JP2008308495A

JP2008308495A - New catechol derivative, medicinal composition containing the same and its use

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Publication number: JP2008308495A
Application number: JP2008126732A
Authority: JP
Inventors: Takehiro Ishikawa; 健宏石川; Toshihiro Nishimura; 俊洋西村; Hitoshi Inoue; 仁史井上; Satoko Kobayashi; 聡子小林; Masako Yoshida; 正子吉田; Hiroaki Shiobara; 寛明塩原; Nobuyuki Tanaka; 信之田中
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-05-17
Filing date: 2008-05-14
Publication date: 2008-12-25

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound having a COMT (catechol-O-methyl transferase)-inhibiting action. <P>SOLUTION: Provided are the compound represented by general formula (I) [wherein, R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each H, a lower acyl, a lower alkoxycarbonyl, or the like; R<SP>3</SP>is a cycloalkyl, a heterocycloalkyl, an aryl which may be substituted, or a heteroaryl which may be substituted; R<SP>4</SP>, R<SP>5</SP>, R<SP>6</SP>, R<SP>7</SP>and R<SP>8</SP>are each H, a halogen, a lower alkyl, a halogenated lower alkyl, a cycloalkyl, a lower alkoxy, or the like] or its pharmacologically acceptable salt, a medicinal composition containing the same, and their uses. The compound of the present invention is useful as an agent for treating or preventing Parkinson's disease and the like, because of having an excellent COMT-inhibiting action. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。 The present invention relates to a novel catechol derivative having a catechol-O-methyltransferase inhibitory action, a pharmaceutical composition containing it, and uses thereof.

パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。 Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of an aging society. Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is believed to be due to a lack of body dopamine. For this reason, L-dopa and dopamine receptor stimulants are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.

Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。 L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that its blood half-life is very short. Therefore, L-dopa is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and / or catechol-O-methyltransferase inhibitors, which are L-dopa metabolic enzyme inhibitors. Catechol-O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) is an enzyme that catalyzes the transfer of a methyl group from its coenzyme S-adenosyl-L-methionine to a catechol substrate, and by inhibiting this enzyme Metabolism of L-dopa to 3-O-methyl-L-dopa is inhibited, the blood half-life of L-dopa increases, and the amount of L-dopa penetrating the blood brain barrier increases. It is known to do. Thus, it is known that a COMT inhibitor increases the bioavailability of L-dopa and prolongs its action time when administered together with L-dopa (for example, non-patented). Reference 1).

ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。 A COMT inhibitor is also expected to be useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion (see, for example, Non-Patent Document 2). COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for depression (see, for example, Non-Patent Document 3).

近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献５参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献６参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する、新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。 In recent years, various COMT inhibitors have been reported. The most potent COMT inhibitors known to date are tolcapone (3,4-dihydroxy-4′-methyl-5-nitrobenzophenone, see US Pat. No. 6,057,049) and entacapone ((E) -2-cyano-N, N-diethyl-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide, see Patent Document 2), and these two agents are used in Parkinson's disease patients. However, since tolcapone has been observed to have severe liver dysfunction, it needs to be administered under strict monitoring of liver function (see Non-Patent Document 5, for example). Further, entacapone has a problem that its effect is weaker than that of tolcapone, and further has a short action duration (see, for example, Non-Patent Document 6). Therefore, a novel COMT inhibitor having high safety and a strong COMT inhibitory action is desired.

Borgulya J.らは、ＣＯＭＴ阻害作用を有するカテコール誘導体として、５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを報告している（例えば、非特許文献４参照）。しかしながら当該化合物のＣＯＭＴ阻害活性は十分ではない。
Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350 Borgulya J.ら，「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72巻， p.952-968 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506 欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書英国特許出願公開第２２００１０９号明細書 Borgulya J. et al. Reported 5-methanesulfonyl-3-nitrobenzene-1,2-diol as a catechol derivative having a COMT inhibitory action (see, for example, Non-Patent Document 4). However, the COMT inhibitory activity of the compound is not sufficient.
Nutt JG et al., “Lancet”, 1998, 351, 9111, p.1221-1222 Eklof AC et al., "Kidney Int.", 1997, 52, 3, p.742-747 Moreau JL et al., “Behav. Pharmacol.”, 1994, 5 (3), p.344-350 Borgulya J. et al., “Helvetica Chimica Acta”, 1989, 72, p.952-968 Benabou R. et al., "Expert Opin. Drug Saf.", 2003, Vol. 2, No. 3, p.263-267 Forsberg M. et al., "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 2003, 304, 2, 498-506 European Patent Application No. 237929 British Patent Application No. 2200109

本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。 The object of the present invention is to provide a novel compound having a strong COMT inhibitory action and preferably having a high safety.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the catechol derivative represented by the general formula (I) has an excellent COMT inhibitory action and further has high safety. The present invention has been completed.

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^３は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、または
ｅ）シアノ基であり；
Ｘ^６、Ｘ^７およびＸ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基，
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）カルバモイル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）シクロアルキル基、
ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、または
ｌ）オキソ基を表すか、
あるいは、Ｘ^６、Ｘ^７およびＸ^８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−（ＣＨ_２）_ｎ−を形成し；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｑ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｑ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、
あるいは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。 That is, the present invention relates to the general formula (I):

[Where,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or R ¹ and R ^{2 taken} together— Forming C (O)-;
R ³ represents the following a) to d):
a) a cycloalkyl group,
b) a heterocycloalkyl group,
c) unsubstituted or aryl group substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ , or d) unsubstituted or X ⁶ , X ⁷ And a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X ⁸ ;
X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ are each independently the following a) to e):
a) a halogen atom,
b) a lower alkyl group,
c) a halo lower alkyl group,
d) a lower alkoxy group, or e) a cyano group;
X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ are each independently the following a) to l):
a) a halogen atom,
b) a lower alkyl group,
c) a halo lower alkyl group,
d) a lower alkoxy group,
e) a lower alkoxy lower alkyl group,
f) a lower alkoxycarbonyl group,
g) a carboxy group,
h) a carbamoyl group,
i) a cyano group,
j) a cycloalkyl group,
k) unsubstituted or group consisting of: a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, or 1) an oxo group,
Alternatively, when two of X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ are adjacent, they combine to form — (CH ₂ ) _n —;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently the following a) to q):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a cycloalkyl group,
f) a lower alkoxy group,
g) a halo lower alkoxy group,
h) a hydroxy group,
i) a hydroxy lower alkyl group,
j) a carboxy group,
k) a lower alkoxycarbonyl group,
l) a cycloalkyloxycarbonyl group,
m) a lower acyl group,
n) a lower alkylsulfonyl group,
o) a cyano group,
p) —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or q) —SO ₂ NR ¹¹ R ¹² ,
Alternatively, when two of R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are adjacent to each other, they are combined to form —O (CH ₂ ) _m O—, — (CH ₂ ) _n —, —C Forming a group represented by (O) -NH-C (O)-, or -CH = CH-CH = CH-;
R ¹¹ and R ¹² each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R ¹¹ and R ¹² together with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amino group Forming;
m is 1 or 2;
n is 3 or 4.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。 The present invention also relates to a catechol-O-methyltransferase inhibitor comprising as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。 The present invention also provides a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The present invention relates to a combined medicine.

一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。 In the compound represented by the general formula (I), the following terms have the following meanings unless otherwise specified.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８においては、フッ素原子または塩素原子が好適である。 The “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. In R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.

「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１―６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１１およびＲ^１２においては、Ｃ_１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である The “lower alkyl group” means a linear or branched C _1-6 alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, Examples thereof include tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group and the like. In R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ¹¹ and R ¹² , C _1-4 alkyl is preferable, and a methyl group is more preferable.

「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。 The “halo lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 2, 2, A 2-trifluoroethyl group is exemplified, and a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group is preferred.

「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。 The “cycloalkyl group” means a 3 to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.

「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に１または２個の−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基などが挙げられる。また、当該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてシクロアルキル環と縮合されていてもよく、このような縮合ヘテロシクロアルキル基として、例えば、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタオキサゾール−２−イル基などが挙げられる。 A “heterocycloalkyl group” is a 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated group containing 1 or 2 —NH—, —O— or —S— in the ring and bonded via a carbon atom. For example, tetrahydrofuryl group, tetrahydrothienyl group, tetrahydropyranyl group, pyrrolidin-2-yl group, pyrrolidin-3-yl group, piperidin-2-yl group, piperidin-3-yl group , Piperidin-4-yl group, 4,5-dihydrooxazol-2-yl group and the like. In addition, the heterocycloalkyl group may be condensed with a cycloalkyl ring as necessary. Examples of such a condensed heterocycloalkyl group include 4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta. And oxazol-2-yl group.

「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１―６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８においては、Ｃ_１−４アルコキシが好適であり、メトキシ基がさらに好適である。 “Lower alkoxy group” means a linear or branched C _1-6 alkoxy group, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group. Tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. In R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , C _1-4 alkoxy is preferable, and a methoxy group is more preferable.

「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。 The “halo lower alkoxy group” means a lower alkoxy group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, such as a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoro. An ethoxy group etc. are mentioned.

「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。 “Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1,1-dimethylmethyl group, 2-hydroxyethyl group. , 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.

「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、低級アルコキシで置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基などが挙げられる。 The “lower alkoxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with lower alkoxy, and examples thereof include a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, and a 3-methoxypropyl group.

「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。 The “lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (lower alkoxy) —CO—, and includes, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxy Examples include carbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group and the like.

「シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。 The “cycloalkyloxycarbonyl group” means a group represented by (cycloalkyl) -O—CO—, and means, for example, a cyclopentyloxycarbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyl group or the like.

「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。 "Lower acyl group" means a group represented by (lower alkyl) -C (O)-, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group, etc. Is mentioned.

「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ_２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。 “Lower alkylsulfonyl group” means a group represented by (lower alkyl) -SO ₂ —, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, butanesulfonyl group, pentanesulfonyl group, hexanesulfonyl A methanesulfonyl group is preferable.

「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。 The “aryl group” means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and is preferably a phenyl group.

「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。 “Aralkyl group” means a lower alkyl group substituted with an aryl group, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a naphthylmethyl group. It is done.

「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられる。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。Ｒ^３における好適なヘテロアリール基は、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチエニルである。 A “heteroaryl group” is a 5-6 membered monocyclic containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S atoms An aromatic heterocycle or an 8-10 membered bicyclic aromatic containing 1-9 carbon atoms and 1-4 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S atoms Means a heterocycle, provided that these rings do not contain adjacent oxygen and / or sulfur atoms. Examples of the monocyclic aromatic heterocycle include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, Examples include 2,3-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl. Examples of the bicyclic aromatic heterocycle include indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl and the like. All positional isomers of these heterocycles are contemplated (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.). Suitable heteroaryl groups for R ³ are oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, benzoxazolyl, or benzothienyl.

「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。 “Cyclic amino group” means a 5- to 7-membered saturated cyclic amine which may contain —NH—, —O— or —S— in the ring. For example, 1-pyrrolidyl group, piperidino group, piperazino Group, morpholino group, thiomorpholino group and the like. The cyclic amino group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。 When one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and Any of those combinations of compounds are included. Also included within the scope of the present invention are those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures. When geometric isomerism exists in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometric isomers. When the atropisomer is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the atropisomers. Furthermore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt. Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Acid with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include salts with inorganic bases such as addition salts, sodium salts, potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ^３は、好ましくは、以下のａ）またはｂ）：
ａ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｂ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
さらに好ましくは、非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；あるいは
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）低級アシル基、
ｈ）低級アルキルスルホニル基、または
ｉ）シアノ基であり、
さらに好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である。 In one embodiment of the compound represented by the general formula (I) of the present invention,
R ¹ and R ² are preferably hydrogen atoms;
R ³ is preferably a) or b) below:
a) unsubstituted or aryl group substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ , or b) unsubstituted or X ⁶ , X ⁷ And a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X ⁸ and
More preferably, it is unsubstituted or a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ ; or R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are preferably each independently the following a) to i):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a lower alkoxy group,
f) a lower alkoxycarbonyl group,
g) a lower acyl group,
h) a lower alkylsulfonyl group, or i) a cyano group,
More preferably, R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom or a halogen atom.

本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子である。 In a preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms.

本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｂ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である。 In a further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ represents the following a) or b):
a) unsubstituted or aryl group substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ , or b) unsubstituted or X ⁶ , X ⁷ And a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X ⁸ .

本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｂ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）低級アシル基、
ｈ）低級アルキルスルホニル基、または
ｉ）シアノ基である。 In a still further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ represents the following a) or b):
a) unsubstituted or aryl group substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ , or b) unsubstituted or X ⁶ , X ⁷ And a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X ⁸ and
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently the following a) to i):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a lower alkoxy group,
f) a lower alkoxycarbonyl group,
g) a lower acyl group,
h) a lower alkylsulfonyl group, or i) a cyano group.

本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）低級アシル基、
ｈ）低級アルキルスルホニル基、または
ｉ）シアノ基である。 In a particularly preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ is an unsubstituted or heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ ;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently the following a) to i):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a lower alkoxy group,
f) a lower alkoxycarbonyl group,
g) a lower acyl group,
h) a lower alkylsulfonyl group, or i) a cyano group.

本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
２，２−ジメチルプロピオン酸５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロフェニル；
５−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−３−ニトロ−４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール；および
５−ベンゼンスルホニル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、 Specific examples of preferred embodiments of the present invention are compounds selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2,2-dimethylpropionic acid 5-benzenesulfonyl-2-hydroxy-4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitrophenyl;
5- (4-chlorobenzenesulfonyl) -4- (3-methylisoxazol-5-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4-benzo [b] thiophen-2-yl-3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4-benzoxazol-2-yl-3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4- (5,6-dihydro-4H-cyclopentaoxazol-2-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-3-nitro-4- (5-phenyloxazol-2-yl) benzene-1,2-diol; and 5-benzenesulfonyl-4- (3-methylisoxazol-5-yl) -3 -Nitrobenzene-1,2-diol,

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜３に示す方法により製造することができる。 The compound represented by general formula (I) of the present invention can be produced by the methods shown in Schemes 1 to 3.

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、前記と同義であり；Ｌ^１は臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し；Ｂｎはベンジル基を表し；Ｒ^２０は、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２を表す。）

(Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , and R ⁸ have the same meanings as described above; L ¹ represents elimination of a bromine atom, an iodine atom, a chlorine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, etc. Represents a leaving group; Bn represents a benzyl group; R ²⁰ represents a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or —CONR ¹¹ R ^12. )

工程１−１
化合物(X)およびアリールチオール（XI）を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化第一銅などが挙げられる。配位子としては、例えば、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。 Step 1-1
The thioether derivative (XII) is obtained by condensing the compound (X) and the aryl thiol (XI) in an inert solvent in the presence of a base, a metal catalyst and a ligand. Examples of the inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, toluene and the like. Examples of the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, N, N-diisopropylethylamine, tri-n-butylamine and the like. Examples of the metal catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), cuprous iodide and the like. Examples of the ligand include (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,1′-bis (diisopropylphosphino) ferrocene, trans -1,2-cyclohexanediamine and the like. The reaction temperature is usually from 80 ° C. to 110 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.

工程１−２
チオエーテル誘導体（XII）を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、過酸化水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。 Step 1-2
The sulfone derivative (XIII) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XII) in an appropriate solvent using an oxidizing agent. Examples of the solvent used in this reaction include methylene chloride, acetone, acetic acid, water, and the like. Examples of the oxidizing agent include m-chloroperbenzoic acid, oxone (registered trademark), hydrogen peroxide solution, sodium perborate and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.

工程１−３
スルホン誘導体（XIII）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XIV）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体（XIII）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。 Step 1-3
The benzyl group of the sulfone derivative (XIII) is placed in an inert solvent (eg, ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in a hydrogen atmosphere and in the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon, platinum oxide, etc.). Removal of the phenol derivative (XIV) is obtained. The reaction temperature is usually from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.
This debenzylation is carried out by using sulfone derivative (XIII) with an acid or Lewis acid (eg, hydrogen bromide, aluminum chloride, titanium tetrachloride, etc.) in an inert solvent (eg, methylene chloride, toluene, etc.). It can also be done by processing. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

工程１−４
フェノール誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体（XV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−４０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。 Step 1-4
Nitrophenol derivative (XV) is obtained by nitrating phenol derivative (XIV) in an inert solvent using a nitrating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, acetic acid, tetrahydrofuran, acetic anhydride and the like. Examples of the nitrating agent include nitric acid, fuming nitric acid, nitronium tetrafluoroborate, and the like. The reaction temperature is usually from −40 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

工程１−５
ニトロフェノール誘導体(XV)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体(XV)を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。 Step 1-5
The compound (Ia) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XV) in an inert solvent using a demethylating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include ethyl acetate, pyridine, 1,4-dioxane and the like. Examples of the demethylating agent include aluminum chloride-pyridine and boron tribromide. The reaction temperature is usually 20 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.
This demethylation can also be performed by treating the nitrophenol derivative (XV) with hydrobromic acid or hydroiodic acid in an acetic acid solvent. The reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the reaction temperature and the like.

工程１−６
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。 Step 1-6
Compound (Ib) is obtained by acylating compound (Ia) with an acylating agent. Such acylation is well known to those skilled in the art and can be performed, for example, according to the methods described in TWGreene and PGHWuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition.

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ＢｎおよびＬ^１は、前記と同義であり；Ｌ^２は臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

(In the formula, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , Bn and L ¹ are as defined above; L ² represents a bromine atom or an iodine atom.)

工程２−１
工程１−１と同様にして、化合物（XVII）およびアリールチオール（XVI）からチオエーテル誘導体（XVIII）を合成することができる。 Step 2-1
In the same manner as in Step 1-1, the thioether derivative (XVIII) can be synthesized from the compound (XVII) and the aryl thiol (XVI).

工程２−２
チオエーテル誘導体（XVIII）を、適切な溶媒中、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、チオエーテル誘導体（XIX）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸、アセトニトリルなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、などが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。また、本反応は、必要に応じて、酢酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。 Step 2-2
The thioether derivative (XIX) is obtained by halogenating the thioether derivative (XVIII) with a halogenating agent in an appropriate solvent. Examples of the solvent used in this reaction include methylene chloride, acetic acid, acetonitrile and the like. Examples of the halogenating agent include bromine, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like. Further, this reaction may be carried out by adding an additive such as ammonium acetate, trifluoroacetic acid, silver trifluoroacetate or the like, if necessary.

工程２−３
チオエーテル誘導体（XIX）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XX）が得られる。 Step 2-3
The sulfone derivative (XX) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XIX) in the same manner as in Step 1-2.

工程２−４
スルホン誘導体（XX）と、ボロン酸誘導体（XXI）またはトリブチルスズ誘導体（XXII）とを、不活性溶媒中、塩基および金属触媒の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、フッ化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜２００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。 Step 2-4
A sulfone derivative (XIII) is obtained by condensing a sulfone derivative (XX) and a boronic acid derivative (XXI) or a tributyltin derivative (XXII) in an inert solvent in the presence of a base and a metal catalyst. Examples of the inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, toluene and the like. Examples of the base include cesium fluoride, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, N, N-diisopropylethylamine and the like. Examples of the metal catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and the like. The reaction temperature is usually from 80 ° C. to 200 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

以下、スキーム１の工程１−３〜工程１−５と同様にして、化合物(XIII)から化合物(Ia)を合成することができる。 Hereinafter, compound (Ia) can be synthesized from compound (XIII) in the same manner as in step 1-3 to step 1-5 in Scheme 1.

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ＢｎおよびＬ^１は、前記と同義である。）

(In the formula, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , Bn and L ¹ are as defined above.)

工程３−１
工程１−１と同様にして、化合物（XXIII）およびアリールチオール（XI）からチオエーテル誘導体（XXIV）を合成することができる。 Step 3-1
In the same manner as in Step 1-1, the thioether derivative (XXIV) can be synthesized from the compound (XXIII) and the aryl thiol (XI).

工程３−２
チオエーテル誘導体（XXIV）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XXV）が得られる。 Step 3-2
The sulfone derivative (XXV) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XXIV) in the same manner as in Step 1-2.

工程３−３
スルホン誘導体（XXV）のメトキシメチル基を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、水、テトラヒドロフラン、エタノールなど）中、酸（トリフルオロ酢酸、塩酸など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XXVI）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。 Step 3-3
By removing the methoxymethyl group of the sulfone derivative (XXV) in an inert solvent (eg, methylene chloride, water, tetrahydrofuran, ethanol, etc.) in the presence of an acid (trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.), a phenol derivative ( XXVI) is obtained. The reaction temperature is usually from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.

工程３−４
フェノール誘導体（XXVI）を、工程１−４と同様にしてニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XXVII)が得られる。 Step 3-4
Nitrophenol derivative (XXVII) is obtained by nitration of phenol derivative (XXVI) in the same manner as in Step 1-4.

工程３−５
ニトロフェノール誘導体(XXVII)のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて除去することにより、フェノール誘導体（Ia）が得られる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。 Step 3-5
The benzyl group of the nitrophenol derivative (XXVII) is removed using an acid or a Lewis acid (eg, hydrogen bromide, aluminum chloride, titanium tetrachloride, etc.) in an inert solvent (eg, methylene chloride, toluene, etc.). Thus, the phenol derivative (Ia) is obtained. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.

上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
上記スキーム１〜３において、Ｒ^３としてヘテロアリール基を有する化合物の場合、Ｒ^３基の代わりに当該Ｒ^３のヘテロアリール基を製造するための適切な官能基（例えば、カルボキシル、ホルミル、シアノ、低級アシルなど）を有する化合物を使用し、当該分野の当業者には周知の方法に従って、適宜、当該官能基からヘテロアリール基を形成することも可能である。 The schemes shown above are several examples of methods for preparing the compounds of the present invention or their intermediates, and various modifications of these schemes are possible as will be readily understood by those skilled in the art. It is.
In the above scheme 1-3, the case of a compound having a heteroaryl group as R ^3, suitable functional groups for the production of heteroaryl groups of the R ³ in place of the R ³ groups (e.g., carboxyl, formyl, cyano, It is also possible to form a heteroaryl group from the functional group as appropriate according to a method well known to those skilled in the art using a compound having lower acyl and the like.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. Isolation and purification can be performed by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.

このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ_２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ_２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。 The compound of the present invention thus produced has an excellent COMT inhibitory action and thus is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, and is preferably used in combination with L-dopa. Further, the compound of the present invention and L-dopa may be used in combination with an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. Examples of the aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor that can be used in combination with the COMT inhibitor of the present invention include carbidopa and benserazide.
Further, if necessary, a Parkinson therapeutic agent other than the COMT inhibitor and L-DOPA may be used in combination. Examples of such Parkinson's disease therapeutic agents include droxidopa, melevodopa, throdops; dopamine D ₂ receptor agonists (eg cabergoline, bromocriptine mesylate, terguride, talipexol hydrochloride, ropinirole mesilate, pergolide mesylate, pramipexole hydrochloride, rotigotine, etc. ); Anticholinergic agents (eg, prophenamine, trihexyphenidyl hydrochloride, masaticol hydrochloride, piperidene, pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, etc.); adenosine A _2A antagonists (eg, istradefylline); NMDA antagonists (eg, Monodioxidase B inhibitors (for example, selegiline hydrochloride, rasagiline mesylate, safinamide mesylate, etc.); zonisamide; amantadine hydrochloride, etc.

本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。 The compounds of the present invention are also useful as therapeutic or prophylactic agents for depression. The compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。 The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, orally or parenterally. Administered.

これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。 These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives. It can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。 The dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the case of parenteral administration in the range of about 10 mg to about 3000 mg per day for an adult, it can be appropriately administered once or divided into several times within the range of about 5 mg to about 1000 mg per day for an adult.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。 A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The resulting medicament can be administered as a formulation containing these active ingredients together or as a formulation in which each of these active ingredients is formulated separately. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. Moreover, when it formulates separately, those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。 A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. In such a medicament, the compounding ratio of the drugs can be appropriately selected depending on the age, sex and weight of the patient, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.

本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。 The compound of the present invention has a strong COMT inhibitory action. In addition, the compound of the present invention has a slight effect on the liver and has high safety. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, and hypertension. In particular, by using the compound of the present invention in combination with L-dopa, Since the bioavailability can be increased, it is suitable for the treatment or prevention of Parkinson's disease.

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples, examples and test examples, but the present invention is not limited to these contents.

参考例１−１
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(485mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸銀(486mg)およびヨウ素(558mg)を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(380mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 5.16(2H, s), 7.31-7.48(7H, m), 9.84(1H, s) Reference Example 1-1
5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzaldehyde To a mixture of 3-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde (485 mg) and methylene chloride (8 mL) was added silver trifluoroacetate (486 mg) and iodine (558 mg) at room temperature. The mixture was stirred for 2 hours. The mixture was filtered through a Celite® layer and washed with methylene chloride. The filtrate was washed successively with aqueous sodium hydrogen sulfite solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol and washed with methanol to give the title compound (380 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.31-7.48 (7H, m), 9.84 (1H, s)

参考例１−２
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４メトキシ安息香酸メチル
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチルを用い参考例１−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88(3H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.31-7.45(6H, m), 7.52(1H, s) Reference Example 1-2
5-Benzyloxy-2-iodo-4methyl methoxybenzoate methyl 3-benzyloxy-4-methoxybenzoate instead of 3-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde was used in the same manner as in Reference Example 1-1. The compound was synthesized.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.31-7.45 (6H, m), 7.52 (1H, s)

参考例２−１
５−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）オキサゾール
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド(500mg)、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(912mg)、炭酸カリウム(646mg)およびメタノール(20mL)の混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:０−５０％酢酸エチル/ヘキサン、グラジェント溶出)で精製し、表題化合物(310mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.92(3H, s), 5.18(2H, s), 7.14(1H, s), 7.29(1H, s), 7.31-7.48(5H, m), 7.72(1H, s), 7.91(1H, s) Reference Example 2-1
5- (5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) oxazole 5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxybenzaldehyde (500 mg), p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (912 mg), potassium carbonate (646 mg) And a mixture of methanol (20 mL) was stirred at 70 ° C. for 3 h. The mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0-50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (310 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.92 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.31-7.48 (5H, m), 7.72 ( 1H, s), 7.91 (1H, s)

参考例３−１
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル(10.5g)および塩化メチレン(30mL)の混合物に０℃で三臭化ほう素(1.0mol/L塩化メチレン溶液、81mL)を２０分かけて加えた。混合物を同温度で１時間、室温で２０時間撹拌した。混合物にメタノール(20mL)を０℃で３０分かけて加えた。混合物を室温で３０分撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に水(200mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄し４，５−ジヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(7.39g)を得た。
４，５−ジヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(5.1g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(120mL)の混合物に０℃で炭酸カリウム(3.12g)およびベンジルブロミド(2.7mL)を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で2mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％メタノール／塩化メチレン、グラジエント溶出）で精製して４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(3.61g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(1.35g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(971mg)およびクロロメチルメチルエーテル(0.4mL)を加えた。室温で１２時間撹拌後、ジエチルエーテルを加え、混合物を水に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(1.2g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.50(3H, s), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 5.22(2H, s), 7.32-7.44(5H, m), 7.50(1H, s), 7.70(1H, s) Reference Example 3-1
Methyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxymethoxybenzoate To a mixture of methyl 2-iodo-4,5-dimethoxybenzoate (10.5 g) and methylene chloride (30 mL) at 0 ° C. with boron tribromide ( 1.0 mol / L methylene chloride solution, 81 mL) was added over 20 minutes. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 20 hours. To the mixture was added methanol (20 mL) at 0 ° C. over 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. Water (200 mL) was added to the residue. Insoluble matter was collected by filtration and washed with water to obtain methyl 4,5-dihydroxy-2-iodobenzoate (7.39 g).
To a mixture of methyl 4,5-dihydroxy-2-iodobenzoate (5.1 g) and N, N-dimethylformamide (120 mL) at 0 ° C. was added potassium carbonate (3.12 g) and benzyl bromide (2.7 mL) and the mixture Was stirred at room temperature for 1 hour. 2 mol / L hydrochloric acid was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on aminopropyl silica gel (elution solvent: 50% ethyl acetate / hexane to 10% methanol / methylene chloride, gradient elution) to obtain methyl 4-benzyloxy-5-hydroxy-2-iodobenzoate (3.61 g) was obtained.
To a mixture of methyl 4-benzyloxy-5-hydroxy-2-iodobenzoate (1.35 g) and N, N-dimethylformamide (10 mL) at 0 ° C. under an argon atmosphere, potassium carbonate (971 mg) and chloromethyl methyl ether (0.4 mL) was added. After stirring at room temperature for 12 hours, diethyl ether was added and the mixture was poured into water. The mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (1.2g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.50 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.32-7.44 (5H, m), 7.50 ( 1H, s), 7.70 (1H, s)

参考例４−１
２−メトキシ−４−チオシアナトフェノール
臭化カリウム(11.5g)およびメタノール(100mL)の混合物に０℃で臭素(1.45g)を加えた。その混合物を、２−メトキシフェノール(10g)、チオシアン酸ナトリウム(19.6g)およびメタノール(70mL)の混合物に０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。溶媒の大部分を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(11.3g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 6.96(1H, d, J=8.2Hz), 7.06(1H, d, J=2.1Hz), 7.11(1H, dd, J=8.2, 2.1Hz) Reference Example 4-1
2-Methoxy-4-thiocyanatophenol Bromine (1.45 g) was added to a mixture of potassium bromide (11.5 g) and methanol (100 mL) at 0 ° C. The mixture was added to a mixture of 2-methoxyphenol (10 g), sodium thiocyanate (19.6 g) and methanol (70 mL) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture. Most of the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (11.3 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.11 (1H, dd, J = (8.2, 2.1Hz)

参考例５−１
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン
２−メトキシ−４−チオシアナトフェノール（参考例４−１）(14.6g)、ベンジルブロミド(16.5g)、炭酸カリウム(16.7g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200mL)の混合物を室温下２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(35.5g)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水との間で分液し、有機層を水、1mol/L塩酸で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(22.6g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.91(3H, s), 5.17(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.10(2H, m), 7.25-7.45(5H, m) Reference Example 5-1
1-Benzyloxy-2-methoxy-4-thiocyanatobenzene 2-methoxy-4-thiocyanatophenol (Reference Example 4-1) (14.6 g), benzyl bromide (16.5 g), potassium carbonate (16.7 g) And a mixture of N, N-dimethylformamide (200 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. N, N-dimethylethylenediamine (35.5 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was partitioned between diethyl ether and water, and the organic layer was washed successively with water and 1 mol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (22.6 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 ( 5H, m)

参考例６−１
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン（参考例５−１）(22.6g)およびエタノール(120mL)の混合物に、室温でリン酸二水素カリウム(41mg)および水(15mL)の混合物を加えた。ジチオスレイトール(3.86g)を加えた後、混合物を還流下２時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。残渣に水を加えて希釈した。不溶物を水で洗浄し表題化合物(2.21g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.04(1H, s), 3.87(3H, s), 5.11(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.10(2H, m), 7.25-7.45(5H, m) Reference Example 6-1
4-Benzyloxy-3-methoxybenzenethiol 1-Benzyloxy-2-methoxy-4-thiocyanatobenzene (Reference Example 5-1) (22.6 g) and ethanol (120 mL) were mixed with diphosphate at room temperature. A mixture of potassium hydrogen (41 mg) and water (15 mL) was added. Dithiothreitol (3.86 g) was added and the mixture was stirred at reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water. The insoluble material was washed with water to give the title compound (2.21 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.04 (1H, s), 3.87 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)

参考例７−１
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例６−１）(3.7g)、ヨードベンゼン(2.0mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(686mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(809mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(2.53g)およびトルエン(56mL)の混合物を１０４℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：６−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(4.36g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.84(3H, s), 5.16(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.10-7.40(8H, m), 7.40-7.50(2H, m) Reference Example 7-1
1-benzyloxy-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene 4-benzyloxy-3-methoxybenzenethiol (Reference Example 6-1) (3.7 g), iodobenzene (2.0 mL), tris (dibenzylideneacetone) di A mixture of palladium (0) (686 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (809 mg), potassium tert-butoxide (2.53 g) and toluene (56 mL) was stirred at 104 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 6-90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title Compound (4.36 g) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.10-7.40 ( 8H, m), 7.40-7.50 (2H, m)

４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオールおよびヨードベンゼンの代わりに対応するチオール誘導体およびアリールハライドを用い参考例７−１と同様の方法により、参考例７−２〜参考例７−１４を合成した。これらを表１に示した。 Reference Example 7-2 to Reference Example 7-14 were synthesized by the same method as Reference Example 7-1 using the corresponding thiol derivative and aryl halide instead of 4-benzyloxy-3-methoxybenzenethiol and iodobenzene. . These are shown in Table 1.

参考例７−２〜参考例７−１４の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 7-2 to Reference Example 7-14 are shown below.

参考例７−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 3.75(3H, s), 5.19(2H, s), 6.83(1H, s), 7.05-7.50(9H, m), 7.55(1H, s) Reference Example 7-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.05-7.50 (9H, m), 7.55 ( 1H, s)

参考例７−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 3.76(3H, s), 5.18(2H, s), 6.85(1H, s), 7.10-7.50(9H, m), 7.54(1H, s) Reference Example 7-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.63 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.10-7.50 (9H, m), 7.54 ( 1H, s)

参考例７−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.72(3H, s), 5.17(2H, s), 6.76(1H, s), 7.20-7.50(9H, m), 7.54(1H, s) Reference Example 7-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.20-7.50 (9H, m), 7.54 ( 1H, s)

参考例７−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.27(3H, s), 3.86(3H, s), 5.24(2H, s), 6.63(1H, s), 6.60-6.75(1H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.30-7.45(4H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.61(1H, s) Reference Example 7-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.27 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.60-6.75 (1H, m), 7.00- 7.15 (3H, m), 7.30-7.45 (4H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.61 (1H, s)

参考例７−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.59(3H, s), 5.15(2H, s), 6.27(1H, s), 7.25-7.50(8H, m), 7.60(1H, s) Reference Example 7-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 3.59 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.25-7.50 (8H, m), 7.60 ( 1H, s)

参考例７−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 3.87(3H, s), 5.24(2H, s), 6.57(1H, s), 6.80-6.90(1H, m), 7.05(1H, s), 7.10-7.20(1H, m), 7.20-7.45(4H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55(1H, s) Reference Example 7-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.30 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 7.05 ( 1H, s), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.45 (4H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.55 (1H, s)

参考例７−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.65(3H, s), 3.66(3H, s), 5.16(2H, s), 6.59(1H, s), 7.00-7.10(2H, m), 7.20-7.50(7H, m), 7.56(1H, s) Reference Example 7-8
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20- 7.50 (7H, m), 7.56 (1H, s)

参考例７−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.29(3H, s), 3.85(3H, s), 5.25(2H, s), 6.59(1H, s), 6.80-7.20(5H, m), 7.30-7.60(6H, m) Reference Example 7-9
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.29 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.80-7.20 (5H, m), 7.30- 7.60 (6H, m)

参考例７−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 3.83(3H, s), 5.22(2H, s), 6.60(1H, s), 6.90-7.10(3H, m), 7.10-7.60(9H, m) Reference Example 7-10
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.30 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.90-7.10 (3H, m), 7.10- 7.60 (9H, m)

参考例７−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88(3H, s), 5.20(2H, s), 6.90-7.00(3H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.25-7.50(5H, m) Reference Example 7-11
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.88 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.00-7.15 (3H, m), 7.25-7.50 (5H, m )

参考例７−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.82(3H, s), 5.22(2H, s), 7.04(1H, s), 7.09-7.25(5H, m), 7.30-7.43(5H, m), 7.46-7.51(1H, m), 7.58(1H, s), 7.85(1H, s) Reference Example 7-12
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.82 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.09-7.25 (5H, m), 7.30-7.43 (5H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.85 (1H, s)

参考例７−１３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 2.54(2H, t, J=7.3Hz), 3.06(2H, t, J=7.3Hz), 3.64(3H, s), 3.94(3H, s), 5.18(2H, s), 6.78(1H, s), 7.09(1H, s), 7.25-7.50(6H, m) Reference Example 7-13
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.64 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.25-7.50 (6H, m)

参考例７−１４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.52(3H, s), 3.90(3H, s), 5.11(2H, s), 6.32(1H, s), 7.20-7.50(8H, m), 7.50-7.65(3H, m) Reference Example 7-14
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.52 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.32 (1H, s), 7.20-7.50 (8H, m), 7.50- 7.65 (3H, m)

参考例８−１
４−［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルファニル］ベンゾニトリル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(65mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(77mg)およびトルエン(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１０分撹拌した。４−ヨードベンゾニトリル(358mg)、トリイソプロピルシランチオール(325mg)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.8mL)を加え、その混合物を８０℃で１５分撹拌した。混合物を室温に冷却した後、フロリジル（登録商標）(1g)を加え、混合物を１０分撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過し、トルエンで洗い出した。濾液を減圧下濃縮し４−トリイソプロピルシラニルスルファニルベンゾニトリルを得た。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(65mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(77mg)およびトルエン(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１０分撹拌した。３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例３３−１３）(600mg)、４−トリイソプロピルシラニルスルファニルベンゾニトリル、フッ化セシウム(1.73g)およびトルエン(3mL)を加え、混合物を１１５℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却し、塩化メチレン(20mL)、フロリジル（登録商標）(1g)およびアミノプロピルシリカゲル(10g)を加え、混合物を１０分撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過し、塩化メチレン(50mL)で洗い出した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(428mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.60(3H, s), 3.86(3H, s), 5.22(2H, s), 7.07(1H, s), 7.13-7.16(2H, m), 7.32-7.48(7H, m), 7.57(1H, s) Reference Example 8-1
4- [4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenylsulfanyl] benzonitrile tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) A mixture of (65 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (77 mg) and toluene (10 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes under an argon atmosphere. 4-Iodobenzonitrile (358 mg), triisopropylsilanethiol (325 mg) and sodium hexamethyldisilazide (1.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 1.8 mL) were added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 minutes. After the mixture was cooled to room temperature, Florisil® (1 g) was added and the mixture was stirred for 10 minutes, then filtered through a Celite® layer and washed out with toluene. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4-triisopropylsilanylsulfanylbenzonitrile.
A mixture of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (65 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (77 mg) and toluene (10 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes under an argon atmosphere. 3- (5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole (Reference Example 33-13) (600 mg), 4-triisopropylsilanylsulfanyl Benzonitrile, cesium fluoride (1.73 g) and toluene (3 mL) were added and the mixture was stirred at 115 ° C. for 1.5 hours. Cool to room temperature, add methylene chloride (20 mL), Florisil® (1 g) and aminopropyl silica gel (10 g), stir the mixture for 10 minutes, then filter through a Celite® layer, methylene chloride ( 50 mL), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (428 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.60 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.32- 7.48 (7H, m), 7.57 (1H, s)

４−ヨードベンゾニトリルおよび３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールの代わりにそれぞれ対応するアリールハライドを用い参考例８−１と同様の方法により、参考例８−２〜参考例８−５を合成した。これらを表２に示した。 Reference examples using corresponding aryl halides instead of 4-iodobenzonitrile and 3- (5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole Reference Example 8-2 to Reference Example 8-5 were synthesized in the same manner as in Example 8-1. These are shown in Table 2.

参考例８−２〜参考例８−５の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 8-2 to Reference Example 8-5 are shown below.

参考例８−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.54(3H, s), 2.60(3H, s), 3.81(3H, s), 5.21(2H, s), 7.03(1H, s), 7.20-7.23(2H, m), 7.31-7.48(5H, m), 7.56(1H, s), 7.79-7.82(2H, m) Reference Example 8-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.20-7.23 ( 2H, m), 7.31-7.48 (5H, m), 7.56 (1H, s), 7.79-7.82 (2H, m)

参考例８−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.61(3H, s), 3.81(3H, s), 5.20(2H, s), 6.99(1H, s), 7.20-7.50(9H, m), 7.55(1H, s) Reference Example 8-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.61 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.20-7.50 (9H, m), 7.55 ( 1H, s)

参考例８−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.48(3H, s), 2.64(3H, s), 3.67(3H, s), 5.16(2H, s), 6.67(1H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.25-7.50(7H, m), 7.55(1H, s) Reference Example 8-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.48 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.15-7.25 ( 2H, m), 7.25-7.50 (7H, m), 7.55 (1H, s)

参考例８−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.80(3H, s), 5.19(2H, s), 6.90(1H, s), 7.00-7.15(1H, m), 7.20-7.50(7H, m), 7.54(1H, s) Reference Example 8-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.00-7.15 (1H, m), 7.20- 7.50 (7H, m), 7.54 (1H, s)

参考例９−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(430mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(506mg)およびトルエン(40mL)の混合物に４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル（参考例３−１）(4.02g)、ベンゼンチオール(1.2mL)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL)を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(80mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加えて、混合物を３０分撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(30g)、アミノプロピルシリカゲル(30g)および塩化メチレン(150mL)の混合物を３０分撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５―２５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(3.44g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(2.66g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、１，４−ジオキサン(30mL)およびメタノール(30mL)の混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物に酢酸エチルと2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し表題化合物(2.51g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.38(3H, s), 4.79(2H, s), 5.17(2H, s), 6.34(1H, s), 7.04-7.06(2H, m), 7.29-7.31(3H, m), 7.42-7.51(5H, m), 7.64(1H, s), 12.97(1H, br) Reference Example 9-1
4-Benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (430 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (506 mg) and toluene (40 mL) was mixed with methyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxymethoxybenzoate (Reference Example 3-1) (4.02 g), benzenethiol (1.2 mL) and N, N-diisopropylethylamine (3.3 mL). ) And the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, ethyl acetate (80 mL) and Florisil® (10 g) were added and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue, silica gel (30 g), aminopropyl silica gel (30 g) and methylene chloride (150 mL) was stirred for 30 minutes, then filtered through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5-25% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain methyl 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoate (3.44 g). .
A mixture of methyl 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoate (2.66 g), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide (10 mL), 1,4-dioxane (30 mL) and methanol (30 mL) was mixed with 50 Stir for 3 hours at ° C. Ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 50% diethyl ether / hexane to give the title compound (2.51 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.38 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.34 (1H, s), 7.04-7.06 (2H, m), 7.29-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (5H, m), 7.64 (1H, s), 12.97 (1H, br)

参考例９−２
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチルの代わりに５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例１−２）を用い、参考例９−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.44(3H, s), 5.10(2H, s), 6.32(1H, s), 7.31-7.52(10H, m), 7.54(1H, s), 12.92(1H, br) Reference Example 9-2
5-Benzyloxy-4-methoxy-2-phenylsulfanylbenzoate methyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxymethoxybenzoate instead of methyl 5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzoate ( The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 9-1 using Reference Example 1-2).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.44 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.32 (1H, s), 7.31-7.52 (10H, m), 7.54 (1H, s), 12.92 (1H, br)

参考例１０−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ベンゼンチオール
３−［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニルスルファニル］プロピオン酸メチル（参考例７−１３）(216mg)およびテトラヒドロフラン(4mL)の混合物に−７８℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、2.1mL）を加え、その混合物を２０分撹拌した。−７８℃で2mol/L塩酸を加えた後、混合物を室温で撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで粉砕し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合物で洗浄し、表題化合物(111mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 3.65(1H, s), 3.91(3H, s), 5.15(2H, s), 6.45-6.55(1H, m), 6.85-6.95(1H, m), 7.25-7.50(6H, m) Reference Example 10-1
4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (3-methylisoxazol-5-yl) benzenethiol 3- [4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (3-methylisoxazol-5-yl) phenyl To a mixture of methyl sulfanyl] propionate (Reference Example 7-13) (216 mg) and tetrahydrofuran (4 mL) was added potassium tert-butoxide (1 mol / L tetrahydrofuran solution, 2.1 mL) at −78 ° C., and the mixture was stirred for 20 minutes. did. After adding 2 mol / L hydrochloric acid at −78 ° C., the mixture was stirred at room temperature. The mixture was extracted with methylene chloride, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with hexane and ethyl acetate and washed with a mixture of hexane / ethyl acetate = 2/1 to give the title compound (111 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 3.65 (1H, s), 3.91 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.45-6.55 (1H, m), 6.85- 6.95 (1H, m), 7.25-7.50 (6H, m)

参考例１１−１
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例７−１）(19.1g)、酢酸ナトリウム(5.4g)および酢酸(300mL)の混合物に臭素(9.96g)を加え、その混合物を室温で30分撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物にジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(18.0g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.72(3H, s), 5.12(2H, s), 6.86(1H, s), 7.16(1H, s), 7.20-7.50(10H, m) Reference Example 11-1
1-benzyloxy-5-bromo-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene 1-benzyloxy-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene (Reference Example 7-1) (19.1 g), sodium acetate (5.4 g) Bromine (9.96 g) was added to a mixture of and acetic acid (300 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (18.0 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.72 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.20-7.50 (10H, m)

参考例１１−２
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン（参考例７−１１）を用い、参考例１１−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.84(3H, s), 5.16(2H, s), 6.94(2H, d, J=1.9Hz), 7.08(1H, s), 7.14(1H, t, J=1.9Hz), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m) Reference Example 11-2
1-benzyloxy-5-bromo-4- (3,5-dichlorophenylsulfanyl) -2-methoxybenzene 1-benzyloxy-4- (3 instead of 1-benzyloxy-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene , 5-Dichlorophenylsulfanyl) -2-methoxybenzene (Reference Example 7-11), and the title compound was synthesized by the same method as Reference Example 11-1.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.08 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 1.9Hz), 7.23 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m)

参考例１２−１
１−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例７−１）(14.6g)、Ｎ−ヨードコハク酸イミド(15.3g)、トリフルオロ酢酸(1.1mL)およびアセトニトリル(100mL)の混合物を室温下終夜撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(18.4g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.72(3H, s), 5.11(2H, s), 6.91(1H, s), 7.20-7.25(3H, m), 7.27-7.50(8H, m) Reference Example 12-1
1-benzyloxy-5-iodo-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene 1-benzyloxy-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene (Reference Example 7-1) (14.6 g), N-iodosuccinimide ( A mixture of 15.3 g), trifluoroacetic acid (1.1 mL) and acetonitrile (100 mL) was stirred at room temperature overnight. Aqueous sodium bisulfite was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (18.4 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.72 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.20-7.25 (3H, m), 7.27-7.50 (8H, m)

参考例１３−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸Ｎ'−アセチルヒドラジド
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例９−２）(500mg)、酢酸ヒドラジド(121mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(314mg)を加え、室温で１．８時間撹拌した。混合物に水を加え、不溶物を濾取し、表題化合物(475mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.07(3H, s), 3.82(3H, s), 5.19(2H, s), 6.90-7.00(1H, m), 7.15-7.50(10H, m), 7.55-7.70(1H, m) Reference Example 13-1
5-Benzyloxy-4-methoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid N′-acetylhydrazide 5-Benzyloxy-4-methoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid (Reference Example 9-2) (500 mg), acetic acid hydrazide (121 mg) ) And N, N-dimethylformamide (10 mL) were added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (314 mg) and stirred at room temperature for 1.8 hours. Water was added to the mixture, and the insoluble material was collected by filtration to give the title compound (475 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.07 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.15-7.50 (10H, m), 7.55-7.70 (1H, m)

５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸および酢酸ヒドラジドの代わりに対応する安息香酸およびアミンもしくはアルコールを用い参考例１３−１と同様の方法により、参考例１３−２〜参考例１３−７を合成した。これらを表３に示した。 Reference Example 13-2 to Reference Example were prepared in the same manner as Reference Example 13-1, except that 5-benzyloxy-4-methoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid and acetic hydrazide were replaced with the corresponding benzoic acid and amine or alcohol. 13-7 was synthesized. These are shown in Table 3.

参考例１３−２〜参考例１３−７の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 13-2 to Reference Example 13-7 are shown below.

参考例１３−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.02(3H, s), 3.61(3H, s), 4.92(2H, br), 5.17(2H, s), 6.52(1H, s), 7.25-7.40(6H, m), 7.40-7.50(4H, m), 7.59(1H, s) Reference Example 13-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.02 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.92 (2H, br), 5.17 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.25-7.40 ( 6H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 7.59 (1H, s)

参考例１３−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.24(3H, d, J=6.3Hz), 3.00-3.20(1H, m), 3.55-3.70(1H, m), 3.94(3H, s), 4.10-4.25(1H, m), 5.15(2H, s), 6.35-6.50(1H, m), 7.00(1H, s), 7.20-7.65(9H, m), 7.90-8.05(2H, m) Reference Example 13-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.24 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.00-3.20 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.10- 4.25 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.35-6.50 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.20-7.65 (9H, m), 7.90-8.05 (2H, m)

参考例１３−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.07(3H, d, J=6.5Hz), 3.35-3.50(1H, m), 3.50-3.65(1H, m), 3.84(3H, s), 4.05-4.20(1H, m), 5.20(2H, s), 6.99(1H, s), 7.05-7.55(10H, m), 7.62(1H, s) Reference Example 13-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.07 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.35-3.50 (1H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.05- 4.20 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.05-7.55 (10H, m), 7.62 (1H, s)

参考例１３−５
MS：511(M-1) Reference Example 13-5
MS: 511 (M-1)

参考例１３−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.33-3.40(1H, m), 3.61(1H, d, J=4.5Hz), 3.85-3.90(1H, m), 3.94(3H, s), 5.08-5.12(1H, m), 5.14(2H, s), 6.45(1H, t, J=6.0Hz), 6.97(1H, s), 7.28-7.60(14H, m), 7.97-8.00(2H, m) Reference Example 13-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.33-3.40 (1H, m), 3.61 (1H, d, J = 4.5Hz), 3.85-3.90 (1H, m), 3.94 (3H, s), 5.08- 5.12 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.97 (1H, s), 7.28-7.60 (14H, m), 7.97-8.00 (2H, m)

参考例１３−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.50-1.56(1H, m), 1.66-1.86(3H, m), 2.06-2.24(2H, m), 3.50(3H, s), 3.95-4.01(1H, m), 4.11-4.17(1H, m), 4.19(1H, d, J=1.6Hz), 5.24-5.31(4H, m), 6.36(1H, d, J=5.4Hz), 7.25(1H, s), 7.33-7.45(7H, m), 7.52-7.55(1H, m), 7.61(1H, s), 7.71-7.73(2H, m) Reference Example 13-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.50-1.56 (1H, m), 1.66-1.86 (3H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.95-4.01 (1H , m), 4.11-4.17 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 1.6Hz), 5.24-5.31 (4H, m), 6.36 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.25 (1H, s), 7.33-7.45 (7H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.71-7.73 (2H, m)

参考例１４−１
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ安息香酸
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(292mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(343mg)およびトルエン(30mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１０分撹拌した。４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル（参考例３−１）(2.73g)、ベンゼンチオール(0.79mL)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL)を加え、混合物を１００℃で４５分撹拌した。室温に冷却後、トルエン(60mL)、アミノプロピルシリカゲル(15g)およびフロリジル（登録商標）(5g)を加えて、混合物を３０分撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５―２５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(2.53g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(2.53g)および塩化メチレン(40mL)の混合物に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸(4.9g)を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。氷冷下２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル(2.46g)を得た。
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル(2g)、１，４−ジオキサン(20mL)およびメタノール(5mL)の混合物に水酸化カリウム(1.27g)および水(5mL)の混合物を加え、その混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、2mol/L塩酸(40mL)および酢酸エチル(150mL)を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.89g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.38(3H, s), 5.33(2H, s), 5.35(2H, s), 7.29(1H, s), 7.35-7.66(8H, m), 7.72(1H, s), 7.82-7.84(2H, m), 13.42(1H, br) Reference Example 14-1
2-Benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxybenzoic acid Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (292 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (343 mg) and toluene (30 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes under an argon atmosphere. Methyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxymethoxybenzoate (Reference Example 3-1) (2.73 g), benzenethiol (0.79 mL) and N, N-diisopropylethylamine (2.2 mL) were added and the mixture was The mixture was stirred at 100 ° C. for 45 minutes. After cooling to room temperature, toluene (60 mL), aminopropyl silica gel (15 g), and Florisil (registered trademark) (5 g) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then filtered through a Celite (registered trademark) layer. The bottom was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5-25% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain methyl 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoate (2.53 g). .
To a mixture of methyl 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoate (2.53 g) and methylene chloride (40 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (4.9 g) under ice-cooling, and the mixture was added. Stir at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, 20% aqueous sodium hydrogen sulfite solution and 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was pulverized with methanol, washed with methanol and washed with 2-benzenesulfonyl. Methyl -4-benzyloxy-5-methoxymethoxybenzoate (2.46 g) was obtained.
To a mixture of methyl 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxybenzoate (2 g), 1,4-dioxane (20 mL) and methanol (5 mL) was added potassium hydroxide (1.27 g) and water (5 mL). The mixture was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 18 hours. The mixture was cooled to room temperature and 2 mol / L hydrochloric acid (40 mL) and ethyl acetate (150 mL) were added. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 50% diethyl ether / hexane and washed with 50% diethyl ether / hexane to give the title compound (1.89 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.38 (3H, s), 5.33 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.35-7.66 (8H, m), 7.72 (1H, s), 7.82-7.84 (2H, m), 13.42 (1H, br)

参考例１５−１
５−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
Ｎ−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾイル）オキシ］エタンイミドアミド（参考例１３−２）(422mg)および酢酸(7.3mL)の混合物を１００℃で２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製して、表題化合物(121mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.49(3H, s), 3.62(3H, s), 5.17(2H, s), 6.54(1H, s), 7.25-7.55(10H, m), 7.60(1H, s) Reference Example 15-1
5- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-phenylsulfanylphenyl) -3-methyl- [1,2,4] oxadiazole N-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-phenylsulfanyl) A mixture of (benzoyl) oxy] ethaneimidoamide (Reference Example 13-2) (422 mg) and acetic acid (7.3 mL) was stirred at 100 ° C. for 22 hours. The mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (eluent: methylene chloride) to give the title compound (121 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.49 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.25-7.55 (10H, m), 7.60 ( 1H, s)

参考例１６−１
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタオキサゾール
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−５−メトキシメトキシベンズアミド（参考例１３−７）(600mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に氷冷下トリエチルアミン(0.49mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.11mL)を加え、その混合物を４０分撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸(15mL)を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、メタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシベンゾイルアミノ）シクロペンチルを得た。
メタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシベンゾイルアミノ）シクロペンチルおよびテトラヒドロフラン(12mL)の混合物に室温下トリエチルアミン(3.3mL)を加えて、その混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０―９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(565mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.60-1.80(4H, m), 1.98-2.02(1H, m), 2.05-2.09(1H, m), 3.49(3H, s), 4.63-4.66(1H, m), 5.04-5.07(1H, m), 5.28-5.31(4H, m), 7.34-7.52(9H, m), 7.69(1H, s), 7.70-7.72(2H, m) Reference Example 16-1
(3aR, 6aS) -2- (2-Benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) -4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopentaoxazole 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy -N-((1R, 2R) -2-hydroxycyclopentyl) -5-methoxymethoxybenzamide (Reference Example 13-7) (600 mg) and methylene chloride (8 mL) were mixed with triethylamine (0.49 mL) and methane under ice-cooling. Sulfonyl chloride (0.11 mL) was added and the mixture was stirred for 40 minutes. To the mixture was added ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid (15 mL). The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and methanesulfonic acid (1R, 2R) -2- (2-benzenesulfonyl-4). -Benzyloxy-5-methoxymethoxybenzoylamino) cyclopentyl was obtained.
To a mixture of methanesulfonic acid (1R, 2R) -2- (2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxybenzoylamino) cyclopentyl and tetrahydrofuran (12 mL) was added triethylamine (3.3 mL) at room temperature, and The mixture was stirred at 60 ° C. for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 30-90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (565 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.60-1.80 (4H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 2.05-2.09 (1H, m), 3.49 (3H, s), 4.63-4.66 (1H , m), 5.04-5.07 (1H, m), 5.28-5.31 (4H, m), 7.34-7.52 (9H, m), 7.69 (1H, s), 7.70-7.72 (2H, m)

参考例１７−１
２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾール
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−５−メトキシメトキシベンズアミド（参考例１３−７）(650mg)およびジメチルスルホキシド(5mL)の混合物に室温下トリエチルアミン(1.06mL)、スルファトリオキシドピリジン錯体(607mg)およびジメチルスルホキシド(1mL)を加え、その混合物を２時間撹拌した。混合物に水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた後、分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソシクロペンチル）ベンズアミドを得た。
トリフェニルホスフィン(833mg)、四塩化炭素(0.98mL)および塩化メチレン(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で３０分撹拌した後、トリエチルアミン(1.42mL)および２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソシクロペンチル）ベンズアミドおよび塩化メチレン(10mL)の混合物を加え、その混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し2mol/L塩酸、水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(420mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50-2.73(6H, m), 3.49(3H, s), 5.30(2H, s), 5.33(2H, s), 7.35-7.53(9H, m), 7.67-7.69(2H, m), 7.88(1H, s) Reference Example 17-1
2- (2-Benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) -5,6-dihydro-4H-cyclopentoxazole 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-N-((1R, 2R)- 2-hydroxycyclopentyl) -5-methoxymethoxybenzamide (Reference Example 13-7) (650 mg) and dimethyl sulfoxide (5 mL) were mixed with triethylamine (1.06 mL), sulfatrioxide pyridine complex (607 mg) and dimethyl sulfoxide at room temperature. (1 mL) was added and the mixture was stirred for 2 hours. After adding water, 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate to the mixture, the separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, 2- Benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-N-((R) -2-oxocyclopentyl) benzamide was obtained.
A mixture of triphenylphosphine (833 mg), carbon tetrachloride (0.98 mL) and methylene chloride (10 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere, and then triethylamine (1.42 mL) and 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy- A mixture of 5-methoxymethoxy-N-((R) -2-oxocyclopentyl) benzamide and methylene chloride (10 mL) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 2 mol / L hydrochloric acid, water, 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, sodium hydrogen carbonate aqueous solution and brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 20-50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (420 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.50-2.73 (6H, m), 3.49 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.35-7.53 (9H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 7.88 (1H, s)

参考例１８−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メトキシベンズアミド（参考例１３−３）(620mg)、トリエチルアミン(0.95mL)およびジメチルスルホキシド(6mL)の混合物に、スルファトリオキシドピリジン錯体(650mg)およびジメチルスルホキシド(6mL)の混合物を水冷下加え、その混合物を３．８時間撹拌した。混合物に水を加え、不溶物を濾取し、表題化合物(447mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.25(3H, s), 3.96(3H, s), 4.28(2H, d, J=4.8Hz), 5.16(2H, s), 6.65-6.80(1H, m), 7.04(1H, s), 7.20-7.65(9H, m), 7.90-8.05(2H, m) Reference Example 18-1
2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxy-N- (2-oxopropyl) benzamide 2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-N- (2-hydroxypropyl) -4-methoxybenzamide (Reference Example 13) -3) To a mixture of (620 mg), triethylamine (0.95 mL) and dimethyl sulfoxide (6 mL), a mixture of sulfatrioxide pyridine complex (650 mg) and dimethyl sulfoxide (6 mL) was added under water cooling, and the mixture was added to 3.8. Stir for hours. Water was added to the mixture, and the insoluble material was collected by filtration to give the title compound (447 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.25 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.16 (2H, s), 6.65-6.80 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.20-7.65 (9H, m), 7.90-8.05 (2H, m)

２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メトキシベンズアミドの代わりに対応するアルコールを用い参考例１８−１と同様の方法により、参考例１８−２〜参考例１８−４を合成した。これらを表４に示した。 Reference Example 18-2 to Reference Example using the corresponding alcohol instead of 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-N- (2-hydroxypropyl) -4-methoxybenzamide in the same manner as Reference Example 18-1. 18-4 was synthesized. These are shown in Table 4.

参考例１８−２〜参考例１８−４の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 18-2 to Reference Example 18-4 are shown below.

参考例１８−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.25(3H, d, J=7.4Hz), 3.84(3H, s), 4.40-4.55(1H, m), 5.20(2H, s), 6.99(1H, s), 7.05-7.55(10H, m), 7.65(1H, s), 9.43(1H, s) Reference Example 18-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.25 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 4.40-4.55 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.05-7.55 (10H, m), 7.65 (1H, s), 9.43 (1H, s)

参考例１８−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 5.21(2H, s), 7.25-7.65(9H, m), 7.72(1H, s), 7.80-7.95(2H, m), 10.69(1H, s) Reference Example 18-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.25-7.65 (9H, m), 7.72 (1H, s), 7.80-7.95 (2H, m), 10.69 (1H, s)

参考例１８−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.97(3H, s), 4.89(2H, d, J=4.4Hz), 5.18(2H, s), 7.08(1H, t, J=4.4Hz), 7.09(1H, s), 7.32-7.57(10H, m), 7.61(1H, s), 7.64-7.67(1H, m), 7.97-8.03(4H, m) Reference Example 18-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 4.89 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.18 (2H, s), 7.08 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.32-7.57 (10H, m), 7.61 (1H, s), 7.64-7.67 (1H, m), 7.97-8.03 (4H, m)

参考例１９−１
２−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド（参考例１８−１）(200mg)およびトルエン(5mL)の混合物にオキシ塩化リン(0.125mL)を加え、その混合物を１．５時間還流下撹拌した。混合物を室温に冷却後、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して、表題化合物(125mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.27(3H, d, J=0.8Hz), 4.03(3H, s), 5.19(2H, s), 6.70-6.80(1H, m), 7.25-7.60(9H, m), 7.80-7.90(3H, m) Reference Example 19-1
2- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -5-methyloxazole 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxy-N- (2-oxopropyl) benzamide (Reference Example 18) -1) Phosphorous oxychloride (0.125 mL) was added to a mixture of (200 mg) and toluene (5 mL), and the mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into ice and extracted with ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (125 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.27 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.03 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 7.25-7.60 ( 9H, m), 7.80-7.90 (3H, m)

２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミドの代わりに対応するカルボニル化合物を用い参考例１９−１と同様の方法により、参考例１９−２〜参考例１９−３を合成した。これを表５に示した。 In the same manner as in Reference Example 19-1, using the corresponding carbonyl compound instead of 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxy-N- (2-oxopropyl) benzamide, Reference Example 19-2 to Reference Example 19-3 was synthesized. This is shown in Table 5.

参考例１９−２〜参考例１９−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 19-2 to Reference Example 19-3 are shown below.

参考例１９−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.26(3H, d, J=1.3Hz), 3.62(3H, s), 5.17(2H, s), 6.57(1H, s), 7.25-7.50(11H, m), 7.53(1H, s) Reference Example 19-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.26 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.25-7.50 (11H, m), 7.53 (1H, s)

参考例１９−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 5.22(2H, s), 7.32-7.51(15H, m), 7.75-7.77(2H, m), 7.89(1H, s) Reference Example 19-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.05 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.32-7.51 (15H, m), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (1H, s)

参考例２０−１
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例１１−１）(1.04g)、ｍ−クロロ過安息香酸(2.06g)および塩化メチレン(26mL)の混合物を室温で１３時間撹拌した。水(23mL)を加え、混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。分取した有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(1.12g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.99(3H, s), 5.14(2H, s), 7.10(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.85-7.95(3H, m) Reference Example 20-1
1-Benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-bromo-5-methoxybenzene 1-benzyloxy-5-bromo-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene (Reference Example 11-1) (1.04 g), m- A mixture of chloroperbenzoic acid (2.06 g) and methylene chloride (26 mL) was stirred at room temperature for 13 hours. Water (23 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The separated organic layer was washed successively with 1 mol / L sodium thiosulfate aqueous solution, 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.12 g). .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.85-7.95 (3H, m)

１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンの代わりに対応するフェニルスルフィドを用い参考例２０−１と同様の方法により、参考例２０−２〜参考例２０−２４を合成した。これらを表６に示した。 Reference Example 20-2 to Reference Example 20-24 were prepared in the same manner as Reference Example 20-1 using the corresponding phenyl sulfide instead of 1-benzyloxy-5-bromo-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene. Synthesized. These are shown in Table 6.

参考例２０−２〜参考例２０−２４の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 20-2 to Reference Example 20-24 are shown below.

参考例２０−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.45(3H, s), 4.05(3H, s), 5.18(2H, s), 7.24(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.60(1H, m), 7.84(1H, s), 7.90-7.95(2H, m) Reference Example 20-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.45 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.45- 7.55 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.90-7.95 (2H, m)

参考例２０−３
MS：453(M+1) Reference Example 20-3
MS: 453 (M + 1)

参考例２０−４
MS：422(M+1) Reference Example 20-4
MS: 422 (M + 1)

参考例２０−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.17(3H, d, J=1.5Hz), 4.02(3H, s), 5.18(2H, s), 7.20-7.60(10H, m), 7.75-7.90(3H, m) Reference Example 20-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.17 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.02 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.20-7.60 (10H, m), 7.75-7.90 ( 3H, m)

参考例２０−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.98(3H, s), 5.13(2H, s), 7.33-7.42(6H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.57-7.60(1H, m), 7.92-7.95(2H, m), 7.96(1H, s) Reference Example 20-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.33-7.42 (6H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.57-7.60 (1H, m ), 7.92-7.95 (2H, m), 7.96 (1H, s)

参考例２０−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.51(3H, s), 4.04(3H, s), 5.17(2H, s), 7.11(1H, s), 7.25-7.60(8H, m), 7.95-8.10(2H, m) Reference Example 20-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.25-7.60 (8H, m), 7.95- 8.10 (2H, m)

参考例２０−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.03(3H, s), 5.16(2H, s), 7.11(1H, s), 7.20-7.55(7H, m), 7.75-7.85(2H, m), 7.90-8.00(1H, m) Reference Example 20-8
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.20-7.55 (7H, m), 7.75- 7.85 (2H, m), 7.90-8.00 (1H, m)

参考例２０−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.01(3H, s), 5.16(2H, s), 7.09(1H, s), 7.25-7.50(7H, m), 7.74(1H, s), 7.80-7.95(2H, m) Reference Example 20-9
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.25-7.50 (7H, m), 7.74 ( 1H, s), 7.80-7.95 (2H, m)

参考例２０−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.25(3H, s), 4.04(3H, s), 5.17(2H, s), 6.35(1H, s), 6.99(1H, s), 7.20-7.50(8H, m), 7.85-7.95(1H, m), 8.01(1H, s) Reference Example 20-10
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.25 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.20-7.50 ( 8H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.01 (1H, s)

参考例２０−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.51(3H, s), 4.04(3H, s), 5.19(2H, s), 7.25(1H, s), 7.25-7.45(8H, m), 7.99(1H, s) Reference Example 20-11
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.25-7.45 (8H, m), 7.99 ( 1H, s)

参考例２０−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 4.05(3H, s), 5.17(2H, s), 6.44(1H, s), 7.03(1H, s), 7.10-7.55(7H, m), 7.71(1H, d, J=2.5Hz), 7.86(1H, s) Reference Example 20-12
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.10-7.55 ( 7H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.86 (1H, s)

参考例２０−１３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 3.07(3H, s), 4.03(3H, s), 5.18(2H, s), 7.16(1H, s), 7.20-7.45(5H, m), 7.78(1H, s), 8.00-8.10(2H, m), 8.10-8.20(2H, m) Reference Example 20-13
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.63 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.20-7.45 ( 5H, m), 7.78 (1H, s), 8.00-8.10 (2H, m), 8.10-8.20 (2H, m)

参考例２０−１４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.65(3H, s), 4.02(3H, s), 5.17(2H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.45(5H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.70-7.80(2H, m), 8.05-8.10(1H, m) Reference Example 20-14
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.50- 7.60 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.05-8.10 (1H, m)

参考例２０−１５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.01(3H, s), 5.15(2H, s), 7.08(1H, s), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.45(5H, m), 7.74(1H, s), 7.90-8.00(2H, m) Reference Example 20-15
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25- 7.45 (5H, m), 7.74 (1H, s), 7.90-8.00 (2H, m)

参考例２０−１６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 4.02(3H, s), 5.17(2H, s), 7.13(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.05-8.10(2H, m) Reference Example 20-16
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.70- 7.80 (3H, m), 8.05-8.10 (2H, m)

参考例２０−１７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(3H, s), 4.05(3H, s), 5.17(2H, s), 6.46(1H, s), 7.04(1H, s), 7.30-7.70(8H, m), 7.89(1H, s) Reference Example 20-17
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.34 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.30-7.70 ( 8H, m), 7.89 (1H, s)

参考例２０−１８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(3H, s), 4.05(3H, s), 5.16(2H, s), 6.43(1H, s), 7.03(1H, s), 7.30-7.70(9H, m), 7.86(1H, s) Reference Example 20-18
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.34 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.30-7.70 ( 9H, m), 7.86 (1H, s)

参考例２０−１９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 4.03(3H, s), 5.18(2H, s), 7.16(1H, s), 7.32-7.41(5H, m), 7.76-7.79(3H, m), 8.04-8.07(2H, m) Reference Example 20-19
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.63 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 7.76- 7.79 (3H, m), 8.04-8.07 (2H, m)

参考例２０−２０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(6H, m), 4.02(3H, s), 5.16(2H, s), 7.12(1H, s), 7.32-7.41(5H, m), 7.79(1H, s), 8.00-8.05(4H, m) Reference Example 20-20
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.62 (6H, m), 4.02 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 7.79 ( 1H, s), 8.00-8.05 (4H, m)

参考例２０−２１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.16(2H, s), 7.14(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.55(1H, t, J=1.9Hz), 7.79(2H, d, J=1.9Hz), 7.84(1H, s) Reference Example 20-21
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.00 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.55 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.79 (2H, d, J = 1.9Hz), 7.84 (1H, s)

参考例２０−２２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.19(2H, s), 7.21-7.25(2H, m), 7.29-7.64(14H, m), 7.98(1H, s) Reference Example 20-22
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.04 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.29-7.64 (14H, m), 7.98 (1H, s)

参考例２０−２３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.17(2H, s), 7.30-7.60(9H, m), 7.69(1H, s), 7.80-7.90(2H, m), 8.85-8.95(1H, m) Reference Example 20-23
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.00 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.60 (9H, m), 7.69 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.85-8.95 (1H, m)

参考例２０−２４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.81(3H, s), 4.00(3H, s), 5.18(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.71(1H, s), 7.85-7.95(2H, m) Reference Example 20-24
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.81 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.45- 7.60 (3H, m), 7.71 (1H, s), 7.85-7.95 (2H, m)

参考例２１−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンゼン（参考例２０−６）(937mg)、シアン化第一銅(699mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(89mg)、シアン化テトラエチルアンモニウム(305mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(216mg)および１，４−ジオキサン(10mL)の混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチルを加えた後、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(8mL)で粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(671mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.17(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.50-7.70(3H, m), 7.75(1H, s), 8.00-8.15(2H, m) Reference Example 21-1
2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzonitrile 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzene (Reference Example 20-6) (937 mg), cuprous cyanide ( 699 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (89 mg), tetraethylammonium cyanide (305 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (216 mg) and 1,4-dioxane (10 mL) Was stirred at 100 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature and adding ethyl acetate, the mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol (8 mL) and washed with methanol to give the title compound (671 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.04 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.75 (1H, s), 8.00-8.15 (2H, m)

参考例２２−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアミド
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル（参考例２１−１）(706mg)、エタノール(7mL)およびジメチルスルホキシド(28mL)の混合物に5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.1mL)および３０％過酸化水素水(1.2mL)を室温下加えた。混合物を１時間撹拌し、水(100mL)に注いだ。不溶物を濾取し、表題化合物(852mg)を得た。
MS：398(M+1) Reference Example 22-1
2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzamide 2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzonitrile (Reference Example 21-1) (706 mg), ethanol (7 mL) and dimethyl sulfoxide (28 mL) To the mixture was added 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.1 mL) and 30% aqueous hydrogen peroxide (1.2 mL) at room temperature. The mixture was stirred for 1 hour and poured into water (100 mL). The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (852 mg).
MS: 398 (M + 1)

参考例２３−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシチオベンズアミド
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアミド（参考例２２−１）(747mg)、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド(762mg)およびトルエン(20mL)の混合物にクロロアセトン(0.18mL)を室温下加え、その混合物を還流下１時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に水を加えた。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して、表題化合物(240mg)を得た。
MS：414(M+1) Reference Example 23-1
2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxythiobenzamide 2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzamide (Reference Example 22-1) (747 mg), 2,4-bis- (4-methoxy To a mixture of (phenyl)-[1,3,2,4] dithiadiphosphetane 2,4-disulfide (762 mg) and toluene (20 mL) was added chloroacetone (0.18 mL) at room temperature, and the mixture was refluxed 1 Stir for hours. Cool to room temperature and add water to the mixture. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 20-90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (240 mg).
MS: 414 (M + 1)

参考例２４−１
２−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシチオベンズアミド（参考例２３−１）(240mg)およびエタノール(6mL)の混合物にクロロアセトン(0.05mL)を室温下加え、還流下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)を加え、その混合物を８０℃で４０分撹拌した。クロロアセトン(0.05mL)を加え、１時間撹拌し、さらにクロロアセトン(0.02mL)を加え、３０分間撹拌し、なおさらにクロロアセトン(0.05mL)を加え、混合物を３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水を加えた後、不溶物を濾取し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１．２５混合溶液で洗浄し、表題化合物(219mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30-2.40(3H, m), 4.04(3H, s), 5.13(2H, s), 6.90-7.00(2H, m), 7.25-7.45(7H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.55-7.70(2H, m), 7.89(1H, s) Reference Example 24-1
2- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -4-methylthiazole 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxythiobenzamide (Reference Example 23-1) (240 mg) and ethanol Chloroacetone (0.05 mL) was added to a mixture of (6 mL) at room temperature, N, N-dimethylformamide (1 mL) was added under reflux, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 40 minutes. Chloroacetone (0.05 mL) was added and stirred for 1 hour, further chloroacetone (0.02 mL) was added and stirred for 30 minutes, further chloroacetone (0.05 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After cooling to room temperature, water was added to the mixture, the insoluble material was collected by filtration, and washed with a mixed solution of hexane / ethyl acetate = 1 / 1.25 to give the title compound (219 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.30-2.40 (3H, m), 4.04 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.25-7.45 (7H, m ), 7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.89 (1H, s)

参考例２５−１
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール
アセトンオキシム(400mg)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物に０℃でｎ−ブチルリチウム(1.58mol/Lヘキサン溶液、6.93mL)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例２０−２６）(600mg)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。氷冷し、濃硫酸(1.2mL)を加え、混合物を５０分撹拌した。混合物を０℃で5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用い中和し、混合物を酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で粉砕し、表題化合物(440mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.32(3H, s), 4.04(3H, s), 5.16(2H, s), 6.48(1H, s), 7.05(1H, s), 7.30-7.45(7H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.90(1H, s) Reference Example 25-1
5- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-methylisoxazole A mixture of acetone oxime (400 mg) and tetrahydrofuran (25 mL) at 0 ° C. with n-butyllithium (1.58 mol / L hexane) Solution, 6.93 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Methyl 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzoate (Reference Example 20-26) (600 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Ice-cooled, concentrated sulfuric acid (1.2 mL) was added and the mixture was stirred for 50 minutes. The mixture was neutralized at 0 ° C. with 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate and methanol. The organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with hexane / ethyl acetate (1/1) to give the title compound (440 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.32 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.30-7.45 ( 7H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.90 (1H, s)

参考例２５−２
５−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチルの代わりに５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例１−２）を用い参考例２５−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.37(3H, s), 3.91(3H, s), 5.15(2H, s), 6.69(1H, s), 7.25-7.50(7H, m) Reference Example 25-2
5- (5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -3-methylisoxazole 5-Benzyloxy-2-iodo instead of methyl 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzoate The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 25-1 using methyl 4-methoxybenzoate (Reference Example 1-2).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.37 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.25-7.50 (7H, m)

参考例２６−１
１−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンゼン（参考例２０−６）(200mg)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム(1.58mol/Lヘキサン溶液、0.3mL)を加え、−７８℃で混合物を３０分撹拌した。プロピオニルクロリド(0.042mL)およびテトラヒドロフラン(0.75mL)の混合物を同温度で加え混合物を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し表題化合物(169mg)を得た。
MS：411(M+1) Reference Example 26-1
1- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) propan-1-one 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzene (Reference Example 20-6) (200 mg ) And tetrahydrofuran (3 mL) were added n-butyllithium (1.58 mol / L hexane solution, 0.3 mL) at −78 ° C., and the mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes. A mixture of propionyl chloride (0.042 mL) and tetrahydrofuran (0.75 mL) was added at the same temperature and the mixture was stirred for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with water and brine, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (169 mg).
MS: 411 (M + 1)

参考例２７−１
１−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン
１−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（参考例２６−１）(169mg)、臭素(0.024mL)および酢酸エチル(2mL)の混合物を室温で１5分撹拌した。混合物を水、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し、表題化合物(222mg)を得た。
MS：489(M), 490(M+2) Reference Example 27-1
1- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -2-bromopropan-1-one 1- (2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) propan-1-one (Reference Example 26-1) A mixture of (169 mg), bromine (0.024 mL) and ethyl acetate (2 mL) was stirred at room temperature for 15 minutes. The mixture was washed successively with water and brine, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (222 mg).
MS: 489 (M), 490 (M + 2)

参考例２８−１
４−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール
１−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン（参考例２７−１）(210mg)、酢酸アンモニウム(57mg)および酢酸(2mL)の混合物を１２０℃で1時間撹拌した。酢酸アンモニウム(188mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。酢酸エチルおよびメタノールを加え、混合物を水、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジェント溶出）で精製して、表題化合物(69mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.68(3H, s), 2.26(3H, s), 4.06(3H, s), 5.16(2H, s), 6.76(1H, s), 7.25-7.45(7H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.94(1H, s) Reference Example 28-1
4- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -2,5-dimethyloxazole 1- (2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -2-bromopropane-1 -A mixture of ON (Reference Example 27-1) (210 mg), ammonium acetate (57 mg) and acetic acid (2 mL) was stirred at 120 ° C for 1 hour. Ammonium acetate (188 mg) was added and the mixture was stirred overnight. Ethyl acetate and methanol were added, and the mixture was washed successively with water and brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (69 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.68 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.25-7.45 ( 7H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.94 (1H, s)

参考例２９−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例１８−３）(500mg)、５０％ヒドロキシルアミン溶液(0.255mL)およびエタノール(2.6mL)の混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(474mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.17(2H, s), 7.30-7.60(9H, m), 7.69(1H, s), 7.80-7.90(2H, m), 8.85-8.95(1H, m) Reference Example 29-1
2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde oxime 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde (Reference Example 18-3) (500 mg), 50% hydroxylamine solution (0.255 mL) and A mixture of ethanol (2.6 mL) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Cool to room temperature and add water to the mixture. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (474 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.00 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.60 (9H, m), 7.69 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.85-8.95 (1H, m)

２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い参考例２９−１と同様の方法により、参考例２９−２〜参考例２９−３を合成した。これらを表７に示した。 Reference Example 29-2 to Reference Example 29-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 29-1, using the corresponding aldehyde instead of 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde. These are shown in Table 7.

参考例２９−２〜参考例２９−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 29-2 to Reference Example 29-3 are shown below.

参考例２９−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.83(3H, s), 5.18(2H, s), 7.01(1H, s), 7.05-7.16(3H, m), 7.22(2H, d, J=7.9Hz), 7.39(3H, s), 7.44-7.48(2H, m), 7.51(1H, s), 8.61(1H, s) Reference Example 29-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.05-7.16 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (3H, s), 7.44-7.48 (2H, m), 7.51 (1H, s), 8.61 (1H, s)

参考例２９−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.25(1H, s), 7.28-7.45(5H, m), 8.28(1H, s) Reference Example 29-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.88 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.28-7.45 (5H, m), 8.28 (1H, s)

参考例３０−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミドイルクロリド
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム（参考例２９−１）(474mg)、Ｎ−クロロコハク酸イミド(192mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3.5mL)の混合物を室温で５０分撹拌した。氷冷下混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(556mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.16(2H, s), 6.95(1H, s), 7.25-7.60(8H, m), 7.70(1H, s), 7.80-7.90(2H, m), 8.43(1H, s) Reference Example 30-1
2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzenecarboxymidoyl chloride 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde oxime (Reference Example 29-1) (474 mg), N-chlorosuccinimide ( 192 mg) and N, N-dimethylformamide (3.5 mL) were stirred at room temperature for 50 minutes. Water was added to the mixture under ice cooling. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (556 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.00 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.25-7.60 (8H, m), 7.70 (1H, s), 7.80- 7.90 (2H, m), 8.43 (1H, s)

参考例３０−２
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゼンカルボキシミドイルクロリド
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシムの代わりに５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンズアルデヒドオキシム（参考例２９−２）を用い参考例３０−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.69(3H, s), 5.14(2H, s), 6.74(1H, s), 7.12(1H, s), 7.27-7.47(10H, m), 8.14(1H, br s) Reference Example 30-2
5-Benzyloxy-4-methoxy-2-phenylsulfanylbenzene 2-carboxysulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxy-2-phenylsulfanylbenzaldehyde instead of 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde oxime The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 30-1 using oxime (Reference Example 29-2).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.69 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.27-7.47 (10H, m), 8.14 ( 1H, br s)

参考例３１−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミドイルクロリド（参考例３０−１）(50mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に２８％アンモニア水(1mL)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水の間で分液し、分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(46mg)をえた。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.74(3H, s), 5.12(2H, s), 6.86(1H, s), 7.15(1H, s), 7.16-7.46(10H, m) Reference Example 31-1
2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-N-hydroxy-4-methoxybenzamidine 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzenecarboxymidoyl chloride (Reference Example 30-1) (50 mg) and tetrahydrofuran ( 5%) was added 28% aqueous ammonia (1 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (46 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.74 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.16-7.46 (10H, m)

参考例３１−２
５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンズアミジン
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミドイルクロリドの代わりに５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゼンカルボキシミドイルクロリド（参考例３０−２）を用い参考例３１−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.75(3H, s), 5.13(2H, s), 6.86(1H, s), 7.15(1H, s), 7.28-7.45(5H, s) Reference Example 31-2
5-benzyloxy-4-methoxy-2 instead of 5-benzyloxy-N-hydroxy-4-methoxy-2-phenylsulfanylbenzamidine 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzenecarboxymidyl chloride -The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 31-1, using phenylsulfanylbenzenecarboxymidoyl chloride (Reference Example 30-2).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.75 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.28-7.45 (5H, s)

参考例３２−１
５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアミジン
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム（参考例２９−３）(19.8g)、Ｎ−クロロコハク酸イミド(8.27g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(260mL)の混合物を室温で３０分撹拌した。２８％アンモニア水(50mL)を加え、混合物を３０分撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液した。分取した有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にメタノールで粉砕し、表題化合物(16.2g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.87(3H, s), 5.09(2H, s), 7.00(1H, s), 7.28-7.43(6H, m) Reference Example 32-1
5-Benzyloxy-N-hydroxy-2-iodo-4-methoxybenzamidine 5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzaldehyde oxime (Reference Example 29-3) (19.8 g), N-chlorosuccinimide ( A mixture of 8.27 g) and N, N-dimethylformamide (260 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. 28% aqueous ammonia (50 mL) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (16.2 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.28-7.43 (6H, m)

参考例３３−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン（参考例３１−１）(500mg)およびピリジン(3.5mL)の混合物に室温下シクロヘキサンカルボニルクロリド(0.195mL)を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した後、１２０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に水を加えた。その混合物を酢酸エチルおよびメタノールの溶液で抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで粉砕し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジェント溶出)で精製し、表題化合物(247mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.10-2.00(8H, m), 2.05-2.20(2H, m), 2.90-3.05(1H, m), 4.01(3H, s), 5.15(2H, s), 7.10(1H, s), 7.25-7.60(8H, m), 7.79(1H, s), 7.85-8.00(2H, m) Reference Example 33-1
3- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -5-cyclohexyl- [1,2,4] oxadiazole 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-N-hydroxy-4-methoxy Cyclohexanecarbonyl chloride (0.195 mL) was added to a mixture of benzamidine (Reference Example 31-1) (500 mg) and pyridine (3.5 mL) at room temperature. The mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour and then stirred at 120 ° C. for 3.5 hours. Cool to room temperature and add water to the mixture. The mixture was extracted with a solution of ethyl acetate and methanol. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with hexane and ethyl acetate, and the filtrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (247 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.10-2.00 (8H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 4.01 (3H, s), 5.15 (2H, s ), 7.10 (1H, s), 7.25-7.60 (8H, m), 7.79 (1H, s), 7.85-8.00 (2H, m)

２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジンおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドの代わりに対応するベンズアミジンおよび酸クロライドもしくは酸無水物を用い参考例３３−１と同様の方法により、参考例３３−２〜参考例３３−１３を合成した。これらを表８に示した。 Reference was made in the same manner as in Reference Example 33-1 except that 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-N-hydroxy-4-methoxybenzamidine and cyclohexanecarbonyl chloride were replaced with the corresponding benzamidine and acid chloride or acid anhydride. Example 33-2 to Reference Example 33-13 were synthesized. These are shown in Table 8.

参考例３３−２〜参考例３３−１３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 33-2 to Reference Example 33-13 are shown below.

参考例３３−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 4.01(3H, s), 5.15(2H, s), 7.07(1H, s), 7.25-7.45(5H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.77(1H, s), 7.85-7.95(2H, m) Reference Example 33-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.45- 7.60 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.85-7.95 (2H, m)

参考例３３−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.75(3H, s), 5.13(2H, s), 6.86(1H, s), 7.15(1H, s), 7.28-7.72(9H, m) Reference Example 33-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.75 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.28-7.72 (9H, m)

参考例３３−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.18-1.29(4H, m), 2.15-2.26(1H, m), 4.01(3H, s), 5.14(2H, s), 7.07(1H, s), 7.29-7.42(5H, m), 7.43-7.59(3H, m), 7.78(1H, s), 7.86-7.93(2H, m) Reference Example 33-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.18-1.29 (4H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 4.01 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.29-7.42 (5H, m), 7.43-7.59 (3H, m), 7.78 (1H, s), 7.86-7.93 (2H, m)

参考例３３−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.18(2H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.65(8H, m), 7.81(1H, s), 7.85-7.95(2H, m) Reference Example 33-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.04 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.65 (8H, m), 7.81 (1H, s), 7.85- 7.95 (2H, m)

参考例３３−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.18(2H, s), 7.19(1H, s), 7.25-7.65(11H, m), 7.81(1H, s), 7.95-8.00(2H, m), 8.05-8.10(1H, m) Reference Example 33-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.03 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.25-7.65 (11H, m), 7.81 (1H, s), 7.95- 8.00 (2H, m), 8.05-8.10 (1H, m)

参考例３３−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 5.19(2H, s), 7.17(1H, s), 7.30-7.65(10H, m), 7.86(1H, s), 7.90-8.10(4H, m) Reference Example 33-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.05 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.65 (10H, m), 7.86 (1H, s), 7.90- 8.10 (4H, m)

参考例３３−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.18(2H, s), 7.16(1H, s), 7.25-7.60(10H, m), 7.84(1H, s), 7.85-7.95(2H, m), 8.00-8.10(2H, m) Reference Example 33-8
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.04 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.25-7.60 (10H, m), 7.84 (1H, s), 7.85- 7.95 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m)

参考例３３−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.47(9H, s), 4.01(3H, s), 5.16(2H, s), 7.11(1H, s), 7.30-7.60(8H, m), 7.79(1H, s), 7.90-8.00(2H, m) Reference Example 33-9
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.47 (9H, s), 4.01 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.30-7.60 (8H, m), 7.79 ( 1H, s), 7.90-8.00 (2H, m)

参考例３３−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.10(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.80-3.00(2H, m), 4.01(3H, s), 5.15(2H, s), 7.09(1H, s), 7.30-7.60(8H, m), 7.77(1H, s), 7.80-8.00(2H, m) Reference Example 33-10
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.00-1.10 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 4.01 (3H, s), 5.15 (2H, s ), 7.09 (1H, s), 7.30-7.60 (8H, m), 7.77 (1H, s), 7.80-8.00 (2H, m)

参考例３３−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.55(3H, s), 4.01(3H, s), 4.73(2H, s), 5.16(2H, s), 7.09(1H, s), 7.30-7.60(8H, m), 7.76(1H, s), 7.90-8.00(2H, m) Reference Example 33-11
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.55 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.73 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.30-7.60 ( 8H, m), 7.76 (1H, s), 7.90-8.00 (2H, m)

参考例３３−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 4.10(3H, s), 5.16(2H, s), 7.10(1H, s), 7.25-7.60(8H, m), 7.78(1H, s), 7.90-8.00(2H, m) Reference Example 33-12
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.03 (3H, s), 4.10 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.25-7.60 (8H, m), 7.78 ( 1H, s), 7.90-8.00 (2H, m)

参考例３３−１３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.29-7.44(7H, m) Reference Example 33-13
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.29-7.44 (7H, m)

参考例３４−１
（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム(80％、307mg)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に０℃で２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例２０−２６）(2g)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物を加え、その混合物を１時間撹拌した。水(2mL) および5mol/L水酸化ナトリウム(0.5mL) を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、セライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(1.87g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.97(1H, t, J=7.3Hz), 3.98(3H, s), 4.57(2H, d, J=7.3Hz), 5.20(2H, s), 7.04(1H, s), 7.25-7.45(5H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.69(1H, s), 7.80-7.90(2H, m) Reference Example 34-1
(2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) methanol To a mixture of lithium aluminum hydride (80%, 307 mg) and tetrahydrofuran (20 mL) at 0 ° C. 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4- A mixture of methyl methoxybenzoate (Reference Examples 20-26) (2 g) and tetrahydrofuran (50 mL) was added and the mixture was stirred for 1 hour. Water (2 mL) and 5 mol / L sodium hydroxide (0.5 mL) were added at 0 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the mixture was added anhydrous magnesium sulfate, filtered through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.87 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.98 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.20 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m)

参考例３５−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例２０−２６）(1.85g)、水酸化カリウム(1.26g)、水(3mL)および１，４−ジオキサン(30mL)の混合物を７０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に2mol/L塩酸(30mL)と酢酸エチル(200mL)を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を６５％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、６５％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.63g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.92(3H, s), 5.21(2H, s), 7.25-7.50(6H, m), 7.50-7.70(4H, m), 7.90-8.05(2H, m), 13.37(1H, br s) Reference Example 35-1
2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzoic acid 2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzoate methyl (Reference Example 20-26) (1.85 g), potassium hydroxide (1.26 g) , Water (3 mL) and 1,4-dioxane (30 mL) were stirred at 70 ° C. for 14 h. After cooling to room temperature, 2 mol / L hydrochloric acid (30 mL) and ethyl acetate (200 mL) were added to the mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 65% diethyl ether / hexane and washed with 65% diethyl ether / hexane to give the title compound (1.63 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.92 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.25-7.50 (6H, m), 7.50-7.70 (4H, m), 7.90-8.05 (2H) , m), 13.37 (1H, br s)

参考例３６−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，４，２］ジオキサゾール−５−オン
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸（参考例３５−１）(797mg)およびトルエン(10mL)の混合物に室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1滴）および塩化チオニル(0.44mL)を加え、その混合物を８０℃で３０分撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧下濃縮した。残渣およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に５０％ヒドロキシルアミン溶液(0.44mL)を室温下加え、その混合物を1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと2mol/L塩酸の間で分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミドを得た。
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミドおよびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に室温下でトリエチルアミン(0.67mL)を加え、トリホスゲン(712mg)をゆっくり加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(747mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.19(2H, s), 7.11(1H, s), 7.33-7.40(5H, m), 7.52-7.63(3H, m), 7.72(1H, s), 7.92-7.94(2H, m) Reference Example 36-1
3- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-[1,4,2] dioxazol-5-one 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzoic acid (reference example) 35-1) To a mixture of (797 mg) and toluene (10 mL) was added N, N-dimethylformamide (1 drop) and thionyl chloride (0.44 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 30 min. The mixture was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. To a mixture of the residue and tetrahydrofuran (10 mL) was added 50% hydroxylamine solution (0.44 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was partitioned between ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-N-hydroxy-4-methoxybenzamide. .
To a mixture of 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-N-hydroxy-4-methoxybenzamide and tetrahydrofuran (20 mL) was added triethylamine (0.67 mL) at room temperature, and triphosgene (712 mg) was slowly added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol and washed with methanol to give the title compound (747 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.03 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.33-7.40 (5H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.92-7.94 (2H, m)

参考例３７−１
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
Ｎ'−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１３−５）(716mg)、トリフルオロ酢酸(2mL)および塩化メチレン(10mL)の混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧下濃縮し、２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸ヒドラジドトリフルオロ酢酸塩を得た。
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸ヒドラジドトリフルオロ酢酸塩およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に氷冷下、トリエチルアミン(1.6mL)およびＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(272mg)を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、氷冷下2mol/L塩酸(20mL)を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(417mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.19(2H, s), 7.15(1H, s), 7.32-7.61(8H, m), 7.79(1H, s), 7.91-7.93(2H, m), 8.87(1H, br) Reference Example 37-1
5- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3H- [1,3,4] oxadiazol-2-one N ′-(2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4 A mixture of tert-butyl methoxybenzoyl) hydrazinecarboxylate (Reference Example 13-5) (716 mg), trifluoroacetic acid (2 mL) and methylene chloride (10 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzoic acid hydrazide trifluoroacetate.
To a mixture of 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzoic acid hydrazide trifluoroacetate and tetrahydrofuran (10 mL) was added triethylamine (1.6 mL) and N, N′-carbonyldiimidazole (272 mg) under ice cooling. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Ethyl acetate was added to the mixture, and 2 mol / L hydrochloric acid (20 mL) was added under ice cooling. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (417 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.03 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.32-7.61 (8H, m), 7.79 (1H, s), 7.91- 7.93 (2H, m), 8.87 (1H, br)

参考例３８−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン（参考例３１−１）(300mg)、三ふっ化ほう素ジメチルエーテル錯体(２滴)およびオルトぎ酸トリメチル(0.8mL)の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジェント溶出)で精製し、表題化合物(142mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02(3H, s), 5.16(2H, s), 7.08(1H, s), 7.30-7.42(5H, m), 7.46-7.60(3H, m), 7.76(1H, s), 7.90-7.97(2H, m), 8.76(1H, s) Reference Example 38-1
3- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-[1,2,4] oxadiazole 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-N-hydroxy-4-methoxybenzamidine (reference Example 31-1) A mixture of (300 mg), boron trifluoride dimethyl ether complex (2 drops) and trimethyl orthoformate (0.8 mL) was stirred at 100 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added, the mixture was washed with water, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-100% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (142 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.02 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.30-7.42 (5H, m), 7.46-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, s), 7.90-7.97 (2H, m), 8.76 (1H, s)

参考例３９−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン（参考例３３−１）(326mg)、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(154mg)および１，４−ジオキサン(5mL)の混合物を１００℃で1時間撹拌した。室温まで冷却し、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸(10mL)を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(199mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.96(3H, s), 5.17(2H, s), 7.35-7.45(5H, m), 7.57(1H, s), 7.59-7.62(2H, m), 7.67-7.70(2H, m), 7.90-7.92(2H, m), 12.75(1H, br) Reference Example 39-1
3- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5-one 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-N-hydroxy-4 A mixture of -methoxybenzamidine (Reference Example 33-1) (326 mg), N, N′-carbonyldiimidazole (154 mg) and 1,4-dioxane (5 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid (10 mL) were added to the mixture. The separated organic layer was washed with 2 mol / L hydrochloric acid and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (199 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m), 7.57 (1H, s), 7.59-7.62 (2H, m ), 7.67-7.70 (2H, m), 7.90-7.92 (2H, m), 12.75 (1H, br)

参考例４０−１
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
メチルヒドラジン(51mg)、トリエチルアミン(0.226mL)およびクロロホルム(1.5mL)の混合物に−１０℃で２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミドイルクロリド（参考例３０−１）(350mg)およびクロロホルム(15mL)の混合物を加え、その混合物を０℃で３０分、室温で１．５時間撹拌した。メチルヒドラジン(0.025mL)加え、１時間撹拌し、さらにメチルヒドラジン(0.025mL)加え、１時間撹拌し、なおさらにメチルヒドラジン(0.025mL)加え、１時間混合物を撹拌した。水を加え、その混合物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄後減圧下濃縮し、Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミド酸１−メチルヒドラジドを得た。
Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミド酸１−メチルヒドラジド、２％アセトアルデヒド−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(1.79g)、酢酸(１０滴)およびジエチルエーテル(4mL)の混合物を還流下1時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、その混合物を酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮し、Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミド酸１−メチル−２−エチリデンヒドラジドを得た。
Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミド酸１−メチル−２−エチリデンヒドラジドおよび酢酸(2.7mL)の混合物を１００℃で1時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジェント溶出）で精製して表題化合物(263mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 3.53(3H, s), 4.03(3H, s), 5.12(2H, s), 6.80(1H, s), 7.25-7.50(7H, m), 7.50-7.65(3H, m), 7.81(1H, s) Reference Example 40-1
5- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H- [1,2,4] triazole methylhydrazine (51 mg), triethylamine (0.226 mL) and chloroform (1.5 to a mixture of 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzenecarboxymidoyl chloride (Reference Example 30-1) (350 mg) and chloroform (15 mL) at −10 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 1.5 hours. Methyl hydrazine (0.025 mL) was added and stirred for 1 hour, further methyl hydrazine (0.025 mL) was added and stirred for 1 hour, and further methyl hydrazine (0.025 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added and the mixture was extracted with a mixture of ethyl acetate and methanol. The separated organic layer was washed successively with water and brine and then concentrated under reduced pressure to obtain 1-methylhydrazide of N-hydroxy-2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzenecarboxymido acid.
N-hydroxy-2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzenecarboxamic acid 1-methylhydrazide, 2% acetaldehyde-N, N-dimethylformamide solution (1.79 g), acetic acid (10 drops) and diethyl ether A mixture of (4 mL) was stirred under reflux for 1 hour. Cooled to room temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate and methanol. The organic layer was washed successively with water and brine and then concentrated under reduced pressure to give 1-methyl-2-ethylidene hydrazide of N-hydroxy-2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzenecarboxymido acid.
A mixture of 1-methyl-2-ethylidene hydrazide and N-hydroxy-2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzenecarboxymate acid and acetic acid (2.7 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, water was added to the mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate and methanol. The organic layer was washed successively with water and brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 20-90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (263 mg). Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.30 (3H, s), 3.53 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.25-7.50 ( 7H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.81 (1H, s)

参考例４１−１
２−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例１８−３）(500mg)、Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン(169mg)およびメタノール(2.6mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、１５０℃で１０分間加熱した。混合物を減圧下濃縮した。残渣および１，４−ジオキサン(2.6mL)の混合物を還流下２６時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１混合溶液で粉砕し、表題化合物(390mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.49(3H, s), 4.05(3H, s), 5.12(2H, s), 6.91(1H, s), 7.25-7.50(11H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.67(1H, d, J=8.0Hz), 7.81(1H, s) Reference Example 41-1
2- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -1-methyl-1H-benzimidazole 2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde (Reference Example 18-3) (500 mg ), N-methyl-1,2-phenylenediamine (169 mg) and methanol (2.6 mL) were irradiated with microwaves while stirring and heated at 150 ° C. for 10 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue and 1,4-dioxane (2.6 mL) was stirred under reflux for 26 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5-90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) and pulverized with a mixed solution of hexane / ethyl acetate = 1/1 to obtain the title compound (390 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.49 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.25-7.50 (11H, m), 7.50- 7.60 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.81 (1H, s)

参考例４２−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシビフェニル
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン（参考例２０−１）(304mg)、フェニルボロン酸(153mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(41mg)、フッ化セシウム(271mg)、１，４−ジオキサン(1.8mL)、エタノール(0.54mL)および水(0.54mL)の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５−６７％酢酸エチル／ヘキサン、グラジェント溶出）で精製して、表題化合物(269mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 5.11(2H, s), 6.72(1H, s), 6.85-6.95(2H, m), 7.10-7.45(13H, m), 7.95(1H, s) Reference Example 42-1
2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybiphenyl 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-bromo-5-methoxybenzene (Reference Example 20-1) (304 mg), phenylboronic acid (153 mg), A mixture of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (41 mg), cesium fluoride (271 mg), 1,4-dioxane (1.8 mL), ethanol (0.54 mL) and water (0.54 mL) was added at 100 ° C. under an argon atmosphere. For 14 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through a Celite® layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 25-67% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (269 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.05 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.10-7.45 (13H, m), 7.95 (1H, s)

１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼンおよびフェニルボロン酸の代わりに対応するアリールハライドおよびボロン酸を用い参考例４２−１と同様の方法により、参考例４２−２〜参考例４２−９を合成した。これらを表９に示した。 Reference Example 42-2 was prepared in the same manner as Reference Example 42-1 using the corresponding aryl halide and boronic acid instead of 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-bromo-5-methoxybenzene and phenylboronic acid. -Reference Example 42-9 was synthesized. These are shown in Table 9.

参考例４２−２〜参考例４２−８の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 42-2 to Reference Example 42-8 are shown below.

参考例４２−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 5.12(2H, s), 6.65(1H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.20-7.50(12H, m), 7.93(1H, s) Reference Example 42-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.20-7.50 (12H, m), 7.93 (1H, s)

参考例４２−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.83(3H, s), 4.04(3H, s), 5.10(2H, s), 6.65-6.75(3H, m), 6.80-6.90(2H, m), 7.15-7.45(10H, m), 7.93(1H, s) Reference Example 42-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.65-6.75 (3H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.15-7.45 (10H, m), 7.93 (1H, s)

参考例４２−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 5.07(1H, d, J=12.3Hz), 5.16(1H, d, J=12.3Hz), 6.49-6.51(1H, m), 6.78(1H, s), 6.82-6.94(4H, m), 7.14-7.18(3H, m), 7.29-7.36(5H, m), 7.44(1H, s), 7.69-7.71(1H, m), 8.03(1H, s) Reference Example 42-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.09 (3H, s), 5.07 (1H, d, J = 12.3Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.3Hz), 6.49-6.51 (1H, m) , 6.78 (1H, s), 6.82-6.94 (4H, m), 7.14-7.18 (3H, m), 7.29-7.36 (5H, m), 7.44 (1H, s), 7.69-7.71 (1H, m) , 8.03 (1H, s)

参考例４２−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 5.13(2H, s), 6.77(1H, s), 6.90-7.00(2H, m), 7.01(2H, d, J=1.9Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.30-7.45(7H, m), 7.88(1H, s) Reference Example 42-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.05 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.30-7.45 (7H, m), 7.88 (1H, s)

参考例４２−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.25-0.35(2H, m), 0.60-0.75(2H, m), 2.35-2.45(1H, m), 3.97(3H, s), 5.14(2H, s), 6.40(1H, s), 7.25-7.60(8H, m), 7.75-7.90(3H, m) Reference Example 42-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.25-0.35 (2H, m), 0.60-0.75 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 3.97 (3H, s), 5.14 (2H, s ), 6.40 (1H, s), 7.25-7.60 (8H, m), 7.75-7.90 (3H, m)

参考例４２−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 5.12(2H, s), 6.66(1H, s), 6.80-6.90(2H, m), 7.00-7.50(10H, m), 7.94(1H, s), 8.30-8.50(2H, m) Reference Example 42-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.05 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.00-7.50 (10H, m), 7.94 (1H, s), 8.30-8.50 (2H, m)

参考例４２−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 5.13(2H, s), 6.69(1H, s), 7.00-7.60(12H, m), 7.90(1H, s), 7.95(1H, s), 8.40-8.60(1H, m) Reference Example 42-8
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.00-7.60 (12H, m), 7.90 (1H, s), 7.95 ( 1H, s), 8.40-8.60 (1H, m)

参考例４３−１
２−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン（参考例２０−１）(569mg)、２−トリブチルスタンナニルピラジン(485mg)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド(92mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、１８０℃で１５分間加熱した。混合物を水に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(116mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.14(2H, s), 6.88(1H, s), 7.29-7.54(10H, m), 7.84(1H, s), 8.35(1H, br s), 8.52(1H, br s), 8.66(1H, br s) Reference Example 43-1
2- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) pyrazine 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-bromo-5-methoxybenzene (Reference Example 20-1) (569 mg), 2- A mixture of tributylstannylpyrazine (485 mg), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (92 mg) and N, N-dimethylformamide (15 mL) was irradiated with microwaves and heated at 180 ° C. for 15 minutes. did. The mixture was poured into water. The mixture was extracted with diethyl ether, the organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 20-100% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (116 mg )
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.03 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.29-7.54 (10H, m), 7.84 (1H, s), 8.35 ( 1H, br s), 8.52 (1H, br s), 8.66 (1H, br s)

１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼンおよび２−トリブチルスタンナニルピラジンの代わりに対応するアリールハライドおよびアリールスズを用い参考例４３−１と同様の方法により、参考例４３−２〜参考例４３−７を合成した。これらを表１０に示した。 Reference Example 43 was prepared in the same manner as Reference Example 43-1, except that 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-bromo-5-methoxybenzene and 2-tributylstannylpyrazine were substituted with the corresponding aryl halide and aryltin. -2 to Reference Example 43-7 were synthesized. These are shown in Table 10.

参考例４３−２〜参考例４３−７の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 43-2 to Reference Example 43-7 are shown below.

参考例４３−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.13(2H, s), 6.98(1H, s), 7.29-7.41(7H, m), 7.43(1H, d, J=3.3Hz), 7.45-7.52(1H, m), 7.61-7.67(2H, m), 7.71(1H, d, J=3.5Hz), 7.86(1H, s) Reference Example 43-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.03 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.29-7.41 (7H, m), 7.43 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.45-7.52 (1H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 3.5Hz), 7.86 (1H, s)

参考例４３−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 5.16(2H, s), 7.05(1H, s), 7.30-7.55(10H, m), 7.64-7.70(2H, m), 7.87-7.93(3H, m) Reference Example 43-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.30-7.55 (10H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 7.87-7.93 (3H, m)

参考例４３−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 5.22(2H, s), 7.30-7.49(11H, m), 7.51-7.57(1H, m), 7.71-7.76(1H, m), 7.85-7.90(2H, m), 7.93(1H, s) Reference Example 43-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.07 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.30-7.49 (11H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 7.71-7.76 (1H, m ), 7.85-7.90 (2H, m), 7.93 (1H, s)

参考例４３−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.18(2H, s), 7.18(1H, d, J=0.6Hz), 7.28(1H, s), 7.31-7.43(5H, m), 7.44-7.49(2H, m), 7.52-7.57(1H, m), 7.66(1H, d, J=0.6Hz), 7.81-7.86(3H, m) Reference Example 43-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.03 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.28 (1H, s), 7.31-7.43 (5H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 0.6Hz), 7.81-7.86 (3H, m)

参考例４３−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02(3H, s), 5.15(2H, s), 6.37(1H, dd, J=3.1, 1.9Hz), 6.66(1H, dd, J=3.5, 0.6Hz), 7.02(1H, s), 7.26-7.27(1H, m), 7.31-7.47(8H, m), 7.56-7.58(2H, m), 7.92(1H, s) Reference Example 43-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.02 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J = 3.1, 1.9 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 3.5, 0.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.26-7.27 (1H, m), 7.31-7.47 (8H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.92 (1H, s)

参考例４３−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.12(2H, s), 6.85(1H, s), 6.95(1H, dd, J=5.1, 3.5Hz), 7.08(1H, dd, J=3.5, 1.3Hz), 7.20(1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 7.21-7.25(2H, m), 7.30-7.42(8H, m), 7.97(1H, s) Reference Example 43-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.04 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 3.5, 1.3Hz), 7.20 (1H, dd, J = 5.1, 1.3Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.30-7.42 (8H, m), 7.97 (1H, s)

参考例４４−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸アミド
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸メチル（参考例３３−１２）(468mg)、２８％アンモニア水(0.9mL)およびテトラヒドロフラン(16mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:４０−１００％酢酸エチル/ヘキサン、グラジェント溶出)で精製し、表題化合物(209mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.97(3H, s), 5.17(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.55-7.80(4H, m), 7.85-7.95(2H, m), 8.48(1H, br s), 8.76(1H, br s) Reference Example 44-1
3- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-[1,2,4] oxadiazole-5-carboxylic acid amide 3- (2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4- Methoxyphenyl)-[1,2,4] oxadiazole-5-carboxylate methyl (Reference Example 33-12) (468 mg), 28% aqueous ammonia (0.9 mL) and tetrahydrofuran (16 mL) Stir for hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 40-100% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (209 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.55-7.80 (4H, m), 7.85-7.95 (2H, m ), 8.48 (1H, br s), 8.76 (1H, br s)

参考例４５−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニトリル
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸アミド（参考例４４−１）(209mg)および１，４−ジオキサン(4.5mL)の混合物に０℃でピリジン(0.182mL)および無水トリフルオロ酢酸(0.126mL)を加え、その混合物を室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を2mol/L塩酸に注いだ。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(194mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02(3H, s), 5.17(2H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.70(8H, m), 7.74(1H, s), 7.85-8.00(2H, m) Reference Example 45-1
3- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-[1,2,4] oxadiazole-5-carbonitrile 3- (2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxy) Phenyl)-[1,2,4] oxadiazole-5-carboxylic acid amide (Reference Example 44-1) (209 mg) and 1,4-dioxane (4.5 mL) at 0 ° C. with pyridine (0.182 mL) And trifluoroacetic anhydride (0.126 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ethyl acetate was added and the mixture was poured into 2 mol / L hydrochloric acid. The separated organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (194 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.02 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.30-7.70 (8H, m), 7.74 (1H, s), 7.85- 8.00 (2H, m)

参考例４６−１および参考例４６−２
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（参考例４６−１）
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（参考例４６−２）
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル（参考例２１−１）(500mg)、トリメチルシリルアジド(0.347mL)、ジメチルスズオキシド(113mg)およびトルエン(3mL)の混合物を９３℃で３０分間、１０４℃で３０分撹拌した。トリメチルシリルアジド(0.173mL)を加え、９０℃で５．５時間撹拌し、トリメチルシリルアジド(0.347mL)およびジメチルスズオキシド(113mg)を加え、９０℃で終夜撹拌し、さらにトリメチルシリルアジド(0.347mL)、ジメチルスズオキシド(108mg)およびジメチルスルホキシド(3mL)を加えて、９０℃で１日混合物を撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(193mg)およびヨードメタン(0.082mL)を加え、その混合物を１．５時間撹拌した。炭酸カリウム(213mg)およびヨードメタン(0.082mL)を加え、室温で混合物を終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（参考例４６−１）(70mg)および５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（参考例４６−２）(85mg)を得た。 Reference Example 46-1 and Reference Example 46-2
5- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -1-methyl-1H-tetrazole (Reference Example 46-1)
5- (2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -2-methyl-2H-tetrazole (Reference Example 46-2)
A mixture of 2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzonitrile (Reference Example 21-1) (500 mg), trimethylsilyl azide (0.347 mL), dimethyltin oxide (113 mg) and toluene (3 mL) at 93 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at 104 ° C. for 30 minutes. Trimethylsilyl azide (0.173 mL) was added and stirred at 90 ° C. for 5.5 hours, trimethylsilyl azide (0.347 mL) and dimethyltin oxide (113 mg) were added, stirred at 90 ° C. overnight, and further trimethylsilyl azide (0.347 mL), Dimethyltin oxide (108 mg) and dimethyl sulfoxide (3 mL) were added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 day. After cooling to room temperature, water was added and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine and concentrated under reduced pressure. To a mixture of the residue and N, N-dimethylformamide (10 mL) was added potassium carbonate (193 mg) and iodomethane (0.082 mL) at room temperature and the mixture was stirred for 1.5 hours. Potassium carbonate (213 mg) and iodomethane (0.082 mL) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added and the mixture was extracted with a mixture of ethyl acetate and methanol. The organic layer was washed successively with water and brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0-90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give 5- (2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -1-methyl-1H. -Tetrazole (Reference Example 46-1) (70 mg) and 5- (2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -2-methyl-2H-tetrazole (Reference Example 46-2) (85 mg). Obtained.

参考例４６−１〜参考例４６−２の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 46-1 to Reference Example 46-2 are shown below.

参考例４６−１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 4.37(3H, s), 5.16(2H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.50(7H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.80-7.90(3H, m) Reference Example 46-1
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.03 (3H, s), 4.37 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.50 (7H, m), 7.50- 7.60 (1H, m), 7.80-7.90 (3H, m)

参考例４６−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.85(3H, s), 4.04(3H, s), 5.13(2H, s), 6.75(1H, s), 7.25-7.70(10H, m), 7.76(1H, s) Reference Example 46-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.25-7.70 (10H, m), 7.76 ( 1H, s)

参考例４７−１
４−ベンゼンスルホニル−２−メトキシ−５−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェノール
３−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例３３−３）(161mg)、ｍ−クロロ過安息香酸(231mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾールおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(85mg)を室温下で加え，その混合物を１０分間撹拌した。1mol/L塩酸を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:１０−１００％酢酸エチル/ヘキサン、グラジェント溶出)で精製し、表題化合物(97mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 7.19(1H, s), 7.43-7.49(2H, m), 7.50-7.57(2H, m), 7.58-7.65(1H, m), 7.84(1H, s), 7.91(2H, m), 7.89-7.94(2H, m), 8.08-8.13(2H, m) Reference Example 47-1
4-Benzenesulfonyl-2-methoxy-5- (5-phenyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenol 3- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-phenylsulfanylphenyl) A mixture of -5-phenyl- [1,2,4] oxadiazole (Reference Example 33-3) (161 mg), m-chloroperbenzoic acid (231 mg) and methylene chloride (10 mL) was stirred at room temperature overnight. A 1 mol / L aqueous sodium thiosulfate solution and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 3- (2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl). ) -5-phenyl- [1,2,4] oxadiazole was obtained.
To a mixture of 3- (2-benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -5-phenyl- [1,2,4] oxadiazole and methylene chloride (10 mL) was added titanium tetrachloride (85 mg) at room temperature. Added under and the mixture was stirred for 10 minutes. 1 mol / L hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-100% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (97 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.07 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.43-7.49 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.58-7.65 (1H, m ), 7.84 (1H, s), 7.91 (2H, m), 7.89-7.94 (2H, m), 8.08-8.13 (2H, m)

参考例４８−１
２−メトキシ−５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）フェノール
３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例３３−１３）(300mg)、ナフタレン−２−チオール(137mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(33mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(38mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(230mg)およびトルエン(10mL)の混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮し、３−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イルスルファニル）フェニル］−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
３−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イルスルファニル）フェニル］−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール、ｍ−クロロ過安息香酸(566mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し、３−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（ナフタレン−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
３−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（ナフタレン−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール、四塩化チタン(175mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物を室温で１５分間撹拌した。2mol/L塩酸(10mL)を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(160mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 7.01(1H, s), 7.39-7.56(3H, m), 7.83-7.91(1H, m), 7.94(1H, s), 7.99-8.12(2H, m), 8.33-8.43(1H, m) Reference Example 48-1
2-Methoxy-5- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -4- (naphthalene-1-sulfonyl) phenol 3- (5-benzyloxy-2-iodo-4 -Methoxyphenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole (Reference Example 33-13) (300 mg), naphthalene-2-thiol (137 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) A mixture of (33 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (38 mg), N, N-diisopropylethylamine (230 mg) and toluene (10 mL) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3- [5-benzyloxy-4-methoxy-2- (naphthalen-1-ylsulfanyl) phenyl] -5. -Methyl- [1,2,4] oxadiazole was obtained.
3- [5-Benzyloxy-4-methoxy-2- (naphthalen-1-ylsulfanyl) phenyl] -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole, m-chloroperbenzoic acid (566 mg) and A mixture of methylene chloride (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. To the mixture were added saturated aqueous sodium hydrogensulfite solution, 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and brine, concentrated under reduced pressure, and 3- [5-benzyloxy-4-methoxy-2- (naphthalene-1-sulfonyl) phenyl]- 5-Methyl- [1,2,4] oxadiazole was obtained.
3- [5-Benzyloxy-4-methoxy-2- (naphthalene-1-sulfonyl) phenyl] -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole, titanium tetrachloride (175 mg) and methylene chloride (10 mL ) Was stirred at room temperature for 15 minutes. 2 mol / L hydrochloric acid (10 mL) was added and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-100% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (160 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.05 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.39-7.56 (3H, m), 7.83-7.91 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.99-8.12 (2H, m), 8.33-8.43 (1H, m)

ナフタレン−２−チオールの代わりに対応するチオールを用い参考例４８−１と同様の方法により、参考例４８−２〜参考例４８−５を合成した。これらを表１１に示した。 Reference Example 48-2 to Reference Example 48-5 were synthesized in the same manner as Reference Example 48-1 using the corresponding thiol instead of naphthalene-2-thiol. These are shown in Table 11.

参考例４８−２〜参考例４８−５の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 48-2 to Reference Example 48-5 are shown below.

参考例４８−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50-2.55(3H, m), 3.72-3.76(3H, m), 4.06-4.09(3H, m), 6.87-6.92(1H, m), 7.00-7.08(2H, m), 7.48-7.56(1H, m), 7.85(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.93-7.97(1H, m) Reference Example 48-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.50-2.55 (3H, m), 3.72-3.76 (3H, m), 4.06-4.09 (3H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.93-7.97 (1H, m)

参考例４８−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.46(3H, s), 4.06(3H, s), 7.04-7.08(1H, m), 7.55-7.66(2H, m), 7.79-7.98(5H, m), 8.40-8.48(1H, m) Reference Example 48-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.46 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.04-7.08 (1H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.79-7.98 (5H, m ), 8.40-8.48 (1H, m)

参考例４８−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(6H, s), 2.62(3H, s), 4.04(3H, s), 7.05-7.08(1H, m), 7.12-7.17(1H, m), 7.45-7.48(2H, m), 7.74-7.78(1H, m) Reference Example 48-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.34 (6H, s), 2.62 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.05-7.08 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.74-7.78 (1H, m)

参考例４８−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.31(9H, s), 2.63(3H, s), 4.03(3H, s), 7.05(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.74(1H, s), 7.83(2H, d, J=8.8Hz) Reference Example 48-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.31 (9H, s), 2.63 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.74 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.8Hz)

参考例４９−１
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メトキシビフェニル−３−オール
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メトキシビフェニル（参考例４２−５）(101mg)および塩化メチレン(3.4mL)の混合物に四塩化チタン(0.045mL)を室温下で加え，混合物を１７分間撹拌した。1mol/L塩酸を加えた後、混合物を激しく撹拌した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０−６７％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(80mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：：4.16(3H, s), 6.77(1H, br s), 6.85-6.95(2H, m), 6.97(2H, d, J=1.9Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.04(1H, s) Reference Example 49-1
6- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -4-methoxybiphenyl-3-ol 5-benzyloxy-2- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -4-methoxybiphenyl (Reference Example 42-5) (101 mg ) And methylene chloride (3.4 mL) were added titanium tetrachloride (0.045 mL) at room temperature and the mixture was stirred for 17 minutes. After adding 1 mol / L hydrochloric acid, the mixture was stirred vigorously. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0-67% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (80 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm :: 4.16 (3H, s), 6.77 (1H, br s), 6.85-6.95 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 1.9Hz), 7.20- 7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 8.04 (1H, s)

５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メトキシビフェニルの代わりに対応するベンジルエーテルを用い参考例４９−１と同様の方法により、参考例４９−２〜参考例４９−６４を合成した。これらを表１２に示した。 Reference Example 49-2 to Reference Example 49 were prepared in the same manner as Reference Example 49-1, using the corresponding benzyl ether instead of 5-benzyloxy-2- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -4-methoxybiphenyl. -64 was synthesized. These are shown in Table 12.

参考例４９−２〜参考例４９−６４の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 49-2 to Reference Example 49-64 are shown below.

参考例４９−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.08(3H, s), 6.02(1H, s), 6.75(1H, s), 6.85-6.95(2H, m), 7.10-7.30(7H, m), 7.30-7.40(1H, m), 7.95(1H, s) Reference Example 49-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.08 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.10-7.30 (7H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.95 (1H, s)

参考例４９−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 6.10(1H, s), 6.71(1H, s), 7.00-7.10(2H, m), 7.20-7.30(4H, m), 7.40-7.50(3H, m), 7.94(1H, s) Reference Example 49-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.09 (3H, s), 6.10 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.94 (1H, s)

参考例４９−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.83(3H, s), 4.07(3H, s), 6.01(1H, s), 6.65-6.75(3H, m), 6.80-6.90(2H, m), 7.15-7.25(4H, m), 7.35-7.40(1H, m), 7.93(1H, s) Reference Example 49-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.01 (1H, s), 6.65-6.75 (3H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.15-7.25 (4H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.93 (1H, s)

参考例４９−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.45(3H, s), 4.09(3H, s), 6.17(1H, s), 7.26(1H, s), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.60(1H, m), 7.84(1H, s), 7.85-7.95(2H, m) Reference Example 49-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.45 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.55- 7.60 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.85-7.95 (2H, m)

参考例４９−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.83(3H, s), 4.07(3H, s), 6.30(1H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.40-7.60(3H, m), 7.65-7.75(2H, m), 7.81(1H, s) Reference Example 49-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.83 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.30 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.81 (1H, s)

参考例４９−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 6.27(1H, br s), 6.90(1H, br s), 7.30-7.52(5H, m), 7.85(1H, s), 8.34(1H, br s), 8.52(1H, br s), 8.65(1H, br s) Reference Example 49-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.07 (3H, s), 6.27 (1H, br s), 6.90 (1H, br s), 7.30-7.52 (5H, m), 7.85 (1H, s), 8.34 (1H, br s), 8.52 (1H, br s), 8.65 (1H, br s)

参考例４９−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.27(3H, d, J=1.0Hz), 4.07(3H, s), 6.11(1H, s), 6.70-6.80(1H, m), 7.30(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.75-7.90(3H, m) Reference Example 49-8
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.27 (3H, d, J = 1.0 Hz), 4.07 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.40-7.60 (3H, m), 7.75-7.90 (3H, m)

参考例４９−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02-4.10(3H, m), 7.00-7.04(1H, m), 7.28-7.59(6H, m), 7.70-7.74(1H, m), 7.89-7.95(1H, m) Reference Example 49-9
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.02-4.10 (3H, m), 7.00-7.04 (1H, m), 7.28-7.59 (6H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.89-7.95 (1H, m)

参考例４９−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30-2.40(3H, m), 4.07(3H, s), 6.12(1H, br s), 6.90-7.00(1H, m), 7.01(1H, s), 7.35-7.45(2H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.55-7.70(2H, m), 7.89(1H, s) Reference Example 49-10
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.30-2.40 (3H, m), 4.07 (3H, s), 6.12 (1H, br s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.01 (1H, s) , 7.35-7.45 (2H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.89 (1H, s)

参考例４９−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.16(3H, d, J=1.4Hz), 4.06(3H, s), 6.16(1H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.40(1H, m), 7.40-7.60(3H, m), 7.75-7.90(3H, m) Reference Example 49-11
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.16 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.06 (3H, s), 6.16 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.75-7.90 (3H, m)

参考例４９−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 7.00(1H, s), 7.33-7.40(2H, m), 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.44-7.52(1H, m), 7.59-7.66(2H, m), 7.71(1H, d, J=3.4Hz), 7.87(1H, s) Reference Example 49-12
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.33-7.40 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.44-7.52 ( 1H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.87 (1H, s)

参考例４９−１３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.10(3H, s), 7.10(2H, s), 7.33(1H, m), 7.40-7.53(3H, m), 7.63-7.69(2H, m), 7.86-7.91(2H, m), 7.93(1H, s) Reference Example 49-13
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.10 (3H, s), 7.10 (2H, s), 7.33 (1H, m), 7.40-7.53 (3H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 7.93 (1H, s)

参考例４９−１４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.32(3H, s), 4.08(3H, s), 6.15(1H, s), 6.44(1H, m), 7.07(1H, s), 7.35-7.45(2H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.92(1H, s) Reference Example 49-14
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.32 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.15 (1H, s), 6.44 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.35-7.45 ( 2H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.92 (1H, s)

参考例４９−１５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 7.33-7.39(2H, m), 7.41-7.47(4H, m), 7.50-7.56(1H, m), 7.71-7.75(1H, m), 7.83-7.88(3H, m), 7.90(1H, s) Reference Example 49-15
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 7.33-7.39 (2H, m), 7.41-7.47 (4H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.71-7.75 (1H , m), 7.83-7.88 (3H, m), 7.90 (1H, s)

参考例４９−１６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 4.06(3H, s), 6.10(1H, s), 7.09(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.77(1H, s), 7.80-7.95(2H, m) Reference Example 49-16
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.40-7.60 (3H, m), 7.77 ( 1H, s), 7.80-7.95 (2H, m)

参考例４９−１７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 4.09(3H, s), 6.22(1H, br s), 6.86(1H, s), 7.40-7.70(5H, m), 7.78(1H, s) Reference Example 49-17
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.22 (1H, br s), 6.86 (1H, s), 7.40-7.70 (5H, m), 7.78 (1H, s)

参考例４９−１８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 4.37(3H, s), 6.11(1H, s), 7.12(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.80-7.90(3H, m) Reference Example 49-18
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.07 (3H, s), 4.37 (3H, s), 6.11 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.40-7.60 (3H, m), 7.80- 7.90 (3H, m)

参考例４９−１９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.60(3H, s), 4.01(3H, s), 6.94(1H, s), 7.20-7.60(8H, m), 7.60-7.75(2H, m) Reference Example 49-19
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.60 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.94 (1H, s), 7.20-7.60 (8H, m), 7.60-7.75 (2H, m)

参考例４９−２０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.40-2.50(3H, m), 4.06(3H, s), 6.20-6.30(1H, m), 6.96(1H, s), 7.30-7.45(2H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.55-7.65(2H, m), 7.84(1H, s) Reference Example 49-20
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.40-2.50 (3H, m), 4.06 (3H, s), 6.20-6.30 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.30-7.45 (2H, m ), 7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.84 (1H, s)

参考例４９−２１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 7.18(1H, s), 7.43-7.49(2H, m), 7.50-7.57(1H, m), 7.66(1H, s), 7.81-7.85(3H, m), 8.00-8.04(1H, m) Reference Example 49-21
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.43-7.49 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.81-7.85 (3H, m), 8.00-8.04 (1H, m)

参考例４９−２２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 3.64(3H, s), 4.03(3H, s), 6.75-6.90(1H, m), 7.35-7.50(2H, m), 7.50-7.65(3H, m), 7.70-7.80(1H, m) Reference Example 49-22
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.30 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.75-6.90 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.70-7.80 (1H, m)

参考例４９−２３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.80(3H, s), 2.25(3H, s), 4.09(3H, s), 6.84(1H, s), 7.35-7.45(2H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.95(1H, s) Reference Example 49-23
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.80 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.45- 7.60 (3H, m), 7.95 (1H, s)

参考例４９−２４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.05(3H, s), 6.09(1H, s), 7.05-7.20(3H, m), 7.75(1H, s), 7.90-8.00(2H, m) Reference Example 49-24
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.05-7.20 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.90- 8.00 (2H, m)

参考例４９−２５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.98-4.07(3H, m), 7.10(1H, d, J=1.4Hz), 7.43-7.60(3H, m), 7.75(1H, d, J=1.4Hz), 7.87-7.95(2H, m), 8.76(1H, s) Reference Example 49-25
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.98-4.07 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.43-7.60 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.76 (1H, s)

参考例４９−２６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.18-1.29(4H, m), 2.16-2.25(1H, m), 4.02(3H, s), 6.33(1H, br s), 7.07(1H, s), 7.42-7.58(3H, m), 7.76(1H, s), 7.83-7.91(2H, m) Reference Example 49-26
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.18-1.29 (4H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 4.02 (3H, s), 6.33 (1H, br s), 7.07 (1H, s) , 7.42-7.58 (3H, m), 7.76 (1H, s), 7.83-7.91 (2H, m)

参考例４９−２７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 6.16(1H, s), 7.16(1H, s), 7.40-7.65(3H, m), 7.82(1H, s), 7.85-7.95(2H, m) Reference Example 49-27
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.09 (3H, s), 6.16 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.40-7.65 (3H, m), 7.82 (1H, s), 7.85- 7.95 (2H, m)

参考例４９−２８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.05-2.20(10H, m), 2.90-3.05(1H, m), 4.05(3H, s), 6.09(1H, s), 7.12(1H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.79(1H, s), 7.85-7.95(2H, m) Reference Example 49-28
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.05-2.20 (10H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 4.05 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.85-7.95 (2H, m)

参考例４９−２９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 6.13(1H, s), 7.21(1H, s), 7.40-7.65(6H, m), 7.82(1H, s), 7.90-8.00(2H, m), 8.05-8.10(1H, m) Reference Example 49-29
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.07 (3H, s), 6.13 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.40-7.65 (6H, m), 7.82 (1H, s), 7.90- 8.00 (2H, m), 8.05-8.10 (1H, m)

参考例４９−３０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 6.16(1H, br s), 7.20(1H, s), 7.45-7.65(5H, m), 7.85-8.10(4H, m), 7.86(1H, s) Reference Example 49-30
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.09 (3H, s), 6.16 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.45-7.65 (5H, m), 7.85-8.10 (4H, m) , 7.86 (1H, s)

参考例４９−３１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.08(3H, s), 6.14(1H, br s), 7.12(1H, s), 7.40-7.60(5H, m), 7.84(1H, s), 7.85-7.95(2H, m), 8.00-8.10(2H, m) Reference Example 49-31
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.08 (3H, s), 6.14 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.40-7.60 (5H, m), 7.84 (1H, s), 7.85 -7.95 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m)

参考例４９−３２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.35-0.45(2H, m), 0.65-0.75(2H, m), 2.35-2.45(1H, m), 4.00(3H, s), 5.96(1H, s), 6.48(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.75-7.90(3H, m) Reference Example 49-32
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.35-0.45 (2H, m), 0.65-0.75 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 4.00 (3H, s), 5.96 (1H, s ), 6.48 (1H, s), 7.40-7.60 (3H, m), 7.75-7.90 (3H, m)

参考例４９−３３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.51(3H, s), 4.08(3H, s), 6.14(1H, s), 7.13(1H, s), 7.30-7.55(3H, m), 7.95-8.10(2H, m) Reference Example 49-33
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.14 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.55 (3H, m), 7.95- 8.10 (2H, m)

参考例４９−３４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.07(3H, s), 6.14(1H, s), 7.13(1H, s), 7.35-7.45(1H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.70-7.85(2H, m), 7.90-7.95(1H, m) Reference Example 49-34
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.14 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45- 7.55 (1H, m), 7.70-7.85 (2H, m), 7.90-7.95 (1H, m)

参考例４９−３５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 4.06(3H, s), 6.12(1H, s), 7.12(1H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.75(1H, s), 7,80-7.90(2H, m) Reference Example 49-35
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.63 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.75 ( 1H, s), 7,80-7.90 (2H, m)

参考例４９−３６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.25(3H, s), 4.08(3H, s), 6.18(1H, s), 6.31(1H, s), 7.02(1H, s), 7.25-7.40(2H, m), 7.40-7.50(1H, m), 7.85-7.95(1H, m), 8.02(1H, s) Reference Example 49-36
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.25 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.18 (1H, s), 6.31 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.25-7.40 ( 2H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.02 (1H, s)

参考例４９−３７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(6H, m), 4.07(3H, s), 6.19(1H, s), 7.14(1H, s), 7.79(1H, s), 7.99-8.05(4H, m) Reference Example 49-37
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.63 (6H, m), 4.07 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.99-8.05 ( 4H, m)

参考例４９−３８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.07(3H, s), 6.22(1H, s), 7.18(1H, s), 7.76-7.79(3H, m), 8.03-8.05(2H, m) Reference Example 49-38
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.22 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.76-7.79 (3H, m), 8.03- 8.05 (2H, m)

参考例４９−３９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.08(3H, s), 6.24(1H, s), 7.18(1H, s), 7.52-7.63(3H, m), 7.73(1H, s), 7.91-7.93(2H, m) Reference Example 49-39
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.08 (3H, s), 6.24 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.52-7.63 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.91- 7.93 (2H, m)

参考例４９−４０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.98(3H, s), 7.22(1H, s), 7.36-7.57(7H, m), 7.67-7.82(5H, m), 10.82(1H, s) Reference Example 49-40
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.36-7.57 (7H, m), 7.67-7.82 (5H, m), 10.82 (1H, s )

参考例４９−４１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.51(3H, s), 4.06(3H, s), 6.38(1H, br s), 7.23(1H, s), 7.25-7.40(3H, m), 7.97(1H, s) Reference Example 49-41
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.38 (1H, br s), 7.23 (1H, s), 7.25-7.40 (3H, m), 7.97 (1H, s)

参考例４９−４２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.59(3H, s), 3.89(3H, s), 4.05(3H, s), 7.10(1H, s), 7.50-7.61(3H, m), 7.89(1H, s), 7.95-8.01(1H, m) Reference Example 49-42
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.59 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.50-7.61 (3H, m), 7.89 ( 1H, s), 7.95-8.01 (1H, m)

参考例４９−４３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.39(3H, s), 2.63(3H, s), 4.03(3H, s), 7.06(1H, s), 7.23-7.29(2H, m), 7.72-7.79(3H, m) Reference Example 49-43
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.39 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.23-7.29 (2H, m), 7.72- 7.79 (3H, m)

参考例４９−４４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 4.09(3H, s), 6.17(1H, s), 6.41(1H, s), 7.07(1H, s), 7.40-7.55(2H, m), 7.72(1H, d, J=2.3Hz), 7.87(1H, s) Reference Example 49-44
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.17 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.40-7.55 ( 2H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.87 (1H, s)

参考例４９−４５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.07(3H, s), 4.08(3H, s), 6.19(1H, s), 7.18(1H, s), 7.78(1H, s), 8.00-8.10(2H, m), 8.10-8.20(2H, m) Reference Example 49-45
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.00-8.10 (2H, m), 8.10-8.20 (2H, m)

参考例４９−４６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.11(3H, s), 6.07(1H, s), 6.73-6.75(1H, m), 6.84-6.87(3H, m), 6.92-6.98(2H, m), 7.15-7.19(3H, m), 7.41(1H, s), 7.69-7.71(1H, m), 8.03(1H, s) Reference Example 49-46
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.11 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.73-6.75 (1H, m), 6.84-6.87 (3H, m), 6.92-6.98 (2H, m ), 7.15-7.19 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.69-7.71 (1H, m), 8.03 (1H, s)

参考例４９−４７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.65(3H, s), 4.07(3H, s), 6.14(1H, s), 7.15(1H, s), 7.55(1H, d, J=8.2Hz), 7.70-7.80(2H, m), 8.05(1H, d, J=2.4Hz) Reference Example 49-47
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.14 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.70-7.80 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.4Hz)

参考例４９−４８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.97(3H, s), 7.11(1H, s), 7.58-7.70(4H, m), 7.89-7.92(2H, m), 10.88(1H, br), 12.55(1H, br) Reference Example 49-48
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.58-7.70 (4H, m), 7.89-7.92 (2H, m), 10.88 (1H, br ), 12.55 (1H, br)

参考例４９−４９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 4.07(3H, s), 6.15(1H, s), 7.15(1H, s), 7.70-7.80(3H, m), 8.00-8.10(2H, m) Reference Examples 49-49
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.70-7.80 (3H, m), 8.00- 8.10 (2H, m)

参考例４９−５０
^１H-NMR（CD₃OD）δ ppm：4.03(3H, s), 6.64(1H, s), 6.90-7.10(2H, m), 7.20-7.40(4H, m), 7.40-7.60(1H, m), 7.86(1H, s), 8.30-8.40(2H, m) Reference Example 49-50
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ ppm: 4.03 (3H, s), 6.64 (1H, s), 6.90-7.10 (2H, m), 7.20-7.40 (4H, m), 7.40-7.60 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.30-8.40 (2H, m)

参考例４９−５１
^１H-NMR（CD₃OD）δ ppm：4.04(3H, s), 6.66(1H, s), 7.00-7.60(7H, m), 7.89(1H, s), 7.94-8.02(1H, m), 8.40-8.50(1H, m) Reference Example 49-51
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ ppm: 4.04 (3H, s), 6.66 (1H, s), 7.00-7.60 (7H, m), 7.89 (1H, s), 7.94-8.02 (1H, m) , 8.40-8.50 (1H, m)

参考例４９−５２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.18(3H, s), 7.40-7.80(6H, m), 7.80-8.00(2H, m), 8.00-8.40(3H, m) Reference Example 49-52
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.18 (3H, s), 7.40-7.80 (6H, m), 7.80-8.00 (2H, m), 8.00-8.40 (3H, m)

参考例４９−５３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.45(9H, s), 4.05(3H, s), 7.13(1H, s), 7.35-7.60(3H, m), 7.79(1H, s), 7.80-7.95(2H, m) Reference Example 49-53
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.45 (9H, s), 4.05 (3H, s), 7.13 (1H, s), 7.35-7.60 (3H, m), 7.79 (1H, s), 7.80- 7.95 (2H, m)

参考例４９−５４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.20(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.80-3.00(2H, m), 4.05(3H, s), 7.11(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.77(1H, s), 7.80-8.00(2H, m) Reference Example 49-54
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.00-1.20 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 4.05 (3H, s), 7.11 (1H, s ), 7.40-7.60 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.80-8.00 (2H, m)

参考例４９−５５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.54(3H, s), 4.05(3H, s), 4.73(2H, s), 6.11(1H, s), 7.13(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.77(1H, s), 7.80-8.00(2H, m) Reference Example 49-55
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.54 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.40-7.60 ( 3H, m), 7.77 (1H, s), 7.80-8.00 (2H, m)

参考例４９−５６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 4.10(3H, s), 6.12(1H, s), 7.15(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.79(1H, s), 7.90-8.00(2H, m) Reference Example 49-56
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.07 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.40-7.60 (3H, m), 7.79 ( 1H, s), 7.90-8.00 (2H, m)

参考例４９−５７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 6.17(1H, s), 7.11(1H, s), 7.40-7.65(3H, m), 7.75(1H, s), 7.80-8.00(2H, m) Reference Example 49-57
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.07 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.40-7.65 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.80- 8.00 (2H, m)

参考例４９−５８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.96(3H, s), 6.99(1H, s), 7.30-8.00(6H, m), 8.45(1H, br s), 8.70(1H, br s) Reference Example 49-58
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.99 (1H, s), 7.30-8.00 (6H, m), 8.45 (1H, br s), 8.70 (1H, br s )

参考例４９−５９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(3H, s), 4.09(3H, s), 6.20(1H, s), 6.43(1H, s), 7.07(1H, s), 7.30-7.40(1H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.90(1H, s) Reference Example 49-59
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.34 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.43 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.30-7.40 ( 1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.90 (1H, s)

参考例４９−６０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(3H, s), 4.08(3H, s), 6.18(1H, s), 6.40(1H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.50(2H, m), 7.50-7.70(2H, m), 7.88(1H, s) Reference Example 49-60
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.34 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.18 (1H, s), 6.40 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.30-7.50 ( 2H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 7.88 (1H, s)

参考例４９−６１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.08(3H, s), 6.11(1H, s), 7.20-7.24(2H, m), 7.39-7.53(5H, m), 7.58-7.63(4H, m), 8.00(1H, s) Reference Example 49-61
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.08 (3H, s), 6.11 (1H, s), 7.20-7.24 (2H, m), 7.39-7.53 (5H, m), 7.58-7.63 (4H, m ), 8.00 (1H, s)

参考例４９−６２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 6.05(1H, s), 6.36(1H, dd, J=3.1, 1.9Hz), 6.65(1H, dd, J=3.5, 0.9Hz), 7.05(1H, s), 7.25-7.27(1H, m), 7.32-7.35(2H, m), 7.43-7.47(1H, m), 7.55-7.58(2H, m), 7.92(1H, s) Reference Example 49-62
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.36 (1H, dd, J = 3.1, 1.9 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.5, 0.9 Hz), 7.05 (1H, s), 7.25-7.27 (1H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 7.92 (1H, s)

参考例４９−６３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 6.02(1H, s), 6.89(1H, s), 6.94(1H, dd, J=5.1, 3.5Hz), 7.09(1H, dd, J=3.5, 1.3Hz), 7.19(1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 7.21-7.26(2H, m), 7.31-7.33(2H, m), 7.38-7.42(1H, m), 7.97(1H, s) Reference Example 49-63
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.07 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 3.5, 1.3Hz), 7.19 (1H, dd, J = 5.1, 1.3Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m) , 7.97 (1H, s)

参考例４９−６４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.96(3H, s), 7.06(1H, s), 7.58-7.61(2H, m), 7.65-7.69(2H, m), 7.87-7.89(2H, m), 10.89(1H, s), 12.65(1H, br) Reference Example 49-64
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.58-7.61 (2H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.87-7.89 (2H , m), 10.89 (1H, s), 12.65 (1H, br)

参考例５０−１
４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾール−２−イル）フェノール
２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾール（参考例１７−１）(420mg)、塩化メチレン(3mL)、水(0.75mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)の混合物を室温下で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧下濃縮する操作を２回繰り返した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５−５５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(329mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50-2.73(6H, m), 5.29(2H, s), 7.30(1H, s), 7.41-7.54(8H, m), 7.74-7.76(2H, m), 7.93(1H, s) Reference Example 50-1
4-Benzenesulfonyl-2-benzyloxy-5- (5,6-dihydro-4H-cyclopentaoxazol-2-yl) phenol 2- (2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl)- A mixture of 5,6-dihydro-4H-cyclopentaoxazole (Reference Example 17-1) (420 mg), methylene chloride (3 mL), water (0.75 mL) and trifluoroacetic acid (3 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. . The operation of concentrating the mixture under reduced pressure, adding toluene to the residue and concentrating under reduced pressure were repeated twice. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 25-55% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (329 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.50-2.73 (6H, m), 5.29 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.41-7.54 (8H, m), 7.74-7.76 (2H, m ), 7.93 (1H, s)

参考例５０−２
４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−５−（３ａＲ，６ａＳ）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタオキサゾール−２−イルフェノール
２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾールの代わりに（３ａＲ，６ａＳ）−２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタオキサゾール（参考例１６−１）を用い参考例５０−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.70-1.85(4H, m), 2.07-2.12(1H, m), 2.17-2.21(1H, m), 4.75-4.78(1H, m), 5.23(2H, s), 5.38-5.40(1H, m), 7.35-7.46(8H, m), 7.52-7.56(2H, m), 7.69-7.71(2H, m) Reference Example 50-2
4-Benzenesulfonyl-2-benzyloxy-5- (3aR, 6aS) -4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopentoxazol-2-ylphenol 2- (2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy (3aR, 6aS) -2- (2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) -4, instead of -5-methoxymethoxyphenyl) -5,6-dihydro-4H-cyclopentaoxazole The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 50-1 using 5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopentaoxazole (Reference Example 16-1).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.70-1.85 (4H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 2.17-2.21 (1H, m), 4.75-4.78 (1H, m), 5.23 (2H , s), 5.38-5.40 (1H, m), 7.35-7.46 (8H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.69-7.71 (2H, m)

参考例５１−１
４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェノール
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例９−１）(991mg)、酢酸ヒドラジド(204mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(575mg)を加え、その混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸に注いだ。分取した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸Ｎ'−アセチルヒドラジド(1.07g)を得た。 Reference Example 51-1
4-Benzenesulfonyl-2-benzyloxy-5- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) phenol 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid ( Reference Example 9-1) To a mixture of (991 mg), acetic hydrazide (204 mg) and N, N-dimethylformamide (8 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (575 mg), The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and poured into 2 mol / L hydrochloric acid. The separated organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid N ′. -Acetyl hydrazide (1.07 g) was obtained.

トリフェニルホスフィン(1.55g)、四塩化炭素(1.8mL)および塩化メチレン(30mL)の混合物を室温で２０分撹拌し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸Ｎ'−アセチルヒドラジド(1.07g)を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸に注いだ。有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０−６０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して、２−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール(890mg)を得た。 A mixture of triphenylphosphine (1.55 g), carbon tetrachloride (1.8 mL) and methylene chloride (30 mL) was stirred at room temperature for 20 minutes to give 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid N′- Acetyl hydrazide (1.07 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and poured into 2 mol / L hydrochloric acid. The organic layer was washed successively with water, 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 20-60% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give 2- (4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylphenyl) -5-methyl. -[1,3,4] oxadiazole (890 mg) was obtained.

２−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール(890mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(2.2g)を加え、その混合物を室温下３時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し、２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾールを得た。
２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール、塩化メチレン(5mL)、水(1mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)の混合物を室温下で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕した。得られた固体を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物を(754mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.51(3H, s), 5.40(2H, s), 7.12(1H, s), 7.36-7.76(10H, m), 7.82(1H, s), 10.97(1H, br) To a mixture of 2- (4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylphenyl) -5-methyl- [1,3,4] oxadiazole (890 mg) and methylene chloride (15 mL) at 0 ° C. -Chloroperbenzoic acid (2.2 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, concentrated under reduced pressure, and 2- (2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) -5-methyl- [1. , 3,4] oxadiazole was obtained.
2- (2-Benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) -5-methyl- [1,3,4] oxadiazole, methylene chloride (5 mL), water (1 mL) and trifluoroacetic acid ( 5 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 50% diethyl ether / hexane. The obtained solid was washed with 50% diethyl ether / hexane to give the title compound (754 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.36-7.76 (10H, m), 7.82 (1H, s), 10.97 (1H, br)

参考例５２−1
６−メトキシ−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−２−ニトロフェノール
２−メトキシ−５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）フェノール（参考例４８−１）（160mg）および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(20μL)を室温にて加え、その混合物を１０分間撹拌した。混合物にヘキサンを加え、不溶物を濾取し、表題化合物(124mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.47(3H, s), 4.13(3H, s), 7.46-7.59(3H, m), 7.88-8.33(5H, m) Reference Example 52-1
6-Methoxy-3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -4- (naphthalene-1-sulfonyl) -2-nitrophenol 2-methoxy-5- (5- To a mixture of methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -4- (naphthalene-1-sulfonyl) phenol (Reference Example 48-1) (160 mg) and methylene chloride (10 mL) was added fuming nitric acid ( 20 μL) was added at room temperature and the mixture was stirred for 10 minutes. Hexane was added to the mixture, and the insoluble material was collected by filtration to give the title compound (124 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.47 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.46-7.59 (3H, m), 7.88-8.33 (5H, m)

２−メトキシ−５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）フェノールの代わりに対応するフェノール用い参考例５２−１と同様の方法により、参考例５２−２〜参考例５２−７３を合成した。これらを表１３に示した。 Reference Example 52-1 using the corresponding phenol instead of 2-methoxy-5- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -4- (naphthalene-1-sulfonyl) phenol Reference Example 52-2 to Reference Example 52-73 were synthesized by the same method. These are shown in Table 13.

参考例５２−２〜参考例５２−７３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 52-2 to Reference Example 52-73 are shown below.

参考例５２−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.15(3H, s), 6.67(1H, br s), 6.80-6.90(2H, m), 7.10-7.25(6H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.40-7.50(1H, m), 8.11(1H, s) Reference Example 52-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.15 (3H, s), 6.67 (1H, br s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.10-7.25 (6H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.11 (1H, s)

参考例５２−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.17(3H, s), 6.92(1H, br s), 6.95-7.05(2H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.40-7.55(3H, m), 8.11(1H, s) Reference Example 52-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.17 (3H, s), 6.92 (1H, br s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.11 (1H, s)

参考例５２−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.81(3H, s), 4.15(3H, s), 6.60-6.70(3H, m), 6.70-6.80(2H, m), 7.15-7.30(4H, m), 7.40-7.50(1H, m), 8.09(1H, s) Reference Example 52-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.81 (3H, s), 4.15 (3H, s), 6.60-6.70 (3H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.15-7.30 (4H, m ), 7.40-7.50 (1H, m), 8.09 (1H, s)

参考例５２−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50(3H, s), 4.12(3H, s), 7.50-7.60(2H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.80-7.90(3H, m), 9.88(1H, br) Reference Example 52-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.50 (3H, s), 4.12 (3H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.80-7.90 (3H, m ), 9.88 (1H, br)

参考例５２−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.87(3H, s), 4.14(3H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.50-7.65(3H, m), 7.96(1H, s) Reference Example 52-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.87 (3H, s), 4.14 (3H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.96 (1H, s)

参考例５２−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.14(3H, s), 7.30-7.54(2H, m), 8.03(1H, s), 8.20-8.26(1H, m), 8.53(1H, br s), 8.72(1H, br s) Reference Example 52-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.14 (3H, s), 7.30-7.54 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.20-8.26 (1H, m), 8.53 (1H, br s) , 8.72 (1H, br s)

参考例５２−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, d, J=1.2Hz), 4.12(3H, s), 6.80-6.90(1H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.75-7.85(2H, m), 7.92(1H, s) Reference Example 52-8
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.36 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.12 (3H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55- 7.65 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.92 (1H, s)

参考例５２−９
MS：375(M-1) Reference Example 52-9
MS: 375 (M-1)

参考例５２−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.20-2.30(3H, m), 4.15(3H, s), 7.05-7.15(1H, m), 7.30-7.45(2H, m), 7.45-7.60(3H, m), 8.05(1H, s) Reference Example 52-10
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.20-2.30 (3H, m), 4.15 (3H, s), 7.05-7.15 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.45-7.60 (3H , m), 8.05 (1H, s)

参考例５２−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.18(3H, br s), 4.10(3H, br s), 7.35-7.65(4H, m), 7.65-8.00(3H, m) Reference Example 52-11
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.18 (3H, br s), 4.10 (3H, br s), 7.35-7.65 (4H, m), 7.65-8.00 (3H, m)

参考例５２−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 7.34-7.41(2H, m), 7.47-7.53(3H, m), 7.55(1H, d, J=3.3Hz), 7.69(1H, d, J=3.3Hz), 7.92(1H, s) Reference Example 52-12
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.09 (3H, s), 7.34-7.41 (2H, m), 7.47-7.53 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69 ( 1H, d, J = 3.3Hz), 7.92 (1H, s)

参考例５２−１３
MS：441(M-1) Reference Example 52-13
MS: 441 (M-1)

参考例５２−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.24(3H, s), 4.11(3H, s), 6.31(1H, s), 7.50-7.65(2H, m), 7.65-7.75(3H, m), 7.94(1H, s) Reference Example 52-14
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.24 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.31 (1H, s), 7.50-7.65 (2H, m), 7.65-7.75 (3H, m ), 7.94 (1H, s)

参考例５２−１５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.15(3H, s), 7.38-7.48(4H, m), 7.53-7.61(2H, m), 7.69-7.77(3H, m), 7.98(1H, s), 9.82(1H, br s) Reference Example 52-15
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.15 (3H, s), 7.38-7.48 (4H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 7.69-7.77 (3H, m), 7.98 (1H, s ), 9.82 (1H, br s)

参考例５２−１６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.66(3H, s), 4.10(3H, s), 7.55-7.80(3H, m), 7.85-7.95(3H, m) Reference Example 52-16
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.55-7.80 (3H, m), 7.85-7.95 (3H, m)

参考例５２−１７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.76(3H, s), 3.90(3H, s), 7.10(1H, s), 7.40-7.65(5H, m) Reference Example 52-17
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.76 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.40-7.65 (5H, m)

参考例５２−１８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.77(3H, s), 4.36(3H, s), 7.19(1H, s), 7.50-7.65(3H, m), 7.65-7.80(2H, m) Reference Example 52-18
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.77 (3H, s), 4.36 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.50-7.65 (3H, m), 7.65-7.80 (2H, m )

参考例５２−１９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.57(3H, s), 4.12(3H, s), 7.25-7.80(9H, m), 7.90(1H, s) Reference Example 52-19
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.57 (3H, s), 4.12 (3H, s), 7.25-7.80 (9H, m), 7.90 (1H, s)

参考例５２−２０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.40-2.50(3H, m), 4.09(3H, s), 6.15-6.25(1H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.60-7.75(3H, m), 7.91(1H, s), 11.50-12.50(1H, br s) Reference Example 52-20
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.40-2.50 (3H, m), 4.09 (3H, s), 6.15-6.25 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.75 (3H , m), 7.91 (1H, s), 11.50-12.50 (1H, br s)

参考例５２−２１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.10(3H, s), 7.46-7.54(2H, m), 7.55-7.62(1H, m), 7.76-7.81(2H, m), 7.83(1H, s), 7.88(1H, s) Reference Example 52-21
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.10 (3H, s), 7.46-7.54 (2H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.76-7.81 (2H, m), 7.83 (1H, s ), 7.88 (1H, s)

参考例５２−２２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.16(3H, s), 3.52(3H, s), 4.10(3H, s), 7.50-7.65(4H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.88(1H, br s) Reference Example 52-22
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.16 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.50-7.65 (4H, m), 7.65-7.75 (1H, m ), 7.88 (1H, br s)

参考例５２−２３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.51(3H, s), 2.18(3H, s), 4.13(3H, s), 7.45-7.65(4H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.97(1H, s) Reference Example 52-23
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.51 (3H, s), 2.18 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.45-7.65 (4H, m), 7.65-7.75 (1H, m ), 7.97 (1H, s)

参考例５２−２４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.10(3H, s), 7.44-7.66(6H, m), 7.83-7.90(3H, m), 8.09-8.13(2H, m) Reference Example 52-24
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.10 (3H, s), 7.44-7.66 (6H, m), 7.83-7.90 (3H, m), 8.09-8.13 (2H, m)

参考例５２−２５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.11(3H, s), 7.48-7.65(3H, m), 7.80-7.91(3H, m), 8.86(1H, s), 9.31(1H, br s) Reference Example 52-25
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.11 (3H, s), 7.48-7.65 (3H, m), 7.80-7.91 (3H, m), 8.86 (1H, s), 9.31 (1H, br s)

参考例５２−２６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.22-1.32(4H, m), 2.19-2.29(1H, m), 4.11(3H, s), 7.47-7.64(3H, m), 7.79-7.85(2H, m), 7.92(1H, s), 9.19(1H, br s) Reference Example 52-26
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.22-1.32 (4H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 4.11 (3H, s), 7.47-7.64 (3H, m), 7.79-7.85 (2H , m), 7.92 (1H, s), 9.19 (1H, br s)

参考例５２−２７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.11(3H, s), 7.55-7.80(3H, m), 7.80-7.95(3H, m) Reference Example 52-27
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.11 (3H, s), 7.55-7.80 (3H, m), 7.80-7.95 (3H, m)

参考例５２−２８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.20-1.80(8H, m), 1.90-2.10(2H, m), 3.05-3.25(1H, m), 4.10(3H, s), 7.55-7.80(3H, m) 7.85-8.00(3H, m) Reference Example 52-28
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.20-1.80 (8H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 4.10 (3H, s), 7.55-7.80 (3H, m) 7.85-8.00 (3H, m)

参考例５２−２９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.10(3H, s), 7.55-8.00(9H, m), 8.05-8.10(1H, m) Reference Example 52-29
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.10 (3H, s), 7.55-8.00 (9H, m), 8.05-8.10 (1H, m)

参考例５２−３０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.14(3H, s), 7.60-7.80(4H, m), 7.85-7.95(3H, m), 7.97(1H, s), 8.00-8.10(2H, m) Reference Example 52-30
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.14 (3H, s), 7.60-7.80 (4H, m), 7.85-7.95 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.00-8.10 (2H , m)

参考例５２−３１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.13(3H, s), 7.60-8.00(8H, m), 8.05-8.15(2H, m) Reference Example 52-31
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.13 (3H, s), 7.60-8.00 (8H, m), 8.05-8.15 (2H, m)

参考例５２−３２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.20-0.30(2H, m), 0.60-0.75(2H, m), 1.50-1.65(1H, m), 4.01(3H, s), 7.50-7.80(3H, m), 7.80-7.95(3H, m), 11.50-11.80(1H, br) Reference Example 52-32
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.20-0.30 (2H, m), 0.60-0.75 (2H, m), 1.50-1.65 (1H, m), 4.01 (3H, s), 7.50-7.80 (3H, m), 7.80-7.95 (3H, m), 11.50-11.80 (1H, br)

参考例５２−３３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.09(3H, s), 7.50-7.80(4H, m), 7.95(1H, s) Reference Example 52-33
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.09 (3H, s), 7.50-7.80 (4H, m), 7.95 (1H, s)

参考例５２−３４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.67(3H, s), 4.10(3H, s), 7.60-7.70(1H, m), 7.75-7.85(1H, m), 7.85-8.00(3H, m) Reference Example 52-34
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-8.00 (3H , m)

参考例５２−３５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.67(3H, s), 4.10(3H, s), 7.65-7.75(2H, m), 7.85-7.95(3H, m) Reference Example 52-35
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.65-7.75 (2H, m), 7.85-7.95 (3H, m)

参考例５２−３６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.14(3H, s), 4.08(3H, s), 6.23(1H, s), 7.40-7.55(1H, m), 7.55-7.75(3H, m), 7.94(1H, s) Reference Example 52-36
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.14 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.23 (1H, s), 7.40-7.55 (1H, m), 7.55-7.75 (3H, m ), 7.94 (1H, s)

参考例５２−３７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.53(3H, s), 3.77(3H, s), 4.11(3H, s), 6.90-6.95(1H, m), 7.01-7.07(1H, m), 7.51-7.59(1H, m), 7.64-7.69(1H, m), 8.04(1H, s) Reference Example 52-37
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.53 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 8.04 (1H, s)

参考例５２−３８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.43(3H, s), 4.13(3H, s), 7.39-8.08(7H, m), 8.35-8.39(1H, m) Reference Example 52-38
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.43 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.39-8.08 (7H, m), 8.35-8.39 (1H, m)

参考例５２−３９
MS：418(M-1) Reference Example 52-39
MS: 418 (M-1)

参考例５２−４０
MS：446(M-1) Reference Example 52-40
MS: 446 (M-1)

参考例５２−４１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.55(3H, s), 4.15(3H, s), 7.35-7.45(3H, m), 8.14(1H, s) Reference Example 52-41
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.55 (3H, s), 4.15 (3H, s), 7.35-7.45 (3H, m), 8.14 (1H, s)

参考例５２−４２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.61(3H, s), 3.90(3H, s), 4.15(3H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.55-7.70(2H, m), 7.95-8.05(1H, m), 8.17(1H, s) Reference Example 52-42
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.61 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.15 (3H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.17 (1H, s)

参考例５２−４３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.42(3H, s), 2.66(3H, s), 4.10(3H, s), 7.25-7.35(2H, m), 7.65-7.75(2H, m), 7.89(1H, s) Reference Example 52-43
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.42 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.89 (1H, s)

参考例５２−４４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.26(3H, s), 4.11(3H, s), 6.41(1H, s), 7.66(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.86(1H, d, J=8.5Hz), 7.88(1H, d, J=2.2Hz), 7.95(1H, s) Reference Example 52-44
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.26 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.41 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.86 ( 1H, d, J = 8.5Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.95 (1H, s)

参考例５２−４５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.68(3H, s), 3.33(3H, s), 4.12(3H, s), 7.94(1H, s), 8.10-8.25(4H, m) Reference Example 52-45
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.68 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.12 (3H, s), 7.94 (1H, s), 8.10-8.25 (4H, m)

参考例５２−４６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.69(3H, s), 4.13(3H, s), 7.55-7.62(1H, m), 7.64-7.72(1H, m), 7.84-7.89(1H, m), 7.92-7.97(1H, m), 9.01-9.06(1H, m) Reference Example 52-46
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.69 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.55-7.62 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.84-7.89 (1H, m ), 7.92-7.97 (1H, m), 9.01-9.06 (1H, m)

参考例５２−４７
MS：458(M-1) Reference Example 52-47
MS: 458 (M-1)

参考例５２−４８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.16(3H, s), 6.77(1H, br s), 6.85-6.95(2H, m), 6.97(2H, d, J=1.9Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.04(1H, s) Reference Example 52-48
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.16 (3H, s), 6.77 (1H, br s), 6.85-6.95 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 8.04 (1H, s)

参考例５２−４９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 4.13(3H, s), 7.70-7.85(2H, m), 7.89(1H, s), 7.95-8.05(2H, m), 9.09(1H, s) Reference Example 52-49
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.70-7.85 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.95-8.05 (2H, m), 9.09 (1H, s)

参考例５２−５０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.10(3H, s), 6.50-7.00(2H, m), 7.00-7.80(5H, m), 7.95(1H, s), 8.30-8.60(2H, m) Reference Example 52-50
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.10 (3H, s), 6.50-7.00 (2H, m), 7.00-7.80 (5H, m), 7.95 (1H, s), 8.30-8.60 (2H, m )

参考例５２−５１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.11(3H, s), 7.00-7.50(6H, m), 7.50-7.70(1H, m), 7.80-7.90(1H, m), 7.97(1H, s), 8.50-8.60(1H, m), 12.08(1H, br s) Reference Example 52-51
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.11 (3H, s), 7.00-7.50 (6H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.97 (1H, s ), 8.50-8.60 (1H, m), 12.08 (1H, br s)

参考例５２−５２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.17(3H, s), 6.83(1H, br s), 7.00(1H, s), 7.00-7.10(2H, m), 7.30-7.45(3H, m), 7.60-7.75(2H, m), 8.15(1H, s) Reference Example 52-52
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.17 (3H, s), 6.83 (1H, br s), 7.00 (1H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.30-7.45 (3H, m) , 7.60-7.75 (2H, m), 8.15 (1H, s)

参考例５２−５３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.50(9H, s), 4.10(3H, s), 7.40-7.70(3H, m), 7.80-8.00(3H, m) Reference Example 52-53
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.50 (9H, s), 4.10 (3H, s), 7.40-7.70 (3H, m), 7.80-8.00 (3H, m)

参考例５２−５４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.20(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.80-3.00(2H, m), 4.11(3H, s), 7.40-7.70(3H, m), 7.80-8.00(3H, m) Reference Example 52-54
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.00-1.20 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 4.11 (3H, s), 7.40-7.70 (3H , m), 7.80-8.00 (3H, m)

参考例５２−５５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.54(3H, s), 4.11(3H, s), 4.78(2H, s), 7.40-7.70(3H, m), 7.80-8.00(3H, m) Reference Example 52-55
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.54 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.78 (2H, s), 7.40-7.70 (3H, m), 7.80-8.00 (3H, m)

参考例５２−５６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00-4.20(6H, m), 7.40-7.70(3H, m), 7.80-7.95(3H, m) Reference Example 52-56
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.00-4.20 (6H, m), 7.40-7.70 (3H, m), 7.80-7.95 (3H, m)

参考例５２−５７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.12(3H, s), 7.50-8.00(6H, m), 9.82(1H, br s) Reference Example 52-57
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.12 (3H, s), 7.50-8.00 (6H, m), 9.82 (1H, br s)

参考例５２−５８
MS：419(M-1) Reference Example 52-58
MS: 419 (M-1)

参考例５２−５９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.26(3H, s), 4.13(3H, s), 6.37(1H, s), 7.50-7.90(4H, m), 7.97(1H, s) Reference Example 52-59
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.26 (3H, s), 4.13 (3H, s), 6.37 (1H, s), 7.50-7.90 (4H, m), 7.97 (1H, s)

参考例５２−６０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.25(3H, s), 4.11(3H, s), 6.36(1H, s), 7.60-7.80(4H, m), 7.93(1H, s) Reference Example 52-60
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.25 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.36 (1H, s), 7.60-7.80 (4H, m), 7.93 (1H, s)

参考例５２−６１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.06(3H, s), 7.34(1H, s), 7.51-7.55(2H, m), 7.66-7.70(3H, m), 7.75-7.79(1H, m), 7.82-7.86(3H, m), 7.87(1H, s) Reference Example 52-61
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 7.34 (1H, s), 7.51-7.55 (2H, m), 7.66-7.70 (3H, m), 7.75-7.79 (1H , m), 7.82-7.86 (3H, m), 7.87 (1H, s)

参考例５２−６２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.09(3H, s), 6.32(1H, dd, J=3.2, 0.6Hz), 6.49(1H, dd, J=3.5, 1.9Hz), 7.48-7.66(6H, m), 7.93(1H, s), 11.98(1H, br) Reference Example 52-62
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.09 (3H, s), 6.32 (1H, dd, J = 3.2, 0.6 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.5, 1.9 Hz), 7.48- 7.66 (6H, m), 7.93 (1H, s), 11.98 (1H, br)

参考例５２−６３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.10(3H, s), 6.58(1H, dd, J=3.5, 1.3Hz), 6.93(1H, dd, J=5.1, 3.5Hz), 7.32-7.62(6H, m), 7.98(1H, s), 11.96(1H, br) Reference Example 52-63
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.10 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J = 3.5, 1.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 7.32- 7.62 (6H, m), 7.98 (1H, s), 11.96 (1H, br)

参考例５２−６４
MS：392(M-1) Reference Example 52-64
MS: 392 (M-1)

参考例５２−６５
MS：392(M-1) Reference Example 52-65
MS: 392 (M-1)

参考例５２−６６
MS：440(M-1) Reference Example 52-66
MS: 440 (M-1)

参考例５２−６７
MS：451(M-1) Reference Example 52-67
MS: 451 (M-1)

参考例５２−６８
MS：393(M-1) Reference Example 52-68
MS: 393 (M-1)

参考例５２−６９
MS：415(M-1) Reference Example 52-69
MS: 415 (M-1)

参考例５２−７０
MS：432(M-1) Reference Example 52-70
MS: 432 (M-1)

参考例５２−７１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.58(3H, s), 5.56(2H, s), 7.38-7.74(10H, m), 7.92(1H, s) Reference Example 52-71
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.58 (3H, s), 5.56 (2H, s), 7.38-7.74 (10H, m), 7.92 (1H, s)

参考例５２−７２
MS：493(M-1) Reference Example 52-72
MS: 493 (M-1)

参考例５２−７３
MS：493(M+1) Reference Example 52-73
MS: 493 (M + 1)

実施例１−１
４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１）
６−メトキシ−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−２−ニトロフェノール（参考例５２−１）(164mg)および酢酸エチル(10mL)の混合物に室温下、塩化アルミニウム(164mg)を加え、続いてピリジン(0.196mL)を滴下した。混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却し、混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルとヘキサンで粉砕し表題化合物(124mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.68(3H, s), 7.59-7.71(3H, m), 7.88(1H, s), 7.92-7.98(1H, m), 8.10-8.15(1H, m), 8.17-8.23(1H, m), 8.30-8.35(1H, m) Example 1-1
4- (5-Methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -5- (naphthalene-1-sulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol (Compound 1-1)
6-methoxy-3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -4- (naphthalene-1-sulfonyl) -2-nitrophenol (Reference Example 52-1) (164 mg ) And ethyl acetate (10 mL) were added aluminum chloride (164 mg) at room temperature, followed by dropwise addition of pyridine (0.196 mL). The mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 1 mol / L hydrochloric acid was added to the mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether and hexane to give the title compound (124 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.68 (3H, s), 7.59-7.71 (3H, m), 7.88 (1H, s), 7.92-7.98 (1H, m), 8.10-8.15 (1H , m), 8.17-8.23 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m)

６−メトキシ−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−２−ニトロフェノールの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−メトキシ−２−オールを用い、実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜化合物１−７０を合成した。これらを表１４に示した。 6-methoxy-3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -4- (naphthalene-1-sulfonyl) -2-nitrophenol instead of the corresponding 3-nitrobenzene- Compound 1-2 to compound 1-70 were synthesized in the same manner as in Example 1-1 using 1-methoxy-2-ol. These are shown in Table 14.

化合物１−２〜化合物１−７０の物性値を以下に示した。 The physical property values of Compound 1-2 to Compound 1-70 are shown below.

化合物１−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.65-6.75(2H, m), 7.10-7.20(4H, m), 7.25-7.40(3H, m), 7.55-7.60(1H, m), 7.91(1H, s), 11.30(1H, br), 11.46(1H, br) Compound 1-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 6.65-6.75 (2H, m), 7.10-7.20 (4H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.91 (1H, s), 11.30 (1H, br), 11.46 (1H, br)

化合物１−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.90-7.00(2H, m), 7.20-7.30(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.55-7.70(3H, m), 7.87(1H, s), 11.51(1H, br), 11.63(1H, br) Compound 1-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 6.90-7.00 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (3H, m), 7.87 (1H, s), 11.51 (1H, br), 11.63 (1H, br)

化合物１−４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.76(3H, s), 6.55-6.65(2H, m), 6.65-6.75(2H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.45(2H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.88(1H, s), 11.35(2H, br) Compound 1-4
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.76 (3H, s), 6.55-6.65 (2H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.88 (1H, s), 11.35 (2H, br)

化合物１−５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.39(3H, s), 7.60-7.70(3H, m), 7.70-7.85(3H, m) Compound 1-5
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.39 (3H, s), 7.60-7.70 (3H, m), 7.70-7.85 (3H, m)

化合物１−６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.78(3H, s), 7.50-7.65(4H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.78(1H, s) Compound 1-6
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.78 (3H, s), 7.50-7.65 (4H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.78 (1H, s)

化合物１−７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.34-7.69(5H, m), 7.78(1H, s), 8.42-8.68(3H, m) Compound 1-7
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.34-7.69 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.42-8.68 (3H, m)

化合物１−８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.25(3H, d, J=0.8Hz), 6.90-6.95(1H, m), 7.55-7.80(6H, m) Compound 1-8
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.25 (3H, d, J = 0.8 Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.55-7.80 (6H, m)

化合物１−９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.03(1H, s), 7.48-7.71(5H, m), 7.85(1H, s), 8.36(1H, s) Compound 1-9
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.03 (1H, s), 7.48-7.71 (5H, m), 7.85 (1H, s), 8.36 (1H, s)

化合物１−１０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.20-2.25(3H, m), 7.40-7.60(5H, m), 7.60-7.75(1H, m), 7.84(1H, s), 11.00-12.50(2H, br) Compound 1-10
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.20-2.25 (3H, m), 7.40-7.60 (5H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 7.84 (1H, s), 11.00-12.50 (2H, br)

化合物１−１１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.07(3H, s), 7.50-7.85(6H, m), 7.90(1H, s) Compound 1-11
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.07 (3H, s), 7.50-7.85 (6H, m), 7.90 (1H, s)

化合物１−１２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.50-7.54(4H, m), 7.63-7.68(1H, m), 7.76(1H, d, J=3.2Hz), 7.94(2H, d, J=3.2Hz) Compound 1-12
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.50-7.54 (4H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 3.2Hz)

化合物１−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.47-7.71(7H, m), 7.81(1H, s), 7.91-7.97(1H, m), 8.13-8.19(1H, m) Compound 1-13
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.47-7.71 (7H, m), 7.81 (1H, s), 7.91-7.97 (1H, m), 8.13-8.19 (1H, m)

化合物１−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.23(3H, s), 6.29(1H, s), 7.45-7.75(5H, m), 7.83(1H, s) Compound 1-14
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.23 (3H, s), 6.29 (1H, s), 7.45-7.75 (5H, m), 7.83 (1H, s)

化合物１−１５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.42-7.55(2H, m), 7.64-7.84(8H, m) Compound 1-15
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.42-7.55 (2H, m), 7.64-7.84 (8H, m)

化合物１−１６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.65(3H, s), 7.60-7.85(6H, m) Compound 1-16
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 7.60-7.85 (6H, m)

化合物１−１７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.94(3H, s), 7.50-7.65(4H, m), 7.65-7.75(2H, m) Compound 1-17
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.94 (3H, s), 7.50-7.65 (4H, m), 7.65-7.75 (2H, m)

化合物１−１８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.40(3H, s), 7.55-7.65(2H, m), 7.65-7.75(3H, m), 7.80(1H, s) Compound 1-18
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.40 (3H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.80 (1H, s)

化合物１−１９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.57(3H, s), 7.20-7.55(6H, m), 7.55-7.70(3H, m), 7.75(1H, s) Compound 1-19
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.57 (3H, s), 7.20-7.55 (6H, m), 7.55-7.70 (3H, m), 7.75 (1H, s)

化合物１−２０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.40-2.45(3H, m), 6.15-6.25(1H, m), 7.45-7.70(5H, m), 7.80(1H, s) Compound 1-20
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.40-2.45 (3H, m), 6.15-6.25 (1H, m), 7.45-7.70 (5H, m), 7.80 (1H, s)

化合物１−２１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.34(1H, d, J=0.9Hz), 7.61-7.66(2H, m), 7.70-7.75(1H, m), 7.75(1H, s), 7.76-7.79(2H, m), 8.25(1H, d, J=0.9Hz) Compound 1-21
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.34 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.61-7.66 (2H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.76-7.79 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 0.9Hz)

化合物１−２２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.15(3H, s), 3.52(3H, s), 7.45-7.60(4H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.77(1H, s) Compound 1-22
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.15 (3H, s), 3.52 (3H, s), 7.45-7.60 (4H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.77 (1H, s )

化合物１−２３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.52(3H, s), 2.16(3H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.90(1H, s) Compound 1-23
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.52 (3H, s), 2.16 (3H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.75 (1H , m), 7.90 (1H, s)

化合物１−２４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.62-7.81(6H, m), 7.82-7.87(3H, m), 8.08-8.12(2H, m) Compound 1-24
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.62-7.81 (6H, m), 7.82-7.87 (3H, m), 8.08-8.12 (2H, m)

化合物１−２５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.62-7.67(2H, m), 7.69-7.76(3H, m), 7.80-7.85(2H, m), 9.79(1H, s) Compound 1-25
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.62-7.67 (2H, m), 7.69-7.76 (3H, m), 7.80-7.85 (2H, m), 9.79 (1H, s)

化合物１−２６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.00-1.10(2H, m), 1.25-1.37(2H, m), 2.32-2.44(1H, m), 7.58-7.76(3H, m), 7.76-7.85(3H, m), 11.84(1H, br s) Compound 1-26
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.00-1.10 (2H, m), 1.25-1.37 (2H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 7.58-7.76 (3H, m), 7.76 -7.85 (3H, m), 11.84 (1H, br s)

化合物１−２７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60-7.70(2H, m), 7.70-7.85(4H, m) Compound 1-27
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.85 (4H, m)

化合物１−２８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.20-1.80(8H, m), 1.90-2.05(2H, m), 3.00-3.20(1H, m), 7.55-7.85(6H, m) Compound 1-28
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.20-1.80 (8H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 7.55-7.85 (6H, m)

化合物１−２９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60-7.90(9H, m), 8.05-8.10(1H, m) Compound 1-29
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.60-7.90 (9H, m), 8.05-8.10 (1H, m)

化合物１−３０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60-7.90(8H, m), 8.00-8.10(2H, m) Compound 1-30
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.60-7.90 (8H, m), 8.00-8.10 (2H, m)

化合物１−３１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60-7.85(8H, m), 8.05-8.15(2H, m) Compound 1-31
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.60-7.85 (8H, m), 8.05-8.15 (2H, m)

化合物１−３２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.20-0.35(2H, m), 0.60-0.75(2H, m), 1.40-1.60(1H, m), 7.55-7.90(6H, m), 10.50-11.50(2H, m) Compound 1-32
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.20-0.35 (2H, m), 0.60-0.75 (2H, m), 1.40-1.60 (1H, m), 7.55-7.90 (6H, m), 10.50 -11.50 (2H, m)

化合物１−３３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.50-7.60(1H, m), 7.60-7.80(3H, m), 7.89(1H, s) Compound 1-33
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.80 (3H, m), 7.89 (1H, s)

化合物１−３４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.66(3H, s), 7.60-7.70(1H, m), 7.70-7.85(4H, m) Compound 1-34
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 7.60-7.70 (1H, m), 7.70-7.85 (4H, m)

化合物１−３５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.65(3H, s), 7.65-7.90(5H, m) Compound 1-35
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 7.65-7.90 (5H, m)

化合物１−３６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.14(3H, s), 6.20(1H, s), 7.40-7.50(1H, m), 7.55-7.70(3H, m), 7.90(1H, s) Compound 1-36
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.14 (3H, s), 6.20 (1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.55-7.70 (3H, m), 7.90 (1H, s )

化合物１−３７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.55(3H, s), 3.79(3H, s), 7.09-7.20(2H, m), 7.51-7.56(1H, m), 7.64-7.71(1H, m), 7.92(1H, s), 11.70(1H, br s) Compound 1-37
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.55 (3H, s), 3.79 (3H, s), 7.09-7.20 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.64-7.71 (1H , m), 7.92 (1H, s), 11.70 (1H, br s)

化合物１−３８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.55(3H, s), 7.65-8.26(7H, m), 8.46(1H, s) Compound 1-38
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.55 (3H, s), 7.65-8.26 (7H, m), 8.46 (1H, s)

化合物１−３９
MS：404(M-1) Compound 1-39
MS: 404 (M-1)

化合物１−４０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.30(9H, s), 2.70(3H, s), 7.30-8.02(5H, m) Compound 1-40
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.30 (9H, s), 2.70 (3H, s), 7.30-8.02 (5H, m)

化合物１−４１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.49(3H, s), 7.60-7.70(3H, m), 7.87(1H, s) Compound 1-41
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.49 (3H, s), 7.60-7.70 (3H, m), 7.87 (1H, s)

化合物１−４２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.55(3H, s), 3.72(3H, s), 7.65-7.85(5H, m) Compound 1-42
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.55 (3H, s), 3.72 (3H, s), 7.65-7.85 (5H, m)

化合物１−４３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.39(3H, s), 2.64(3H, s), 7.40-7.45(2H, m), 7.65-7.70(2H, m), 7.72(1H, s) Compound 1-43
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.39 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.40-7.45 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 7.72 (1H, s )

化合物１−４４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.25(3H, s), 6.40(1H, s), 7.58(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.75(1H, d, J=2.2Hz), 7.80-7.90(2H, m) Compound 1-44
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.25 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80-7.90 (2H, m)

化合物１−４５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.65(3H, s), 3.31(3H, s), 7.78(1H, s), 8.00-8.10(2H, m), 8.10-8.25(2H, m) Compound 1-45
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 3.31 (3H, s), 7.78 (1H, s), 8.00-8.10 (2H, m), 8.10-8.25 (2H, m )

化合物１−４６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.75-6.85(2H, m), 7.07(2H, d, J=1.9Hz), 7.15-7.25(2H, m), 7.35-7.45(1H, m), 7.87(1H, t, J=1.9Hz), 7.89(1H, s), 11.43(2H, br) Compound 1-46
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 6.75-6.85 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m ), 7.87 (1H, t, J = 1.9Hz), 7.89 (1H, s), 11.43 (2H, br)

化合物１−４７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.67(3H, s), 7.74-7.81(2H, m), 7.91-7.95(1H, m), 8.01-8.04(1H, m) Compound 1-47
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 7.74-7.81 (2H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m)

化合物１−４８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.66(3H, s), 7.46-7.51(2H, m), 7.76(1H, s), 7.85-7.90(2H, m) Compound 1-48
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 7.46-7.51 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.85-7.90 (2H, m)

化合物１−４９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.64(3H, s), 7.78(1H, s), 7.95-8.05(4H, m) Compound 1-49
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 7.78 (1H, s), 7.95-8.05 (4H, m)

化合物１−５０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.80-7.00(2H, m), 7.20-7.50(4H, m), 7.50-7.70(1H, m), 7.87(1H, s), 8.40-8.60(2H, m), 11.48(1H, br s) Compound 1-50
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 6.80-7.00 (2H, m), 7.20-7.50 (4H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.40-8.60 (2H, m), 11.48 (1H, br s)

化合物１−５１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.00-7.50(6H, m), 7.50-7.70(1H, m), 7.90(1H, s), 7.95-8.05(1H, m), 8.50-8.70(1H, m), 11.48(1H, br s) Compound 1-51
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.00-7.50 (6H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.95-8.05 (1H, m), 8.50-8.70 (1H, m), 11.48 (1H, br s)

化合物１−５２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.88(1H, s), 7.20-7.50(6H, m), 7.50-7.65(1H, m), 7.70-8.00(3H, m), 11.00-12.50(2H, br s) Compound 1-52
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 6.88 (1H, s), 7.20-7.50 (6H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.70-8.00 (3H, m), 11.00-12.50 (2H, br s)

化合物１−５３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.38(9H, s), 7.55-7.75(3H, m), 7.77(1H, s), 7.80-7.85(2H, m) Compound 1-53
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.38 (9H, s), 7.55-7.75 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.80-7.85 (2H, m)

化合物１−５４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.80-1.00(3H, m), 1.60-1.85(2H, m), 2.90-3.05(2H, m), 7.55-7.90(6H, m), 11.78(1H, br s) Compound 1-54
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.80-1.00 (3H, m), 1.60-1.85 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 7.55-7.90 (6H, m), 11.78 (1H, br s)

化合物１−５５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.39(3H, s), 4.83(2H, s), 7.50-8.00(6H, m) Compound 1-55
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.39 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.50-8.00 (6H, m)

化合物１−５６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.02(3H, s), 7.50-7.90(6H, m) Compound 1-56
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.02 (3H, s), 7.50-7.90 (6H, m)

化合物１−５７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.50-8.00(6H, m) Compound 1-57
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.50-8.00 (6H, m)

化合物１−５８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60-8.00(6H, m), 8.54(1H, br s), 8.82(1H, br s) Compound 1-58
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.60-8.00 (6H, m), 8.54 (1H, br s), 8.82 (1H, br s)

化合物１−５９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.24(3H, s), 6.36(1H, s), 7.50-7.70(3H, m), 7.70-7.85(1H, m), 7.87(1H, s), 11.86(1H, br s) Compound 1-59
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.24 (3H, s), 6.36 (1H, s), 7.50-7.70 (3H, m), 7.70-7.85 (1H, m), 7.87 (1H, s ), 11.86 (1H, br s)

化合物１−６０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.24(3H, s), 6.35(1H, s), 7.50-7.70(4H, m), 7.83(1H, s) Compound 1-60
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.24 (3H, s), 6.35 (1H, s), 7.50-7.70 (4H, m), 7.83 (1H, s)

化合物１−６１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.42(1H, s), 7.54-7.58(2H, m), 7.66-7.70(4H, m), 7.74-7.79(3H, m), 7.84-7.86(1H, m), 11.69(1H, br) Compound 1-61
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.42 (1H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.66-7.70 (4H, m), 7.74-7.79 (3H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 11.69 (1H, br)

化合物１−６２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.30-6.31(1H, m), 6.46-6.48(1H, m), 7.47-7.65(6H, m), 7.86(1H, s), 11.58(2H, br) Compound 1-62
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 6.30-6.31 (1H, m), 6.46-6.48 (1H, m), 7.47-7.65 (6H, m), 7.86 (1H, s), 11.58 (2H) , br)

化合物１−６３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.58(1H, dd, J=3.5, 1.3Hz), 6.91(1H, dd, J=5.4, 3.5Hz), 7.28-7.29(2H, m), 7.39-7.43(2H, m), 7.56-7.61(2H, m), 7.93(1H, s) Compound 1-63
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 6.58 (1H, dd, J = 3.5, 1.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 5.4, 3.5 Hz), 7.28-7.29 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.93 (1H, s)

化合物１−６４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.63-7.67(3H, m), 7.72-7.75(1H, m), 7.78-7.81(2H, m), 13.14(1H, br) Compound 1-64
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.63-7.67 (3H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 7.78-7.81 (2H, m), 13.14 (1H, br)

化合物１−６５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.64-7.68(3H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.81-7.83(2H, m), 12.86(1H, br) Compound 1-65
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.64-7.68 (3H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 7.81-7.83 (2H, m), 12.86 (1H, br)

化合物１−６６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.75-6.77(1H, m), 7.01-7.05(1H, m), 7.10-7.13(4H, m), 7.22-7.29(2H, m), 7.35(1H, s), 7.85-7.87(1H, m), 7.98(1H, s), 11.46(2H, br) Compound 1-66
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 6.75-6.77 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.10-7.13 (4H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.85-7.87 (1H, m), 7.98 (1H, s), 11.46 (2H, br)

化合物１−６７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.39-7.43(1H, m), 7.46-7.52(4H, m), 7.58-7.61(2H, m), 7.72-7.78(5H, m), 11.80(1H, br) Compound 1-67
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.39-7.43 (1H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.72-7.78 (5H, m), 11.80 (1H, br)

化合物１−６８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.54(1H, s), 7.67-7.87(5H, m) Compound 1-68
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.54 (1H, s), 7.67-7.87 (5H, m)

化合物１−６９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.65(3H, s), 7.79(1H, s), 7.95-7.98(2H, m), 8.11-8.14(2H, m), 11.74(1H, br) Compound 1-69
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 7.79 (1H, s), 7.95-7.98 (2H, m), 8.11-8.14 (2H, m), 11.74 (1H, br )

化合物１−７０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.64(3H, s), 2.65(3H, s), 7.80(1H, s), 7.91-7.94(2H, m), 8.13-8.16(2H, m), 11.77(1H, br) Compound 1-70
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.80 (1H, s), 7.91-7.94 (2H, m), 8.13-8.16 (2H, m ), 11.77 (1H, br)

実施例２−１
５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物２−１）
４−ベンゼンスルホニル−６−ベンジルオキシ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−ニトロフェノール（参考例５２−７１）(350mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に、０℃で四塩化チタン(213mg)を加え、その混合物を０℃で３０分撹拌した。2mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン−ヘキサン溶液で粉砕し、５０％塩化メチレン−ヘキサン溶液で洗浄し、表題化合物(228mg)を得た。構造を表１５に示した。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.56(3H, s), 7.64-7.78(6H, m), 11.87(1H, br) Example 2-1
5-Benzenesulfonyl-4- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol (Compound 2-1)
4-Benzenesulfonyl-6-benzyloxy-3- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -2-nitrophenol (Reference Example 52-71) (350 mg) and methylene chloride To a mixture of (10 mL) was added titanium tetrachloride (213 mg) at 0 ° C. and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 2 mol / L hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 50% methylene chloride-hexane solution and washed with 50% methylene chloride-hexane solution to give the title compound (228 mg). The structure is shown in Table 15.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.56 (3H, s), 7.64-7.78 (6H, m), 11.87 (1H, br)

４−ベンゼンスルホニル−６−ベンジルオキシ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−ニトロフェノールの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−ベンジルオキシ−２−オールを用い、実施例２−１と同様の方法により、化合物２−２〜化合物２−３を合成した。これらの構造を表１５に示した。 4-Benzenesulfonyl-6-benzyloxy-3- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -2-nitrophenol instead of the corresponding 3-nitrobenzene-1-benzyloxy Compound 2-2 to Compound 2-3 were synthesized in the same manner as in Example 2-1, using 2-ol. These structures are shown in Table 15.

実施例３−１
２，２−ジメチルプロピオン酸５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロフェニル（化合物３−１）
イミダゾール(40mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に氷冷下、ピバロイルクロライド(0.036mL)を加え、その混合物を３０分撹拌した。氷冷下５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１６）(100mg)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＳＣＸイオン交換カラム（バイオタージ社製５ｇ、溶出溶媒：塩化メチレン）を通し、減圧下濃縮し、表題化合物(70mg)を得た。構造を表１５に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.43(9H, s), 2.70(3H, s), 7.50-7.55(2H, m), 7.59-7.60(1H, m), 7.80-7.84(2H, m), 8.26(1H, s) Example 3-1
2,2-Dimethylpropionic acid 5-benzenesulfonyl-2-hydroxy-4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitrophenyl (Compound 3-1)
Under ice-cooling, pivaloyl chloride (0.036 mL) was added to a mixture of imidazole (40 mg) and tetrahydrofuran (2.0 mL), and the mixture was stirred for 30 minutes. 5-benzenesulfonyl-4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol (compound 1-16) (100 mg) under ice cooling and A mixture of tetrahydrofuran (0.5 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was passed through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Biotage, elution solvent: methylene chloride) and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (70 mg). The structure is shown in Table 15.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.43 (9H, s), 2.70 (3H, s), 7.50-7.55 (2H, m), 7.59-7.60 (1H, m), 7.80-7.84 (2H, m ), 8.26 (1H, s)

化合物２−２〜化合物２−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Compound 2-2 to Compound 2-3 are shown below.

化合物２−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.47-1.80(6H, m), 4.47-4.53(1H, m), 4.97-5.03(1H, m), 7.58-7.88(6H, m), 11.59(1H, br) Compound 2-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.47-1.80 (6H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 7.58-7.88 (6H, m), 11.59 (1H, br)

化合物２−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.68-2.72(2H, m), 7.59-7.62(2H, m), 7.69-7.72(3H, m), 7.80(1H, s), 11.78(1H, br) Compound 2-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.68-2.72 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.69-7.72 (3H, m), 7.80 (1H, s), 11.78 (1H , br)

試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨＩ、３’側はＥｃｏＲＩ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ_２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ_４ (2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ (5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼＫＯＤｐｌｕｓ緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋＰＣＲＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。 Test example 1
Human COMT Inhibitory Activity 1) Preparation of Recombinant Human COMT (1) Preparation of Recombinant Human Catechol-O-Methyltransferase NCBI (National Center for Encoding Full-length Human Catechol-O-Methyltransferase (hereinafter COMT)) Based on the DNA sequence of Accession No. BC011935 registered on Biotechnology Information), two oligonucleotide primers were designed to amplify the DNA sequence encoding the recombinant human COMT described in SEQ ID NO: 1. The sequence of the 5 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 3, and the sequence of the 3 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 4. These primers contain a restriction enzyme site (BamH I on the 5 ′ side and EcoR I on the 3 ′ side) to facilitate insertion of the PCR product into the desired vector.
Each of the 5 ′ primer described in SEQ ID NO: 3 and the 3 ′ primer described in SEQ ID NO: 4 was diluted with TE buffer to obtain a 15 pmol / μL solution. H ₂ O (for PCR, 34.8 μL), 25 mmol / L MgSO ₄ (2.0 μL), 2 mmol / L dNTPs (5.0 μL), 10-fold concentrated DNA polymerase KOD plus buffer (5.0 μL, Toyobo) were mixed, A PCR reaction mixture was prepared. Then human liver cDNA (5.0 μL, Clontech) and each primer pair (1 μL, 15 pmol) were added to the above mixture, and finally 1.0 μL of KOD plus (Toyobo) was added. Thereafter, a PCR reaction was performed. The PCR reaction was carried out at 94 ° C. for 2 minutes, followed by 40 cycles of 94 ° C. for 15 seconds, 59 ° C. for 30 seconds and 68 ° C. for 1 minute. Subsequently, it was completed at 68 ° C. for 5 minutes and at 4 ° C. for 10 minutes.
The PCR product was purified with QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN). The desired insert DNA was eluted with EB buffer (30 μL) of the same kit.

（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲＩ緩衝液 (3.0μL、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂ)、Ｈ_２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨＩ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲＩ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅＧｅｌＥｘｔｒａｃｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。 (2) Double digestion of recombinant human COMT insert DNA and pGEX-2T vector To recombinant human COMT insert DNA (1.5 μg), 10-fold concentrated EcoR I buffer (3.0 μL, New England Biolab), H ₂ O (11.1 μL), BamH I (1.5 μL, 15 U, 10 U / μL) and EcoR I (1.0 μL, 15 U, 10 U / μL) were added and mixed. The mixed solution was heated at 37 ° C. for 1.5 hours. Further, a 10-fold concentrated loading buffer was added to the solution. The mixed solution was separated by electrophoresis, and the gel portion containing the DNA having the digested fragment was excised and purified using MinElute Gel Extraction Kit (QIAGEN). pGEX-2T vector DNA (1.5 μg, Amersham) was similarly purified by double digestion.

（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。 (3) Ligation and transformation of E. coli JM109 Double-digested pGEX-2T vector (2.0 μL, 50 ng) and insert DNA (1.24 μL, 33.4 ng) were added to 2-fold concentrated ligation buffer (3.24 μL, Promega). Added and mixed. T4 ligase (1.0 μL, 3 U / μL, Promega) was then added to the mixed solution and the mixture was incubated at 25 ° C. for 1 hour. Next, E. coli JM109 (100 μL) was dissolved at 0 ° C., and the above mixed solution (5 μL) reacted with ligase was added to the JM109 suspension, gently mixed, and allowed to stand at 0 ° C. for 30 minutes. The mixture was heat shocked at 42 ° C. for 40 seconds without vigorous shaking and cooled at 0 ° C. for 10 minutes. Next, 450 μL of the SOC solution was added to the solution after the heat shock and shaken at 37 ° C. for 1 hour. After shaking, 50 μL and 200 μL of the mixed solution were respectively seeded on a plate of LB-ampicillin medium (diameter 9 cm, ampicillin concentration 100 μg / mL), and static culture was performed at 37 ° C. for 16 hours. As a result, colonies appeared on the plate.

（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲＩ緩衝液（0.9μL、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨＩ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲＩ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。 (4) Colony Selection after JM109 Transformation with GST-Fused Recombinant Human COMT Plasmid An appropriate number of colonies are selected from the plate after stationary culture as described above, and the LB-ampicillin liquid medium (2 mL each, Ampicillin concentration 100 μg / mL), and cultured with shaking at 37 ° C. for 16 hours. 200 μL of each was dispensed into 1.5 mL microtubes, and the plasmid was extracted by the phenol extraction method. The extracted plasmid was redissolved in TE buffer and subjected to electrophoresis. A detected band having a migration position close to that of the pGEX-2T vector having no insert DNA was determined as a primary positive colony, and reconfirmation was performed by the following restriction enzyme double digestion.
The DNA solution derived from the primary positive colonies (7 μL each) was mixed with 10-fold concentrated EcoR I buffer (0.9 μL, New England Biolab), then BamHI (0.5 μL, 10 U / μL) and EcoR I ( 0.5 μL, 15 U / μL) was added. The solution was heated at 37 ° C. for 1 hour and then subjected to electrophoresis. A colony from which a sample in which a band was detected at a position of about 670 bp was determined as a secondary positive colony.

（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮＰｌａｓｍｉｄｍｉｎｉｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。 (5) Extraction and purification of GST fusion recombinant human COMT plasmid from Escherichia coli JM109 A part of the culture solution of JM109 transformed with GST fusion recombinant human COMT plasmid, which was determined as a secondary positive colony in (4), was partially (100 μL) was used as a glycerol stock, and the remaining culture was centrifuged at 12000 rpm for 10 minutes to obtain an E. coli pellet. Plasmid DNA was purified from the resulting E. coli pellet using QIAGEN Plasmid mini kit (QIAGEN). Its concentration was determined by OD260nm and was 247ng / μL. When the sequence was confirmed according to a conventional method, the DNA sequence of SEQ ID NO: 2 was inserted at the desired position.

（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。 (6) Transformation of GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA into E. coli BL21 CODEN PLUS (DE3) RP GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA 1 μL (1 ng / μL) purified in (5) and sequence confirmed In addition to 50 μL of E. coli BL21 CODEN PLUS (DE3) RP cell suspension thawed at 0 ° C., transformation was performed in the same manner as in (3), and plate culture was performed.

（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し、２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。 (7) Expression of GST-fused recombinant human COMT Colonies were picked up from the transformed E. coli BL21 CODON PLUS (DE3) RP plate, put into 5 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL), and 37 ° C. For 15 hours. A 50 μL portion of the culture was used as a glycerol stock and stored at −80 ° C. At the time of use, a part of this glycerol stock was inoculated into 150 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL) and cultured at 37 ° C. for 16 hours with shaking. This culture solution was diluted with seven LB-ampicillin media (ampicillin concentration 100 μg / mL) at 500 mL each, followed by shaking culture at 20 ° C. for 4.5 hours. After confirming that the absorbance at 600 nm of the culture solution was 0.44, 50 μL of isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside (1 mol / L) was added and shake culture at 20 ° C. for 18 hours. Went. This culture solution was centrifuged at 9000 rpm for 20 minutes to recover the E. coli pellet, and divided into 4 pieces of 4 g each and stored frozen at −80 ° C. until use.

（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10％ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ_２、0.5％ β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。 (8) Thrombin treatment of GST-fused recombinant human COMT To the E. coli pellet obtained from (7), 40 mL of BugBuster solution (Novagen), 30 μL of Benzonase (Novagen) and 1 μL of rLysozyme (Novagen) were added, and room temperature for 15 minutes Treated with gentle agitation. The obtained lysate was centrifuged at 12000 rpm, 4 ° C. for 20 minutes, and the supernatant was recovered. Next, 20 mL of glutathione 4B Sepharose (resin bed volume 10 mL), which had been equilibrated in advance with D-PBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline) and resuspended to 50% with D-PBS, was added to the supernatant solution to obtain The mixture was shaken at 4 ° C. for 1 hour. The mixture after shaking was separated into a resin and a filtrate by a filter. The obtained resin was washed 5 times with 30 mL of D-PBS, and 30 mL of thrombin treatment buffer (150 mmol / L NaCl, 50 mmol / L Tris-HCl, pH 8.0, 10% glycerol, 2.5 mmol / L CaCl _2). , 0.5% β-octyl-D-glucopyranoside). Next, thrombin treatment buffer was added to the resin to make 30 mL, and 30 units of thrombin (Amersham Biosciences) were added. After the resin mixture was gently stirred at 4 ° C. for 15 hours, the resin was filtered, and the resulting recombinant human COMT solution was stored at −80 ° C. until use.

２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[³H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC₅₀値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび非特許文献４記載の５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（比較例１）を同様に試験した。これらの結果を表１６に示した。 2) Measurement of human COMT inhibitory activity Human COMT inhibitory activity was measured by partially modifying the method of Zurcher G et al. (J. Neurochem., 1982, 38, P.191-195). Recombinant human COMT (about 1 mg / mL) 0.25 μL prepared in 1), potassium phosphate buffer (500 mmol / L, pH 7.6) 40 μL, magnesium chloride (100 mmol / L) 10 μL, dithiothreitol (62.5 mmol / L) A mixture of 10 μL, adenosine deaminase (2550 units / mL) 0.5 μL and the test compound was preincubated at 37 ° C. for 5 minutes. A control sample was prepared in a similar manner, but dimethyl sulfoxide (5 μL) was added instead of the test compound. After adding [ ³ H] -S-adenosyl-L-methionine (12.5 mmol / L, 1.2 Ci / mol; Amersham Biosciences) 20 μL, the reaction was started by adding 25 μL of catechol substrate (7 mmol / L) . The reaction mixture (final volume 0.25 mL) was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding ice-cooled 1 mol / L hydrochloric acid (0.25 mL) containing 0.1 g / L guaiacol. Add 2.5 mL of scintillator (Optiflow (registered trademark) 0; Packard), shake vigorously for 1 minute, and then directly count the radioactivity present in the organic layer with a Packard liquid scintillation counter (TRICARB 1900CA) did. Blanks were incubated in the absence of catechol substrate (substrate was added after the reaction was stopped). The IC ₅₀ value indicates the concentration required to inhibit enzyme activity by 50%. As comparative examples, tolcapone, entacapone and 5-methanesulfonyl-3-nitrobenzene-1,2-diol (Comparative Example 1) described in Non-Patent Document 4 were similarly tested. These results are shown in Table 16.

試験例2
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０^−６cells/vialを37℃に温め、グルコース含有thawing medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシドを用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した。この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO_２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC_５０値として表した。これらの結果を表１７に示した。 Test example 2
Rat hepatotoxicity
Rat frozen hepatocytes 3 × 10 ⁻⁶ cells / vial stored at −150 ° C. were warmed to 37 ° C., added to a glucose-containing thawing medium (10 mL), mixed, and then centrifuged at 1000 rpm for 1 minute. After removing the supernatant, the cell pellet was suspended in Williams E. medium (15 mL). The drug was prepared to 45, 15, 4.5, 1.5, and 0.45 mmol / L using dimethyl sulfoxide, and 2.0 μL of each drug solution and control (dimethyl sulfoxide) was dispensed into a test tube. The cell suspension (300 μL) was dispensed into the test tube and mixed. Each suspension was dispensed at 100 μL into a 96-well plate and incubated at 37 ° C. for 4 hours in a CO ₂ incubator. ATP activity was measured according to Cell Viability Assay method of Promega. The concentration showing 50% ATP activity of the control was expressed as an EC ₅₀ value. These results are shown in Table 17.

これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。 As a result of these tests, it was suggested that the compound of the present invention shows very slight hepatotoxicity.

本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。 Since the compound of the present invention has an excellent COMT inhibitory action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression and hypertension. In particular, when the compound of the present invention and L-dopa are used in combination, the bioavailability of L-dopa can be increased, which is suitable for the treatment and prevention of Parkinson's disease.

<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。 <SEQ ID NO: 1>
SEQ ID NO: 1 is the sequence of recombinant human catechol-O-methyltransferase.
<SEQ ID NO: 2>
SEQ ID NO: 2 is a DNA sequence amplified using the primers of SEQ ID NOs: 3 and 4 to express the recombinant human catechol-O-methyltransferase of SEQ ID NO: 1.
<SEQ ID NO: 3>
SEQ ID NO: 3 is the sequence of the 5 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.
<SEQ ID NO: 4>
SEQ ID NO: 4 is the sequence of the 3 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.

Claims

一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^３は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、または
ｅ）シアノ基であり；
Ｘ^６、Ｘ^７およびＸ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）カルバモイル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）シクロアルキル基、
ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、または
ｌ）オキソ基を表すか、
あるいは、Ｘ^６、Ｘ^７およびＸ^８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−（ＣＨ_２）_ｎ−を形成し；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｑ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｑ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、
あるいは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 Formula (I):

[Where,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or R ¹ and R ^{2 taken} together— Forming C (O)-;
R ³ represents the following a) to d):
a) a cycloalkyl group,
b) a heterocycloalkyl group,
c) unsubstituted or aryl group substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ , or d) unsubstituted or X ⁶ , X ⁷ And a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X ⁸ ;
X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ are each independently the following a) to e):
a) a halogen atom,
b) a lower alkyl group,
c) a halo lower alkyl group,
d) a lower alkoxy group, or e) a cyano group;
X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ are each independently the following a) to l):
a) a halogen atom,
b) a lower alkyl group,
c) a halo lower alkyl group,
d) a lower alkoxy group,
e) a lower alkoxy lower alkyl group,
f) a lower alkoxycarbonyl group,
g) a carboxy group,
h) a carbamoyl group,
i) a cyano group,
j) a cycloalkyl group,
k) unsubstituted or group consisting of: a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, or 1) an oxo group,
Alternatively, when two of X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ are adjacent, they combine to form — (CH ₂ ) _n —;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently the following a) to q):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a cycloalkyl group,
f) a lower alkoxy group,
g) a halo lower alkoxy group,
h) a hydroxy group,
i) a hydroxy lower alkyl group,
j) a carboxy group,
k) a lower alkoxycarbonyl group,
l) a cycloalkyloxycarbonyl group,
m) a lower acyl group,
n) a lower alkylsulfonyl group,
o) a cyano group,
p) —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or q) —SO ₂ NR ¹¹ R ¹² ,
Alternatively, when two of R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are adjacent to each other, they are combined to form —O (CH ₂ ) _m O—, — (CH ₂ ) _n —, —C Forming a group represented by (O) -NH-C (O)-, or -CH = CH-CH = CH-;
R ¹¹ and R ¹² each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R ¹¹ and R ¹² together with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amino group Forming;
m is 1 or 2;
n is 3 or 4.
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Ｒ^１およびＲ^２が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are hydrogen atoms.

Ｒ^３が、以下のａ）またはｂ）：
ａ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｂ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 R ³ is a) or b):
a) unsubstituted or aryl group substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ , or b) unsubstituted or X ⁶ , X ⁷ and ring with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X ⁸ is a heteroaryl group substituted compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 2.

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）低級アシル基、
ｈ）低級アルキルスルホニル基、または
ｉ）シアノ基
である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently the following a) to i):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a lower alkoxy group,
f) a lower alkoxycarbonyl group,
g) a lower acyl group,
The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3, which is h) a lower alkylsulfonyl group, or i) a cyano group.

Ｒ^３が、非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The compound according to claim 4, wherein R ³ is unsubstituted or a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X ⁶ , X ⁷ and X ^8. Physically acceptable salt.

以下からなる群：
２，２−ジメチルプロピオン酸５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロフェニル；
５−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−３−ニトロ−４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール；および
５−ベンゼンスルホニル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The group consisting of:
2,2-dimethylpropionic acid 5-benzenesulfonyl-2-hydroxy-4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitrophenyl;
5- (4-chlorobenzenesulfonyl) -4- (3-methylisoxazol-5-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4-benzo [b] thiophen-2-yl-3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4-benzoxazol-2-yl-3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-4- (5,6-dihydro-4H-cyclopentaoxazol-2-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5-benzenesulfonyl-3-nitro-4- (5-phenyloxazol-2-yl) benzene-1,2-diol; and 5-benzenesulfonyl-4- (3-methylisoxazol-5-yl) -3 -Nitrobenzene-1,2-diol,
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。 A combination of the compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The medicine which becomes.