WO2010001821A1 - 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel catechol derivative having a catechol-O-methyltransferase inhibitory action, a pharmaceutical composition containing it, and uses thereof.
- Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of an aging society. Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is believed to be due to a lack of body dopamine. For these reasons, L-dopa and dopamine receptor stimulants are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.
- L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that its blood half-life is very short. Therefore, L-DOPA is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and / or catechol-O-methyltransferase inhibitors, which are L-DOPA metabolic enzyme inhibitors.
- COMT Catechol-O-methyltransferase
- a COMT inhibitor is also expected to be useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion (see, for example, Non-Patent Document 2).
- COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for depression (see, for example, Non-Patent Document 3).
- entacapone has a problem that its effect is weaker than that of tolcapone and has a short action duration (for example, see Non-Patent Document 5). Therefore, a novel COMT inhibitor having high safety and a strong COMT inhibitory action is desired.
- Patent Document 3 discloses carbonic acid 4,5-dibenzoyl-2-ethoxycarbonyloxy-3-nitrophenyl ester ethyl ester as a substituted nitrocatechol derivative having a COMT inhibitory action; (6-benzoyl-3,4-dihydroxy-2-) Nitrophenyl) phenylmethanone; (3,4-dihydroxy-2-nitrophenyl) phenylmethanone and the like are disclosed (see Examples 4 and 61 of Patent Document 3).
- Table 2 disclosed in Patent Document 3 the hepatic COMT inhibitory activity of these compounds is weaker than that of Entacapone.
- An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong COMT inhibitory action and preferably having high safety.
- the catechol derivative represented by the general formula (I) has an excellent COMT inhibitory action and further has high safety.
- the headline and the present invention were completed.
- R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or —C (O) NR 11 R 12 , or R 1 and R 2 taken together— Forming C (O)-;
- R 3 represents the following a) to m): a) a lower alkyl group, b) a halo lower alkyl group, c) a cycloalkyl group, d) a hydroxycycloalkyl group, e) a heterocycloalkyl group, f) unsubstituted or selected from the group consisting of: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a cyano group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a lower alkoxycarbonyl group independently 1-5
- the present invention also relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the present invention also relates to a catechol-O-methyltransferase inhibitor comprising as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the present invention also provides a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor.
- the present invention relates to a combined medicine.
- the present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, or hypertension containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the present invention also relates to the use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression or hypertension.
- the present invention also relates to a method for treating or preventing Parkinson's disease, depression or hypertension, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Process.
- the compound of the present invention has a strong COMT inhibitory action.
- the compound of the present invention has a slight effect on the liver and has high safety. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, and hypertension.
- the compound of the present invention in combination with L-dopa, Since the bioavailability can be increased, it is suitable for the treatment or prevention of Parkinson's disease.
- Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
- the “lower alkyl group” means a linear or branched C 1-6 alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, Examples thereof include tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group and the like.
- halo lower alkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 2 2,2-trifluoroethyl group, and the like, preferably a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.
- cycloalkyl group means a 3 to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
- “Hydroxycycloalkyl group” means a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon substituted with a hydroxyl group, and includes, for example, a 3-hydroxycyclopentyl group, a 2-hydroxycyclohexyl group, a 3-hydroxycyclohexyl group, a 4-hydroxycyclohexyl group, Examples thereof include a hydroxycyclohexyl group.
- Heterocycloalkyl group means a 4 to 7-membered saturated heterocyclic group containing —NH—, —O— or —S— in the ring and bonded via a carbon atom. Examples include furyl group, tetrahydrothienyl group, tetrahydropyranyl group, pyrrolidin-2-yl group, pyrrolidin-3-yl group, piperidin-2-yl group, piperidin-3-yl group, and piperidin-4-yl group. .
- the “aryl group” means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
- Alkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted with an aryl group, and includes a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a naphthylmethyl group. Etc.
- a “heteroaryl group” is a 5-6 membered monocyclic containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S atoms
- An aromatic heterocycle or an 8-10 membered bicyclic aromatic containing 1 to 4 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S atoms Means a heterocycle, provided that these rings do not contain adjacent oxygen and / or sulfur atoms.
- Examples of the monocyclic aromatic heterocycle include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, triazolyl, Examples include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl, and thienyl, isoxazolyl or thiazolyl is preferable.
- bicyclic aromatic heterocycle examples include indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl and the like. All positional isomers of these heterocycles are contemplated (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
- “Lower acyl group” means a group represented by (C 1-6 alkyl) -C (O) —, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, valeryl group, And isovaleryl group.
- “Lower alkoxy group” means a linear or branched C 1-6 alkoxy group, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group Tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
- halo lower alkoxy group means a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and includes, for example, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, 2,2,2 -A trifluoroethoxy group etc. are mentioned.
- “Lower alkoxy lower alkoxy group” means a C 1-6 alkoxy group substituted by a C 1-6 alkoxy group, such as a 2-methoxyethoxy group, a 2-ethoxyethoxy group, a 3-methoxypropoxy group, Examples include 4-methoxybutoxy group.
- cycloalkyloxy group means a group represented by (cycloalkyl) -O—, and examples thereof include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and the like.
- the “lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (C 1-6 alkoxy) -C (O) —, and includes, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, Examples include butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group and the like.
- the lower alkoxycarbonyl group for R 4 is preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or an isopropoxycarbonyl group, and more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
- halo lower alkoxycarbonyl group means a group represented by (haloC 1-6 alkoxy) -C (O) —, for example, 2,2,2-trifluoroethyloxycarbonyl group, 2, Examples include 2,2-trichloroethyloxycarbonyl group.
- Cycloalkyloxycarbonyl group means a group represented by (cycloalkyl) -O—C (O) —, and examples thereof include a cyclopentyloxycarbonyl group and a cyclohexyloxycarbonyl group.
- lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group means a group represented by (C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy) -C (O) —, and includes 2-methoxyethoxycarbonyl group, 2-ethoxyethoxycarbonyl group Group, 3-methoxypropoxycarbonyl group and the like.
- Cyclic amino group means a 5- to 7-membered saturated cyclic amine which may contain —NH—, —O— or —S— in the ring, for example, 1-pyrrolidyl group, piperidino group, piperazino Group, morpholino group, thiomorpholino group and the like.
- the cyclic amino group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups or lower alkoxycarbonyl groups. Examples of such substituted cyclic amino groups include 4-ethoxycarbonylpiperazino. Group, 4-methylcarbonylpiperazino group and the like.
- the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and Any of those combinations of compounds are included. Also included within the scope of the present invention are those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures.
- the present invention includes any of the geometric isomers.
- the atropisomer is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the atropisomers.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt.
- Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Acids with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include salts with inorganic bases such as addition salts, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, and lysine
- R 1 and R 2 are preferably hydrogen atoms;
- R 3 is preferably a) to i): a) a lower alkyl group, b) a halo lower alkyl group, c) a cycloalkyl group, d) a heterocycloalkyl group, e) Unsubstituted or 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a cyano group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, and a lower alkoxycarbonyl group An aryl group in which the ring is substituted by a group, f) unsubstituted or a group consisting of the following: a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group,
- R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
- R 1 and R 2 are hydrogen atoms;
- R 3 represents the following a) to i): a) a lower alkyl group, b) a halo lower alkyl group, c) a cycloalkyl group, d) a heterocycloalkyl group, e) Unsubstituted or 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a cyano group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, and a lower alkoxycarbonyl group An aryl group in which the ring is substituted by a group, f) unsubstituted or a group consisting of the following: a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group,
- R 1 and R 2 are hydrogen atoms;
- R 3 represents the following a) to i): a) a lower alkyl group, b) a halo lower alkyl group, c) a cycloalkyl group, d) a heterocycloalkyl group, e) Unsubstituted or 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a cyano group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, and a lower alkoxycarbonyl group An aryl group in which the ring is substituted by a group, f) unsubstituted or a group consisting of the following: a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group
- R 1 and R 2 are hydrogen atoms;
- R 3 represents the following a) to c): a) a cycloalkyl group, b) unsubstituted or group consisting of: 1 to 5 independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a cyano group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, and a lower alkoxycarbonyl group
- a heteroaryl group in which the ring is substituted with R 4 represents the following a) to c): a) a cyano group, b) a lower alkoxycarbonyl
- preferred embodiments of the present invention are compounds selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the methods shown in Schemes 1 to 5.
- R 10 is a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group or —CONR 11 R 12 , R 11 and R 12 are as defined above, and Bn is Represents a benzyl group.
- Step 1-1 The phenol derivative (XI) is obtained by removing the benzyl group of the ketone derivative (X) in a suitable solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst.
- a metal catalyst examples include palladium carbon and platinum oxide.
- the reaction temperature is usually from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
- this debenzylation uses ketone derivative (X) with an acid or Lewis acid (for example, hydrogen bromide, aluminum chloride, titanium tetrachloride, etc.) in an inert solvent (for example, methylene chloride, toluene, etc.). It can also be done by processing.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature and the like.
- Step 1-2 Nitrophenol derivative (XII) is obtained by nitrating phenol derivative (XI) in an inert solvent using a nitrating agent.
- the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, acetic acid, tetrahydrofuran and the like.
- the nitrating agent include nitric acid, fuming nitric acid, nitronium tetrafluoroborate, and the like.
- the reaction temperature is usually from ⁇ 40 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time is usually from 5 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw materials used, solvent, reaction temperature and the like. Further, this reaction may be carried out by adding an additive such as acetic anhydride or sulfuric acid, if necessary.
- Step 1-3 The compound (Ia) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XII) in an inert solvent using a demethylating agent.
- a demethylating agent examples include aluminum chloride-pyridine and boron tribromide.
- the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials used, solvent, reaction temperature and the like.
- This demethylation can also be carried out by treating the nitrophenol derivative (XII) with hydrobromic acid or hydroiodic acid in an acetic acid solvent or without a solvent.
- the reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials used, reaction temperature and the like.
- Step 1-4 Compound (Ib) is obtained by acylating compound (Ia) with an acylating agent.
- acylation is well known to those skilled in the art and can be performed, for example, according to the methods described in TWGreene and PGHWuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition.
- compound (I) of the present invention compound (Ic) and compound (Id) can be synthesized by the method shown in Scheme 2.
- R 40 is a lower alkyl, cycloalkyl, halo lower alkyl, aryl or heteroaryl group, and X represents a chlorine or bromine atom.
- Iodobenzaldehyde (XIV) is obtained by iodinating aldehyde (XIII) in an appropriate solvent in the presence of an iodinating agent (for example, iodine, N-iodosuccinimide, iodine monochloride, etc.).
- an iodinating agent for example, iodine, N-iodosuccinimide, iodine monochloride, etc.
- the solvent used in this reaction include methylene chloride, methanol, acetic acid and the like.
- the reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials used, reaction temperature, and the like. Further, this reaction may be carried out by adding an additive such as trifluoroacetic acid or silver trifluoroacetate, if necessary.
- Step 2-2 Carboxylic acid (XV) is obtained by oxidizing iodobenzaldehyde (XIV) in an appropriate solvent using an oxidizing agent.
- the solvent used in this reaction include methylene chloride, acetonitrile, water, methanol and the like.
- the oxidizing agent include potassium permanganate, manganese dioxide, sodium chlorite-hydrogen peroxide, sodium chlorite-dimethyl sulfoxide and the like.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw materials used, solvent, oxidizing agent, and reaction temperature.
- Step 2-3 Carboxylic acid (XV) is reacted with alkyl iodide (XVI) in the presence of a base in an inert solvent to give iodobenzoic acid ester derivative (XVIII).
- a base inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and the like.
- Examples of the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate and the like.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C.
- iodobenzoic acid ester derivative (XVIII) is obtained by condensing carboxylic acid (XV) and alcohol (XVII) in an inert solvent (for example, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.) in the presence of a condensing agent. Can also be obtained.
- condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, and the like. Moreover, you may perform this reaction by adding bases, such as a triethylamine, as needed.
- Step 2-4 Iodine benzoate derivative (XVIII) is obtained by iodination of ester derivative (XIX) in the presence of an iodinating agent (for example, iodine, N-iodosuccinimide, iodine monochloride, etc.) in an appropriate solvent.
- an iodinating agent for example, iodine, N-iodosuccinimide, iodine monochloride, etc.
- solvent used in this reaction include methylene chloride, methanol, acetic acid and the like.
- the reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials used, reaction temperature, and the like. Further, this reaction may be carried out by adding an additive such as trifluoroacetic acid or silver trifluoroacetate, if necessary.
- Step 2-5 The ketone derivative (XXII) is obtained by reacting the iodobenzoic acid ester derivative (XVIII) with an organic magnesium reagent in an inert solvent and then reacting with an acid halide (XX) or an acid anhydride (XXI).
- an acid halide XX
- an acid anhydride XXI
- the inert solvent used in this reaction include tetrahydrofuran.
- the organic magnesium reagent include isopropyl magnesium chloride.
- the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
- the reaction time is usually from 15 minutes to 2 hours, although it varies depending on the raw materials used, solvent, reaction temperature and the like.
- Step 2-6 The phenol derivative (XXIII) is obtained by debenzylation of the ketone derivative (XXII) in the same manner as in Step 1-1.
- Step 2-7 The carboxylic acid derivative (XXIV) is obtained by hydrolyzing the phenol derivative (XXIII) in an appropriate solvent in the presence of a base.
- a solvent used in this reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
- the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
- the reaction temperature is usually room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
- Step 2-8 Carboxylic acid derivative (XXV) is obtained by hydrolyzing ketone derivative (XXII) in the same manner as in Step 2-7.
- Step 2-9 Carboxylic acid derivative (XXIV) is obtained by debenzylating carboxylic acid derivative (XXV) in the same manner as in Step 1-1.
- compound (Ic) can be synthesized from ester derivative (XXIII) in the same manner as in step 1-2 to step 1-3 of Scheme 1.
- compound (Id) can be synthesized from carboxylic acid derivative (XXIV).
- R 3 , R 40 and Bn are as defined above, and L 1 represents a bromine atom, an iodine atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
- Step 3-1 The ester derivative (XXII) is obtained by condensing the compound (XXVI) and the alcohol (XVII) in an inert solvent under a carbon monoxide atmosphere in the presence of a base, a palladium catalyst and a ligand.
- a base examples include N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene and the like.
- the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
- Examples of the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium acetate, and the like.
- Examples of the ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene and triphenylphosphine.
- the reaction temperature is usually from 80 ° C. to 110 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials used, solvent, reaction temperature and the like.
- compound (Ic) can be synthesized from ester derivative (XXII) in the same manner as in step 1-1 to step 1-3 of Scheme 1.
- Step 4-1 Oxime (XXVII) is obtained by oximation of iodobenzaldehyde (XIV) in the presence of hydroxylamine in a suitable solvent.
- solvent used in this reaction include ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like.
- the reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials used, reaction temperature, and the like. Moreover, you may perform this reaction by adding additives, such as sodium acetate, as needed.
- Nitrile derivative (XXVIII) is obtained by reacting oxime (XXVII) with an acid anhydride, acid halide, sulfonic acid anhydride, sulfonyl chloride or thionyl chloride in an inert solvent in the presence of a base or using a base as a solvent.
- the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene and the like.
- the base include triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
- Examples of the acid anhydride include acetic anhydride and trifluoroacetic anhydride.
- Examples of the acid halide include acetyl chloride and trifluoromethanesulfonyl chloride.
- Examples of the sulfonic acid anhydride include trifluoromethanesulfonic acid anhydride.
- Examples of the sulfonyl chloride include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonic acid chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, and the like.
- the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 110 ° C.
- the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials used, solvent, reaction temperature and the like.
- Step 4-3 The amide derivative (XXIX) is obtained by condensing the carboxylic acid (XV) with ammonia, aqueous ammonia, a salt of ammonia and a base (for example, triethylamine, etc.) in the presence of a condensing agent in an inert solvent.
- a condensing agent for example, triethylamine, etc.
- the inert solvent used in this reaction include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, and mixed solvents thereof.
- the condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, and the like.
- the amide derivative (XXIX) is obtained by reacting a carboxylic acid (XV) with a reactive derivative thereof (for example, acid halide, acid anhydride, benzotriazol-1-yl ester, 4-nitrophenyl ester, 2, 5-dioxapyrrolidine ester or the like) and then condensed with aqueous ammonia, ammonia, or a salt of ammonia in the presence or absence of a base.
- a reactive derivative thereof for example, acid halide, acid anhydride, benzotriazol-1-yl ester, 4-nitrophenyl ester, 2, 5-dioxapyrrolidine ester or the like
- Examples of the solvent used in this condensation reaction include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, and mixed solvents thereof.
- Examples of the base include potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and the like.
- the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature and the like.
- Step 4-4 By reacting an amide derivative (XXIX) with an acid anhydride, acid halide, sulfonic acid anhydride, sulfonyl chloride or thionyl chloride in an inert solvent in the presence of a base or using a base as a solvent, a nitrile derivative (XXVIII) Is obtained.
- the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene and the like.
- the base include triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
- Examples of the acid anhydride include acetic anhydride and trifluoroacetic anhydride.
- Examples of the acid halide include acetyl chloride and trifluoromethanesulfonyl chloride.
- Examples of the sulfonic acid anhydride include trifluoromethanesulfonic acid anhydride.
- Examples of the sulfonyl chloride include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonic acid chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride and the like.
- the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 110 ° C.
- the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials used, solvent, reaction temperature and the like.
- Step 4-5 A nitrile derivative (XXVIII) is reacted with an organomagnesium reagent in an inert solvent, and then reacted with an acid halide (XX) or an acid anhydride (XXI) to obtain a ketone derivative (XXX).
- XX acid halide
- XXI acid anhydride
- Examples of the inert solvent used in this reaction include tetrahydrofuran.
- Examples of the organic magnesium reagent include isopropyl magnesium chloride.
- the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually 15 minutes to 2 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature and the like.
- compound (Ie) can be synthesized from nitrile derivative (XXX) in the same manner as in step 1-1 to step 1-3 of Scheme 1.
- Step 5-1 The nitrile derivative (XXX) is obtained by condensing the compound (XXVI) in an inert solvent in the presence of a cyanating agent, a palladium catalyst and a ligand.
- a cyanating agent examples include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, 1-methyl-2-pyrrolidinone and the like.
- the cyanating agent include cuprous cyanide and potassium cyanide.
- the catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
- the ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene.
- the reaction temperature is usually from 80 ° C. to 110 ° C.
- the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature and the like.
- this reaction may be performed by adding an additive such as tetraethylammonium cyanide, if necessary.
- compound (Ie) can be synthesized from nitrile derivative (XXX) in the same manner as in step 1-1 to step 1-3 of Scheme 1.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. Isolation and purification can be performed by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.
- the compound of the present invention thus produced has an excellent COMT inhibitory action and thus is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, and is preferably used in combination with L-dopa.
- the compound of the present invention and L-dopa may be used in combination with an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor.
- the aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor that can be used in combination with the COMT inhibitor of the present invention include carbidopa and benserazide.
- a parkinson therapeutic agent other than the COMT inhibitor and L-dopa may be used in combination.
- Parkinson's disease therapeutic agents include droxidopa, melevodopa, throdops; dopamine D 2 receptor agonists (eg cabergoline, bromocriptine mesylate, terguride, talipexol hydrochloride, ropinirole mesilate, pergolide mesylate, pramipexole hydrochloride, rotigotine, etc.
- dopamine D 2 receptor agonists eg cabergoline, bromocriptine mesylate, terguride, talipexol hydrochloride, ropinirole mesilate, pergolide mesylate, pramipexole hydrochloride, rotigotine, etc.
- Anticholinergic agents eg, prophenamine, trihexyphenidyl hydrochloride, masaticol hydrochloride, piperidene, pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, etc.
- adenosine A 2A antagonists eg, istradefylline
- NMDA antagonists eg, Monodioxidase B inhibitors (for example, selegiline hydrochloride, rasagiline mesylate, safinamide mesylate, etc.); zonisamide; amantadine hydrochloride, etc.
- the compound of the present invention is also useful as a therapeutic or prophylactic agent for depression.
- the compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion.
- the pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage.
- dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, orally or parenterally. Administered.
- compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives. It can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
- the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient.
- parenteral administration in the range of about 10 mg to about 3000 mg per day for an adult, it can be appropriately administered once or divided into several times within the range of about 5 mg to about 1000 mg per day for an adult.
- the resulting medicament can be administered as a formulation containing these active ingredients together or as a formulation in which each of these active ingredients is formulated separately.
- the formulations can be administered separately or simultaneously.
- those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.
- the compounding ratio of the drugs can be appropriately selected depending on the age, sex and weight of the patient, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.
- Reference Example 1-2 to Reference Example 1-3 were synthesized in the same manner as Reference Example 1-1 using the corresponding dioxybenzene instead of 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyde. These are shown in Table 1.
- Reference Example 2-1 4-Benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzaldehyde oxime 4-Benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzaldehyde (Reference Example 1-1) (12.2 g), hydroxylamine hydrochloride (2.54 g), sodium acetate ( A mixture of 6 g) and ethanol (170 mL) was stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solid was collected by filtration to give the title compound (12.8 g).
- Reference Example 3-1 4-Benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzonitrile 4-Benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzaldehyde oxime (Reference Example 2-1) (20.8 g), triethylamine (22.7 mL) and tetrahydrofuran (181 mL) To the mixture was added trifluoroacetic anhydride (23 mL) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 3-1 can also be synthesized by the method shown in Reference Example 4-1.
- Reference Example 4-1 4-Benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzonitrile To a mixture of 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzamide (Reference Example 6-3) (5.25 g) and methylene chloride (70 mL) at 0 ° C. Triethylamine (8.2 mL) and trifluoromethanesulfonic anhydride (4.6 mL) were added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes, at room temperature for 3.5 hours and under reflux for 1 hour.
- Reference Example 5-1 4-Benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzoic acid 4-Benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzaldehyde (Reference Example 1-1) (20 g), dimethyl sulfoxide (19 mL), concentrated sulfuric acid (3 mL), To a mixture of water (30 mL) and acetonitrile (181 mL) was added a mixture of sodium chlorite (9.8 g) and water (30 mL). After stirring at room temperature for 30 minutes, water was added to the mixture. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (20.3 g). 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ ppm: 3.88 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.31-7.46 (6H, m), 7.56 (1H, s)
- Reference Example 5-2 to Reference Example 5-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 5-1, using the corresponding benzaldehyde instead of 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzaldehyde. These are shown in Table 2.
- Reference Example 6-1 (5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) piperidin-1-ylmethanone 5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzoic acid (Reference Example 5-2) (1.92 g), piperidine (0.74 mL ) And N, N-dimethylformamide (12 mL) were added 1-hydroxybenzotriazole (676 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.44 g) at room temperature, and the mixture was Stir at room temperature for 6 hours. Ethyl acetate was added and the mixture was poured into 2 mol / L hydrochloric acid.
- Reference Example 6-2 to Reference Example 6-9 were prepared in the same manner as in Reference Example 6-1 using the corresponding carboxylic acid and amine instead of 5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzoic acid and piperidine. Synthesized. These are shown in Table 3.
- Reference Example 7-1 4-Benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzoic acid ethyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzoic acid (Reference Example 5-1) (2 g), 2-iodoethane (0.5 mL), potassium carbonate A mixture of (1.08 g) and N, N-dimethylformamide (17 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the mixture. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (2.07 g).
- Reference Example 7-2 Isopropyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzoate The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 7-1 using 2-iodopropane instead of 2-iodoethane.
- 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ ppm: 1.39 (6H, d, J 6.3 Hz), 3.89 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.21-5.29 (1H, m), 7.30-7.45 ( 7H, m)
- Reference Example 8-1 4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (piperidine-1-carbonyl) benzoic acid isopropyl tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (157 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (380 mg ) And N, N-dimethylformamide (10 mL) were stirred under an argon atmosphere for 10 minutes.
- (5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) piperidin-1-ylmethanone (Reference Example 6-1) (1.55 g), 2-propanol (10 mL) and triethylamine (1.44 mL) were added to the mixture.
- Reference Example 9-2 (5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) cyclohexylmethanol
- the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 9-1 using cyclohexylmagnesium bromide instead of p-tolylmagnesium bromide.
- Reference Example 10-1 (5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) p-tolylmethanone (5-benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) p-tolylmethanol (Reference Example 9-1) (1.27 g), dioxide A mixture of manganese (2.67 g) and methylene chloride (30 mL) was stirred at room temperature overnight. The insoluble material was removed by filtration through a Celite (registered trademark) layer. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.11 g).
- Reference Example 10-2 (5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) cyclohexylmethanone (5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) cyclohexylmethanol (Reference Example 9-2) (580 mg), triethylamine (0.797 mL) ) And dimethyl sulfoxide (21 mL) were added with sulfur trioxide pyridine complex (684 mg) under water cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, water and ethyl acetate were added to the mixture. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 11-1 Ethyl 2-benzoyl-4-benzyloxy-5-methoxybenzoate Ethyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzoate (Reference Example 7-1) (1 g) and tetrahydrofuran (25 mL) in an argon atmosphere Under -78 ° C., isopropylmagnesium chloride (2.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 1.58 mL) was added. After stirring at ⁇ 78 ° C. for 10 minutes, benzoic anhydride (1.1 g) was added to the mixture. After stirring at ⁇ 78 ° C.
- Reference Example 11 was prepared in the same manner as in Reference Example 11-1, except that ethyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzoate and benzoic anhydride were replaced with the corresponding iodobenzene and acid anhydride or acid chloride. -2 to Reference Example 11-31 were synthesized. These are shown in Table 4.
- Reference Example 12-1 4-Benzyloxy-2- (2-fluorobenzoyl) -5-methoxybenzonitrile 5-Benzyloxy-2-cyano-4-methoxybenzoic acid (Reference Example 5-3) (502 mg), 2-fluorophenylboronic acid A mixture of (297 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (205 mg), dimethyl pyrocarbonate (2 mL) and 1,4-dioxane (10 mL) was stirred at 80 ° C. for 1.25 hours under an argon atmosphere. To the mixture was added ethyl acetate and Florisil® (2 g).
- Reference Example 13-1 2-Benzoyl-4-benzyloxy-5-methoxybenzonitrile 5-Benzyloxy-2-cyano-4, N-dimethoxy-N-methylbenzamide (Reference Example 6-2) (203 mg) and tetrahydrofuran (3.1 mL) Phenylmagnesium bromide (1.08 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.7 mL) was added to the mixture under ice cooling. The mixture was stirred for 1.5 hours. Phenylmagnesium bromide (1.08 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.3 mL) was added to the mixture at 0 ° C. After stirring for 50 minutes under ice cooling, the mixture was stirred overnight at room temperature.
- Reference Example 14-1 Isopropyl 2- (4-acetylbenzoyl) -4-benzyloxy-5-methoxybenzoate 4-Benzyloxy-2- (4-bromobenzoyl) -5-methoxybenzoate (Reference Example 11-7) (253 mg) , 1-ethoxyvinyltri-N-butyltin (420 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (90 mg) and toluene (5 mL) were irradiated with microwaves while stirring and heated at 180 ° C. for 10 minutes did. The mixture was concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 14-2 2-acetyl-4-benzyloxy-5-methoxybenzonitrile 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzoate instead of 4-benzyloxy-2- (4-bromobenzoyl) -5-methoxybenzoate isopropyl
- the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 14-1 using nitrile (Reference Example 3-1).
- Reference Example 15-1 4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (4-methylbenzoyl) benzonitrile (5-benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) p-tolylmethanone (Reference Example 10-1) (1.11 g), cyanide A mixture of cuprous chloride (967 mg) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (2 mL) was irradiated with microwaves while stirring and heated at 200 ° C. for 10 minutes. Water, 28% aqueous ammonia and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 15-2 4-Benzyloxy-2- (2-cyanobenzoyl) -5-methoxybenzoate isopropyl 4-benzyloxy-2- (2-bromobenzoyl) -5-methoxybenzoate (Reference Example 11-9) (600 mg) , Cuprous cyanide (445 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (114 mg), tetraethylammonium cyanide (194 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (206 mg) and 1,4- A mixture of dioxane (73 mL) was stirred at reflux overnight under an argon atmosphere.
- Reference Example 15 using the corresponding halobenzene instead of (5-benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) p-tolylmethanone or 4-benzyloxy-2- (2-bromobenzoyl) -5-methoxybenzoate Reference Example 15-3 to Reference Example 15-5 were synthesized in the same manner as in Example -1 or Reference Example 15-2. These are shown in Table 5.
- Reference Example 16-2 to Reference Example 16-3 were synthesized by the same method as Reference Example 16-1, using the corresponding benzoic acid ester instead of ethyl 2-benzoyl-4-benzyloxy-5-methoxybenzoate. . These are shown in Table 6.
- Reference Example 17-1 Ethyl 2-benzoyl-4-hydroxy-5-methoxybenzoate Tetrachloride in a mixture of ethyl 2-benzoyl-4-benzyloxy-5-methoxybenzoate (Reference Example 11-1) (848 mg) and methylene chloride (30 mL) Titanium (0.31 mL) was added at room temperature. After stirring for 30 minutes, 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 17-2 to Reference Example 17-46 were synthesized by the same method as Reference Example 17-1, using the corresponding benzyl ether instead of ethyl 2-benzoyl-4-benzyloxy-5-methoxybenzoate. These are shown in Table 7.
- Reference Example 18-2 to Reference Example 18-47 were synthesized by the same method as Reference Example 18-1, using the corresponding phenol instead of ethyl 2-benzoyl-4-hydroxy-5-methoxybenzoate. These are shown in Table 8.
- Example 1-1 Ethyl 2-benzoyl-4,5-dihydroxy-3-nitrobenzoate (Compound 1-1)
- Aluminum chloride (610 mg) and pyridine (0.889 mL) were added to a mixture of ethyl 2-benzoyl-4-hydroxy-5-methoxy-3-nitrobenzoate (Reference Example 18-1) (806 mg) and ethyl acetate (10 mL). It was. The mixture was stirred at 77 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, 2 mol / L hydrochloric acid was added to the mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Example 2-1 5-Ethoxycarbonyloxy-2- (2-fluorobenzoyl) -4-hydroxy-3-nitrobenzonitrile (Compound 2-1)
- a mixture of 2- (2-fluorobenzoyl) -4,5-dihydroxy-3-nitrobenzonitrile (Compound 1-29) (70 mg), ethyl chlorocarbonate (30 mg) and N, N-dimethylformamide (1 mL) was mixed with 50 Stir at 0 ° C. for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the mixture. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Example 3-1 4,5-bis (ethoxycarbonyloxy) -2- (2-fluorobenzoyl) -3-nitrobenzonitrile (Compound 3-1)
- 2- (2-fluorobenzoyl) -4,5-dihydroxy-3-nitrobenzonitrile compound 1-29
- tetrahydrofuran 2.0 mL
- ethyl chloroformate 70 ⁇ L
- triethylamine 110 ⁇ L
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1 mol / L hydrochloric acid and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0% -30% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (103 mg).
- the structural formula is shown in Table 10.
- Example 3-2 Ethyl 4,5-bis (diethylcarbamoyloxy) -3-nitro-2- (piperidine-1-carbonyl) benzoate (Compound 3-2)
- the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1 using diethylcarbamyl chloride in place of ethyl chlorocarbonate.
- the structural formula is shown in Table 10.
- Test example 1 Human COMT Inhibitory Activity 1 Preparation of Recombinant Human COMT (1) Preparation of Recombinant Human Catechol-O-Methyltransferase NCBI (National Center for NC) encoding full-length human catechol-O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) Based on the DNA sequence of Accession No. BC011935 registered on Biotechnology Information), two oligonucleotide primers were designed to amplify the DNA sequence encoding the recombinant human COMT described in SEQ ID NO: 1. The sequence of the 5 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 3, and the sequence of the 3 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 4.
- primers contain a restriction enzyme site (BamH I on the 5 ′ side and EcoR I on the 3 ′ side) to facilitate insertion of the PCR product into the desired vector.
- a restriction enzyme site BamH I on the 5 ′ side and EcoR I on the 3 ′ side
- Each of the 5 ′ primer described in SEQ ID NO: 3 and the 3 ′ primer described in SEQ ID NO: 4 was diluted with TE buffer to obtain a 15 pmol / ⁇ L solution.
- H 2 O for PCR, 34.8 ⁇ L
- 25 mmol / L MgSO 4 2.0 ⁇ L
- 2 mmol / L dNTPs 5.0 ⁇ L
- 10-fold concentrated DNA polymerase KOD plus buffer 5.0 ⁇ L, Toyobo
- human liver cDNA (5.0 ⁇ L, Clontech) and each primer pair (1 ⁇ L, 15 pmol) were added to the above mixture, and finally 1.0 ⁇ L of KOD plus (Toyobo) was added. Thereafter, a PCR reaction was performed. The PCR reaction was carried out at 94 ° C. for 2 minutes, followed by 40 cycles of 94 ° C. for 15 seconds, 59 ° C. for 30 seconds, and 68 ° C. for 1 minute. Subsequently, it was completed at 68 ° C for 5 minutes and at 4 ° C for 10 minutes. The PCR product was purified with QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN). The desired insert DNA was eluted with EB buffer (30 ⁇ L) of the same kit.
- QIAquick PCR Purification Kit QIAquick PCR Purification Kit
- a detected band having a migration position close to that of the pGEX-2T vector having no insert DNA was determined as a primary positive colony, and reconfirmation was performed by the following restriction enzyme double digestion.
- the DNA solution derived from the primary positive colonies (7 ⁇ L each) was mixed with 10-fold concentrated EcoR I buffer (0.9 ⁇ L, New England Biolab), then BamHI (0.5 ⁇ L, 10 U / ⁇ L) and EcoR I ( 0.5 ⁇ L, 15 U / ⁇ L) was added. The solution was heated at 37 ° C. for 1 hour and then subjected to electrophoresis.
- a colony from which a sample in which a band was detected at a position of about 670 bp was determined as a secondary positive colony.
- This culture solution was diluted with 7 LB-ampicillin media (ampicillin concentration 100 ⁇ g / mL) in 500 mL portions, and cultured with shaking at 20 ° C. for 4.5 hours. After confirming that the absorbance at 600 nm of the culture solution was 0.44, 50 ⁇ L of isopropyl- ⁇ -D-thiogalactopyranoside (1 mol / L) was added and shake culture at 20 ° C. for 18 hours. Went. The culture broth was centrifuged at 9000 rpm for 20 minutes to recover the E. coli pellet, and divided into 4 pieces of 4 g and stored frozen at ⁇ 80 ° C. until use.
- the obtained resin was washed 5 times with 30 mL of D-PBS, and 30 mL of thrombin treatment buffer (150 mmol / L NaCl, 50 mmol / L Tris-HCl, pH 8.0, 10% glycerol, 2.5 mmol / L CaCl 2). , 0.5% ⁇ -octyl-D-glucopyranoside).
- thrombin treatment buffer was added to the resin to make 30 mL, and 30 units of thrombin (Amersham Biosciences) were added. After the resin mixture was gently stirred at 4 ° C. for 15 hours, the resin was filtered, and the resulting recombinant human COMT solution was stored at ⁇ 80 ° C. until use.
- a control sample was prepared in a similar manner, but dimethyl sulfoxide (5 ⁇ L) was added instead of the test compound.
- dimethyl sulfoxide 5 ⁇ L was added instead of the test compound.
- [ 3 H] -S-adenosyl-L-methionine 12.5 mmol / L, 1.2 Ci / mol; Amersham Biosciences
- the reaction was started by adding 25 ⁇ L of catechol substrate (7 mmol / L) .
- the reaction mixture (final volume 0.25 mL) was incubated at 37 ° C. for 30 minutes.
- the reaction was stopped by adding ice-cooled 1 mol / L hydrochloric acid (0.25 mL) containing 0.1 g / L guaiacol.
- Test example 2 Inhibition of rat brain and liver COMT activity by COMT inhibitor 1
- Dosing and sampling Seven weeks old (200-250 g body weight) male Sprague-Dawley rats (Charles River Japan) were fasted for 16 hours. All test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide / polyethylene glycol 400 / 0.1 mol / L arginine aqueous solution 0.5 / 20 / 79.5 immediately before oral administration (2 mg / mL). Animals were sacrificed by decapitation 1 and 5 hours after compound administration (10 mg / kg), and the brain and liver were removed for COMT activity measurement. Organ samples taken from untreated animals served as controls. All organs were immediately frozen in liquid nitrogen.
- the frozen organ was homogenized with 4 times (w / v) ice-cold homogenization buffer (Dulbecco's phosphate buffered saline containing 0.5 mmol / L dithiothreitol).
- the homogenate was centrifuged (4 ° C.) at 900 g for 10 minutes (manufactured by Kubota Corporation, using a high capacity cooling centrifuge 8800).
- the supernatant fraction contained both S-COMT (soluble COMT) and MB-COMT (membrane-bound COMT) (ie total COMT fraction) and was stored at ⁇ 80 ° C. until measurement.
- the protein concentration of each sample was measured by the BCA protein quantification method (Pierce).
- the COMT assay was performed by partially modifying the method of Zurcher G et al. (J. Neurochem., 1982, 38, P.191-195). Homogenate preparation (protein concentration of about 15 mg / mL and about 35 mg / mL for brain and liver, respectively) (about 50 mL and about 3.5 mL for brain and liver, respectively), potassium phosphate buffer (500 mmol / A mixture of 40 mL of L, pH 7.6), 10 mL of magnesium chloride (100 mmol / L), 10 mL of dithiothreitol (62.5 mmol / L) and 0.5 mL of adenosine deaminase (2550 units / mL) was preincubated at 37 ° C.
- Homogenate preparation protein concentration of about 15 mg / mL and about 35 mg / mL for brain and liver, respectively
- potassium phosphate buffer 500 mmol / A mixture of 40 mL of L, pH
- the compound of the present invention showed a more sustained and strong hepatic COMT inhibitory action than tolcapone and entacapone.
- Test example 3 Rat hepatotoxicity Rat frozen hepatocytes 3 ⁇ 10 ⁇ 6 cells / vial stored at ⁇ 150 ° C. were warmed to 37 ° C., added to glucose-containing thawing medium (10 mL), mixed, and then centrifuged at 1000 rpm for 1 minute. After removing the supernatant, the cell pellet was suspended in Williams E. medium (15 mL). Drugs were prepared to 45, 15, 4.5, 1.5, and 0.45 mmol / L using dimethyl sulfoxide, and each drug solution and control (dimethyl sulfoxide) were dispensed in 2.0 ⁇ L aliquots into the test tube. The suspension (300 ⁇ L) was dispensed and mixed.
- the compound of the present invention exhibits very slight hepatotoxicity compared with tolcapone or entacapone.
- Test example 4 L-Dopa efficacy enhancing action in unilateral Parkinson's disease rats with unilateral 6-hydroxydopamine injury
- Drugs The following drugs were used: 6-hydroxydopamine hydrochloride (6-OHDA, Sigma); desipramine hydrochloride (desipramine, sigma); L-ascorbic acid (sigma); pentobarbital sodium (Nembutal Note, Sumitomo Dainippon Pharma); apomorphine hydrochloride 1/2 Hydrates (apomorphine, sigma); dihydroxyphenylalanine (L-dopa, sigma); carbidopa monohydrate (carbidopa, kenprotech); 0.5% methylcellulose (Wako Pure Chemical Industries).
- 6-OHDA was dissolved at 2 mg / mL in physiological saline containing 0.2% L-ascorbic acid.
- Desipramine was dissolved at 10 mg / mL in distilled water in a warm water bath.
- Apomorphine was dissolved at 0.1 mg / mL in physiological saline.
- L-dopa / carbidopa was suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution.
- the test compound was dissolved in a solution containing 0.5% dimethyl sulfoxide, 20% polyethylene glycol and 79.5% 0.1 mol / L arginine aqueous solution.
- 6-OHDA damage model was created by partially modifying the method of Non-Patent Document 6.
- Male Sprague-Dawley rats (6 weeks old, Nippon Charles River) were anesthetized with intraperitoneal sodium pentobarbital (45 mg / kg) and fixed in a stereotaxic frame (Narishige, Tokyo, Japan).
- intraperitoneal desipramine injection 25 mg / kg was given 30 minutes prior to 6-OHDA injection.
- the skull was punctured with a dental drill at the 6-OHDA injection site.
- Trauma Damage is caused by injecting 6-OHDA (8 ⁇ g in 4 ⁇ L at a rate of 1 ⁇ L per minute) into the left inner forebrain bundle using an infusion cannula (30 gauge needle) connected to a microsyringe (Hamilton). Performed (coordinates of the injured site; anteroposterior ⁇ 2.5 mm, laterally ⁇ 1.8 mm, depth ⁇ 8.0 mm from Bregma point and skull surface). The cannula was left at the injury site for 5 minutes and then carefully removed from the animal. The hole in the skull was supplemented with dental cement, and after disinfection, the incision site of the scalp was surgically sutured. Animals that recovered from anesthesia were bred as usual until the experimental day.
- the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an excellent COMT inhibitory action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression and hypertension.
- the bioavailability of L-dopa can be increased, which is suitable for the treatment and prevention of Parkinson's disease.
- SEQ ID NO: 1 is the sequence of recombinant human catechol-O-methyltransferase.
- SEQ ID NO: 2> SEQ ID NO: 2 is a DNA sequence amplified using the primers of SEQ ID NOs: 3 and 4 to express the recombinant human catechol-O-methyltransferase of SEQ ID NO: 1.
- SEQ ID NO: 3> SEQ ID NO: 3 is the sequence of the 5 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.
- SEQ ID NO: 4> SEQ ID NO: 4 is the sequence of the 3 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.
Abstract
Description
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または-C(O)NR11R12を表すか、あるいはR1およびR2が一緒になって-C(O)-を形成し;
R3は、以下のa)~m):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヒドロキシシクロアルキル基、
e)ヘテロシクロアルキル基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、水酸基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、および水酸基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキル基、
i)低級アルコキシ基、
j)ハロ低級アルコキシ基、
k)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
l)シクロアルキルオキシ基、または
m)-NR11R12であり;
R4は、以下のa)~f):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、
c)ハロ低級アルコキシカルボニル基、
d)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
e)シクロアルキルオキシカルボニル基、または
f)カルボキシ基であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
R4における低級アルコキシカルボニル基は、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはイソプロポキシカルボニル基であり、さらに好適にはメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である。
R1およびR2は、好ましくは水素原子であり;
R3は、好ましくは、以下のa)~i):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヘテロシクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキル基、
h)低級アルコキシ基、または
i)-NR11R12であり、
R3は、さらに好ましくは、以下のa)~c):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、または
c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり;あるいは
R4は、好ましくは、以下のa)~c):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、または
c)カルボキシ基である。
R1およびR2は、水素原子である。
R1およびR2は、水素原子であり、
R3は、以下のa)~i):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヘテロシクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキル基、
h)低級アルコキシ基、または
i)-NR11R12である。
R1およびR2は、水素原子であり、
R3は、以下のa)~i):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヘテロシクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキル基、
h)低級アルコキシ基、または
i)-NR11R12であり、
R4が、以下のa)~c):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、または
c)カルボキシ基である。
R1およびR2は、水素原子であり、
R3は、以下のa)~c):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、または
c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
R4が、以下のa)~c):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、または
c)カルボキシ基である。
2-ベンゾイル-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸エチル;
2-ベンゾイル-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸メチル;
4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ-2-(チオフェン-2-カルボニル)安息香酸エチル;
4,5-ジヒドロキシ-2-(4-メチルベンゾイル)-3-ニトロベンゾニトリル;
2-シクロヘキサンカルボニル-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロベンゾニトリル;
4,5-ジヒドロキシ-2-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-3-ニトロ安息香酸エチル;
4,5-ジヒドロキシ-2-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-3-ニトロ安息香酸イソプロピル;
4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ-2-(チアゾール-2-カルボニル)安息香酸エチル;および
4,5-ジヒドロキシ-2-イソブチリル-3-ニトロベンゾニトリル。
ケトン誘導体(X)のベンジル基を、適切な溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒の存在下に除去することにより、フェノール誘導体(XI)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、酸化白金などが挙げられる。その反応温度は、通常、室温~80℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分~12時間である。
また、この脱ベンジル化は、ケトン誘導体(X)を、不活性溶媒(例えば、塩化メチレン、トルエンなど)中、酸またはルイス酸(例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど)を用いて処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、0℃~80℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常15分~24時間である。
フェノール誘導体(XI)を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、-40℃~80℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、5分~12時間である。また、本反応は必要に応じて、無水酢酸、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。
ニトロフェノール誘導体(XII)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物(Ia)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、1,4-ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム-ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、-20℃~120℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、1時間~24時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体(XII)を、酢酸溶媒中または無溶媒下、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、20℃~還流温度であり、反応時間は、使用する原料、反応温度などにより異なるが、通常、1時間~24時間である。
化合物(Ia)を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物(Ib)が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版に記載された方法に従って行うことができる。
アルデヒド(XIII)を適切な溶媒中、ヨウ素化剤(例えばヨウ素、N-ヨードこはく酸イミド、一塩化よう素など)の存在下ヨウ素化することによりヨードベンズアルデヒド(XIV)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、メタノール、酢酸などが挙げられる。その反応温度は、通常、20℃~還流温度であり、反応時間は、使用する原料、反応温度などにより異なるが、通常、15分~24時間である。また、本反応は必要に応じて、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。
ヨードベンズアルデヒド(XIV)を適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することによりカルボン酸(XV)が得られる。本反応に用いられる溶媒として、例えば塩化メチレン、アセトニトリル、水、メタノールなどが挙げられる。酸化剤として、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、亜塩素酸ナトリウム-過酸化水素、亜塩素酸ナトリウム-ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0℃~80℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常15分~3日である。また、本反応は必要に応じて、リン酸水素ナトリウム、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。
カルボン酸(XV)を不活性溶媒中、塩基の存在下、ヨウ化アルキル(XVI)と反応させることにより、ヨード安息香酸エステル誘導体(XVIII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0℃~100℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、5分~24時間である。
また、ヨード安息香酸エステル誘導体(XVIII)は、カルボン酸(XV)およびアルコール(XVII)を、不活性溶媒中(例えば、塩化メチレン、N,N-ジメチルホルムアミドなど)、縮合剤の存在下に縮合させることによっても得ることができる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどが挙げられる。また、本反応は必要に応じて、トリエチルアミンなどの塩基を加えて行ってもよい。
エステル誘導体(XIX)を適切な溶媒中、ヨウ素化剤(例えば、ヨウ素、N-ヨードこはく酸イミド、一塩化よう素など )の存在下ヨウ素化することによりヨード安息香酸エステル誘導体(XVIII)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、メタノール、酢酸などが挙げられる。その反応温度は、通常、20℃~還流温度であり、反応時間は、使用する原料、反応温度などにより異なるが、通常、15分~24時間である。また、本反応は必要に応じて、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。
ヨード安息香酸エステル誘導体(XVIII)を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後、酸ハライド(XX)または酸無水物(XXI)と反応させることにより、ケトン誘導体(XXII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常-78℃~50℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分~2時間である。
ケトン誘導体(XXII)を、工程1-1と同様にして、脱ベンジル化することにより、フェノール誘導体(XXIII)が得られる。
フェノール誘導体(XXIII)を、塩基の存在下、適切な溶媒中で加水分解することにより、カルボン酸誘導体(XXIV)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温~還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常10分~24時間である。
ケトン誘導体(XXII)を、工程2-7と同様にして、加水分解することにより、カルボン酸誘導体(XXV)が得られる。
カルボン酸誘導体(XXV)を、工程1-1と同様にして、脱ベンジル化することにより、カルボン酸誘導体(XXIV)が得られる。
化合物(XXVI)およびアルコール(XVII)を、不活性溶媒中、一酸化炭素雰囲気下、塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、エステル誘導体(XXII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウムなどが挙げられる。配位子としては、例えば、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、80℃~110℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間~24時間である。
ヨードベンズアルデヒド(XIV)を適切な溶媒中、ヒドロキシルアミンの存在下オキシム化することにより、オキシム(XXVII)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。その反応温度は、通常、20℃~還流温度であり、反応時間は、使用する原料、反応温度などにより異なるが、通常、15分~24時間である。また、本反応は必要に応じて、酢酸ナトリウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。
オキシム(XXVII)を不活性溶媒中、塩基の存在下もしくは塩基を溶媒として、酸無水物、酸ハライド、スルホン酸無水物、スルホニルクロリドもしくは塩化チオニルと反応させることによりニトリル誘導体(XXVIII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。酸無水物としては、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物などが挙げられる。酸ハライドとしては、アセチルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。スルホン酸無水物としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 などが挙げられる。スルホニルクロリドとしては、例えば、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、-20℃~110℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分~24時間である。
カルボン酸(XV)を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下にアンモニア、アンモニア水、アンモニアの塩および塩基(例えば、トリエチルアミンなど)と縮合させることにより、アミド誘導体(XXIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどが挙げられる。
また、アミド誘導体(XXIX)は、カルボン酸(XV)を、常法に従って、その反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、ベンゾトリアゾール-1-イルエステル、4-ニトロフェニルエステル、2,5-ジオキサピロリジンエステルなど)に変換後、塩基の存在下または非存在下にアンモニア水、アンモニア、アンモニアの塩と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、-20℃~還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分~24時間である。
アミド誘導体(XXIX)を、不活性溶媒中、塩基の存在下もしくは塩基を溶媒として、酸無水物、酸ハライド、スルホン酸無水物、スルホニルクロリドもしくは塩化チオニルと反応させることにより、ニトリル誘導体(XXVIII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。酸無水物としては、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物が挙げられる。酸ハライドとしてはアセチルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。スルホン酸無水物としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。スルホニルクロリドとしてはメタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、-20℃~110℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分~24時間である。
ニトリル誘導体(XXVIII)を、不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後、酸ハライド(XX)または酸無水物(XXI)と反応させることにより、ケトン誘導体(XXX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としては、イソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、-78℃~50℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分~2時間である。
化合物(XXVI)を、不活性溶媒中、シアノ化剤、パラジウム触媒、配位子の存在下に縮合させることにより、ニトリル誘導体(XXX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,2-ジメトキシエタン、1-メチル-2-ピロリジノンなどが挙げられる。シアノ化剤としては、例えば、シアン化第一銅、シアン化カリウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などが挙げられる。配位子としては、例えば、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、80℃~110℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1時間~24時間である。また、本反応は、必要に応じて、シアン化テトラエチルアンモニウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。
また、必要に応じて、COMT阻害剤およびL-ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス;ドパミンD2受容体アゴニスト(例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど);抗コリン剤(例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど);アデノシンA2A拮抗剤(例えば、イストラデフィリンなど);NMDA拮抗剤(例えば、ブジピンなど);モノアミンオキシダーゼB阻害剤(例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど);ゾニサミド;塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンズアルデヒド
4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(10g)、トリフルオロ酢酸銀(11.4g)および塩化メチレン(105mL)の混合物にヨウ素(13.1g)を室温下加えた。2時間撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層を通して濾過した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール:水=4:1にて粉砕し、表題化合物(13.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.91(3H, s), 5.19(2H, s), 7.30-7.50(7H, m), 9.86(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.95(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29-7.47(6H, m), 7.48(1H, s), 9.84(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 5.15(2H, s), 7.30-7.50(7H, m)
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンズアルデヒドオキシム
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンズアルデヒド(参考例1-1)(12.2g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.54g)、酢酸ナトリウム(6g)およびエタノール(170mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、混合物を室温で30分撹拌した。固形物を濾取し、表題化合物(12.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.19(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 8.30(1H, s)
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンゾニトリル
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンズアルデヒドオキシム(参考例2-1)(20.8g)、トリエチルアミン(22.7mL)およびテトラヒドロフラン(181mL)の混合物に氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物(23mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸、酢酸エチルを加えた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し表題化合物(10.25g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.87(3H, s), 5.15(2H, s), 7.05(1H, s), 7.31(1H, s), 7.30-7.42(5H, m)
参考例4-1
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンゾニトリル
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンズアミド(参考例6-3)(5.25g)および塩化メチレン(70mL)の混合物に0℃でトリエチルアミン(8.2mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.6mL)を加えた。混合物を0℃で20分、室温で3.5時間、還流下で1時間撹拌した。0℃まで冷却後、混合物にトリエチルアミン(4mL)および トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.3mL)を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物に氷水、1mol/L塩酸を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣、酢酸エチル、塩化メチレン、シリカゲルおよびアミノプロピルシリカゲルの混合物を30分撹拌した。混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し表題化合物(3.72g)を得た。
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシ安息香酸
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンズアルデヒド(参考例1-1)(20g)、ジメチルスルホキシド(19mL)、濃硫酸(3mL)、水(30mL)およびアセトニトリル(181mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(9.8g)および水(30mL)の混合物を加えた。室温で30分撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(20.3g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.88(3H, s), 5.15(2H, s), 7.31-7.46(6H, m), 7.56(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.84(3H, s), 5.11(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.56(1H, s), 13.00(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.91(3H, s), 5.25(2H, s), 7.33-7.47(5H, m), 7.51(1H, s), 7.67(1H, s), 13.59(1H, br s)
(5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イルメタノン
5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシ安息香酸(参考例5-2)(1.92g)、ピペリジン(0.74mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(12mL)の混合物に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(676mg)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.44g)を室温で加え、混合物を室温下6時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を2mol/L塩酸に注いだ。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。残渣、アミノプロピルシリカゲルおよび塩化メチレンの混合物を30分撹拌した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(2.13g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.21-1.71(6H, m), 2.97-3.14(2H, m), 3.56-3.81(2H, m), 3.88(3H, s), 5.05-5.18(2H, m), 6.70(1H, s), 7.22(1H, s), 7.27-7.40(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.34(3H, s), 3.42(3H, brs), 3.94(3H, s), 5.22(2H, s), 7.08(1H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.45(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 5.50-6.20(2H, m), 7.13(1H, s), 7.25-7.50(6H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.93(3H, m), 1.27(3H, m), 3.04-3.20(2H, m), 3.48-3.61(2H, m), 3.92(3H, s), 5.21(2H, s), 6.86(1H, s), 7.09(1H, s), 7.30-7.41(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.82-1.89(2H, m), 1.93-2.00(2H, m), 3.18(2H, t, J=6.7Hz), 3.65(2H, t, J=7.0Hz), 3.92(3H, s), 5.20(2H, s), 6.96(1H, s), 7.10(1H, s), 7.31-7.42(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.38-1.53(2H, m), 1.60-1.75(4H, m), 3.09-3.27(2H, m), 3.62-3.79(2H, m), 3.92(3H, s), 5.19(2H, s), 6.91(1H, s), 7.09(1H, s), 7.31-7.42(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.40-1.64(6H, m), 1.80-1.86(2H, m), 3.18(2H, t, J=6.0Hz), 3.67(2H, t, J=5.9Hz), 3.92(3H, s), 5.21(2H, s), 6.84(1H, s), 7.09(1H, s), 7.30-7.40(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.22(2H, m), 3.58(2H, m), 3.78(4H, m), 3.93(3H, s), 5.21(2H, s), 6.91(1H, s), 7.10(1H, s), 7.31-7.40(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.28(3H, t, J=7.0Hz), 3.14-3.84(8H, m), 3.93(3H, s), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 5.21(2H, s), 6.91(1H, s), 7.11(1H, s), 7.32-7.40(5H, m)
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシ安息香酸エチル
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシ安息香酸(参考例5-1)(2g)、2-ヨードエタン(0.5mL)、炭酸カリウム(1.08g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(17mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(2.07g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.41(3H, t, J=7.1Hz), 3.89(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 5.15(2H, s), 7.30-7.46(7H, m)
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシ安息香酸イソプロピル
2-ヨードエタンの代わりに2-ヨードプロパンを用い参考例7-1と同様の方法により表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.39(6H, d, J=6.3Hz), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 5.21-5.29(1H, m), 7.30-7.45(7H, m)
4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-(ピペリジン-1-カルボニル)安息香酸イソプロピル
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(157mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(380mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下10分撹拌した。混合物に(5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イルメタノン(参考例6-1)(1.55g)、2-プロパノール(10mL)およびトリエチルアミン(1.44mL)を加えた。一酸化炭素雰囲気下、混合物を90℃で14時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:15%-45%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(258mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.10-1.80(12H, m), 2.82-3.30(3H, m), 3.94(3H, s), 4.05-4.20(1H, m), 5.10-5.30(3H, m), 6.71(1H, s), 7.28-7.42(5H, m), 7.52(1H, s)
4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-(ピペリジン-1-カルボニル)安息香酸エチル
2-プロパノールの代わりにエタノールを用い参考例8-1と同様の方法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.10-1.75(9H, m), 2.91-3.50(3H, m), 3.91-4.05(4H, m), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 5.20(2H, br s), 6.72(1H, s), 7.28-7.45(5H, m), 7.53(1H, s)
(5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニル)p-トリルメタノール
5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシベンズアルデヒド(1g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に塩氷浴下、p-トリルマグネシウムブロミド(1mol/L テトラヒドロフラン溶液、3.7mL)を滴下した。同温にて10分撹拌した後、混合物に塩化アンモニア水溶液、酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%-50%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(1.27g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.32(3H, s), 3.85(3H, s), 5.04-5.20(2H, m), 6.03(1H, d, J=3.3Hz), 6.99(1H, s), 7.06-7.17(5H, m), 7.27-7.39(5H, m)
(5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニル)シクロヘキシルメタノール
p-トリルマグネシウムブロミドの代わりにシクロヘキシルマグネシウムブロミドを用い参考例9-1と同様の方法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.95-1.18(5H, m), 1.29-1.36(1H, m), 1.46-1.81(7H, m), 3.86(3H, s), 4.70-4.76(1H, m), 5.10-5.23(2H, m), 6.98(1H, s), 7.27-7.45(5H, m)
(5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニル)p-トリルメタノン
(5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニル)p-トリルメタノール(参考例9-1)(1.27g)、二酸化マンガン(2.67g)および塩化メチレン(30mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物をセライト(登録商標)層を通して濾去した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(1.11g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.42(3H, s), 3.94(3H, s), 5.09(2H, s), 6.91(1H, s), 7.10(1H, s), 7.22(2H, d, J=7.8Hz), 7.29-7.40(5H, m), 7.64(2H, d, J=8.3Hz)
(5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニル)シクロヘキシルメタノン
(5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニル)シクロヘキシルメタノール(参考例9-2)(580mg)、トリエチルアミン(0.797mL)およびジメチルスルホキシド(21mL)の混合物に水冷下、三酸化硫黄ピリジン錯体(684mg)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に水、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%-50%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(348mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.14-1.44(5H, m), 1.59-1.87(5H, m), 2.92-3.05(1H, m), 3.89(3H, s), 5.13(2H, s), 6.88(1H, s), 7.04(1H, s), 7.23-7.44(5H, m)
2-ベンゾイル-4-ベンジルオキシ-5-メトキシ安息香酸エチル
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシ安息香酸エチル(参考例7-1)(1g)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物にアルゴン雰囲気下-78℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、1.58mL)を加えた。-78℃で10分撹拌した後、混合物に無水安息香酸(1.1g)を加えた。-78℃で30分、室温で30分撹拌した後、混合物に水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:0-50%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(848mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.2Hz), 3.93-4.05(6H, m), 5.18(2H, s), 6.93(1H, s), 7.28-7.66(11H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.52(3H, s), 3.99(3H, s), 5.17(2H, s), 6.95(1H, s), 7.27-7.65(11H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.95(6H, d, J=6.3Hz), 3.99(3H, s), 4.85-4.97(1H, m), 5.16(2H, s), 6.89(1H, s), 7.29-7.44(7H, m), 7.49-7.59(2H, m), 7.69-7.76(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.09(3H, t, J=7.2Hz), 3.98(3H, s), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 5.17(2H, s), 6.94(1H, s), 7.00-7.15(1H, m), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.45(5H, m), 7.45-7.60(2H, m), 7.60-7.75(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.04(3H, t, J=7.2Hz), 3.95-4.10(5H, m), 5.18(2H, s), 6.89(1H, s), 7.15-7.50(9H, m), 7.55(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.00(3H, t, J=7.2Hz), 2.40(3H, s), 3.95-4.10(5H, m), 5.16(2H, s), 6.91(1H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.25-7.45(5H, m), 7.54(1H, s), 7.55-7.65(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.01(6H, d, J=6.3Hz), 3.99(3H, s), 4.89-5.01(1H, m), 5.16(2H, s), 6.85(1H, s), 7.28-7.43(5H, m), 7.50-7.61(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.96(6H, d, J=6.3Hz), 3.95(3H, s), 4.01(3H, s), 4.85-5.00(1H, m), 5.17(2H, s), 6.88(1H, s), 7.20-7.50(5H, m), 7.57(1H, s), 7.70-7.85(2H, m), 8.00-8.15(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.13(6H, d, J=6.3Hz), 3.99(3H, s), 4.95-5.10(1H, m), 5.13(2H, s), 6.92(1H, s), 7.20-7.45(9H, m), 7.55-7.70(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.04(6H, d, J=6.3Hz), 4.02(3H, s), 4.89-5.01(1H, m), 5.19(2H, s), 6.84(1H, s), 7.30-7.42(5H, m), 7.51-7.58(2H, m), 7.78-7.83(1H, m), 7.90-7.93(1H, m), 7.95-8.00(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.02(6H, d, J=6.3Hz), 4.00(3H, s), 4.90-4.99(1H, m), 5.18(2H, s), 6.85(1H, s), 7.29-7.41(5H, m), 7.55(1H, s), 7.68-7.70(2H, m), 7.78-7.80(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.07(3H, t, J=7.1Hz), 3.99(3H, s), 4.09(2H, q, J=7.1Hz), 5.19(2H, s), 6.98(1H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.10-7.20(1H, m), 7.25-7.50(5H, m), 7.53(1H, s), 7.60-7.70(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.05(3H, t, J=7.1Hz), 3.99(3H, s), 4.06(2H, q, J=7.1Hz), 5.19(2H, s), 6.95(1H, s), 7.25-7.60(9H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.16(3H, t, J=7.2Hz), 4.00(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 5.20(2H, s), 6.77(1H, d, J=1.7Hz), 7.04(1H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.53(1H, s), 8.31(1H, d, J=1.7Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(3H, t, J=7.1Hz), 2.48(3H, d, J=1.2Hz), 3.98(3H, s), 4.14(2H, q, J=7.1Hz), 5.18(2H, s), 6.50-6.55(1H, m), 7.08(1H, s), 7.25-7.55(6H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.13(6H, d, J=6.3Hz), 4.00(3H, s), 4.96-5.05(1H, m), 5.20(2H, s), 6.76(1H, d, J=1.8Hz), 7.01(1H, s), 7.33-7.47(5H, m), 7.54(1H, s), 8.31(1H, d, J=1.8Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.06(3H, t, J=7.2Hz), 3.90-4.10(5H, m), 5.19(2H, s), 7.14(1H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.54(1H, s), 7.66(1H, d, J=3.0Hz), 7.93(1H, d, J=3.0Hz)
MS (ESI, m/z) :315(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.11(9H s), 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 3.95(3H, s), 4.31(2H, q, J=7.1Hz), 5.21(2H, s), 6.57(1H, s), 7.20-7.45(5H, m), 7.50(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.11(9H, s), 1.33(6H, d, J=6.3Hz), 3.95(3H, s), 5.15-5.21(3H, m), 6.57(1H, s), 7.25-7.40(5H, m), 7.47(1H, s)
MS (ESI, m/z) :383(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.03-3.07(2H, m), 3.22-3.26(2H, m), 3.96(3H, s), 5.18(2H, s),7.19-7.43(12H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.14(6H, d, J=6.9Hz), 3.35-3.50(1H, m), 3.97(3H, s), 5.26(2H, s), 7.20(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
MS (ESI, m/z) :324(M+H)+
MS (ESI, m/z) :336(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.39-1.87(12H, m), 3.21-3.29(1H, m), 3.97(2H, s), 5.28(2H, s), 7.20(1H, s), 7.29(1H, s), 7.32-7.45(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.57-1.93(4H, m), 3.29-3.51(3H, m), 5.29(2H, s), 7.20(1H, s), 7.30(1H, s), 7.32-7.44(5H, m)
MS (ESI, m/z) :335(M+H)+
MS (ESI, m/z) :349(M+H)+
MS (ESI, m/z) :350(M+H)+
MS (ESI, m/z) :350(M+H)+
4-ベンジルオキシ-2-(2-フルオロベンゾイル)-5-メトキシベンゾニトリル
5-ベンジルオキシ-2-シアノ-4-メトキシ安息香酸(参考例5-3)(502mg)、2-フルオロフェニルボロン酸(297mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(205mg)、ピロ炭酸ジメチル (2mL)および1,4-ジオキサン(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下80℃で1.25時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよびフロリジル(登録商標)(2g)を加えた。15分撹拌した後、その混合物をセライト(登録商標)層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:5%-30%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(338mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.98(3H, s), 5.16(2H, s), 7.08-7.13(1H, m), 7.21-7.22(2H, m), 7.25-7.29(1H, m), 7.34-7.35(5H, m), 7.55-7.61(2H, m)
2-ベンゾイル-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンゾニトリル
5-ベンジルオキシ-2-シアノ-4,N-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド(参考例6-2)(203mg)およびテトラヒドロフラン(3.1mL)の混合物に氷冷下フェニルマグネシウムブロミド(1.08mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.7mL)を加えた。混合物を1.5時間撹拌した。混合物に0℃でフェニルマグネシウムブロミド(1.08mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.3mL)を加えた。氷冷下50分撹拌した後、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物にフェニルマグネシウムブロミド(1.08mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.35mL)を加えた。0℃で1.5時間撹拌した後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を1mol/L塩酸、水、食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%-30%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(112mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.00(3H, s), 5.18(2H, s), 7.14(1H, s), 7.25(1H, s), 7.30-7.50(7H, m), 7.55-7.70(3H, m)
2-(4-アセチルベンゾイル)-4-ベンジルオキシ-5-メトキシ安息香酸イソプロピル
4-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸イソプロピル(参考例11-7)(253mg)、1-エトキシビニルトリ-N-ブチルスズ(420mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90mg)およびトルエン(5mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、180℃で10分間加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣、2mol/L塩酸(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:10%-100%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(198mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.98(6H, d, J=6.3Hz), 2.63(3H, s), 4.00(3H, s), 4.88-4.98(1H, m), 5.17(2H, s), 6.88(1H, s), 7.28-7.42(5H, m), 7.56(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 7.97(2H, d, J=8.5Hz)
2-アセチル-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンゾニトリル
4-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸イソプロピルの代わりに4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンゾニトリル(参考例3-1)を用い参考例14-1と同様の方法により表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.63(3H, s), 3.97(3H, s), 5.25(2H, s), 7.19(1H, s), 7.32-7.44(5H, m), 7.45(1H, s)
4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-(4-メチルベンゾイル)ベンゾニトリル
(5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニル)p-トリルメタノン(参考例10-1)(1.11g)、シアン化第一銅(967mg)および1-メチル-2-ピロリジノン(2mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、200℃で10分間加熱した。混合物に水、28%アンモニア水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物(1.08g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.44(3H, s), 3.99(3H, s), 5.17(2H, s), 7.14(1H, s), 7.20-7.25(3H, m), 7.32-7.40(5H, m), 7.58(2H, d, J=8.3Hz)
4-ベンジルオキシ-2-(2-シアノベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸イソプロピル
4-ベンジルオキシ-2-(2-ブロモベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸イソプロピル(参考例11-9)(600mg)、シアン化第一銅(445mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(114mg)、シアン化テトラエチルアンモニウム(194mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(206mg)および1,4-ジオキサン(73mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にて還流下終夜撹拌した。混合物をセライト(登録商標)層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:5%-30%酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製して表題化合物(412mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.02(6H, d, J=6.3Hz), 4.00(3H, s), 4.85-5.05(1H, m), 5.19(2H, s), 6.93(1H, s), 7.20-7.50(6H, m), 7.50-7.70(3H, m), 7.80-7.90(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.00(3H, s), 5.24(2H, s), 7.19(1H, s), 7.30-7.47(5H, m), 7.54(1H, s), 10.23(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.29-1.86(9H, m), 2.07-2.57(1H, m), 3.02-3.56(1H, m), 3.96(3H, s), 5.26(2H, s), 7.31-7.46(6H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.96(3H, s), 3.97(3H, s), 5.23(2H, s), 7.19(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.65(1H, s)
2-ベンゾイル-4-ベンジルオキシ-5-メトキシ安息香酸
2-ベンゾイル-4-ベンジルオキシ-5-メトキシ安息香酸エチル(参考例11-1)(947mg)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.64mL)およびエタノール(12mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し表題化合物(0.87g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.99(3H, s), 5.17(2H, s), 6.90(1H, s), 7.29-7.44(7H, m), 7.50-7.57(1H, m), 7.61(1H, s), 7.67-7.72(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.88(3H, s), 6.79(1H, s), 7.11-7.19(1H, m), 7.23-7.29(1H, m), 7.44(1H, s), 7.95-8.02(1H, m), 10.23(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.98(3H, s), 5.24(2H, s), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.70(1H, s)
2-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸エチル
2-ベンゾイル-4-ベンジルオキシ-5-メトキシ安息香酸エチル(参考例11-1)(848mg)および塩化メチレン(30mL)の混合物に四塩化チタン(0.31mL)を室温下で加えた。30分間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:10-100% 酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(550mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.2Hz), 3.97-4.05(5H, m), 7.38-7.45(2H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.73-7.79(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.54(3H, s), 4.02(3H, s), 6.95(1H, s), 7.38-7.46(2H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.71-7.78(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.95(6H, d, J=6.3Hz), 4.02(3H, s), 4.89-4.98(1H, m), 6.90(1H, s), 7.37-7.46(2H, m), 7.49-7.58(2H, m), 7.74-7.81(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.09(3H, t, J=7.2Hz), 4.01(3H, s), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 6.02(1H, s), 6.93(1H, s), 7.00-7.15(1H, m), 7.15-7.25(1H, m), 7.45-7.60(2H, m), 7.70-7.85(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.04(3H, t, J=7.2Hz), 3.95-4.15(5H, m), 6.08(1H, s), 6.91(1H, s), 7.15-7.70(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.00(3H, t, J=7.2Hz), 2.40(3H, s), 3.95-4.10(5H, m), 6.04(1H, s), 6.91(1H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.54(1H, s), 7.60-7.70(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.98(6H, d, J=6.3Hz), 2.64(3H, s), 4.03(3H, s), 4.89-4.99(1H, m), 6.90(1H, s), 7.57(1H, s), 7.86(1H, d, J=8.5Hz), 7.99(1H, d, J=8.5Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.96(6H, d, J=6.3Hz), 3.94(3H, s), 4.03(3H, s), 4.85-5.05(1H, m), 6.07(1H, s), 6.90(1H, s), 7.57(1H, s), 7.75-7.90(2H, m), 8.00-8.15(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.03(6H, d, J=6.3Hz), 4.03(3H, s), 4.90-5.05(1H, m), 6.07(1H, s), 6.94(1H, s), 7.50-7.70(4H, m), 7.80-7.95(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.04(6H, d, J=6.3Hz), 4.04(3H, s), 4.91-5.02(1H, m), 6.88(1H, s), 7.55-7.61(2H, m), 7.79-7.84(1H, m), 7.96-7.99(1H, m), 8.04-8.08(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.02(6H, d, J=6.2Hz), 4.03(3H, s), 4.92-5.00(1H, m), 6.09(1H, s), 6.88(1H, s), 7.56(1H, s), 7.70-7.74(2H, m), 7.85-7.88(2H, m)
1H NMR (DMSO-d6) d ppm:3.95(3H, s), 6.79(1H, s), 7.50-7.56(3H, m), 7.61-7.69(3H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.07(3H, t, J=7.2Hz), 4.02(3H, s), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 6.04(1H, s), 7.00(1H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.54(1H, s), 7.60-7.70(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.05(3H, t, J=7.2Hz), 4.01(3H, s), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 6.03(1H, s), 6.97(1H, s), 7.25-7.40(1H, m), 7.45-7.60(2H, m), 7.60-7.70(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.16(3H, t, J=7.1Hz), 4.03(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 6.09(1H, s), 6.80-6.90(1H, m), 7.05(1H, s), 7.54(1H, s), 8.30-8.40(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.18(3H, t, J=7.2Hz) 2.48(3H, d, J=0.6Hz), 4.00(3H, s), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 6.02(1H, s), 6.50-6.60(1H, m), 7.05(1H, s), 7.50(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.13(6H, d, J=6.3Hz), 4.03(3H, s), 4.97-5.06(1H, m), 6.10(1H, s), 6.83(1H, d, J=1.9Hz), 7.02(1H, s), 7.54(1H, s), 8.33(1H, d, J=1.9Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.06(3H, t, J=7.2Hz), 3.95-4.10(5H, m), 6.02(1H, s), 7.11(1H, s), 7.55(1H, s), 7.66(1H, d, J=3.1Hz), 7.93(1H, d, J=3.1Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.49(3H, s), 3.87(3H, s), 3.97(3H, s), 6.02(1H, s), 6.94(1H, s), 7.34(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.24(9H, s), 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 3.97(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 6.03(1H, s), 6.72(1H, s), 7.49(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.24(9H, s), 1.34(6H, d, J=6.3Hz), 3.97(3H, s), 5.15-5.24(1H, m), 6.01(1H, s), 6.72(1H, s), 7.46(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.36(3H, t, J=7.1Hz), 4.02(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 6.11(1H, brs), 6.96(1H, s), 7.50(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.35(3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.75(6H, m), 3.00-3.58(3H, m), 3.90-4.10(4H, m), 4.32(2H, q, J=7.0Hz), 6.27(1H, s), 6.80(1H, s), 7.51(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.32(6H, d, J=6.3Hz), 1.36-1.81(6H, m), 2.92-3.36(3H, m), 3.93-4.24(4H, m), 5.14-5.24(1H, m), 6.31(1H, s), 6.79(1H, s), 7.50(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.03(3H, s), 6.09(1H, brs), 7.20(1H, s), 7.25(1H, s), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.70(1H, m), 7.75-7.85(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.44(3H, s), 4.02(3H, s), 7.19(1H, s), 7.24(1H, s), 7.29(2H, d, J=8.1Hz), 7.71(2H, d, J=8.1Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.06-3.10(2H, m), 3.25-3.29(2H, m), 4.00(3H, s), 6.05(1H, s), 7.19-7.30(6H, m), 7.43(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.02(3H, s), 6.08(1H, s), 7.12-7.17(1H, m), 7.22-7.23(1H, m), 7.24(1H, s), 7.28-7.32(1H, m), 7.55-7.61(1H, m), 7.63-7.67(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.55(3H, s), 3.90(3H, s), 7.46(1H, s), 7.49(1H, s), 10.53(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.22(6H, d, J=6.8Hz), 3.35-3.55(1H, m), 4.00(3H, s), 6.08(1H, s), 7.22(1H, s), 7.42(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.31(9H, s), 3.97(3H, s), 6.10(1H, s), 7.01(1H, s), 7.14(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.50-1.85(4H, m), 1.85-2.05(4H, m), 3.50-3.70(1H, m), 4.00(3H, s), 6.06(1H, brs), 7.22(1H, s), 7.47(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.30-1.94(10H, m), 3.11-3.23(1H, m), 3.98(3H, s), 7.20(1H, s), 7.41(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.47-1.99(12H, m), 3.28-3.39(1H, m), 4.00(3H, s), 7.21(1H, s), 7.39(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.89-2.08(4H, m), 2.80-2.94(1H, m), 3.45-3.56(2H, m), 3.93(3H, s), 3.99-4.09(2H, m), 6.80(1H, s), 7.03(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.06(3H, s), 6.14(1H, s), 7.13(1H, d, J=2.0Hz), 7.30(1H, s), 7.71(1H, s), 8.44(1H, d, J=2.0Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.50-2.60(3H, m), 4.03(3H, s), 6.07(1H, s), 6.50-6.60(1H, m), 7.27(1H, s), 7.95(1H, s)
MS (ESI, m/z) :260(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.03(3H, s), 6.13(1H, s), 7.10-7.20(1H, m), 7.25(1H, s), 7.35(1H, s), 7.55-7.65(1H, m), 7.75-7.85(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.12(3H, t, J=7.2Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 3.23(2H, q, J=7.2Hz), 3.58(2H, q, J=7.2Hz), 3.96(3H, s), 6.19(1H, s), 6.94(1H, s), 7.09(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.78-1.91(4H, m), 3.22(2H, t, J=6.4Hz), 3.45(2H, t, J=6.8Hz), 3.84(3H, s), 6.88(1H, s), 7.40(1H, s), 10.53(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.46-1.61(6H, m), 3.08-3.23(2H, m), 3.58(2H, br s), 3.84(3H, s), 6.79(1H, s), 7.41(1H, s), 10.57(1H, br s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.54-1.69(6H, m), 1.83-1.89(2H, m), 3.31-3.34(2H, m), 3.69-3.72(2H, m), 3.95(3H, s), 6.32(1H, s), 6.93(1H, s), 7.09(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.17-3.27(2H, m), 3.48-3.72(6H, m), 3.84(3H, s), 6.84(1H, s), 7.43(1H, s), 10.63(1H, br s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.27(3H, t, J=7.1Hz), 3.23-3.40(2H, m), 3.45-3.70(4H, m), 3.70-3.90(2H, m), 3.97(3H, s), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 6.21(1H, s), 6.98(1H, s), 7.11(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.97(3H, s), 4.00(3H, s), 6.05(1H, s), 7.20(1H, s), 7.66(1H, s)
2-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-3-ニトロ安息香酸エチル
2-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸エチル(参考例17-1)(550mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(85μL)を室温下、加えた。20分撹拌した後、混合物に水、塩化メチレンを加えた。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(806mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.26(3H, t, J=7.2Hz), 4.07(3H, s), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 7.41-7.47(2H, m), 7.52-7.59(1H, m), 7.74-7.82(2H, m), 10.81(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.64(3H, s), 4.07(3H, s), 7.42-7.48(2H, m), 7.53-7.59(1H, m), 7.75-7.80(3H, m), 10.85(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.90-1.02(6H, m), 4.07(3H, s), 4.94-5.03(1H, m), 7.41-7.48(2H, m), 7.52-7.59(1H, m), 7.76-7.84(3H, m), 10.82-10.84(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.99(3H, t, J=7.0Hz), 3.95-4.10(5H, m), 7.20-7.45(2H, m), 7.61(1H, s), 7.65-7.80(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.95(3H, t, J=7.0Hz), 3.90-4.10(5H, m), 7.40-7.70(5H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.93(3H, t, J=7.1Hz), 2.38(3H, s), 3.94(2H, q, J=7.1Hz), 4.02(3H, s), 7.25-7.40(2H, m), 7.50-7.70(3H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.95-1.06(6H, m), 2.65(3H, s), 4.08(3H, s), 4.94-5.06(1H, m), 7.81(1H, s), 7.85-7.92(2H, m), 8.01-8.05(2H, m), 10.87-10.89(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.89(6H, d, J=6.3Hz), 3.89(3H, s), 4.04(3H, s), 4.70-4.90(1H, m), 7.65(1H, s), 7.75-7.95(2H, m), 8.00-8.20(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0,75-1.10(6H, m), 4.02(3H, s), 4.75-4.90(1H, m), 7.61(1H, s), 7.65-7.90(3H, m), 8.00-8.15(1H, m)
MS (ESI, m/z) :383(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.04(6H, d, J=6.1Hz), 4.08(3H, s), 4.97-5.06(1H, m), 7.74-7.77(2H, m), 7.80(1H, s), 7.88-7.91(2H, m), 10.84(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:4.00(1H, s), 7.44-7.54(2H, m), 7.57-7.67(3H, m), 7.70-7.76(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.2Hz), 3.90-4.15(5H, m), 7.10-7.25(1H, m), 7.35-7.45(1H, m), 7.62(1H, s), 8.05-8.15(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.53(3H, t, J=7.1Hz), 3.90-4.10(5H, m), 7.35-7.45(1H, m), 7.60(1H, s), 7.60-7.70(1H, m), 7.95-8.10(1H, m), 11.40-12.00(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.08(3H, t, J=7.1Hz), 4.03(3H, s), 4.10(2H, q, J=7.1Hz), 7.21(1H, d, J=2.0Hz), 7.65(1H, s), 8.83(1H, d, J=2.0Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09(3H, t, J=7.2Hz), 4.02(3H, s), 4.09(2H, q, J=7.2Hz), 6.70-6.80(1H, m), 7.60(1H, s), 11.00-12.50(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.06(6H, d, J=6.3Hz), 4.03(3H, s), 4.85-4.95(1H, m), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.63(1H, s), 8.84(1H, d, J=2.0Hz), 11.94(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.2Hz), 3.90-4.10(5H, m), 7.61(1H, s), 8.05(1H, d, J=3.0Hz), 8.26(1H, d, J=3.0Hz), 11.50-12.50(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:4.00(3H, s), 7.12-7.17(1H, m), 7.32-7.37(1H, m), 7.61(1H, s), 7.99-8.04(1H, m), 11.65(1H, br. s.)
MS (ESI, m/z) :268(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09(9H, s), 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 3.96(3H, s), 4.15-4.45(2H, m), 7.57(1H, s), 11.50-12.00(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09(9H, s), 1.32(6H, d, J=6.3Hz), 3.97(3H, s), 5.02-5.11(1H, m), 7.53(1H, s), 11.70(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.32(3H, t, J=7.0Hz), 4.02(3H, s), 4.37(2H, q, J=7.0Hz), 7.62(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.27(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.67(6H, m), 2.94-3.28(3H, m), 3.66-3.73(1H, m), 3.96(3H, s), 4.26(2H, q, J=7.0Hz), 7.58(1H, s), 11.61(1H, br s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.10-1.80(12H, m), 3.03-3.40(3H, m), 4.01(3H, s), 4.06-4.13(1H, m), 5.17-5.26(1H, m), 7.67(1H, s), 10.07(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:4.00(3H, s), 7.50-7.65(2H, m), 7.70-7.90(4H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.44(3H, s), 4.05(3H, s), 7.27-7.33(3H, m), 7.67(2H, d, J=8.3Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.90-2.94(2H, m), 3.20-3.24(2H, m), 3.98(3H, s), 7.14-7.31(5H, m), 7.74(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.99(3H, s), 7.37-7.42(2H, m), 7.73-7.82(3H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.66(3H, s), 4.02(3H, s), 7.25(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.11(6H, d, J=6.8Hz), 3.00-3.15(1H, m), 3.97(3H, s), 7.71(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.17(9H, s), 3.93(3H, s), 7.66(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.45-1.95(8H, m), 3.25-3.50(1H, m), 3.97(3H, s), 7.70(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.50-2.01(10H, m), 2.52-2.65(1H, m), 4.01(3H, s), 7.27(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.41-1.61(6H, m), 1.73-1.86(4H, m), 1.97-2.07(2H, m), 2.71-2.81(1H, m), 7.27(1H, s), 10.81(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.50-1.63(2H, m), 1.68-1.76(2H, m), 3.07-3.18(1H, m), 3.29-3.38(2H, m), 3.84-3.92(2H, m), 3.98(3H, s), 7.78(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.98(3H, s), 7.44(1H, d, J=2.0Hz), 7.70(1H, s), 8.93(1H, d, J=2.0Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.45-2.55(3H, m), 4.00(3H, s), 6.85-6.90(1H, m), 7.78(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.98(3H, s), 7.45-7.55(1H, m), 7.65-7.80(2H, m), 8.30-8.40(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:4.00(3H, s), 7.20-7.35(1H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.78(1H, s), 8.20-8.30(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.08-1.13(6H, m), 3.19-3.25(2H, m), 3.39-3.47(2H, m), 3.95(3H, s), 7.71(1H, s), 12.14(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.80-1.94(4H, m), 3.20-3.46(4H, m), 3.96(3H, s), 7.72(1H, s), 12.14(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.53-1.64(6H, m), 3.50-3.61(2H, m), 3.95(3H, s), 7.70(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.50-1.73(8H, m), 3.24-3.58(4H, m), 3.95(3H, s), 7.71(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.26-3.68(8H, m), 3.95(3H, s), 7.73(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.19(3H, t, J=7.1Hz), 3.29-3.68(8H, m), 3.95(3H, s), 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 7.73(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.01(3H, s), 4.04(3H, s), 7.25(1H, s), 9.56(1H, br s)
2-ベンゾイル-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸エチル(化合物1-1)
2-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-3-ニトロ安息香酸エチル(参考例18-1)(806mg)および酢酸エチル(10mL)の混合物に塩化アルミニウム(610mg)およびピリジン(0.889mL)を加えた。混合物を77℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物に2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:ジエチルエーテル=4:1にて粉砕し表題化合物(430mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.91(3H, t, J=7.1Hz), 3.91(2H, q, J=7.1Hz), 7.45-7.52(3H, m), 7.56(1H, s), 7.59-7.68(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.45(3H, s), 7.45-7.51(2H, m), 7.54(1H, s), 7.59-7.66(3H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.88(6H, d, J=6.3Hz), 4.71-4.80(1H, m), 7.47-7.54(2H, m), 7.58(1H, s), 7.61-7.70(3H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.99(3H, t, J=7.1Hz), 4.00(2H, q, J=7.1Hz), 7.20-7.40(2H, m), 7.54(1H, s), 7.60-7.80(2H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.96(3H, t, J=7.1Hz), 3.96(2H, q, J=7.1Hz), 7.40-7.65(5H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.94(3H, t, J=7.1Hz), 2.37(3H, s), 3.92(2H, q, J=7.1Hz), 7.25-7.40(2H, m), 7.30-7.65(3H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.92(2H, d, J=6.3Hz), 2.62(3H, s), 4.72-4.84(1H, m), 7.60(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 8.05(2H, d, J=8.4Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.90(6H, d, J=6.3Hz), 3.88(3H, s), 4.50-4.90(1H, m), 7.59(1H, s), 7.75-7.95(2H, m), 8.00-8.20(2H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.70-1.10(6H, m), 4.70-4.90(1H, m), 7.56(1H, s), 7.60-7.90(3H, m), 7.95-8.15(1H, m), 10.50-12.50(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.94(6H, d, J=6.3Hz), 4.75-4.83(1H, m), 7.70-7.77(1H, m), 8.00-8.17(4H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.94(6H, d, J=6.2Hz), 4.73-4.83(1H, m), 7.59(1H, s), 7.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.99(2H, d, J=8.6Hz), 11.38(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.44-7.51(2H, m), 7.54(1H, s), 7.57-7.65(3H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.1Hz), 3.98(2H, q, J=7.1Hz), 7.10-7.25(1H, m), 7.30-7.45(1H, m), 7.53(1H, s), 8.00-8.10(1H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.96(3H, t, J=7.2Hz), 3.95(2H, q, J=7.2Hz), 7.30-7.45(1H, m), 7.55-7.70(1H, m), 7.95-8.05(1H, m), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.08(3H, t, J=7.1Hz), 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 7.17(1H, d, J=1.9Hz), 7.58(1H, s), 8.81(1H, d, J=1.9Hz), 10.50-12.50(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09(3H, t, J=7.2Hz), 2.40-2.60(3H, m), 4.05(2H, q, J=7.2Hz), 6.65-6.75(1H, m), 7.52(1H, s), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.06(6H, d, J=6.3Hz), 4.82-4.92(1H, m), 7.19(1H, d, J=2.0Hz), 7.57(1H, s), 8.83(1H, d, J=2.0Hz), 11.46(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:0.98(3H, t, J=7.0Hz), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 7.54(1H, s), 8.04(1H, d, J=3.0Hz), 8.23(1H, d, J=3.0Hz), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.15-7.22(1H, m), 7.50-7.56(1H, m), 7.70(1H, s), 8.06-8.12(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.41(3H, s), 3.82(3H, s), 7.52(1H, s), 11.16(1H, br. s.)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.08(9H, s), 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 4.10-4.40(2H, m), 7.53(1H, s), 10.60-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.08(9H, s), 1.29(6H, d, J=6.3Hz), 4.99-5.08(1H, m), 7.50(1H, s), 11.16(2H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.29(3H, t, J=7.1Hz), 4.32(2H, q, J=7.1Hz), 7.54(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.34-1.65(6H, m), 2.93-3.25(3H, m), 3.66-3.72(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 7.52(1H, s), 11.07(2H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.21-1.27(6H, m), 1.32-1.68(6H, m), 2.90-3.17(3H, m), 3.77-3.83(1H, m), 4.98-5.08(1H, m), 7.51(1H, s), 11.04(2H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.33(1H, s), 7.50-7.65(2H, m), 7.65-7.85(3H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.41(3H, s), 7.29-7.42(3H, m), 7.67(2H, d, J=8.3Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.89-2.92(2H, m), 3.16-3.20(2H, m), 7.13-7.30(6H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.29(1H, s), 7.36-7.40(2H, m), 7.70-7.80(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.55(3H, s), 7.27(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09(6H, d, J=7.1Hz), 2.95-3.15(1H, m), 7.27(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.16(9H, s), 7.28(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.45-1.95(8H, m), 3.25-3.45(1H, m), 7.28(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.09-1.86 (10H, m), 2.74-2.86(1H, m), 7.30(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.48-1.77(5H, m), 3.02-3.14(2H, m), 3.28-3.37(2H, m), 3.83-3.91(2H, m), 7.26(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.34-1.71(6H, m), 1.79-1.90(2H, m), 2.94-3.06(1H, m), 7.29(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.30(1H, s), 7.42(1H, d, J=2.0Hz), 8.91(1H, d, J=2.0Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.40-2.60(3H, m), 6.80-6.90(1H, m), 7.31(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.31(1H, s), 7.45-7.55(1H, m), 7.65-7.80(1H, m), 8.30-8.40(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.20-7.35(2H, m), 7.60-7.70(1H, m), 8.15-8.30(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.07-1.12(6H, m), 3.18-3.50(4H, m), 7.28(1H, s), 11.41(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.81-1.93(4H, m), 3.21-3.46(4H, m), 7.28(1H, s), 11.37(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.46-1.64(6H, m), 7.27(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.52-1.70(8H, m), 3.24-3.57(4H, m), 7.28(1H, s), 11.36(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.25-3.67(8H, m), 7.28(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.19(3H, t, J=7.0Hz), 3.28-3.67(8H, m), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 7.27(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.82(3H, s), 7.28(1H, s)
5-エトキシカルボニルオキシ-2-(2-フルオロベンゾイル)-4-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾニトリル(化合物2-1)
2-(2-フルオロベンゾイル)-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロベンゾニトリル(化合物1-29)(70mg)、クロロ炭酸エチル(30mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:50%-100% 酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製し、表題化合物(60mg)を得た。構造式を表10に示した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.42 (3H , t, J=7.0Hz), 4.38(2H, q, J=7.0Hz), 7.06-7.16(1H, m), 7.35-7.44(1H, m), 7.62-7.71(1H, m), 7.78(1H, s), 8.13-8.21(1H, m), 11.18(1H, br)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.39-1.45(3H, m), 1.50-1.83(6H, m), 3.16-3.36(2H, m), 3.70-3.90(2H, m), 4.33-4.44(2H, m), 7.63-7.75(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42(3H, t, J = 7.2Hz), 4.20-4.28(2H, m), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 7.11(1H, d, J=2.0Hz), 8.22(1H, s), 8.41(1H, d, J=1.9Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.42 (9H, s), 7.10 (1H, ddd, J=11.3, 8.5, 1.0Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 8.17 (1H, dt, J=7.7, 1.8Hz), 11.13 (1H, br)
4,5-ビス(エトキシカルボニルオキシ)-2-(2-フルオロベンゾイル)-3-ニトロベンゾニトリル(化合物3-1)
2-(2-フルオロベンゾイル)-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロベンゾニトリル(化合物1-29)(70mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、氷冷撹拌下にてクロロギ酸エチル(70μL)およびトリエチルアミン(110μL)を加えた。その混合物を30分間撹拌した後、室温で二日間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:0%-30% 酢酸エチル/ヘキサン、グラディエント溶出)で精製して、表題化合物(103mg)を得た。構造式を表10に示した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.41(3H, t, J=7.1Hz), 1.43(3H, t, J=7.1Hz), 4.40(2H, q, J=7.1Hz), 4.41(2H, q, J=7.1Hz), 7.15(1H, ddd, J=11.0, 8.4, 0.9Hz), 7.35-7.39(1H, m), 7.65-7.71(1H, m), 7.98(1H, s), 8.04(1H, dt, J=7.6, 1.6Hz)
4,5-ビス(ジエチルカルバモイルオキシ)-3-ニトロ-2-(ピペリジン-1-カルボニル)安息香酸エチル(化合物3-2)
クロロ炭酸エチルの代わりに、塩化ジエチルカルバミルを用いて、実施例3-1と同様な方法により、表題化合物を合成した。構造式を表10に示した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.16-1.25(12H, m), 1.36(6H, t, J=7.2Hz), 1.45-1.79(6H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.20-3.50(10H, m), 3.85-3.95(1H, m), 4.30-4.40(2H, m), 8.09(1H, s)
ヒトCOMT阻害活性
1)組換えヒトCOMTの調製
(1)組換えヒトカテコール-O-メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(以下、COMT)をコードする、NCBI(National Center for Biotechnology Information)上に登録されている受入番号BC011935のDNA配列に基づき、配列番号1記載の組換えヒトCOMTをコードするDNA配列を増幅するために2つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。5’プライマーの配列を配列番号3に、3’プライマーの配列を配列番号4に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当PCR産物を挿入しやすくするために制限酵素部位(5’側はBamH I、3’側はEcoR I)を含んでいる。
配列番号3記載の5’プライマーおよび配列番号4記載の3’プライマーの各々を、TE緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。H2O(PCR用, 34.8μL)、25mmol/L MgSO4(2.0μL)、2mmol/L dNTPs(5.0μL)、10倍濃縮のDNAポリメラーゼ KOD plus緩衝液(5.0μL、東洋紡)を混合し、PCR反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓cDNA(5.0μL、Clontech)、更に各々のプライマー対(1μL、15pmol)を上記混合物に加え、最後に1.0μLのKOD plus(東洋紡)を加えた。その後、PCR反応を行った。PCR反応は94℃2分間の処置後、94℃15秒間、59℃30秒間、68℃1分間でこのサイクルを40サイクル行った。次いで68℃5分間、4℃10分間で終了した。
PCR産物をQIAquick PCR Purification Kit(QIAGEN)にて精製した。所望のインサートDNAは同キットのEB緩衝液(30μL)で溶出した。
組換えヒトCOMTインサートDNA(1.5μg)に、10倍濃縮のEcoR I緩衝液(3.0μL、New England Biolab)、H2O(11.1μL)、BamH I(1.5μL、15U、10U/μL)とEcoR I(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を37℃で1.5時間加熱した。更にその溶液に10倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するDNAを含むゲルの部分を切り出し、MinElute Gel Extraction Kit(QIAGEN)を使用して精製した。 pGEX-2TベクターDNA(1.5μg、Amersham)についても同様に二重消化を行い精製した。
二重消化したpGEX-2Tベクター(2.0μL、50ng)およびインサートDNA(1.24μL、33.4ng)を、2倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Promega)に加えて混合した。次いで、T4リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Promega)を混合溶液に加え、その混合物を25℃で1時間インキュベーションした。次に、大腸菌JM109(100μL)を0℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をJM109懸濁液に加え、穏やかに混合し、0℃で30分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに42℃で40秒間の熱ショックを与え、0℃で10分間冷却した。次いで、450μLのSOC溶液を熱ショック後の溶液に加え37℃で1時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、LB-アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、37℃で16時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてLB-アンピシリン液体培地(各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL)に植菌し、37℃で16時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、TE緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートDNAのないpGEX-2Tベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のDNA溶液(各7μL)を、10倍濃縮のEcoR I緩衝液(0.9μL、New England Biolab)と混和し、次いでBamH I(0.5μL、10U/μL) とEcoR I(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、37℃で1時間加温した後、電気泳動を行った。およそ670bpの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
(4)で二次陽性コロニーと判定された、GST融合組換えヒトCOMTプラスミドでの形質転換JM109の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで10分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、QIAGEN Plasmid mini kit(QIAGEN)を用いてプラスミドDNAを精製した。その濃度はOD260nmによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号2のDNA配列が所望の位置に挿入されていた。
(5)で精製され配列確認が終了したGST融合組換えヒトCOMTプラスミドDNA1μL(1ng/μL)を0℃で融解した大腸菌BL21 CODON PLUS (DE3)RP細胞懸濁液50μLに加え、(3)と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。
形質転換後の大腸菌BL21 CODON PLUS (DE3)RPのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのLB-アンピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)に投入し、37℃にて15時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、-80℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのLB-アンピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)に植菌し、37℃にて16時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ7本のLB-アンピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)で希釈し、20℃にて4.5時間振盪培養を行った。培養液の600nm吸光度が0.44となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド(1mol/L)を添加し、20℃にて18時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで20分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ4本に分けて使用時まで-80℃で凍結保存した。
(7)から得られた大腸菌ペレットに40mLのBugBuster溶液(Novagen)、30μLのBenzonase(Novagen)および1μLのrLysozyme(Novagen)を添加し、15分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、4℃、20分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めD-PBS(Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline)にて平衡化し、D-PBSで50%に再懸濁させた、20mLのグルタチオン4BSepharose(レジンベッドボリューム10mL)を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を4℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのD-PBSで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液(150mmol/L NaCl、50mmol/L Tris-HCl、pH8.0、10%glycerol、2.5mmol/L CaCl2、0.5% β-オクチル-D-グルコピラノシド)で3回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン(アマシャムバイオサイエンス)30ユニットを加えた。レジン混合液を4℃で15時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトCOMTの溶液を使用時まで-80℃で保管した。
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法(J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195)を一部改変して実施した。1)で調製した組換えヒトCOMT(約1mg/mL)0.25μL、リン酸カリウム緩衝液(500mmol/L、pH7.6)40μL、塩化マグネシウム(100mmol/L)10μL、ジチオスレイトール(62.5mmol/L)10μL、アデノシンデアミナーゼ(2550ユニット/mL)0.5μLと試験化合物の混合物を37℃で5分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド(5μL)を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン(12.5mmol/L、1.2Ci/mol;アマシャムバイオサイエンス社製)20μLの添加後、カテコール基質(7mmol/L)25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液(終容量0.25mL)は、37℃で30分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター(オプティフロー(登録商標)0;パッカード社製)2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター(TRICARB 1900CA)で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした(基質を反応停止後に加えた)。IC50値は酵素活性を50%阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポン、ならびに特許文献3記載の3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロフェニル)フェニルメタノン;(6-ベンゾイル-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロフェニル)フェニルメタノン;および炭酸 4,5-ジベンゾイル-2-エトキシカルボニルオキシ-3-ニトロフェニル エステル エチルエステルをそれぞれ比較例1、2および3として、同様に試験した。これらの結果を表11に示した。
COMT阻害剤によるラット脳および肝臓のCOMT活性阻害
1)投薬とサンプリング
7週齢(体重200gから250g)の雄性Sprague-Dawley ラット(日本チャールス・リバー)を16時間絶食した。すべての試験化合物は、ジメチルスルホキシド/ポリエチレングリコール400/0.1mol/Lアルギニン水溶液=0.5/20/79.5に経口投与直前に溶解した(2mg/mL)。化合物投与(10mg/kg)から1時間後および5時間後に動物を断頭によって屠殺し、COMT活性測定用に脳および肝臓を摘出した。未処置の動物から採取した臓器サンプルを対照とした。すべての臓器は直ちに液体窒素にて凍結させた。 凍結臓器を4倍量(w/v)の氷冷ホモジナイズバッファー(0.5mmol/Lのジチオスレイトールを含むダルベッコリン酸緩衝食塩液)でホモジナイズした。ホモジネートを、900gで10分間遠心分離(4℃)した(クボタ社製、ハイキャパシティー冷却遠心機8800使用)。上清画分はS-COMT(可溶性COMT)とMB-COMT(膜結合型COMT)の両方を含み(すなわち総COMT画分)、測定するまで-80℃で保存した。各サンプルのタンパク濃度はBCAタンパク定量法(ピアス社製)により測定した。
COMTアッセイは、Zurcher Gらの方法(J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195)を一部改変して実施した。ホモジネート標品(標品のタンパク濃度は脳、肝臓それぞれで約15mg/mLおよび約35mg/mL)の一部(脳、肝臓でそれぞれ約50mLおよび約3.5mL)、リン酸カリウム緩衝液(500mmol/L, pH7.6)40mL、塩化マグネシウム(100mmol/L)10mL、ジチオスレイトール(62.5mmol/L)10mLおよびアデノシンデアミナーゼ(2550ユニット/mL)0.5mLの混合物を37℃、5分間プレインキュベートした。20mLの[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン(12.5mmol/L、44.4GBq/mol;アマシャムバイオサイエンス社製)の添加後、カテコール基質(7mmol/L)25mLを加えることにより反応を開始した。反応混合液(終容量0.25mL)は、37℃で90分間(脳)または30分間(肝臓)インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター(オプティフロー(登録商標)0;パッカード社製)2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター(TRICARB 1900CA)で有機層に存在する放射活性を直接計数した。対照サンプルはカテコール基質の非存在下でインキュベートした(基質を反応停止後に加えた)。COMT活性%はブランクを100%としたときのCOMT活性の割合を示す。比較例として、トルカポンおよびエンタカポンを同様に試験した。これらの結果を表12に示した。
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞3x10-6cells/vialを37℃に暖め、グルコース含有thawing medium(10mL)に加えて混合した後、1000rpmで1分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium(15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシド用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール(ジメチルスルホキシド)を2.0μLずつ試験管に分注した、この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を96ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて4時間CO2インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの50%ATP活性を示す濃度をEC50値として表した。これらの結果を表13に示した。
片側性6-ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおけるL-ドパ薬効増強作用
(1)薬物
以下の薬物を使用した:
6-ヒドロキシドパミン塩酸塩(6-OHDA,シグマ);デシプラミン塩酸塩(デシプラミン,シグマ);L-アスコルビン酸(シグマ);ペントバルビタールナトリウム(ネンブタール注,大日本住友製薬);アポモルヒネ塩酸塩1/2水和物(アポモルヒネ,シグマ);ジヒドロキシフェニルアラニン(L-ドパ,シグマ);カルビドパ一水和物(カルビドパ,ケンプロテック);0.5%メチルセルロース(和光純薬工業)。
6-OHDAは、0.2%のL-アスコルビン酸を含んだ生理食塩水中に、2mg/mLで溶解した。デシプラミンは、温水浴中で蒸留水中に10mg/mLで溶解した。アポモルヒネは、生理食塩水中に0.1mg/mLで溶解した。L-ドパ/カルビドパは、0.5%メチルセルロース水溶液中に懸濁した。試験化合物は、0.5%のジメチルスルホキシド、20%のポリエチレングリコールおよび79.5%の0.1mol/Lのアルギニン水溶液を含んだ溶液中に溶解した。
6-OHDA損傷モデルの作成は、非特許文献6の方法を一部改変して実施した。雄性のSprague-Dawley系ラット(6週齢、日本チャールスリバー)を腹膜内ペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)で麻酔して、定位フレーム(ナリシゲ、東京、日本)に固定した。ノルアドレナリンニューロンの6-OHDAによる損傷を防ぐために、腹膜内デシプラミン注射(25mg/kg)を6-OHDA注入の30分前に施した。頭頂部中央部切開を経たブレグマ識別の後、6-OHDA注入部位に歯科用ドリルを用いて頭蓋骨に穴を開けた。損傷は左側の内側前脳束にマイクロシリンジ(ハミルトン)に接続した注入用カニューレ(30ゲージの針)を用いて6-OHDA(1分間あたり1μLの速度で4μL中の8μg)を注入することによって行った(損傷部位の座標;ブレグマ点および頭蓋骨表面から前後-2.5mm、左右-1.8mm、深さ-8.0mm)。カニューレは損傷部位に5分間静置した後、動物から慎重に取り除いた。頭蓋骨の穴に歯科用セメントを補充し、消毒後、頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した動物は、実験日まで通常通り飼育した。
損傷の3週間後、皮下投与された0.1mg/kgのアポモルヒネに反応した対側回転(一回転は360度の回転と定義)に基づいて、ラットを試験した。行動観察の際には、ラットを半径20センチメートルのプラスチック製円筒内に入れ、回転行動をビデオ撮影し、ラット旋回運動自動計測装置R-RACS(キッセイウェルコム)によって定量化した。一時間に100カウント以上回転した動物を更なる実験に用いた。実験日には、動物は一晩絶食され、試験化合物は、10mg/kgの用量で経口投与され、同時にL-ドパ 5mg/kgおよびカルビドパ 30mg/kgが経口投与された。投与後、対側回転数を測定した。10分間あたりの回転数が10カウント以上となったときを作用が発現、10カウント以下となる状態が60分間持続したときを作用が消失したものとみなし、作用の持続時間と総回転数を薬効の強さの指標とした。作用の持続時間は、10分間あたりの回転数が10カウント以上となった時間から10カウント以下の時間帯が60分間持続する時間帯の直前の時間までとした。総回転数は、作用持続中の回転数の総和とした。
総回転数および持続時間を表14に示した。同様にL-ドパおよびカルビドパのみの群をコントロールとして示した。
配列番号1は、組換えヒトカテコール-O-メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号2>
配列番号2は、配列番号1の組換えヒトカテコール-O-メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号3および4のプライマーを用いて増幅されたDNA配列である。
<配列番号3>
配列番号3は、配列番号2のDNAを増幅するために使用された5’プライマーの配列である。
<配列番号4>
配列番号4は、配列番号2のDNAを増幅するために使用された3’プライマーの配列である。
Claims (8)
- 一般式(I):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または-C(O)NR11R12を表すか、あるいはR1およびR2が一緒になって-C(O)-を形成し;
R3は、以下のa)~m):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヒドロキシシクロアルキル基、
e)ヘテロシクロアルキル基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、水酸基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、および水酸基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキル基、
i)低級アルコキシ基、
j)ハロ低級アルコキシ基、
k)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
l)シクロアルキルオキシ基、または
m)-NR11R12であり;
R4は、以下のa)~f):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、
c)ハロ低級アルコキシカルボニル基、
d)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
e)シクロアルキルオキシカルボニル基、または
f)カルボキシ基であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R1およびR2が、水素原子である、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R3が、以下のa)~i):
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)ヘテロシクロアルキル基、
e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、
f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキル基、
h)低級アルコキシ基、または
i)-NR11R12である、請求項2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R4が、以下のa)~c):
a)シアノ基、
b)低級アルコキシカルボニル基、または
c)カルボキシ基である、請求項3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R3が、以下のa)~c):
a)シクロアルキル基、
b)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、または
c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項4記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 以下からなる群:
2-ベンゾイル-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸エチル;
2-ベンゾイル-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸メチル;
4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ-2-(チオフェン-2-カルボニル)安息香酸エチル;
4,5-ジヒドロキシ-2-(4-メチルベンゾイル)-3-ニトロベンゾニトリル;
2-シクロヘキサンカルボニル-4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロベンゾニトリル;
4,5-ジヒドロキシ-2-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-3-ニトロ安息香酸エチル;
4,5-ジヒドロキシ-2-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-3-ニトロ安息香酸イソプロピル;
4,5-ジヒドロキシ-3-ニトロ-2-(チアゾール-2-カルボニル)安息香酸エチル;および
4,5-ジヒドロキシ-2-イソブチリル-3-ニトロベンゾニトリルから選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、L-ドパおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬。
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