 (t、J = 7.0Hz、3H); MS [M+H]
+
= 531; LCMS RT = 3.29 min.
段階3: N-{4-[4-アミノ-6-(3-ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
THFの溶液(6mL)に3-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)プロパン酸エチル(62mg、0.12ミリモル)を、引き続きDIBAL (0.6 mL、0.6ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌した。さらなるDIBAL(1.2 mL、1.2ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えそして室温においてさらに1時間にわたり撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na
2SO
4)、濾過し、そして蒸発乾固して、粗製黄色固体(56 mg、98%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.62 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.61(d、J = 7.6 Hz、2H)、7.52 (s、1H)、7.38−7.31 (m、4H)、3.50 (t、J = 7.1 Hz、2H)、2.61(t、J = 7.8 Hz、2H)、1.77−1.65 (m、2H); MS [M+H]
+ = 489; LCMSRT = 2.50 min.
段階4: 標記化合物の製造
THFの溶液(5 mL)にN-{4-[4-アミノ-6-(3-ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(55mg、0.11ミリモル)を、引き続きデス−マーチンペリオジナン試薬(0.29 mL、0.14ミリモル、CH2Cl2中15量%)を加えた。HPLCが反応の完了を示すまで(2h)反応物を撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性NaHCO3/Na2S2O31:1 (3x)で洗浄した。水層をEtOAc (2x)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させて、粗製黄色固体(53mg、96%)を与え、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.35 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.62(d、J = 7.2 Hz、1H)、7.80 (s、1H)、7.62−7.28 (m、6H)、2.71 (t、J = 7.5 Hz、2H)、2.41(t、J = 7.4 Hz、2H); MS [M+H]+ = 487; LCMS RT =2.62 min.
中間体J: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
段階1: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
DCEの溶液(5 mL)に中間体B (300 mg、1.01ミリモル)を、引き続き2-クロロ-1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.32mL、2.12ミリモル)を加えた。反応物をN
2下で室温において1時間にわたり撹拌し、そして次に水性2N HCl (0.50 mL、1.01ミリモル)を反応物に加え、引き続きDMF(5 mL)を加えた。溶液を1時間にわたり80℃において加熱した。室温に冷却したら、溶液をEtOAcで希釈し、分離漏斗に移し、そして飽和NaHCO
3で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH
2Cl
2-MeOH)により精製した。生成物を含有する生
じた画分を濃縮しそしてCH
2Cl
2およびヘキサン類を用いて粉砕した。生成物を濾過しそして真空中で乾燥して、408mgの上記化合物を白色固体 (0.79ミリモル、収率78%)として与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 9.72 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64(s、1H)、8.13 (s、1H)、8.08 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.56(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39−7.36 (m、1H)、7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、5.10(br s、1H)、4.09 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.12 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]
+ = 519; LCMS RT = 3.58 min; TLC R
f= 0.26 (95:5 v/v CH
2Cl
2-MeOH).
段階2: 標記化合物の製造
MeOH (20 mL)およびTHF (50 mL)の溶液に4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(381mg、0.73ミリモル)を、引き続き水性1N NaOH (7.34 mL、7.34ミリモル)を加えた。反応物を次にN2下で60℃において17時間にわたり加熱した。室温に冷却すると、溶液は部分的にロータバップされ(rotavapped)そして次に1NHCl (7.34 mL、7.34ミリモル)で処理された。生成した沈殿を集めそして水で洗浄して、324 mgの上記化合物を白色固体(0.66ミリモル、収率90%)として生じた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.29 (br s、1H)、9.75 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.63 (s、1H)、8.08 (s、1H)、8.03(br s、1H)、7.92 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.37(m、1H)、7.33 (d、J = 8.6 Hz、2H)、5.05 (br s、1H); MS [M+H]+= 491; LCMS RT = 3.15 min;
TLC Rf < 0.1(5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
中間体K: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
中間体A (1.04 g、3.18ミリモル) のEtOH (10 mL)、THF (5 mL)および1N NaOH (5.56mL、5.56ミリモル)中懸濁液を80℃において6時間にわたり撹拌した。均質溶液を室温に冷却しそして1NHCl (5.56 mL)で滴々処理した。反応物を真空中で濃縮しそして水と共に粉砕して、上記化合物を黄褐色固体として与えた。MS [M+H]
+= 300.2; LCMS RT = 1.37 min.
中間体L: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(tert-ブチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
段階1: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
トルエンの溶液(10 mL)にヘキサン(1.37 mL、2.75ミリモル)中2Mトリメチルアルミニウムを、引き続き2-メチルプロパン-2-アミン(0.14mL、1.37ミリモル)を加えた。溶液を室温において15分間にわたり撹拌しそして次に中間体A (300 mg、0.92ミリモル)を加えた。溶液を110℃において17時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、泡立ちが止むまで1NHClをゆっくり加えた。EtOAcを加え、引き続き水性NaHCO
3を注意深く加えた。溶液を分離漏斗に移し、有機層を集めそして水層をEtOAc(3 x 20 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO
4)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(50:45:5v/v/v CH
2Cl
2/EtOAc/MeOH)により精製して、181 mgの上記化合物(0.51ミリモル、収率56%)を与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) 8.25 (d、J = 8.9 Hz、2H)、8.16 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.59(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39 (s、1H) 1.25 (s、9H); MS [M+H]
+ =355; LCMS RT = 2.42 min.
段階2: 標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ7.91(s、1H)、7.89(br s、1H)、7.84(s、1H)、7.07 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.69(d、J = 8.3 Hz、2H)、6.15 (s、1H)、5.44 (s、2H)、5.04 (br s、1H)、1.14 (s、9H); MS[M+H]+ = 325; LCMS RT = 1.38 min; TLC Rf= 0.15 (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH).
中間体M: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
段階1: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
塩化チオニルの溶液(15 mL)に、3時間にわたり50℃に加熱された中間体K (495 mg、1.73ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、THFを用いて追い出しながら反応混合物を濃縮乾固する。反応混合物を次にTHF(8mL)中の2,2,2-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩(587 mg、4.33ミリモル) およびトリエチルアミン (1.15 ml、8.66ミリモル)で希釈しそして室温において撹拌した。溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。溶液をロータバップ乾固し、EtOAc(50 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして水(50 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (4 x 20 mL)で逆抽出し、乾燥し (Na
2SO
4)、濾過し、そして濃縮乾固した。次にそれをEtOAc/MeOHと共に粉砕した。生成物を集めて、490 mgの上記化合物を黄色固体(収率74%)として与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.77 (t、J = 6.2 Hz、1H)、8.29 (s、1H)、 8.23 (d、J = 8.9Hz、2H)、7.97 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.97−3.91 (m、2H); MS[M+H]
+ = 381.1; LCMS RT = 2.33 min).
段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用した工程を用いて中間体Aを4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドにより置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.00 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.17 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.84 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.03−3.85(m、2H); MS [M+H]+ = 351.2; LCMS RT = 1.14 min.
中間体N: (5-(4-アミノフェニル)-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチルの製造
段階1: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(中間体L段階1)の製造用に使用された工程を用いて2-メチルプロパン-2-アミンを2-メトキシエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.22 (d、J = 8.7 Hz、2H)、8.18 (s、1H)、8.11 (t、J = 5.6Hz、1H)、7.93 (s、1H)、7.58 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.28−3.26 (m、2H)、3.21 (s、3H)、3.16−3.14(m、2H); MS [M+H]
+ = 357; LCMS RT = 1.83 min.
段階2: [6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]カルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチルの製造
DMFの溶液(100 mL)に4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(4.03g、11.3ミリモル)を、引き続き鉱油中60重量%NaH(1.13g、28.3ミリモル)を加えた。溶液を15分間にわたり撹拌しそして次に炭酸4-ニトロフェニル 2-(トリメチルシリル)エチル(3.52 g、12.4ミリモル)を加えた。溶液をN
2下で2時間にわたり撹拌した。泡立ちが止むまでMeOHを加え、そして次にEtOAc(50 mL)を加えた。溶液を分離漏斗に移しそして1N NaOH (20 mL)および水(20 mL)で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(Na
2SO
4)、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.60gの上記化合物(7.15ミリモル、収率63%)を与えた。
1H-NMR (CDCl
3) δ 8.38 (d、J = 8.5 Hz、2H)、8.16 (s、1H)、8.14(s、1H)、7.69 (d、J = 8.5 Hz、2H)、5.87−5.86 (m、1H)、4.17 (t、J = 8.3 Hz、2H)、3.48−3.46(m、2H)、3.36 (t、J = 5.0 Hz 2H)、3.21 (s、3H)、0.93 (t、J = 8.1 Hz 2H)、-0.01(s、9H); MS [M+H]
+ = 501; LCMS RT = 3.17 min.
段階3: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体A を [6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]カルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.26 (s、1H)、8.23 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.42 (br s、1H)、7.04 (d、J= 8.3 Hz、2H)、6.61 (d、J = 8.3 Hz、2H)、5.36 (br s、2H)、3.99 (t、J =8.3 Hz
、2H)、3.29−3.25 (m、4H)、3.18 (s、3H)、0.88−0.84 (m、2H)、-0.01 (s、9H); MS[M+H]+ = 471; LCMS RT = 3.04 min.
中間体O: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニトリルの製造
ピリジンの溶液(8.75 mL)に4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒド(中間体H、段階2)(500 mg、1.77ミリモル) を、引き続きヒドロキシルアミン塩酸塩(135 mg、1.94ミリモル)を加えた。溶液を室温において1時間にわたり撹拌した。無水酢酸(.366mL、3.88ミリモル)を加え、そして溶液を17時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を部分的にロータバップしそして次にEtOAc (50mL)およびH
2O (50 mL)で希釈した。溶液を分離漏斗に移し、そして水層をEtOAc (2 x 25 mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na
2SO
4)、濾過し、そして濃縮乾固して、褐色固体を与えた。これは標記化合物およびアセトアミドの1:1比であることを証明した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.67(s、1H)、8.96 (s、1H)、8.62
(s、1H)、8.57(s、1H)、8.40−8.30 (m、4H)、8.05 (s、1H)、7.79−7.68(m、4H)、1.74
(s、3H); MS [M+H]
+ = 281.2、323.0; LCMS RT =2.48 min.
中間体P: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニトリルの製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを中間体Oで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.29 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.57 (d、J = 9.0
Hz、2H)、7.33 (d、J = 9.0 Hz、2H);MS [M+H]
+ = 251.3; LCMS RT = 0.40 min.
中間体Q: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
段階1: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
中間体O (80 mg、0.29ミリモル)の硫酸(1 mL)中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で気体発生が止むまでゆっくりクエンチした。反応混合物を次にEtOAc (3 x 5mL)およびTHF (3 x 5 mL)で抽出し、乾燥し(Na
2SO
4)、濾過し、そして濃縮乾固して、褐色固体を与えた。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.22 (d、J = 9.0 Hz、2H)、8.04 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H);MS [M+H]
+ = 299.1; LCMS RT = 1.15 min.
段階2: 標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.26 (s、1H)、8.02 (s、1H)、7.98 (br s、2H)、 7.53 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.33(d、J = 9.0 Hz、2H); MS [M+H]+ = 269.3; LCMS RT =0.19 min.
中間体R: [4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]メタノールの製造
THFの溶液(10 mL)に中間体A (500 mg、1.53ミリモル)を、引き続きDIBAL (3 mL、3ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌した。さらなるDIBAL (1.5 mL、1.5ミリモル、トルエン中1.0 M溶液)を加えそして撹拌を室温にお
いてさらに1時間続けた。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。有機層を乾燥し(Na
2SO
4)そして蒸発させて、粗製固体(435 mg、100%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.29 (d、J= 9.2 Hz、2H)、7.89 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.67 (d、J=9.3 Hz、2H)、5.07 (t、J= 5.5 Hz、1H)、4.38 (d、J= 5.2 Hz、2H); MS[M+H]
+ = 286; LCMS RT =
0.59 min.
中間体S: 6-(クロロメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
中間体R (522 mg、1.83ミリモル)の塩化チオニル(10 mL)中混合物を50℃において1時間にわたり撹拌した。それを次に濃縮乾固して、褐色固体を与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.37 (d、J = 8.9 Hz、2H)、8.19 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.74 (d、J= 8.9 Hz、2H)、4.70 (s、2H); MS [M+H]
+ = 304.3; LCMS RT =2.44 min.
中間体T: 5-(4-アミノフェニル)-6-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを中間体Sで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD) δ 7.74 (s、1H)、7.52(s、1H)、7.13 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.86 (d、J = 8.5 Hz、2H)、2.11 (s、3H);MS [M+H]
+ = 240.3; LCMS RT = 1.06 min.
中間体U: 5-(4-アミノフェニル)-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
段階1: 6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
塩化チオニルの溶液(20 mL)に、N
2下で2時間にわたり加熱還流された中間体R (873 mg、3.06ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、CH
2Cl
2を用いて追い出しながら反応混合物をロートバップ乾固した。反応混合物を次にMeOH(20 mL)で希釈しそして次に鉱油を含む60重量%のNaH(489 mg、12.2ミリモル)を加えた。溶液を6時間にわたり加熱還流した。冷却したら、溶液をロートバップ乾固し、EtOAc(50 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして水(50 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (4 x 20 mL)で逆抽出し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH
2CL
2:MeOH)により精製した。生じた透明な画分を集め、蒸発させ、そしてCH
2Cl
2/ジエチルエーテルと共に粉砕した。生成物を集めて、470mgの上記化合物を黄色固体(1.57ミリモル、収率51%)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 8.30 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.91(s、1H)、7.84 (s、1H)、7.65 (d、J = 8.9 Hz、2H)、4.29 (s、2H)、3.21 (s、3H); MS[M+H]
+ = 300; LCMS RT = 2.07 min; TLC R
f= 0.54
(95:5 v/v CH
2Cl
2-MeOH).
段階2: 標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体A を6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.79 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.64 (d、J= 8.7 Hz、2H)、5.30 (s、2H)、)、4.24 (s、2H)、3.19 (s、3H); MS [M+H]+= 270; LCMS RT = 0.26 min; TLC Rf = 0.30 (95:5v/v CH2Cl2-MeOH).
中間体V: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
段階1: 4-アミノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
中間体K (550 mg、1.84ミリモル)、3-アミノ-1,2-プロパンジオール(251 mg、2.76ミリモル)、トリエチルアミン(1.0mL、7.4ミリモル)、およびDMF (20 mL) の溶液にpy-BOP(1051 mg、2.02ミリモル)を加えそして反応物を1時間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮しそして残渣を最初に水と共にそして次に30%水性エタノールと共に粉砕して、318mgの上記化合物を橙色/黄色固体(収率47%)として与えた。MS [M+H]
+ = 373.2; LCMS RT= 1.21.
段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.02 (s、1H)、7.84 (s、1H)、 7.28 (t、J = 6 Hz、1H) 7.02 (d、J= 8 Hz、2H)、5.34 (s、2H)、5.05 (bs、1H)、4.75 (bs、1H)、4.52 (bs、1H)、4.38−3.43 (m. 1H)、3.36−3.16(m、3H)、3.03−2.85 (m、1H). MS [M+H]+ = 343.2; LCMS RT = 1.02min.
中間体W: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
段階1: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(中間体L段階1)の製造用に使用された工程を用いて2-メチルプロパン-2-アミンをシクロプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.23 (d、J = 8.8 Hz、2H)、8.14 (s、1H)、8.13 (br s、1H)、7.93 (d、J= 8.4 Hz、2H)、7.58 (s、1H)、2.67−2.59 (m、1H)、0.62−0.54 (m、2H)、0.46−0.41 (m、2H); MS[M+H]
+ = 339.2; LCMS RT = 1.40 min.
段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-N-シクロプロピル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ7.68 (s、1H)、7.58 (s、1H)、7.07 (s、1H)、6.73 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.33 (d、J= 8.3 Hz、2H)、5.05 (s、2H)、2.38−2.28 (m、1H)、0.34−0.24 (m、2H)、0.067−-0.032 (m、2H);MS [M+H]+ = 309.3; LCMS RT = 0.23 min.
中間体X: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
段階1: 4-アミノ-N-メチル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
塩化チオニルの溶液(10 mL)に、3時間にわたり50℃に加熱された中間体K (300 mg、1.00ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、THFを用いて追い出しながら反応混合物をロートバップ乾固した。反応混合物を次にTHF中2Mメチルアミン(40mL)を加えそして室温において一晩にわたり撹拌し、EtOAc (50 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして水(50 mL)で希釈した。水層をEtOAc (4x 20 mL)で逆抽出し、乾燥し(Na
2SO
4)、濾過し、そしてロータバップ乾固した。次にそれをEtOAc/MeOHと共に粉砕した。生成物を集めて、240mgの上記化合物を黄色固体(240 mg、収率76%)として与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 8.22 (d、J = 8.9 Hz、2H)、8.15(s、1H)、7.94 (s、1H)、7.58 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.60−3.55 (m、1H)、2.62 (d、J= 4.6 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 313.2; LCMS RT = 0.58 min).
段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体A を4-アミノ-N-メチル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.00 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.00 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.61(d、J = 8.5 Hz、2H)、5.31 (s、2H)、4.19−4.12 (m、1H)、2.59 (d、J = 4.6 Hz、3H);MS [M+H]+ = 281.3; LCMS RT = 1.03 min
中間体Y: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
段階1: 4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
4-アミノ-N-メチル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(中間体X段階1)の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-モルホリン-4-イル-エチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.34 (d、J = 8.8 Hz、2H)、8.07 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.69 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.66−3.61(m、4H)、3.39 (t、J = 6.6 Hz、2H)、 2.49−2.40 (m、6H); MS [M+H]
+= 412.2; LCMS RT = 0.28 min.
段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体A を4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.04 (br s、2H)、7.99 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.20 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.85 (d、J= 8.4 Hz、2H)、3.64−3.57 (m、4H)、3.42−3.36 (m、2H)、 2.35−2.27 (m、6H); MS[M+H]+ = 382.3; LCMS RT =
0.17 min.
中間体Z: 5-(4-アミノフェニル)-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
段階1: 6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(中間体U 段階1)の製造用に使用された工程を用いてメタノールを2-メトキシ-エタノールで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.35 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.85 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.75 (d、J = 8.7 Hz、2H)、4.45(s、2H)、3.59−3.49 (m、4H)、3.33 (s、3H); MS [M+H]
+ = 344.1; LCMSRT = 2.14 min.
段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ7.74 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.17 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.81 (d、J = 8.5 Hz、2H)、4.42(s、2H)、3.57−3.47 (m、4H)、3.32 (s、3H); MS [M+H]+ = 314.3; LCMSRT = 0.25 min.
中間体AA: 5-(4-アミノフェニル)-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
段階1: 5-(4-ニトロフェニル)-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(中間体U 段階1)の製造用に使用された工程を用いてメタノールを2,2,2-トリフルオロ-エタノールで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(アセトン-d
6) δ 8.36 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.89 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.81 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.68 (s、2H)、4.04−3.94 (m、2H); MS [M+H]
+ = 368.3;LCMS RT = 2.68 min.
段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体A を5-(4-ニトロフェニル)-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ7.75 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.15 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.81 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.53(s、2H)、3.93−3.72 (m、2H); MS [M+H]+ = 338.2; LCMS RT = 1.69min.
中間体AB: 5-(4-アミノフェニル)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
段階1: 5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒド(中間体H、段階2) (692mg、2.44ミリモル)の溶液にMeOH中のトシルメチルイソシアニド(477 mg、2.44ミリモル)および炭酸カリウム(338 mg、2.44ミリモル) を加えた。溶液をそのまま一晩にわたり還流撹拌した。溶液を乾燥しそしてEtOAc(50 mL)およびTHF (50 mL)で希釈した。水(50 mL)を反応混合物に加えた。溶液を分離漏斗に移し、そして有機層を単離しそして食塩水(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc (2 x 50 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na
2SO
4)、シリカゲル上で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH
2Cl
2-EtOAcに勾配する100% CH
2Cl
2)により精製して、310mgの上記化合物を黄色固体(収率39%)として与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 11.70 (s、1H)、8.31 (d、J= 8.5 Hz、2H)、8.28 (s、1H)、8.17 (s、1H)、7.66 (d、J = 7.1 Hz、2H)、6.75 (s、1H);MS [M+H]
+ = 323.2; LCMS RT = 2.57 min.
段階2: 標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体A を5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3-
オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.11 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.79 (s、1H)、7.15 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.87 (d、J= 8.6 Hz、2H)、6.45 (s、1H); MS [M+H]+ = 293.2; LCMS RT =1.23 min.
中間体AC: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
中間体F (段階2)の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアを4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.69 (s、1H)、9.21 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.62 (d、J=
2.1 Hz、1H)、8.23 (s、1H)、8.20 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.70 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.53(d、J = 9.1 Hz、2H)、7.35 (dd、J = 8.8、1.6 Hz、1H)、7.30 (d、J =8.6 Hz、2H)、3.30 (s、6H); MS [M+H]
+ = 560.1; LCMS RT =3.36 min.
中間体AD: 5-(4-アミノフェニル)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
段階1: 5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
塩化チオニルの溶液(5 mL)に、3時間にわたり50℃に加熱された中間体K (183 mg、0.613ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、THFを用いて追い出しながら反応混合物をロータバップ乾固した。反応混合物を次にピリジン(5mL)で希釈し、ヒドラジン(100 mg、3.15ミリモル)を加え、そして室温において一晩にわたり撹拌した。溶液をロートバップ乾固し、トリメトキシ-メタン(10mL)で希釈し、そして5時間にわたり撹拌還流した。溶液をロートバップ乾固し、そしてHPLCにより精製して、標記化合物(27 mg、14%)を与えた;
1H-NMR(CD
3OD) δ8.71 (s、1H)、8.24 (d、J = 9.1 Hz、2H)、8.20 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.73 (d、J= 8.9 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 324.2; LCMS RT = 2.07 min.
段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.64 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.75 (s、1H)、7.08 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.66 (d、J= 8.9 Hz、2H); MS [M+H]+ = 294.2; LCMS RT = 0.21 min.
中間体AE: 5-(4-アミノ-フェニル)-6-イミダゾール-1-イルメチル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンの製造
段階1: 6-イミダゾール-1-イルメチル-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンの製造
6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(中間体U 段階1)の製造用に使用された工程を用いてメタノールをイミダゾールで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(アセトン-d
6) δ 8.22 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.77 (s、1H)、7.66 (s、1H)、7.54 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.82 (s、1H)、6.73 (s、1H)、5.14 (s、2H); MS [M+H]
+= 336.0; LCMS RT = 0.25 min.
段階2: 標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体Aを6-イミダゾール-1-イルメチル-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 306.0; LCMS RT = 1.02 min.
中間体AF: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例51 (0.25 g、0.515ミリモル)をTHF (5 mL)中に懸濁させそしてDIBALのTHF中1M溶液(2mL、2.06ミリモル)で処理した。生じた溶液を室温において3時間にわたり撹拌しそして飽和NH
4Cl溶液でクエンチした。混合物を1時間にわたり撹拌した。混合物を分離漏斗に移しそして粗製生成物をEtOAcで抽出した。有機層を次に水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を次にMgSO
4上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残存固体を次にEtOAcと共に粉砕しそして濾過して、0.22gの生成物を黄褐色固体(0.496ミリモル、96 % 収率)として与えた。
1H-NMR (DMSO) δ 11.66 (s、1H)、9.86(s、1H)、9.73 (s、1H)、8.53 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.65(s、1H)、7.61 (d、J = 6.6 Hz、2H)、7.38-7.35 (m、3H)、4.95 (t、J = 5.2 Hz、1H)、4.37(d、J = 5.1 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 444.0; LCMS RT =2.3 min.
中間体AG : N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
中間体AF(1.9 g、4.29ミリモル)をTHF (20 mL)中に懸濁させそしてデス−マーチンペリオジナン(2.0 g 、4.71ミリモル)で処理した。混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそしてNa
2S
2O
3を有する飽和NHCO
3溶液でクエンチした。混合物を1時間にわたり撹拌し、次に分離漏斗に移した。粗製生成物をEtOAcで抽出しそして水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を次にMgSO
4上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残存固体をEtOAと共に粉砕しそして濾過して、1.8gの生成物を黄褐色固体(4.08ミリモル、95 % 収率)として与えた。
1H-NMR (DMSO) δ 10.05 (bs、1H)、9.82 (s、1H)、9.72 (s、1H)、8.52 (d、J= 5.1 Hz、1H)、8.26 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.95 (s、1H)、7.64 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.44(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.35 (d、J = 5.8 Hz、1H); MS [M+H]
+= 442.0; LCMS
RT = 2.81 min.
中間体AH: 4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例144で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO) δ 10.29 (bs、1H)、8.03−7.96 (m、3H)、7.86 (s、1H)、7.53(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.45 (d、J = 7.0 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.6Hz、2H); MS [M+H]
+ = 458.1; LCMS RT = 2.51 min.
中間体AI: 4-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
段階1: 3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミドの製造
CH
2Cl
2の溶液(1L)に3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(100g、540ミリモル)およびEDCI (155.3 g、810ミリモル)を、引き続きNMM (178 mL、1.62 mol)およびN-メトキシメタナミン塩酸塩(79.0 g、810ミリモル)を加えた。溶液をそのままN
2下で室温において17時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に1N HCl (1L)で希釈し、分離漏斗に移し、そして分離した。有機相を1N NaOH (2 x 500 mL)および水(250 mL)で洗浄した。全ての水層をEtOAc (2x 500 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、102.3 gの上記化合物を黄色固体(448ミリモル、収率83%)として与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.22−8.18 (t、J= 8.0 Hz、1H)、7.79−7.76 (d、J = 11.5 Hz、1H)、7.60−7.58 (d、J = 8.3 Hz、1H)、3.56(s、3H)、3.28 (s、3H); MS [M+H]
+ = 229.1; LCMS RT = 2.27min.
段階2: エチル3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒドの製造
氷−塩/水浴中で冷却されたTHFの溶液(800 mL)に3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミドを加え、引き続きTHF中1 M DIBAを添加漏斗により30分間にわたり加えた。溶液をそのままN
2下で1時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に注意深く1NHCl
(500 mL)およびEtOAc (500 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして分離した。有機相を1N HCl (3 x 250 mL)、1NNaOH (2 x 250 mL)、および水(250 mL)で洗浄した。全ての水層をEtOAc (2 x 250 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、67gの上記化合物(396ミリモル、収率88%)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 10.06 (s、1H)、8.36−8.32 (t、J= 7.8 Hz、1H)、8.06−8.03(d、J = 11.2 Hz、1H)、7.95−7.93 (d、J = 9.1 Hz、1H).
段階3: (2E)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリル酸エチルの製造
中間体H 段階3の製造用に使用された工程を用いて4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒドをエチル3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒドで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.17−8.13 (t、J= 8.2 Hz、1H)、8.04−8.01 (d、J = 12.7 Hz、1H)、7.79−7.77 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.71−7.67(d、J = 16.1 Hz、1H)、6.93−6.87 (d、J = 15.9 Hz、1H)、4.24−4.18 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.29−1.25 (t、J = 7.1 Hz、3H); LCMS RT = 3.18.
段階4: 4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
中間体A 段階1の製造用に使用された工程を用いて(2E)-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸エステルを(2E)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリル酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 11.86 (s、1H)、8.10−8.06(t、J = 8.5 Hz、1H)、7.74−7.71 (d、J = 13.5 Hz、1H)、7.57−7.54 (m、2H)、7.31−7.30(m、1H)、4.18−4.13 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.25−1.21 (t、J = 7.0 Hz、3H); LCMSRT = 3.05
min.
段階5: 4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
中間体A 段階2の製造用に使用された工程を用いて4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 12.99 (s、1H)、9.33(s、1H)、8.17−8.13 (t、J = 8.2 Hz、1H)、7.81−7.74 (m、2H)、7.52−7.50 (d、J= 6.6 Hz、1H)、4.13−4.07 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16−1.13 (t、J = 7.0 Hz、3H);LCMS RT = 2.92.
段階6: 5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
中間体A 段階3の製造用に使用された工程を用いて5-ホルミル-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エステルを4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 13.29 (s、1H)、8.22−8.18(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.74−7.71 (d、J = 10.9 Hz、1H)、7.51−7.50(d、J = 6.5 Hz、1H)、4.16−4.10 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.18−1.15 (t、J= 7.0 Hz、3H).
段階7: 1-アミノ-5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
中間体A 段階5の製造用に使用された工程を用いて5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.23 8.21 (t、J= 8.3 Hz、1H)、7.72 (s、1H)、7.69 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.49−7.47 (d、J =8.5 Hz、1H)、6.72 (s、2H).
段階8: 標記化合物の製造
EtOHの溶液(75mL)に1-アミノ-5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(1.68 g、5.28ミリモル)および酢酸ホルムアミジン(5.49g、52.8ミリモル)を加えた。溶液を17時間にわたり80℃に加えた。室温に冷却したら、溶液を水で処理しそして生成した沈殿を濾過しそしてさらなる水で洗浄した。固体を次にDCMおよびEt2Oの中に懸濁させた。固体を集めそしてEt2Oで洗浄して、1.22gの橙色−黄色固体(3.52ミリモル、収率67%)を生じた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.20 (s、1H)、8.18−8.14 (t、J = 8.2Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.66−7.63 (d、J = 12.4 Hz、1H)、7.41−7.39 (d、J =8.4 Hz、1H)、4.12−4.07 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.13−1.10 (t、J = 7.0 Hz、3H);MS [M+H]+ = 346.2; LCMS RT = 2.77 min.
中間体AJ: 4-アミノ-5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを中間体2で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.07 (s、1H)、7.90(s、1H)、7.04−7.01 (d、J = 12.3 Hz、1H)、6.88−6.85 (m、2H)、6.81−6.77 (m、1H)、5.36(s、2H)、4.11−4.06 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.15−1.11 (t、J = 7.0 Hz、3H); MS[M+H]
+ = 316.1; LCMS RT = 2.16 min.
中間体AK: N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例258で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.90 (s、1H)、9.74(s、1H)、9.48 (s、1H)、8.26 (s、1H)、8.15−8.14 (d、J = 5.2 Hz、1H)、7.96 (s、1H)、7.68−7.66(d、J =
8.6 Hz、2H)、7.45−7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.87−6.85(m、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]
+ = 388.1; LCMS RT = 2.09min.
中間体AL: N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例242で置換することにより
標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 10.16 (s、1H)、10.13−10.08 (br s、1H)、9.76(s、1H)、8.55−8.54 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.34−8.29 (t、J = 8.6 Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.01 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.48−7.45 (d、J = 11.2 Hz、1H)、7.39−7.38 (d、J= 5.7 Hz、1H)、7.29−7.27 (d、J = 8.1 Hz、1H); MS [M+H]
+ =459.9; LCMS RT = 2.96 min.
中間体AM: N-{4-[4-アミノ-6-(4-ホルミル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例237で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 9.79 (s、1H)、9.37 (s、1H)、8.97 (s、1H)、8.87(s、1H)、8.63−8.61 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.34 (s、1H)、7.96 (s、1H)、7.60−7.58 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.42−7.40 (m、3H); MS [M+H]
+ =526.1; LCMS RT = 2.93 min.
中間体AN: N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体F の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例249で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.75 (s、1H)、9.45(s、1H)、9.33 (s、1H)、8.65−8.64 (d、J = 7.1 Hz、1H)、8.34−8.29 (m、2H)、7.97 (s、1H)、7.54−7.40(m、3H)、7.27−7.25 (d、J = 9.4 Hz、1H); MS [M+H]
+ = 477.1;LCMS RT = 3.07 min.
中間体AO: {4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジ
ン-5-イル]フェニル}カルバミン酸フェニルの製造
中間体Cの製造用に使用された工程を用いて中間体Bを中間体ABで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.48 (s、1H)、8.29(s、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.67−7.65 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.45−7.38 (m、4H)、7.28−7.23(m、3H)、6.54 (s、1H); MS [M+H]
+ = 413.1; LCMS RT = 2.51min.
実施例1: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
DCEの溶液(2mL)に中間体B (75 mg、0.25ミリモル)を、引き続き1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (52 mg、0.25ミリモル)を加えた。溶液を室温において2時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次に分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H
2O)により生成した。生じた画分を分離漏斗に移し、EtOAc (20 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO
3(20 mL)およびH
2O (20 mL)で洗浄した。有機層を単離し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして濃縮乾固して、30mgの上記化合物(0.060ミリモル、収率24%)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ 9.33 (s、1H)、8.95 (d、J = 2.3 Hz、1H)、8.63−8.61(m、1H)、8.13 (s、1H)、8.07 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.56−7.53 (m、2H)、7.51−7.48 (m、1H)、7.40(br s、1H)、7.34−7.32 (m、2H)、5.09 (br s、1H)、4.11−4.06 (q、J = 6.9 Hz、2H)、1.13−1.10(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 503; LCMS RT =3.22 min; TLC R
f = 0.15 (95:5 v/v CH
2Cl
2-MeOH).
実施例2: 4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例1の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを1-クロロ-4-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換しそしてカラムクロマトグラフィー(5:4:1v/v/v CH
2Cl
2-EtOAc-MeOH)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.22 (br s、1H)、9.02(br s、1H)、8.12 (s、1H)、8.11 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.92 (s、1H)、7.63 (d、J= 2.3 Hz、1H)、7.62 (s、1H)、7.55−7.53 (m、2H)、7.32−7.30 (m、2H)、4.10−4.05 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.12−1.09 (t、J = 7.0 Hz、3H); MS [M+H]
+ =519; LCMS RT = 3.06 min; TLC R
f =
0.48 (5:4:1v/v/v CH
2Cl
2-EtOAc-MeOH).
実施例3: 4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
THFの溶液(1mL)に中間体C (55 mg、0.13ミリモル) を、引き続き4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン (30μL、0.24ミリモル)およびトリエチルアミン(55μL、0.40ミリモル)を加えた。反応物を40℃において48時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次に分取HPLC (0.1% TFAを有する10-100%ACN/H
2O)により精製した。生じた画分を一緒にし、真空中で濃縮し、EtOAc (5 mL)で希釈し、そして水性飽和Na
2CO
3(5 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (5 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na
2SO
4)、濾過し、そして濃縮乾固して、37mgの上記化合物(0.074ミリモル、収率56%)を与えた。
1H-NMR (CD
3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.92 (dd、J = 6.4、2.7 Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.69−7.62 (m、1H)、7.57 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.36 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.26(t、J = 8.7
Hz、1H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1Hz、3H); MS [M+H]
+ = 503; LCMS RT = 3.02 min.
実施例4: 4-アミノ-5-[4-({[(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体Dでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.38 (s、1H)、8.02 (s、1H)、8.01 (d、J= 2.2 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.5、2.2 Hz、1H)、7.62 (d、J =
8.2 Hz、2H)、7.42(d、J = 8.2 Hz、2H)、7.24 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.17 (q、J = 7.2Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 547; LCMSRT = 3.29 min.
実施例5: 4-アミノ-5-{4-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.93 (br s、1H)、7.84 (s、1H)、7.63(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.48 (t、J = 8.0Hz、1H)、7.38 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.30 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.10 (q、J= 7.3 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.3 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 485; LCMSRT = 3.43 min.
実施例6: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.66 (d、J= 8.3 Hz、2H)、7.60−7.55 (m、4H)、7.36 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.14 (q、J =7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 485; LCMSRT = 3.47 min.
実施例7: 4-アミノ-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.07 (s、1H)、7.96 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.70−7.56 (m、4H)、7.37 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.30 (t、J = 7.9 Hz、1H)、4.11(q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+= 485; LCMS RT = 2.80 min.
実施例8: 4-アミノ-5-{4-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2-(トリフルオロメトキシ)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.26 (dd、J = 8.5、2.1 Hz、1H)、8.07(s、1H)、7.83 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.40−7.28 (m、4H)、7.14−7.07 (m、1H)、4.08(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+= 501; LCMS RT = 3.07 min.
実施例9: 4-アミノ-5-{4-[({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-(トリフルオロメトキシ)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.64 (br s、1H)、7.56(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.39−7.28 (m、5H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.57 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 501; LCMS RT = 3.08 min.
実施例10: 4-アミノ-5-{4-[({[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.07 (s、1H)、8.01 (d、J = 2.5 Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.68
(d、J = 8.8 Hz、1H)、7.60−7.54 (m、3H)、7.36 (d、J = 8.5 Hz、2H)、4.08(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+= 563; LCMS RT = 3.19 min.
実施例11: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-(トリフルオロメトキシ)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.57 (d、J= 7.3 Hz、2H)、7.54 (d、J =
6.8 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.20(d、J = 8.8 Hz、2H)、4.10 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.14 (t、J = 7.2Hz、3H); MS [M+H]
+ = 501; LCMS RT = 3.11 min.
実施例12: 4-アミノ-5-[4-({[(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.12 (s、1H)、7.93 (d、J = 5.6 Hz、2H)、7.91(s、1H)、7.59−7.51 (m、3H)、7.36 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.07(q、J = 7.2 Hz、2H)、4.00 (s、3H)、1.09 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS[M+H]
+ = 471; LCMS RT = 2.90 min.
実施例13: 4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを1,3-ベンゾジオキソール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.55 (d、J= 9.0 Hz、2H)、7.35 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.13 (t、J = 1.4Hz、1H)、6.92(br s、1H)、6.76 (d、J = 1.2 Hz、2H)、5.92 (s、2H)、4.08 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 461; LCMS RT =3.04 min.
実施例14: 4-アミノ-5-[4-({[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.59 (d、J= 2.1 Hz、1H)、7.56 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.12(d、J = 8.7 Hz、1H)、7.03 (dd、J = 8.7、2.1 Hz、1H)、6.92 (br s、1H)、4.09(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.15 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+= 497; LCMS RT = 3.44 min.
実施例15: 4-アミノ-5-[4-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-クロロ-4-フルオロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.73 (dd、J= 6.3、2.4 Hz、1H)、7.56 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.36 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.33−7.27(m、1H)、7.17 (t、J = 9.2 Hz、1H)、4.09 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 469; LCMS RT = 3.37 min.
実施例16: 4-アミノ-5-[4-({[(3-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-イソプロピルアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.56 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.39−7.32 (m、3H)、7.26−7.19 (m、2H)、6.92 (d、J = 7.2 Hz、1H)、4.15(q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+= 459; LCMS RT = 3.07 min.
実施例17: 4-アミノ-5-[4-({[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-イソプロピルアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.56 (d、J= 8.3 Hz、2H)、7.37−7.32 (m、4H)、7.18 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.15 (q、J =7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 459; LCMSRT = 3.09 min.
実施例18: 4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3,4-ジクロロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.09 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.82 (d、J= 2.1 Hz、1H)、7.57 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.44−7.29 (m、4H)、6.92 (s、2H)、4.15 (q、J= 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 485; LCMSRT = 3.14 min.
実施例19: 4-アミノ-5-[4-({[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-ブロモ-2-フルオロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.14 (s、1H)、8.12−8.07 (m、1H)、7.88 (s、1H)、7.59(d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.27 (m、3H)、6.92 (s、1H)、4.15 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16(t、J = 7.1
Hz、3H); MS [M+H]
+ = 513; LCMS RT =3.42 min.
実施例20: 4-アミノ-5-{4-[({[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.57 (d、J= 8.9 Hz、2H)、7.40−7.35 (m、4H)、6.83 (s、1H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 515; LCMS RT = 3.11 min.
実施例21: 4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.65 (d、J= 10.9 Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.58 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.38 (d、J = 8.5Hz、2H)、7.05 (d、J = 9.1 Hz、1H)、4.15 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J= 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 503; LCMS RT = 3.56 min.
実施例22: 4-アミノ-5-[4-({[(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.63 (t、J= 1.3 Hz、1H)、7.56 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.20(d、J = 1.3 Hz、2H)、4.12 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.15 (t、J = 7.2Hz、3H); MS [M+H]
+ = 547; LCMS RT = 3.66 min.
実施例23: 4-アミノ-5-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンをアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.09 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.56 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.44 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.36 (d、J
= 8.8 Hz、2H)、7.33−7.27(m、2H)、7.03 (t、J = 7.4 Hz、1H)、4.15 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.15 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 417; LCMS RT = 2.53 min.
実施例24: 4-アミノ-5-[4-({[(2-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
段階1:(2-イソプロピルフェニル)カルバミン酸フェニルの製造
2-イソプロピルアニリン(200mg、1.5ミリモル)のTHF (9 mL)中溶液にピリジン(0.24 mL、3.0ミリモル)を、次にクロロ蟻酸フェニル(0.28 mL、2.2ミリモル)を、室温において加えた。少量の固体が沈殿した。混合物を室温において4.5時間にわたり撹拌した。水を反応混合物に加えそしてそれをEtOAcで抽出した。有機溶液を水(5mL)で洗浄しそしてMgSO
4上で乾燥しそして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮しそしてEtOAc-ヘキサン類 (1:9 v/v)から結晶化させて、標記化合物(130mg、34%)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ 9.45 (s、1H)、7.44−7.36 (m、2H)、7.35−7.28 (m、2H)、7.25−7.14(m、5H)、3.27 (m、1H)、1.17 (d、J = 6.9 Hz、2H); TLC R
f =0.33 (9:1 v/v ヘキサン類-EtOAc).
段階2: 標記化合物の製造
THFの溶液(1.5mL)に(2-イソプロピルフェニル)カルバミン酸フェニル(43 mg、0.17ミリモル)を、引き続き中間体B (50 mg、0.17ミリモル)およびトリエチルアミン(23μL、0.17ミリモル)を加えた。反応物を50℃において36時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次に分取HPLC(0.1% TFA を有する10-100% ACN/H2O)により精製した。生じた画分を一緒にしそして真空中で濃縮した。EtOAc (5mL)を加えそして水性飽和Na2CO3 (5
mL)で洗浄した。水層をEtOAc (5 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮乾固して、19mgの上記化合物(0.042ミリモル、収率25%)を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.57 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.53−7.49(m、1H)、7.38−7.32 (m、3H)、7.21−7.16 (m、2H)、6.92 (s、1H)、4.09 (q、J = 7.1 Hz、2H)、3.28−3.18(m、1H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 459; LCMSRT = 3.31 min.
実施例25: 4-アミノ-5-{-[({[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.15 (s、1H)、8.44(s、1H)、8.12 (s、1H)、8.05 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.57 (dd、J = 9.1、5.0 Hz、2H)、7.49(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37
(t、J = 8.8 Hz、2H)、7.28 (d、J = 9.1Hz、2H)、6.38 (s、1H)、5.05 (br s、1H)、4.02 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.27 (s、9H)、1.08(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 557; LCMS RT =3.12 min.
実施例26: 4-アミノ-5-{4-[({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.11 (s、2H)、8.09 (s、1H)、7.86 (s、1H)、7.60(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.52 (s、1H)、7.35 (d、J = 8.5 Hz、2H)、4.07 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.14 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 553; LCMSRT = 3.40 min.
実施例27: 4-アミノ-5-{4-[({[2-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを2-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.50 (s、1H).. 8.09 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.62(d、J = 8.9 Hz、2H)、7.42−7.29 (d、J = 8.7 Hz、4H)、4.08 (q、J =7.1 Hz、2H)、3.98−3.93 (m、4H)、2.98−2.89 (m、4H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]
+ = 570; LCMS RT = 3.18 min.
実施例28: 4-アミノ-5-[4-({[(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.10 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.08 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.59 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.38 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.23 (t、J= 8.2 Hz、1H)、6.93 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 547; LCMS RT =3.27 min.
実施例29: 4-アミノ-5-[4-({[(6-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを6-メトキシピリミジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.82
(s、1H)、9.60 (s、1H)、8.50 (s、1H)、8.13 (s、1H)、7.93(s、1H)、7.56 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.09 (d、J= 1.1 Hz、1H)、4.07 (q、J = 7.1 Hz、2H)、3.89 (s、3H)、1.09 (t、J = 7.1Hz、3H); MS [M+H]
+ = 449; LCMS RT = 2.94 min.
実施例30: N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N’-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体F(40.0 mg、0.08ミリモル)のCH
2Cl
2 (3.0 mL)中溶液にAcOH (0.03 mL、0.46ミリモル)およびモルホリン(0.01mL、0.11ミリモル)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌し、その後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(49.0 mg、0.23ミリモル)を加えた。反応物を室温において完了まで撹拌した。反応物をCH
2Cl
2で希釈し、分離漏斗に移しそして飽和水性NaHCO
3(2x)で洗浄した。水相をCH
2Cl
2 (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na
2SO
4)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製して、標記化合物(30 mg、70%)を与えた。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.76 (s、1H)、7.66(s、1H)、7.62 (s、1H)、7.60 (s、1H)、7.40 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.0 Hz、2H)、3.65-3.62(m、4H)、3.48 (s、2H)、2.40-2.36 (m、4H); MS [M+H]
+ = 530; LCMSRT = 2.22 min; TLC R
f = 0.27 (1:3 v/v アセトン: CH
2Cl
2).
実施例31: N-(4-{4-アミノ-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N’-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-メチルピペラジンで置換しそして分取TLC(20:180:1 v/v/v MeOH-CH
2Cl
2-NH
4OH)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.67(s、1H)、7.61 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.41-7.33 (m、4H)、3.53 (s、2H)、3.35 (s、3H)、2.50(br s、4H)、2.32 (m、4H); MS [M+H]
+ = 543; LCMS RT = 2.15min; TLC R
f = 0.23 (20:180:1 v/v/v MeOH-CH
2Cl
2-NH
4OH).
実施例32: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-メトキシメタナミンで置換しそして0-15%MeOH-CH
2Cl
2 を用いるMPLC(アナロギックス(Analogix))により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.61−8.59 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.79 (s、1H)、7.67−7.65 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.41−7.39 (d、J =8.6 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.99 (s、2H)、3.48−3.46 (t、J= 5.1
Hz、2H)、3.31 (s、3H)、2.91−2.89 (t、J = 5.2 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 518; LCMS RT= 2.26 min; TLC R
f = 0.30 (15:85 v/v MeOH- CH
2Cl
2).
実施例33: N-{4-[4-アミノ-6-({[2-(メチルチオ)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-(メチルチオ)エタナミンで置換しそして0-15%MeOH-CH
2Cl
2 を用いるMPLC(アナロギックス)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.71 (s、1H)、7.65−7.63 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.80 (s、2H)、2.75−2.72 (t、J= 6.5 Hz、2H)、2.58−2.55 (t、J = 6.6 Hz、2H)、1.99 (s、3H); MS [M+H]
+= 534; LCMS RT = 2.36
min; TLC R
f = 0.50 (15:85v/v MeOH- CH
2Cl
2).
実施例34: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-メトキシ-N-メチルエタナミンで置換しそして0-15%MeOH-CH
2Cl
2 を用いるMPLC(アナロギックス)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.61−8.59 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.78 (s、1H)、7.66−7.64 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.40−7.38 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.35−7.32 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.90 (s、2H)、3.47−3.44 (t、J= 5.4 Hz、2H)、3.29 (s、3H)、2.79−2.77 (t、J = 5.4 Hz、2H)、2.39 (s、3H); MS [M+H]
+ =
532; LCMS RT= 2.69 min; TLC R
f = 0.16 (15:85 v/v MeOH- CH
2Cl
2).
実施例35: N-{4-[4-アミノ-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをピロリジンで置換しそして0-15%MeOH-CH
2Cl
2 を用いるMPLC(アナロギックス)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.74 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.39−7.37 (d、J =8.6 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.77 (s、2H)、2.63−2.60 (m、4H)、1.82−1.78(m、4H); MS [M+H]
+ = 514; LCMS RT = 2.69 min; TLCR
f = <0.10 (15:85 v/v MeOH- CH
2Cl
2).
実施例36: N-{4-[4-アミノ-6-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-(メチルスルホニル)エタナミン塩酸塩で置換しそして0-15%MeOH-CH
2Cl
2 を用いるMPLC(アナロギックス)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.69 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J =8.9 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.77 (s、2H)、3.22−3.19 (t、J= 6.5 Hz、2H)、3.03−2.99 (t、J = 6.7 Hz、2H)、2.96 (s、3H); MS [M+H]
+= 566; LCMS RT = 2.25 min; TLC R
f = 0.21 (15:85v/v MeOH- CH
2Cl
2).
実施例37: N-{4-[4-アミノ-6-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン2-メトキシ-N-メチルエタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.71(s、1H)、7.64 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.40 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.33 (d、J= 8.0 Hz、2H)、3.73 (s、2H)、2.61 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.37 (t、J = 6.9Hz、2H)、2.17 (s、6H); MS [M+H]
+ = 531; LCMS RT = 1.96min.
実施例38: N-{4-[4-アミノ-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをピペリジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.63 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.73(s、1H)、7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.8 Hz、2H)、3.50 (s、2H)、2.36−2.27 (m、4H)、1.60−1.50 (m、4H)、1.40−1.35 (m、2H); MS[M+H]
+ = 528; LCMS RT = 2.34 min.
実施例39: N-[4-(4-アミノ-6-{[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 7.3 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.70(s、1H)、7.63 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.39 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.34 (d、J= 7.4 Hz、2H)、3.73 (s、2H)、2.74 (t、J = 7.3 Hz、2H)、2.37−2.22 (m、2H); MS[M+H]
+ = 556; LCMS RT = 2.41 min.
実施例40: N-[4-(4-アミノ-6-{[4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 7.3 Hz、1H)、8.43 (dd、J= 4.6、1.6 Hz、2H)、7.97 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.41−7.31(m、6H)、3.54 (s、2H)、3.51 (s、2H)、3.32−3.29 (m、4H); MS [M+H]
+ = 620;LCMS RT = 2.32 min.
実施例41: N-[4-(4-アミノ-6-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-(2-メトキシエチル)ピペラジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.61 (d、J = 7.1 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.67(s、1H)、7.62
(d、J = 8.9 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.3 Hz、2H)、3.50(s、3H)、3.48 (t、J = 5.3 Hz、2H)、3.29 (s、2H)、2.58−2.38 (m、10H);MS [M+H]
+ = 587; LCMS RT = 2.55 min.
実施例42: N-[4-(4-アミノ-6-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを4-メトキシアニリンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR
(CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.75 (s、1H)、7.65−7.58(m、3H)、7.41 (d、J
= 8.1 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、2H)、6.70 (d、J= 8.8 Hz、2H)、6.56 (d、J = 8.9 Hz、2H)、4.16 (s、2H)、3.68 (s、3H); MS[M+H]
+ = 566; LCMS RT = 2.93 min.
実施例43: N-(4-{4-アミノ-6-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをN-メチルメタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR
(CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.78 (s、1H)、7.70(s、1H)、7.63 (d、J = 8.6
Hz、2H)、7.37 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.4 Hz、2H)、3.52 (s、2H)、2.18 (s、6H); MS [M+H]
+ = 488; LCMSRT = 2.55 min.
実施例44: N-(4-{4-アミノ-6-[(メチルアミノ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをメタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.70(s、1H)、7.64 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.5 Hz、2H)、3.70 (s、2H)、2.33 (s、3H);
MS [M+H]
+ = 474; LCMSRT = 2.55 min.
実施例45: N-{4-[4-アミノ-6-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをN,N-ジメチルエタン1,2-ジアミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.60 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.69
(d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.35 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.20 (s、2H)、3.04 (t、J = 7.3 Hz、2H)、2.94 (t、J = 7.3Hz、2H)、2.79 (s、6H)、2.00−1.89 (m、2H); MS [M+H]
+ = 545; LCMSRT = 2.28 min.
実施例46: N-{4-[4-アミノ-6-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを4-(トリフルオロメチル)アニリンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.68 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.76 (s、1H)、7.67−7.62(m、3H)、7.43 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.36−7.27 (m、4H)、6.61 (d、J = 8.7 Hz、2H)、4.67(s、2H); MS [M+H]
+ = 604; LCMS RT = 3.31 min.
実施例47: N-(4-{4-アミノ-6-[(ピリジン-3-イルアミノ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをピリジン-3-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.61 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.82 (d、J= 2.9 Hz、1H)、7.75 (s、1H)、7.72 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、1H)、7.64−7.59 (m、3H)、7.41(d、J = 7.8 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.09 (dd、J = 8.3、4.8Hz、1H)、6.94−6.88 (m、1H)、4.24 (s、2H); MS [M+H]
+ = 537; LCMSRT = 2.08 min.
実施例48: 4-アミノ-5-{4-[({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
段階1: [5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルの製造
5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(100mg、0.617ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(159.5 mg、215μL、1.234ミリモル)の5 mL CH
2Cl
2中溶液をクロロ蟻酸フェニル(106mg、85μL、0.68ミリモル) で処理しそしてそのまま3時間にわたり室温において撹拌した。溶液をEtOAcで希釈しそして1 N HClで2回そして食塩水で2回洗浄した。有機層を乾燥し(Na
2SO
4)そして濃縮して、白色固体を与えた。ヘキサン中10% EtOAc を用いる粉砕が120 mg (69%、0.42ミリモル)の上記化合物を白色固体として与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 11.26 (s、1H)、8.70(s、1H)、8.22−8.16 (m、1H)、7.99 (d、J = 8 Hz、1H)、7.45−7.40 (m、2H)、7.30−7.20 (m、3 H)
段階2: 標記化合物の製造
中間体B(57.9 mg、0.195ミリモル)およびトリエチルアミンの2 mL THF中混合物を55 ℃に加熱して、濁った溶液を与えた。[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニル(50 mg、0.177ミリモル) を固体として加え、そして混合物をそのまま一晩にわたり撹拌した。16時間後に、固体沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥して、66mg (77 %、0.14ミリモル)の上記化合物を黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 9.33 (s、1H)、8.95 (d、J = 2.3 Hz、1H)、8.63−8.61(m、1H)、8.13 (s、1H)、8.07
(br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.56−7.53 (m、2H)、7.51−7.48 (m、1H)、7.40(br s、1H)、7.34−7.32 (m、2H)、5.09 (br s、1H)、4.11−4.06 (q、J = 6.9 Hz、2H)、1.13−1.10(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 486.0; LCMS RT =3.36 min; TLC Rf = 0.46 (100%
EtOAc).
実施例49: 4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミンで置換しそして再結晶化(EtOAc/EtOH)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.08 (s、1H)、8.56(s、1H)、8.12 (s、1H)、8.11-8.04 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.53 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.30 (d、J= 8.7 Hz、2H)、6.05 (s、1H)、5.14-5.01 (bs、1H) 4.03 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.09 (t、J =7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 477.2; LCMS RT = 2.60 min.
実施例50: 4-アミノ-5-[4-({[(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを4-tert-ブチルピリジン-2-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.88 (s、1H)、9.44(s、1H)、8.19 (d、J = 5.7 Hz)、8.12 (s、1H)、8.11-8.10 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.61 (d、J= 8.4 Hz、2H)、7.49 (s、1H)、7.32 (d、J = 8.4 Hz、2H) 7.09-7.03 (m、1H)、5.01-5,18 (bs、1H)、4.07(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.25 (s、9H)、1.08 (t、J=7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+= 474.2; LCMS RT = 2.63 min; TLC R
f = 0.27 (3:7 v/vTHF-CH
2Cl
2).
実施例51: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンで置換しそしてフラッシュクロマトグラフィー(1:3v/v THF-CH
2Cl
2)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.19 (s、1H)、9.89(s、1H)、8.52 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.12 (s、1H)、8.12−8.10 (m、2H)、7.93 (s、1H)、7.59 (d、J= 6.9 Hz、2H)、7.48−7.30 (m、3H)、5.15−5.10 (m、1H)、4.06 (q、J = 7.2 Hz、2 H)、1.11 (t、J= 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ =
486.1; LCMS RT = 3.33 min;TLC R
f = 0.27 (3:7 v/v THF-CH
2Cl
2).
実施例52: 4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを3-tert-ブチルイソキサゾール-5-アミンで置換しそして反応中に生成した沈殿を(1:1v/v EtOAC-ヘキサン類)洗浄することにより精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 10.17 (s、1H)、9.02 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.0-8.1(bs、1H)、7.93 (s、1H)、7.54 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.32 (J = 8.7 Hz、2H)、6.07 (s、1H)、5.2-5.0(bs、1H)、4.07 (q、J = 6.9 Hz、2H)、1.25 (ms、9H)、1.09 (t、J = 6.9 Hz、3H); MS [M+H]
+= 464.2; LCMS RT = 3.25 min; TLC R
f = 0.33 (3:7 v/v THF-CH
2Cl
2).
実施例53: 4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
MeOHの溶液(1.5mL)に4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル、実施例2、(22mg、0.042ミリモル)、THF (3.0 mL)、および1N NaOH (0.42 mL、0.42ミリモル)を加えた。反応物を17時間にわたり65℃に加熱した。室温に冷却したら、反応物を85:15v/v CH
2Cl
2-MeOHで溶離するセライト
(R)シリカゲの栓を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固し、CH
2Cl
2で希釈し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮乾固して、3.8mgの上記化合物(0.0077ミリモル、収率18%)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 8.18 (br s、1H)、7.98 (br s、1H)、7.88 (s、1H)、7.67(br s、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.53−7.51 (d、J = 7.7 Hz、2H)、7.34−7.32(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.56 (s、1H)、5.06 (br s、1H); MS [M+H]
+= 491; LCMS RT = 3.18 min; TLC R
f = 0.20 (85:15v/v CH
2Cl
2-MeOH).
実施例54: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸メチルの製造
MeOHの溶液(4.0mL)に中間体E (30 mg、0.060ミリモル)、THF (2.0 mL)、および1N NaOH
(0.24 mL、0.24ミリモル)を加えた。反応物を室温において2日間にわたり撹拌した。溶液をビオタージェ・サンプレット(BiotageSamplet)に移しそして真空オーブン中で乾燥した。物質を5:4:1 v/v/v CH
2Cl
2-EtOAc-MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(ビオタージェ)により精製した。透明な画分を一緒にし、真空中で濃縮乾固して、14mgの上記化合物(0.029mmol、収率48%)を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.33 (s、1H)、8.96(d、1H、J = 2.4 Hz)、8.63−8.61 (dd、7.3 Hz、2.4 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、8.09 (br s、1H)、7.93(s、1H)、7.56−7.54 (m、2H)、7.50−7.47 (m、1H)、7.40 (m、1H)、7.34−7.32 (m、2H)、5.09 (brs、1H)、3.63 (s、3H); MS [M+H]
+ = 489; LCMS RT = 2.85min; TLC R
f = 0.55 (5:4:1 v/v/v CH
2Cl
2-EtOAc-MeOH).
実施例55: 4-アミノ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
中間体G(41 mg、0.09ミリモル)の0.5 mL DMF中溶液にpy-BOP (32.0 mg、0.13ミリモル N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(13.25 mg、0.13ミリモル) をTHF中溶液として、ジイソプロピルエチルアミン(24.9 mg、0.19ミリモル) および4-ジメチルアミノピリジン(4mg、0.04ミリモル)を加えた。12時間後に、反応物を150 mL CH
2Cl
2で希釈し、水および食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮しそして残渣をフラッシュカラム(CH
2Cl
2中20% THF)により精製して、25.4 mgの不純物質を生じた。酢酸エチルを用いる粉砕が10.3mgの所望する生成物(0.018ミリモル、21 mg)を与えた。
1H-NMR (MeOD-d
4) δ 8.60 (d、J = 8 Hz、1H)、7.97 (3、1H)、7.84 (s、1H)、7.65(d、J = 9 Hz、1H)
、7.43 (d、J = 9 Hz、2 H)、7.33 (d、J = 9 Hz、2H)、3.25 (t、J = 7 Hz、2H)、2.23(t、J = 7 Hz、2H)、2.21 (s、6H)、1.61 (ap quintet、J = 7 Hz、2H); MS [M+H]
+= 559.3; LCMS RT = 2.63 min; TLC R
f = 0.14 (1:2v/v THF:CH
2Cl
2).
実施例56: 4-アミノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
この化合物の製造は実施例55に記載されており、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンで置換すると、23.7mgの生成物を白色固体(0.044ミリモル、34 % 収率)として与えた。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 8 Hz、1H)、8.01 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 8 Hz、1H)、7.42 (d、J = 8 Hz、2 H)、7.35 (d、J = 8 Hz、2H)、3.90 (t、J= 7 Hz、2H)、2.40 (t、J = 7 Hz、2H)、2.20 (s、6H); MS [M+H]
+ =545.2; LCMS RT = 2.13 min; TLC R
f = 0.31 (1:3:9v/v/v 2 M NH
3 in MeOH:THF:CH
2Cl
2).
実施例57: N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをモルホリンで置換すると、7.2 mgの生成物を白色固体(0.013ミリモル、16%)として与えた。
1H-NMR (CD
3OD) δ 8.62 (d、J = 8 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.66(d、J = 9 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、2 H)、7.34 (d、J = 9 Hz、2H)、3.26-3.45 (m、4H)
、3.2-3.0(m、4H)、MS [M+H]
+ = 544.6; LCMS RT = 2.49 min; TLCR
f = 0.34 (1:2 v/v THF:CH
2Cl
2).
実施例58: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをN-メチルメタナミンで置換すると、7.0 mgの生成物を白色固体(0.014ミリモル、17 %)として与えた。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.61 (d、J = 8 Hz、1H)、7.85 (s、1H)、7.79(s、1H)、7.60 (d、J = 9 Hz、1H)、7.38 (d、J = 9 Hz、2 H)、7.34 (d、J = 9 Hz、2H)、2.93
(s、3H)、2.72(s、3H)、MS [M+H]
+ = 502.2; LCMS RT = 2.54 min; TLCR
f = 0.29 (1:2 v/v THF:CH
2Cl
2).
実施例59: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをメタナミンで置換すると、 mgの生成物を白色固体( ミリモル、 収率)として与えた。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.61 (d、J = 8 Hz、1H)、7.85 (s、1H)、7.97(s、1H)、7.83 (d、J = 9 Hz、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2 H)、7.43-7.39 (m、2H) 7.34 (d、J =9 Hz、2H)、2.93 (s、3H); MS [M+H]
+ = 488.5; LCMS RT = 2.50min; TLC R
f = 0.26 (1:2 v/v THF:CH
2Cl
2).
実施例60: N-(4-{4-アミノ-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを1-メチルピペラジンで置換すると、6.2mgの生成物を白色固体(0.011ミリモル、9%収率)として与えた。
1H-NMR (CD
3OD) δ 8.62-8.59 (m、1H)、7.86 (s、1H)、7.80 (d、J =
9 Hz、1H)、7.64(d、J = 9 Hz、2 H)、7.42-7.39 (m、2H) 7.34 (d、J = 9 Hz、2H)、3.65-3.57 (m、2H)、3.56-3.50(m、2H)、3.20-3.11 (m、2H)、2.13 (s、3H); MS [M+H]
+ = 557.0; LCMSRT = 2.13 min; TLC R
f = 0.21 (1:1 v/v THF:CH
2Cl
2).
実施例61: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(4-ピロリジン-1-イルブチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを4-ピロリジン-1-イルブタン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.61 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.83(s、1H)、7.66 (d、J = 7.3 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.3 Hz、2H)、3.24 (t、J = 5.8 Hz、2H)、2.73−2.63 (m、4H)、2.57 (t、J =5.8 Hz、2H)、1.86−1.78 (m、4H)、1.48−1.39 (m、4H); MS [M+H]
+ =599; LCMS RT = 2.66 min.
実施例62: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを3-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 7.7 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.35 (d、J= 8.2 Hz、2H)、3.28−3.21 (m、2H)、2.64−2.55 (m、4H)、2.44−2.36 (m、2H)、1.84−1.76 (m、4H)、1.71−1.60(m、2H); MS [M+H]
+ = 585; LCMS RT = 2.63 min.
実施例63: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを2-ピロリジン-1-イルエタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.35 (d、J= 8.5 Hz、2H)、3.25−3.20 (m、2H)、2.64−2.50 (m、6H)、1.82−1.74 (m、4H); MS
[M+H]
+ = 571; LCMS RT = 2.23 min.
実施例64: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを3-モルホリン-4-イルプロパン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.62 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.44 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.7 Hz、2H)、3.64 (t、J = 3.6 Hz、4H)、3.26 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.43−2.37(m、4H)、2.21 (t、J = 7.7 Hz、2H)、1.68−1.54 (m、2H); MS [M+H]
+= 601; LCMS RT = 2.21 min.
実施例65: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを2-モルホリン-4-イルエタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.61 (d、J = 7.8 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.69 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.46 (d、J = 8.5Hz、2H)、7.35 (d、
J= 8.2 Hz、2H)、3.60 (t、J = 5.0 Hz、4H)、3.39−3.33 (m、2H)、2.37−2.30 (m、6H); MS[M+H]
+ = 587; LCMS RT = 2.21min.
実施例66: N-{4-[4-アミノ-6-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体I(53 mg、0.11ミリモル)の CH
2Cl
2 (3.0 mL)中溶液にAcOH (0.036 mL、0.63ミリモル)およびモルホリン(0.019 mL、0.22ミリモル)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌し、その後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(66mg、0.31ミリモル)を加えた。反応物を室温において完了まで撹拌した。反応物をCH
2Cl
2で希釈し、分離漏斗に移しそして飽和水性NaHCO
3(2x)で洗浄した。水相をCH
2Cl
2 (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na
2SO
4)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製して、標記化合物(15mg、24%)を与えた。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.62 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.62(d、J = 8.2 Hz、2H)、7.53 (s、1H)、7.38−7.31 (m、4H)、3.62 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.59(t、J = 7.3 Hz、2H)、2.38−2.23 (m、6H)、1.74−1.62 (m、2H); MS [M+H]
+= 558; LCMS RT = 2.18 min.
実施例67: N-{4-[4-アミノ-6-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例66の製造用に使用された工程を用いて、モルホリンをピロリジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.61 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.63(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.55 (s、1H)、7.39−7.31 (m、4H)、2.72−2.55 (m、8H)、1.86−1.70(m、6H); MS [M+H]
+ = 542; LCMS RT = 2.15 min.
実施例68: 4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3,4-ジメトキシアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.27 (s、1H)、8.15 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.67 (d、J = 8 Hz、2H)、7.39(d、J = 8 Hz、2H)、7.34 (s、1H)、6.95 (d、J = 9 Hz、1H)、6.86 (d、J= 9 Hz、3H)、4.15 ( q、j = 7、2H)、3.81 (s、3H)、3.78 ( s、3H)、1.18 ( t、j = 7Hz、3H); MS[M+H]
+ = 477.1 LCMS RT = 2.50 min.
実施例69: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
中間体G (50 mg、0.105ミリモル)、シクロプロピルアミン (11μL、0.106ミリモル)、py-BOP (82 mg、0.158ミリモル)およびトリエチルアミン(22μL、0.158ミリモル) をそのまま室温において15分間にわたり撹拌しそして次に真空中で濃縮した。残渣をCH
2Cl
2中20% THFを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を次に30%水
性メタノールと共に粉砕して、31.5 mgの上記化合物(0.061ミリモル、収率71%)を与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.32 (s、1H)、8.96 (s、1H)、8.64 (bd、J = 6 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.90(s、1H)、7.85−7.82 (m、1H)、7.54 (d、J = 8 Hz、2H)、7.53−7.50 (m、2H)、7.45−7.35(m、1H)、7.31 (d、J = 8 Hz、1H)、5.03 (bs、1H)、2.63-2.59 (m 1H)、0.62−0.58 (m、2H)、0.41−0.39(m、2H). MS [M+H]
+ = 514.2; LCMS RT = 3.11 min;
TLCR
f = 0.33 (2:1 v/v CH
2Cl
2-THF).
実施例70: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いて、2,2,2-トリフルオロエタナミン塩酸塩をシクロプロパンアミンで置換することにより、標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 9.29 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.64-8.58(m、1H)、8.51 (t、J = 6 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、8.00 (bs、1H)、7.91 (s、1H)、7.52 (d、J= 8 Hz、2H)、7.51−7.46 (m、1H)、7.40−7.30 (m、1H)、7.28 (d、J = 8 Hz、2H)、5.05(bs、1H)、4.00−3.85 (m、2H). MS [M+H]
+ = 556.2; LCMS RT =3.32 min; TLC R
f = 0.33 (2:1 v/v CH
2Cl
2-THF).
実施例71: 4-アミノ-N-エチル-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンをエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.62−8.60 (m、1H)、7.98 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.63 (d、J = 9 Hz、2H)、7.42−7.41(m、1H)、7.34 (d、J = 7 Hz、2H)、1.04 (t、J = 7Hz、3H); MS [M+H]
+= 502.1; LCMS RT = 2.68 min; TLC R
f = 0.
44 (3:2v/v CH
2Cl
2-THF).
実施例72: N-(4-{4-アミノ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例66の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-メチルピペラジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.63 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.54 (s、1H)、7.37(d、J = 8.0 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、2H)、2.79−2.37 (m、12 H)、2.47(s、3H)、1.75−1.62 (m、2H); MS [M+H]
+ = 571.4; LCMS RT =2.48.
実施例73: 4-アミノ-5-[4-({[(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
DMFの溶液(1 mL)に中間体X (50 mg、0.18ミリモル)を、引き続き (4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニル(48mg、0.18ミリモル)およびトリエチルアミン(25 mL、0.18ミリモル)を加えた。反応物を室温において一晩にわたり撹拌し、濃縮乾固し、そしてHPLCにより精製して、22 mgの上記化合物 (0.04ミリモル、収率26%)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ 10.9 (s、1H)、9.48 (s、1H)、8.17 (d、J= 5.4 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.02 (d、J = 5.0 Hz、1H)、7.61−7.54 (m、3H)、7.29(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.04 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、1H)、2.61 (d、J =4.7 Hz、3H)、1.25 (s、9H); MS
[M+H]
+ = 459.2; LCMS RT =2.49.
実施例74: 4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ7.97 (s、1H)、7.91 (dd、J = 6.4、3.0 Hz、1H)、7.83 (s、1H)、7.68−7.62 (m、1H)、7.59(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.40 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.27 (t、J = 9.9Hz、1H)、2.76 (s、3H); MS [M+H]
+ = 488.3; LCMS RT = 2.31.
実施例75: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2-メチルプロパン-2-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.35 (s、1H)、8.95 (s、1H)、8.61 (d、J = 5Hz、1H)、8.02 (s、1H)、7.88(s、1H)、7.98−7.92 (m、1H)、7.57 (d、J = 8 Hz、2H)、7.45−7.44 (m、1H)、7.41−7.36(m、1H)、7.34 ( d、J = 8Hz、2H)、6.62 (s、1H)、1.15 (s、9H); MS [M+H]
+= 530.3; LCMS RT = 2.94 min; TLC R
f = 0.68 (3:2v/v CH
2Cl
2-THF).
実施例76: 4-アミノ-5-[4-({[(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.22 (d、J = 6.3 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.83
(s、1H)、7.71 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.42(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.21 (s、1H)、7.10 (dd、J = 5.6、1.7 Hz、1H)、2.72−2.59(m、1H)、1.31 (s、9H)、0.72−0.62 (m、2H)、0.42−0.33 (m、2H); MS [M+H]
+= 485.3; LCMS RT = 2.70.
実施例77: 4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.04 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.70 (s、1H)、7.61 (d、J = 11.0 Hz、1H)、7.52(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.29 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.21 (d、J = 8.1Hz、1H)、3.11−3.08 (m、1H)、2.62 (d、J = 3.4
Hz、3H); MS [M+H]
+= 488.2; LCMS RT = 3.05.
実施例78: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体で置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ7.62 (s、1H)、7.55 (dd、J = 7.8、2.8 Hz、1H)、7.47 (s、1H)、7.34−7.27 (m、1H)、7.24(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.91 (t、J = 9.8Hz、1H)、2.36−2.24 (m、1H)、0.39−0.28 (m、2H)、0.058−-0.027 (m、2H); MS [M+H]
+= 514.2; LCMS RT = 3.11.
実施例79: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(アセトン-d
6) δ 7.67 (s、1H)、7.51 (s、1H)、7.33 (s、1H)、7.24 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.15(d、J = 9.0 Hz、2H)、6.92 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.84 (d、J = 8.6Hz、1H)、2.74−2.69 (m、1H)、2.29−2.21 (m、1H)、0.24−0.15 (m、2H)、0.045−-0.021 (m、2H); MS[M+H]
+ = 514.3; LCMS RT = 3.19.
実施例80: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.02 (d、J = 2.5 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.67 (dd、J = 9.1、2.8Hz、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.40 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.25 (d、J= 9.1 Hz、1H)、2.72−2.63 (m、1H)、0.73−0.65 (m、2H)、0.42−0.35 (m、2H); MS[M+H]
+ = 558.2; LCMS RT = 3.29.
実施例81: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(アセトン-d
6) δ 7.64 (s、1H)、7.47 (s、1H)、7.38 (d、J = 4.0 Hz、1H)、7.11 (d、J= 8.7 Hz、2H)、7.06 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.89−6.83 (m、4H)、3.22−3.09 (m、2H)、2.74−2.68(m、1H)、2.30−2.20 (m、1H)、0.25−0.17 (m 2H)、0.040−-0.027 (m、2H); MS [M+H]
+= 510.2; LCMS RT = 3.01.
実施例82: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.52 (d、J = 5.8 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.56(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.34 (d、J = 5.0 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.4Hz、2H)、3.12−3.09 (m、1H)、2.68−2.60 (m、1H)、0.62−0.55 (m 2H)、0.44−0.36 (m、2H);
MS[M+H]
+ = 497.2; LCMS RT = 2.94.
実施例83: 4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.11 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.66−7.58(m、2H)、7.52 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.28 (d、J = 8.4 Hz、2H)、3.13−3.09 (m、1H)、2.69−2.60(m、1H)、0.64−0.56 (m 2H)、0.43−0.37 (m、2H); MS [M+H]
+ = 530.2;
LCMSRT = 3.25.
実施例84: 4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2-メトキシ-N-メチルエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.07 (s、1H)、8.98−8.91 (m、1H)、8.01−7.97 (m、1H)、7.90 (s、1H)、7.87−7.81(m、1H)、7.68−7.60 (m、1H)、7.59−7.50 (m、2H)、7.48−7.40 (m、1H)、7.17−7.10 (m、1H)、3.44−3.40(m、2H)、3.25−3.10 (m、5H)、2.83 (s、3H -回転異性体A)、2.65 (s、3H -回転異性体b) ; MS[M+H]
+ = 546.2; LCMS RT = 3.04 min; TLC R
f= 0.47 (55:40:5 v/v CH
2Cl
2-THF-EtOH).
実施例85: N-[4-(4-アミノ-6-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Tで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.61 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.73 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.49 (s、1H)、7.37−7.31(m、4H)、2.14 (s、3H); MS [M+H]
+ = 445.1; LCMS RT = 2.80.
実施例86: N-[4-(4-アミノ-6-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Tで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.05 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.73 (s、1H)、7.67−7.58 (m、3H)、7.50
(s、1H)、7.48 (d、J= 8.1 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.7 Hz、2H)、2.18 (s、3H); MS [M+H]
+= 461.1; LCMS RT = 2.89.
実施例87: 4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.04 (s、1H)、8.00 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.64 (dd、J = 8.4、2.8Hz、1H)、7.59 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.49 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.38 (d、J= 8.4 Hz、2H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 572.1;LCMS RT = 3.07.
実施例88: 4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.04 (s、1H)、7.90 (dd、J = 6.3、2.7 Hz、1H)、7.85 (s、1H)、7.68−7.63 (m、1H)、7.59(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.26 (t、J = 9.8Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 556.1; LCMSRT = 2.94.
実施例89: 4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.04 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.66−7.53 (m、4H)、7.38 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.03 (d、J= 8.2 Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 556.1;LCMS RT = 3.02.
実施例90: 4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3,4-ジクロロフェニル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.04
(s、1H)、7.85 (s、1H)、7.81 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.43−7.37(m、3H)、7.31 (dd、J = 8.9、2.5 Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS[M+H]
+ = 538.1; LCMS RT = 2.97.
実施例91: 4-アミノ-5-[4-({[(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.04 (s、1H)、8.01 (d、J = 2.3 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.66 (dd、J = 9.2、2.8Hz、1H)、7.60 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.23 (d、J= 9.3 Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 600.0;LCMS
RT = 3.11.
実施例92: 4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.04 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.46 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.38(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.26 (d、J = 8.5 Hz、2H)、3.94 (q、J = 9.2Hz、2H)、3.42 (q、J = 10.2 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 552.1; LCMSRT = 2.84.
実施例93: 4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.54 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.19 (s、1H)、8.06 (br s、1H)、7.91 (s、1H)、7.60 (d、J= 8.7 Hz、2H)、7.35 (d、J = 5.6 Hz、2H)、7.31 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.94(q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 539.0; LCMS RT =2.77.
実施例94: 4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.04 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.13(s、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H)、3.70 (s、3H)、1.28 (s、9H); MS [M+H]
+= 530.1; LCMS RT = 2.45.
実施例95: 4-アミノ-5-(4-{[({3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシフェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.56 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.26(s、1H)、6.91 (d、J = 1.1 Hz、2H)、4.20−4.10 (m、4H)、3.81 (s、3H)、3.18−2.99 (m、2H)、2.86−2.74(m、4H)、1.18−1.10 (m、9H); MS [M+H]
+ = 562.4; LCMS RT =2.57.
実施例96: 4-アミノ-5-{4-[({[4-メトキシ-3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-メトキシ-3-(モルホリン-4-イルメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.11 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.50 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.36−7.32 (m、2H)、7.27 (d、J= 8.5 Hz、2H)、6.89 (d、J = 9.6、1H)、4.08 (q、J = 7.3 Hz、2H)、3.71 (s、2H)、3.59−3.53(m、4H)、3.28 (s、3H)、2.39−2.33 (m、4H)、1.08 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS[M+H]
+ = 546.2; LCMS RT = 2.47.
実施例97: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.56 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.47 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.33(t、J = 8.9 Hz、4H)、4.13 (q、J = 7.3 Hz、2H)、3.78 (s、2H)、2.79−2.70 (m、4H)、1.91−1.84(m、4H)、1.15 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+
= 500.2; LCMSRT = 2.46.
実施例98: 4-アミノ-5-(4-{[({3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]アニリンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H
2O)により精製することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 8.05 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.57(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.35−7.30 (m、3H)、7.20 (t、J = 8.0 Hz、1H)、6.94(dd、J = 7.9、2.0 Hz、1H)、6.63 (dd、J = 8.4、1.9 Hz、1H)、4.17−4.03 (m、4H)、3.29−3.25(m、2H)、3.10−2.97 (m、4H)、1.28−1.19 (m、9H); MS [M+H]
+ = 532.4; LCMSRT = 2.57.
実施例99: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.62 (d、J = 7.0 Hz、1H)、8.19 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.69 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.7 Hz、2H); MS [M+H]
+=
456.1; LCMS RT = 3.10.
実施例100: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Uで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.61 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.78 (s、1H)、7.68 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.40(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.7 Hz、2H)、4.35 (s、2H)、3.30 (s、3H);MS [M+H]
+ = 475.2; LCMS RT = 2.81.
実施例101: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Uで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.52 (d、J = 5.4 Hz、1H)、7.79 (s、1H)、7.76 (s、1H)、7.71−7.67 (m、3H)、7.43 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.28 (d、J = 5.3 Hz、1H)、4.36 (s、2H)、3.29 (s、3H); MS[M+H]
+ = 458.1; LCMS RT = 2.66.
実施例102: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例76の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Uで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ7.77 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.66−7.60 (m、4H)、7.39 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.03 (d、J= 8.9 Hz、1H)、4.34 (s、2H)、3.20 (s、3H); MS [M+H]
+ = 475.2; LCMSRT = 2.88.
実施例103: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.18 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.70−7.62 (m、3H)、7.59 (s、1H)、7.49(d、J = 8.9 Hz、2H)、7.06(d、J = 8.9 Hz、1H); MS [M+H]
+ = 456.4; LCMS RT =3.26.
実施例104: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Qで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.61 (d、J = 7.9 Hz、1H)、8.23 (s、1H)、7.99 (s、1H)、7.66 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.46(d、J = 8.7 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.7 Hz、2H); MS [M+H]
+=
474.3; LCMS RT = 2.89.
実施例105: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
DCEの溶液(5 mL)に中間体B (300 mg、1.01ミリモル)を、引き続き2-クロロ-1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.32mL、2.12ミリモル)を加えた。反応をN
2下で室温において1時間にわたり撹拌しそして次に反応物に水性2N HCl(0.50 mL、1.01ミリモル)を、引き続きDMF(5 mL)を加えた。溶液をさらに1時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、溶液をEtOAcで希釈し、分離漏斗に移し、そして水性飽和NaHCO
3で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH
2Cl
2-MeOH)により精製した。生成物を含有する生じた画分を濃縮しそしてCH
2Cl
2およびヘキサン類と共に粉砕した。生成物を濾過しそして真空中で乾燥して、408mgの上記化合物を白色固体(0.79ミリモル、収率78%)として与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 9.72 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64(s、1H)、8.13 (s、1H)、8.08 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.56(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39−7.36 (m、1H)、7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、5.10(br s、1H)、4.09 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.12
(t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]
+ = 519; LCMS RT = 3.58 min; TLC R
f= 0.26 (95:5 v/v
CH
2Cl
2-MeOH).
実施例106: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例105 の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを中間体Lで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.74 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.72 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.59 (d、J =
8.6 Hz、2H)、7.39 (s、1H)、7.36(d、J = 8.7 Hz、2H)、6.64 (s、1H)、1.19 (s、9H);
MS [M+H]
+ =546; LCMS RT = 3.09 min; TLC R
f = 0.47 (9:1 v/vCH
2Cl
2-MeOH).
実施例107: 4-アミノ-5-[4-({[(2-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
中間体N (50 mg、0.11ミリモル)が充填されたEPA瓶にCH
2Cl
2(2 mL)を加えた。1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼン(15 mg、0.11ミリモル)を加えそして室温において20分間にわたり撹拌した。次に反応物を42 ℃に加熱しそしてこの温度において一晩にわたり振った。3:7 v/v EtOAc-ヘキサン類でTLCを行いそして反応物がほとんど全てSMを消費したことを示した。瓶にTFA (100μL)を加えた。それを室温において一晩にわたり撹拌した。LCMSは、所望する生成物が生成したことを示した。試料をジーンバック(GeneVac)により濃縮しそしてDMSO (2 mL)を加えた。試料をプレップ(Prep)LCMSにより精製して27.3 mgの上記化合物(0.059ミリモル、収率58%)を与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、3H) 7.0 (m、1H) 7.2 (t、J = 7.3 Hz、1H)7.2 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、2H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、2H)7.9 (s、1H) 8.2 (m、3H) 8.6 (s、1H) 9.2 (s、1H). MS [M+H]
+=
464; LCMS RT = 2.86 min.
実施例108: 4-アミノ-5-[4-({[(3-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニ
ル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (d、J = 11.2 Hz、2H)3.3 (d、J = 11.7 Hz、2H) 3.3 (s、1H) 6.8 (m、1H) 7.1 (d、J = 7.8 Hz、1H)7.3 (d、J = 8.8 Hz、1H) 7.5 (m、4H) 7.6 (s、2H) 7.9
(s、1H) 8.1 (s、2H) 9.0 (d、J= 19.6 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 464; LCMS RT =2.90 min.
実施例109: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-[4-({[(3-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-メトキシベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、5H) 6.6 (d、J= 7.8 Hz、1H) 7.0 (d、J = 8.3 Hz、1H) 7.2 (m、3H) 7.3 (d、J = 7.8Hz、2H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、1H)8.9 (s、1H); MS [M+H]
+ = 476; LCMS RT = 2.84min.
実施例110: 4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,2-ジクロロ-4-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 11.7Hz、2H) 3.3 (s、1H) 7.3 (m、4H) 7.5 (t、J = 8.3 Hz、4H) 7.6 (s、2H) 7.9 (d、J= 13.7 Hz、1H) 8.1 (s、2H) 9.0 (s、1H) 9.1 (s、1H); MS [M+H]
+= 514; LCMS RT = 3.17 min.
実施例111: 4-アミノ-5-[4-({[(3-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 11.2Hz、3H) 3.3 (s、2H) 7.0 (d、J = 6.4 Hz、1H) 7.3 (m、2H) 7.6 (d、J = 7.8Hz、3H) 7.6 (s、2H) 7.7 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 9.0 (d、J = 4.9 Hz、3H);MS [M+H]
+ = 480; LCMS RT = 3.02 min.
実施例112: 4-アミノ-5-[4-({[(2,3-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,2-ジクロロ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (d、J =5.9 Hz、2H) 7.3 (s、2H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、4H) 7.6 (d、J = 8.3 Hz、3H)7.6 (s、2H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H) 8.2 (d、J = 8.3
Hz、1H) 8.5 (s、1H) 9.7 (s、1H);MS [M+H]
+ = 514; LCMS RT = 3.12 min.
実施例113: 4-アミノ-5-[4-({[(3-ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-ブロモ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、2H) 7.2 (d、J= 7.3 Hz、1H) 7.3 (t、J = 7.8 Hz、2H)
7.3 (d、J = 7.3 Hz、4H) 7.6(d、J = 8.3 Hz、3H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H) 9.0 (s、3H);MS [M+H]
+ = 524; LCMS RT = 3.04 min.
実施例114: 4-アミノ-5-[4-({[(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-4-イソシアナト-2-ニトロベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、2H) 7.3 (d、J= 8.3 Hz、3H) 7.5 (m、4H) 7.7 (s、1H) 7.7 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H) 8.5 (s、1H)9.1 (s、1H) 9.3 (s、1H); MS [M+H]
+ = 509; LCMS RT= 2.93 min.
実施例115: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-[4-({[(3-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-ニトロベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (d、J =4.4 Hz、1H) 3.3 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H)
7.6 (d、J = 7.3 Hz、5H)7.7 (s、2H) 7.7 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.8 (d、J = 8.3 Hz、2H) 8.0 (s、1H)8.1 (s、1H) 8.6 (m、1H) 9.1 (s、1H) 9.3 (s、1H); MS [M+H]
+= 491; LCMS RT = 2.92 min.
実施例116: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 11.7Hz、2H) 3.3 (s、1H)
7.4 (dd、J = 16.9、8.6 Hz、3H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、3H)7.7 (s、2H) 7.7 (d、J = 8.3 Hz、2H) 8.0 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.7 (d、J =12.2 Hz、3H) 9.7 (s、1H); MS [M+H]
+ = 548; LCMS RT= 3.24 min.
実施例117: 4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-4-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (m、2H) 7.3 (d、J= 7.3 Hz、3H) 7.6 (d、J = 7.3 Hz、3H) 7.6 (m、4H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、3H)9.1 (s、1H) 9.3 (s、2H); MS [M+H]
+ = 548; LCMS RT= 3.26 min.
実施例118: 4-アミノ-5-[4-({[(2,5-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ H) 6.8 (s、1H) 7.3 (d、J =7.8 Hz、3H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、1H)9.3 (s、1H); MS [M+H]
+ = 482; LCMS RT = 2.97min.
実施例119: 4-アミノ-5-[4-({[(3,5-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,3-ジクロロ-5-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (d、J = 17.1Hz、3H) 7.2 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、6H) 7.6 (s、2H) 8.1 (s、2H)9.1 (s、1H) 9.1 (s、1H); MS [M+H]
+ = 514; LCMS RT= 3.23 min.
実施例120: 5-[4-({[(3-アセチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-(3-イソシアナトフェニル)エタノンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (s、1H) 3.3 (s、1H)7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.5 (t、J = 7.6 Hz、2H) 7.6 (m、7H) 7.7 (d、J= 7.3 Hz、2H) 8.0 (s、1H) 8.1 (d、J = 15.7 Hz、3H) 8.9 (s、2H) 9.0 (s、1H);MS [M+H]
+ = 488; LCMS RT = 2.78 min.
実施例121: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを2-フルオロ-1-イソシアナト-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (d、J = 16.6Hz、3H) 7.4 (m、5H) 7.4 (s、2H) 7.6 (d、J = 7.3 Hz、4H) 7.6 (s、2H) 7.9 (s、1H)8.1 (s、2H) 8.5 (s、2H) 8.9 (s、1H) 9.3 (s、2H); MS [M+H]
+= 532; LCMS RT = 3.14 min.
実施例122: 4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-4-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 2.5 (m、5H) 3.4 (s、2H) 7.3 (d、J= 7.8 Hz、2H) 7.5 (t、J = 9.5 Hz、1H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.6(d、J = 4.9 Hz、3H) 7.9 (s、1H) 8.0 (d、J = 4.9 Hz、1H) 8.1 (s、1H) 9.0(s、1H) 9.1 (s、1H); MS [M+H]
+ = 532; LCMS RT =3.16 min.
実施例123: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-{[(2-ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを2-イソシアナトナフタレンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 14.7Hz、2H) 7.4 (m、4H) 7.5 (t、J = 7.3 Hz、2H) 7.5 (d、J = 8.8 Hz、2H) 7.6(d、J = 8.3 Hz、5H) 7.8 (m、4H) 8.1 (s、3H) 9.0 (s、3H); MS[M+H]
+ = 496; LCMS RT = 3.07 min.
実施例124: 4-アミノ-5-[4-({[(3,5-ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3,5-ジメトキシベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.0 (s、1H) 3.2 (s、3H) 3.3 (m、3H)3.7 (s、4H) 6.7 (s、3H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.5 (d、J = 7.8 Hz、3H)7.6 (s、2H) 8.1 (s、2H) 8.7 (s、2H) 8.8 (s、1H); MS [M+H]
+= 506; LCMS RT = 2.88 min.
実施例125: 4-アミノ-5-[4-({[(3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-3-イソシアナト-2-メチルベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 2.3 (s、3H) 2.5 (d、J = 16.6Hz、9H) 3.5 (s、1H) 5.2 (s、1H) 7.2 (m、2H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、2H) 7.6 (d、J= 7.8 Hz、2H) 7.6 (s、1H) 7.8 (d、J = 6.4 Hz、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H)8.2 (s、1H) 9.2 (s、1H); MS [M+H]
+ = 494; LCMS RT= 3.00 min.
実施例126: 4-アミノ-5-[4-({[(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-2-イソシアナト-4-ニトロベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J =5.4 Hz、1H) 3.3 (s、1H) 7.4 (d、J = 8.3 Hz、3H) 7.6 (t、J = 9.0 Hz、5H)7.7 (s、2H) 7.9 (d、J = 11.2 Hz、2H) 8.1 (s、2H) 9.1 (s、1H) 9.2 (s、1H) 9.4(s、1H); MS [M+H]
+ = 509; LCMS RT = 2.95 min.
実施例127: 4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,2-ジフルオロ-4-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、3H) 7.1 (d、J= 7.8 Hz、1H) 7.3 (m、4H) 7.6 (d、J = 8.3 Hz、3H) 7.6 (s、3H) 7.9 (s、1H)8.1 (s、1H) 9.0 (d、J = 11.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ =482; LCMS RT = 2.95 min.
実施例128: 4-アミノ-5-[4-({[(3-iodoフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-ヨード-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、4H) 3.3 (m、1H) 7.1 (t、J= 7.6 Hz、1H) 7.3 (m、5H) 7.5 (m、3H)
7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.0 (s、1H) 8.1 (s、2H)8.9 (d、J = 18.6 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 572; LCMSRT = 3.09 min.
実施例129: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-{4-[({[3-(メチルチオ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-(メチルチオ)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、3H) 6.9 (d、J= 7.3 Hz、1H) 7.2 (m、3H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、3H) 7.5 (s、2H) 7.6 (d、J= 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、2H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、1H) 8.9 (s、2H);MS [M+H]
+ = 492; LCMS RT = 2.97 min.
実施例130: 3-[({[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]安息香酸メチルの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを3-イソシアナト安息香酸メチルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、2H) 3.9 (s、2H)7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.4 (t、J = 7.6 Hz、1H) 7.6 (d、J = 7.8Hz、4H) 7.6 (m、3H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.2 (s、1H)
8.9 (s、1H) 9.0 (s、1H);MS [M+H]
+ = 504; LCMS RT = 2.87 min.
実施例131: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-{[({3-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 2.5 (d、J = 16.1 Hz、9H)5.2 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、3H) 7.5 (t、J = 7.6 Hz、1H) 7.6 (d、J= 6.4 Hz、3H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.0 (s、1H) 8.1 (s、1H) 9.0 (s、1H) 9.1 (s、1H);MS [M+H]
+ = 546; LCMS RT = 3.26 min.
実施例132: 4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.5 (s、3H) 7.2 (s、2H) 7.3 (d、J= 8.3 Hz、4H) 7.6 (s、2H) 7.6 (s、4H) 7.7 (s、2H) 8.1 (s、2H) 9.1 (s、2H) 9.3 (s、2H);MS [M+H]
+ = 532; LCMS RT = 3.22 min.
実施例133: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-フェノキシベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、2H) 3.5 (s 2 H) 6.6 (s、1H)7.0 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.2 (s、3H) 7.3 (s、2H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、5H)7.4 (s、3H) 7.5 (s、1H) 7.6 (s、1H) 7.9
(s、1H) 8.1 (s、1H) 8.8 (d、J = 15.7Hz、3H); MS [M+H]
+ = 538; LCMS RT = 3.22 min.
実施例134: 4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを5-イソシアナト-1,3-ベンゾジオキソールで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.2 (s、2H) 6.0 (s、5H) 6.8 (s、2H)7.2 (s、2H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、5H) 7.5 (s、2H) 8.1 (s、2H) 8.6 (s、2H) 8.8 (s、2H);MS [M+H]
+ = 490; LCMS RT = 2.78 min.
実施例135: 4-アミノ-5-[4-({[(3-フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-3-(イソシアナトメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 4.3 (s、3H) 6.8 (s、2H) 7.1 (s、1H)7.1 (s、4H) 7.3 (s、4H) 7.4 (s、1H) 7.5 (s、4H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、2H);MS [M+H]
+ = 478; LCMS RT = 2.82 min.
実施例136: 4-アミノ-5-(4-{[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを6-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.0 (s、3H) 3.2 (s、2H) 3.5 (s、2H)6.8 (s、2H) 7.1 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、4H) 7.5 (s、4H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H)8.5 (s、2H) 8.8
(s、2H); MS [M+H]
+ = 504; LCMS RT= 2.78 min.
実施例137: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-{[(3-チエニルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを3-イソシアナトチオフェンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.0 (s、4H) 7.3 (s、5H) 7.6 (s、3H)7.9 (s、2H) 8.1 (s、3H) 8.8 (s、2H) 9.0 (s、2H); MS [M+H]
+= 452; LCMS RT = 2.77 min.
実施例138: 4-アミノ-5-[4-({[(2-フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-2-(イソシアナトメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 3.5 (s、4H) 4.4 (s、3H) 7.3 (d、J= 7.8 Hz、9 H) 7.4 (s、2H)
7.5 (s、 H) 8.1 (s、1H) 8.8 (s、2H); MS[M+H]
+ = 478; LCMS RT = 2.82 min.
実施例139: 4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.05 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.67 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.56 (d、J= 8.7 Hz、1H)、7.46−7.41 (m、3H)、3.94 (q、J = 8.9 Hz、2H); MS [M+H]
+= 539.0; LCMS RT = 2.71.
実施例140: 4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.47 (d、J = 5.9 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、8.03 (d、J = 2.9 Hz,1H)、7.85 (s、1H)、7.66(dd、J = 5.4、1.9 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.41 (d、J
=8.8 Hz、2H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 539.0; LCMSRT = 2.56.
実施例141: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例105の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを中間体Lで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを1-フルオロ-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.34 (s、1H)、9.14 (s、1H)、8.03 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.72−7.70 (m、1H)、7.65−7.62(m、1H)、7.61−7.57 (m、2H)、7.35−7.34 (m、2H)、7.24−7.22 (m、1H)、6.61 (m、1H)、1.18 (s、9H);MS [M+H]
+ = 530; LCMS RT = 3.09 min; TLC R
f= 0.54 (5:4:1 v/v/v CH
2Cl
2-EtOAc-MeOH).
実施例142: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Lで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.91 (s、1H)、9.76 (s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.06(s、1H)、8.03 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37−7.35
(d、J= 8.6 Hz、2H)、6.67 (s、1H)、1.19 (s、9H); MS [M+H]
+ = 513; LCMSRT = 2.84 min; TLC R
f = 0.37 (5:4:1 v/v/v CH
2Cl
2-EtOAc-MeOH).
実施例143: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
DMFの溶液(2 mL)に中間体J (50 mg、0.10ミリモル)を、引き続きヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(45 mg、0.10ミリモル)、4-メチルモルホリン(0.01 mL、0.10ミリモル)、および2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(0.01 mL、0.10ミリモル)を加えた。溶液をN
2下で室温いおいて17時間にわたり撹拌した。反応混合物を回転蒸発により蒸発させそして次にカラムクロマトグラフィー(5:4:1v/v/v CH
2Cl
2-EtOAc-MeOH)により精製して、38 mgの上記化合物(0.068ミリモル、収率67%)を与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.73 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64 (d、J = 2.2 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.72 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.59 (d、J = 8.6
Hz、2H)、7.39−7.38 (m、1H)、7.36(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.52 (s、1H)、4.77 (t、J = 5.8 Hz、1H)、3.29 (d、J= 5.9 Hz、2H)、1.12 (s、6H); MS [M+H]
+ = 562; LCMS RT =3.16 min; TLC R
f = 0.32 (5:4:1 v/v/v CH
2Cl
2-EtOAc-MeOH).
実施例144: 4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Bで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.89 (s、1H)、9.74 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.02−7.97 (m、2H)、7.92 (s、1H)、7.55(d、J = 9 Hz、2H)、7.53−7.50 (m、1H)、7.35 (d、J = 9 Hz、2H)、5.12 (bs、1H)、4.07(q、J = 7 Hz、2H)、1.09 (t、J = 7 Hz、3H); MS [M+H]
+= 486.0; LCMS RT = 2.92 min; TLC R
f = 0.38 (3:1 v/v CH
2Cl
2-THF).
実施例145: 4-アミノ-N-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) σ 9.20 (bs、1H)、8.60 (d、J = 7 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.57 (d、J = 8Hz、2H)、7.45−7.41 (m、1H)、7.40−7.30 (m、1H)、7.35 (d、J= 8 Hz、2H)、6.86 (s、1H)、5.02 (bs、1H) 4.39 (d、J = 24 Hz、2H)、1.15 (s、9H); MS[M+H]
+ = 548.4; LCMS RT = 3.35 min; TLC R
f= 0.58 (3:2 v/v CH
2Cl
2-THF).
実施例146: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.32 (s、1H)、8.94 (d、J = 3 Hz、1H)、8.63−8.59 (m. 1H)、8.08 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.60−7.55 (m、1H)、7.54 (d、J = 8 Hz、2H)、7.50−7.45 (m、1H)、7.41−7.34(m、1H)、7.32 (d、J = 8 Hz、2H)、5.01 (bs、1H)、3.80−3.72 (m、1H) 3.76−3.60 (m、1H)、3.58−3.50(m、1H)、3.20−3.12 (m、1H)、1.80−1.69 (m、1H) ; MS [M+H]
+
= 558.3;LCMS RT = 3.13 min; TLC R
f = 0.29 (3:2 v/v CH
2Cl
2-THF).
実施例147: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを2,2,2-トリフルオロエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.70 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.52 (t、J = 6.2 Hz、1H)、8.19(s、1H)、7.92 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.54 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.39−7.36(m、1H)、7.30 (d、J = 8.5 Hz、2H)、3.98−3.91 (m、2H); MS [M+H]
+= 573; LCMS RT = 3.11 min; TLC R
f = 0.43 (5:4:1v/v/v CH
2Cl
2-EtOAc-MeOH).
実施例148: 4-アミノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2,2-ジメチルプロパン-1-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.33 (s、1H)、8.94 (d、J = 3 Hz、1H)、8.61 (dd、J = 7、2Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.57 (d、J = 9 Hz、2H)、7.50−7.45 (m、1H)、7.41−7.36(m、1H)、7.35 (d、J
= 9 Hz、2H) 7.26 (t、J = 6 Hz、1H)、5.00 (bs、1H)、2.91(d、J = 6 Hz、1H)、0.72 (s、9H) ; MS [M+H]
+ = 544.5; LCMSRT = 3.13 min; TLC R
f = 0.51 (3:2 v/v CH
2Cl
2-THF).
実施例149: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体A Cで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.66 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.62(d、J = 8.7 Hz、1H)、7.47 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.31 (dd、J = 8.5、2.1Hz、1H)、3.62−3.53 (m、4H)、2.44 (s、2H)、2.42−2.34 (m、4H)、1.18 (s、6H); MS[M+H]
+ = 631.2; LCMS RT = 2.84.
実施例150: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体ACで置換することによりそしてモルホリンをN-メチルメタナミンで置換することにより標記化合物を製造した
1H-NMR(CD
3OD) δ8.66 (s、1H)、8.00 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.71 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.63 (d、J= 8.7 Hz、1H)、7.46 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.32 (d、J = 8.9 Hz、1H)、2.27(s、2H)、2.04 (s、6H)、1.13 (s、6H); MS [M+H]
+ = 456.1; MS[M+H]
+ = 589.4; LCMS RT = 2.50.
実施例151: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.18 (s、1H)、7.94−7.89 (m、2H)、7.69−7.64 (m、3H)、7.48 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.26(t、J = 9.9 Hz、1H); MS [M+H]
+ = 456.1; LCMS RT =3.09.
実施例152: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.17 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.68−7.61 (m、3H)、7.48 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.40−7.29(m、2H)、6.91 (d、J = 8.0 Hz、1H); MS [M+H]
+ = 454.1; LCMSRT = 3.11.
実施例153: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.47 (d、J = 6.1 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、8.05 (d、J = 2.2 Hz、1H)、7.09 (s、1H)、7.71−7.64(m、3H)、7.50 (d、J = 8.1 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 439.0; LCMSRT = 2.72.
実施例154: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.18 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.65 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.47 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.17(m 1H)、7.11 (m、1H)、6.13 (s、1H)、3.71 (s、3H)、1.28 (s、9H); MS [M+H]
+= 430.1; LCMS RT = 2.56.
実施例155: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.63 (d、J = 6.8 Hz、1H)、8.13 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.69 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.42 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.3 Hz、2H)、6.49(s、1H); MS [M+H]
+ = 498.1; LCMS RT = 2.82.
実施例156: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.50 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.12 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.76(d、J = 8.1 Hz、2H)、7.45 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.29 (d、J =
6.3Hz、1H)、6.51 (s、1H); MS [M+H]
+ = 481.0; LCMS RT = 2.70.
実施例157: N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Zで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.62 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.79 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.1、2H)、7.44(d、J = 8.2 Hz、2H)、7.34 (d、J = 9.0 Hz、2H)、4.45 (s、2H)、3.59−3.48(m、4H)、3.33(s、3H); MS [M+H]
+ = 519.2; LCMS RT = 3.13.
実施例158: N-(4-{4-アミノ-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AAで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.53 (d、J = 6.7 Hz、1H)、7.70 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.52 (d、J = 8.3、2H)、7.33(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.24 (d、J = 8.3 Hz、2H)、4.47 (s、2H)、4.00 (q、J= 7.9 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 543.3; LCMS RT = 3.10.
実施例159: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.12 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.71−7.60 (m、4H)、7.42 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.05(d、J = 8.1 Hz、1H)、6.49 (s、1H); MS [M+H]
+ = 498.2; LCMSRT = 2.90.
実施例160: N-(4-{4-アミノ-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AAで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.90 (s、1H)、9.75 (s、1H)、8.53 (d、J = 4.7 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.85(s、1H)、7.82 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.39−7.32 (m、J = 8.0 Hz、3H)、4.49(s、2H)、3.97 (q、J = 9.1 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 526.0; LCMSRT = 2.90.
実施例161: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール5-イル)ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.17 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.68 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.48 (d、J = 7.8
Hz、2H)、6.13(s、1H)、1.31 (s、9H); MS [M+H]
+ = 417.1; LCMS RT = 2.87.
実施例162: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.12 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.92 (dd、J = 2.7、6.2 Hz、1H)、7.83 (s、1H)、7.70−7.62(m、3H)、7.41 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.28 (t、J = 9.5 Hz、1H)、6.49 (s、1H);MS [M+H]
+ = 498.2; LCMS RT = 3.14.
実施例163: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ADで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.80 (s、1H)、8.62 (d、J = 6.7 Hz、1H)、8.28 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.64 (d、J= 8.2 Hz、2H)、7.45 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.9 Hz、2H); MS[M+H]
+ = 499.2; LCMS RT = 2.82.
実施例164: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Lで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.88 (s、1H)、9.73 (s、1H)、8.05−7.99 (m、1H)、8.04 (d、J = 8 Hz、hH)、7.88 (s、1H)、7.55 (d、J = 8 Hz、2H)、7.50−7.46 (m、1H)、7.36 (d、J =8
Hz、2H)、6.66 (s、1H)、5.00 (bs、1H)、1.16 (s、9H); MS [M+H]
+ = 513.1;LCMS RT =
2.84 min; TLC R
f = 0.64 (3:2 v/v CH
2Cl
2-THF).
実施例165: 4-アミノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AEで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.87 (s、1H)、9.77 (s、1H)、8.07 (s、1H)、8.06−7.81 (m、3 H)、7.89 (s、1H)、7.54(d、J = 8 Hz、2H)、7.55−7.50 (m、1H)、7.36 (d、J = 8 Hz、2H)、7.28−7.20(m、1H)、4.95 (bs、1H)、2.91 (d、J = 6 Hz、2H)、0.72 (s、9H); MS [M+H]
+= 527.1; LCMS RT = 2.89 min; TLC R
f = 0.64 (3:2v/v CH
2Cl
2-THF).
実施例166: 1-[4-(4-アミノ-6-イミダゾール-1-イルメチル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AEで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.61 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.80 (s、1H)、7.72 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.46(s、1H)、7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.24 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.93 (d、J= 5.1 Hz、2H)、5.17 (s、2H); MS [M+H]
+ = 511.3; LCMS RT =2.63 min.
実施例167: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2-メトキシエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.62 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.69 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.45 (d、J = 9.0、2H)、7.35 (d、J= 8.8 Hz、2H)、3.39−3.34 (m、4H)、3.24 (s、3H); MS [M+H]
+ = 532.1;LCMS RT = 3.05 min.
実施例168: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 9.89 (s、1H)、9.75 (s、1H)、8.51 (s、1H)、8.03−7.99 (m、3H)、7.63(d、J = 8.4、2H)、7.51−7.44 (m、3H); MS [M+H]
+ = 439; LCMSRT = 2.62 min.
実施例169: 3-(4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)プロパン酸エチルの製造
中間体Iの製造用に使用された工程を用いて[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.88 (s1H)、9.73(s、1H)、8.05−7.98 (m、3H)、7.79 (s、1H)、7.61−7.57 (m、3H)、7.51−7.49 (m、1H)、7.33 (d、J= 8.7、2H)、4.03−3.97 (m、2H)、2.74−2.70 (m、2H)、2.55−2.51 (m、2H)、1.15−1.11 (m、3H); MS[M+H]
+ = 514; LCMS RT = 2.65 min.
実施例170: N-{4-[4-アミノ-6-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例166の製造用に使用された工程を用いて[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.55−8.58
(m、1H)、7.98 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.65−7.80 (m、2H)、7.63 (d、J = 9 Hz、2H)、7.41−7.43(m、1H)、7.2−7.4 (m、1H)、7.25 (d、J = 9 Hz、2H)、7.00 tp 7.1 (m、1H)、5.46 (s、2H)、4.89(bs、4H); MS [M+H]
+ = 511.0; LCMS RT = 2.29 min.
実施例171: 4-アミノ-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例1の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンをイソシアン酸3-フェノキシフェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.60 (s、1H)、8.82(s、1H)、8.11 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.50−7.48 (m、2H)、7.41−7.37 (m、2H)、7.29−7.25 (m、4H)、7.15−7.11(m、2H)、7.04−7.01 (m、2H)、4.10−4.04 (m、2H)、1.12−1.08 (m、3H); MS [M+H]
+= 509.1; LCMS RT = 3.48 min.
実施例172: (3-{[(4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバミン酸tert-ブチルの製造
実施例55の製造用に使用された工程を用いてN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチルでそして[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.88 (s、1H)、9.72(s、1H)、8.06−7.97 (m、3H)、7.89 (s、1H)、7.78−7.75 (m、1H)、7.53−7.48 (m、3H)、7.33−7.31(m、2H)、6.75−6.72 (m、1H)、3.11−3.06 (m、2H)、2.91−2.86 (m、2H)、1.52−1.48 (m、2H)、1.35(s、9H); MS [M+H]
+ = 614.2; LCMS RT = 2.55 min.
実施例173: 4-アミノ-N-(3-アミノプロピル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
DMFの溶液(5mL)に中間体G (100 mg、0.21ミリモル)およびBOP (93 mg、0.21ミリモル)を、引き続きNMM (23μL、0.21ミリモル)、および (3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル(37mg、0.21ミリモル)を加えた。反応物おそのままN
2下で室温において2時間にわたり撹拌した。溶液を次にEtOAc (20 mL)および水性NaHCO
3(20 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして分離した。水層をEtOAc (2 x 20 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(9:1v/v CH
2Cl
2/MeOH)により生成した。単離した生成物である (3-{[(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバミン酸te
rt-ブチルをCH
2Cl
2 (5 mL)およびTFA (5 mL)で処理しそしてそのままN
2下で室温において17時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に真空中で濃縮しそして分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H
2O)により精製した。生じた精製された画分をEtOAc (20 mL)および水性NaHCO
3(20 mL)中で希釈しそして分離した。有機層をH
2Oで洗浄し、単離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発乾固して、29 mgの上記化合物を白色固体(0.055ミリモル、収率26%)として製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.59−9.55 (br s、1H)、8.58−8.56(d、J = 9.7 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.76−7.74 (m、1H)、7.57−7.55 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.50−7.45 (m、1H)、7.39−7.35 (m、1H)、7.32−7.29 (d、J = 8.6 Hz、2H)、3.19−3.14(m、2H)、2.57−2.54 (m、2H)、1.57−1.50 (m、2H); MS [M+H]
+ = 531.3; LCMSRT = 2.52 min.
実施例174: 4-アミノ-N-(3-アミノプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例173の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを実施例250で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 7.99 (s、1H)、7.98−7.94 (m、1H)、7.84 (s、1H)、7.68−7.65(m、2H)、7.52 (d、J = 8.5、1H)、7.47−7.43 (m、3H)、3.35 (m、2H)、2.83−2.80 (m、2H)、1.82−1.75(m、2H); MS [M+H]
+ = 514.1; LCMS RT = 1.85 min.
実施例175: 4-アミノ-N-メチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
中間体AH (40mg、1当量)およびHATU (50mg、1.5当量)の1ml無水DMF中溶液を室温において0.5時間にわたり撹拌した。次に上記混合物をアミン(1.5eq)の0.2ml無水DMF溶液中に加えた。トリエチルアミン(26.5mg、3当量)を反応物中に加えそして反応物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物をプレップLC-MSなしで改質剤としての0.1% TFAを有する水およびアセトニトリル勾配を用いて精製した。MS [M+H]
+ = 471.14; LCMSRT = 2.97 min.
実施例176: 4-アミノ-N-エチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをエチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 485.16; LCMS RT= 2.91 min.
実施例177: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 497.16; LCMS RT= 2.94 min.
実施例178: 4-アミノ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN-(2-アミノエチル)-ピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 554.22; LCMS RT = 2.6
min.
実施例179: 4-アミノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN,N-ジメチルブチレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 528.2; LCMS RT = 2.6 min.
実施例180: 4-アミノ-N-(3-メトキシプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3-メトキシプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 528.18; LCMS RT = 2.9min.
実施例181: 4-アミノ-N-(2-エトキシエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-エトキシエチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 529.18; LCMS RT= 2.96 min.
実施例182: N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをモルホリンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 527.17; LCMS RT = 2.84 min.
実施例183: 4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-(2-アミノエチル)モルホリンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 570.21; LCMS RT = 2.58 min.
実施例184: N-(4-{4-アミノ-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-メチルピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 540.2; LCMS RT = 2.55min.
実施例185: 4-アミノ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 597.26; LCMS RT= 2.5 min.
実施例186: 4-アミノ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 582.21; LCMS RT
= 2.81 min.
実施例187: 4-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)-3,3-ジメチルエチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2,2,N
*1
*,N
*1
*-テトラメチル-ブタン-1,4-ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。S[M+H]
+ = 570.25; LCMS RT = 2.65 min.
実施例188: 4-アミノ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN,N,N'-トリメチル-1,3-プロパンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 556.23; LCMS RT= 2.57 min.
実施例189: 4-アミノ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-(3- アミノプロピル)モルホリンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 584.23; LCMS RT = 2.6 min.
実施例190: 4-アミノ-N-(4-ピロリジン-1-イルエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-(1- ピロリジノ)エチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 582.25; LCMS RT= 2.6
min.
実施例191: 4-アミノ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 568.23; LCMS
RT= 2.6 min.
実施例192: 4-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)ブチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-ジメチルアミノブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 556.23; LCMS RT = 2.6
min.
実施例193: N-{4-[4-アミノ-6-({4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(3-ジメチルアミノプロピル)-ピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 611.27; LCMS RT= 2.45 min.
実施例194: N-{4-[4-アミノ-6-({4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(2-ジメチルアミノエチル)-ピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 597.26; LCMS
RT= 2.52 min.
実施例195: 4-アミノ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3- (ジメチルアミノ)プロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 542.22; LCMS RT =
2.6 min.
実施例196: 4-アミノ-N-[4-(ジエチルアミノ)ブチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-ジエチルアミノブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 598.28; LCMS RT = 2.67 min.
実施例197: 4-アミノ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175 の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをビス(2-メトキシエチル)アミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 573.21; LCMS RT = 2.93 min.
実施例198: N-{4-[4-アミノ-6-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デセ-8-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンで置換することにより標記化合物を製造したMS [M+H]
+ = 583.2; LCMSRT =
2.93 min.
実施例199: 4-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロヘキサンメチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 553.22; LCMS RT= 3.31 min.
実施例200: 4-アミノ-N-シクロペンチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロペンチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 525.19; LCMS RT= 3.1 min.
実施例201: 4-アミノ-N-(2-イソプロポキシエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-アミノエチルイソプロピルエーテルで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 543.2; LCMS RT = 3.05 min.
実施例202: 4-アミノ-N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN,N-ジエチル-1,3-プロパンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 570.25; LCMS RT=
2.62 min.
実施例203: 4-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロプロパンメチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 511.17; LCMS RT= 3.04 min.
実施例204: 4-アミノ-N-[3-(メチルチオ)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3-(メチルチオ)プロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+= 545.16; LCMS RT = 3.06 min.
実施例205: 4-アミノ-N-(3-イソプロポキシプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3-イソプロポキシプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 557.22; LCMS RT = 3.05 min.
実施例206: N-(4-{4-アミノ-6-[(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-シクロヘキシルピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 608.26; LCMS RT = 2.63min.
実施例207: 4-アミノ-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 568.23; LCMS RT= 2.64 min.
実施例208: N-[4-(4-アミノ-6-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3- (ジメチルアミノ)ピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 554.22; LCMS RT = 2.54 min.
実施例209: N-(4-{4-アミノ-6-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-エチルピペリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 553.22; LCMS RT= 3.25 min.
実施例210: 4-アミノ-N-イソブチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをイソブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 513.19; LCMS RT= 3.11 min.
実施例211: 4-アミノ-N-ブチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN-ブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 513.19; LCMS RT = 3.14min.
実施例212: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 11.0 (s、1H)、9.15(s、1H)、8.13 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.57−7.55 (m、2H)、7.35−3.33 (m、2H)、1.12−1.09(m、3H); MS [M+H]
+ = 492; LCMS RT = 2.73 min.
実施例213: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
間体Jの製造における段階2用に使用された工程を用いて[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6)
δ 12.3−12.2 (br s,1H)、11.2−11.1(br s、1H)、9.41−9.18 (br s、1H)、8.30 (s、1H)、8.29−8.1 (br s、1H)、7.90 (s,1H)、7.82(s、1H)、7.65−7.58 (m、2H)、7.55−7.30 (m、2H)、5.27−4.71 (br s、1H); MS [M+H]
+= 464; LCMS RT = 2.28 min.
実施例214: 4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを実施例213で置換しそしてシクロプロパンアミンを2,2,2-トリフルオロエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 11.0 (s、1H)、9.13(s、1H)、8.55−8.52 (m、1H)、8.19 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.55−7.52 (m、2H)、7.32−7.30(m、2H)、3.97−3.93 (m、2H); MS [M+H]
+ = 544.9; LCMS RT =2.52 min.
実施例215: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.33 (s、1H)、8.92(s、1H)、8.52−8.45 (m、1H)、8.16 (s、1H)、8.10 (bs、1H)、7.96 (s、1H)、7.57 (d、J =9.0 Hz、2H)、7.40−7.34 (m、4H)、5.14 (bs、1H)、4.10(q、J = 8.0 Hz、2H)、1.12 (q、J= 7.8 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 503.2; LCMS RT
= 3.14 min.
実施例216: エチルN-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレアの製造
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3-メトキシアニリンで置換しそして中間体Bを中間体Uで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 7.81 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.65−7.71 (m、2H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.40((d、J = 9Hz、2H)、7.37 (m、1H)、7.33−7.36 (m、2H)、6.90−6.95 (m、1H)、4.36 (s、2H)、3.30(s、3H); MS [M+H]
+ = 473.1; LCMS RT = 2.69 min.
実施例217: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD
3OD)δ 7.78 (s、1H)、7.68 (s、1H)、7.52−7.58(m、2H)、7.52 (d、J = 9 Hz、2H) 7.37 (d、J = 9Hz、2H)、7.28−7.31 (m、2H)、6.44 (s、1H)、4.34(s、2H)、3.30 (s、3H)、1.26 (s、9H); MS [M+H]
+ = 529.2; LCMS RT= 3.04 min.
実施例218: N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例246の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.99 (s、1H)、9.82 (s、1H)、8.56 (d、J = 5 Hz、1H)、8.10 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.77(s、1H)、7.65 (d、J = 9 Hz、2H)、7.62−7.65 (m、1H)、7.30−7.42 (m、4 H)、4.32 (s、2H)、3.40(q、J = 7 Hz、2H)、1.09 (t、J = 7 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 472.1; LCMSRT = 2.73 min.
実施例219: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
中間体F の製造の段階1で使用された工程を用いて中間体Eを実施例144で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.87 (s、1H)、9.71(s、1H)、8.03−7.99 (m、3H)、7.82 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.57−7.55 (m、3H)、7.50−7.47 (m、1H)、7.37(d、J = 8.5 Hz、2H)、4.97−4.94 (m、1H)、4.36 (d、J = 5.2 Hz、2H); MS[M+H]
+ = 444.0; LCMS RT = 2.24 min.
実施例220: エチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネートの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをメチルセリネート塩酸塩で置換しそして中間体Jを中間体Gで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.33 (s、1H)、8.95(d、J = 2.5 Hz、1H)、8.62−8.60 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.20 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.78−7.76(d、J = 7.8 Hz、1H)、7.55−7.53 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.50−7.47 (m、1H)、7.40−7.37(m、1H)、7.34−7.32 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.98−4.95 (t、J = 5.9 Hz、1H)、4.38−4.34(m、1H)、4.08−4.03 (q、J = 7.2 Hz、2H)、3.70−3.61 (m、2H)、1.18−1.15 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 590.0; LCMS RT = 2.69 min.
実施例221: エチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネートの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをメチルセリネート塩酸塩で置換しそして中間体Jを実施例250で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.87 (s、1H)、9.74(s、1H)、8.54−8.53 (d、J =
5.4 Hz、1H)、8.20 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.79−7.77(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.37−7.33 (m、3H)、4.98−4.95(t、J = 5.8
Hz、1H)、4.39−4.34 (m、1H)、4.08−4.03 (q、J = 7.0 Hz、2H)、3.72−3.61(m、2H)、1.18−1.14 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 573.0;LCMS RT = 2.55 min.
実施例222: N-[4-(4-アミノ-6 ビニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
カリウムtert-ブトキシド(0.51g、4.53ミリモル)を1,4-ジオキサン (40mL) 中に懸濁させそしてメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(1.6 g、4.53ミリモル)で処理した。生じた黄色懸濁液を室温において30分間にわたり撹拌した。混合物を次に中間体AG(1.0
g、2.27ミリモル)で処理した。混合物を室温いおいて3時間にわたり撹拌した。混合物を次に水中に注ぎそして1時間にわたり撹拌した。混合物を次に濾過しそして水およびメタノールですすいだ。残存固体を減圧下で乾燥して、0.62gの生成物を淡褐色固体(1.41ミリモル、62 % 収率)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 10.0(bs、1H)、9.86 (bs、1H)、8.53(d、J = 5.1 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.64 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.35 (d、J = 5.2 Hz、H)、7.30 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.39 (q、J= 11.0 Hz、1H)、5.63 (dd、J = 1.6 Hz、1H)、5.11 (dd、J = 1.6 Hz、1H); MS[M+H]
+ = 440.0; LCMS
RT = 2.89 min.
実施例223: N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例XXXで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.32 (s、1H)、8.95 (d、J = 2Hz、1H)、8.61 (dd、J = 2、5 Hz、1H)、8.37 (s、1H)、8.05(bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.54 (d、J = 9 Hz、2H)、7.46−7.52 (m、1H)、7.36−7.40 (m、1H)、7.31、d、J= 9 Hz、2H)、5.02 (bs、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]
+ = 473.3; LCMSRT = 2.95 min.
実施例224: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換しそして(4-tertブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸フェニルエステルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.34 (s、1H)、8.94(s、1H)、8.58−8.48 (m、2H)、8.23 (s、1H)、7.98 (bs、1H)、7.96 (s、1H)、7.56 (d、J =7.5 Hz、2H)、7.41−7.33 (m、4H)、5.11 (bs、1H)、4.10(m、2H); MS [M+H]
+= 556.1; LCMS RT = 3.00 min.
実施例225: N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例30の製造用に使用された工程を用いて中間体Fを中間体AGで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.54 (s、1H)、8.06 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.64−7.41(m、2H)、7.39−7.38 (m、2H)、3.57−3.50 (m、2H)、3.42−3.41 (m、2H)、2.67−2.66 (m、2H)、2.47−2.32(m、4H); MS [M+H]
+ = 513.0; LCMS RT = 1.92 min.
実施例226: N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
段階1: [4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリルの製造
中間体U 段階1の製造用に使用された工程を用いてメタノールをDMFで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]
+ = 295.4; LCMS RT= 2.11 min.
段階2: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリルの製造
4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリル(250 mg、0.85ミリモル)および塩化錫(II)(1.61g、8.5ミリモル)の75 mL EtOH中溶液を1時間にわたり80℃に加熱した。反応物を次にEtOAcで希釈しそして飽和NaHCO
3で希釈した。15分間の激しい撹拌後に、混合物を背ライトのパッドを通して濾過し、EtOAcで良く洗浄した。有機層を次に分離し、乾燥し(Na
2SO
4)そして蒸発乾固した。Et
2Oを用いる粉砕が、210mgの標記化合物(93% 収率). MS [M+H]
+ = 265; LCMS RT = 2.63 min.
段階3: [N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ [2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例101の製造用に使用された工程を用いて中間体Uを4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.54 (d、J = 5 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.66 (d、J =9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 9 Hz、2H)、7.34−7.36 (m、1H)、3.81 (s、2H); MS [M+H]
+= 453.1; LCMS RT = 2.67 min.
実施例227: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2,2,2-トリフルオロエタナミンでそして中間体FをN-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.88 (s、1H)、9.75(s、1H)、8.02−7.99
(m、2H)、7.82 (s、1H)、7.69 (s、1H)、7.57−7.48 (m、4H)、7.38−3.36 (m、2H)、3.67−3.66(s、2H)、3.28−3.14 (m、2H)、2.66−2.56 (m、2H); MS [M+H]
+ = 525.0; LCMSRT = 2.10 min.
実施例228: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2,2,2-トリフルオロエタナミンでそして中間体Fを中間体AGで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.51 (d、J = 5.3 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.48(br s、1H)、7.70−7.68 (m、3H)、7.44−7.42 (m、2H)、7.29−7.27 (m、2H)、3.81 (s、2H)、3.18−3.11(m、2H); MS [M+H]
+ = 525.1; LCMS RT = 2.19 min.
実施例229: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-メトキシエタナミンでそして中間体Fを中間体AGで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.51 (d、J = 5.3 Hz、1H)、7.80 (s、1H)、7.78(s、1H)、7.75−7.72 (m、3H)、7.43−7.41 (m、2H)、7.28 (d、J = 5.6 Hz、1H)、3.97 (s、2H)、3.48−3.45(m、2H)、2.89−2.86
(m、2H); MS [M+H]
+ = 501.0; LCMS RT = 1.99min.
実施例230: 2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造
THFの溶液(2mL)に-78℃に冷却されたエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例221)(50 mg、0.09ミリモル)を加えた。DAST (13μL、0.10ミリモル)を加えそしてN
2下で撹拌しながら反応を進行させた。無水K
2CO
3を次に加えそして溶液をそのまま30分間にわたり室温に暖めた。反応混合物を分離漏斗に移し、EtOAc(20 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO
3 (20 mL)およびH
2O (20 mL)で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。粗製物質を分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H
2O)により精製した。画分を一晩にわたり放置すると、新しい生成物を生じた。2種の生成物はカラムクロマトグラフィー5:4:1v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより分離され、9 mgの標記化合物(0.016ミリモル、18%)の単離を生じた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.91 (s、1H)、9.78(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.0 Hz、1H)、8.08 (s、1H)、8.05
(s、1H)、7.91 (s、1H)、7.58−7.56(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37−7.36 (d、J = 5.1 Hz、1H)、7.34−7.32 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.75−4.71 (m、1H)、4.38−4.29 (m、2H)、4.13−4.08 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.21−1.18(t、J = 7.0 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 555.1;
LCMS RT =2.84 min.
実施例231: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸2-アミノ-3-エトキシ-3-オキソプロピルの製造
THFの溶液(2mL)に-78℃に冷却されたエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例221)(50 mg、0.09ミリモル)を加えた。DAST (13μL、0.10ミリモル)を加えそしてN
2下で撹拌しながら反応を進行させた。無水K
2CO
3を次に加えそして溶液を引き続き30分間にわたりそのまま室温に暖めた。反応混合物を分離漏斗に移し、EtOAc(20 mL)で希釈し、飽和NaHCO
3 (20 mL)およびH
2O (20 mL)で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。粗製物質を分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H
2O)により精製した。画分を一晩にわたり放置して、新しい生成物を生じた。2種の生成物はカラムクロマトグラフィー5:4:1v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより分離され、4 mgの標記化合物 (0.0075ミリモル、9%)の単離を生じた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.92 (s、1H)、9.78(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.60−7.58(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.37−7.35 (d、J = 6.4
Hz、1H)、7.33−7.31 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.25−4.21(m、1H)、4.12−4.08 (m、1H)、4.07−4.02 (q、J = 7.0 Hz、2H)、3.55−3.52(t、J = 4.9 Hz、1H)、1.15−1.11 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+= 573.1; LCMS RT = 2.38 min.
実施例232: 2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造
THFの溶液(16mL)に-78℃に冷却されたエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例221)(437 mg、0.76ミリモル)に加えた。DAST (0.14 mL、1.07ミリモル)を加えそしてN
2下で撹拌しながら反応を進行させた。追加のDAST(0.14 mL、1.07ミリモル)を加えそして溶液を30分間にわたり撹拌した。アセトン/ドライアイス冷却浴を氷/水浴で交換しそしてDBU (0.41 mL、2.75ミリモル)およびBrCCl
3(0.27 mL、2.75ミリモル)を加えそして溶液をそのまま17時間にわたり室温に暖めた。追加のDBU (0.41 mL、2.75ミリモル)およびBrCCl
3(0.27 mL、2.75ミリモル)を加えそして溶液をそのまま6時間にわたり撹拌した。反応混合物を分離漏斗に移し、EtOAc (50 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO
3(50 mL)およびH
2O (50 mL)で洗浄した。水性画分をDCM (3 x 30 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で蒸発させそして5:4:1v/v/v
DCM/EtOAc/MeOHでフラッシュして、33 mgの標記化合物(0.060ミリモル、収率8%)の単離を生じた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.93 (s、1H)、9.77(s、1H)、8.70 (s、1H)、8.55−8.54
(d、J = 5.0 Hz、1H)、8.30 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.95(s、1H)、7.64−7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.38−7.36(d、J = 6.2 Hz、1H)、4.28−4.23 (q、J = 7.6 Hz、2H)、1.28−1.25 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 553.1; LCMS RT = 3.04 min.
実施例233: N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
中間体F 段階2の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアを実施例269で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.51(d、J = 5 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.77 (d、J = 9 Hz、2H)、7.38(d、J = 9 Hz、2H)、7.26 (d、J = 5Hz、1H)、2.29 (s、3H
); MS [M+H]
+ =456.0; LCMS RT = 2.71 min.
実施例234: N-(4-{4-アミノ-6-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例241の製造用に使用された工程を用いて実施例237を実施例232で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.91 (s、1H)、9.76(s、1H)、8.53 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.92 (s、1H)、7.75(s、1H)、7.62 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.40−7.36 (m、3H)、5.14−5.11 (m、1H)、4.31(d、J = 5.7 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 511.0; LCMS RT =2.33 min.
実施例235: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
段階1: 5-(4-ニトロ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンの製造
中間体Mの第一段階の製造用に使用された工程を用いて2,2,2-トリフルオロ-エチルアミ
ンン塩酸塩を2,2-ジメトキシ-エチルアミンで置換することにより4-アミノ-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(2,2-ジメトキシ-エチル)-アミドを製造した。メタンスルホン酸の溶液 (1.5ml)にP
2O
5 (225.0mg、1.58ミリモル)を加え、引き続き4-アミノ-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(2,2-ジメトキシ-エチル)-アミド(150 mg、0.388ミリモル)を加えた。濃褐色混合物を100℃に加熱しそしてそのまま18時間にわたり撹拌した。混合物を次に氷(15g)上に注ぎ、15分間にわたり撹拌しそして充分飽和した炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を中和した。白色沈殿を濾過しそして集めた( 35 mg、27%)。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.33 (s、1H)、8.31 (m、2H)、8.03 (d、J = 10 Hz、2H)、7.73 (d、J = 10Hz、2H)、7.28 (s、1H). MS [M+H]
+ = 323.2; LCMS RT = 2.51min.
段階2: 5-(4-アミノ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4] トリアジン-4-イルアミンの製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロール[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6カルボン酸エステルを5-(4-ニトロ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]
+ = 293.3; LCMS RT = 0.38 min.
段階3: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを5-(4-アミノ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンでそして(4-tertブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ 9.94 (s、1H)、9.79 (s、1H)、8.55 (d、J = 6.2 Hz、1H)、8.23(s、1H)、8.07 (s、1H)、8.00 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.61 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.40(d、J = 7.9 Hz、2H)、7.36(s、1H)、7.18 (s,1H); MS [M+H]
+ =481.1; LCMS RT = 3.11 min.
実施例236: 2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミ
ノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造
実施例230の製造用に使用された工程を用いて2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例221)をエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例220)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.31 (s、1H)、8.96−8.95(d、J = 2.9 Hz、1H)、8.63−8.61 (d、J = 7.2 Hz、1H)、8.08 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.54−7.52(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50−7.48 (d、J = 10.9 Hz、1H)、7.41−7.38 (m、1H)、7.33−7.31(d、J = 8.6 Hz、2H)、4.76−4.71(m、1H)、4.38−4.29 (m、2H)、4.13−4.08 (q、J= 6.5 Hz、2H)、1.21−1.18 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]
+ =572.2; LCMS RT = 2.94 min.
実施例237: 2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造
氷/水浴中で冷却されたTHF(2mL) およびDCM (2 mL)の溶液に2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例236)を、引き続きDBU (24μL、0.16ミリモル)およびBrCCl
3 (16μL、0.16ミリモル)を加えた。溶液をN
2下で1時間にわたりそのまま撹拌しそして次に17時間にわたり撹
拌しながら溶液をそのまま室温に暖めた。反応混合物を真空中で蒸発させそして次にフラッシュクロマトグラフィー50:45:5v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより精製して、16 mgの標記化合物を白色固体(0.028ミリモル、収率65%)として単離した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.35 (s、1H)、8.96(d、J = 2.8 Hz、1H)、8.69 (s、1H)、8.62−8.60 (d、J = 9.3 Hz、1H)、8.29 (s、1H)、7.94(s、1H)、7.58−7.56 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.52−7.47 (m、1H)、7.40−7.37 (m、3H)、4.27−4.23(q、J = 6.3 Hz、2H)、1.28−1.24 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+= 570.1; LCMS RT = 3.16 min.
実施例238: N-[4-(4-アミノ-6-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例271の製造用に使用された工程を用いてメタノールを(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノールでそして実施例262を中間体F(段階1)で置換することにより標記化合物を製造した。H-NMR (DMSO-d
6) δ 8.58−8.57 (m、1H)、8.05−7.93 (m、2H)、1.68−7.64 (m、2H)、7.51−7.46(m、1H)、7.38−7.36 (m、2H)、4.46 (s、2H)、4.02−4.00 (m、1H)、3.27−3.09 (m、4H)、2.66 (s、3H)、1.62−1.55(m、2H)、1.25−1.15 (m、2H); MS [M+H]
+ = 572.1; LCMS RT =2.06 min.
実施例239: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造
中間体F 段階1の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例25で置換することにより標記化合物を製造した。H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.11 (s、1H)、8.42 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.48−7.58 (m、5 H)、7.28−7.48(m、5H)、6.36 (s、1H)、4.94 (t、J = 5 Hz、1H)、4.34 (d、J = 5 Hz、2H)、1.26 (s、9H); MS[M+H]
+ = 515.2; LCMS RT = 2.48 min.
実施例240: N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例226の製造用に使用された工程を用いて[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.41 (s、1H)、9.01 (d、J = 3 Hz、1H)、8.62 (d、J = 3、8 Hz、1H)、7.81 (s、1H)、7.77(s、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.47−7.54 (m、1H)、7.38−7.42 (m、1H)、7.35 (d、J = 9 Hz、2H)、5.35(dd、J = 2、6 Hz)、3.82 (s、2H); MS [M+H]
+ = 470.1; LCMS RT= 2.80 min.
実施例241: N-(4-{4-アミノ-6-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体F 段階1の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例232)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ 9.35 (s、1H)、8.97−8.96(d、J = 3.4 Hz、1H)、8.63−8.61 (d、J = 7.4 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.75(s、1H)、7.58−7.56 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.41−7.36 (m、3H)、5.16−5.13(t、J = 5.6 Hz、1H)、4.32−4.31 (d、J = 5.5 Hz、2H); MS [M+H]
+= 528.1; LCMS RT = 2.68 min.
実施例242: 4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AJで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.14 (s、1H)、10.11−10.04(br s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.28−8.23 (t、J = 8.4 Hz、1H)、8.14(s、1H)、8.01 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.39−7.33 (m、2H)、7.18−7.16 (d、J = 10.0 Hz、1H)、4.12−4.06(q、J = 8.3 Hz、2H)、1.14−1.10 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+= 504.1; LCMS RT = 3.12 min.
実施例243: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
中間体F 段階の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(実施例242)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.13 (s、1H)、10.07−10.02(br s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.29−8.24 (t、J = 8.5 Hz、1H)、8.03(s、1H)、7.84 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.39 (s、1H)、7.38−7.35 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.21−7.19(d、J = 9.7 Hz、1H)、5.02−5.00 (t、J = 5.1 Hz、1H)、4.39−4.37 (d、J= 5.2 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 462.0; LCMS RT = 2.44 min.
実施例244: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.96 (s、1H)、9.78 (s、1H)、8.55 (d、J = 5 Hz、1H)、8.52 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.99(s、1H)、7.69 (d、J = 9 Hz、2H)、7.45 (d、J = 9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 5 Hz、1H); MS[M+H]
+ = 439.1; LCMS RT = 3.01 min.
実施例245: 4-アミノ-5-{4-[({[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸メチルの製造
実施例25の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1f][1,2,4] トリアジン-6-カルボン酸メチルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.14 (s、1H)、8.43 (s、1H)、8.13 (s、1H)、7.92 (s、1H)、7.25−7.60 (m、8H)、6.36(s、1H)、 7.32−7.40 (m、4H)、7.17−7.25 (m、1H)、7.14 (bs、1H)、6.34 (s、1H)、3.61 (s、1H);MS [M+Na]
+ = 565.2; LCMS RT = 3.13 min.
実施例246: N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
段階1: 6-(エトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
中間体Uの製造用に使用された工程を用いてメタノールをエタノールで置換することに
より標記化合物を製造したMS [M+H]
+ = 284.1; LCMS RT = 0.35min.
段階2: N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例1の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを6-(エトキシメチル)-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DCM-d
2) δ 12.19 (s、1H)、8.51 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.01 (s、1H)、7.74(s、1H)、7.4-7.3 (bs、1H)、7.29-7.14 (m、5H)、6.8 (s、1H)、4.34 (s、2H)、3.40 (q、J= 7.0 Hz、2H)、0.80 (m、3H); MS [M+H]
+ = 489.2; LCMS RT =3.92 min.
実施例247: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例271の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレア(実施例262)をN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア(実施例243)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.14 (s、1H)、10.09−10.04(br s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.5 Hz、1H)、8.30−8.26 (t、J = 8.5
Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.86 (s、1H)、7.76 (s、1H)、7.39−7.38 (d、J = 5.2 Hz、1H)、7.35−7.32 (d、J= 12.0 Hz、1H)、7.21−7.18 (d、J = 10.2 Hz、1H)、4.28 (s、2H)、3.22 (s、3H); MS[M+H]
+ = 476.1; LCMS RT = 2.77 min.
実施例248: N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Zで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-)-カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ9.13 (s、1H)、8.43 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.58-7.49 (m、4H)、7.38 (d、J= 9.4 Hz 2H)、7.31 (d、J = 9.4 Hz、2H)、6.37 (s、1H)、4.30(s、2H)、3.46-3.43 (m、2H)、3.40-3.37(m、2H)、3.20 (s、3H)、1.26
(s、9H); MS [M+H]
+ = 573.1; LCMS RT= 2.71 min.
実施例249: 4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AJで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.42 (s、1H)、9.28(s、1H)、8.65−8.63 (m、1H)、8.27−8.22
(m、1H)、8.13 (s、1H)、7.93 (s、1H)、4.11−4.06 (m、2H)、1.14−1.10(m、3H); MS [M+H]
+ = 521.3; LCMS RT = 2.98 min.
実施例250: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例51で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 12.3 (s、1H)、9.87(s、1H)、9.75 (s、1H)、8.53 (d、J = 5.3 Hz、2H)、8.07−8.06 (m、3H)、7.86 (s、1H)、7.58−7.56(m、2H)、7.36−7.33 (m、3H); MS [M+H]
+ = 458.0; LCMS RT =2.28 min.
実施例251: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体AFの製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例249で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.41 (s、1H)、9.40(s、1H)、9.26−8.63
(m、1H)、8.28−8.24 (m、1H)、7.83 (s、1H)、7.66 (s、1H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.41−7.33(m、2H)、7.18 (d、J = 8.2 Hz、1H)、5.01−4.98 (m、1H)、4.37 (d、J = 5.0 Hz、2H);MS [M+H]
+ = 479.1; LCMS RT = 2.49 min.
実施例252: 4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例249で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 12.3 (s、1H)、9.43(s、1H)、9.27 (s、1H)、8.65−8.63 (m、1H)、8.25−8.20 (m、1H)、8.07 (s、1H)、8.02 (s、1H); MS[M+H]
+ =
433.1; LCMS RT = 2.58 min.
実施例253: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例104の製造用に使用された工程を用いて[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ8.52 (d、J = 5
Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.70 (d、J = 9 Hz、2H)、7.46(d、J = 9 Hz、2H)、7.28 (d、J = 5 Hz、1H); MS [M+H]
+ = 457.0; LCMSRT = 2.36 min.
実施例254: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例271の製造用に使用された工程を用いて実施例262を実施例251で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.65 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.31−8.27(m、1H)、7.80 (s、1H)、7.70 (s、1H)、7.35−7.23 (m、4H)、4.37 (s、2H)、3.33 (s、3H); MS[M+H]
+ = 493.1; LCMS RT = 2.84 min.
実施例255: N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例271の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレア(実施例262)をN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア(実施例243)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(アセトン-d
6) δ 10.99 (s、1H)、9.39(s、1H)、8.59−8.58 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.51−8.47 (t、J = 8.5 Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.82−7.81 (d、J = 6.4 Hz、1H)、7.75 (s、1H)、7.38−7.35 (m、2H)、7.30−7.28(d、J = 8.4 Hz、1H)、3.86 (s、2H); MS [M+H]
+ = 471.0; LCMSRT = 2.75
min.
実施例256: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体Oの製造用に使用された工程を用いて中間体Hを中間体ANで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.66−8.64 (m、1H)、8.41−8.37 (m、1H)、8.20(s、1H)、7.92 (s、1H)、7.40−7.31 (m、4H); MS [M+H]
+ = 474.1; LCMSRT = 2.92 min.
実施例257: N-(4-{4-アミノ-6-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体AMで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.6 Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.85 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.61−7.59 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.35−7.33 (m、2H)、3.69−3.66 (t、J = 4.7 Hz、4H)、3.46 (s、2H)、2.53−2.50(t、J = 4.6 Hz、4H); MS [M+H]
+ = 597.1; LCMS RT =2.44 min.
実施例258: 4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Bで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(4-メチルピリジン-2-イル) イミド炭酸ジフェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.83 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.15−8.13 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.13 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.62−7.60 (d、J= 8.3 Hz、2H)、7.34−7.32 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.87−6.86 (d、J= 5.3 Hz、1H)、4.11−4.06 (q、J = 7.1 Hz、2H)、2.30 (s、3H) 1.13−1.10 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 432.1; LCMS RT = 2.30 min.
実施例259: N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例1の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを6-(エトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することによりそして1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを2-フルオロ-1-イソシアナト-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSOD6) δ 9.28 (s、1H)、8.89(s、1H)、8.48-8.42 (m、1H)、7.83 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.59 (s、1H)、7.56 (s、1H)、7.36-7.32(m、4H)、4.28(s、2H)、3.37 (q、J= 5.2 Hz、2H)、1.06 (t、J= 7 Hz、3H); MS[M+H]
+ = 489.1; LCMS RT = 2.87.
実施例260: 4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(実施例258)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 12.28 (s、1H) 10.82(s、1H)、9.46 (s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.60−7.58(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34−7.31 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.86−6.85(d、J = 5.9 Hz、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]
+ = 404.2; LCMSRT = 0.38 min.
実施例261: 4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを1-アミノプロパン-2-オールでそして中間体Jを実施例250で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.87 (s、1H)、9.74(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.0
Hz、1H)、8.11 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.59−7.57(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37−7.31 (m、4H)、4.65−4.62 (t、J = 5.8 Hz、1H)、3.85−3.79(m、1H)、3.23−3.16 (m、2H)、1.01−1.00 (d、J = 6.7 Hz、3H); MS [M+H]
+= 515.0; LCMS RT = 2.41 min.
実施例262: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
中間体F 段階1の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(実施例258)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.84 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.6 Hz、1H)、7.82 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.37−7.35 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.86−6.85 (d、J= 5.1 Hz、1H)、4.97−4.95 (t、J = 5.3 Hz、1H)、4.38−4.37 (d、J = 5.4 Hz、2H)、2.30(s、3H); MS [M+H]
+ = 390.0; LCMS RT = 1.51
min.
実施例263: N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-2-フルオロフェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例271の製造用に使用された工程を用いてメタノールを3-メトキシプロパン-1-オールでそして実施例262を実施例251で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.64 (d、J = 6.9 Hz、1H)、8.31−8.26(m、1H)、7.79 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.37−7.33 (m、3H)、7.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.49(s、2H)、3.54−3.52 (m、2H)、3.33 (s、3H); MS [M+H]
+ = 537.1; LCMSRT = 2.82 min.
実施例264: 4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを2,2,2-トリフルオロエタナミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.80 (s、1H)、9.44(s、1H)、8.52−8.49 (t、J = 6.2 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、8.14−8.13
(d、J =5.3 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.31−7.28 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.86−6.85 (d、J = 5.2 Hz、1H)、3.97−3.93 (m、2H)、2.30(s、3H); MS [M+H]
+ = 485.1; LCMS RT = 2.06 min.
実施例265: 4-アミノ-N-メチル-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをメタナミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.80 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.82−7.80 (m、1H)、7.59−7.57(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.31−7.29 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.86−6.85(d、J = 5.1 Hz、1H)、2.64−2.63 (d、J = 4.7 Hz、3H)、2.30 (s、3H);
MS[M+H]
+ = 417.0; LCMS RT = 1.54 min.
実施例266: 4-アミノ-N-エチル-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをエタナミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.80 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.76−7.73 (t、J= 5.9 Hz、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.32−7.30 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.28(s、1H)、6.86−6.85 (d、J = 6.9 Hz、1H)、3.16−3.09 (m、2H)、2.30 (s、3H) 1.03−1.00(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 431.1; LCMS RT =1.80 min.
実施例267: 4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを2-アミノプロパン-1-オールでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.82 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.10 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.61−7.59 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.33−7.31 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.30−7.28 (m、2H)、6.87−6.85 (d、J= 5.8 Hz、1H)、4.65−4.62 (t、J = 5.7 Hz、1H)、3.84−3.78 (m、1H). 3.22−3.16 (m、2H)、2.30 (s、3H)、1.01−0.99(d、J = 6.7 Hz、3H)); MS [M+H]
+ = 461.1; LCMS RT= 1.62 min.
実施例268: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例51 (78 mg、0.155ミリモル)の5 mL THF中溶液をメチルマグネシウムブロミド(0.78 mL、2.3ミリモル、Et
2O中3N)で処理しそして4時間にわたり60℃に加熱した。反応物をEtOAcでクエンチしそして飽和NH
4Clで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固した。残渣をEt
2Oと共に粉砕して64mgの標記化合物(87% 収率)を与えた。
1H-NMR
(DMSO-d
6) δ 9.98 (s、1H)、9.79 (s、1H)、8.52 (d、J = 5Hz、1H)、8.70 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.58 (d、J = 9 Hz、2H)、7.56 (s、1H)、7.33 (d、J = 9Hz、2H)、7.30−7.35 (m、1 H)、7.11 (bs、2 H)、4.91 (s、1 H)、1.24 (s、6H); MS[M+H]
+ = 472.1; LCMS RT = 2.48 min.
実施例269: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
段階1: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造;
中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例51で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.97 (s、1H)、9.78 (s、1H)、9.75 (s、1H)
、8.54 (d、J = 5Hz、1H)、8.27 (s、1H)、8.07(s、1H)、7.96 (s、1H)、7.67 (d、J = 9
Hz、2H)、7.75 (d、J = 9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 5 Hz、1H)、5.33−5.37(m、1H); MS [M+H]
+ = 422.0; LCMS RT = 2.77 min.
段階2: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル] アミノ} カルボニル )アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(60 mg、0.136ミリモル)の5 mL THF中溶液をメチルマグネシウムブロミド(0.68 mL、2.1ミリモル、Et
2O中3 M)で2分間にわたり滴々処理した。反応物をそのまま15分間にわたり撹拌し、次にMeOHでクエンチし、EtOAcで希釈しそして水性NH
4Clで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固した。残渣をEt
2Oと共に粉砕して50.1mgの標記化合物(82% 収率)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ 10.05 (s、1H)、9.82 (s、1H)、8.52 (d、J = 5Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.34 (d、J = 9Hz、2H)、4.96 (d、J = 5 Hz、1 H)、4.63 (dq、J = 5、6 Hz、1 H)、1.24 (d、J = 6 Hz、3 H);
MS[M+H]
+ = 458.0; LCMS RT = 2.41 min.
実施例270: N-[4-(4-アミノ-6-プロピオニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例274で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.98 (s、1H)、9.85 (s,1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.37 (s、1H)、8.07 (s、1H)、8.00−8.10(bs、1H)、7.59 (d、J = 9 Hz、2H)、7.30−7.39 (m、3H)、2.71 (d、J = 7 Hz、2H)、0.92 (t、J =7 Hz、3H); MS [M+Na]
+ = 492.0; LCMS RT = 2.87 min.
実施例271: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
DCMの溶液(5mL)にN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレア(実施例262)(40 mg、0.10ミリモル)を、引き続きDCM 中2M塩化チオニル(0.51 mL、1.03ミリモル)を加えた。溶液を室温において1時間にわたり撹拌しそして次に真空中で蒸発させた。粗製反応物にTHF(5mL)およびMeOH(5 mL)を、引き続きトリエチルアミン (43μL、0.31ミリモル)を加えた。溶液を3日間にわたり50℃に加熱しそして次に真空中で蒸発させそしてMPLC(Isco) 0-5% MeOH/DCMにより精製した。報じた精製された画分を一緒にしそして蒸発させて、25 mgの標記化合物(0.061ミリモル、収率60%)を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.86 (s、1H)、9.46(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 6.3 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.75 (s、1H)、7.65−7.63 (d、J= 8.7 Hz、2H)、7.36−7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.87−6.86 (d、J= 5.0 Hz、1H)、4.27 (s、2H)、3.20 (s、3H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]
+ =404.0; LCMS RT = 1.99 min.
実施例272: N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
実施例271の製造用に使用された工程を用いてMeOHを2-メトキシエタノールで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.85 (s、1H)、9.46(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.4 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.75 (s、1H)、7.65−7.62 (d、J= 8.6
Hz、2H)、7.38−7.36 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.26 (s、1H)、6.87−6.85 (d、J= 5.9 Hz、1H)、4.33 (s、2H)、3.49−3.46 (m、2H)、3.43−3.40 (m、2H)、3.22 (s、2H)、2.30 (s、3H);MS [M+H]
+ = 448.0; LCMS RT = 2.00 min.
実施例273: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをシクロプロパンアミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.79 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.15−8.13 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.83−7.82 (d、J= 3.6 Hz、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.31−7.29 (m、3H)、6.86−6.85 (d、J= 5.1 Hz、1H)、2.68−2.63 (m、1H)、2.30 (s、3H). 0.63−0.58 (m、2H)、0.44−0.40 (m、2H); MS [M+H]
+= 465.1; LCMS RT = 1.86 min.
実施例274: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例269の製造用に使用された工程を用いてメチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.95 (s、1H)、9.77 (s、1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、.1−8.2(bs、1H)、8.05−8.10 (m、1H)、7.65 (d、J = 9 Hz、2H)、7.39 (d、J = 9 Hz、2H)、7.32−7.40
(m、1H);MS [M+H]
+ = 472.0; LCMS RT = 2.59 min.
実施例275: N-(4-{4-アミノ-6-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例269の製造用に使用された工程を用いてメチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.95 (s、1H)、9.83 (s、1H)、8.61 (d、J = 5 Hz、1H)、8.14 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.78(s、1H)、7.69 (d、J = 9 Hz、2H)、7.40−46 (m、3H)、5.00 (d、J = 5 Hz、1H)、4.00-4.02 (m、1H)、0.25−0.48(m、3H)、0.00−0.08 (m、2H); MS [M+H]
+ = 484.0; LCMS RT =2.60 min.
実施例276: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
氷/水浴中で冷却されたTHF(10 mL)およびMeOH (10 mL)の溶液にMeOH中0.5 Mナトリウムメトキシド(0.96 mL、0.48ミリモル) を、引き続きTosMIC(93 mg、0.48ミリモル)を加えた。溶液をそのまま5分間にわたり撹拌しそして次に中間体AL (73 mg、0.16ミリモル)を加えた。溶液を17時間にわたり60℃に加熱した。反応混合物を放冷しそして分離漏斗に移し、EtOAc(20 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO
3 (20 mL)およびH
2O (20 mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2 x 20 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、真空中で蒸発させそしてフラッシュクロマトグラフィー5:4:1v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより精製し、生じた精製された画分を一緒にしそして蒸発させて、26 mgの標記化合物を白色固体(0.052ミリモル、収率33%)として与えた。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.18 (s、1H)、10.16−10.12(br s、1H)、8.55−8.54 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.35−8.31 (t、J = 8.3 Hz、1H)、8.30(s、1H)、8.10 (s、1H)、8.01 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.39−7.36 (m、2H)、7.23−7.21 (d、J= 10.4 Hz、1H)、6.63 (s、1H); MS [M+H]
+ = 499.0; LCMS RT= 2.85 min.
実施例277: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
実施例276の製造用に使用された工程を用いて中間体5を中間体AKで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.92 (s、1H)、9.50(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.15−8.14 (d、J = 4.9 Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.69−7.67(d、J =
8.4 Hz、2H)、7.38−7.36 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.87−6.86(d、J = 5.8 Hz、1H)、6.57 (s、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]
+ =427.1; LCMS RT = 2.09 min.
実施例278: N-{4-[4-アミノ-6-(シクロプロピルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例275で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.87 (s、1H)、9.74 (s、1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.51 (s、1H)、8.05 (s、1H)、8.00−8.05(bs、1H)、 7.57 (d、J = 9
Hx、2H)、7.30−7.40 (m、3H)、2.40 (m、1H)、0.76−0.9 (m、4H); MS[M+H]
+ = 482.0;
LCMS RT = 2.96 min.
実施例279: 4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
段階1: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例51で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 12.28 (bs、1H)、9.87 (s、1H) 9.75 (s、1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.06 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.57 (d、J = 9 Hz、2H)、7.34−7.37 (m、1H)、7.34 (d、J= 9 Hz、2H); MS [M+H]
+ = 458.1; LCMS RT
= 2.53 min.
段階2: 4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて中間体Jを4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフ
ルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 9.92 (s、1H)、9.77 (s、1H)、8.54 (d、J= 5.0Hz、1H)、8.06(s、1H)、8.03 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.62 (d、J= 8.8Hz、2H)、7.36 (d、J=8.8Hz、4H)、6.53(s、1H)、4.75 (t、J= 6.2 Hz、2H)、3.27 (d、J= 5.9 Hz、2H)、1.09(s、6H);MS [M+H]
+ = 529.0; LCMS RT = 2.59 min.
実施例280: N-{4-[4-アミノ-6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例279 (25 mg、0.047ミリモル)の2 mL CH
2Cl
2中溶液を塩化チオニル(0.95ミリモル、11.2mg)で処理しそして15分間にわたりそのまま撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈しそして炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し(Na
2SO
4)、濾過しそして濃縮乾固した。残渣をEt
2O/ヘキサン類と共に粉砕して、19.4mgの上記化合物を黄色固体(収率81%)として与えた。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 10.40 (s、1H)、9.96 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.54 (d、J=6.2Hz、1H)、8.13 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.64 (d、J= 8.8Hz、2H)、7.44 (d、J=8.8Hz、4H)、7.35 (d、J= 5.3Hz、1H)、5.67 (bs、1H)、4.54 (s、2H)、1.47 (s、6H); MS[M+H]
+ = 511.0; LCMS RT = 2.44 min.
実施例281: N-{4-[4-アミノ-6-(4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例230の製造用に使用された工程を用いて2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例221)を4-
アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(実施例261)で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.89 (s、1H)、9.77(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、8.01 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.58−7.56(d、J = 8.7 Hz、2H)、7.37−7.36 (m、1H)、7.35−7.33 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.28−4.24(t、J = 8.6 Hz、2H )、4.15−4.06 (m、1H)、3.71−3.67 (t、J = 7.9 Hz、2H、1.13−1.11(d、J = 6.6 Hz、3H); MS [M+H]
+ = 497.0; LCMS RT =2.43 min.
実施例282: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体AKでそしてモルホリンを2-メトキシエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(CD
3OD) δ 8.15−8.14 (d、J = 5.3 Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.80 (s、1H)、7.74−7.72 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J =8.6 Hz、2H)、7.00 (s、1H)、6.90−6.89 (d、J = 5.3 Hz、1H)、4.04 (s、2H)、3.49−3.46(t、J = 5.1 Hz、2H)、2.95−2.92 (t、J = 5.1 Hz、2H)、2.37 (s、3H)、1.93 (s、3H);MS [M+H]
+ = 446.9; LCMS RT = 1.25 min.
実施例283: N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体AKで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.90−10.87 (brs、1H)、9.48 (s、1H)、8
.14−8.13 (d、J = 5.1 Hz、1H)、7.82 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.64−7.62(d、J = 8.5
Hz、2H)、7.40−7.38 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.26 (s、1H)、6.87−6.85(d、J = 5.6 Hz、1H)、3.55−3.50 (m、4H)、3.34−3.33 (br s、2H)、2.32−2.28 (m、4H)、2.30(s、3H); MS [M+H]
+ = 459.0; LCMS RT = 1.16 min.
実施例284: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例52で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.13 (s、1H)、8.96 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.56 (d、J = 9 Hz、2H)、7.35(d、J = 9 Hz、2H)、6.05 (s、1H)、4.94 (t、J = 5 Hz、1 H)、4.35 (d、J = 5 Hz、2H)、1.24 (s、9H);MS [M+H]
+ = 422.1; LCMS RT = 2.26 min.
実施例285: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
実施例269の製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例52で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.19 (s、1H)、9.07 (s、1H)、8.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.56 (d、J = 8 Hz、2H)、7.30−7.40(m、2H)、6.05 (s、1H)、4.95 (m、1)、4.60−4.64 (m、1H)、1.36 (m、2H)、1.23 (s、9H); MS[M+H]
+ = 436.1; LCMS RT =2.41 min.
実施例286: N-(4-{4-アミノ-6-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
実施例269の製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例52で置換することによりそしてメチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.24 (s、1H)、9.07 (s、1H)、8.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.56 (d、J = 8 Hz、2H)、7.30−7.40(m、2H)、6.05 (s、1H) 4.98 (d、J = 5Hz、1H)、3.97−4.01 (m、1H)、1.28 (s、9H)、0.25−0.48(m、3H)、0.00−0.08 (m、2H); MS [M+H]
+ = 434.1; LCMS RT=2.63 min.
実施例287: N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例285で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.15 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.37 (s、1H)、(8.01 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.53(d、J = 9 Hz、2H)、7.30 (d、J = 9 Hz、2H)、6.05 (s、1H)、2.27 (s、3H); MS [M+H]
+= 434.1; LCMS RT = 2.63 min.
実施例288: N-{4-[4-アミノ-6-(シクロプロピルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例286で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ δ 10.15 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.37(s、1H)、(8.01 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.53 (d、J = 9 Hz、2H)、7.30 (d、J = 9 Hz、2H)、6.05(s、1H); MS [M+H]
+ = 460.1; LCMS RT = 2.81 min.
実施例289: 4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例52で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 10.18 (s、1H)、9.04 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.19 (s、1H)、7.52(d、J= 8.2 Hz、1H)、7.31 (d、J= 8.2Hz、2H)、6.05 (s、1H)、5.73 (s、1H)、1.24(s、9H); MS [M+H]
+ = 436.1; LCMS RT = 2.43 min.
実施例290: N-{4-[4-アミノ-6-(イソプロポキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例246の製造用に使用された工程を用いてエタノールをイソプロピルアルコールで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 12.25 (s、1H)、8.48 (d、J= 6.8Hz、1H)、8.27 (s、1H)、8.04(s、1H)、7.61-7.51 (m、3H)、7.18 (d、J= 8.2Hz、2H)、6.70 (d、J= 8.2Hz、2H)、4.33(s、2H)、3.55 (m、1H)、1.04 (d、J= 6.2Hz、6H); MS [M+H]
+ = 503.1;LCMS RT = 3.70 min.
実施例291: 4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例143の製造用に使用された工程を用いて中間体Jを実施例289で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 10.14 (s、1H)、9.00 (s、1H)、8.03 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.56(d、J= 8.8Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.8Hz、4H)、6.51(s、1H)、6.06 (s、1H)、5.74(s、1H)、4.75 (t、J= 3.8 Hz、1H)、3.27 (bs、2) 1.24(s、9H)、1.09 (s、6H) ; MS[M+H]
+ = 507.1; LCMS RT = 2.46 min.
実施例292: N-{4-[4-アミノ-6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
実施例280の製造用に使用された工程を用いて実施例279を実施例291で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d
6)δ 10.19 (s、1H)、9.43 (s、1H)、8.61 (s、1H)、8.41 (bs、1H)、8.01(s、1H)、 7.56 (d、J= 8.8Hz、2H)、7.40 (d、J= 8.8Hz、2H)、6.12(s、1H)、5.41(bs、1H)、4.45(s、2H)、1.41 (s、6H)、1.24(s、9H); MS [M+H]
+ = 489.1;LCMS RT = 2.36 min.
実施例293: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.96−10.93 (brs、1H)、9.48 (s、1H)、8.30 (s、1H)、8.20−8.18 (d、J = 6.1 Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.90(s、1H)、7.70−7.68 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50 (s、1H)、7.38−7.36 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.08−7.06 (d、J = 5.4 Hz、1H)、6.57 (s、1H)、1.28 (s、9H); MS[M+H]
+ = 469.1; LCMS RT = 2.44 min.
実施例294: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.19 (s、1H)、8.45(s、1H)、8.28 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.58−7.54 (m、4H)、7.39−7.31 (m、4H)、6.53(s、1H)、6.36 (s、1H)、1.28 (s、9H); MS [M+H]
+ = 552.1; LCMS RT= 2.88 min.
実施例295: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.10 (s、1H)、8.54(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.62−7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.35−7.33(d、J = 8.6 Hz、2H)、6.54 (s、1H)、6.05 (s、1H)、3.61 (s、3H)、1.22 (s、9H); MS[M+H]
+ = 472.2; LCMS RT =
2.43 min.
実施例296: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 10.21 (s、1H)、9.07(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.62−7.60 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.38−7.35(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.55 (s、1H)、6.07 (s、1H)、1.26 (s、9H); MS [M+H]
+= 459.1; LCMS RT = 2.65 min.
実施例297: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.11 (s、1H)、9.02(s、1H)、8.30 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.62−7.60 (d、J =8.4 Hz、2H)、7.42−7.38 (t、J = 8.1 Hz、1H)、7.36−7.34 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.32−7.29(d、J = 9.1 Hz、1H)、6.96−6.93 (d、J =
10.6、1H)、6.55 (s、1H); MS[M+H]
+ = 496.1; LCMS RT = 2.89 min.
実施例298: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.26 (s、1H)、9.08(s、1H)、8.30 (s、1H)、8.12 (s、1H)、8.09
(s、1H)、7.90 (s、1H)、7.64−7.61 (m、4H)、7.37−7.35(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.55 (s、1H); MS [M+H]
+ = 514.1; LCMSRT = 3.02 min.
実施例299: N-{4-[4-アミノ-6-(2-チエニルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
実施例287の製造用に使用された工程を用いてメチルマグネシウムブロミドを2-チエニルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) 8.26 (s、1H)、7.98 (dd、J = 1、4 Hz、1H)、7.96 (s、1H)、7.75(dd、J = 1、3 Hz)、7.53 (d、J = 6 Hz、2H)、7.30 (d、J = 6 Hz、2H)、7.19 (dd、J = 3、4 Hz、1H)、6.05(s、1H) 1.25 (s、9H); MS [M+H]
+ = 502.1; LCMS RT = 2.98min.
実施例300: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例269の製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例1で置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.41 (s、1H)、9.01 (d、J = 3 Hz、1H)、8.62 (d、J = 3、8 Hz、1H)、7.81 (s、1H)、7.77(s、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.47−7.54 (m、1H)、7.38−7.42 (m、1H)、7.35 (d、J = 9 Hz、2H);MS [M+H]
+ = 475.1; LCMS RT =2.59 min.
実施例301: N-{4-[4-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
メタンスルホンアミド(65 mg、0.683ミリモル)をtert-ブタノール:水の1:1溶液(5mL)に]溶解しそしてAD-mix β (1.0 g)で処理した。混合物を次に実施例222 (0.3 g、0.683ミリモル)で処理しそして反応物を室温において一晩にわたり撹拌した。完了後に、溶液を固体硫酸水素ナトリウム(1.5g)で処理しそして1時間にわたり撹拌した。反応物を次に分離漏斗に移しそして粗製生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄した。溶液を次にMgSO
4上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。0.3gの黄褐色固体(0.634ミリモル、93 % 収率)として単離された標記化合物には精製は必要なかった。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.88 (bs、1H)、9.76 (bs、1H)、8.53 (d、J = 5.7Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.37-7.35(m、3H)、5.03 (d、J = 4.6 Hz、2H)、4.65 (t、J = 5.8 Hz、1H)、4.47-4.43 (m、1H)、3.45-3.38(m、2H); MS [M+H]
+ = 474.0; LCMS RT = 2.13 min.
実施例302: 4-アミノ-N,N-ジメチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをジメチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。
1H NMR (DMSO-d
6) δ 9.87 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.05−7.96 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.85 (s、1 H)、7.57−7.52 (m、2H)、7.49 (dd、J = 6.6、1.6 Hz、1 H)、7.32−7.27(m、2H)、2.81 (s、3H)、2.64 (s、3H); MS [M+H]
+ = 485.0; LCMS RT= 2.43 min.
実施例303: 4-アミノ-N-エチル-N-メチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをN-エチル-N-メチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。
1H NMR (DMSO-d
6) δ 9.86 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.05−7.96 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.85(s、1H)、7.56−7.46 (m、3H)、7.30 (d、J = 8.1 Hz、2H)、3.31および3.06 (ジアステレオマー四重項、2H)、2.79および2.58(ジアステレオマー二重項、3H)、0.93および0.81 (ジアステレオマー三重項、3H); MS [M+H]
+ =499.1; LCMS RT = 2.55 min.
実施例304: 4-アミノ-N,N-ジエチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをジエチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。
1H NMR (DMSO-d
6) δ 9.85 (s、1H)、9.67 (s、1H)、8.05−7.96 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.85(s、1H)、7.55−7.46 (m、3H)、7.33−7.28 (m、2H)、3.32および3.02 (ジアステレオマー四重項、2H)、0.94および0.82(ジアステレオマー三重項、3H); MS [M+H]
+ = 513.1; LCMS RT = 2.64min.
実施例305: N-{4-[4-アミノ-6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。
1H NMR (DMSO-d
6) δ 9.86 (s、1H)、9.67 (s、1H)、8.04−7.98 (m、2H)、7.91 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.56−7.46 (m、3H)、7.34−7.29 (m、2H)、3.32 (t、J = 6.4 Hz、2H)、3.11 (t、J= 6.4 Hz、2H)、1.77−1.60 (m、4H); MS [M+H]
+ = 511.1; LCMS RT= 2.53 min.
実施例306: N-{4-[4-アミノ-6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをピペリジンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。
1H NMR (DMSO-d
6) δ 9.86 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.04−7.98 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.83(s、1H)、7.58−7.47 (m、3H)、7.33−7.28 (m、2H)、3.43 (br s、2 H)、3.04 (br s、2H)、1.43−1.31(m、4H)、0.98 (br s、2H); MS [M+H]
+ = 525.1; LCMS RT =2.73 min.
実施例307: N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをピペリジンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。
1H NMR (DMSO-d
6) δ 9.85 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.05−7.97 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.83(s、1H)、7.58−7.47 (m、3H)、7.33−7.27 (m、2H)、2.69−2.60 (m、1H)、2.50 (br s、2H)、1.50−1.31(m、4H)、0.99−0.90 (m、5H); MS [M+H]
+ = 539.1; LCMS RT =2.81 min.
実施例308: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例276の製造用に使用された工程を用いて中間体7を中間体ALで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.46 (s、1H)、9.32(s、1H)、8.65−8.64 (d、J = 7.4 Hz、1H)、8.35−8.30 (t、J = 8.5 Hz、1H)、8.30(s、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.42−7.39 (m、1H)、7.37−7.34 (d、J= 12.0 Hz、1H)、7.21−7.19 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.62 (s、1H); MS [M+H]
+= 516.1; LCMS RT = 3.01 min.
実施例309: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(3-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wでそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-メトキシフェニル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。反応物をTHF中で一晩にわたり加熱還流した。
1HNMR (DMSO-d
6) δ8.81 (s、1H)、8.75 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.92 (br s、1H)、7.88 (s、1H)、7.88 (d、J= 4.3 Hz、1H)、7.54−7.48 (m、2H)、7.31−7.23 (m、2H)、7.21−7.12 (m、2H)、6.96−6.90 (m、1H)、6.55(ddd、J = 8.1、2.7、0.7 Hz、1H)、4.66 (br s、1H)、3.73 (s、3H)、2.70−2.62 (m、1H)、0.64−0.58(m、2H)、0.44−0.38 (m、2H); HHH MS [M+H]
+= 458.1; LCMS RT = 2.38 min.
実施例310: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体AOでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 9.23−9.16 (br s、2H)、8.28(s、1H)、8.07 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.72 (s、1H)、7.63−7.61 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34−7.28(m、4H)、7.01−6.99 (d、J = 7.1 Hz、1H)、6.55 (s、1H); MS [M+H]
+= 480.0; LCMS RT = 2.84 min.
実施例311: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-クロロフェニル)ウレアの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体AOでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-クロロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.29 (s、1H)、8.08(s、1H)、8.04 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.68−7.66 (m、3H)、7.51−7.47 (t、J = 8.1 Hz、1H)、7.34−7.32(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.30−7.28 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.56 (s、1H); MS[M+H]
+ = 446.1; LCMS RT = 2.72 min.
実施例312: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-クロロフェニル)ウレアの製造
実施例3の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体AOでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-クロロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-d
6) δ 8.93 (s、1H)、8.90(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.61−7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50−7.48(d、J = 9.1 Hz、2H)、7.35−7.32 (m、4H)、6.55 (s、1H); MS [M+H]
+= 446.1; LCMS RT = 2.65 min.
実施例313: 4-アミノ-5-[4-({[(3-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mでそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-メトキシフェニル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。反応物をTHF中で一晩にわたり加熱還流した。
1HNMR (DMSO-d
6) δ 8.79 (s、1H)、8.72 (s、1H)、8.48 (dd、J= 6.4、6.4 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、8.00 (br s、1H)、7.91 (s、1H)、7.52−7.47 (m、2H)、7.30−7.23(m、2H)、7.21−7.12 (m、2H)、6.96−6.90 (m 1H)、6.54 (ddd、J = 8.2、2.6、0.8 Hz、1H)、5.08(br s、1H)、4.02−3.90 (m、2H)、3.73 (s、3H); MS [M+H]
+ = 500.2; LCMSRT = 2.61 min.
下記の別の実施例は以上で概略記載された合成工程に従い合成することができる:
4-アミノ-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-5-[4-({[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-5-{4-[({[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-5-{4-[({[3-(2-クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-{[({3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(2-メチルフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-5-{2-メチル-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-5-{3-メトキシ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{2-フルオロ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{3-エチル-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{3-(トリフルオロメトキシ)-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{3-フルオロ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{2-メチル-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{3-メトキシ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-(2-メチルフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2,6−ジフルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-
2-イル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2,6−ジフルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-クロロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-クロロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(シクロプロピルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-[4-(4-アミノ-6-グリコロイルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-チアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-チアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルアセチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシアセチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4-アミノ-5-{4-[({[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
B.生理的活性の評価
本発明に従う化合物のインビトロ効果を以下の検定で示すことができる:
HUVEC中の成長因子刺激されたp-ERK検定
指数関数的に成長するヒト内皮HUVEC細胞(ヒト臍静脈内皮細胞、cat# CC-2517、カンブレックス(Cambrex)、ワーカースビル、メリーランド州)を成長因子(cat#CC-3202、カンブレックス)を含むEBM-2 MV培地の中で25000個の細胞/ウエルで96ウエル・プレート中に接種しそして37℃において5%CO2中で成長させる。接種から16時間後に、細胞を血清を含まない培地(0.1% BSA (牛血清アルブミン)を含有するRPMI 1640)に変えそして化合物を種々の濃度で2時間にわたり加え、その後に細胞を10分間にわたり50ng/mlのVEGF (脈管内皮成長因子、プロテイン・サイエンセス(Protein Sciences)、メリデン、コネチカット州)またはbFGF (基本的線維芽細胞成長因子cat#PHG0026、バイオソース・インターナショナル(Biosource International)、カマリロ、カリフォルニア州)のいずれかで刺激した。検定の残りは、ERK1/2バイオプレックス(Bioplex)検定(cat#171-304004、バイオ−ラド
(Bio-Rad)、ハーキュレス、カリフォルニア州)に関する製造業者の指示により行われた。培養培地を吸引により除去した後に、細胞を100mlの細胞洗浄緩衝液で急いですすいで処理反応を停止した。80マイクロリットルの細胞溶解緩衝液を次に直ちに氷上に置かれた96ウエルプレートの各ウエルに加えた。マルチ−チャンネルピペットを用いて5回ピペット処理することにより各ウエル中の細胞を溶解させた。プレートを次にマイクロタイターシェーカー上で300rpmで20分間にわたり4℃において撹拌した。細胞屑を4500gにおける15分間にわたる4℃における遠心によりペレット化しそして上澄み液を集めた。45マイクロリットルの上澄み液を等容量のバイオ−プレックス燐蛋白質検定緩衝液Bで希釈した。結合されそしてカラーコーティングされたビーズを96ウエルフィルタープレート内に加え、そして製造された溶解物を加えた。ビーズおよび溶解物混合物を室温において15-18時間にわたりインキュベートした。翌日に、プレートを真空-濾過しそして次に3回洗浄した。25マイクロリットルの検出抗体溶液を各ウエルに加えそしてプレートを次に30分間にわたり室温においてインキュベートした。プレートを次に上記の通りにして真空−濾過しそして洗浄した。50マイクロリットルのストレプタビジン−PE溶液を各ウエルに加え、プレートを10分間にわたり室温においてインキュベートしそして次に上記の通りにして真空−濾過しそして洗浄した。125マイクロリットルの再懸濁緩衝液を各ウエルに加えそしてデータをルミネックス(Luminex)100器具(バイオ−ラド)上で得た。HUVEC中のVEGF刺激されたホスホ-ERK検定において、実施例1、8、9、12、23、27、30、32、49、59および70の化合物は50% @ 100 nMより大きい抑制を示す。HUVEC中のVEGF刺激されたホスホ-ERK検定において、実施例11、22、24、26、29、37、39、41、47、66、75、85、93、99、100、131、143、146および168の化合物は50%@ 1μMより大きいが50% @ 100 nMより小さい抑制を示す。HUVEC中のVEGF刺激されたホスホ-ERK検定において、実施例14、18、62、96、98、104および140の化合物は50% @ 10μMより大きいが50%@ 100 nMおよび1μMより小さい抑制を示す。
HUVECのBRDU成長因子刺激された増殖
指数関数的に成長するヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC; Cat# CC-2519A、カンブレックス、ワーカーズビル、メリーランド州)をコラーゲンIVでコーティングされた96ウエルプレート(Cat#35-4429、ベクトン・ディキンソン(Becton Dickinson)、ベッドフォード、マサチューセッツ州)中に2000個の細胞/ウエルでRPMI-1640(Cat# 11875-093、ギブコ(Gibco)、カールスバッド、カリフォルニア州)、0.5% の木炭−ストリッピングされた血清(Cat# SH30068.03、ハイクローン(HyClone)、ローガン、ユタ州)、および1%の N-2助剤(Cat# 17502-048、ギブコ、カールスバッド、カリフォルニア州)を含有する検定培地の中に接種した。プレートを37℃において5%CO2中でインキュベートしてから4時間後に、細胞を種々の濃度の化合物(検定培地中で希釈して最終的DMSO濃度=0.1%を有する)で処理しそして次に直ちに脈管内皮成長因子(VEGF、Cat#100-20、ペプロテク(PeproTech)、ロッキーヒル、ニュージャージー州)または1.5 ng/mlの基本的線維芽細胞成長因子(bFGF、Catt# 100-18B、ペプロテク、ロッキーヒル、ニュージャージー州)で刺激した。処理された細胞を3日間にわたり37℃において5%CO2中でインキュベートした。アメルシャム・セル・プロリフェレーション・バイオトラック・エリザ(Amersham CellProliferation BioTrack ELISA)システム(Cat# RPN250、アメルシャム(Amersham)、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)を用いる新たに合成されたDNA中へのブロモデオキシウリジン(BrdU)の導入によりDNA合成が測定された。希釈されたBrdU溶液(検定培地中に1:20倍希釈された20μlのストックBrdU)を各ウエルに加えそしてインキュベートを6時間にわたり37℃において5%CO2中で進めた。培地を除去しそして細胞をアメルシャム検定キットの指示に従い30分間にわたり室温において固定した。固定剤を除去した後に、阻止緩衝液(アメルシャムキットにより供給される;200μl/ウエル)を加えそしてプレートを4℃において一晩にわたり貯蔵した。阻止緩衝液を吸引しそしてペルオキシダーゼ標識の付いた抗-BrdU抗体(アメルシャムキットにより供給される;100μl/ウエル)を加えそして3時間にわたり室温においてインキュベートした。プレートを洗浄緩衝液(アメルシャムキットにより供給される;300μl/ウエル/
洗浄)で3回洗浄した。洗浄直後に、100μl のTMB-基質を各ウエルに分配しそしてプレートを30分間にわたり室温においてさらにインキュベートした。25μlof 1M H2SO4の添加により、反応を停止させた。プレートを直ちに450 nmにおいてスペクトラマックス(SpectraMAX)250分光計プレートリーダー(モレキュラー・デバイセス(Molecular Devices)、サニーベール、カリフォルニア州)を用いて読み取った。利用したソフトウエアはソフトマックス(SoftMAX)prov.2.4.1であった。
VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例70、101、218および226の化合物は10nM より低いIC50を示す。VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例103、151、155、157、159、162、223、233、234、239および243の化合物は10nMより高いが100 nMより低いIC50を示す。VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例30、99、102、152、240および247は100nMより高いが500 nMより低い IC50を示す。VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例100および163の化合物は500 nMより高いが2μMより低いIC50を示す。
FGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例70、99、101、103、151および223の化合物は100nM より低いIC50 を示す。FGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例30、102、152、155、157、159、162、218、226、233、234、239、243および247の化合物は100
nMより高いが500nMより低いIC50 を示す。FGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例240 の化合物は500 nMより低いが1 nM より高いIC50 を示す。
腫瘍細胞増殖
ヒト腫瘍細胞(例えば、HCT116またはMDA-MB-231細胞)をコスター(Costar)96-ウエルプレート内で3.0x103個の細胞/ウエルで接種しそして10%胎牛血清(ハイクローン、ローガン、ユタ州)を含有する150 mlのRPMI完全培地(インビトロゲン・コーポレーション(Invitrogen Corporation)、グランドアイランド、ニューヨーク州)中で37℃において16時間にわたり5% CO2を含むインキュベーター内で成長させる。各ウエルに、40 mM〜18 nM濃度の化合物を0.4%DMSOと共に含有する50 mlの追加成長培地を加える。細胞をさらに72時間にわたり37℃において5% CO2を用いてインキュベートする。20 mlのアラマー・ブルー(AlamarBlue)(トレク・ダイアグノスティック・システムズ・インコーポレーテッド(Trek
Diagnostic Systems、Inc.)、クリーブランド、オハイオ州)試薬を各ウエルに加えそして3時間にわたり37℃においてインキュベートする。プレートをスペクトラマックス・ジェミニ(SpectraMaxGemini)(モレキュラー・デバイセス、カリフォルニア州)の中で544 nm励起および590 nm発光波長で読み取る。IC50値はlog薬品濃度対百分率抑制の線状回帰分析により測定される。
HCT116増殖検定において、実施例25、70、93、155、235および237の化合物は500 nMより低いIC50を示す。HCT116増殖検定において、実施例59、69、71、76、156、159、161、162、223、239、241、256および257は500 nMより高いが1.5 μMより低いIC50を示す。HCT116増殖検定において、実施例30、73、74、82、99、100、102、149、157、163、217、225、226、232、233、234、240、242、243、247、248、254および255は1.5μMより高いが5 μMより低いIC50を示す。HCT116増殖検定において、実施例84、94、103、153および218は5 μMより高いが10μMより低いIC50を示す。
MDA-MB-231増殖検定において、実施例25、70、71、155および156は500 nMより低いIC50を示す。MDA-MB-231増殖検定において、実施例59、82、93、99、149、159、217、223、235、239、248、251、255、256および257は500 nMより高いが1.5μMより低いIC50を示す。MDA-MB-231増殖検定において、実施例69、73、74、76、94、100、157、161、162、163、225、226、232、233、234、237、240、241、242、243、247および254は1.5μMより高いが5 μMより低いIC50を示す。MDA-MB-231増殖検定において、実施例102、103、153および218は5 μMより高いが10μMより低いIC50を示す。
p-ヒストン3
化合物を結腸癌(HCT116)におけるヒストン3ホスホリル化の抑制に関して検定した。簡単に述べると、20,000個の細胞/ウエルを96-ウエルの黒色壁のポリ-d-リシンプレート内でRPMI+ 10% FBS中に接種しそして37℃において5%CO2中で一晩にわたりインキュベートした。翌日に、細胞を化合物で24時間にわたり37℃において処理した。化合物処理後に、プレートを1000 rpmで2分間にわたり遠心しそして100μlの冷たい殺菌性TBSで2回洗浄した。細胞を次に冷たいTBS中3.7%ホルムアルデヒドで固定し(1時間にわたる4℃)そして次にTBS中0.1% トリトン(Triton)-X-100で浸透性化した(30分間にわたる室温)。プレートを次に0.25%BSA-TBSで洗浄し、そして1時間にわたり室温において振りながらBSA溶液で阻止した。上澄み液を除去しそして希釈された一次抗体(抗−ホスホ−ヒストン3、セリン10、セル・シグナリング(CellSignaling))で1:250において0.25% BSA-TBS内で交換しそして4℃において一晩にわたりインキュベートした。プレートを洗浄しそして希釈された二次抗体(抗−ウサギEuで標識が付けられた)で1:10000において0.25%BSA-TBS中で交換した(1時間にわたる室温)。抗体溶液を各ウエルから除去しそして8回洗浄した。洗浄緩衝液を50μlの予め暖められた促進溶液で交換しそして軌道シェーカー上で10分間にわたり混合した。ビクター・V・フルオレッセンス・デテクター(VictorV Fluorescence Detector)を用いて蛍光を検出した。データは百分率抑制として表示される:%抑制= 100 -((抑制剤ありの信号-背景)/(抑制剤なしの信号-背景)) x 100。p-ヒストン3検定において、実施例88、92、139、164、165、171、176および177は500nMより低いIC50を示す。p-ヒストン3検定において、実施例7、13、59、167および204は500nMより高いが1μMより低いIC50を示す。
本発明に従う化合物のインビボ効果は、例えばWilhelm、S. et al. Cancer Res. 2004、64、7099-09に記載されているように、腫瘍異種移植片において示すことができる。
C.製薬学的組成物に関する操作実施例
本発明に従う化合物を以下の通りにして製薬学的組成物にすることができる:
錠剤:
組成:
100 mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50 mgのトウモロコシ澱粉(天然)、10 mgのポリビニルピロリドン(PVP 25) (BASF、ルドウィヒシャフェン、ドイツ)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量 212 mg、直径8 mm、曲率半径 12 mm.
製造:
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物をPVPの水中5%溶液(m/m)と共に造粒する。乾燥後に、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間にわたり混合する。この混合物を一般的錠剤プレス(錠剤形式、上記参照)を用いて成形する。適用される成形力は典型的には15kNである。
経口投与用の懸濁剤:
組成:
1000 mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400 mgのロージゲル(Rhodigel)(FMC、ペンシルバニア州、米国からのキサンタンゴム) および99 gの水。100mgの本発明に従う化合物の1回服用量は10 mlの経口懸濁剤により供給される。
製造:
ロージゲルをエタノール中に懸濁させそして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。ロージゲルの膨潤が完了するまで撹拌を約6時間にわたり続ける。
静脈投与用の溶液1:
組成: 100-200 mgの実施例1の化合物、15 gのポリエチレングリコール400および250 gの水、並びに場合により15%までのクレモフォル(Cremophor)EL、および場合により15%までのエチルアルコール、および場合により2当量までの製薬学的に適する酸、例えばクエン酸または塩酸。
製造:
実施例1の化合物およびポリエチレングリコール400を水中に撹拌しながら溶解させる。溶液を殺菌濾過し(孔寸法0.22 μm)そして加熱殺菌された注入瓶に無菌条件下で充填する。注入瓶はゴムシールで密封される。
静脈投与用の溶液2:
組成: 100-200 mgの実施例1の化合物、食塩水溶液、場合により15重量 %までのクレモフォルEL、および場合により15重量%までのエチルアルコール、および場合により2当量までの製薬学的に適する酸、例えばクエン酸または塩酸。
製造:
実施例1の化合物を食塩水溶液中に撹拌しながら溶解させる。場合により、クレモフォルEL、エチルアルコールまたは酸を加える。溶液を殺菌濾過し(孔寸法0.22 μm)そして加熱殺菌された注入瓶に無菌条件下で充填する。注入瓶はゴムシールで密封される。
ここに示されたような本発明の精神または範囲を逸脱せずに本発明に対して変更および改良を行いうることは当業者には明白であるはずである。