JP2017518326A - ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤としてのインドリジン誘導体 - Google Patents
ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤としてのインドリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017518326A JP2017518326A JP2016573030A JP2016573030A JP2017518326A JP 2017518326 A JP2017518326 A JP 2017518326A JP 2016573030 A JP2016573030 A JP 2016573030A JP 2016573030 A JP2016573030 A JP 2016573030A JP 2017518326 A JP2017518326 A JP 2017518326A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- ethyl
- indolizin
- pyrazolo
- pyrimidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 **(*)C(*)(*)C(*)(*)c1c(*)[n](****2)c2c1* Chemical compound **(*)C(*)(*)C(*)(*)c1c(*)[n](****2)c2c1* 0.000 description 5
- PEKGMJACVAIGOO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CC=C1c1c(CO)cc2[n]1cccc2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CC=C1c1c(CO)cc2[n]1cccc2)=O PEKGMJACVAIGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHUCUJOXFXSRP-UHFFFAOYSA-N CC(c1c(-c2ccccn2)[n](cccc2)c2c1)Nc1ncnc(N)c1C(F)(F)F Chemical compound CC(c1c(-c2ccccn2)[n](cccc2)c2c1)Nc1ncnc(N)c1C(F)(F)F NPHUCUJOXFXSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RORBWKNADQEFMU-UHFFFAOYSA-N CC(c1c(-c2ccccn2)[n](cccc2)c2c1)[n](c1ncnc(N)c11)nc1-c1cccc(S(N)(=O)=O)c1 Chemical compound CC(c1c(-c2ccccn2)[n](cccc2)c2c1)[n](c1ncnc(N)c11)nc1-c1cccc(S(N)(=O)=O)c1 RORBWKNADQEFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIEONKPPZYOSRS-UHFFFAOYSA-N CC(c1c(-c2ccccn2)[n]2ncccc2c1)[n](c1ncnc(N)c11)nc1-c1cc(F)cc(O)c1 Chemical compound CC(c1c(-c2ccccn2)[n]2ncccc2c1)[n](c1ncnc(N)c11)nc1-c1cc(F)cc(O)c1 YIEONKPPZYOSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJODXHBSDPFLJZ-UHFFFAOYSA-N CC(c1c(-c2cnc[s]2)[n](cccc2)c2c1)O Chemical compound CC(c1c(-c2cnc[s]2)[n](cccc2)c2c1)O SJODXHBSDPFLJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFHRMOJEVPZJI-UHFFFAOYSA-N CCCC#Cc1c(C(C)Nc2ncnc(N)c2C#N)cc2[n]1cccc2 Chemical compound CCCC#Cc1c(C(C)Nc2ncnc(N)c2C#N)cc2[n]1cccc2 FVFHRMOJEVPZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGMRTBMMBCCIQK-UHFFFAOYSA-N CCCC#Cc1c(CO)cc2[n]1cccc2 Chemical compound CCCC#Cc1c(CO)cc2[n]1cccc2 GGMRTBMMBCCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYQDEDKXDEGIF-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(c1ncc(C(F)(F)F)cc1)O)=C)=O Chemical compound CCOC(C(C(c1ncc(C(F)(F)F)cc1)O)=C)=O ATYQDEDKXDEGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAJVMRDLZWYUFY-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(c1nccc(C)c1)O)=C)=O Chemical compound CCOC(C(C(c1nccc(C)c1)O)=C)=O AAJVMRDLZWYUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENIQKJGTCZJCL-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1c(-c(cc2)nnc2Cl)[n](cccc2)c2c1)=O Chemical compound CCOC(c1c(-c(cc2)nnc2Cl)[n](cccc2)c2c1)=O JENIQKJGTCZJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWOLVEFHAGMEIQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1c(C=O)[n](cccc2)c2c1)=O Chemical compound CCOC(c1c(C=O)[n](cccc2)c2c1)=O AWOLVEFHAGMEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJAYWXHLEBAMGC-UHFFFAOYSA-N CN(CCN1c2c(CO)cc3[n]2cccc3)CC1=O Chemical compound CN(CCN1c2c(CO)cc3[n]2cccc3)CC1=O LJAYWXHLEBAMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWLWKFDOBMBAQ-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(Cc(cn2)ccc2Cl)CC1 Chemical compound CN1CCN(Cc(cn2)ccc2Cl)CC1 GSWLWKFDOBMBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGIBGLPDQFGAY-UHFFFAOYSA-N CS(Nc1cc(Br)cc(F)c1)(=O)=O Chemical compound CS(Nc1cc(Br)cc(F)c1)(=O)=O MCGIBGLPDQFGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GODVUPLMUWELNK-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1-c(c(CNc1ncnc(N)c1C#N)c1)c2[n]1cccc2 Chemical compound Cc(cccc1)c1-c(c(CNc1ncnc(N)c1C#N)c1)c2[n]1cccc2 GODVUPLMUWELNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAIYVIZXMCAUSE-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1-c(c(CO)c1)c2[n]1cccc2 Chemical compound Cc(cccc1)c1-c(c(CO)c1)c2[n]1cccc2 LAIYVIZXMCAUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBIRISIDUGGMID-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc2cc(C#N)c[n]12 Chemical compound Cc1cccc2cc(C#N)c[n]12 OBIRISIDUGGMID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRXTQVOPVYRCJ-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1-c1c(CN)cc2[n]1cccc2 Chemical compound Cc1ccccc1-c1c(CN)cc2[n]1cccc2 FKRXTQVOPVYRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLDNGJOJPYDAQ-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1-c1c(CNc2ncnc(N)c2C#N)cc2[n]1cccc2 Chemical compound Cc1ccccc1-c1c(CNc2ncnc(N)c2C#N)cc2[n]1cccc2 VMLDNGJOJPYDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFDUSINWQXRTAY-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cccc1)c1-c1c(CO)cc2[n]1cccc2 Chemical compound N#Cc(cccc1)c1-c1c(CO)cc2[n]1cccc2 GFDUSINWQXRTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWXHOGSDCXAPZ-UHFFFAOYSA-N NCc1c(-c2ccccc2)[n](cccc2)c2c1 Chemical compound NCc1c(-c2ccccc2)[n](cccc2)c2c1 LEWXHOGSDCXAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKLARIUVVFMUMJ-UHFFFAOYSA-N NCc1c[n](cccc2)c2c1-c1cccc(F)c1 Chemical compound NCc1c[n](cccc2)c2c1-c1cccc(F)c1 IKLARIUVVFMUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFAHKXWUZYTYEA-UHFFFAOYSA-N O=Cc1c(-c(cccc2)c2F)[n](cccc2)c2c1 Chemical compound O=Cc1c(-c(cccc2)c2F)[n](cccc2)c2c1 HFAHKXWUZYTYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKLBRIZPXGJJB-UHFFFAOYSA-N O=Cc1c(-c2ccc(CN3CCOCC3)[s]2)[n](cccc2)c2c1 Chemical compound O=Cc1c(-c2ccc(CN3CCOCC3)[s]2)[n](cccc2)c2c1 CUKLBRIZPXGJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
本発明は、ホスホイノシチド3−キナーゼ(本明細書以下、PI3K)を阻害する化合物に関し、特に、本発明は、インドリジン誘導体である化合物、そのような化合物を調製する方法、それらを含有する医薬組成物及びその治療的使用に関する。
生化学では、キナーゼは、リン酸基をATPなどの高エネルギードナー分子から特異的な基質へ移動させる(リン酸化と称されるプロセス)酵素の一種である。具体的には、PI3K酵素は、イノシトール環の3’−ヒドロキシル基でホスホイノシチド(PI)をリン酸化することができる脂質酵素キナーゼである(非特許文献1)。原形質膜内に局在化しているPIは、プレクストリン相同(PH)、FYVE、PX及び他のリン脂質結合ドメインを含有するタンパク質をドッキングすることによって、シグナル伝達カスケードにおいてセカンドメッセンジャーとして作用することができることがよく知られている(非特許文献2、非特許文献3)。
本発明は、ホスホイノシチド3−キナーゼの阻害剤として作用する、式(I):
[式中、X1、X2、X3及びX4、R、R1、R2、R3、R4、Cy、Z、m、n及びpは、以下の発明の詳細な説明において報告するとおりである]
で示される化合物、その調製プロセス、単独の又は1以上の活性成分との組み合わせのいずれかの本化合物を1以上の薬学的に許容し得る担体との混合物で含む医薬組成物を対象とする。
本発明は、ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)の阻害剤として作用する化合物クラスを対象とする。
[式中、
X1、X2、X3及びX4は全てCH基であるか、又はX1、X2、X3及びX4の少なくとも1つは窒素原子であり、他のものはCH基であり、
各Rは、存在する場合、以下:−OR5、−SR5、−S(O)q−R7、ハロゲン、−NR10R11、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C5−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C5−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって、選択され;
R1は、−H、−OR6、−SR6、−S(O)q−R8、ハロゲン、−NR12R13、−CN、−C(O)NR12R13、−C(O)OR16、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C5−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニル、(C2−C6)アミノアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、ハロゲン、−NR22R23、−(CH2)nNR22R23、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、(C1−C6)アミノアルコキシル、(C3−C6)ヘテロシクロアルキルオキシル又は(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルコキシル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって、選択され;
R2は、−H、−OR9、−SR9、−S(O)q−R17、ハロゲン、−NR14R15、−CN、−C(O)NR14R15、−C(O)OR18、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ハロアルキル、−(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C5−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、ハロゲン;−NR24R25、−(CH2)nNR24R25、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって、選択され;
R3及びR4は、同じであるか又は異なり、−H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され;
Cyは、アリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;その各々は、ハロゲン、−OH、−NR19R20、−CH2NR19R20;−CN、−CH(O)、−CH=NOH、−C(O)NR19R20、−C(O)OR21、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基によって、並びにアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、−OH、ハロゲン、−CN、−S(O)2NRIRIII、−NRIIIS(O)2RII、−NRIRIII、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、(C3−C6)ヘテロシクロアルキルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって場合によりかつ独立して置換されており;
ここで、RI、RII及びRIIIは、同じであるか又は異なり、−H、(C1−C6)アルキル及びアルカノイルからなる群より独立して選択され;
R5、R6、R9、R16、R18及びR21は、同じであるか又は異なり、−H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキル、アルカノイル及びアリールアルカノイルからなる群より独立して選択され;
R7、R8及びR17は、同じであるか又は異なり、NR12R13、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキルからなる群より、又はアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、ハロゲン、−NR22R23、−CH2NR22R23、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって独立して選択され;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R22、R23、R24及びR25は、同じであるか又は異なり、−H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル及びアルカノイルからなる群より独立して選択されるか、又はこれらが連結している窒素原子、R10及びR11、R12及びR13、R14及びR15、R19及びR20、R22及びR23、R24及びR25のいずれか1つと一緒になって、O、S、N、NHから選択される1つの追加のヘテロ原子又はヘテロ原子の基を場合により含有する5〜6員複素環を形成してよく;
Zは、存在する場合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−S−、−S(O)−及び−S(O)2−から選択される原子又は基であり;
mは、0又は1であり;
nは、1又は2であり、
pは、0又は1〜3の範囲の整数であり、
qは、1〜2の範囲の整数である]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書において使用される場合、遊離の酸性基又は塩基性基のいずれか(存在するならば)を薬学的に許容し得るものとして従来意図される任意の塩基又は酸との対応する付加塩に変換することによって親化合物が好適に修飾されている、式(I)で示される化合物の誘導体を指す。
R3が、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R4が、Hであり;
R、R1、R2、m、n、p、Z、Cy及びX1−4が、上に定義したとおりである、式(I)で示される化合物の群である。
R3が、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R4が、Hであり;
Cyが、I−1〜I−9からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、(I−1)が3H−プリン−3−イルであり、(I−2)が9H−プリン−9−イルであり、(I−3)が9H−プリン−6−イルであり、(I−4)が1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルであり、(I−5)が6−オキソ−5H−,6H,7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルであり、(I−6)がピリミジン−4−イルであり、(I−7)がピリミジン−2−イルであり、(I−8)がピラジン−2−イルであり、(I−9)が1,3,5−トリアジン−2−イルであり;その各々が、ハロゲン、−OH、−NR19R20、−CH2NR19R20、−CN、−CH(O)、−CH=NOH、−C(O)NR19R20、−C(O)OR21、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基によって、又はアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、−OH、ハロゲン、−CN、−S(O)2NRIRIII、−NRIIIS(O)2RII、−NRIRIII、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、(C3−C6)ヘテロシクロアルキルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって場合によりかつ独立して置換されており;他の可変部が全て上に定義したとおりである、式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の群である。
X1、X2、X3及びX4は全て、CH基であり;
Rは、C1−C6アルキル、例えばメチル、C1−C6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、及びハロゲン、より好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモからなる群より選択され;
R1は、水素、C2−C6アルキニル、例えば3−ペンタ−1−イン−1−イル、C2−C6アミノアルキニル、例えば3−ジメチルアミノプロパ−1−イン−1−イル、及びC2−C6ヒドロキシアルキニル、例えば3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラジニル、チエニル及びチアゾリル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、例えば3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル−2−オン及び4−メチルピペラジン−1−イル−2−オン、基−(CH2)nN22N23、例えば4−モルホリノメチル、2−メチル−2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イルメチル、9−メチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル}メチル、7−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}メチル及び5−メチル−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル]メチルからなる群において選択され、ここで、各アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、例えば塩素及びフッ素、シアノ、(C1−C6)アルキル、例えばメチル、−C(O)NR12R13、例えば4−モルホリノカルボニル、(C3−C6)ヘテロシクロアルキル、例えば1−メチルピロリジン−1−イル、−NR22R23、例えばジメチルアミノ、−(CH2)nR22R23、例えば2−ジメチルアミノメチル、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ、4−モルホリノメチル、2−(4−モルホリノ)エチル、1−ピロリジノメチル及び(4−メチルピペラジン−i−イル)メチル、(C3−C6)ヘテロシクロアルコキシル、例えば1−メチルピペリジン−4−イル−オキシル、(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルコキシル、例えば2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシル、2−(4−モルホリノ)エトキシル、2−ジメチルアミノエトキシル及び2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシルから独立して選択される1又は2個の基によって場合により置換されていてよく;
R2は、水素、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、アリール、例えばフェニル(ハロゲン、例えばフルオロ及びメチルによって場合により置換されている)、ヘテロアリール、例えばピリジニルからなる群において選択され;
R3は、H及び(C1−C6)アルキル、例えばメチル及びエチルからなる群より選択され;
R4は、Hであり;
Cyは、以下の群より選択されるヘテロアリールであり:9H−プリン−6−アミン−9−イル、3H−プリン−6−アミン−3−イル、9H−プリン−6−イル、4−アミノ−5−シアノピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−ホルミルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−ブロモピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−トリフルオロメチルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−メチルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(N−メチルカルバモイル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−カルバモイルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−カルボキシピリミジン−6−イル、2−アミノ−3−ピラジニル、4−アミノ−5−ヒドロキシメチルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(4−モルホリノメチル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(ヒドロキシイミノメチル)−ピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(3−ヒドロキシプロピン−1−イル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アセチルアミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(5−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−メタンスルホニルアミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−ピリジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(5−ヒドロキシ−3−ピリジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アミノスルホニルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−スルホニルアミノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アミノスルホニル−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−シアノ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−ヒドロキシプロピン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル及び4−アミノ−3−(2−アミノチアゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル;
mは、1であり;
nは、1であり;
pは、1であり;
Zは、存在しないか、又は−NH−若しくは−NHC(O)−から選択され;
そして、他の可変部は全て、上に定義したとおりである。
R3が、メチルであり;
R4が、Hであり;
Cyが、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルであり、これが、−NR19R20及びアリール(OH及びハロゲンから選択される1以上の基によって場合により置換されている)から選択される1以上の基によって場合によりかつ独立して置換されている;式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の群である。
R1が、4−モルホリノメチル、2−メチル−2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル}メチル、9−メチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル}メチル、7−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}メチル及び5−メチル−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル]メチルからなる群より選択され;
R3が、メチルであり;
R4が、Hであり;
Cyが、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル(I−4)であり、これが、−NH2によって4位でかつ3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニルによって3位で置換されている;式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の群である。
このスキームは、式(4a)(式中、X1=X2=X3=X4=CH、R(p)は、本明細書上記に定義したとおりの可変部であり、そして、アルキルは、(C1−C6)アルキルである)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(4c)(式中、X1=N、X2=X3=X4=CH、R(p)は、本明細書上記に定義したとおりの可変部であり、そして、アルキルは、(C1−C6)アルキルである)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(6)(式中、X1=X2=X3=X4=CH、そして、R(p)は、本明細書上記に定義したとおりの可変部である)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(10a,b,c,d)及び(13a,b,c,d)(式中、可変基は全て、本明細書上記であり、そして、Halは、ハロゲン原子である)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(8c1)(式中、X1=X2=X3=X4=CH及びアルキル=メチル、可変基は全て本明細書に上述される)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(8b1)(式中、X1=X2=X3=X4=CH及びR2=CF3、そして、可変基は全て本明細書に上述される)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(10a1)(式中、X1=X2=X3=X4=CH及びR1=−NR12R13(ここで、R12及びR13は連結して、上に説明したとおりの環を形成することができる)、他の可変部は全て上述したとおりである)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(8a3)(式中、X1=X2=X3=X4=CH、そして、R1=ヘテロアリールは、−(CH2)2NR22R23でN−置換されている1,2−ジヒドロピリジン−4−イル−2−オンであり、そして、可変基は全て本明細書に上述される)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(8a6)(式中、X1=X2=X3=X4=CH、そして、R1=ヘテロアリールは、−(CH2)2NR22R23でN−置換されている2,3−ジヒドロピリダジン−6−イル−3−オンであり、可変基は全て本明細書に上述される)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(8a7)(式中、X1=X2=X3=X4=CH、そして、R1=ヘテロアリールは、(C1−C6)アルコキシ、(2−(ジメチルアミノ)エトキシ、(C3−C6)ヘテロシクロアルキルオキシル又は(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルコキシル(更に場合により置換されている)から選択される基−Oアルキルによって置換されているピリダジンである)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(8a9)(式中、X1=X2=X3=X4=CH及びY=H)で示される化合物又は式(8d1)(スキーム5における式8dで示される化合物の具体例)(式中、X1=X2=X3=X4=CH及びY=R2、可変部は全て本明細書に上述したとおりである)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(8a−11)(式中、X1=X2=X3=X4=H、そして、R1=−(CH2)2NR22R23でN1−置換されている1H−ピラゾール−3−イルのようなヘテロアリール、可変基は全て本明細書に上述される)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(10f)(式中、X1=X2=X3=X4=CH、そして、R1、R2及びR3並びにR(p)並びにアルキルは、本明細書上記に定義したとおりの可変部である)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。式(10f)で示される化合物は、以下のスキーム6及び10に提供するとおり、本発明の所望の化合物へと変換され得る。
このスキームは、式(10)(式中、X1=X2=X3=X4=CH又はX1=N、X2=X3=X4=CH、そして、R1、R2及びR3並びにR(p)は、本明細書に上述したとおりの可変部である)で示される化合物からの式(14a)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(13)(式中、可変基は全て本明細書に上述される)で示される化合物からの式(14b)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(13)(式中、X1=X2=X3=X4=CH、そして、R1、R2及びR3並びにR(p)は、本明細書に上述したとおりの可変部である)で示される化合物からの式(14c)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式14dで示される化合物(式中、可変基は全て本明細書に上述される)からの式(14e、f、g)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する(例えば、実施例47の化合物から開始する)。特に、アルキルはまた、Hであってもよく又は(C1−C6)アルキルであり、そして、アルキル1及びアルキル2は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−モルホリニルなどの5〜6員複素環ラジカルを形成してよい;
このスキームは、式(10)で示される化合物及び3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(式中、可変基は全て本明細書に上述される)からの式14h及び14iで示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
このスキームは、式(14i1)(式中、X1=X2=X3=X4=CH、R1=−(CH2)2NR22R23でN−置換されている2,3−ジヒドロピリジニル−2−オンのようなヘテロアリール)で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。
化合物の化学名は、CHEMAXON 6.0.4 ツールで生成した。後処理で使用する一般的な無機塩の溶液は、水溶液である。
NMR特性決定:
プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを、Agilent VNMRS-500、Agilent VNMRS-400 及びBruker Avance 400 にて、25℃で、重溶媒(DMSO−d6、CDCl3)を使用して収集した。
LCMSは、以下の条件下で記録され得る:ダイオードアレイ検出器DADクロマトグラフィートレース、マスクロマトグラム及びマススペクトルは、陽性及び/又は陰性エレクトロスプレーESイオン化モードで操作するMicromass ZQTM又はWaters SQDシングル四重極型質量分析計と接続されたUPLC/PDA/MS AcquityTMシステムで、並びに/あるいは陽性及び/又は陰性ESイオン化モードで操作するZQTMシングル四重極と接続された分析モードで使用されるFractionlynxシステムで取得され得る。
中間体A1:エチル 2−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]プロパ−2−エノアート
ジオキサン/水(約1/1)の混合物(840mL)中のピリジン−2−カルバルデヒド(Sigma Aldrichから市販されている、9.0g、84mmol)及びエチルアクリラート(27.42mL、252mmol)の溶液に、DABCO(9.42g、84mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEt2Oと水で分液し、水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジ(340g)でのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として生成した(17.9g、86.4mmol、収率91.2%)。MS/ESI+ 208.1.[MH]+、Rt=0.35分(方法A)。
中間体A1と同様にして、ジオキサン/水(1/1)の混合物(70mL)中の5−メチルピリジン−2−カルバルデヒド(1.0g、8.25mmol)から開始し、室温で3時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜50:50)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として生成した(0.862g、3.89mmol、収率47%)。MS/ESI+ 222.1 [MH]+、Rt=0.39分(方法A)。
中間体A1と同様にして、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルバルデヒド(3.66mmol)から開始し、室温で一晩撹拌して調製し、シリカゲルBiotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として生成した(0.450g、1.64mmol、収率45%)。MS/ESI+ 276.1 [MH]+、Rt=0.88分(方法A)。
中間体A1と同様にして、3−フルオロピリジン−2−カルバルデヒド(0.5g、4.0mmol)から開始し、r.t.で1.5時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)によって精製して、標記化合物を与えた(0.900g、4.00mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 226.0 [MH]+、Rt=0.62分(方法A)。
アクリロニトリル(17.4mL、264mmol)中のピリジン−2−カルバルデヒド(4.72g、44mmol)の溶液に、DABCO(4.95g、44mmol)を加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物をEt2Oと水で分液し、水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(5.88g、4.7mmol、収率83%)。MS/ESI+ 161.0 [MH]+、Rt=0.35分(方法A)。
中間体A5と同様にして、6−メチルピリジン−2−カルバルデヒド(1.211g、10mmol)から開始して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜50:50)によって精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(1.0g、5.75mmol、収率57%)。MS/ESI+ 175.0 [MH]+、Rt=0.33分(方法A)。
中間体A1と同様にして、4−クロロピリジン−2−カルバルデヒド(1.0g、7.06mmol)から開始し、r.t.で2時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた(1.75g、定量的収率)。MS/ESI+ 242.1 [MH]+、Rt=0.74分(方法A)。
中間体A1と同様にして、4−メチルピリジン−2−カルバルデヒド(1.0g、8.26mmol)から開始し、r.t.で一晩撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.970g、4.38mmol、収率53%)。MS/ESI+ 222.2 [MH]+、Rt=0.39分(方法A)。
中間体A5と同様にして、3−メチルピリジン−2−カルバルデヒド(0.500g、4.12mmol)から開始して調製し、シリカゲルBiotageカートリッジSNAPでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜70:30)によって精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(0.380g、2.18mmol、収率53%)。MS/ESI+ 175.0 [MH]+、Rt=0.31分(方法A)。
無水酢酸(150mL)中のエチル 2−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]プロパ−2−エノアートA1(17.9g、86.4mmol)の溶液を、10個のバイアルに分割して、MW照射下、130℃で45分間加熱した(各自)。バッチを合わせて、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で分液した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を、シリカゲル(340g)Biotage SNAPカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を白黄色の固体として与えた(10.91g、57.6mmol、収率67%)。MS/ESI+ 190.1 [MH]+、Rt=0.99分(方法A)。
中間体B1と同様にして、エチル 2−[ヒドロキシ(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]プロパ−2−エノアートA2(0.860g、3.88mmol)及び無水酢酸(6.6mL)から開始し、MW照射下130℃で1時間加熱して調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5〜80:20)によって精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた(0.410g、2.01mmol、収率52%)。MS/ESI+ 204.1 [MH]+、Rt=1.12分(方法A)。
無水酢酸(5mL)中のエチル 2−{ヒドロキシ[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}プロパ−2−エノアートA3(0.450g、1.64mmol)の溶液を130℃で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で分液し;水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=85:15)によって精製して、標記化合物を与えた(0.240g、0.933mmol、収率60%)。MS/ESI+ 258.1 [MH]+、Rt=1.19分(方法A)。
無水酢酸(7mL)中のエチル 2−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]プロパ−2−エノアートA4(0.900g、4.00mmol)の溶液を、MW照射下、130℃で45分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をEtOAcと飽和NaHCO3で分液した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜80:20)によって精製して、標記化合物を与えた(0.228g、1.10mmol)。粗開始中間体A4を回収し、無水酢酸(3mL)中、MW照射下130℃で45分間加熱して更に反応させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル(25g)Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜80:20)によって精製して、標記化合物を与えた(0.230g、1.11mmol)。2つのバッチを合わせて、標記化合物を与えた(0.458g、2.21mmol、全収率55%)。MS/ESI+ 208.0 [MH]+、Rt=1.05分(方法A)。
中間体B1と同様にして、無水酢酸(62.5mL)中の2−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]プロパ−2−エンニトリルA5(5.88g、36.7mmol)から開始し、MW照射下130℃で1.5時間加熱して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(2.588g、18.2mmol、収率50%)。MS/ESI+ 143.0 [MH]+、Rt=0.88分(方法A)。
中間体B1と同様にして、2−[ヒドロキシ(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]プロパ−2−エンニトリルA6(1.0g、5.74mmol)及び無水酢酸(8mL)から開始し、MW照射下130℃で2.5時間加熱して調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.567g、3.63mmol、収率63%)。MS/ESI+ 157.0 [MH]+、Rt=0.98分(方法A)。
中間体B1と同様にして、2−[ヒドロキシ(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]プロパ−2−エンニトリルA7(0.380g、2.18mmol)及び無水酢酸(3.8mL)から開始し、MW照射下130℃で1時間加熱して調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.245g、1.56mmol、収率72%)。MS/ESI+ 157.0 [MH]+、Rt=0.99分(方法A)。
J. Mat. Chem., 1999, 9, 2183-2188 に報告されている手順に従って調製した7−tert−ブチル 5,6−ジメチル ピロロ[1,2−b]ピリダジン−5,6,7−トリカルボキシラート(3.25g、9.72mmol)を、水(12mL)中のKOH(2.727g、48.6mmol)の溶液に懸濁し、反応物を60℃で一晩加熱した。混合物を、濃HCl水溶液(9.41mL)の添加によってpH=1まで酸性化し、80℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、沈殿物を濾過によって回収して、標記化合物を与えた(1.52g、9.37mmol、収率96%)。MS/ESI+ 163.1 [MH]+、Rt=0.61分(方法A)。
MeOH(110mL)中のピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボン酸B8(1.52g、9.37mmol)の溶液に、濃硫酸(6滴)を加え、混合物を80℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=85:15〜80:20)によって精製して、標記化合物を与えた(1.0g、5.67mmol、収率61%)。MS/ESI+ 177.1 [MH]+、Rt=0.81分(方法A)。
ここで及び以下の実施例において、標記化合物が1を超える合成バッチ(例えば、2つのバッチ)から得た粗物質を合わせて得られる場合、各バッチ中の任意の前駆体の量をしばしば丸括弧中の合計として表示した(例えば、バッチ1中の前駆体の量+バッチ2中の前駆体の量)。
中間体B10と同様にして、無水酢酸(98mL+1mL)中のエチル 2−[ヒドロキシ(4−メチルピリジン−2−イル)メチル]プロパ−2−エノアートA9(0.7500.850g、3.393.842mmol+0.100g、0.452mmol)から開始して調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.280g、1.38mmol、収率36%)。MS/ESI+ 204.1 [MH]+、Rt=1.12分(方法A)。
DCM(28mL)中の6−クロロピリジン−2−カルバルデヒド(1.0g、7.06mmol)の溶液に、モルホリン(0.93mL、10.59mmol)及び30滴のAcOHを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にNa(OAc)3BH(2.24g、10.59mmol)を加え、混合物を6時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(1.45g、6.82mmol、97%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.60 - 7.76 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 4 H), 3.65 (s, 2 H), 2.49 - 2.58 (m, 4 H)。
中間体BA1と同様にして、2−クロロピリジン−4−カルバルデヒド(1.0g、7.06mmol)及びモルホリン(0.93mL、10.59mmol)から開始して調製し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(1.4g、6.58mmol、収率93%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 8.32 (d, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 3.70 - 7.77 (m, 4 H), 3.49 (s, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 4 H)。
中間体BA1と同様にして、2−クロロピリジン−4−カルバルデヒド(1.0g、7.06mmol)及びTHF中の2Mジメチルアミン(5.30mL、10.59mmol)から開始して調製し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(1.20g、7.03mmol、収率99%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 2.50 (s, 6 H)。
中間体BA1と同様にして、6−クロロピリジン−3−カルバルデヒド(1.0g、7.06mmol)及びピロリジン(0.88mL、10.59mmol)から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた(0.972g、4.94mmol、収率70%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 2.49 - 2.62 (m, 4 H), 1.77 - 1.89 (m, 4 H)。
中間体BA1と同様にして、6−クロロピリジン−3−カルバルデヒド(3.0g、21.19mmol)及び1−メチルピペラジン(4.7mL、42.38mmol)から開始して調製し、標記化合物を橙色の油状物(4.8g)として与え、これを精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 2.21 - 2.44 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H)。
中間体BA1と同様にして、6−クロロピリジン−2−カルバルデヒド(1.0g、7.06mmol)及び1−メチルピペラジン(1.18mL、10.6mmol)から開始して調製し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(1.54g、6.82mmol、収率97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 2.20 - 2.48 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H)。
中間体BA1と同様にして、2−クロロピリジン−4−カルバルデヒド(1.0g、7.06mmol)及び1−メチルピペラジン(1.18mL、10.6mmol)から開始して調製し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(1.37g、6.07mmol、収率86%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.29 - 8.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 2.33 - 2.65 (m, 8 H), 2.31 (s, 3 H)。
工程1:2−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](2−ヒドロキシエチル)アミノ}エタン−1−オール BA8a
中間体BA1と同様にして、6−クロロピリジン−3−カルバルデヒド(1.2g、8.48mmol)及び2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エタン−1−オール(1.22mL、12.72mmol)から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた(0.680g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 4.37 (t, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.40 - 3.48 (m, 4 H), 2.52 (t, 4 H)。
2−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](2−ヒドロキシエチル)アミノ}エタン−1−オールBA8a(0.880g)をDCM(10mL)に溶解し;イミダゾール(1.3g、19.05mmol)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(1.44g、9.53mmol)を加え、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を水、次にブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、シリカ−NH Biotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた(1.3g)。MS/ESI+ 459.5 [MH]+、Rt=1.24分(方法A)。
MeOH(120mL)中の2−(3−ブロモフェニル)ピロリジン(4.0g、17.69mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(37wt.%)(2.63mL、35.38mmol)及び20滴のAcOH、続いてNa(OAc)3BH(7.5g、35.38mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出し;有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物を無色の油状物として与えた(4.06g、16.91mmol、収率96%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 2 H), 3.11 - 3.17 (m, 1 H), 3.07 (t, 1 H), 2.23 (q, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.68 - 1.88 (m, 2 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H)。
0℃で冷却したTHF(55mL)中のPPh3(4.22g、16.1mmol)の撹拌溶液に、97%DEAD(3mL、16.1mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。次に、THF(16mL)中の4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(1.96mL、16.1mmol)の溶液、続いて2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(1.5g、11.5mmol)を加えた。混合物を室温まで放温し、4時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を桃色の油状物として与えた(2.722g、11.2mmol、収率97%)。MS/ESI+ 243.3 [MH]+、Rt=0.71分(方法J)。
中間体BA1と同様にして、3−クロロベンズアルデヒド(4.0mL、35.28mmol)及びTHF中の2Mジメチルアミン溶液(35.28mL、70.56mmol)から開始して調製し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(5.8g、34.18mmol、収率97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.37 (m, 3 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 2.14 (s, 6 H)。
トルエン(83mL)中の4−[(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]モルホリン(特許US2009/143372 A1号に報告されている手順に従って調製、2.18g、8.28mmol)、ヘキサメチル二スズ(17.2mL、82.8mmol)及びPd(PPh3)4(0.957g、0.828mmol)の混合物を100℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(2.18g、6.28mmol、収率76%)。MS/ESI+ 349.1 [MH]+、Rt=0.59分(方法A)。
エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(2.00g、10.5mmol)及びN−クロロスクシンイミド(1.69g、12.7mmol)をMeCN(320mL)に溶解し、反応物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製し;60g Biotage C-18カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによる更なる精製(H2O+0.1%HCOOH:CH3CN+0.1%HCOOH=95:5〜50:50)が必要であり、標記化合物を黄緑色の油状物として与えた(1.642g、7.34mmol、収率70%)。MS/ESI+ 224.1 [MH]+、Rt=1.17分(方法A)。
エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(0.400g、2.11mmol)及びN−ヨードスクシンイミド(0.523g、2.3mmol)をMeCN(65mL)に溶解し、反応物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.626g、1.98mmol、収率94%)。MS/ESI+ 316.1 [MH]+、Rt=1.21分(方法A)。
DMF(146mL)中のPOCl3(4.07mL、44.85mmol)の溶液を0℃で1時間撹拌した。脱水DCM(588mL)中のエチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(5.000g、26.4mmol)の撹拌溶液に、0℃で、先に調製したDMF中のPOCl3溶液の2/3(1.1当量)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(350mL)でクエンチし、DCM(200mL)で希釈した。有機層を水(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を黄緑色の固体として与えた(4.342g、19.99mmol、収率76%)。MS/ESI+ 218.0 [MH]+、Rt=0.99分(方法A)。
中間体DA1と同様にして、エチル 1−シアノインドリジン−2−カルボキシラート(Journal of the Chemical Society, 1965, 2948 - 2951 に報告されているように調製、1.4g、6.1mmol)から開始して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた(1.21g、4.99mmol、収率81%)。MS/ESI+ 243.2 [MH]+、Rt=0.97分(方法A)。
無水酢酸(60mL)中のエチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(2.0g、10.5mmol)及び酢酸ナトリウム(4.3g、52.5mmol)の溶液を140℃で一晩加熱した。追加の酢酸ナトリウム(1当量)を加え、反応物を同温度で更に4時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を、シリカゲルBiotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(1.78g、7.7mmol、収率73%)。MS/ESI+ 232.2 [MH]+、Rt=1.03分(方法A)。
メチル ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボキシラートB9(0.500g、2.83mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(0.606g、3.4mmol)をMeCN(85.5mL)に溶解し、反応物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、Biotage C18カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー(H2O+0.1%HCOOH:MeCN+0.1%HCOOH=90:10〜50:50)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.425g、1.66mmol、収率58%)。MS/ESI+ 255.0 − 257.0 [MH]+、Rt=0.91分(方法A)。
DCM中の0.5M臭素(9.5mL、4.75mmol)を、−78℃で、DCM中のエチルインドリジン−2−カルボキシラートB1(1.00g、5.28mmol)の溶液にゆっくり加えた。0.5時間後、反応物を水でクエンチし;有機相を分離し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗混合物を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を白黄色の固体として与えた(0.908g、3.38mmol、収率64%)。この中間体を窒素雰囲気下−20℃で保存した。MS/ESI+ 268.0 − 270.0 [MH]+、Rt=1.13分(方法A)。
無水DMF(7ml)中のエチル 1−ブロモインドリジン−2−カルボキシラートF(0.700g、2.61mmol)の溶液に、KI(1.299g、7.84mmol)及びCuI(1.490g、7.84mmol)を加え、混合物を130℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷まし、EtOAcで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し;残留物をシリカゲルBiotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=98:2〜95:5)によって精製して、標記化合物を白黄色の固体として与え(0.595g)、これを窒素雰囲気下−20℃で保存した。MS/ESI+ 316.1 [MH]+、Rt=1.24分(方法A)。
エチル 1−ブロモインドリジン−2−カルボキシラートF(1.156g、4.31mmol)を3個のバイアルに分割し;トリメチルボロキシン(0.390ml、2.87mmol)、炭酸カリウム(0.597g、4.32mmol)、Pd(PPh3)4(0.173g、0.15mmol)及びジオキサン/H2O(10/1)4.4mLを、室温で各バイアルに加え、混合物を脱気し、次に110℃で一晩加熱した。混合物を合わせ、DCMで抽出し;有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(0.396g、1.95mmol、収率45%)。MS/ESI+ 204.1 [MH]+、Rt=1.14分(方法A)。
KF(0.369g、6.38mmol)及びCuI(1.214g、6.38mmol)をSchlenk管中で十分に混合し、これを、帯緑色が現れるまで、穏やかに振盪しながら減圧下で火炎加熱した。エチル 1−ヨードインドリジン−2−カルボキシラートFA(0.670g)、無水DMF(2.7mL)及びNMP(2.7ml)、続いてトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.943ml、6.38mmol)を加え、スラリー溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、Et2Oで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルBiotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5〜90:10)によって精製して、標記化合物を与えた(0.360g、1.4mmol)。MS/ESI+ 258.2 [MH]+、Rt=1.17分(方法A)。
NMP(5.3mL)中のエチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(0.500g、2.645mmol)、ブロモベンゼン(0.338mL、3.175mmol)、KOAc(0.519g、5.29mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.093g、0.132mmol)を、窒素下、100℃で10分間反応させ、次に、水(0.095mL、5.29mmol)を加え、反応物を更に6.5時間撹拌した。追加のブロモベンゼン(0.170mL、1.59mmol)、続いてPd(PPh3)2Cl2(0.045g、0.064mmol)を加え、混合物をその温度で一晩撹拌した。更なるPd(PPh3)2Cl2(0.045g、0.064mmol)を加え、加熱を3時間続けた。混合物を室温まで冷まし、次にEtOAcとブラインで分液した。有機相をブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotage シリカゲルSNAPカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.477g、1.80mmol、収率68%)。MS/ESI+ 266.1 [MH]+、Rt=1.25分(方法B)。
エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(0.567g、3.00mmol)、Pd(OAc)2(0.034g、0.15mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.098g、0.30mmol)及びCs2CO3(2.932g、9.00mmol)の混合物を窒素でフラッシュし、トルエン(5.5mL)、続いて2−クロロピリジン(0.568mL、6.00mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次に130℃で一晩加熱した。追加のPd(OAc)2(0.034g、0.15mmol)及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.098g、0.30mmol)を室温で加え、続いて2−クロロピリジン(0.085mL、0.9mmol)を加え、反応物を130℃で更に24時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=85:15)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として生成した(0.555g、2.08mmol、収率69%)。MS/ESI+ 267.1 [MH]+、Rt=0.91分(方法A)。
中間体H2と同様にして、エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(0.200g、1.06mmol)、Pd(OAc)2(0.012g、0.053mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.035g、0.106mmol)、Cs2CO3(1.036g、3.18mmol)、トルエン(3mL)及び1−ブロモ−3−フルオロベンゼン(0.236mL、2.12mmol)から開始し、130℃で20時間かけて調製した。追加のトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.035g、0.106mmol)、Pd(OAc)2(0.012g、0.053mmol)及び1−ブロモ−3−フルオロベンゼン(0.080mL、0.716mmol)を加え、反応物を同温度で更に4時間加熱した。後処理後、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.255g、0.900mmol、収率85%)。MS/ESI+ 284.1 [MH]+、Rt=1.26分(方法B)。
中間体H2と同様にして、エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(0.500g、2.643mmol)、Pd(OAc)2(0.030g、0.132mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.086g、0.265mmol)、Cs2CO3(2.583g、7.935mmol)、トルエン(5.2mL)及び1−クロロ−2−フルオロベンゼン(0.555mL、5.29mmol)を使用し、130℃で40時間かけて調製した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.640g、2.26mmol、収率85%)。MS/ESI+ 284.1 [MH]+、Rt=1.22分(方法A)。
中間体H2と同様にして、エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(0.500g、2.645mmol)、Pd(OAc)2(0.030g、0.132mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.086g、0.265mmol)、Cs2CO3(2.583g、7.935mmol)、トルエン(5.2mL)及び2−クロロトルエン(0.618mL、5.29mmol)を使用し、130℃で一晩かけて調製した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.770g)。MS/ESI+ 280.2 [MH]+、Rt=1.32分(方法A)。
中間体H2と同様にして、エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(0.300g、1.585mmol)、Pd(OAc)2(0.018g、0.079mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.052g、0.158mmol)、Cs2CO3(1.549g、4.755mmol)、トルエン(1.8mL)及び3−クロロピリジン(0.302mL、3.171mmol)を使用し、130℃で一晩かけて調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜50:50)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.346g、1.299mmol、収率82%)。MS/ESI+ 267.1 [MH]+、Rt=0.81分(方法A)。
中間体H2と同様にして、エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(0.300g、1.585mmol)、Pd(OAc)2(0.018g、0.079mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.052g、0.158mmol)、Cs2CO3(1.549g、4.755mmol)、トルエン(3mL)及び2−クロロピラジン(0.283mL、3.171mmol)を使用し、130℃で一晩かけて調製した。追加のPd(OAc)2(0.018g、0.079mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.052g、0.158mmol)及び2−クロロピラジン(0.283mL、3.171mmol)を加え、加熱を更に24時間続けた。追加のPd(OAc)2(0.018g、0.079mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.052g、0.158mmol)及び2−クロロピラジン(0.283mL、3.171mmol)を加え、同温度で更に48時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカSNAPゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜70:30)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.100g、0.374mmol、収率24%)。MS/ESI+ 268.1 [MH]+、Rt=0.98分(方法A)。
中間体H2と同様にして、エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(0.250g、1.32mmol)、Pd(OAc)2(0.015g、0.066mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.043g、0.132mmol)、Cs2CO3(1.290g、3.96mmol)、トルエン(2.5mL)及び4−クロロピリジン(0.300g、2.64mmol)を使用し、130℃で一晩かけて調製した。追加のPd(OAc)2(0.015g、0.066mmol)及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.043g、0.132mmol)を加え、加熱更に24時間を続けた。後処理後、粗物質を、BiotageシリカSNAPゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.250g、0.939mmol、収率71%)。MS/ESI+ 267.2 [MH]+、Rt=0.66分(方法A)。
中間体H2と同様にして、エチル 6−メチルインドリジン−2−カルボキシラートB2(0.410g、2.01mmol)、Pd(OAc)2(0.045g、0.201mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.131g、0.402mmol)、Cs2CO3(1.964g、6.03mmol)、トルエン(3.5mL)及び2−クロロピリジン(0.380mL、4.02mmol)を使用し、130℃で一晩かけて調製した。追加のPd(OAc)2(0.045g、0.201mmol)及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.131g、0.402mmol)を室温で加え、混合物を130℃で更に2時間加熱した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5〜90:10)によって精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた(0.115g、0.41mmol、収率20%)。MS/ESI+ 281.2 [MH]+、Rt=1.00分(方法A)。
中間体H2と同様にして、エチル 6−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−カルボキシラートB3(0.240g、0.933mmol)、Pd(OAc)2(0.011g、0.047mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.030g、0.093mmol)、Cs2CO3(0.912g、2.800mmol)、トルエン(1.5mL)及び2−クロロピリジン(0.177mL、1.866mmol)を使用し、130℃で一晩かけて調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.255g、0.763mmol、収率82%)。MS/ESI+ 335.2 [MH]+、Rt=1.24分(方法A)。
中間体H2と同様にして、エチル 8−フルオロインドリジン−2−カルボキシラートB4(0.458g、2.21mmol)、Pd(OAc)2(0.025g、0.11mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.073g、0.22mmol)、Cs2CO3(2.160g、6.63mmol)、トルエン(3mL)及び2−クロロピリジン(0.418mL、4.42mmol)を使用し、130℃で一晩かけて調製した。追加のPd(OAc)2(0.050g、0.22mmol)及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.146g、0.44mmol)を室温で加え、混合物を130℃で更に24時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=85:15)によって精製し;BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:EtOAc=98:2)による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として得た(0.140g、0.49mmol、収率22%)。MS/ESI+ 285.1 [MH]+、Rt=1.05分(方法A)。
中間体H2と同様にして、エチル 1−メチルインドリジン−2−カルボキシラートG(0.206g、0.96mmol)、Pd(OAc)2(0.011g、0.048mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.031g、0.096mmol)、Cs2CO3(0.938g、2.88mmol)、トルエン(1.76mL)及び2−クロロピリジン(0.181mL、1.91mmol)を使用し、130℃で48時間かけて調製した。追加のPd(OAc)2(0.011g、0.048mmol)及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.031g、0.096mmol)を室温で加え、混合物を130℃で更に48時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカNH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.088g、0.31mmol、収率32%)。MS/ESI+ 281.2 [MH]+、Rt=0.98分(方法A)。
ジオキサン(14mL)及び水(1.79mL)中のエチル 3−クロロインドリジン−2−カルボキシラートC(0.400g、1.79mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、(5−(モルホリノメチル)−2−チオフェンボロン酸ピナコールエステル(1.217g、3.93mmol)、第一リン酸カリウム(0.487g、3.58mmol)、第三リン酸カリウム(0.759g、3.58mmol)及びPdCl2(dtbpf)(0.233g、0.358mmol)を加え、混合物を脱気し、反応物を65℃で一晩加熱した。混合物をDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた(0.569g、1.53mmol、86%)。MS/ESI+ 371.2 [MH]+、Rt=0.67分(方法A)。
中間体H13と同様にして、エチル 3−クロロインドリジン−2−カルボキシラートC(0.300g、1.34mmol)及び4−(4−モルホリノメチル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(0.894g、2.95mmol)から開始し、65℃で18時間かけて調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた(0.488g、1.34mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 365.3 [MH]+、Rt=0.66分(方法A)。
中間体H13と同様にして、エチル 3−クロロインドリジン−2−カルボキシラートC(0.300g、1.34mmol)及びジメチル−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−アミン(0.769g、2.95mmol)から開始し、65℃で一晩かけて調製した。粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた(0.421g、1.30mmol、97%)。MS/ESI+ 323.3 [MH]+、Rt=0.65分(方法A)。
中間体H13と同様にして、エチル 3−クロロインドリジン−2−カルボキシラートC(0.400g、1.79mmol)及びジメチル({[3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル})アミン(1.027g、3.93mmol)から開始し、65℃で一晩かけて調製した。粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた(0.457g、1.42mmol、収率79%)。MS/ESI+ 323.3 [MH]+、Rt=0.67分(方法A)。
中間体H13と同様にして、エチル 3−クロロインドリジン−2−カルボキシラートC(0.150g、0.67mmol)及び3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.309g、1.47mmol)から開始し、65℃で一晩かけて調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.106g、0.39mmol、58%)。MS/ESI+ 272.1 [MH]+、Rt=1.10分(方法A)。
中間体H13と同様にして、3−クロロインドリジン−2−カルボキシラートC(0.300g、1.34mmol)及びN−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.912g、2.95mmol)から開始し、65℃で18時間かけて調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.254g、0.68mmol、51%)。MS/ESI+ 371.3 [MH]+、Rt=1.34分(方法A)。
ジオキサン(4.1ml)中の3−ヨードインドリジン−2−カルボキシラートD(0.346g、1.1mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、Pd(PPh3)2Cl2(0.077g、0.11mmol)及び5−(トリブチルスタンニル)−1,3−チアゾール(0.617g、1.65mmol)を加え、混合物を65℃で一晩加熱した。追加のPd(PPh3)2Cl2(0.077g、0.11mmol)及び5−(トリブチルスタンニル)−1,3−チアゾール(0.205g、0.55mmol)を加え、加熱を65℃で更に6時間続けた。混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.169g、0.62mmol、57%)。MS/ESI+ 273.1 [MH]+、Rt=1.04分(方法A)。
密閉管に、CuI(0.010g、0.053mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.009g、0.107mmol)、2−ピロリジノン(0.127g、1.49mmol)及びCs2CO3(0.488g、1.49mmol)を投入し;エチル 3−ヨードインドリジン−2−カルボキシラートD(0.337g、1.07mmol)及び無水DMF(2.1mL)を加え、反応物を65℃で一晩加熱した。追加のCuIヨウ化物(0.010g、0.053mmol)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.009g、0.107mmol)を加え、反応物を65℃で更に24時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、DCM及び水で希釈した。相を分離し、水相をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた(0.127g、0.47mmol、収率43%)。MS/ESI+ 273.2 [MH]+、Rt=0.88分(方法A)。
DMF(7.9mL)中のエチル 3−ヨードインドリジン−2−カルボキシラートD(0.626g、1.98mmol)、1−ペンチン(0.674g、9.9mmol)、CuI(0.132g、0.693mmol)及びジエチルアミン(2.23mL、21.58mmol)の混合物を脱気し、Pd(PPh3)2Cl2(0.236g、0.336mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過し;濾液を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、BiotageシリカSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製した。Biotage C18カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー(H2O+0.1%HCOOH:CH3CN+0.1%HCOOH=95:5〜30:70)による更なる精製が必要であり、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.263g、1.03mmol、収率52%)。MS/ESI+ 256.2 [MH]+、Rt=1.34分(方法A)。
中間体H21と同様にして、エチル 3−ヨードインドリジン−2−カルボキシラートD(0.688g、2.18mmol)及びプロパルギルアルコール(0.611g、10.9mmol)から開始し、室温で30分間撹拌して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた(0.332g、1.36mmol、収率63%)。MS/ESI+ 243.9 [MH]+、Rt=0.90分(方法A)。
DMF(1.6mL)中のエチル 3−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH22(0.332g、1.36mmol)及びイミダゾール(0.231g、3.40mmol)の撹拌混合物に、トリイソプロピルシリルクロリド(0.270g、1.40mmol)をr.t.で加え、反応物を一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.501g、1.25mmol、収率92%)。MS/ESI+ 400.3 [MH]+、Rt=1.71分(方法C)。
ジオキサン/H2O=10/1(22.6mL)中のエチル 1−ブロモインドリジン−2−カルボキシラートF(0.780g、2.9mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(0.780g、6.38mmol)、第一リン酸カリウム(0.790g、5.8mmol)、第三リン酸カリウム(1.23g、5.8mmol)及びPdCl2(dtbpf)(0.378g、0.6mmol)を室温で加え、混合物を脱気し、反応物を65℃で18時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ;溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を与え、これを追加の精製なしに次の工程に使用した(0.475g、1.79mmol、収率62%)。MS/ESI+ 266.1 [MH]+、Rt=1.25分(方法A)。
中間体H24と同様にして、エチル 1−ブロモインドリジン−2−カルボキシラートF(0.700g、2.6mmol)及び(3−フルオロフェニル)ボロン酸(0.400g、2.86mmol)を使用し、65℃で18時間かけて調製した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:15)によって精製して、標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した(0.585g、2.06mmol、収率70%)。MS/ESI+ 284.1 [MH]+、Rt=1.25分(方法A)。
中間体H24と同様にして、エチル 1−ブロモインドリジン−2−カルボキシラートF(中間体の0.500g、1.86mmol)及び(2−メチルフェニル)ボロン酸(0.556g、4.09mmol)を使用し、65℃で18時間かけて調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を生成し、これを追加の精製なしに使用した(0.350g,1.25mmol、収率67%)。MS/ESI+ 280.1 [MH]+、Rt=1.30分(方法A)。
トルエン/MeOH=20/1(25.27mL)中のエチル 1−ブロモインドリジン−2−カルボキシラートF(1.4g、5.22mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、Pd(PPh3)4(0.090g、0.078mmol)及び2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(2.53mL、7.83mmol)を加え、反応物を24時間還流した。
ジオキサン(6.15mL)中のメチル 7−ブロモピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボキシラートE(0.425g、1.66mmol)の混合物に、窒素雰囲気下で、Pd(PPh3)2Cl2(0.116g、0.16mmol)及び2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.806mL、2.5mmol)を加え、反応物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜50:50)によって精製して、標記化合物を与えた(0.287g、1.13mmol、収率68%)。MS/ESI+ 254.2 [MH]+、Rt=0.52分(方法A)。
中間体H19と同様にして、3−ヨードインドリジン−2−カルボキシラートD(1.00g)及び4−(トリブチルスタンニル)−1,3−チアゾール(1.78g、4.76mmol)から開始し、65℃で一晩かけて調製し;追加のPd(PPh3)2Cl2及び4−(トリブチルスタンニル)−1,3−チアゾール(0.220g)を加え、混合物を65℃で一晩加熱した。粗物質を、シリカ-NH Biotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=85:15)によって精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた(0.200g、0.734mmol)。MS/ESI+ 273.3 [MH]+、Rt=1.08分(方法A)。
中間体H19と同様にして、3−ヨードインドリジン−2−カルボキシラートD(1.097g+0.236g)及び4−{[4−(トリメチルスタンニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}モルホリンBB1(1.943g、5.6mmol+0.432g、1.24mmol)から開始し、65℃で一晩かけて調製した。追加のPd(PPh3)2Cl2及び4−{[4−(トリメチルスタンニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}モルホリンXX12(0.230g、0.66mmol)を加え、混合物を65℃で更に48時間加熱した。粗物質を、シリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して;得られた生成物をEtOAcに溶解し、KFを加え、混合物をr.t.で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し;残留物を、シリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって更に精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.485g)。MS/ESI+ 372.3 [MH]+、Rt=0.76分(方法A)。
中間体H21と同様にして、エチル 3−ヨードインドリジン−2−カルボキシラートD(0.800g、2.54mmol)及び3−ジメチルアミノ−1−プロピン(1.37mL、12.69mmol)から開始し、室温で1時間撹拌して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、粗標記化合物を暗黄色の油状物として与え(0.687g)、これを追加の精製なしに使用した。MS/ESI+ 271.2 [MH]+、Rt=0.61分(方法A)。
フラスコに、3−ヨードインドリジン−2−カルボキシラートD(1.641g)、1−メチル−3−オキソピペラジン(0.594g、5.2mmol)、K3PO4(2.207g、10.4mmol)及びヨウ化銅(I)(0.050g、0.26mmol)を投入し、フラスコをN2でパージして、N2を再充填した。無水DMF(4.9mL)、続いてN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.056mL、0.52mmol)を加え、懸濁液を65℃で一晩加熱した。追加のヨウ化銅(I)(0.050g、0.26mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.056mL、0.52mmol)を加え、反応物を65℃で更に24時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、BiotageシリカNH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.694g)。MS/ESI+ 302.2 [MH]+、Rt=0.51分(方法A)。
工程1:エチル 3−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)インドリジン−2−カルボキシラート H56a
ヨードトリメチルシラン(4.00mL、28.6mmol)を、脱水アセトニトリル(59mL)中のエチル 3−(2−メトキシピリジン−4−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH45(1.00g、3.37mmol)の溶液に加え、得られた混合物を60℃で3時間加熱した。次に、その温度で、MeOH(59mL)を加え、撹拌を更に15分間実施した。室温まで冷ました後、混合物をDCMで希釈し、Na2S2O5水溶液、次にブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.951g、3.37mmol、収率100%)。MS/ESI+ 283.3 [MH]+、Rt=0.85分(方法A)。
K2CO3(1.78g、12.88mmol)を、アセトン(42.0mL)中のエチル 3−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH56a(0.800g、2.8mmol)の溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン塩酸塩(1.209g、8.4mmol)を加え、得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。追加のK2CO3(1.16g、8.4mmol)及び2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン塩酸塩(0.806g、5.6mmol)を加え、反応物を同温度で更に24時間撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、溶媒を除去し;水を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=80:20)によって精製して、エチル 3−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}インドリジン−2−カルボキシラートとメチル 3−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}インドリジン−2−カルボキシラート(約1:1比)の混合物(0.621g)を与え、これを追加の精製なしに使用した。MS/ESI+ 354.3 及び 340.3 [MH]+、Rt=0.59分及び0.53分(方法A)。
AlCl3(0.990g、7.42mmol)を、1,2−ジクロロエタン(10ml)中の3,6−ジクロロピリダジン(1.105g、7.42mmol)の溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌し、次に、エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(1.00g、5.3mmol)を加え、混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5〜80:20)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.425g、1.41mmol、収率26%)。MS/ESI+ 302.2 [MH]+、Rt=1.09分(方法A)。
酢酸22ml中のエチル 3−(6−クロロピリダジン−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH57(0.425g、1.4mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.231g、2.81mmol)を加え、混合物を撹拌下で3時間加熱還流した。反応混合物を冷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物を淡橙色の固体として与え、これを追加の精製なしに使用した(0.395g)。MS/ESI+ 284.2 [MH]+、Rt=0.85分(方法A)。
エチル 3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH58(0.175g)をDMF2mlに溶解し、K2CO3(0.389g、1.85mmol)、続いて1−ブロモ−2−クロロエタン(0.154ml、1.85mmol)を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜60:40)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.134g)。MS/ESI+ 346.3 [MH]+、Rt=1.08分(方法A)。
アセトニトリル(7mL)中のエチル 3−[1−(2−クロロエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]インドリジン−2−カルボキシラートH59(0.134g)の溶液に、KI(69.4mg、0.42mmol)及びK2CO3(0.157g、1.14mmol)、続いてピロリジン(0.64ml、0.77mmol)を加え、混合物を85℃で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液を蒸発乾固し;粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.114g、0.3mmol)。MS/ESI+ 381.2 [MH]+、Rt=0.60分(方法A)。
中間体H60と同様にして、エチル 3−[1−(2−クロロエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]インドリジン−2−カルボキシラートH59(0.193g)及び1−メチルピペラジン(0.125ml、1.12mmol)から開始し、85℃で5時間かけて調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.179g、0.43mmol)。MS/ESI+ 410.4 [MH]+、Rt=0.59分(方法A)。
エチル 3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH58(0.202g+0.043g)をDMF9.5ml(+2mL)に溶解し、K2CO3(0.3435g、2.48mmol+0.0725g、0.52mmol)、続いて4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.1725g、0.92mmol+0.0335g、0.18mmol)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=70:30〜30:70)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(2バッチで0.265g、0.67mmol)。MS/ESI+ 397.3 [MH]+、Rt=0.60分(方法A)。
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール(0.2676g、1.85mmol)をTHF5.5mlに溶解し、カリウムtert−ブトキシド(0.309g、2.76mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。エチル 3−(6−クロロピリダジン−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH57(0.280g、0.92mmol)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、相を分離して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物を与えた(0.187g、0.45mmol、収率49%)。MS/ESI+ 410.4 [MH]+、Rt=0.57分(方法A)。
中間体H63と同様にして、エチル 3−(6−クロロピリダジン−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH57(0.500g、1.65mmol)及び2−ジメチルアミノエタノール(0.333ml、3.30mmol)から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物を与えた(0.341g)。MS/ESI+ 355.3 [MH]+、Rt=0.62分(方法A)。
エチル 3−(6−クロロピリダジン−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH57(0.255g、0.84mmol)及び1−メチルピペリジン−4−オール(0.390g、3.38mmol)をTHF10.5mlに溶解し;カリウムtert−ブトキシド(0.380g、3.38mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分液し、相を分離し、水層を蒸発させた。残留物をMeOH(25mL)に溶解し、濃硫酸(10滴)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化した(pH=8)。相を分離し、水層をDCM/MeOH=9/1の溶液で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(0.110g、0.3mmol、収率35%)。MS/ESI+ 367.4 [MH]+、Rt=0.58分(方法A)。
中間体H65と同様にして、エチル 3−(6−クロロピリダジン−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH57(0.510g、1.69mmol)及び2−(1−メチルピペリジン‐4−イル)エタン−1−オール(0.970g、6.77mmol)から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(0.140g)。MS/ESI+ 395.4 [MH]+、Rt=0.64分(方法A)。
DCM(19.3mL+1.84mL)中のエチル 3−ホルミルインドリジン−2−カルボキシラートDA1(1.05g、4.83mmol+0.100g、0.46mmol)の溶液に、モルホリン(0.63mL、7.25mmol+0.060mL、0.69mmol)及び21滴(+2)のAcOHを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、Na(OAc)3BH(1.536g、7.25mmol+0.146g、0.69mmol)を加えた。6時間後、混合物を飽和NaHCO3(20mL+2mL)でクエンチし;有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記を淡黄色の油状物として与えた(2バッチで1.218g、4.2mmol、収率79%)。MS/ESI+ 289.3 [MH]+、Rt=0.51分(方法A)。
中間体H67と同様にして、エチル 3−ホルミルインドリジン−2−カルボキシラートDA1(0.786g、3.62mmol)及び2−メチル−2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(0.730g、4.34mmol、市販の二塩酸塩からSCX処理及びアンモニア水溶液での溶離後に得た)から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を与えた(1.10g、2.98mmol、収率82%)。MS/ESI+ 370.4 [MH]+、Rt=0.39分(方法A)。
中間体H67と同様にして、エチル 3−ホルミルインドリジン−2−カルボキシラートDA1(0.610g、2.81mmol)及びtert−ブチル 3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキシラート(1g、3.93mmol)から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を与えた(0.975g、2.14mmol、収率76%)。MS/ESI+ 456.6 [MH]+、Rt=0.79分(方法A)。
中間体H67と同様にして、エチル 3−ホルミルインドリジン−2−カルボキシラートDA1(0.600g、2.72mmol)及びtert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(市販の塩酸塩1g、3.8mmolからPL−HCO3カートリッジ(3×1g)に通す濾過後に得た)から開始して調製し、Biotageシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜45:55)によって精製して、標記化合物を油状物として与えた(0.537g、1.25mmol、46%)。MS/ESI+ 428.2 [MH]+、Rt=0.74分(方法A)。
中間体H67と同様にして、エチル 3−ホルミルインドリジン−2−カルボキシラートDA1(0.500g、2.3mmol)及びメソ−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(0.733g、3.45mmol)から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.951g、2.3mmol、100%)。MS/ESI+ 414.5 [MH]+、Rt=0.71分(方法A)。
中間体H67と同様にして、エチル 1−シアノ−3−ホルミルインドリジン−2−カルボキシラートDA2(0.605g、2.49mmol)及びモルホリン(0.436ml、4.98mmol)から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=99:1)によって精製して、標記化合物を与えた(0.750g、2.39mmol、収率96%)。MS/ESI+ 314.3 [MH]+、Rt=0.54分(方法A)。
工程1:エチル 3−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エノイル]インドリジン−2−カルボキシラート H73a
トルエン(30ml)中のエチル 3−アセチルインドリジン−2−カルボキシラートDB(1.780g、7.7mmol)の溶液に、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(3.18ml、15.4mmol)を加え、混合物を110℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=60:40〜40:60)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(2.120g、7.4mmol、収率96%)。MS/ESI+ 287.3 [MH]+、Rt=0.89分(方法A)。
エタノール(14ml)中のエチル 3−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エノイル]インドリジン−2−カルボキシラートH73a(1.580g、5.5mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.267ml、5.5mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(1.165g、4.5mmol、収率83%)。MS/ESI+ 256.2 [MH]+、Rt=0.95分(方法A)。
エチル 3−(1H−ピラゾール−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH73(1.165g、4.5mmol)をDMF11mlに溶解し、K2CO3(1.897g、13.5mmol)、続いて1−ブロモ−2−クロロエタン(1.12ml、13.5mmol)を加え、混合物を60℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.995g、3.13mmol、収率69%)。MS/ESI+ 317.9 [MH]+、Rt=1.15分(方法A)。
アセトニトリル(24mL)中のエチル 3−[1−(2−クロロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]インドリジン−2−カルボキシラートH74(0.300g、0.94mmol)の溶液に、KI(0.312g、1.88mmol)及びK2CO3(0.391g、2.83mmol)、続いてTHF中の2Mジメチルアミン(1.41ml、2.83mmol)を加え、混合物を85℃で48時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=99:1〜90:10)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.212g、0.65mmol、収率70%)。MS/ESI+ 327.3 [MH]+、Rt=0.61分(方法A)。
中間体H75と同様にして、エチル 3−[1−(2−クロロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]インドリジン−2−カルボキシラートH74(0.300g、0.94mmol+0.025mg、0.078mmol)、KI(0.234g、1.41mmol+0.014g、0.086mmol)、K2CO3(0.390g、2.82mmol+0.032g、0.234mmol)及び1−メチルピペラジン(0.208ml、1.88mmol+0.017mL、0.15mmol)から開始し、85℃で24時間かけて調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.316g、0.82mmol、収率81%)。MS/ESI+ 382.4 [MH]+、Rt=0.61分(方法A)。
工程1:エチル 3−(1−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−1H−ピラゾール−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラート H77a
中間体H75と同様にして、エチル 3−[1−(2−クロロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]インドリジン−2−カルボキシラートH74(0.200g、0.63mmol)、KI(0.314g、1.89mmol)、K2CO3(0.348g、2.52mmol)及び2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エタン−1−オール(0.181ml、1.89mmol)から開始し、85℃で24時間かけて調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.076g、0.19mmol、収率31%)。MS/ESI+ 387.4 [MH]+、Rt=0.59分(方法A)。
エチル 3−(1−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−1H−ピラゾール−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH77a(0.121g、0.31mmol)をDCM(3mL)に溶解し;イミダゾール(0.1055g、1.55mmol)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(0.117g、0.77mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水、次にブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、シリカゲルBiotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.165g、0.27mmol、収率86%)。MS/ESI+ 615.6 [MH]+、Rt=1.25分(方法A)。
エチル 3−(1H−ピラゾール−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH73(567.4mg、1.54mmol)をTHF8mlに溶解し、K2CO3(0.866g、6.16mmol)、続いて4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.573g、3.08mmol)を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.068g、0.18mmol)。MS/ESI+ 369.4 [MH]+、Rt=0.65分(方法A)。
市販の1−(インドリジン−2−イル)エタン−1−オン(0.250g、1.57mmol)、Pd(OAc)2(0.018g、0.0785mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.051g、0.157mmol)及びCs2CO3(1.530g、4.71mmol)の混合物を窒素でフラッシュし、トルエン(3mL)、続いてクロロベンゼン(0.320mL、3.52mmol)を加えた。反応物をr.t.で10分間撹拌し、次に、130℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、DCMで希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、シリカBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=93:7)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.095g、0.40mmol、収率26%)。MS/ESI+ 236.1 [MH]+、Rt=1.11分(方法A)。
1−(インドリジン−2−イル)エタン−1−オン(0.250g、1.57mmol)、Pd(Oac)2(0.018g、0.0785mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.051g、0.157mmol)及びCs2CO3(1.535g、4.71mmol)の混合物を窒素でフラッシュし、トルエン(3mL)、続いて2−クロロピリジン(0.223mL、2.36mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次に、130℃で一晩加熱した。追加のPd(Oac)2(0.018g、0.0785mmol)及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.051g、0.157mmol)を室温で加え、続いて2−クロロピリジン(0.148mL、1.57mmol)を加え、混合物を130℃で24時間加熱した。追加のPd(Oac)2(0.018g、0.0785mmol)及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.051g、0.157mmol)を室温で加え、混合物を130℃で更に8時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた(0.055g、0.233mmol、収率15%)。MS/ESI+ 237.1 [MH]+、Rt=0.66分(方法A)。
0℃に冷却したトルエン(6mL+1.5mL)中のN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.250mL、2.32mmol+0.062mL、0.580mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム溶液(3.27mL、6.54mmol+0.817mL、1.63mmol)を滴下し、得られた混合物をr.t.で1時間撹拌した。トルエン(6mL+1.5mL)中のエチル 3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]インドリジン−2−カルボキシラートH47(0.800g、2.11mmol+0.200g、0.527mmol)の溶液を加え、反応物を4時間加熱還流した。混合物を室温まで冷まし、1N HCl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し;有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
インドリジン−2−カルボニトリルB5(1.3g、9.14mmol)、Pd(OAc)2(0.102g、0.46mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.298g、0.914mmol)及びCs2CO3(8.93g、27.42mmol)の混合物を窒素でフラッシュし、トルエン(5mL)、続いて2−クロロピリジン(1.7mL、18.28mmol)を加えた。反応物を130℃で一晩加熱した。混合物をDCMで希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過し;濾液を蒸発乾固し、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:DCM=61:39)によって精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた(1.226g、5.59mmol、収率61%)。MS/ESI+ 220.1 [MH]+、Rt=1.05分(方法A)。
中間体J1と同様にして、インドリジン−2−カルボニトリルB5(0.150g、1.05mmol)、Pd(OAc)2(0.012g、0.053mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.034g、0.105mmol)、Cs2CO3(1.026g、3.15mmol)、トルエン(1.8mL)及び4−クロロピリジン(0.240g、2.11mmol)から開始し、130℃で一晩加熱して調製した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.095g、0.433mmol、収率41%)。MS/ESI+ 220.1 [MH]+、Rt=0.53 分(方法A)。
中間体J1と同様にして、インドリジン−2−カルボニトリルB5(0.150g、1.05mmol)、Pd(OAc)2(0.012g、0.053mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.034g、0.105mmol)、Cs2CO3(1.026g、3.15mmol)、トルエン(2mL)及び2−クロロチオフェン(0.195mL、2.11mmol)から開始し、130℃で一晩かけて調製した。追加のPd(OAc)2(0.012g、0.053mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.034g、0.105mmol)及び2−クロロチオフェン(0.195mL、2.11mmol)を加え、同温度で更に24時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製し;BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:DCM=95:5〜80:20)による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた(0.072g)。MS/ESI+ 225.0 [MH]+、Rt=1.13分(方法A)。
中間体J1と同様にして、インドリジン−2−カルボニトリルB5(0.150g、1.05mmol)、Pd(OAc)2(0.012g、0.053mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.034g、0.105mmol)、Cs2CO3(1.026g、3.15mmol)、トルエン(2mL)及び3−クロロチオフェン(0.196mL、2.11mmol)から開始し、130℃で一晩かけて調製した。追加のPd(OAc)2(0.012g、0.053mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.034g、0.105mmol)及び3−クロロチオフェン(0.195mL、2.11mmol)を加え、同温度で更に24時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を与え、これを追加の精製なしに次の工程に使用した(0.097g)。MS/ESI+ 225.0 [MH]+、Rt=1.12分(方法A)。
中間体J1と同様にして、5−メチルインドリジン−2−カルボニトリルB6(0.567g、3.63mmol)、Pd(OAc)2(0.081g、0.363mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.236g、0.726mmol)、Cs2CO3(3.55g、10.89mmol)、トルエン(7mL)及び2−クロロピリジン(0.687mL、7.26mmol)から開始し、130℃で一晩かけて調製した。追加のPd(OAc)2(0.0081g、0.363mmol)及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.236g、0.0.726mmol)を加え、混合物を130℃で更に48時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5〜90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として生成した(0.084g、0.036mmol、収率10%)。MS/ESI+ 234.1 [MH]+、Rt=0.95分(方法A)。
中間体J1と同様にして、8−メチルインドリジン−2−カルボニトリルB7(0.245g、1.57mmol)、Pd(OAc)2(0.035g、0.157mmol)、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.102g、0.314mmol)、Cs2CO3(1.530g、4.71mmol)及び2−クロロピリジン(0.296mL、3.13mmol)から開始し、130℃で一晩かけて調製した。追加のPd(OAc)2(0.035g、0.157mmol)及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート(0.102g、0.314mmol)を加え、混合物を130℃で更に12時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製した。BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:DCM=50:50〜100%DCM)による更なる精製が必要であり、標記化合物を白色の固体として生成した(0.164g、0.70mmol、収率45%)。MS/ESI+ 234.1 [MH]+、Rt=1.16分(方法A)。
−78℃で冷却したDCM(19mL)中のエチル 3−フェニルインドリジン−2−カルボキシラートH1(0.475g、1.79mmol)の溶液に、窒素下、トルエン中の1M DIBALの溶液(5.37mL、5.37mmol)を15分間かけて滴下し、反応物を−78℃で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液の滴下によって反応混合物をクエンチし、室温まで徐々に温めた。混合物をDCMで数回抽出し、合わせた有機層を、相セパレーター管に通してDCMで洗浄して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を蛍光の黄緑色の固体として与えた(0.360g、1.61mmol、収率90%)。MS/ESI+ 224.1 [MH]+、Rt=0.99分(方法A)。
中間体K1と同様にして、3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH2(0.554g、2.08mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.402g、1.79mmol、収率86%)。MS/ESI+ 225.1 [MH]+、Rt=0.54分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−カルボキシラートH3(0.674g、2.38mmol)から開始し、1.5時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.400g、1.66mmol、収率70%)。MS/ESI+ 242.1 [MH]+、Rt=1.01分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−カルボキシラートH4(0.638g、2.25mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を淡緑色の油状物として与えた(0.448g、1.857mmol、収率82%)。MS/ESI+ 242.1 [MH]+、Rt=0.96分(方法B)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−カルボキシラートH5(2.65mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を蛍光の淡緑色の固体として与えた(0.443g、1.867mmol、収率71%)。MS/ESI+ 238.2 [MH]+、Rt=1.05分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(ピリジン−3−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH6(0.344g、1.29mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=70:30〜100%EtOAc)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.234g、1.04mmol、収率81%)。MS/ESI+ 225.1 [MH]+、Rt=0.48分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(ピラジン−2−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH7(0.098g、0.367mmol)から開始し、2時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=40:60)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.042g、0.186mmol、収率51%)。MS/ESI+ 226.1 [MH]+、Rt=0.74分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH8(0.250g、0.939mmol)から開始し、2時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗標記化合物を追加の精製なしに使用した(0.200g、0.892mmol、収率95%)。MS/ESI+ 225.1 [MH]+、Rt=0.38分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 6−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH9(0.197g、0.70mmol)から開始し、30分間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗標記化合物を追加の精製なしに使用した(0.136g、0.57mmol、収率81%)。MS/ESI+ 239.2 [MH]+、Rt=0.63 分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(ピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−カルボキシラートH10(0.255g、0.763mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;淡黄色の固体として得られた粗標記化合物を追加の精製なしに使用した(0.197g、0.674mmol、収率88%)。MS/ESI+ 239.3 [MH]+、Rt=1.02分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 8−フルオロ−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH11(0.140g、0.49mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、粗標記化合物(0.120g、0.49mmol、定量的収率)を追加の精製なしに使用した。MS/ESI+ 243.1 [MH]+、Rt=0.71分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 1−メチル−3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH12(0.088g、0.314mmol)から開始し、2時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗標記化合物を追加の精製なしに使用した(0.061g、0.256mmol、収率82%)。MS/ESI+ 239.1 [MH]+、Rt=0.60分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)チオフェン−2−イル]インドリジン−2−カルボキシラートH13(0.569g、1.53mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.364g、1.11mmol、収率72%)。MS/ESI+ 328.2 [MH]+、Rt=0.50分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]インドリジン−2−カルボキシラートH14(0.488g、1.34mmol)から開始し、3時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)によって精製して、標記化合物を暗黄色の油状物として与えた(0.271g、0.84mmol、収率63%)。MS/ESI+ 323.3 [MH]+、Rt=0.50分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−カルボキシラートH15(0.421g、1.30mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.235g、0.83mmol、収率64%)。MS/ESI+ 281.2 [MH]+、Rt=0.49分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−カルボキシラートH16(0.457g、1.42mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.285g、1.02mmol、収率71%)。MS/ESI+ 281.3 [MH]+、Rt=0.52分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH17(0.134g、0.49mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.078g、0.34mmol、収率70%)。MS/ESI+ 230.1 [MH]+、Rt=0.79分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−{1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}インドリジン−2−カルボキシラートH18(0.370g、0.91mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.194g、0.59mmol、収率65%)。MS/ESI+ 329.3 [MH]+、Rt=1.08分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(1,3−チアゾール−5−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH19(0.169g、0.62mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗標記化合物を追加の精製なしに使用した(0.143g、0.62mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 231.1 [MH]+、Rt=0.75分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(2−オキソピロリジン−1−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH20(0.315g、1.16mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた(0.057g、0.27mmol、収率21%)。MS/ESI+ 231.2 [MH]+、Rt=0.61分(方法A)。
中間体K1と同様にして、3−(ペンタ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH21(0.260g、1.02mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗標記化合物を追加の精製なしに使用した(0.217g、1.02mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 214.2 [MH]+、Rt=1.09分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 3−(3−{[トリス(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH23(0.501g、1.25mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし;粗標記化合物を追加の精製なしに使用した(0.393g、1.10mmol、収率88%)。MS/ESI+ 358.1 [MH]+、Rt=1.55分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル インドリジン−2−カルボキシラートB1(0.500g、2.642mmol)から開始し、1時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.334g、2.269mmol、収率86%)。MS/ESI+ 148.0 [MH]+、Rt=0.30分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 1−フェニルインドリジン−2−カルボキシラートH24(0.475g、1.79mmol)から開始し、2時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:シクロヘキサン=90:10〜100%DCM)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.230g、1.03mmol、収率57%)。MS/ESI+ 224.1 [MH]+、Rt=0.97分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 1−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−カルボキシラートH25(0.585g、2.06mmol)から開始し、2時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:シクロヘキサン=90:10〜100%DCM)によって精製して、標記化合物を青色の油状物として与えた(0.330g、1.36mmol、収率66.3%)。MS/ESI+ 242.1 [MH]+、Rt=1.02分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 1−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−カルボキシラートH26(0.547g、1.95mmol)から開始し、2時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:シクロヘキサン=90:10〜100%DCM)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.230g、0.96mmol、収率50%)。MS/ESI+ 238.1 [MH]+、Rt=0.99分(方法A)。
中間体K1と同様にして、エチル 1−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH27(0.446g、1.67mmol)から開始し、15分間撹拌して調製し、後処理後に得られた粗標記化合物を追加の精製なしに使用した(0.358g、1.59mmol、収率96%)。MS/ESI+ 225.1 [MH]+、Rt=0.38分(方法A)。
−78℃で冷却したDCM(3.7mL)中のメチル 7−(ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボキシラートH28(0.120g、0.47mmol)の溶液に、窒素下、トルエン中の1M DIBALHの溶液(0.95mL、0.95mmol)を10分間かけて滴下し、反応物を−78℃で1時間撹拌した。追加のトルエン中の1M DIBAL(0.23mL、0.23mmol)を10分間かけて滴下し、反応物を−78℃で更に1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液の滴下によって反応混合物をクエンチし、室温まで徐々に温めた。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を相セパレーター管に通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜50:50)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.078g、0.35mmol、収率74%)。MS/ESI+ 226.1 [MH]+、Rt=0.39分(方法A)。
THF(12mL)中のエチル 3−(2−シアノフェニル)インドリジン−2−カルボキシラートH46(0.240g、0.827mmol)の撹拌溶液に、THF中の2M LiBH4溶液(0.83mL、1.654mmol)及びMeOH(0.4mL)を加え、反応物を50℃で2時間撹拌した。追加のTHF中の2M LiBH4溶液(0.83mL、1.654mmol)を加え、溶液を同温度で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=60:40)によって精製して、標記化合物を与えた(0.140g、0.56mmol、収率68%)。MS/ESI+ 249.2 [MH]+、Rt=0.89分(方法A)。
中間体K28と同様にして、エチル 1−シアノ−3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−カルボキシラートH50(2.7g、7.77mmol)から開始して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし、粗標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した(理論上7.77mmol、収率は定量的と考えられる)。MS/ESI+ 306.3 [MH]+、Rt=0.97分(方法J)。
中間体K28と同様にして、メチル 7−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボキシラートH51(0.713g、2.3mmol)から開始して調製し、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物を与えた(0.530g、1.88mmol、収率82%)。MS/ESI+ 282.3 [MH]+、Rt=0.42 − 0.44分(方法A)。
工程1:3−(4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)インドリジン−2−カルボン酸 K53a
エチル 3−(4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH55(0.694g、2.3mmol)を、THF(11.4mL)及び水(5.5mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.110g、4.6mmol)を加え、混合物を60℃で24時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残留物を1N HClで酸性化し、DCMで抽出し;合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。水相を蒸発させ、残留物をDCM及びMeOHに取り、濾過し;濾過した溶液を減圧下で蒸発させた。2つのフラクションを合わせ、標記化合物を褐色の固体として与えた(0.598g)。MS/ESI+ 274.2 [MH]+、Rt=0.35分(方法A)。
NaBH4(0.166g、4.4mmol)を脱水THF(4mL)に加え、混合物を10℃で冷却した後、BF3・Et2O(0.70mL、5.72mmol)を滴下した。次に、THF(2.6mL)中の3−(4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)インドリジン−2−カルボン酸K53a(0.598g)の溶液を慎重に加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし;10%HCl水溶液を加え、混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物のpHを、50%NaOH水溶液で中性に調整し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。水性残留物をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=99:1)によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与え(0.122g)、これを追加の精製なしに使用した。MS/ESI+ 260.2 [MH]+、Rt=0.31 分(方法A)。
0℃で冷却したTHF(24mL)中のエチル 1−シアノ−3−(モルホリン−4−イルメチル)インドリジン−2−カルボキシラートH72(0.382g、1.21mmol)の溶液に、窒素下、THF中の1M LiAlH4の溶液(0.30mL、0.3mmol)を滴下し、反応物を0℃で30分間撹拌した。追加のTHF中の1M LiAlH4(0.12mL、0.12mmol)を滴下し、反応物を0℃で30分間撹拌した。新しい部分のTHF中の1M LiAlH4(0.12mL、0.12mmol)を滴下し、反応物を0℃で更に30分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物の滴下によって反応混合物をクエンチし、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.145g、0.53mmol、収率44%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.66 - 3.72 (m, 4 H), 2.47 - 2.53 (m, 4 H)。
DCM(5mL)中の(3−フェニルインドリジン−2−イル)メタノールK1(0.227g、1.016mmol)の溶液に、MnO2(1.061g、12.20mmol)を加え、混合物を50℃で2時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.189g、0.854mmol、収率85%)。MS/ESI+ 222.1 [MH]+、Rt=1.11分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK2(0.185g、0.825mmol)から開始し、MnO2(1.08g、12.37mmol)を加え、混合物を50℃で4時間加熱して調製した。混合物をDCMで希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.170g、0.765mmol、収率93%)。MS/ESI+ 223.1 [MH]+、Rt=0.84分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK4(0.202g、0.837mmol)及びMnO2(1.114g、12.813mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し、標記化合物を褐色の油状物として与えた(0.169g、0.706mmol、収率84%)。MS/ESI+ 240.1 [MH]+、Rt=1.11分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[3−(ピリジン−3−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK6(0.200g、0.892mmol)及びMnO2(0.930g、10.70mmol)から開始し、50℃で2時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.168g、0.756mmol、収率85%)。MS/ESI+ 223.1 [MH]+、Rt=0.67分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[3−(ピラジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK7(0.042g、0.186mmol)及びMnO2(0.194g、2.232mmol)から開始し、50℃で2時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.037g、0.165mmol、収率89%)。MS/ESI+ 224.0 [MH]+、Rt=0.79分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK8(0.130g、0.580mmol)及びMnO2(0.762g、8.70mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し;後処理後、粗物質を、10g BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を与えた(0.100g、0.450mmol、収率78%)。MS/ESI+ 223.1 [MH]+、Rt=0.51分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[6−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK9(0.136g、0.57mmol)及びMnO2(0.744g、8.56mmol)から開始し、50℃で1時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.127g、0.53mmol、収率94%)。MS/ESI+ 237.1 [MH]+、Rt=0.93分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[3−(ピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−イル]メタノールK10(0.197g、0.674mmol)及びMnO2(0.879g、10.11mmol)から開始し、50℃で2時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.150g、0.517mmol、収率77%)。MS/ESI+ 291.3 [MH]+、Rt=1.12分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[8−フルオロ−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK11(0.120g、0.49mmol)及びMnO2(0.521g、6.00mmol)から開始し、50℃で3時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.103g、0.43mmol、収率85%)。MS/ESI+ 241.1 [MH]+、Rt=0.93分(方法A)。
DCM(1.5mL)中の塩化オキサリル(0.033mL)の撹拌溶液に、−78℃及び窒素雰囲気下で、DMSO(0.055mL)をゆっくり加えた。混合物を10分間撹拌し、次に、DCM(0.5mL)中の[1−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK12(0.061g、0.256mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、次にTEA(0.107mL、0.768mmol)を滴下し、混合物を−78℃で更に2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した(0.046g、0.195mmol、収率76%)。MS/ESI+ 237.1 [MH]+、Rt=0.94分(方法A)。
中間体L1と同様にして、{3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)チオフェン−2−イル]インドリジン−2−イル}メタノールK13(0.364g、1.11mmol)及びMnO2(1.447g、16.65mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し、標記化合物を橙色の油状物として与えた(0.337g、1.03mmol、収率93%)。MS/ESI+ 327.2 [MH]+、Rt=0.54分(方法A)。
中間体L1と同様にして、{3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]インドリジン−2−イル}メタノールK14(0.271g、0.84mmol)及びMnO2(1.095g、12.6mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し、標記化合物を暗黄色の油状物として与えた(0.240g、0.75mmol、収率89%)。MS/ESI+ 321.2 [MH]+、Rt=0.54分(方法A)。
中間体L1と同様にして、(3−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)メタノールK15(0.235g、0.83mmol)及びMnO2(1.082g、12.45mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し、標記化合物を橙色の油状物として与えた(0.196g、0.70mmol、収率84%)。MS/ESI+ 279.2 [MH]+、Rt=0.53分(方法A)。
中間体L1と同様にして、(3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)メタノールK16(0.285g、1.02mmol)及びMnO2(1.330g、15.3mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し、標記化合物を橙色の油状物として与えた(0.199g、0.71mmol、収率70%)。MS/ESI+ 279.2 [MH]+、Rt=0.55分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK17(0.078g、0.34mmol)及びMnO2(0.440g、5.06mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.057g、0.25mmol、収率74%)。MS/ESI+ 228.1 [MH]+、Rt=0.89分(方法A)。
中間体L1と同様にして、tert−ブチル 4−[2−(ヒドロキシメチル)インドリジン−3−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシラートK18(0.193g、0.58mmol)及びMnO2(0.888g、10.21mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.135g、0.41mmol、収率71%)。MS/ESI+ 327.3 [MH]+、Rt=1.17分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[3−(1,3−チアゾール−5−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK19(0.143g、0.62mmol)及びMnO2(0.808g、9.3mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し、標記化合物を橙色の固体として与えた(0.097g、0.42mmol、収率68%)。MS/ESI+ 229.1 [MH]+、Rt=0.83分(方法A)。
中間体L1と同様にして、1−[2−(ヒドロキシメチル)インドリジン−3−イル]ピロリジン−2−オンK20(0.057g、0.25mmol)及びMnO2(0.326g、3.75mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し、標記化合物を褐色の油状物として与えた(0.036g、0.16mmol、収率63%)。MS/ESI+ 229.1 [MH]+、Rt=0.70分(方法A)。
中間体L1と同様にして、{[3−(ペンタ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK21(理論上1.02mmol)及びMnO2(1.330g、15.3mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製した。粗物質を、BiotageシリカSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.158g、0.74mmol、73%)。MS/ESI+ 212.1 [MH]+、Rt=1.22分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[3−(3−{[トリス(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK22(0.392g、1.09mmol)及びMnO2(1.09g、16.35mmol)から開始し、50℃で4時間かけて調製し、標記化合物を暗黄色の油状物として与えた(0.332g、0.93mmol、収率86%)。MS/ESI+ 356.1 [MH]+、Rt=1.66分(方法A)。
中間体L1と同様にして、[7−(ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]メタノールK28(0.078g、0.35mmol)及びMnO2(0.456g、5.25mmol)から開始し、50℃で1時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.072g、0.32mmol、収率92%)。MS/ESI+ 224.2 [MH]+、Rt=0.63分(方法A)。
−78℃で冷却したDCM(3.5mL)中のエチル 1−シアノ−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルボキシラートH49(0.100g、0.34mmol)の溶液に、窒素下、トルエン中の1M DIBALHの溶液(1.02mL、1.02mmol)を10分間かけて滴下し、反応物を−78℃で10分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物の滴下によって反応混合物をクエンチし、混合物をセライトパッドに通して濾過し、有機相を真空下で濃縮した。粗混合物をDCM(3ml)に溶解し、MnO2(0.295g、3.4mmol)を加え、反応物を50℃で3時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:EtOAc=98:2〜95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.033g、0.13mmol、収率40%)。MS/ESI+ 248.2 [MH]+、Rt=0.83分(方法A)。
0℃に冷却したTHF(8mL)中の3−フェニルインドリジン−2−カルバルデヒドL1(0.188g、0.850mmol)の溶液に、Et2O中の3M MeMgBr溶液(0.420mL、1.27mmol)を滴下し、反応物をその温度で30分間撹拌した。混合物をMeOH1mLでクエンチし、次にEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液と水の混合物で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5〜60:40)によって精製して、標記化合物を緑褐色の油状物として与えた(0.190g、0.80mmol、収率94%)。MS/ESI+ 238.1 [MH]+、Rt=1.07分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL2(0.990g、4.45mmol)から開始し、0℃で30分間撹拌して調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=65:35)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(1.02g、4.28mmol、収率96%)。MS/ESI+ 239.2 [MH]+、Rt=0.64分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−カルバルデヒドL3(0.169g、0.706mmol)から開始し、0℃で30分間撹拌して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5〜60:40)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.171g、0.669mmol、収率95%)。MS/ESI+ 256.2 [MH]+、Rt=1.09分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(ピリジン−3−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL4(0.167g、0.751mmol)から開始して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=50:50〜100%EtOAc)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.179g、0.751mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 239.1 [MH]+、Rt=0.50分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(ピラジン−2−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL5(0.037g、0.166mmol)から開始して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=30:70)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.033g、0.138mmol、収率83%)。MS/ESI+ 240.1 [MH]+、Rt=0.78分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL6(0.100g、0.450mmol)から開始し、0℃で1時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.100g、0.420mmol、収率93%)。MS/ESI+ 239.2 [MH]+、Rt=0.43分(方法A)。
中間体M1と同様にして、6−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL7(0.127g、0.53mmol)から開始し、0℃で1時間撹拌して調製し、BiotageシリカSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜70:30)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.092g、0.36mmol、収率70%)。MS/ESI+ 253.1 [MH]+、Rt=0.72分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(ピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−カルバルデヒドL8(0.150g、0.517mmol)から開始し、0℃で1時間撹拌して調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.145g、0.473mmol、収率92%)。MS/ESI+ 307.3 [MH]+、Rt=1.06分(方法A)。
中間体M1と同様にして、8−フルオロ−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL9(0.103g、0.43mmol)から開始し、0℃で10分間撹拌して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.094g、0.37mmol、収率85%)。MS/ESI+ 257.1 [MH]+、Rt=0.78分(方法A)。
中間体M1と同様にして、1−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL10(0.071g、0.30mmol)から開始し、0℃で30分間撹拌して調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.052g、0.21mmol、収率68%)。MS/ESI+ 253.1 [MH]+、Rt=0.63分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)チオフェン−2−イル]インドリジン−2−カルバルデヒドL11(0.337g、1.03mmol)から開始し、0℃で1時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.324g、0.94mmol、収率92%)。MS/ESI+ 343.3 [MH]+、Rt=0.55分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]インドリジン−2−カルバルデヒドL12(0.240g、0.75mmol)から開始し、0℃で1時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.203g、0.60mmol、収率80%)。MS/ESI+ 337.3 [MH]+、Rt=0.54分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−カルバルデヒドL13(0.196g、0.70mmol)から開始し、0℃で1時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.186g、0.63mmol、収率90%)。MS/ESI+ 295.2 [MH]+、Rt=0.53分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−カルバルデヒドL14(0.199g、0.71mmol)から開始し、0℃で1時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.197g、0.67mmol、収率94%)。MS/ESI+ 295.3 [MH]+、Rt=0.56分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL15(0.057g、0.25mmol)から開始して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.043g、0.177mmol、収率71%)。MS/ESI+ 244.2 [MH]+、Rt=0.85分(方法A)。
中間体M1と同様にして、tert−ブチル 4−(2−ホルミルインドリジン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシラートL16(0.134g、0.41mmol)から開始して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.100g、0.29mmol、71%)。MS/ESI+ 343.3 [MH]+、Rt=1.13分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(1,3−チアゾール−5−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL17(0.097g、0.42mmol)から開始し、0℃で1時間撹拌して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.104g、0.42mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 245.1 [MH]+、Rt=0.81分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(2−オキソピロリジン−1−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL18(0.036g、0.15mmol)から開始し、0℃で1時間撹拌し;追加のEt2O中の3M MeMgBr溶液(0.08mL、0.24mmol)を加え、反応混合物を0℃で更に5時間撹拌して調製した。後処理後、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)によって精製して、標記化合物を暗色の油状物として与えた(0.028g、0.11mmol、収率76%)。MS/ESI+ 244.9 [MH]+、Rt=0.65分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(ペンタ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL19(0.156g、0.74mmol)から開始して調製し、粗標記化合物を追加の精製なしに使用した(0.168g、0.74mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 228.2 [MH]+、Rt=1.15分(方法A)。
中間体M1と同様にして、3−(3−{[トリス(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−カルバルデヒドL20(0.330g、0.93mmol)から開始し、0℃で4時間撹拌して調製し、標記化合物を追加の精製なしに使用した(0.328g、0.88mmol、収率95%)。MS/ESI+ 372.1 [MH]+、Rt=1.60分(方法A)。
中間体M1と同様にして、7−(ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−カルバルデヒドL21(0.072g、0.32mmol)から開始し、0℃で15分間撹拌して調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜70:30)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.060g、0.25mmol、収率78%)。MS/ESI+ 240.0 [MH]+、Rt=0.47分(方法A)。
0℃に冷却したMeOH(4.5mL)中の1−{3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]インドリジン−2−イル}エタン−1−オンI3(0.140g、0.401mmol)の溶液に、NaBH4(0.030g、0.802mmol)を2回に分けて加えた。添加が完了した後、溶液を0℃で30分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物を与え、これを精製することなく使用した(0.140g、0.398mmol、収率99%)。MS/ESI+ 352.3 [MH]+、Rt=0.76分(方法A)。
THF(10mL)中の(3−フェニルインドリジン−2−イル)メタノールK1(0.150g、0.672mmol)の溶液に、窒素下、DPPA(0.289mL、1.344mmol)、続いてDBU(0.201mL、1.344mmol)を加え、混合物をr.t.で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAcと水で分液した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
THF(10mL)中の[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK2(0.245g、1.09mmol)の溶液に、窒素下、DPPA(0.471mL、2.18mmol)、続いてDBU(0.326mL、2.18mmol)を0℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAcと水で分液した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.272g、1.09mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 250.2 [MH]+、Rt=1.07分(方法A)。
中間体N2と同様にして、[3−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK3(0.250g、1.04mmol)から開始して調製し、シリカゲルBiotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.250g、0.939mmol、収率90%)。MS/ESI+ 267.2 [MH]+、Rt=1.32分(方法A)。
中間体N2と同様にして、[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK4(0.293g、1.21mmol)から開始して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.279g、1.05mmol、収率86%)。MS/ESI+ 267.1 [MH]+、Rt=1.28分(方法A)。
中間体N2と同様にして、[3−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK5(0.278g、1.17mmol)から開始して調製し、シリカゲルBiotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.262g、1.00mmol、収率85%)。MS/ESI+ 263.2 [MH]+、Rt=1.37分(方法A)。
中間体N2と同様にして、(1−フェニルインドリジン−2−イル)メタノールK24(0.180g、0.80mmol)から開始し、1.5時間撹拌して調製し、粗物質を精製なしに使用した。MS/ESI+ 249.1 [MH]+、Rt=1.29分(方法A)。
中間体N2と同様にして、[1−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK25(0.165g、0.68mmol)から開始し、1.5時間撹拌して調製し、粗物質を精製なしに使用した。MS/ESI+ 267.1 [MH]+、Rt=1.30分(方法A)。
中間体N2と同様にして、[1−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK26(0.100g、0.42mmol)から開始し、1.5時間撹拌して調製し、粗物質を精製なしに使用した。MS/ESI+ 263.1 [MH]+、Rt=1.34分(方法A)。
中間体N2と同様にして、[1−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK27(0.200g、0.90mmol)から開始し、1.5時間撹拌して調製し、粗物質を精製なしに使用した。MS/ESI+ 250.1 [MH]+、Rt=0.55分(方法A)。
THF(3mL)中の1−(3−フェニルインドリジン−2−イル)エタン−1−オールM1(0.078g、0.329mmol)の溶液に、窒素下、DPPA(0.142mL、0.657mmol)、続いてDBU(0.098mL、0.657mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcと水で分液した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=98:2)によって精製して、標記化合物を淡緑色の油状物として与えた(0.050g、0.191mmol、収率56%)。MS/ESI+ 263.1 [MH]+、Rt=1.38分(方法A)。
中間体O1と同様にして、1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM2(0.085g、0.357mmol)から開始して調製し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.085g、0.323mmol、収率90%)。MS/ESI+ 264.1 [MH]+、Rt=1.16分(方法A)。
中間体O1と同様にして、1−[3−(ピリジン−3−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM4(0.175g、0.734mmol)から開始して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜60:40)によって精製して、標記化合物を淡緑色の油状物として与えた(0.141g、0.535mmol、収率73%)。MS/ESI+ 264.1 [MH]+、Rt=0.97分(方法A)。
中間体O1と同様にして、1−[3−(ピラジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM5(0.033g、0.138mmol)から開始し;r.t.で一晩撹拌した後、更なる当量のDPPAとDBUの両方の添加が必要であり、撹拌を追加で24時間続けて調製した。後処理後、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜80:20)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.030g、0.114mmol、収率82%)。MS/ESI+ 265.1 [MH]+、Rt=1.11分(方法A)。
中間体O1と同様にして、1−[8−フルオロ−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM9(0.094g、0.37mmol)から開始し、室温で6時間撹拌して調製し、粗標記化合物を追加の精製なしに使用した。MS/ESI+ 282.1 [MH]+、Rt=1.23分(方法A)。
中間体O1と同様にして、1−[3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM15(0.043g、0.177mmol)から開始して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.047g、0.177mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 269.2 [MH]+、Rt=1.22分(方法A)。
中間体O1と同様にして、tert−ブチル 4−[2−(1−ヒドロキシエチル)インドリジン−3−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシラートM16(0.099g、0.29mmol)から開始し;r.t.で一晩撹拌した後、追加の0.6当量のDPPA及び0.6当量のDBUを加え、撹拌を更に24時間続けて調製した。後処理後、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.106g、0.29mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 368.3 [MH]+、Rt=1.43分(方法A)。
中間体O1と同様にして、1−[3−(ペンタ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM19(0.168g、0.74mmol)から開始して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.130g、0.51mmol、収率70%)。MS/ESI+ 253.0 [MH]+、Rt=1.46分(方法A)。
中間体O1と同様にして、1−[3−(3−{[トリス(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM20(0.328g、0.88mmol)から開始して調製し、精製なしに使用した(0.349g、0.88mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 397.2 [MH]+、Rt=1.78分(方法A)。
THF(10mL)中の2−(アジドメチル)−3−フェニルインドリジンN1(0.166g、0.668mmol)の溶液に、窒素下、PPh3(0.350g、1.336mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。追加のPPh3(0.088g、0.334mmol)を加え、反応物をr.t.で一晩撹拌した。水を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOHに溶解し、SCXカートリッジ(2g)にてMeOHで洗浄して精製した。生成物をMeOH中の1Mアンモニアで溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を褐色の油状物として与えた(0.148g、0.665mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 223.2 [MH]+、Rt=0.55分(方法A)。
THF(10mL)中の2−(アジドメチル)−3−(ピリジン−2−イル)インドリジンN2(0.272g、1.09mmol)の溶液に、窒素下、PPh3(0.572g、2.18mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOHに溶解し、SCXカートリッジ(5g)にてMeOHで洗浄して精製した。生成物をMeOH中の1Mアンモニアで溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.204g、0.914mmol、収率84%)。MS/ESI+ 224.2 [MH]+、Rt=0.42分(方法A)。
中間体P2と同様にして、2−(アジドメチル)−3−(3−フルオロフェニル)インドリジンN3(0.248g、0.931mmol)から開始して調製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.217g、0.903mmol、収率97%)。MS/ESI+ 241.1 [MH]+、Rt=0.58分(方法A)。
中間体P2と同様にして、2−(アジドメチル)−3−(2−フルオロフェニル)インドリジンN4(0.277g、1.04mmol)から開始して調製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.250g、1.04mmol、定量的収率)。MS/ESI+ 241.1 [MH]+、Rt=0.55分(方法A)。
中間体P2と同様にして、2−(アジドメチル)−3−(2−メチルフェニル)インドリジンN5(0.260g、0.991mmol)から開始して調製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.226g、0.956mmol、収率96%)。MS/ESI+ 237.0 [MH]+、Rt=0.70分(方法B)。
中間体P2と同様にして、粗2−(アジドメチル)−1−フェニルインドリジンN6(0.80mmol)から開始して調製し、標記化合物を青色の油状物として与えた(0.170g、0.76mmol、収率96%)。MS/ESI+ 223.1 [MH]+、Rt=0.56分(方法A)。
中間体P2と同様にして、粗2−(アジドメチル)−1−(3−フルオロフェニル)インドリジンN7(0.68mmol)から開始して調製し、標記化合物を緑色の油状物として与えた(0.124g、0.51mmol、収率75%)。MS/ESI+ 241.1 [MH]+、Rt=0.59分(方法A)。
中間体P2と同様にして、粗2−(アジドメチル)−1−(2−メチルフェニル)インドリジンN8(0.42mmol)から開始して調製し、標記化合物を橙色の油状物として与えた(0.093g、0.39mmol、収率93%)。MS/ESI+ 237.1 [MH]+、Rt=0.62分(方法A)。
中間体P2と同様にして、2−(アジドメチル)−1−(ピリジン−2−イル)インドリジンN9(0.90mmol)から開始して調製し、標記化合物を与えた(0.088g、0.39mmol、収率44%)。MS/ESI+ 224.1 [MH]+、Rt=0.40分(方法A)。
無水THF(17mL)中のインドリジン−2−カルボニトリルB5(0.241g、1.7mmol)の溶液に、−25℃で、THF中の1M LiAlH4(2.55mL、2.55mmol)を加え、得られた溶液を同温度で2時間撹拌した。水(97μl)、続いて15%NaOH水溶液(97μl)及び水(291μl)の滴下によって反応物をクエンチし、室温まで徐々に温めた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し;残留物を上記の粗バッチと合わせ、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=99:1.0)によって精製して、標記化合物を明桃色の固体として与えた(0.139g、0.95mmol、収率46%)。MS/ESI+ 147.0 [MH]+、Rt=0.27分(方法A)。
THF(3mL)中の2−(1−アジドエチル)−3−フェニルインドリジンO1(0.050g、1.191mmol)の溶液に、窒素下、PPh3(0.100g、0.382mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。追加のPPh3(0.050g、0.191mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌し、次に50℃で1時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をMeOHに溶解し、SCXカートリッジ(2g)にてMeOHで洗浄して精製した。生成物をMeOH中の1Mアンモニアで溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.041g、0.174mmol、収率91%)。MS/ESI+ 237.1 [MH]+、Rt=0.60分(方法A)。
0℃で冷却したTHF(10.8mL)中の3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルボニトリルJ1(0.800g、3.6mmol)の溶液に、Et2O中の3M MeMgBrの溶液(4.25mL、12.7mmol)を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下100℃で45分間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を、新たに調製したMeOH(18mL)中のNaBH4(0.272g、7.2mmol)の溶液に慎重に加え、反応物を室温で30分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。
THF(5mL)中の2−(1−アジドエチル)−3−(ピリジン−3−イル)インドリジンO3(0.140g、0.532mmol)の溶液に、窒素下、PPh3(0.279g、1.06mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。追加のPPh3(0.140g、0.532mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、反応物を50℃で1時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCM/MeOHに溶解し、SXCカートリッジ(5g)にてMeOHで洗浄して精製した。生成物をMeOH中の1Mアンモニアで溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を褐色の油状物として与え、これを更なる精製なしに次の工程に使用した(0.130g)。MS/ESI+ 238.1 [MH]+、Rt=0.37分(方法A)。
THF(2.5mL)中の2−(1−アジドエチル)−3−(ピラジン−2−イル)インドリジンO4(0.030g、0.114mmol)の溶液に、窒素下、PPh3(0.060g、0.227mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を50℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCM/MeOHに溶解し、SCXカートリッジ(1g)にてMeOHで洗浄して精製した。生成物をMeOH中の1M NH3で溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を褐色の油状物として与え、これを追加の精製なしに使用した(0.030g)。MS/ESI+ 239.1 [MH]+、Rt=0.43分(方法A)。
THF(4.8mL)中の2−(1−アジドエチル)−8−フルオロ−3−(ピリジン−2−イル)インドリジンO5(0.104g、0.37mmol)の溶液に、窒素下、PPh3(0.194g、0.74mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をMeOHに溶解し、SCXカートリッジ(5g)上にMeOHで洗浄してチャージした。生成物をMeOH中の1Mアンモニアで溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を与え(0.084g、0.32mmol、収率88%)、これを更なる精製なしに使用した。MS/ESI+ 256.1 [MH]+、Rt=0.51分(方法A)。
化合物Q4と同様にして、2−(1−アジドエチル)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドリジンO6(0.047g、0.177mmol)から開始し、水の添加後50℃で1時間加熱して調製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.033g、0.137mmol、収率78%)。MS/ESI+ 256.1 [MH − NH3]+、Rt=0.49分(方法A)。
化合物Q4と同様にして、tert−ブチル 4−[2−(1−アジドエチル)インドリジン−3−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシラートP7(0.106g、0.29mmol)から開始し、水の添加後50℃で1時間加熱して調製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.041g、0.12mmol、収率41%)。MS/ESI+ 325.1 [MH − NH3]+、Rt=0.70分(方法A)。
THF(4.8mL)中の2−(1−アジドエチル)−3−(ペンタ−1−イン−1−イル)インドリジンO8(0.129g、0.51mmol)の溶液に、窒素下、PPh3(0.267g、1.02mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を50℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:AcOEt=95:5)によって精製して、粗標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した。MS/ESI+ 210.2 [MH − NH3]+、Rt=0.65分(方法A)。
化合物Q8と同様にして、2−(1−アジドエチル)−3−(3−{[トリス(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)インドリジンO9(0.349g、0.88mmol)から開始し、水の添加後50℃で5時間加熱して調製した。粗残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM)、続いてBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5〜50:50)によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた(0.089g、0.24mmol、収率27%)。MS/ESI+ 371.4 [MH]+、Rt=1.02分(方法A)。
0℃で冷却したTHF(2mL)中の3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−カルボニトリルJ2(0.094mg、0.424mmol)の懸濁液に、Et2O中の3M MeMgBr溶液(0.495mL、1.485mmol)を滴下し、得られた混合物を、MW照射下、100℃で1時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を、新たに調製した0℃で冷却したMeOH(2mL)中のNaBH4(0.032g、0.848mmol)の懸濁液に加え、反応物を同温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として生成した(0.064g、0.270mmol、収率64%)。MS/ESI+ 238.1 [[MH]+、Rt=0.28分(方法A)。
0℃で冷却したTHF(0.96mL)中の3−(チオフェン−2−イル)インドリジン−2−カルボニトリルJ3(0.072)の溶液に、Et2O中の3M MeMgBrの溶液(0.37mL、1.12mmol)を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間加熱した。室温まで冷ました後、得られた混合物を、新たに調製したMeOH(1.6ml)中のNaBH4(0.0242g、0.64mmol)の溶液に慎重に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)によって精製して、標記化合物を与え、これを更なる精製なしに次の工程に使用した(0.058g)。MS/ESI+ 243.0 [MH]+、Rt=0.58分(方法A)。
中間体Q11と同様にして、3−(チオフェン−3−イル)インドリジン−2−カルボニトリルJ4(0.095g)から開始し、NaBH4溶液に添加した後r.t.で15分間撹拌して調製した。粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物を与え、これを更なる精製なしに次の工程に使用した(0.067g)。MS/ESI+ 243. [MH]+、Rt=0.58分(方法A)。
中間体Q11と同様にして、5−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルボニトリルJ5(0.083g、0.35mmol)から開始して調製した。粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.045g、0.18mmol、収率51%)。MS/ESI+ 252.1 [MH]+、Rt=0.43分(方法A)。
中間体Q11と同様にして、8−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルボニトリルJ6(0.083g、0.35mmol)から開始して調製した。粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.051g、0.20mmol、収率58%)。MS/ESI+ 252.1 [MH]+、Rt=0.55分(方法A)。
0℃で冷却したTHF(2.04mL)中の3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−カルボニトリルJ1(0.150g、0.68mmol)の溶液に、THF中の1M EtMgBrの溶液(2.39mL、2.39mmol)を加え、得られた混合物を、MW照射下、100℃で1時間加熱した。追加のTHF中の1M EtMgBr(1.5mL、1.5mmol)を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下100℃で45分間加熱した。得られた混合物を、新たに調製したMeOH(3.4mL)中のNaBH4(0.051g、1.36mmol)の溶液に室温で慎重に加えた。1時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させ、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=99:1)によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた(0.102g、0.40mmol、収率60%)。MS/ESI+ 252.1 [MH]+、Rt=0.53分(方法A)。
DMF(3.3mL)中の6−クロロ−5−ヨードピリミジン−4−アミン(Tetrahedron Letters, 2010, 51, 27, 3597-3598 に報告されている手順に従って調製、0.200g、0.78mmol)、3−トリメチルシロキシ−1−プロピン(0.500g、3.94mmol)、CuI(0.052g、0.273mmol)及びジエチルアミン(0.95mL、8.57mmol)の混合物を脱気し、次にPd(PPh3)2Cl2(0.097g、0.14mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次にEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.078g、0.42mmol、収率54%)。MS/ESI+ 184.0 [MH]+、Rt=0.46分(方法A)。
DMF(0.5mL)中の3−(4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)プロパ−2−イン−1−オールAA1(0.078g、0.42mmol)及びイミダゾール(0.071g、1.05mmol)の撹拌混合物に、トリイソプロピルシリルクロリド(0.083g、0.43mmol)を室温で加え、反応物を一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液で洗浄し;有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.075g、0.22mmol、収率53%)。MS/ESI+ 340.2 [MH]+、Rt=1.45分(方法A)。
THF(10mL)中の市販の4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルバルデヒド(0.500g、3.17mmol)の溶液に、スルファミン酸(0.493g、5.07mmol)を室温で加え、混合物を0℃に冷却した。水(5mL)中の亜塩素酸ナトリウム(0.860g、9.51mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温まで放温し、30分間撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮し、粗物質をBiotage C18 カートリッジ(H2O:MeOH=99:1〜1:99)で精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.400g、2.3mmol、収率73%)。MS/ESI+ 173.9 [MH]+、Rt=0.39分(方法A)。
DCM(2mL)中の4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルボン酸AA3J3(0.030g、0.173mmol)の溶液に、SOCl2(0.251mL、3.457mmol)を加え、混合物を1時間加熱還流した。追加のSOCl2(0.251mL、3.457mmol)を加え、混合物を更に30分間加熱還流した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をDCM(3mL)に懸濁した。THF中の2M MeNH2(0.260mL、0.519mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を追加の精製なしに次の工程に使用した。MS/ESI+ 187.0 [MH]+、Rt=0.29分(方法A)。
DCM(2mL)中の4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルボン酸AA3R3(0.025g、0.144mmol)の懸濁液に、SOCl2(0.104mL、1.44mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。追加のSOCl2(0.104mL、1.44mmol)を加え、混合物を1時間加熱還流した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をDCM(3mL)に懸濁し;30%濃水酸化アンモニウム水溶液(0.200mL、1.54mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、いくらかの出発物質との混合物としての粗固体を追加の後処理及び精製なしに使用した。MS/ESI+ 173.0 [MH]+、Rt=0.24分(方法A)。
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.00g、3.83mmol)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.896g、5.7mmol)、PdCl2(dppf)(0.700g、0.95mmol)及びK3PO4(1.625g、7.66mmol)を、DMF(10ml)と水(6mL)の混合物に溶解し、反応物を120℃で20時間加熱した。混合物をEtOAc及び2M HClで希釈し、得られた懸濁液を濾過した。相を分離し、有機層を2M HClで2回抽出した。飽和Na2CO3水溶液で合わせた水層をpH10に塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、標記化合物を粗物質として与え(収率は定量的と考えられる)、これを追加の精製なしに次の工程に使用した。MS/ESI+ 246.2 [MH]+、Rt=0.40分(方法A)。
DMF(13ml)中の粗3−{4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノールAA6(理論上3.83mmol)の溶液に、イミダゾール(1.30g、19.15mmol)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(2.88g、19.15mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液、次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し;残留物をシリカゲルBiotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=50:50〜20:80)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.220g、0.61mmol)。MS/ESI+ 360.3 [MH]+、Rt=1.07分(方法A)。
ピリジン(9.4mL)中の市販の3−ブロモ−5−フルオロアニリン(0.500g、2.64mmol)の溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.265mL、3.43mmol)を滴下し;得られた溶液を室温まで放温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をEtOAcと1N HCl水溶液で分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し;粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.543g、2.03mmol、収率77%)。MS/ESI+ 検出不可 [MH]+、Rt=0.91分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H)。
氷浴で冷却した氷酢酸(0.70mL)中の3−ブロモ−5−フルオロアニリン(0.500g、2.63mmol)の溶液に、濃塩酸(2.15mL)を加えた。次に、水(0.45mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.199g、2.89mmol)の溶液を、温度を0℃前後に維持しながらゆっくり加えた。添加の完了後、反応混合物を更に20分間撹拌した。得られた溶液を、室温で、新たに調製した約40%重亜硫酸ナトリウム水溶液(1.915mL、7.36mmol)、塩化銅(0.052g、0.526mmol)、氷酢酸(5.0mL)及び濃塩酸(1mL)の混合物にゆっくり加え、反応物を室温で2.5時間撹拌した。次に、混合物を0℃に冷却し、追加の亜硝酸ナトリウム(0.5当量)を加え、撹拌をr.t.で1時間続けた。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮して、標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した(0.450g、1.65mmol、収率63%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H)。
30%NH4OH水溶液(17mL)を、ジオキサン(14mL)中の3−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドS2(0.450g、1.65mmol)の溶液に加え、反応を室温で一晩進行させた。水を加え、混合物をEtOAcで2回及びDCMで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、標記化合物を橙色の固体として与え(0.320g、1.26、収率76%)、これを更なる精製なしに使用した。MS/ESI− 252.0 − 254.0 [M−H]−、Rt=0.76分(254.1〜256.1)(方法A)。
ジオキサン(3.7mL)中のN−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドS1(0.100g、0.37mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.190g、0.74mmol)、KOAc(0.145g、1.48mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.027g、0.037mmol)の混合物を90℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、清浄でない生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.01 (s, 1 H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)。
ジオキサン(2mL)中の3−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1−スルホンアミドS3(0.050g、0.197mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.100g、0.394mmol)、KOAc(0.077g、0.788mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(14.4mg、0.0197mmol)の混合物を90℃で3時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を10g BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、不純な生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.52 (s, 2 H), 1.34 (s, 12 H)。
ジオキサン(10mL)中の3−ブロモ−5−フルオロアニリン(0.200g、1.05mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.535g、2.11mmol)、KOAc(0.361g、3.68mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.077g、0.105mmol)の混合物をN2でパージし、密閉管中90℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を与え(0.270g)、これを追加の精製なしに使用した。MS/ESI+ 238.2 [MH]+、Rt=1.02分(方法A)。
マイクロ波バイアルに、3−クロロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(0.300g、1.95mmol)、Pd2(dba)3(0.055g、0.06mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.066g、0.234mmol)、KOAc(0.288g、2.93mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(0.546g、2.15mmol)を投入し、DME(3mL)を加え、混合物をN2でパージし、マイクロ波照射下150℃で1時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、50gシリカゲルBiotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.340g、1.39mmol、収率71%)。この化合物を追加の精製なしに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 1.31 (s, 12 H)。
ジオキサン(15mL)中の3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(0.300g、1.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.762g、3mmol)、KOAc(0.589g、6.0mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.110g、0.15mmol)の混合物を90℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、Biotageシリカ50gカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を与えた(0.360g、1.46mmol、収率97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (M, 1 H), 1.33 (s, 12 H)。
DME(1.5mL)中の3−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルT5(0.200g、0.809mmol)の溶液に、アジドトリメチルシラン(0.186g、1.618mmol)及び酸化ジブチルスズ(0.020g、0.0809mmol)を加え、反応物を、MW照射下150℃で10分間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下(under reduced)で濃縮し、残留物をEt2Oと2N NaOH水溶液で分液し;有機相を2N NaOH水溶液で抽出し、合わせた水層をEt2Oで洗浄し、6N HCl水溶液でpH3〜4に酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.150g、0.517mmol、収率64%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 1.35 (s, 12 H)。
t−BuOH(1.5mL)中のtert−ブチル 4−[2−(1−アミノエチル)インドリジン−3−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシラートQ7(0.039g、0.11mmol)の溶液に、4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルボニトリル(0.017g、0.11mmol)、続いてDIPEA(0.038mL、0.22mmol)を加え、得られた混合物を3時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗物質をDCM/MeOH(約4/1)と水で分液し;有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:AcOEt=50:50)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.045g、0.098mmol、収率89%)。MS/ESI+ 460.4 [MH]+、Rt=1.14分(方法A)。
中間体U1と同様にして、1−[3−(3−{[トリス(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ9(0.089g、0.24mmol)及び4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルボニトリル(0.037g、0.24mmol)を使用して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=85:25)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.062g、0.13mmol、収率53%)。MS/ESI+ 489.4 [MH]+、Rt=1.61分(方法A)。
n−BuOH(3mL)中の1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ2(0.052g、0.22mmol)の溶液に、6−クロロ−5−(3−{[トリス(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)ピリミジン−4−アミンAA2J2(0.075g、0.22mmol)、続いてDIPEA(0.077mL、0.44mmol)を加え、得られた混合物を48時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗物質をDCMと水で分液し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.057g、0.106mmol、収率48%)。MS/ESI+ 541.4 [MH]+、Rt=1.16分(方法A)。
脱水THF(9mL)中の1−(3−フェニルインドリジン−2−イル)エタン−1−オールM1(0.190g、0.80mmol)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.252g、0.96mmol)及びPPh3(0.273g、1.04mmol)の混合物に、THF(5mL)中のDIAD(0.19mL、0.96mmol)の溶液を室温で滴下し、反応物を2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5〜100%EtOAc)によって精製して、標記化合物を明褐色の固体として与えた(0.110g、0.23mmol、収率29%)。MS/ESI+ 481.2 [MH]+、Rt 1.17分(方法A)。
脱水THF(70mL)中の1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM2(1.02g、4.28mmol)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.34g、5.14mmol)及びPPh3(1.46g、5.56mmol)の混合物に、THF(10mL)中のDIAD(1.01mL、5.14mmol)の溶液をr.t.で滴下し、反応物を2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(0.950g、1.97mmol、収率46%)。MS/ESI+ 482.1 [MH]+、Rt 0.81分(方法A)。
中間体W1と同様にして、1−[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM3(0.171g、0.669mmol)から開始し、室温で2時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=95:5〜100%EtOAc)によって精製して、標記化合物を明褐色の固体として与えた(0.114g)。MS/ESI+ 499.2 [MH]+、Rt 1.11分(方法A)。
中間体W1と同様にして、1−[3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM6(0.300g、1.26mmol)から開始し、室温で2時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH 98:2)によって精製して、標記化合物を与えた(0.216g、0.45mmol、収率36%)。MS/ESI+ 482.2 [MH]+、Rt 0.64分(方法A)。
中間体W1と同様にして、1−[6−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM7(0.092g、0.36mmol)から開始し、室温で2時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、粗標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した(0.130g)。MS/ESI+ 496.2 [MH]+、Rt 0.89分(方法A)。
中間体W1と同様にして、1−[3−(ピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM8(0.145g、0.473mmol)から開始し、室温で1時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製した。残留物を、SCXカートリッジ(1g)にてMeOHで洗浄して精製し、生成物をMeOH中の1Mアンモニアで溶離し、標記化合物を与えた(0.085g、0.155mmol、収率33%)。MS/ESI+ 550.1 [MH]+、Rt 1.13分(方法A)。
中間体W1と同様にして、[1−[1−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM10(0.052g、0.21mmol)から開始し、室温で一晩撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜60:40)によって精製して、粗標記化合物を与え、これを追加の精製なしに次の工程に使用した(0.106g)。MS/ESI+ 496.2 [MH]+、Rt 0.81分(方法A)。
中間体W1と同様にして、1−{3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)チオフェン−2−イル]インドリジン−2−イル}エタン−1−オールM11(0.324g、0.94mmol)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.319g、1.22mmol)、PPh3(0.370g、1.41mmol)及びDIAD(0.252mL、1.22mmol)から開始し、室温で4時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=90:10)によって精製して、粗標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.325g)。MS/ESI+ 586.2 [MH]+、Rt 1.24分(方法C)。
中間体W1と同様にして、1−{3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]インドリジン−2−イル}エタン−1−オールM12(0.203g、0.60mmol)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.203g、0.78mmol)、PPh3(0.236g、0.90mmol)及びDIAD(0.153mL、0.78mmol)から開始し、室温で4時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=90:10)によって精製して、粗標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.320g)。MS/ESI+ 580.3 [MH]+、Rt 0.66分(方法A)。
中間体W1と同様にして、1−(3−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)エタン−1−オールM13(0.186g、0.63mmol)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.214g、0.82mmol)、PPh3(0.248g、0.94mmol)及びDIAD(0.161mL、0.82mmol)から開始し、r.t.で1時間撹拌して調製し、5gシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.188g)。MS/ESI+ 538.3 [MH]+、Rt 0.66分(方法A)。
中間体W1と同様にして、1−(3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)エタン−1−オールM14(0.197g、0.67mmol)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.227g、0.87mmol)、PPh3(0.264g、1.0mmol)及びDIAD(0.171mL、0.87mmol)から開始し、室温で2時間撹拌して調製し、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=90:10)によって精製し;化合物を、SCXカートリッジ(1g)でMeOH中の1Mアンモニアで溶離させて更に精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた(0.091g)。MS/ESI+ 538.3 [MH]+、Rt 1.07分(方法C)。
中間体W1と同様にして、1−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM17(0.104g、0.42mmol)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.142g、0.546mmol)、PPh3(0.165g、0.63mmol)及びDIAD(0.107mL、0.546mmol)から開始し、室温で4時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=90:10)によって精製し;SCXカートリッジにてMeOH中の1Mアンモニアで溶離させる更なる精製が必要であり、標記化合物を褐色の固体として与えた(0.042g、0.086mmol、収率20%)。MS/ESI+ 488.1 [MH]+、Rt 0.93分(方法A)。
中間体W1と同様にして、1−[2−(1−ヒドロキシエチル)インドリジン−3−イル]ピロリジン−2−オンM18(0.028g、0.11mmol)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.037g、0.143mmol)、PPh3(0.043g、0.165mmol)及びDIAD(0.028mL、0.143mmol)から開始し、室温で4時間撹拌して調製し、5gシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた(0.034g)。MS/ESI+ 488.2 [MH]+、Rt 0.80分(方法A)。
中間体W1と同様にして、tert−ブチル 4−[2−(1−ヒドロキシエチル)インドリジン−3−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシラートM16(0.066g、0.19mmol)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.065g、0.247mmol)、PPh3(0.075g、0.285mmol)及びDIAD(0.049mL、0.247mmol)から開始し、r.t.で3時間撹拌して調製し、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=90:10)によって精製して、粗標記化合物を黄色の油状物として与え、これを追加の精製なしに使用した。MS/ESI+ 586.3 [MH]+、Rt 1.23分(方法A)。
中間体W1と同様にして、1−[7−(ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]エタン−1−オールM21(0.060g、0.25mmol)から開始し、室温で16時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜50:50)によって精製して、粗標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した(0.060g)。MS/ESI+ 483.2 [MH]+、Rt 0.65分(方法A)。
中間体W1と同様にして、[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK2(0.060g、0.268mmol)から開始し、室温で2時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(0.020g、0.043mmol、収率16%)。MS/ESI+ 468.0 [MH]+、Rt 0.79分(方法A)。
中間体W1と同様にして、[3−(ピリジン−3−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK6(0.120g、0.53mmol)から開始し、室温で一晩撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=50:50〜100%EtOAc)によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(0.035g、0.075mmol、収率14%)。MS/ESI+ 468.2 [MH]+、Rt 0.71分(方法A)。
中間体W1と同様にして、[3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK8(0.070g、0.312mmol)から開始し、室温で2時間撹拌して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc:MeOH 70:30)によって精製して、標記化合物を与えた(0.055g、0.118mmol、収率38%)。MS/ESI+ 468.2 [MH]+、Rt 0.57分(方法A)。
中間体W1と同様にして、[7−(ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]メタノールK28(0.050g、0.22mmol)から開始し、室温で一晩撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜50:50)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.026g、0.055mmol、収率25%)。MS/ESI+ 469.1 [MH]+、Rt 0.61分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.71 - 8.78 (m, 1 H), 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.12 - 8.17 (m, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 1 H), 7.66 - 8.71 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 6.61 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 1 H), 6.18 - 6.24 (m, 3 H), 6.01 (br. s., 2 H)。
工程1:5−[2−(1−{4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}エチル)インドリジン−3−イル]ピリジン−2−オール W35b
ヨードトリメチルシラン(0.583mL、4.1mmol)を、脱水アセトニトリル(8.3mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン W35a(0.210g、0.41mmol)の溶液に加え、得られた混合物を50℃で3時間加熱した。次に、その温度で、MeOH(8.3mL)を加え、撹拌を更に15分間実施した。室温まで冷ました後、混合物をDCMで希釈し、Na2S2O5水溶液、次にブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をSNAP C18カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(H2O:MeCN=95:5+0.1%HCOOH〜H2O:MeCN=50:50+0.1%HCOOH)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.144g、0.28mmol、収率68%)。MS/ESI+ 498.3 [MH]+、Rt 0.79分(方法A)。
アセトン(2.5mL)中の5−[2−(1−{4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}エチル)インドリジン−3−イル]ピリジン−2−オール W35b(0.144g、0.28mmol)の溶液に、K2CO3(0.178g、1.28mmol)及び4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.155g、0.83mmol)を加え、得られた混合物を60℃に一晩加熱した。水を加え、混合物をDCM/MeOH(4/1)で抽出し;合わせた有機層を濃縮し、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を清澄な半固体として与えた(0.069g)。MS/ESI+ 611.4 [MH]+、Rt 0.62分(方法A)。
工程1:4−[2−(1−{4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}エチル)インドリジン−3−イル]ピリジン−2−オール W36b
中間体W35bと同様にして、3−ヨード−1−{1−[3−(2−メトキシピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW36a(1.27g)から開始し、60℃で3時間かけて調製し、粗標記化合物を褐色の固体として与え(1.09g、2.19mmol)、これを追加の精製なしに使用した。MS/ESI+ 498.3 [MH]+、Rt 0.77分(方法A)。
中間体W35、工程2と同様にして、4−[2−(1−{4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}エチル)インドリジン−3−イル]ピリジン−2−オールW36b(1.09g、2.19mmol)及び4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1.21g、6.52mmol)から開始して調製し、SNAP C18カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(H2O:MeCN=95:5(0.1%HCOOH含有)〜H2O:MeCN=50:50(0.1%HCOOH含有))によって精製した。アセトニトリルを蒸発させ、重炭酸ナトリウムで水性残留物を中和し、DCMとMeOH(4:1)の混合物で抽出した。有機層を蒸発させ、標記化合物を清澄な半固体として与えた(0.380g、0.62mmol、収率28%)。MS/ESI+ 611.3 [MH]+、Rt 0.61分(方法A)。
脱水THF(1mL)中の6−[2−(1−ヒドロキシエチル)インドリジン−3−イル]−2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オンM51(24mg)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(16.4mg、0.094mmol)及びPPh3(28.1mg、0.10mmol)の混合物に、室温で、DIAD(0.01mL、0.05mmol)を滴下し、反応物を30分間撹拌した。追加のDIAD(0.01mL、0.05mmol)を室温で滴下し、反応物をrtで30分間撹拌した。その後、PPh3(10mg、0.038mmol)、続いてDIAD(0.01mL、0.05mmol)を加え、混合物を室温で更に30分間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物を与え(24.5mg)、これを更なる精製なしに次の工程に使用した。MS/ESI+ 625.4 [MH]+、Rt 0.60分(方法A)。
粗tert−ブチル 4−[2−(1−{4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}エチル)インドリジン−3−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシラートW14(0.19mmol)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.032g、0.209mmol)及びPd(PPh3)4(0.010g、0.0095mmol)、DME(7.7mL)、エタノール(1.37mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(2.60mL)の混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を水とDCMで分液し、水相をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を5gシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=94:6)によって精製して、標記化合物を明黄色の油状物として与えた(0.021g、0.037mmol)。MS/ESI+ 570.5 [MH]+、Rt 1.17分(方法A)。
ジオキサン(1.5mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.070g、0.145mmol)、tert−ブチル 4−(トリブチルスタンニル)チアゾール−2−イルカルバマート(0.142g、0.291mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g、0.0145mmol)及び塩化リチウム(6.15mg、0.145mmol)の混合物をN2でパージし、100℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.060g、0.108mmol、収率75%)。MS/ESI+ 554.4 [MH]+、Rt=0.97分(方法A)。
実施例1:9−[(3−フェニルインドリジン−2−イル)メチル]−9H−プリン−6−アミン
脱水THF(8mL)中の(3−フェニルインドリジン−2−イル)メタノールK1(0.100g、0.449mmol)、アデニン(0.073g、0.537mmol)及びPPh3(0.153g、0.584mmol)の混合物に、THF(1mL)中のDIAD(0.106mL、0.537mmol)の溶液を室温で滴下し、反応物を1時間撹拌した。追加のPPh3(0.059g、0.225mmol)及びDIAD(0.026mL、0.135mmol)を加え、撹拌を40分間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMに溶解し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、Biotageシリカ-NH(28g)SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製した。異なる異性体を含有する異なる2つのフラクションを回収した。最初に溶離したフラクションを蒸発させて残留物を与え、これをEt2Oでトリチュレートした。得られた固体(0.040g)を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=10:90)によって更に精製して、標記化合物をベージュ色の固体として生成した(0.032g)。MS/ESI+ 341.2 [MH]+、Rt=0.76分(LC/MS 方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 4 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.17 (br. s, 2 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.51 - 6.59 (m, 1H), 6.30 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H)。
実施例1に記載した反応から得られた二番目に溶離したフラクションを濃縮し、酸性条件下(方法E)の逆相半分取MDAPによって更に精製し、続いて蒸発させ、DCMで抽出して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。MS/ESI+ 341.1 [MH]+、Rt=0.63分(LC/MS 方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.76 - 7.95 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.51 - 6.58 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.57 (s, 2 H)
脱水THF(12mL)中のエチル[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタノールK2(0.150、0.669mmol)、アデニン(0.117g、0.869mmol)及びPPh3(0.263g、1.00mmol)の混合物に、THF(1mL)中のDIAD(0.171mL、0.869mmol)の溶液をr.t.で滴下し、反応物を2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜100%EtOAc)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.065g)。MS/ESI+ 342.1 [MH]+、Rt=0.51分(方法A)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.96 (td, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.21 (s, 2 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.65 (t, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H)。
実施例3と同様にして、[3−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK3(0.165g、0.684mmol)から開始して調製し、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜100%EtOAc)によって精製して;最初に溶離した異性体をオフホワイトの固体として得た(0.047g)。MS/ESI+ 359.1 [MH]+、Rt=0.79分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.20 (s, 2 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 6.55 - 6.63 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.43 (s, 2 H)
実施例4に記載した反応からマイナー異性体として得て、これを塩基性条件下(方法F)の逆相半分取MDAPによって精製して、オフホワイトの固体を与えた。MS/ESI+ 359.2 [MH]+、Rt=0.89分(方法C)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.78 - 7.96 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.30 (td, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 6.57 (t, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H)。
実施例3の化合物と同様にして、[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK4(0.150g、0.622mmol)から開始して調製し、シリカ-NHでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜100%EtOAc)、続くEt2Oでのトリチュレートによって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(0.050g)。MS/ESI+ 359.2 [MH]+、Rt=0.80分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.18 (s, 2 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H)。
実施例3と同様にして、[3−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK5(0.150g、0.632mmol)から開始して調製した。粗混合物を酸性条件下(方法E)の逆相半分取MDAPによって精製した。主要生成物を含有する回収したフラクション(逆相UPLC条件下でより遅い化合物)を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカ-NH Biotage(11g)SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜10:90)によって更に精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.044g)。MS/ESI+ 355.2 [MH]+、Rt=0.82分(方法A)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 3 H), 7.32 - 7.37 (m, 3 H), 7.14 (s, 2 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.18 - 5.29 (m, 2 H), 1.88 (s, 3 H)。
実施例7に記載した精製からマイナー異性体(逆相UPLC条件下でより速い化合物)として得た。回収したフラクションを減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で塩基性化し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって更に精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(0.021g)。MS/ESI+ 355.2 [MH]+、Rt=0.65分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.83 (br. s., 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 6 H), 6.70 - 6.77 (m, 1 H), 6.51 - 6.57 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 1.89 (s, 3 H)。
実施例3と同様にして、インドリジン−2−イルメタノールK23(0.150g、1.02mmol)から開始して調製し、シリカ-NH(28g)Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)、続く、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜100%EtOAc)によって精製した。塩基性条件下(方法G)の逆相半分取MDAPによる更なる精製が必要であり、標記化合物を白色の固体として得た(0.011g)。MS/ESI+ 265.1 [MH]+、Rt=0.68分(方法C)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.14 (br. s, 2 H), 6.59 - 6.62 (m, 1 H), 6.44 (t, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H)。
脱水THF(4.5mL)中の(1−フェニルインドリジン−2−イル)メタノールK24(0.050g、0.22mmol)、アデニン(0.0356g、0.29mmol)及びPPh3(0.075g、0.286mmol)の混合物に、THF(1mL)中のDIAD(0.052mL、0.26mmol)の溶液を室温で滴下し、反応物を50℃で48時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=96:4)によって精製した。酸性条件下(方法A)の逆相半分取MDAP、続く、DCMでの抽出、飽和NaHCO3水溶液での洗浄による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.003g)。MS/ESI+ 341.1 [MH]+、Rt=0.75分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 5 H), 7.27 - 7.36 (m, 2 H), 7.21 (s, 2 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 6.54 - 6.59 (m, 1 H), 5.52 (s, 2 H)。
実施例10と同様にして、[1−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK25(0.165g、0.68mmol)から開始して調製し、シリカ-NH(25g)Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製した。シリカNH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=30:70〜100%EtOAc)による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた(0.015g)。MS/ESI+ 359.1 [MH]+、Rt=0.79分(方法A)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.19 (br. s, 2 H), 7.11 (td, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.56 - 6.61 (m, 1 H), 5.52 (s, 2 H)。
実施例10と同様にして、[1−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メタノールK26(0.085g、0.36mmol)から開始して調製し、Biotageシリカ-NH (10g)SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=97:3)によって精製した。Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=30:70〜100%EtOAc)による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた(0.007g)。MS/ESI+ 355.2 [MH]+、Rt=0.77分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.15 - 7.35 (m, 6 H), 6.88 (d, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.52 - 6.57 (m, 1 H), 5.19 - 5.34 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H)。
t−BuOH(4mL)中の(3−フェニルインドリジン−2−イル)メタンアミンP1(0.070g、0.315mmol)の溶液に、6−ブロモプリン(0.063g、0.315mmol)、続いてDIPEA(0.110mL、0.630mmol)を加え、得られた混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をDCM/MeOH(約3/1)と水で分液し;有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.067g)。MS/ESI+ 341.1 [MH]+、Rt=0.76分(方法A)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06 - 13.46 (m, 1 H), 8.15 - 8.18 (m, 1 H), 8.08 - 8.10 (m, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.77 - 7.98 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 6.67 - 6.71 (m, 1 H), 6.48 - 6.54 (m, 2 H), 4.63 - 4.88 (m, 2 H)。
実施例13と同様にして、[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP2(0.103g、0.461mmol)から開始し、5時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.110g)。MS/ESI+ 342.2 [MH]+、Rt=0.56分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (br. s., 1 H), 9.04 (d, 1 H), 8.73 - 8.78 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.06 (br. s., 1 H), 7.95 (td, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.97 (br. s., 2 H)
実施例13と同様にして、[3−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP3(0.100g、0.416mmol)から開始し、4時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.087g)。MS/ESI+ 359.2 [MH]+、Rt=0.85分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (br. s., 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 2 H), 7.38 - 7.50 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 6.69 - 6.77 (m, 1 H), 6.50 - 6.60 (m, 2 H), 4.79 (br. s., 2 H)。
実施例13と同様にして、[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP4(0.115g、0.476mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(0.115g)。MS/ESI+ 359.1 [MH]+、Rt=0.77分(方法A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.35 - 7.50 (m, 3 H), 6.72 - 7.79 (m, 1 H), 6.52 - 6.61 (m, 2 H), 4.73 (br. s., 2 H)。
実施例13と同様にして、(1−フェニルインドリジン−2−イル)メタンアミンP6(0.050g、0.224mmol)から開始し、6時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=94:6)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.030g)。MS/ESI+ 341.1 [MH]+、Rt=0.77分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 3 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 4.86 (br. s., 2 H)。
実施例13と同様にして、[1−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP7(0.074g、0.31mmol)から開始し、3時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=97:3)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(0.044g)。MS/ESI+ 359.1 [MH]+、Rt=0.82分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.92 (br. s., 1 H), 7.93 - 8.37 (m, 4 H), 7.41 - 7.57 (m, 3 H), 7.26 - 7.40 (m, 2 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 1 H), 6.50 - 6.61 (m, 1 H), 4.74 - 4.97 (m, 2 H)。
実施例13と同様にして、[1−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP8(0.047g、0.20mmol)から開始し、5時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として異性の混合物として与えた(0.040g)。MS/ESI+ 355.2 [MH]+、Rt=0.96分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 - 12.94 (m, 1 H), 8.02 - 8.30 (m, 3 H), 7.74 - 7.89 (m, 1 H), 7.46 - 7.71 (m, 1 H), 7.15 - 7.40 (m, 4 H), 6.83 - 6.94 (m, 1 H), 6.58 - 6.70 (m, 1 H), 6.44 - 6.57 (m, 1 H), 4.45 - 4.72 (m, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 3 H)。
実施例13と同様にして、[1−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP9(0.044g、0.20mmol)から開始し、6時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を淡褐色の固体として与えた(0.025g)。MS/ESI+ 342.1 [MH]+、Rt=0.43分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.97 (br. s., 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.03 - 8.41 (m, 4 H), 7.93 (d, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.56 (br. s., 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 5.00 (br. s., 2 H)。
実施例13と同様にして、インドリジン−2−イルメタンアミンP10(0.065g、0.44mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(0.057g)。MS/ESI+ 264.9 [MH]+、Rt=0.66分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H), 8.14 - 8.28 (m, 2 H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 6.41 - 6.49 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.77 (br. s., 2 H)。
t−BuOH(4mL)中の(3−フェニルインドリジン−2−イル)メタンアミンP1(0.076g、0.342mmol)の溶液に、4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルボニトリル(0.053g、0.342mmol)、続いてDIPEA(0.119mL、0.742mmol)を加え、得られた混合物を1時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗物質をDCMと水で分液し;有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、28g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜60:40)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.065g)。MS/ESI+ 341.1 [MH]+、Rt=0.99分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 - 8.05 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 4 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.21 (br. s., 2 H), 6.67 - 6.75 (m, 1 H), 6.49 - 6.55 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.63 (d, 2 H)。
実施例22と同様にして、[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP2(0.097g、0.434mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、28g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.120g)。MS/ESI+ 342.2 [MH]+、Rt=0.58分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, 1 H), 8.71 - 8.78 (m, 1 H), 7.98 - 8.06 (m, 2 H), 7.95 (td, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.25 (br. s., 2 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.79 (d, 2 H)。
実施例22と同様にして、[3−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP3(0.101g、0.421mmol)から開始し、1時間加熱還流して調製し、28g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜60:40)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.100g)。MS/ESI+ 359.2 [MH]+、Rt=1.01分(方法B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.80 (t, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 3 H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (br. s., 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.52 - 6.57 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.64 (d, 2 H)。
実施例22と同様にして、[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP4(0.130g、0.541mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、28g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(0.140g)。MS/ESI+ 359.1 [MH]+、Rt=0.98分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 4.51 - 4.65 (m, 2 H)。
実施例22と同様にして、[3−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP5(0.129g、0.546mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、28g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(0.132g)。MS/ESI+ 355.2 [MH]+、Rt=1.05分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.29 - 7.47 (m, 6 H), 7.17 (br. s., 2 H), 6.67 - 6.73 (m, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, 2 H), 4.42 - 4.55 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H)。
実施例22と同様にして、(1−フェニルインドリジン−2−イル)メタンアミンP6(0.050g、0.224mmol)から開始し、1時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(0.037g)。MS/ESI+ 341.2 [MH]+、Rt=0.99分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 5 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 3 H), 6.68 - 6.74 (m, 1 H), 6.51 - 6.56 (m, 1 H), 4.72 (d, 2 H)。
実施例22と同様にして、[1−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP7(0.055g、0.23mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=99.5:0.5)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(0.033g)。MS/ESI+ 359.1 [MH]+、Rt 1.02分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.81 (t, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 3 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.24 (br. s, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 1 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 4.73 (d, 2 H)。
実施例22と同様にして、[1−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP8(0.046g、0.19mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、11g Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜50:50)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(0.024g)。MS/ESI+ 355.2 [MH]+、Rt 0.96分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 - 8.29 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 3 H), 7.19 (br. s., 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.48 - 6.54 (m, 1 H), 4.48 (d, 2 H), 2.10 (s, 3 H)。
実施例22と同様にして、[1−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP9(0.044g、0.20mmol)から開始し、1時間加熱還流して調製し、11g Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=70:30〜40:60)によって精製して、標記化合物を淡褐色の固体として与えた(0.0416g)。MS/ESI+ 342.1 [MH]+、Rt 0.49分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 - 8.71 (m, 2 H), 8.34 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.81 - 7.92 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 3 H), 6.88 - 6.95 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 4.80 (d, 2 H)。
実施例22と同様にして、インドリジン−2−イルメタンアミンP10(0.065g、0.44mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、28g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=99.9:0.1)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(0.040g)。MS/ESI+ 265.1 [MH]+、Rt 0.78分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 - 8.21 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.22 (br. s., 2 H), 6.60 - 6.66 (m, 1 H), 6.43 - 6.49 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.62 (d, 2 H)。
実施例22と同様にして、1−(3−フェニルインドリジン−2−イル)エタン−1−アミンQ1(0.041g、0.174mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜60:40)によって精製した。Et2Oでのトリチュレーションによる更なる精製が必要であり、標記化合物を白色の固体として与えた(0.035g)。MS/ESI+ 355.2 [MH]+、Rt 1.05分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 - 7.94 (m, 2 H), 7.39 - 7.58 (m, 6 H), 7.27 (d, 1 H), 7.17 (br. s., 2 H), 6.68 - 6.76 (m, 2 H), 6.47 - 6.55 (m, 1 H), 5.44 - 5.54 (m, 1 H), 1.45 (d, 3 H)。
実施例22と同様にして、1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ2(0.050g、0.211mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜30:70)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.049g)。MS/ESI+ 365.1 [MH]+、Rt 0.64分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 - 8.79 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.90 - 8.00 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.21 (br. s., 2 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 5.68 - 5.79 (m, 1 H), 1.39 (d, 3 H)。
実施例22と同様にして、1−[3−(ピリジン−3−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ3(0.062g)から開始し、3時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:EtOAc=80:20〜30:70)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.045g)。MS/ESI+ 356.1 [MH]+、Rt 0.66分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 6.72 - 6.80 (m, 2 H), 6.50 - 6.57 (m, 1 H), 5.39 - 5.49 (m, 1 H), 1.49 (d, 3 H)。
実施例22と同様にして、粗1−[3−(ピラジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ4(0.114mmol)から開始し、4時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=30:70)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.024g)。MS/ESI+ 357.1 [MH]+、Rt 0.81 分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (d, 1 H), 8.73 - 8.80 (m, 2 H), 8.54 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 5.69 - 5.78 (m, 1 H), 1.52 (d, 3 H)。
実施例22と同様にして、1−[3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ10(0.062g、0.261mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:EtOAc=80:20〜30:70)、続くEt2Oでのトリチュレーションによって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.036g)。MS/ESI+ 356.1 [MH]+、Rt 0.52分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 - 6.72 (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 6.74 - 6.83 (m, 2 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H), 5.48 - 5.61 (m, 1 H), 1.47 (d, 3 H)。
実施例22と同様にして、1−[3−(チオフェン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ11(0.058g)から開始し、2時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製した。酸性条件下(方法A)での逆相半分取MDAP、続く、DCM中への溶解及び飽和NaHCO3での洗浄による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.020g)。MS/ESI+ 361.1 [MH]+、Rt 1.04分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 - 8.03 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 5.49 - 5.59 (m, 1 H), 1.46 (d, 3 H)。
実施例22と同様にして、1−[3−(チオフェン−3−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ12(0.061g)から開始し、2時間加熱還流して調製し、11g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製した。酸性条件下(方法E)の逆相半分取MDAP、続く、DCM中への溶解及び飽和NaHCO3での洗浄による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡緑色の固体として与えた(0.030g)。MS/ESI+ 361.1 [MH]+、Rt 1.04分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.17 (br. s., 2 H), 6.67 - 6.74 (m, 2 H), 6.51 - 6.56 (m, 1 H), 5.48 - 5.58 (m, 1 H), 1.45 (d, 3 H)。
実施例22と同様にして、1−[8−フルオロ−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ5(0.084g、0.33mmol)から開始し、1時間加熱還流して調製し、11g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2);10g BiotageシリカSNAPカートリッジでの更なるフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=60:40〜40:60)によって精製して、標記化合物を与えた(0.052g)。MS/ESI+ 374.2 [MH]+、Rt 0.76分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 - 8.80 (m, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.92 - 8.03 (m, 3 H), 7.81 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.23 (br. s., 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 5.69 - 5.76 (m, 1 H), 1.42 (d, 3 H)。
実施例22と同様にして、1−[5−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ13(0.045g、0.18mmol)から開始し、2時間加熱還流して調製し、11g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=80:20〜50:50)によって精製して、標記化合物を淡白色の固体として与えた(0.036g)。MS/ESI+ 370.1 [MH]+、Rt 0.91分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 - 8.74 (m, 1 H), 7.50 - 8.02 (m, 4 H), 7.02 - 7.48 (m, 4 H), 6.64 - 6.77 (m, 2 H), 6.40 (d, 1 H), 5.31 - 5.43 (m, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.10 - 1.40 (m, 3 H)。
実施例22と同様にして、1−[8−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ14(0.050g、0.20mmol)から開始し、1時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製し;11g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=50:50)による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.019g)。MS/ESI+ 370.2 [MH]+、Rt 0.70分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 - 8.79 (m, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.90 - 8.00 (m, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.22 (br. s., 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 5.68 - 5.78 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.38 (d, 3 H)。
実施例22と同様にして、1−[3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ6(0.033g、0.13mmol)から開始し、3時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜50:50)、続く、塩基性条件下(方法F)の逆相半分取MDAPによって精製し、標記化合物を白色の固体として与えた(0.0055g)。MS/ESI+ 361.2 [MH]+、Rt 0.92分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.14 (br. s., 2 H), 6.60 - 6.69 (m, 1 H), 6.46 - 6.56 (m, 2 H), 5.91 (br. s., 1 H), 5.53 - 5.63 (m, 1 H), 4.18 - 4.23 (m, 2 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 2 H), 1.50 (d, 3 H)。
実施例22と同様にして、粗1−[3−(ペンタ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ8(0.20mmol)及び4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルボニトリル(0.031g、0.20mmol)から開始し、3時間加熱還流して調製し、塩基性条件下(方法F)の逆相半分取MDAPによって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.030g)。MS/ESI+ 345.3 [MH]+、Rt 1.18分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.21 (br. s., 2 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 6.68 - 6.76 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.63 - 5.72 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 1.51 - 1.64 (m, 5 H), 1.02 (t, 3 H)。
実施例22と同様にして、1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]プロパン−1−アミンQ15(0.102g、0.40mmol)から開始し、3時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(Cy:AcOEt=8:2〜Cy:AcOEt=1:1)によって精製して、化合物を黄色の固体として与えた(0.0463g)。MS/ESI+ 370.2 [MH]+、Rt 0.73分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.92 - 8.02 (m, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.59 - 6.66 (m, 1 H), 5.48 - 5.57 (m, 1 H), 1.73 - 1.86 (m, 1 H), 1.53 - 1.67 (m, 1 H), 0.71 (t, 3 H)。
DCM(0.5mL)中のtert−ブチル 4−(2−{1−[(6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}インドリジン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシラートU1(0.045g、0.098mmol)の溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸(0.045mL、0.59mmol)をゆっくり加え、反応物をr.t.で1時間撹拌した。混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液で分液し、水相をDCMで抽出し;合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、シリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:AcOEt=50:50)、続く、C18カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー(H2O:CH3CN=95:5〜70:30、0.1%HCOOH含有)によって精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた(0.0067g)。MS/ESI+ 360.3 [MH]+、Rt 0.53分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.08 - 7.27 (m, 3 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.47 - 6.53 (m, 2 H), 5.85 (br. s., 1 H), 5.51 - 5.62 (m, 1 H), 3.26 - 3.41 (m, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 2.16 (br. s., 2 H), 1.49 (d, 3 H)。
THF(0.65mL)中の4−アミノ−6−({1−[3−(3−{[トリス(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルU2(0.062g、0.13mmol)の溶液に、THF中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(0.14mL、0.14mmol)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=100:0〜0:100)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.017g)。MS/ESI+ 333.2 [MH]+、Rt 0.83分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.60 - 5.72 (m, 1 H), 5.33 (t, 1 H), 4.38 - 4.50 (m, 2 H), 1.54 (d, 3 H)。
t−BuOH(6.7mL)中の1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ2(0.150g、0.63mmol)の溶液に、4−アミノ−6−クロロ−5−ピリミジンカルバルデヒド(0.100g、0.63mmol)、続いてDIPEA(0.219mL、1.26mmol)を加え、得られた混合物を2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=99:1)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.106g)。MS/ESI+ 359.1 [MH]+、Rt 0.61分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.01 (s, 1 H), 9.38 (d, 1 H), 8.69 - 8.79 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.90 (td, 1 H), 7.46 - 7.75 (m, 4 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 6.60 - 6.70 (m, 2 H), 5.68 - 5.77 (m, 1 H), 1.52 (d, 3 H)。
実施例47と同様にして、1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ2(0.171g、0.72mmol)及び5−ブロモ−6−クロロピリミジン−4−アミン(0.150g、0.72mmol)から開始し、6日間加熱還流して調製し、28g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=99.5:0.5)、続く、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=90:10〜80:20)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.144g)。MS/ESI+ 408.9 - 410.9 [MH]+、Rt 0.63分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.43 (br. s., 2 H), 5.58 - 5.68 (m, 1 H), 1.40 (d, 3 H)。
実施例47と同様にして、1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ2(0.036g、0.15mmol)及び6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(特許WO2011/146882号に報告されている手順に従って調製)(0.030g、0.15mmol)から開始し、10時間加熱還流して調製し、11g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc=70:30)によって精製した。Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=99:1)による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた(0.007g)。MS/ESI+ 399.2 [MH]+、Rt 0.74分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 - 8.73 (m, 2 H), 7.90 - 7.96 (m, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.69 (br. s., 2 H), 6.59 - 6.66 (m, 2 H), 5.76 - 5.85 (m, 1 H), 1.37 (d, 3 H)。
t−BuOH(4.5mL)中の1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ2(0.100g、0.42mmol)の溶液に、6−クロロ−5−メチルピリミジン−4−アミン(0.060g、0.42mmol)、続いてDIPEA(0.146mL、0.84mmol)を加え、得られた混合物を24時間加熱還流した。追加の1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ2(0.100g、0.42mmol)を加え、48時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗物質をn−BuOH(4.5mL)に溶解し;DIPEA(0.146mL、0.84mmol)を加え、反応物を130℃に10日間加熱した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (d, 1 H), 8.69 - 8.74 (m, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 2H), 7.77 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.54 - 6.61 (m, 1 H), 6.24 - 6.33 (m, 1 H), 5.85 (br. s., 2 H), 5.60 - 5.70 (m, 1 H), 1.80 (s, 3 H), 1.41 (d, 3 H)。
t−BuOH(3mL)中の1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ2(0.040g、0.172mmol)及び粗4−アミノ−6−クロロ−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミドAA4(0.173mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.090mL、0.516mmol)を加え、得られた混合物を100℃で一晩加熱した。追加のDIPEA(0.090mL、0.516mmol)を加え、混合物を同温度で100時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をDCMと水で分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:EtOAc=80:20〜100%EtOAc)によって精製して、標記化合物を褐色の無定形固体として与えた(0.010g)。MS/ESI+ 388.3 [MH]+、Rt 0.55分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 7.80 - 7.97 (m, 3 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.57 - 6.68 (m, 2 H), 6.43 (s, 2 H), 5.52 - 5.62 (m, 1 H), 2.70 (d, 3 H), 1.45 (d, 3 H)。
t−BuOH(1.6mL)中の1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ2(0.034g、0.144mmol)の溶液に、粗4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルボキサミドAA5(いくらかの4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルボン酸を含有する)(0.144mmol)、続いてDIPEA(0.050mL、0.29mmol)を加え、得られた混合物を4時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗物質をDCM/MeOH(約4/1)と水で分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酸性条件下(方法E)の半分取MDAPによって精製して、2つのフラクションを与えた。最初に溶離したフラクションは、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.0055g)。MS/ESI+ 374.1 [MH]+、Rt 0.50分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 7.86 - 7.97 (m, 3 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 2 H), 6.49 (s, 2 H), 5.51 - 6.60 (m, 1 H), 1.46 (d, 3 H)。
実施例52に記載した反応混合物の酸性条件下(方法E)の半分取MDAPによる精製から溶離した第二のフラクションを蒸発乾固させ、標記化合物を褐色の固体として与えた(0.0035g)。MS/ESI+ 375.1 [MH]+、Rt 0.63 分(方法A)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.27 (br. s, 1 H), 9.98 (br. s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 2 H), 7.36 (br. s, 2 H), 5.52 - 5.68 (m, 1 H), 1.47 (d, 3 H)。
約31%molのギ酸の存在。
DMF(2mL)中の3−アミノ−2−ピラジンカルボン酸(0.032g、0.232mmol)、HOBt(0.037g)及びEDC HCl(0.053g、0.274mmol)の混合物をr.t.で20分間撹拌した。DIPEA(0.055mL、0.316mmol)、続いてDMF(0.5mL)中の1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エタン−1−アミンQ2(0.050g、0.211mmol)の溶液を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMと水で分液し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=80:20)によって精製した。得られた物質をペンタンで処理し、蒸発させ、Et2Oでトリチュレートして、標記化合物を明黄色の固体として与えた(0.037g)。MS/ESI+ 359.1 [MH]+、Rt 0.81分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (d, 1 H), 8.70 - 8.78 (m, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 7.97 (td, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.39 - 7.62 (m, 3 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 5.42 - 5.53 (m, 1 H), 1.52 (d, 3 H)。
実施例54と同様にして、[1−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メタンアミンP9(0.086g、0.385mmol)から開始して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン:EtOAc=50:50)によって精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた(0.079g)。MS/ESI+ 345.1 [MH]+、Rt 0.54分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (t, 1 H), 8.65 - 8.71 (m, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.79 - 7.93 (m, 3 H), 7.33 - 7.74 (m, 4 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 4.73 (d, 2 H)。
MeOH(0.44mL)中の実施例47の4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(0.031g)の溶液に、0℃で、NaBH4(0.005g、0.13mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=97:3)によって精製して、標記化合物を白色の泡状固体として与えた(0.021g)。MS/ESI+ 359.1 [MH]+、Rt 0.81 分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 7.90 (td, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.55 - 5.65 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H)
DCM(4mL)中の実施例47の4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(0.065g)の懸濁液に、モルホリン(0.024mL、0.272mL)、続いて触媒量の酢酸(pH約6)を加え、得られた溶液をr.t.で20分間撹拌した。Na(OAc)3BH(0.077g、0.363mmol)を加え、反応物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄し;有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:EtOAc=70:30〜100%EtOAc)、続いてシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=99:1)によって精製した。シリカNHでの分取TLC(DCM:MeOH=97:3)による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.007g)。MS/ESI+ 430.1 [MH]+、Rt 0.95分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (d, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 1 H), 6.16 (br. s., 2 H), 5.43 - 5.60 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 4 H), 3.31 (s, 2 H), 2.22 - 2.42 (m, 4 H), 1.47 (d, 3 H)。
EtOH(2mL)中の実施例47の4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(0.050g)の溶液に、ピリジン(0.013mL、0.156mmol)、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩(0.011g、0.156mmol)を加え、得られた混合物をr.t.で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をDCMと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた、溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH3CNに溶解し、真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.024g)。MS/ESI+ 374.2 [MH]+、Rt 0.57 分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.69 - 8.73 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.80 - 6.90 (m, 3 H), 6.57 - 6.66 (m, 2 H), 5.69 (t, 1H), 1.50 (d, 3 H)。
THF(0.5mL)中の4−N−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−5−(3−{[トリス(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパ−1−イン−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミンV(0.057g、0.10mmol)の溶液に、THF中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(0.110mL、0.110mmol)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出し;合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、SCXカートリッジ(2g)上にMeOHで洗浄してチャージした。生成物をMeOH中の1M NH3で溶離し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、11gBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.022g)。MS/ESI+ 385.3 [MH]+、Rt 0.56分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 - 8.77 (m, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 7.84 - 7.95 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.58 - 6.72 (m, 3 H), 6.42 (br. s., 2 H), 5.59 - 5.71 (m, 1 H), 5.19 (t, 1 H), 4.36 (d, 2 H), 1.39 (d, 3 H)。
DME(4.5mL)、エタノール(0.65mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.2mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.030g、0.062mmol)、フェニルボロン酸(8.4mg、0.062mmol)及びPd(PPh3)4(3.6mg、0.0031mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、DCMで抽出し;合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=90:10)によって精製して、標記化合物を与えた(8.0mg)。MS/ESI+ 432.3 [MH]+、Rt 0.86分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 6.73 - 6.82 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.56 - 6.61 (m, 1 H), 6.50 (q, 1 H), 6.09 - 7.13 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(6.2mL)、EtOH(0.93mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.76mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.030、0.063mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(9.5mg、0.068mmol)及びPd(PPh3)4(3.6mg、0.0031mmol)から開始し、80℃で2時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=99:1〜95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(0.010g)。MS/ESI+ 432.3 [MH]+、Rt 0.86分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 2 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 5.70- 7.45 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(6.3mL)、EtOH(1mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.7mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.030g、0.063mmol)、(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ボロン酸(0.012g、0.069mmol)及びPd(PPh3)4(4.0mg、0.0031mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカBiotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=10:90)によって精製した。酸性条件下(方法E)の逆相半分取MDAPによる更なる精製、続く、蒸発、シリカ-NHカートリッジに通してDCM:MeOH=95:5で溶離させる濾過が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.007g)。MS/ESI+ 480.3 [MH]+、Rt 0.96分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.54 - 6.63 (m, 1 H), 6.53 - 7.30 (m, 2H), 6.49 (q, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 1.91 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(4.5mL)、EtOH(0.65mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.2mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.030g、0.063mmol)、3−アセトアミドフェニルボロン酸(0.012g、0.068mmol)及びPd(PPh3)4(3.6mg、0.0031mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(5.0mg)。MS/ESI+ 489.3 [MH]+、Rt 0.74分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2H), 2.10 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(9mL)、EtOH(1.3mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.4mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.060g、0.125mmol)、3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(0.023g、0.150mmol)及びPd(PPh3)4(7.2mg、0.0062mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製した。MeOH中の1Mアンモニアで溶離させるSCXカートリッジでの濾過による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた(9.0mg)。MS/ESI+ 462.3 [MH]+、Rt 0.71 分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 - 9.76 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.00 - 7.18 (m, 2H), 5.30 (t, 1 H), 4.62 (d, 2 H), 1.94 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(9mL)、EtOH(1.3mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.4mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.060g、0.125mmol)、[3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(0.031g、0.150mmol)及びPd(PPh3)4(7.2mg、0.0062mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=70:30)によって精製した。MeOH中の1Mアンモニアで溶離させるSCXカートリッジでの濾過による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた(0.023g)。MS/ESI+ 516.0 [MH]+、Rt 0.94分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.60 - 8.64 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.56 - 7.30 (m, 2H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 1.94 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(9mL)、EtOH(1.3mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.4mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.060g、0.125mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.021g、0.150mmol)及びPd(PPh3)4(7.2mg、0.0062mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:2)によって精製した。シリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:EtOAc=90:10)による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた(0.015g)。MS/ESI+ 450.3 [MH]+、Rt 0.92分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.57- 6.64 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.25 - 7.30 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(9mL)、EtOH(1.3mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.4mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.060g、0.125mmol)、(3−メタンスルホンアミドフェニル)ボロン酸(0.032g、0.150mmol)及びPd(PPh3)4(7.2mg、0.0062mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製した。得られた生成物をMeOHで希釈し、沈殿物を濾過によって回収し;濾液溶液をSCX(1g)カートリッジ上にMeOHで洗浄してチャージし、生成物をMeOH中の1Mアンモニアで溶離した。この物質を回収した固体と合わせ、蒸発させ、CH3CN及び水で処理し、蒸発させて、標記化合物を白色の固体として与えた(9mg)。MS/ESI+ 535.3 [MH]+、Rt 0.77分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.93 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 3 H), 7.42 (d, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.58 - 6.63 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 5.80 - 8.00 (m, 2H), 3.08 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(9mL)、EtOH(1.3mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.4mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.060g、0.125mmol)、3−ピリジニルボロン酸(0.018g、0.150mmol)及びPd(PPh3)4(7.2mg、0.0062mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を与えた(0.033g)。MS/ESI+ 433.3 [MH]+、Rt 0.65分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 - 8.85 (m, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.65 - 8.69 (m, 1 H), 8.60 - 8.64 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.64 - 7.25 (m, 2H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 1.93 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(5mL)、EtOH(0.8mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.2mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.050g、0.104mmol)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−オール(0.028g、0.125mmol)及びPd(PPh3)4(6.0mg、0.0052mmol)から開始し、80℃で3時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=70:30)によって精製して、標記化合物を与えた(0.0135g)。MS/ESI+ 449.3 [MH]+、Rt 0.63分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.16 - 8.27 (m, 2 H), 7.93 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 6.94 (br. s., 2 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 1.93 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(8mL)、EtOH(1.2mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.2mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.050g、0.104mmol)、(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.019g、0.125mmol)及びPd(PPh3)4(6.0mg、0.0052mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=70:30)によって精製して、標記化合物を与えた(0.015g)。MS/ESI+ 466.0 [MH]+、Rt 0.75分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.77 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.24 - 7.44 (m, 3 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.56 - 6.64 (m, 1 H), 6.44 - 6.53 (m, 1 H), 6.25 - 7.22 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(8mL)、EtOH(1.2mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.2mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.050g、0.104mmol)、(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.019g、0.125mmol)及びPd(PPh3)4(6.0mg、0.0052mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=85:25)によって精製して、標記化合物を与えた(0.012g)。MS/ESI+ 466.4 [MH]+、Rt 0.78分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (br. s., 1 H), 8.72 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 3 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.00 - 7.60 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(8mL)、EtOH(1.2mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.2mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.050g、0.104mmol)、(3−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.021g、0.125mmol)及びPd(PPh3)4(6.0mg、0.0052mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を与えた(0.019g)。MS/ESI+ 482.0 [MH]+、Rt 0.87 分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.61 - 8.65 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.41 - 7.45 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H)。
NH2は、明確に視認できず:ブロードシグナルは、芳香族領域にある(2H)。
実施例60と同様にして、DME(12mL)、EtOH(1.8mL)及び飽和Na2CO3水溶液(3.75mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.060g、0.125mmol)、(3−スルファモイルフェニル)ボロン酸(0.029g、0.144mmol)及びPd(PPh3)4(6.9mg、0.0060mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(0.015g)。MS/ESI+ 511.2 [MH]+、Rt 0.72分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 - 8.74 (m, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.12 - 8.16 (m, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 2 H), 7.45 - 7.53 (m, 3 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.56 - 6.64 (m, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 6.40- 7.33 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(5mL)、EtOH(0.8mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.2mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.050g、0.104mmol)、N−[3−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミドT1(0.052g、0.166mmol)及びPd(PPh3)4(6.0mg、0.0052mmol)から開始し、80℃で2時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.034g)。MS/ESI+ 543.2 [MH]+、Rt 0.84分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.73 (m, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 2 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40- 7.53 (m, 2H), 3.11 (s, 3 H), 1.92 (d, 3 H)
実施例60と同様にして、DME(5mL)、EtOH(0.8mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.2mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.050g、0.104mmol)、3−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミドT2(0.050g、0.145mmol)及びPd(PPh3)4(6.0mg、0.0052mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、11gシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を与えた(0.014g)。MS/ESI+ 529.2 [MH]+、Rt 0.79分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.59 - 8.63 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.96 - 7.99 (m, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.07 (br. s, 2 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 1.94 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(5mL)、EtOH(0.8mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.2mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.050g、0.104mmol)、3−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンT3(0.030g、0.125mmol)及びPd(PPh3)4(6.0mg、0.0052mmol)から開始し、80℃で3時間加熱して調製した。追加の3−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンT3(10mg)及びPd(PPh3)4(6.0mg、0.0052mmol)を加え、加熱を1時間を続けた。後処理後、粗物質を、11gシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:EtOAc=95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(0.011g)。MS/ESI+ 465.3 [MH]+、Rt 0.79分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 - 8.76 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 6.67 - 6.72 (m, 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.41 - 6.54 (m, 3 H), 6.25- 7.32 (m, 2H), 5.71 (s, 2 H), 1.92 (d, 3 H)。
実施例60と同様にして、DME(9.5mL)、EtOH(2.9mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.4mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.060g、0.125mmol)、3−ヒドロキシ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルT4(0.037g、0.150mmol)及びPd(PPh3)4(7.2mg、0.0063mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を与えた(0.017g)。MS/ESI+ 473.3 [MH]+、Rt 0.81分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.01 (br. s., 2 H), 6.79- 6.85 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 1.93 (d, 3 H)。
3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.100g、0.208mmol)を2つのバッチに分割した(各自、0.050g、0.104mmol)。両方のバッチを、5−[3−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾールT6(各自、0.036g、0.125mmol)及びPd(PPh3)4(各自、6.0mg、0.0052mmol)と、DME(各自5.0mL)、エタノール(各自0.8mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(各自1.2mL)中、80℃で一晩反応させた。水を加え、1N HCl水溶液で混合物をpH5〜6に酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。1つのバッチを、10gシリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH90:10(0.01%ギ酸含有))によって精製した。得られた化合物を第二の粗物質と混合し、10g BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=70:30)によって精製した。塩基性条件下(方法F)の逆相半分取MDAPによる更なる精製を実施して、標記化合物を得た(7.0mg)。MS/ESI+ 518.4 [MH]+、Rt 0.85分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.16 (t, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 6.41- 7.54 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H)。
3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.465g、0.96mmol)を5つのバイアルに均等に分けた。各自を、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.0374g、0.24mmol)、Pd(PPh3)4(0.011g、0.0094mmol)、DME(18.7ml)、エタノール(2.8ml)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(5.3ml)と80℃で一晩反応させた。次に、これらを回収して、水中でクエンチし、最後にDCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=98:2〜94:6)によって精製して、標記化合物を与えた(0.265g)。MS/ESI+ 466.3 [MH]+、Rt 0.81分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.75 (m, 1 H), 8.59 - 8.65 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.89 (m, 2 H), 6.63 - 6.70 (m, 2 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40 - 7.46 (m, 2H), 1.91 (d, 3 H)。
実施例79に記載したラセミ体の3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール(0.260g)をEtOH/MeOH 1/1(38mL)に溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件:カラム:Chiralpak AD-H(25×2.0cm);移動相:n−ヘキサン/(エタノール+0.1%イソプロピルアミン)80/20 v/v;UV検出:220nM;流速:13mL/分;注入:20.4mg。
化合物80を、最初に溶離したエナンチオマーとして、黄色の固体として得た(0.095g)。MS/ESI+ 466.3 [MH]+、Rt 0.82分(方法A)。キラルHPLC 方法H:Rt.=8.2分、ee>99%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.75 (m, 1 H), 8.60 - 8.66 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.78 - 6.90 (m, 2 H), 6.64 - 6.71 (m, 2 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40 - 7.46 (m, 2H), 1.91 (d, 3 H)。
化合物81を、二番目に溶離したエナンチオマーとして、黄色の固体として得た(0.095g)。MS/ESI+ 466.4 [MH]+、Rt 0.82分(方法A)。キラルHPLC 方法H:Rt=13.2分、ee>99%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.75 (m, 1 H), 8.60 - 8.66 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.77 - 6.89 (m, 2 H), 6.64 - 6.71 (m, 2 H), 6.56 - 6.63 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40 - 7.46 (m, 2H), 1.91 (d, 3 H)。
3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW4(0.216g、0.45mmol)を2つのバイアルに分割した(各自0.108g);各自を、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(各自、0.0455g、0.29mmol)、Pd(PPh3)4(各自、0.013g、0.011mmol)、DME(各自15.4mL)、エタノール(各自2.3mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(各自4.2mL)と80℃で一晩反応させた。次に、これらを回収して、水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を28g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を与えた(0.100g)。MS/ESI+ 466.3 [MH]+、Rt 0.68分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.62 - 8.68 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.30 (q, 1 H), 6.20 - 7.46 (m, 2H), 1.90 (d, 3 H)。
実施例82に記載したラセミ体の3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール(0.100g)をEtOH(60mL)に溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件:カラム:Chiralpak IC(25×2.0cm)、5μ;移動相:n−ヘキサン/(2−プロパノール+0.1%イソプロピルアミン)60/40% v/v;UV検出:220nM;流速:16mL/分;注入:8.3mg。
化合物83を、最初に溶離したエナンチオマーとして、淡黄色の粉末として得た(0.030g)。MS/ESI+ 466.4 [MH]+、Rt 0.68分(方法A)。キラルHPLC 方法I:Rt=6.8分、95.2%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br. s., 2 H), 8.62 - 8.69 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.30 (q, 1 H), 6.20 - 7.47 (m, 2H), 1.89 (d, 3 H)。
化合物84を、二番目に溶離したエナンチオマーとして、淡黄色の粉末として得た(0.032g)。MS/ESI+ 466.3 [MH]+、Rt 0.69分(方法A)。キラルHPLC 方法I:Rt=8.7分、97.8%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.62 - 8.68 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.30 (q, 1 H), 6.20 - 7.47 (m, 2H), 1.89 (d, 3 H)。
DME(9.5mL)、EtOH(1.66mL)及び飽和Na2CO3水溶液(3.2mL)中の3−ヨード−1−[1−(3−フェニルインドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW1(0.110g、0.23mmol)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.040g、0.25mmol)及びPd(PPh3)4(14.4mg、0.012mmol)の混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水とDCMで分液し、水相をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を28gシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=99:1〜80:20)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.077g)。MS/ESI+ 465.3 [MH]+、Rt 1.09分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.38 - 7.54 (m, 6 H), 6.91 (br. s., 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 6.46 - 6.53 (m, 1 H), 6.26 - 7.37 (m, 2H), 6.21 (q, 1 H), 1.84 (d, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(9.4mL)、EtOH(1.6mL)及び飽和Na2CO3水溶液(3.2mL)中の1−{1−[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]エチル}−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW3(0.114g)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.039g、0.251mmol)及びPd(PPh3)4(0.013g、0.0114mmol)から開始し、80℃で3時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=98:2〜80:20)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.020g)。MS/ESI+ 483.0 [MH]+、Rt 1.03分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.12 - 10.18 (m, 1 H), 8.02 - 8.18 (m, 1 H), 7.16 - 7.62 (m, 6 H), 6.49 - 6.95 (m, 6 H), 6.09 - 6.25 (m, 1 H), 6.00 - 7.5 (m, 2H), 1.76 - 1.95 (M, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(15mL)、EtOH(2.6mL)及び飽和Na2CO3水溶液(4mL)中の粗3−ヨード−1−{1−[6−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW5(0.130g)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.041g、0.26mmol)及びPd(PPh3)4(0.015g、0.013mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、11gシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(0.012g)。MS/ESI+ 480.3 [MH]+、Rt 0.88分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.89 (td, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 6.60 - 6.71 (m, 3 H), 6.45 (q, 1 H), 6.22 - 7.30 (m, 2H), 2.15 (s, 3 H), 1.88 (d, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(7.0mL)、EtOH(1.1mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.7mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW6(0.085g、0.155mmol)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.029g、0.186mmol)及びPd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)から開始し、80℃で3時間加熱して調製した。追加の(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.029g、0.186mmol)及びPd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)を加え、加熱を一晩続けた。後処理後、粗物質を、11gシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(20.5mg)。MS/ESI+ 534.3 [MH]+、Rt 1.09分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (br. s., 1 H), 9.09 (br. s., 1 H), 8.75 - 8.81 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.97 (td, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 2 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.40 - 7.40 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(7.0mL)、EtOH(1.3mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2mL)中の粗3−ヨード−1−{1−[1−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW7(0.106g)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.0233g、0.15mmol)及びPd(PPh3)4(6.6mg、0.005mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=99:1〜95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(4.0mg)。MS/ESI+ 480.0 [MH]+、Rt 81分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.74 - 8.78 (m, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.95 (td, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 6.63- 6.71 (m, 1 H), 6.48 - 6.56 (m, 1 H), 6.38 - 6.46 (m, 1 H), 6.36 - 7.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(20mL)、EtOH(3.8mL)及び飽和Na2CO3水溶液(7.6mL)中の粗3−ヨード−1−(1−{3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)チオフェン−2−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW8(0.325g)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.095g、0.61mmol)及びPd(PPh3)4(0.032g、0.027mmol)から開始し、80℃で4時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=94:6)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.074g)。MS/ESI+ 570.2 [MH]+、Rt 1.02分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.61 - 6.68 (m, 2 H), 6.56 - 6.61 (m, 1 H), 6.50- 7.43 (m, 2H), 6.30 (q, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 4 H), 2.35 - 3.45 (m, 4 H), 1.85 (d, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(21mL)、EtOH(3.9mL)及び飽和Na2CO3水溶液(7.5mL)中の3−ヨード−1−(1−{3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW9(0.320g、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.094g、0.60mmol)及びPd(PPh3)4(0.032g、0.027mmol)から開始し、80℃で4時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、11gBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.057g)。MS/ESI+ 564.0 [MH]+、Rt 3.89分(方法D)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.63 - 6.73 (m, 3 H), 6.46 - 6.51 (m, 1 H), 6.32 - 7.30 (m, 2H), 6.25 (q, 1 H), 3.57- 3.66 (m, 4 H), 3.50 (s, 2 H), 2.33 - 2.42 (m, 4 H), 1.84 (d, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(13mL)、EtOH(2.4mL)及び飽和Na2CO3水溶液(4.8mL)中の1−[1−(3−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)エチル]−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW10(0.188g、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.060g、0.38mmol)及びPd(PPh3)4(0.020g、0.017mmol)から開始し、80℃で4時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、11gBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製した。塩基性条件下(方法F)の逆相半分取MDAPによる更なる精製が必要であり、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.022g)。MS/ESI+ 522.3 [MH]+、Rt 1.04分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 4 H), 6.87 (br. s., 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 6.59 - 6.73 (m, 3 H), 6.46 - 6.52 (m, 1 H), 6.23 (q, 1 H), 6.17 - 7.30 (m, 2H), 3.43 (s, 2 H), 2.18 (s, 6 H), 1.83 (d, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(6.3mL)、EtOH(1.2mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.3mL)中の1−[1−(3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)エチル]−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW11(0.091g)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.029g、0.187mmol)及びPd(PPh3)4(0.010g、0.009mmol)から開始し、80℃で4時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、11gBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製した。塩基性条件下(方法F)の逆相半分取MDAPによる更なる精製が必要であり、標記化合物を白色の固体として与えた(0.032g)。MS/ESI+ 522.3 [MH]+、Rt 1.07分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.23 (br. s., 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, 3 H), 6.48 - 6.54 (m, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 5.16 - 7.49 (m, 2H), 3.39 (br. s., 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.84 (d, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(3.5mL)、EtOH(0.62mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.2mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW12(0.042g、0.086mmol)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.015g、0.095mmol)及びPd(PPh3)4(5.0mg、0.0043mmol)から開始し、80℃で4時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、28g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=94:6)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.016g)。MS/ESI+ 472.3 [MH]+、Rt 0.90分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.59 - 6.69 (m, 2 H), 6.22 (q, 1 H), 6.12 - 7.72 (m, 2H), 1.88 (d, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(2.8mL)、EtOH(0.50mL)及び飽和Na2CO3水溶液(0.95mL)中の1−[2−(1−{4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}エチル)インドリジン−3−イル]ピロリジン−2−オンW13(0.034mmol)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.012g、0.076mmol)及びPd(PPh3)4(4.0mg、0.003mmol)から開始し、80℃で4時間加熱し;追加の(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.012g、0.076mmol)及びPd(PPh3)4(0.004g、0.003mmol)を加え、混合物を同温度で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、2gシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=94:6)によって精製した。塩基性条件下(方法F)の逆相半分取MDAPによる更なる精製が必要であり、標記化合物を桃色の固体として与えた(ジアステレオ異性体の混合物、1H NMRによる比率約65/35)。(0.004g)。MS/ESI+ 472.3 [MH]+、Rt 0.78分(方法C)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (br. s., 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 2H), 6.53 - 6.64 (m, 3 H), 6.39 - 7.50 (m, 2 H), 6.11 (q, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 2.38 - 2.56 (m, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.84 - 1.94 (m, 4 H)。スペクトルは最も豊富な異性体を参照。
実施例85と同様にして、DME(12mL)、EtOH(1.8mL)及び飽和Na2CO3水溶液(3.42mL)中の粗3−ヨード−1−{1−[7−(ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW15(0.060g)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.027g、0.17mmol)及びPd(PPh3)4(7.0mg、0.006mmol)から開始し、80℃で2時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=97:3)によって精製し;10gシリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=97:3)による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた(0.010g)。MS/ESI+ 467.2 [MH]+、Rt 0.73分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.00 - 8.04 (m, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.04 (q, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.40- 7.50 (m, 2H), 1.95 (d, 3 H)。
実施例85と同様にして、DME(4.5mL)、EtOH(0.65mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.2mL)中の3−ヨード−1−{[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW16(0.020g、0.043mmol)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(7.3mg、0.047mmol)及びPd(PPh3)4(2.5mg、0.0022mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。追加の(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(7.3mg、0.047mmol)及びPd(PPh3)4(2.5mg、0.0022mmol)を加え、加熱を更に2時間続けた。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=85:15)によって精製して、標記化合物を与えた(0.012g)。MS/ESI+ 452.2 [MH]+、Rt 0.78分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.91 - 8.95 (m, 1 H), 8.75 - 8.80 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.93 - 8.03 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.79 - 6.89 (m, 2 H), 6.61 - 6.70 (m, 2 H), 6.35 - 7.46 (m, 2H), 6.26 (s, 1 H), 5.79 (s, 2 H)。
実施例85と同様にして、DME(7.5mL)、EtOH(1.2mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.1mL)中の3−ヨード−1−{[3−(ピリジン−3−イル)インドリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW17(0.035g、0.075mmol)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.015g、0.097mmol)及びPd(PPh3)4(4.3mg、0.0037mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=80:20)によって精製して、標記化合物を与えた(0.011g)。MS/ESI+ 452.3 [MH]+、Rt 0.74分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.84 (d, 1 H), 8.63 - 8.66 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 6.54 - 6.60 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.20 - 7.53 (m, 2H), 5.59 (s, 2 H)。
実施例85と同様にして、DME(8mL)、EtOH(1.2mL)及び飽和Na2CO3水溶液(2.2mL)中の3−ヨード−1−{[3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW18(0.055g、0.118mmol)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.020g、0.130mmol)及びPd(PPh3)4(6.8mg、0.006mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製した。追加の(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(1当量)及びPd(PPh3)4(6.8mg、0.006mmol)を加え、加熱を更に2時間続けた。後処理後、粗物質を、g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製し;MeOH中の1Mアンモニアで溶離させるSCXカートリッジ(1g)での更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた(0.009g)。MS/ESI+ 452.3 [MH]+、Rt 0.61分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 2 H), 8.21 - 8.31 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m 1 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.59 - 6.70 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.00 - 7.70 (m, 2H), 5.66 (s, 2 H)。
実施例85と同様にして、DME(5mL)、EtOH(0.75mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.42mL)中の3−ヨード−1−{[7−(ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW19(0.026g、0.05mmol)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.0113g、0.072mmol)及びPd(PPh3)4(2.9mg、0.0025mmol)、80℃で3時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、10g BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(0.012g)。MS/ESI+ 453.3 [MH]+、Rt 0.66分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1 H), 8.74 - 8.77 (m, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.30 - 8.34 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 6.20 - 7.77 (m, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.06 (s, 2 H)。
DCM(0.5mL)中のtert−ブチル 4−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシラートX(0.021g、0.037mmol)の溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸(0.017mL、0.22mmol)をゆっくり加え、溶液を室温で3日間撹拌した。混合物を飽和NaHCO水溶液とDCMで分液し、水相をDCM:MeOH(5:1)の混合物で更に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、1g C-18カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー(H2O+0.1%ギ酸:CH3CN+0.1%ギ酸=95:5〜50:50)によって精製した。塩基性条件下(方法F)の逆相半分取MDAPによる更なる精製が必要であり、標記化合物を橙色の固体として与えた(2mg)。MS/ESI+ 570.2 [MH]+、Rt 1.17分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 6.80- 6.85 (m, 1 H), 6.59 - 6.66 (m, 3 H), 6.46 (t, 1 H), 6.37 (q, 1 H), 5.73 - 5.78 (m, 1 H), 3.35 - 3.38 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 1.94 - 2.05 (m, 4 H)
OH、NH及びNH2は、MeOHとの化学交換のために視認できない。
DMF(0.5mL)中の3−ヨード−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW2(0.060g、0.125mmol)、プロパルギルアルコール(0.036mL、0.625mmol)、CuI(8.3mg、0.044mmol)及びジエチルアミン(0.13mL、1.25mmol)の混合物を脱気し、次にPd(PPh3)2Cl2(0.015g、0.021mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、セライトパッドに通して濾過し;濾液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、11g Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH 90:10)によって精製した。MeOH中の1Mアンモニアで溶離させるSCX(1g)カートリッジでの更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた(9.7mg)。MS/ESI+ 410.3 [MH]+、Rt 0.67分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.57 - 6.66 (m, 2 H), 6.44 (q, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2H), 5.45 (t1 H), 4.40 (d, 2 H), 1.87 (d, 3 H)。
DCM(2mL)中のtert−ブチル N−[5−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバマートY(0.060g、0.108mmol)の溶液に、0℃で、TFA(0.050mL、0.650mmol)をゆっくり加え、次に、反応物を室温で3時間撹拌した。追加のTFA(0.648mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質を、12g Biotage C18 SNAPカートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー(H2O+0.1%ギ酸:アセトニトリル+0.1%ギ酸=95:5〜70:30)によって精製して、標記化合物を与えた(0.014g)。MS/ESI+ 454.3 [MH]+、Rt 0.59分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 - 8.76 (m, 1 H,) 8.64 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.94 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35- 7.40 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.27 (br. s, 2 H), 6.99 (br. s., 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.42 (q, 1 H), 1.88 (d, 3 H)。
DME(9.3ml)、EtOH(1.7mL)及び飽和Na2CO3水溶液(3.5ml)中の粗3−ヨード−1−[1−(3−{5−[(2,2,3,3,11,11,12,12−オクタメチル−4,10−ジオキサ−7−アザ−3,11−ジシラトリデカン−7−イル)メチル]ピリジン−2−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW32(0.214)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.044g、0.285mmol)及びPd(PPh3)4(0.015g、0.013mmol)の混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を水とDCMで分液し、水相をDCMで抽出し;合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOH中の1M HCl水溶液(EtOH中の37%HCl水溶液から調製)(3.5mL)に溶解し、混合物をr.t.で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をMeOHに溶解し、SCXカートリッジ(1g)上にMeOHで洗浄してチャージし、次にMeOH中の1M NH3で溶離した。塩基性フラクションを蒸発させ、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=85:15)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.040g)。MS/ESI+ 583.3 [MH]+、Rt 0.62分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (s, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H),7.70 (d, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.20 - 7.30 (m, 2 H), 4.43 (t, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 4 H), 2.60 (t, 4 H), 1.90 (d, 3 H)。
工程1:3−{3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−フルオロフェニル}−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)−1−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン 124a
脱水THF(3mL)中の1−[3−(ピリジン−2−イル)−1−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−イル]エタン−1−オールM41(0.065g、0.21mmol)、3−{3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−フルオロフェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンAA7(0.091g、0.25mmol)及びPPh3(0.072g、0.27mmol)の混合物に、THF(1mL)中のDIAD(0.049ml、0.25mmol)の溶液を滴下し、反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、粗標記化合物を与え(0.100g)、これを追加の精製なしに使用した。MS/ESI+ 648.4 [MH]+、Rt 1.56(方法A)。
THF(1.7ml)中の粗3−{3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−フルオロフェニル}−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)−1−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン124a(0.100g)の溶液に、THF中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(0.23ml、0.23mmol)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次にDCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=98:3)によって精製した。得られた生成物を、分取TLC(DCM:MeOH=95:5)によって更に精製して、標記化合物を得た(4.5mg)。MS/ESI+ 534.3 [MH]+、Rt 1.00(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (br. s., 1 H), 8.58 - 8.61 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 2 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.31 (q, 1 H), 6.00 - 7.73 (m, 2 H), 1.91 (d, 3 H)。
工程1:tert−ブチル 9−[(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)メチル]−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキシラート 143a
実施例85と同様にして、DME(18ml)、EtOH(3mL)及び飽和Na2CO3水溶液(5.5ml)中の粗tert−ブチル 9−{[2−(1−{4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}エチル)インドリジン−3−イル]メチル}−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキシラートW56(0.370g)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.129g、0.828mmol)及びPd(PPh3)4(0.032g、0.028mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製し;後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=95:5)によって精製して、標記化合物を与えた(0.017g、0.026mmol)。MS/ESI+ 655.5 [MH]+、Rt 1.46分(方法J)。
脱水THF(8mL)中のtert−ブチル 9−[(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)メチル]−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキシラート143a(17mg、0.026mmol)及びTHF中の1M LiAlH4(0.156mL、0.156mmol)の混合物を、窒素下、65℃で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌し、次に固体を濾別し、濾液を蒸発させた。得られた粗物質を、シリカNHカートリッジでのクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(5mg)。MS/ESI+ 569.6 [MH]+、Rt 1.09分(方法J)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 2 H), 6.60 - 6.71 (m, 3 H), 6.55 (t, 1 H), 6.36 (q, 1 H), 6.85 (br. s, 2 H), 3.82 (d, 1 H), 3.67 (d, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 1.90 (d, 3 H), 1.85 - 2.03 (m, 4 H), 1.10 - 1.29 (m, 8 H)。
工程1:tert−ブチル 2−[(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)メチル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート 144a
実施例85と同様にして、DME(4ml)、EtOH(0.5mL)及び飽和Na2CO3水溶液(1.4ml)中の粗tert−ブチル 2−{[2−(1−{4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}エチル)インドリジン−3−イル]メチル}−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラートW57(0.056g)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.027g、0.174mmol)及びPd(PPh3)4(0.010g、0.0087mmol)から開始し、80℃で一晩加熱して調製し;後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=85:15)によって精製して、標記化合物を淡褐色の固体として与えた(0.024g、0.038mmol)。MS/ESI+ 627.6 [MH]+、Rt 0.77分(方法A)。
実施例143、工程2と同様にして、tert−ブチル 2−[(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)メチル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート144a(24mg、0.038mmol)から開始し、65℃で一晩加熱して調製し、シリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(6mg)。MS/ESI+ 541.5 [MH]+、Rt 0.88分(方法J)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (br. s., 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 1 H), 6.60 - 6.71 (m, 3 H), 6.51 - 6.57 (m, 1 H), 6.41 (q, 1 H), 6.32 - 8.39 (m, 2 H), 3.69 - 4.07 (m, 2 H), 2.52 - 2.63 (m, 4 H), 1.80 - 2.22 (m, 10 H), 1.36 - 1.51 (m, 4 H)。
工程1:tert−ブチル (3aR,6aS)−5−[(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)メチル]−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボキシラート 145a
実施例85と同様にして、DME(8.6ml)、EtOH(1.6mL)及び飽和Na2CO3水溶液(3.3ml)中の粗tert−ブチル(3aR,6aS)−5−{[2−(1−{4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}エチル)インドリジン−3−イル]メチル}−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボキシラートW58(0.152g)、(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.041g、0.266mmol)及びPd(PPh3)4(0.014g、0.012mmol)から開始し、80℃で3時間加熱して調製し;後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(0.032g)。MS/ESI+ 613.3 [MH]+、Rt 1.23分(方法C)。
実施例143、工程2と同様にして、tert−ブチル(3aR,6aS)−5−[(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)メチル]−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボキシラート145a(18mg、0.029mmol)から開始し、65℃で一晩加熱して調製し、シリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=99:1〜90:10)によって精製して、標記化合物をガラス質の固体として与えた(2.8mg)。MS/ESI+ 527.3 [MH]+、Rt 0.99分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.59 - 6.71 (m, 3 H), 6.42 - 6.53 (m, 2 H), 3.84 - 4.09 (m, 2 H), 2.74 - 2.88 (m, 2 H), 2.52 - 2.69 (m, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 1.99 (d, 3 H), 1.96 - 2.16 (m, 3 H)。
実施例117と同様にして、3−ヨード−1−[1−(3−{1−[2−(2,2,3,3,11,11,12,12−オクタメチル−4,10−ジオキサ−7−アザ−3,11−ジシラトリデカン−7−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンW62(0.180g)及び(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(39.7mg、0.25mmol)から開始して調製した。後処理後、粗物質をMeOHに溶解し、SCXカートリッジ(10g)上にMeOHで洗浄してチャージし、次にMeOH中の1M NH3で溶離した。塩基性フラクションを蒸発させ、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM:MeOH=90:10)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(8.7mg)。MS/ESI+ 586.5 [MH]+、Rt 0.63分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 - 8.73 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 6.94 - 6.97 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 2 H), 6.50 (q, 1 H), 6.46 - 7.30 (m, 2 H), 4.19 - 4.43 (m, 4 H), 3.39 (t, 4 H), 2.99 (t, 2 H), 2.60 (t, 4 H), 1.88 (d, 3 H)。
実施例93に記載したラセミ体の3−{4−アミノ−1−[1−(3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール(0.330g)をEtOH/MeOH 1/1(140ml)に溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件:カラム:Chiralpak AD-H(25×3.0cm)、5μ;移動相:n−ヘキサン/(エタノール+0.1%イソプロピルアミン)85/15% v/v;UV検出:220nM;流速:34mL/分;注入:10.8mg。
化合物93aを、最初に溶離したエナンチオマーとして、淡褐色の固体として得た(0.105g)。MS/ESI+ 522.3 [MH]+、Rt 0.70分(方法A)。キラルHPLC 方法K:Rt=7.3分、100%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 6.54 - 8.10 (m, 2 H), 6.47 - 6.53 (m, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 2.12 (s, 6 H), 1.83 (d, 3 H)。
化合物93bを、二番目に溶離したエナンチオマーとして、淡褐色の固体として得た(0.103g)。MS/ESI+ 522.3 [MH]+、Rt 0.69分(方法A)。キラルHPLC 方法K:Rt=10.5分、100%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 6.54 - 8.10 (m, 2 H), 6.47 - 6.53 (m, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 2.12 (s, 6 H), 1.83 (d, 3 H)。
実施例108に記載したラセミ体の3−[4−アミノ−1−(1−{3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール(0.063g)をEtOH(8ml)に溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件:カラム:Chiralpak AD-H(25×2cm)、5um;移動相:n−ヘキサン/(エタノール+0.1%イソプロピルアミン)70/30% v/v;UV検出:220nM;流速:14mL/分;注入:9mg。
化合物108aを最初に溶離したエナンチオマーとして得た(23mg)。MS/ESI+ 565.4 [MH]+、Rt 0.65分(方法A)。キラルHPLC 方法L:Rt=12.8分、100%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.10 - 7.44 (m, 2 H), 3.59 - 3.65 (m, 4 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 2.36 - 2.44 (m, 4 H), 1.92 (d, 3 H)。
化合物108bを二番目に溶離したエナンチオマーとして得た(19mg)。MS/ESI+ 565.4 [MH]+、Rt 0.64分(方法A)。キラルHPLC 方法L:Rt=16.0分、97.6%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.10 - 7.44 (m, 2 H), 3.59 - 3.66 (m, 4 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 4 H), 1.92 (d, 3 H)。
実施例114に記載したラセミ体の3−{4−アミノ−1−[1−(3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール(0.266g)をエタノール10ml+n−ヘキサン4mlに溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件:カラム:Chiralpak AD-H(25×2.0cm)、5μm;移動相:n−ヘキサン/(エタノール+0.1%イソプロピルアミン)80/20%v/v;UV検出:220nM;流速:18mL/分;注入:28.5mg。
化合物114aを、最初に溶離したエナンチオマーとして、黄色の固体として得た(0.091g)。MS/ESI+ 578.4 [MH]+、Rt 0.64分(方法A)。キラルHPLC 方法M:Rt=8.8分、100%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.54 - 8.60 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.10 - 7.30 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 2.22 - 2.49 (m, 8 H), 2.16 (s, 3 H), 1.90 (d, 3 H)。
化合物114bを、二番目に溶離したエナンチオマーとして、黄色の固体として得た(0.091g)。MS/ESI+ 578.4 [MH]+、Rt 0.64分(方法A)。キラルHPLC 方法M:Rt=15.3分、100%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.54 - 8.60 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.10 - 7.30 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 2.22 - 2.49 (m, 8 H), 2.16 (s, 3 H), 1.90 (d, 3 H)。
実施例117に記載したラセミ体の3−(4−アミノ−1−{1−[3−(5−{[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール(0.030g)を(エタノール/n−ヘキサン 1/1)3mlに溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件:カラム:Chiralpak AD-H(25×2.0cm)、5μm;移動相:n−ヘキサン/(エタノール/メタノール1/1+0.1%イソプロピルアミン)75/25% v/v;UV検出:220nM;流速:17mL/分;注入:8mg。
化合物117aを、最初に溶離したエナンチオマーとして得た(0.012g)。MS/ESI+ 583.4 [MH]+、Rt 0.60分(方法A)。キラルHPLC 方法N:Rt=5.3分、100%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 - 10.50 (m, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.58 - 8.62 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.76 - 6.86 (m, 2 H), 6.62 - 6.68 (m, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.20 - 7.30 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.51 (t, 4 H), 2.60 (t, 4 H), 1.90 (d, 3 H)。
化合物117bを二番目に溶離したエナンチオマーとして得た(0.012g)。MS/ESI+ 583.4 [MH]+、Rt 0.60分(方法A)。キラルHPLC 方法N:Rt=7.7分、100%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (s, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.58 - 8.62 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.20 - 7.30 (m, 2 H), 4.43 (t, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.47 - 3.55 (m, 4 H), 2.60 (t, 4 H), 1.90 (d, 3 H)。
実施例121に記載したラセミ体の4−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(0.225g)を(エタノール/n−ヘキサン 1/1)50mlに溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件:カラム:Chiralpak IC(25×2.0cm)、5μm;移動相:n−ヘキサン/(エタノール+0.1%イソプロピルアミン)75/25% v/v;UV検出:220nM;流速:19mL/分;注入:22mg。
化合物121aを、最初に溶離したエナンチオマーとして得た(0.074g)。MS/ESI+ 595.4 [MH]+、Rt 0.67分(方法J)。キラルHPLC 方法O:Rt=14.9分、98%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (br.s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.71 (m, 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.42 - 6.46 (m, 1 H), 6.29 - 6.37 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 4 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.43 - 2.50 (m, 4 H), 1.89 (d, 3 H)。
化合物121bを二番目に溶離したエナンチオマーとして得た(0.076g)。MS/ESI+ 595.4 [MH]+、Rt 0.64分(方法J)。キラルHPLC 方法O:Rt=17.9分、98%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br.s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.71 (m, 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.42 - 6.46 (m, 1 H), 6.29 - 6.37 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.98 - 4.06 (m, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 4 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.43 - 2.50 (m, 4 H), 1.89 (d, 3 H)。
実施例127に記載したラセミ体の2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}−3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−1−カルボニトリル(0.146g)をエタノール/n−ヘキサン(1/1)7mlに溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件:カラム:Chiralpak AD-H(25×2.0cm)、5μm;移動相:n−ヘキサン/(エタノール+0.1%イソプロピルアミン)75/25% v/v;UV検出:220nM;流速:17mL/分;注入:10.4mg。
化合物127aを最初に溶離したエナンチオマーとして得た(53.7mg)。MS/ESI+ 547.4 [MH]+、Rt 0.64分(方法A)。キラルHPLC 方法P:Rt=5.7分、100%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 6.84 - 6.92 (m, 3 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.17 (q, 1 H), 6.10 -7.80 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 2.10 (s, 6 H), 1.93 (d, 3 H)。
化合物127bを二番目に溶離したエナンチオマーとして得た(52.8mg)。MS/ESI+ 547.3 [MH]+、Rt 0.64分(方法A)。キラルHPLC 方法P:Rt=7.5分、99.6%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 6.84 - 6.92 (m, 3 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.17 (q, 1 H), 6.10 -7.80 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 2.10 (s, 6 H), 1.93 (d, 3 H)。
実施例133に記載したラセミ体の4−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(55.0mg)をエタノール11mlに溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件:カラム:Chiralpak IC(25×2.0cm)、5μ;移動相:n−ヘキサン/(エタノール+0.1%イソプロピルアミン)70/30% v/v;UV検出:220nM;流速:15mL/分;注入:5mg。
化合物133aを最初に溶離したエナンチオマーとして得た(17.3mg)。MS/ESI+ 553.5 [MH]+、Rt 0.63 分(方法A)。キラルHPLC 方法Q:Rt=7.7分、100%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 2 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.28 - 6.36 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 1.89 (d, 3 H)。
化合物133bを二番目に溶離したエナンチオマーとして得た(19.7mg)。MS/ESI+ 553.5 [MH]+、Rt 0.63分(方法A)。キラルHPLC 方法Q:Rt=8.9分、96.8%ee。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 2 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.28 - 6.36 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 1.89 (d, 3 H)。
無細胞アッセイにおけるPI3K酵素阻害活性のインビトロ決定
ヒト組換えタンパク質PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及びPI3Kδを、Millipore Ltd(Billerica, MA)から購入した。化合物をDMSO中に0.5mMで溶解し、化合物のPI3Kに対する活性について、ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイ(Promega, Madison WI)を使用し製造業者の説明書に従って異なる濃度で試験した。
Claims (14)
- 式(I):
[式中、
X1、X2、X3及びX4は全てCH基であるか、又はX1、X2、X3及びX4の少なくとも1つは窒素原子でありかつ他のものはCH基であり、
各Rは、存在する場合、以下:−OR5、−SR5、−S(O)q−R7、ハロゲン、−NR10R11、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C5−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C5−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって、選択され;
R1は、−H、−OR6、−SR6、−S(O)q−R8、ハロゲン、−NR12R13、−CN、−C(O)NR12R13、−C(O)OR16、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C5−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、ハロゲン、−NR22R23、−(CH2)nNR22R23、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、(C1−C6)アミノアルコキシル、(C3−C6)ヘテロシクロアルキルオキシル又は(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルコキシル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって、選択され;
R2は、−H、−OR9、−SR9、−S(O)q−R17、ハロゲン、−NR14R15、−CN、−C(O)NR14R15、−C(O)OR18、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ハロアルキル、−(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C5−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、ハロゲン;−NR24R25、−(CH2)nNR24R25、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって、選択され;
R3及びR4は、同じであるか又は異なり、−H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され;
Cyは、アリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;その各々は、ハロゲン、−OH、−NR19R20、−CH2NR19R20;−CN、−CH(O)、−CH=NOH、−C(O)NR19R20、−C(O)OR21、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基によって、並びにアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、−OH、ハロゲン、−CN、−S(O)2NRIRIII、−NRIIIS(O)2RII、−NRIRIII、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、(C3−C6)ヘテロシクロアルキルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって、場合によりかつ独立して置換されており;
ここで、RI、RII及びRIIIは、同じであるか又は異なり、−H、(C1−C6)アルキル及びアルカノイルからなる群より独立して選択され;
R5、R6、R9、R16、R18及びR21は、同じであるか又は異なり、−H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキル、アルカノイル及びアリールアルカノイルからなる群より独立して選択され;
R7、R8及びR17は、同じであるか又は異なり、NR12R13、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アミノアルキルからなる群より、又はアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、ハロゲン、−NR22R23、−CH2NR22R23、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって、独立して選択され;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R22、R23、R24及びR25は、同じであるか又は異なり、−H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル及びアルカノイルからなる群より独立して選択されるか、又は、これらが連結している窒素原子、R10及びR11、R12及びR13、R14及びR15、R19及びR20、R22及びR23、R24及びR25のいずれか1つと一緒になって、O、S、N、NHから選択される1つの追加のヘテロ原子又はヘテロ原子の基を場合により含有する5〜6員複素環を形成してよく;
Zは、存在する場合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−S−、−S(O)−及び−S(O)2−から選択される原子又は基であり;
mは、0又は1であり;
nは、1又は2であり、
pは、0又は1〜3の範囲の整数であり、
qは、1〜2の範囲の整数である]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - ジアステレオ異性体の混合物として存在する、請求項1に記載の化合物。
- R3が、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R4が、Hであり;
R、R1、R2、m、n、p、Z、Cy及びX1−4が、請求項1に定義したとおりである、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R3が、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R4が、Hであり;
CYが、I−1〜I−9からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、(I−1)が3H−プリン−3−イルであり、(I−2)が9H−プリン−9−イルであり、(I−3)が9H−プリン−6−イルであり、(I−4)が1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルであり、(I−5)が6−オキソ−5H−,6H,7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルであり、(I−6)がピリミジン−4−イルであり、(I−7)がピリミジン−2−イルであり、(I−8)がピラジン−2−イルであり、(I−9)が1,3,5−トリアジン−2−イルであり;その各々が、ハロゲン、−OH、−NR19R20、−CH2NR19R20、−CN、−CH(O)、−CH=NOH、−C(O)NR19R20、−C(O)OR21、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C2−C6)ヒドロキシアルキニルから選択される1以上の基によって、又はアリール、ヘテロアリール及び(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(その各々は、−OH、ハロゲン、−CN、−S(O)2NRIRIII、−NRIIIS(O)2RII、−NRIRIII、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、(C3−C6)ヘテロシクロアルキルから選択される1以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている)から選択される基によって、場合によりかつ独立して置換されており;他の可変部が全て請求項1に定義したとおりである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R3が、メチルであり;
R4が、Hであり;
Cyが、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル(I−4)であり、これが、−NR19R20及びアリール(OH及びハロゲンから選択される1以上の基によって場合により置換されている)から選択される1以上の基によって場合によりかつ独立して置換されており;他の可変部が全て請求項1に定義したとおりである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、4−モルホリノメチル、2−メチル−2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル}メチル、9−メチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル}メチル、7−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}メチル及び5−メチル−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル]メチルからなる群より選択され;
R3が、メチルであり;
R4が、Hであり;
CYが、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル(I−4)であり、これが、−NH2によって4位でかつ3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニルによって3位で置換されており;他の可変部が全て請求項1に定義したとおりである、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - X1、X2、X3及びX4が全て、CH基であり;
Rが、C1−C6アルキル、例えばメチル、C1−C6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、及びハロゲン、より好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモからなる群より選択され;
R1が、水素、C2−C6アルキニル、例えば3−ペンタ−1−イン−1−イル、C2−C6アミノアルキニル、例えば3−ジメチルアミノプロパ−1−イン−1−イル、及びC2−C6ヒドロキシアルキニル、例えば3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラジニル、チエニル及びチアゾリル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、例えば3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル−2−オン及び4−メチルピペラジン−1−イル−2−オン、基−(CH2)nN22N23、例えば4−モルホリノメチル、2−メチル−2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イルメチル、9−メチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル}メチル、7−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}メチル及び5−メチル−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル]メチルからなる群において選択され、ここで、各アリール及びヘテロアリールが、ハロゲン、例えば塩素及びフッ素、シアノ、(C1−C6)アルキル、例えばメチル、−C(O)NR12R13、例えば4−モルホリノカルボニル、(C3−C6)ヘテロシクロアルキル、例えば1−メチルピロリジン−1−イル、−NR22R23、例えばジメチルアミノ、−(CH2)nR22R23、例えば2−ジメチルアミノメチル、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ、4−モルホリノメチル、2−(4−モルホリノ)エチル、1−ピロリジノメチル及び(4−メチルピペラジン−i−イル)メチル、(C3−C6)ヘテロシクロアルコキシル、例えば1−メチルピペリジン−4−イル−オキシル、(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルコキシル、例えば2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシル、2−(4−モルホリノ)エトキシル、2−ジメチルアミノエトキシル及び2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシルから独立して選択される1又は2個の基によって場合により置換されていてよく;
R2が、水素、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、アリール、例えばフェニル(これは、ハロゲン、例えばフルオロ及びメチルによって場合により置換されている)、ヘテロアリール、例えばピリジニルからなる群において選択され;
R3が、H及び(C1−C6)アルキル、例えばメチル及びエチルからなる群から選択され;
R4が、Hであり;
Cyが、以下の群より選択されるヘテロアリールであり:9H−プリン−6−アミン−9−イル、3H−プリン−6−アミン−3−イル、9H−プリン−6−イル、4−アミノ−5−シアノピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−ホルミルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−ブロモピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−トリフルオロメチルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−メチルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(N−メチルカルバモイル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−カルバモイルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−カルボキシピリミジン−6−イル、2−アミノ−3−ピラジニル、4−アミノ−5−ヒドロキシメチルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(4−モルホリノメチル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(ヒドロキシイミノメチル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(3−ヒドロキシプロピン−1−イル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アセチルアミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(5−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−メタンスルホニルアミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−ピリジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(5−ヒドロキシ−3−ピリジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アミノスルホニルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−スルホニルアミノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アミノスルホニル−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−シアノ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−ヒドロキシプロピン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、及び4−アミノ−3−(2−アミノチアゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、
mが、1であり;
nが、1であり;
pが、1であり;
Zが、存在しないか、又は−NH−若しくは−NHC(O)−から選択され;
そして、他の可変部が全て請求項1に定義したとおりである、請求項1に記載の化合物。 - X1、X2、X3及びX4が全て、CH基であり;
Rが、メチルから選択されるC1−C6アルキル、トリフルオロメチルから選択されるC1−C6ハロアルキル、及びハロゲン、より好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモからなる群より選択され;
R1が、水素、3−ペンタ−1−イン−1−イルであるC2−C6アルキニル、3−ジメチルアミノプロパ−1−イン−1−イルであるC2−C6アミノアルキニル、及び3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イルであるC2−C6ヒドロキシアルキニル、フェニルであるアリール、ピリジル、ピラジニル、チエニル及びチアゾリルから選択されるヘテロアリール、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル−2−オン及び4−メチルピペラジン−1−イル−2−オンから選択されるC3−C6ヘテロシクロアルキル、4−モルホリノメチル、2−メチル−2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イルメチル、9−メチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル}メチル、7−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}メチル及び5−メチル−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル]メチルから選択される基−(CH2)nN22N23からなる群において選択され、ここで、各アリール及びヘテロアリールが、塩素及びフッ素から選択されるハロゲン、シアノ、メチルである(C1−C6)アルキル、4−モルホリノカルボニルである−C(O)NR12R13、1−メチルピロリジン−1−イルである(C3−C6)ヘテロシクロアルキル、ジメチルアミノである−NR22R23、2−ジメチルアミノメチル、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ、4−モルホリノメチル、2−(4−モルホリノ)エチル、1−ピロリジノメチル及び(4−メチルピペラジン−i−イル)メチルから選択される−(CH2)nR22R23、1−メチルピペリジン−4−イル−オキシルである(C3−C6)ヘテロシクロアルコキシル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシル、2−(4−モルホリノ)エトキシル、2−ジメチルアミノエトキシル及び2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシルから選択される(C3−C6)ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルコキシルから独立して選択される1又は2個の基によって場合により置換されていてよく;
R2が、水素、シアノ、トリフルオロメチルである(C1−C6)ハロアルキル、フェニル(これは、フルオロであるハロゲン又はメチルによって場合により置換されている)であるアリール、ピリジニルであるヘテロアリールからなる群において選択され;
R3が、H並びにメチル及びエチルから選択される(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R4が、Hであり;
Cyが、以下の群より選択されるヘテロアリールであり:9H−プリン−6−アミン−9−イル、3H−プリン−6−アミン−3−イル、9H−プリン−6−イル、4−アミノ−5−シアノピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−ホルミルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−ブロモピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−トリフルオロメチルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−メチルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(N−メチルカルバモイル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−カルバモイルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−カルボキシピリミジン−6−イル、2−アミノ−3−ピラジニル、4−アミノ−5−ヒドロキシメチルピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(4−モルホリノメチル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(ヒドロキシイミノメチル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−5−(3−ヒドロキシプロピン−1−イル)ピリミジン−6−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アセチルアミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(5−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−メタンスルホニルアミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−ピリジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(5−ヒドロキシ−3−ピリジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アミノスルホニルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−スルホニルアミノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アミノスルホニル−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−シアノ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、4−アミノ−3−(3−ヒドロキシプロピン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、及び4−アミノ−3−(2−アミノチアゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、
mが、1であり;
nが、1であり;
pが、1であり;
Zが、存在しないか、又は−NH−若しくは−NHC(O)−から選択され;
そして、他の可変部が全て請求項1に定義したとおりである、請求項7に記載の化合物。 - 以下から選択される、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩:
9−[(3−フェニルインドリジン−2−イル)メチル]−9H−プリン−6−アミン、
3−[(3−フェニルインドリジン−2−イル)メチル]−3H−プリン−6−アミン、
9−{[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
9−{[3−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
3−{[3−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−3H−プリン−6−アミン、
9−{[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
9−{[3−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
3−{[3−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−3H−プリン−6−アミン、
9−(インドリジン−2−イルメチル)−9H−プリン−6−アミン、
9−[(1−フェニルインドリジン−2−イル)メチル]−9H−プリン−6−アミン、
9−{[1−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
9−{[1−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
N−[(3−フェニルインドリジン−2−イル)メチル]−9H−プリン−6−アミン、
N−{[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
N−{[3−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
N−{[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
N−[(1−フェニルインドリジン−2−イル)メチル]−9H−プリン−6−アミン、
N−{[1−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
N−{[1−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
N−{[1−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メチル}−9H−プリン−6−アミン、
N−(インドリジン−2−イルメチル)−9H−プリン−6−アミン、
4−アミノ−6−{[(3−フェニルインドリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({[3−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({[3−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−{[(1−フェニルインドリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({[1−(3−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({[1−(2−メチルフェニル)インドリジン−2−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({[1−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−[(インドリジン−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−{[1−(3−フェニルインドリジン−2−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−3−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(ピラジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(チオフェン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(チオフェン−3−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[8−フルオロ−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[5−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[8−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(ペンタ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]プロピル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルバルデヒド、
5−ブロモ−4−N−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}ピリミジン−4,6−ジアミン、
4−N−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4,6−ジアミン、
5−メチル−4−N−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}ピリミジン−4,6−ジアミン、
4−アミノ−N−メチル−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−カルボン酸、
3−アミノ−N−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}ピラジン−2−カルボキサミド、
3−アミノ−N−{[1−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メチル}ピラジン−2−カルボキサミド、
[4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]メタノール、
5−(モルホリン−4−イルメチル)−4−N−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}ピリミジン−4,6−ジアミン、
5−[(1E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−4−N−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}ピリミジン−4,6−ジアミン、
3−[4−アミノ−6−({1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]プロパ−2−イン−1−オール、
3−フェニル−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェノール、
3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
N−[3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェニル]アセトアミド、
[3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェニル]メタノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェノール、
3−(3−フルオロフェニル)−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
N−[3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェニル]メタンスルホンアミド、
1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
5−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ピリジン−3−オール、
4−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−2−フルオロフェノール、
5−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−2−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−クロロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−[3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェニル]メタンスルホンアミド、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロベンゼン−1−スルホンアミド、
3−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−ヒドロキシベンゾニトリル、
3−[3−フルオロ−5−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール エナンチオマー1、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール エナンチオマー2、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−フェニルインドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(2−フルオロフェニル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロ−フェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[6−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[1−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)チオフェン−2−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール エナンチオマー1、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール エナンチオマー2、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
1−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)ピロリジン−2−オン、
3−(4−アミノ−1−{1−[7−(ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{[3−(ピリジン−3−イル)インドリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{[3−(ピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{[7−(ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール、
5−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−アミン、
3−(4−アミノ−1−{1−[7−クロロ−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[7−メチル−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(2−メチルピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
5−(4−アミノ−1−{1−[3−(2−メチルピリジン−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ピリジン−3−オール、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール エナンチオマー1、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール エナンチオマー2、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール エナンチオマー1、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール エナンチオマー2、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(5−{[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(5−{[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール エナンチオマー1、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(5−{[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール エナンチオマー2、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[3−(1−メチルピロリジン−2−イル)フェニル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ピリジン−2−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
5−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン、
4−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン、
4−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン エナンチオマー1、
4−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン エナンチオマー2、
4−(2−{1−[4−アミノ−3−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;
2−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(ピリジン−2−イル)−1−(トリフルオロメチル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール、
2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}−3−(ピリジン−2−イル)インドリジン−1−カルボニトリル、
2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}−3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−1−カルボニトリル、
2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}−3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−1−カルボニトリル エナンチオマー1、
2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}−3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}インドリジン−1−カルボニトリル エナンチオマー2、
3−{4−アミノ−1−[1−(7−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}ピロロ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1,3−チアゾール−4−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール、
3−[4−アミノ−1−(1−{3−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]インドリジン−2−イル}エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−フルオロフェノール、
1−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−4−メチルピペラジン−2−オン、
4−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン、
4−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン エナンチオマー1、
4−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン エナンチオマー2、
6−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−2−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−(2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}インドリジン−3−イル)−2−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]ピリダジン−3−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリダジン−3−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{6−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリダジン−3−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{6−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]ピリダジン−3−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(モルホリン−4−イルメチル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−({2−メチル−2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル}メチル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−({9−メチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル}メチル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−({7−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル}メチル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−{1−[1−(3−{[(3aR,6aS)−5−メチル−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル]メチル}インドリジン−2−イル)エチル]−4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
2−{1−[4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エチル}−3−(モルホリン−4−イルメチル)インドリジン−1−カルボニトリル、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール、
3−(4−アミノ−1−{1−[3−(1−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−1H−ピラゾール−3−イル)インドリジン−2−イル]エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェノール、
3−{4−アミノ−1−[1−(3−{1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}インドリジン−2−イル)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−5−フルオロフェノール。 - 1以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と混合して、単独の又は1以上の活性成分との組み合わせのいずれかで請求項1〜9のいずれか一項に定義した化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- PI3K酵素メカニズムに関連する障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に定義した化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- PI3K酵素メカニズムに関連する障害が、特発性の慢性咳、咳喘息、胸部腫瘍(thoracic tumour)又は肺ガンと関連する咳、ウイルス性の又はウイルス感染後の咳、上気道咳症候群(UACS)又は後鼻漏咳(post nasal drip cough)、又は胃食道逆流症(酸性逆流と非酸性逆流の両方の)と関連する咳、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患(特発性肺線維症(IPF)など)、鬱血性心疾患、サルコイドーシス又は感染症(百日咳など)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び特発性肺線維症(IPF)を含む呼吸器疾患;ウイルス感染症(ウイルス性呼吸器感染症、並びに喘息及びCOPDなどの呼吸器疾患のウイルス性増悪を含む);非ウイルス性呼吸器感染症(アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む);アレルギー疾患(アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含む);自己免疫疾患(関節リウマチ及び多発性硬化症を含む);炎症性障害(炎症性腸疾患を含む);心血管疾患(血栓症及びアテローム性動脈硬化を含む);血液悪性腫瘍;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎疾患;血小板凝集;ガン;***運動能;移植拒絶反応;移植片拒絶;肺傷害;並びに疼痛(関節リウマチ又は骨関節炎と関連する疼痛、背痛、全身性炎症性疼痛(general inflammatory pain)、ヘルペス後神経痛(post hepatic neuralgia)、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛(外傷)、三叉神経痛、中枢性疼痛を含む)、並びに呼吸器感染症、気道損傷、PI3Kδ突然変異を有する患者における気道傷害の治療及び/又は予防からなる群より選択される、請求項12に記載の使用。
- PI3K酵素メカニズムに関連する障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、特発性肺線維症(IPF)である、請求項13に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14172764 | 2014-06-17 | ||
EP14172764.4 | 2014-06-17 | ||
PCT/EP2015/063390 WO2015193263A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-06-16 | Indolizine derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017518326A true JP2017518326A (ja) | 2017-07-06 |
JP2017518326A5 JP2017518326A5 (ja) | 2018-07-19 |
JP6730200B2 JP6730200B2 (ja) | 2020-07-29 |
Family
ID=50942205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016573030A Active JP6730200B2 (ja) | 2014-06-17 | 2015-06-16 | ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤としてのインドリジン誘導体 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9527869B2 (ja) |
EP (1) | EP3157920B1 (ja) |
JP (1) | JP6730200B2 (ja) |
KR (1) | KR102420322B1 (ja) |
CN (1) | CN106661019B (ja) |
AR (1) | AR100879A1 (ja) |
AU (1) | AU2015276264B2 (ja) |
BR (1) | BR112016028845B1 (ja) |
CA (1) | CA2952287C (ja) |
CL (1) | CL2016003214A1 (ja) |
EA (1) | EA031409B1 (ja) |
ES (1) | ES2750791T3 (ja) |
GE (1) | GEP20186938B (ja) |
IL (1) | IL249554A0 (ja) |
MX (1) | MX2016016583A (ja) |
PE (1) | PE20170303A1 (ja) |
PH (1) | PH12016502291A1 (ja) |
PL (1) | PL3157920T3 (ja) |
SG (1) | SG11201610473QA (ja) |
TN (1) | TN2016000555A1 (ja) |
TW (1) | TW201625611A (ja) |
WO (1) | WO2015193263A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201608637B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2014237340C1 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-08 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
KR101815193B1 (ko) * | 2015-12-29 | 2018-01-30 | (주)스파크바이오파마 | PPARγ 인산화 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
US10787433B2 (en) | 2016-01-15 | 2020-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Pyridazine derivatives as EAAT2 activators |
EP3411375B1 (en) * | 2016-02-04 | 2020-08-05 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Pyrazole derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors |
US11312705B2 (en) | 2017-03-16 | 2022-04-26 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Heteroaryl[4,3-C]pyrimidine-5-amine derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof |
CN108129480A (zh) * | 2018-03-11 | 2018-06-08 | 赵艳阳 | 一种含芳杂环亚甲基吲嗪衍生物的制备方法 |
CN112533601A (zh) * | 2018-06-04 | 2021-03-19 | 俄亥俄州创新基金会 | Eaat2活化剂及其使用方法 |
PL3947384T3 (pl) | 2019-04-04 | 2024-03-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pochodne izochromenu jako inhibitory kinaz 3-fosfoinozytydów |
CN110156785B (zh) * | 2019-04-15 | 2020-08-28 | 浙江大学 | 吲唑类化合物及其制备方法和应用 |
US20230102520A1 (en) * | 2019-07-03 | 2023-03-30 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof |
PE20230091A1 (es) | 2019-09-19 | 2023-01-16 | Totus Medicines Inc | Conjugados terapeuticos |
WO2023057394A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008501703A (ja) * | 2004-06-03 | 2008-01-24 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 脈管形成に関連する高増殖性疾患および疾患を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体 |
WO2011075643A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
JP2012502035A (ja) * | 2008-09-04 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロイコトリエン産生のインドリジン阻害剤 |
WO2013046136A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Novartis Ag | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8063071B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-11-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Chemical compounds |
AR077428A1 (es) * | 2009-07-29 | 2011-08-24 | Sanofi Aventis | (aza) indolizinacarboxamidas ciclicas su preparacion y su uso como agentes farmaceuticos |
CA2799579A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Intellikine, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
-
2015
- 2015-06-16 PE PE2016002720A patent/PE20170303A1/es unknown
- 2015-06-16 AR ARP150101923A patent/AR100879A1/es unknown
- 2015-06-16 JP JP2016573030A patent/JP6730200B2/ja active Active
- 2015-06-16 ES ES15735639T patent/ES2750791T3/es active Active
- 2015-06-16 MX MX2016016583A patent/MX2016016583A/es active IP Right Grant
- 2015-06-16 TN TN2016000555A patent/TN2016000555A1/en unknown
- 2015-06-16 KR KR1020177000424A patent/KR102420322B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-16 CA CA2952287A patent/CA2952287C/en active Active
- 2015-06-16 CN CN201580032341.XA patent/CN106661019B/zh active Active
- 2015-06-16 TW TW104119395A patent/TW201625611A/zh unknown
- 2015-06-16 SG SG11201610473QA patent/SG11201610473QA/en unknown
- 2015-06-16 AU AU2015276264A patent/AU2015276264B2/en active Active
- 2015-06-16 PL PL15735639T patent/PL3157920T3/pl unknown
- 2015-06-16 WO PCT/EP2015/063390 patent/WO2015193263A1/en active Application Filing
- 2015-06-16 EP EP15735639.5A patent/EP3157920B1/en active Active
- 2015-06-16 EA EA201692313A patent/EA031409B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-06-16 GE GEAP201514349A patent/GEP20186938B/en unknown
- 2015-06-16 BR BR112016028845-9A patent/BR112016028845B1/pt active IP Right Grant
- 2015-06-17 US US14/741,965 patent/US9527869B2/en active Active
-
2016
- 2016-11-17 PH PH12016502291A patent/PH12016502291A1/en unknown
- 2016-12-14 ZA ZA2016/08637A patent/ZA201608637B/en unknown
- 2016-12-14 IL IL249554A patent/IL249554A0/en unknown
- 2016-12-14 CL CL2016003214A patent/CL2016003214A1/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008501703A (ja) * | 2004-06-03 | 2008-01-24 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 脈管形成に関連する高増殖性疾患および疾患を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体 |
JP2012502035A (ja) * | 2008-09-04 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロイコトリエン産生のインドリジン阻害剤 |
WO2011075643A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
WO2013046136A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Novartis Ag | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
Non-Patent Citations (12)
Title |
---|
ALAN R KATRITZKY: "A NEW THREE-CARBON SYNTHON FOR EFFICIENT SYNTHESIS OF BENZANNELATED AND 以下備考", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. VOL:65, NR:23, JPN5017005026, 21 October 2000 (2000-10-21), pages 8059 - 8062, ISSN: 0004154686 * |
ALEXANDER D TERESHCHENKO: "A NEW SYNTHETIC APPROACH TO PYRROLO[3,4-A]INDOLIZINES", SYNTHESIS, vol. VOL:2006, NR:2, JPN5017005025, 21 December 2005 (2005-12-21), pages 349 - 353, ISSN: 0004154685 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. ED Entered STN: 26 Sep 2014, JPN7019000293, pages 2019 - 1, ISSN: 0004154676 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 11 Mar 2009, JPN7019000296, pages 2019 - 1, ISSN: 0004154680 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 16 Dec 2009, JPN7019000301, pages 2019 - 1, ISSN: 0004154679 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 16 Sep 2010, JPN7019000295, pages 2019 - 1, ISSN: 0004154678 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 17 Apr 2008, JPN7019000298, pages 2019 - 1, ISSN: 0004154682 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 17 Apr 2011, JPN7019000294, pages 2019 - 1, ISSN: 0004154677 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 21 Jan 2009, JPN7019000297, pages 2019 - 1, ISSN: 0004154681 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 22 Apr 2007, JPN7019000300, pages 2019 - 1, ISSN: 0004154684 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 25 Jun 2007, JPN7019000299, pages 2019 - 1, ISSN: 0004154683 * |
XU WANG: "SAMARIUM(III)-CATALYZED C(SP3)-H BOND ACTIVATION: SYNTHESIS OF INDOLIZINES VIA C-C AND C-N 以下備考", ORGANIC LETTERS, vol. VOL:16, NR:2, JPN5017005028, 20 December 2013 (2013-12-20), pages 580 - 583, ISSN: 0004154687 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2016016583A (es) | 2017-04-27 |
EP3157920B1 (en) | 2019-08-07 |
SG11201610473QA (en) | 2017-01-27 |
TW201625611A (zh) | 2016-07-16 |
WO2015193263A1 (en) | 2015-12-23 |
IL249554A0 (en) | 2017-02-28 |
AU2015276264B2 (en) | 2018-12-20 |
AU2015276264A1 (en) | 2017-01-12 |
KR102420322B1 (ko) | 2022-07-13 |
GEP20186938B (en) | 2018-12-25 |
CA2952287A1 (en) | 2015-12-23 |
US9527869B2 (en) | 2016-12-27 |
ES2750791T3 (es) | 2020-03-27 |
PL3157920T3 (pl) | 2020-02-28 |
CN106661019A (zh) | 2017-05-10 |
CL2016003214A1 (es) | 2017-06-23 |
BR112016028845A2 (pt) | 2017-08-22 |
EP3157920A1 (en) | 2017-04-26 |
EA031409B1 (ru) | 2018-12-28 |
AR100879A1 (es) | 2016-11-09 |
EA201692313A1 (ru) | 2017-05-31 |
TN2016000555A1 (en) | 2018-04-04 |
PH12016502291A1 (en) | 2017-02-13 |
CN106661019B (zh) | 2021-09-10 |
JP6730200B2 (ja) | 2020-07-29 |
BR112016028845B1 (pt) | 2023-04-04 |
ZA201608637B (en) | 2018-04-25 |
PE20170303A1 (es) | 2017-04-19 |
KR20170015487A (ko) | 2017-02-08 |
CA2952287C (en) | 2023-05-16 |
US20150361100A1 (en) | 2015-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6730200B2 (ja) | ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤としてのインドリジン誘導体 | |
JP7088983B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物 | |
EP3647311B1 (en) | Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof | |
KR102429419B1 (ko) | Rho-키나아제 억제제로서 티로신 아마이드 유도체 | |
JP6692350B2 (ja) | リジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害剤 | |
EP2430013B1 (en) | Heteroaryl compounds as pikk inhibitors | |
AU2010241723B2 (en) | Inhibitors of PI3 kinase and / or mTOR | |
JP2018150358A (ja) | Tank結合キナーゼインヒビター化合物 | |
WO2015089192A1 (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
AU2014368725A1 (en) | Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors | |
EP4327877A2 (en) | Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy | |
CA3151232A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
WO2014100540A1 (en) | Pyrazole substituted imidazopyrazines as casein kinase 1 d/e inhibitors | |
WO2018073251A1 (en) | Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors | |
AU2020410470A1 (en) | Triazolopyridazine derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof | |
CA3159835A1 (en) | 4-[[(7-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)amino]methyl]piperidin-3-ol compounds and their therapeutic use | |
KR20170045747A (ko) | 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 피리다지논 유도체 | |
WO2023220046A1 (en) | Tyk2 inhibitors | |
WO2024015497A1 (en) | Tyrosine kinase 2 inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180607 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180607 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190131 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190205 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190417 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190624 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191119 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200513 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200609 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200702 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6730200 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |