JP2008308494A

JP2008308494A - New catechol derivative, medicinal composition containing the same and its use

Info

Publication number: JP2008308494A
Application number: JP2008126729A
Authority: JP
Inventors: Takehiro Ishikawa; 健宏石川; Toshihiro Nishimura; 俊洋西村; Hitoshi Inoue; 仁史井上; Satoko Kobayashi; 聡子小林; Masako Yoshida; 正子吉田; Nobuyuki Tanaka; 信之田中
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-05-17
Filing date: 2008-05-14
Publication date: 2008-12-25

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound having a COMT (catechol-O-methyl transferase)-inhibiting action. <P>SOLUTION: Provided are the compound represented by general formula (I) [wherein, R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each H, a lower acyl, a lower alkoxycarbonyl, or the like; R<SP>3</SP>is a lower alkoxycarbonyl, -C(O)NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>, -SO<SB>2</SB>NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>, a lower alkylsulfonyl, an arylsulfonyl, a lower acyl, or the like; R<SP>4</SP>, R<SP>5</SP>, R<SP>6</SP>, R<SP>7</SP>and R<SP>8</SP>are each H, a halogen, a lower alkyl, a halogenated lower alkyl, a lower alkoxy, or the like] or its pharmacologically acceptable salt, a medicinal composition containing the same, and their uses. The compound of the present invention is useful as an agent for treating or preventing Parkinson's disease and the like, because of having an excellent COMT-inhibiting action. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。 The present invention relates to a novel catechol derivative having a catechol-O-methyltransferase inhibitory action, a pharmaceutical composition containing it, and uses thereof.

パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。 Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of an aging society. Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is believed to be due to a lack of body dopamine. For this reason, L-dopa and dopamine receptor stimulants are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.

Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。 L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that its blood half-life is very short. Therefore, L-dopa is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and / or catechol-O-methyltransferase inhibitors, which are L-dopa metabolic enzyme inhibitors. Catechol-O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) is an enzyme that catalyzes the transfer of a methyl group from its coenzyme S-adenosyl-L-methionine to a catechol substrate, and by inhibiting this enzyme Metabolism of L-dopa to 3-O-methyl-L-dopa is inhibited, the blood half-life of L-dopa increases, and the amount of L-dopa penetrating the blood brain barrier increases. It is known to do. Thus, it is known that a COMT inhibitor increases the bioavailability of L-dopa and prolongs its action time when administered together with L-dopa (for example, non-patented). Reference 1).

ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。 A COMT inhibitor is also expected to be useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion (see, for example, Non-Patent Document 2). COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for depression (see, for example, Non-Patent Document 3).

近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献５参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献６参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。 In recent years, various COMT inhibitors have been reported. The most potent COMT inhibitors known to date are tolcapone (3,4-dihydroxy-4′-methyl-5-nitrobenzophenone, see US Pat. No. 6,057,049) and entacapone ((E) -2-cyano-N, N-diethyl-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide, see Patent Document 2), and these two agents are used in Parkinson's disease patients. However, since tolcapone has been observed to have severe liver dysfunction, it needs to be administered under strict monitoring of liver function (see Non-Patent Document 5, for example). Further, entacapone has a problem that its effect is weaker than that of tolcapone, and further has a short action duration (see, for example, Non-Patent Document 6). Therefore, a novel COMT inhibitor having high safety and a strong COMT inhibitory action is desired.

Borgulya J.らは、ＣＯＭＴ阻害作用を有するカテコール誘導体として、５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを報告している（例えば、非特許文献４参照）。しかしながら当該化合物のＣＯＭＴ阻害活性は十分ではない。
Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350 Borgulya J.ら，「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72巻， p.952-968 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506 欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書英国特許出願公開第２２００１０９号明細書 Borgulya J. et al. Reported 5-methanesulfonyl-3-nitrobenzene-1,2-diol as a catechol derivative having a COMT inhibitory action (see, for example, Non-Patent Document 4). However, the COMT inhibitory activity of the compound is not sufficient.
Nutt JG et al., “Lancet”, 1998, 351, 9111, p.1221-1222 Eklof AC et al., "Kidney Int.", 1997, 52, 3, p.742-747 Moreau JL et al., “Behav. Pharmacol.”, 1994, 5 (3), p.344-350 Borgulya J. et al., “Helvetica Chimica Acta”, 1989, 72, p.952-968 Benabou R. et al., "Expert Opin. Drug Saf.", 2003, Vol. 2, No. 3, p.263-267 Forsberg M. et al., "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 2003, 304, 2, 498-506 European Patent Application No. 237929 British Patent Application No. 2200109

本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。 The object of the present invention is to provide a novel compound having a strong COMT inhibitory action and preferably having a high safety.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the catechol derivative represented by the general formula (I) has an excellent COMT inhibitory action and further has high safety. The present invention has been completed.

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^３は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｃ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｄ）低級アルキルスルホニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールスルホニル基、
ｆ）低級アシル基、
ｇ）シアノ基、または
ｈ）ハロ低級アルキル基であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｑ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｑ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、
あるいは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し、
あるいは、Ｒ^３およびＲ^４が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で表される基を形成し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。 That is, the present invention relates to the general formula (I):

[Where,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or R ¹ and R ^{2 taken} together— Forming C (O)-;
R ³ represents the following a) to h):
a) a lower alkoxycarbonyl group,
b) -C (O) NR < ¹¹ > R < ¹² >,
_{^{^{c) -SO 2 NR 11 R 12}}} ,
d) a lower alkylsulfonyl group,
e) An unsubstituted or group consisting of: an arylsulfonyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group;
f) a lower acyl group,
g) a cyano group, or h) a halo lower alkyl group;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently the following a) to q):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a cycloalkyl group,
f) a lower alkoxy group,
g) a halo lower alkoxy group,
h) a hydroxy group,
i) a hydroxy lower alkyl group,
j) a carboxy group,
k) a lower alkoxycarbonyl group,
l) a cycloalkyloxycarbonyl group,
m) a lower acyl group,
n) a lower alkylsulfonyl group,
o) a cyano group,
p) —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or q) —SO ₂ NR ¹¹ R ¹² ,
Alternatively, when two of R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are adjacent to each other, they are combined to form —O (CH ₂ ) _m O—, — (CH ₂ ) _n —, —C A group represented by (O) —NH—C (O) —, or —CH═CH—CH═CH—,
Alternatively, R ³ and R ⁴ together form a group represented by —C (O) — or —C (O) O—;
R ¹¹ and R ¹² each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R ¹¹ and R ¹² together with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amino group Forming;
m is 1 or 2;
n is 3 or 4.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。 The present invention also relates to a catechol-O-methyltransferase inhibitor comprising as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。 The present invention also provides a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The present invention relates to a combined medicine.

一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。 In the compound represented by the general formula (I), the following terms have the following meanings unless otherwise specified.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８においては、フッ素原子または塩素原子が好適である。 The “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. In R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.

「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１１およびＲ^１２においては、Ｃ_１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である The “lower alkyl group” means a linear or branched C _1-6 alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, Examples include tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group and the like. In R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ¹¹ and R ¹² , C _1-4 alkyl is preferable, and a methyl group is more preferable.

「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。 The “halo lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 2, 2, A 2-trifluoroethyl group is exemplified, and a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group is preferred.

「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。 The “cycloalkyl group” means a 3 to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.

「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８においては、Ｃ_１−４アルコキシが好適であり、メトキシ基がさらに好適である。 “Lower alkoxy group” means a linear or branched C _1-6 alkoxy group, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group. Tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. In R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , C _1-4 alkoxy is preferable, and a methoxy group is more preferable.

「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。 The “halo lower alkoxy group” means a lower alkoxy group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, such as a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoro. An ethoxy group etc. are mentioned.

「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。 “Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1,1-dimethylmethyl group, 2-hydroxyethyl group. , 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.

「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。Ｒ^３においては、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基が好適であり、メトキシカルボニル基がさらに好適である。 The “lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (lower alkoxy) —CO—, and includes, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxy Examples include a carbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group and the like. In R ³ , a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group is preferable, and a methoxycarbonyl group is more preferable.

「シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。 The “cycloalkyloxycarbonyl group” means a group represented by (cycloalkyl) -O—CO—, and means, for example, a cyclopentyloxycarbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyl group or the like.

「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。Ｒ^３においては、アセチル基またはプロピロニルが好適であり、アセチル基がさらに好適である。 "Lower acyl group" means a group represented by (lower alkyl) -C (O)-, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group, etc. Is mentioned. In R ³ , an acetyl group or propionyl is preferable, and an acetyl group is more preferable.

「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ_２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。 “Lower alkylsulfonyl group” means a group represented by (lower alkyl) -SO ₂ —, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, butanesulfonyl group, pentanesulfonyl group, hexanesulfonyl A methanesulfonyl group is preferable.

「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。 The “aryl group” means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and is preferably a phenyl group.

「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。 “Aralkyl group” means a lower alkyl group substituted with an aryl group, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a naphthylmethyl group. It is done.

「アリールスルホニル基」とは、（アリール）−ＳＯ_２−で表される基を意味し、好適にはベンゼンスルホニル基である。 The “arylsulfonyl group” means a group represented by (aryl) —SO ₂ —, and is preferably a benzenesulfonyl group.

「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。 “Cyclic amino group” means a 5- to 7-membered saturated cyclic amine which may contain —NH—, —O— or —S— in the ring. For example, 1-pyrrolidyl group, piperidino group, piperazino Group, morpholino group, thiomorpholino group and the like. The cyclic amino group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。 When one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and Any of those combinations of compounds are included. Also included within the scope of the present invention are those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures. When geometric isomerism exists in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometric isomers. When the atropisomer is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the atropisomers. Furthermore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt. Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Acid with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include salts with inorganic bases such as addition salts, sodium salts, potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ^３は、好ましくは低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、シアノ基、またはハロ低級アルキル基であり、さらに好ましくは低級アルコキシカルボニル基またはシアノ基であり、なおさらに好ましくは低級アルコキシカルボニル基であり；あるいは
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、好ましくは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好ましくは、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子である。 In one embodiment of the compound represented by the general formula (I) of the present invention,
R ¹ and R ² are preferably hydrogen atoms;
R ³ is preferably a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower acyl group, a cyano group, or a halo-lower alkyl group, more preferably a lower alkoxycarbonyl group or a cyano group, still more preferably a lower alkoxy Or R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, and more preferably each independently a hydrogen atom. An atom or a halogen atom.

本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子である。 In a preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms.

本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、シアノ基、またはハロ低級アルキル基である。 In a further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ is a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower acyl group, a cyano group, or a halo-lower alkyl group.

本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、シアノ基、またはハロ低級アルキル基であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であある。 In a still further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ is a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower acyl group, a cyano group, or a halo-lower alkyl group,
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group.

本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ビス（ジエチルカルバモイルオキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（３−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル；
；６−（２−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；および
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル。 Specific examples of preferred embodiments of the present invention are compounds selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Methyl 6-benzenesulfonyl-3,4-bis (diethylcarbamoyloxy) -2-nitrobenzoate;
Methyl 6- (3-chlorobenzenesulfonyl) -3,4-dihydroxy-2-nitrobenzoate;
Methyl 6- (4-chlorobenzenesulfonyl) -3,4-dihydroxy-2-nitrobenzoate;
6-benzenesulfonyl-3,4-dihydroxy-2-nitromethyl benzoate;
6- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -3,4-dihydroxy-2-nitrobenzoate methyl;
6-benzenesulfonyl-3,4-dihydroxy-2-nitrobenzonitrile;
6- (2-chlorobenzenesulfonyl) -3,4-dihydroxy-2-nitrobenzoate methyl; and 6- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -3,4-dihydroxy-2-nitrobenzonitrile.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１または２に示す方法により製造することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the method shown in Scheme 1 or 2.

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、前記と同義であり；Ｌ^１は臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し；Ｂｎはベンジル基を表し；Ｒ^２０は、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２を表す。）

(Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , and R ⁸ have the same meanings as described above; L ¹ represents elimination of a bromine atom, an iodine atom, a chlorine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, etc. Represents a leaving group; Bn represents a benzyl group; R ²⁰ represents a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or —CONR ¹¹ R ^12. )

工程１−１
化合物(X)およびアリールチオール（XI）を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化第一銅などが挙げられる。配位子としては、例えば、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。 Step 1-1
The thioether derivative (XII) is obtained by condensing the compound (X) and the aryl thiol (XI) in an inert solvent in the presence of a base, a metal catalyst and a ligand. Examples of the inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, toluene and the like. Examples of the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, N, N-diisopropylethylamine, tri-n-butylamine and the like. Examples of the metal catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), cuprous iodide and the like. Examples of the ligand include (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,1′-bis (diisopropylphosphino) ferrocene, trans -1,2-cyclohexanediamine and the like. The reaction temperature is usually from 80 ° C. to 110 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.

工程１−２
チオエーテル誘導体（XII）を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、過酸化水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。 Step 1-2
The sulfone derivative (XIII) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XII) in an appropriate solvent using an oxidizing agent. Examples of the solvent used in this reaction include methylene chloride, acetone, acetic acid, water, and the like. Examples of the oxidizing agent include m-chloroperbenzoic acid, oxone (registered trademark), hydrogen peroxide solution, sodium perborate and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.

工程１−３
スルホン誘導体（XIII）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XIV）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体（XIII）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。 Step 1-3
The benzyl group of the sulfone derivative (XIII) is placed in an inert solvent (eg, ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in a hydrogen atmosphere and in the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon, platinum oxide, etc.). Removal of the phenol derivative (XIV) is obtained. The reaction temperature is usually from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.
This debenzylation is carried out by using sulfone derivative (XIII) with an acid or Lewis acid (eg, hydrogen bromide, aluminum chloride, titanium tetrachloride, etc.) in an inert solvent (eg, methylene chloride, toluene, etc.). It can also be done by processing. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.

工程１−４
フェノール誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XV)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。 Step 1-4
Nitrophenol derivative (XV) is obtained by nitrating phenol derivative (XIV) in an inert solvent using a nitrating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, acetic acid, tetrahydrofuran, acetic anhydride and the like. Examples of the nitrating agent include nitric acid, fuming nitric acid, nitronium tetrafluoroborate, and the like. The reaction temperature is usually from −20 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

工程１−５
ニトロフェノール誘導体(XV)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体(XV)を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。 Step 1-5
The compound (Ia) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XV) in an inert solvent using a demethylating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include ethyl acetate, pyridine, 1,4-dioxane and the like. Examples of the demethylating agent include aluminum chloride-pyridine. The reaction temperature is usually 20 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.
This demethylation can also be performed by treating the nitrophenol derivative (XV) with hydrobromic acid or hydroiodic acid in an acetic acid solvent. The reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the reaction temperature and the like.

工程１−６
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。 Step 1-6
Compound (Ib) is obtained by acylating compound (Ia) with an acylating agent. Such acylation is well known to those skilled in the art and can be performed, for example, according to the methods described in TWGreene and PGHWuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition.

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ＢｎおよびＬ^１は、前記と同義であり；Ｌ^２は臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

(In the formula, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , Bn and L ¹ are as defined above; L ² represents a bromine atom or an iodine atom.)

工程２−１
工程１−１と同様にして、化合物（XVII）およびアリールチオール（XVI）からチオエーテル誘導体（XVIII）を合成することができる。 Step 2-1
In the same manner as in Step 1-1, the thioether derivative (XVIII) can be synthesized from the compound (XVII) and the aryl thiol (XVI).

工程２−２
チオエーテル誘導体（XVIII）を、適切な溶媒中、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、チオエーテル誘導体（XIX）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸、アセトニトリルなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。また、本反応は、必要に応じて、酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。 Step 2-2
The thioether derivative (XIX) is obtained by halogenating the thioether derivative (XVIII) with a halogenating agent in an appropriate solvent. Examples of the solvent used in this reaction include methylene chloride, acetic acid, acetonitrile and the like. Examples of the halogenating agent include bromine, iodine, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like. In addition, this reaction may be carried out by adding an additive such as sodium acetate, trifluoroacetic acid, silver trifluoroacetate or the like, if necessary.

工程２−３
チオエーテル誘導体（XIX）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XX）が得られる。 Step 2-3
The sulfone derivative (XX) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XIX) in the same manner as in Step 1-2.

工程２−４
スルホン誘導体（XX）と、ボロン酸誘導体（XXI）またはトリブチルスズ誘導体（XXII）とを、不活性溶媒中、塩基および金属触媒の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、フッ化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜２００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。 Step 2-4
A sulfone derivative (XIII) is obtained by condensing a sulfone derivative (XX) and a boronic acid derivative (XXI) or a tributyltin derivative (XXII) in an inert solvent in the presence of a base and a metal catalyst. Examples of the inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, toluene and the like. Examples of the base include cesium fluoride, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, N, N-diisopropylethylamine and the like. Examples of the metal catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and the like. The reaction temperature is usually from 80 ° C. to 200 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

以下、スキーム１の工程１−３〜工程１−５と同様にして、化合物(XIII)から化合物(Ia)を合成することができる。 Hereinafter, compound (Ia) can be synthesized from compound (XIII) in the same manner as in step 1-3 to step 1-5 in Scheme 1.

上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。 The schemes shown above are several examples of methods for preparing the compounds of the present invention or their intermediates, and various modifications of these schemes are possible as will be readily understood by those skilled in the art. It is.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. Isolation and purification can be performed by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.

このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ_２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ_２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。 The compound of the present invention thus produced has an excellent COMT inhibitory action and thus is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, and is preferably used in combination with L-dopa. Further, the compound of the present invention and L-dopa may be used in combination with an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. Examples of the aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor that can be used in combination with the COMT inhibitor of the present invention include carbidopa and benserazide.
Further, if necessary, a Parkinson therapeutic agent other than the COMT inhibitor and L-DOPA may be used in combination. Examples of such Parkinson's disease therapeutic agents include droxidopa, melevodopa, throdops; dopamine D ₂ receptor agonists (eg cabergoline, bromocriptine mesylate, terguride, talipexol hydrochloride, ropinirole mesilate, pergolide mesylate, pramipexole hydrochloride, rotigotine, etc. ); Anticholinergic agents (eg, prophenamine, trihexyphenidyl hydrochloride, masaticol hydrochloride, piperidene, pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, etc.); adenosine A _2A antagonists (eg, istradefylline); NMDA antagonists (eg, Monodioxidase B inhibitors (for example, selegiline hydrochloride, rasagiline mesylate, safinamide mesylate, etc.); zonisamide; amantadine hydrochloride, etc.

本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。 The compounds of the present invention are also useful as therapeutic or prophylactic agents for depression. The compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。 The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, orally or parenterally. Administered.

これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。 These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives. It can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。 The dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the case of parenteral administration in the range of about 10 mg to about 3000 mg per day for an adult, it can be appropriately administered once or divided into several times within the range of about 5 mg to about 1000 mg per day for an adult.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。 A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The resulting medicament can be administered as a formulation containing these active ingredients together or as a formulation in which each of these active ingredients is formulated separately. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. Moreover, when it formulates separately, those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。 A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. In such a medicament, the compounding ratio of the drugs can be appropriately selected depending on the age, sex and weight of the patient, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.

本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。 The compound of the present invention has a strong COMT inhibitory action. In addition, the compound of the present invention has a slight effect on the liver and has high safety. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, and hypertension. In particular, by using the compound of the present invention in combination with L-dopa, Since the bioavailability can be increased, it is suitable for the treatment or prevention of Parkinson's disease.

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples, examples and test examples, but the present invention is not limited to these contents.

参考例１−１
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(485mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸銀(486mg)およびよう素(558mg)を加え、その混合物を２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(380mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 5.16(2H, s), 7.31-7.48(7H, m), 9.84(1H, s) Reference Example 1-1
5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzaldehyde A mixture of 3-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde (485 mg) and methylene chloride (8 mL) was charged with silver trifluoroacetate (486 mg) and iodine (558 mg) at room temperature. In addition, the mixture was stirred for 2 hours. The mixture was filtered through a Celite® layer and washed with methylene chloride. The filtrate was washed successively with aqueous sodium hydrogen sulfite solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol and washed with methanol to give the title compound (380 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.31-7.48 (7H, m), 9.84 (1H, s)

参考例１−２
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチルを用い参考例１−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88(3H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.31-7.45(6H, m), 7.52(1H, s) Reference Example 1-2
Methyl 5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzoate Using methyl 3-benzyloxy-4-methoxybenzoate instead of 3-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde, in the same manner as in Reference Example 1-1 The title compound was synthesized.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.31-7.45 (6H, m), 7.52 (1H, s)

参考例２−１
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル(10.5g)および塩化メチレン(30mL)の混合物に０℃で三臭化ほう素(1.0mol/L塩化メチレン溶液、81mL)を２０分間かけて加えた。混合物を０℃で１時間、室温で２０時間撹拌した。メタノール(20mL)を０℃で３０分間かけて加えた後、混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に水(200mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄し４，５−ジヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(7.39g)を得た。
４，５−ジヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(5.1g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(120mL)の混合物に０℃で炭酸カリウム(3.12g)およびベンジルブロミド(2.7mL)を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で2mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％メタノール／塩化メチレン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(3.61g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(1.35g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(971mg)およびクロロメチルメチルエーテル(0.4mL)を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物にジエチルエーテルを加え、その混合物を水に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(1.2g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.50(3H, s), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 5.22(2H, s), 7.32-7.44(5H, m), 7.50(1H, s), 7.70(1H, s) Reference Example 2-1
Methyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxymethoxybenzoate To a mixture of methyl 2-iodo-4,5-dimethoxybenzoate (10.5 g) and methylene chloride (30 mL) at 0 ° C. with boron tribromide ( 1.0 mol / L methylene chloride solution, 81 mL) was added over 20 minutes. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 20 hours. Methanol (20 mL) was added at 0 ° C. over 30 minutes, then the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and concentrated under reduced pressure. Water (200 mL) was added to the residue. Insoluble matter was collected by filtration and washed with water to obtain methyl 4,5-dihydroxy-2-iodobenzoate (7.39 g).
To a mixture of methyl 4,5-dihydroxy-2-iodobenzoate (5.1 g) and N, N-dimethylformamide (120 mL) at 0 ° C. was added potassium carbonate (3.12 g) and benzyl bromide (2.7 mL) and the mixture Was stirred at room temperature for 1 hour. 2 mol / L hydrochloric acid was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on aminopropyl silica gel (elution solvent: 50% ethyl acetate / hexane to 10% methanol / methylene chloride, gradient elution), and methyl 4-benzyloxy-5-hydroxy-2-iodobenzoate (3.61 g) was obtained.
To a mixture of methyl 4-benzyloxy-5-hydroxy-2-iodobenzoate (1.35 g) and N, N-dimethylformamide (10 mL) at 0 ° C. under an argon atmosphere, potassium carbonate (971 mg) and chloromethyl methyl ether (0.4 mL) was added. After stirring at room temperature for 12 hours, diethyl ether was added to the mixture and the mixture was poured into water. The mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (1.2g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.50 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.32-7.44 (5H, m), 7.50 ( 1H, s), 7.70 (1H, s)

参考例３−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(430mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(506mg)およびトルエン(40mL)の混合物に４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル（参考例２−１）(4.02g)、ベンゼンチオール(1.2mL)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL)を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で混合物を１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(80mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加えて、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(30g)、アミノプロピルシリカゲル(30g)および塩化メチレン(150mL)の混合物を３０分間撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５―２５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(3.44g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(2.66g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、１，４−ジオキサン(30mL)およびメタノール(30mL)の混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し表題化合物(2.51g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.38(3H, s), 4.79(2H, s), 5.17(2H, s), 6.34(1H, s), 7.04-7.06(2H, m), 7.29-7.31(3H, m), 7.42-7.51(5H, m), 7.64(1H, s), 12.97(1H, br) Reference Example 3-1
4-Benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (430 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (506 mg) and toluene (40 mL) was mixed with methyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxymethoxybenzoate (Reference Example 2-1) (4.02 g), benzenethiol (1.2 mL) and N, N-diisopropylethylamine (3.3 mL). ) And the mixture was stirred at 100 ° C. under an argon atmosphere for 1 hour. After cooling to room temperature, ethyl acetate (80 mL) and Florisil® (10 g) were added and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue, silica gel (30 g), aminopropyl silica gel (30 g) and methylene chloride (150 mL) was stirred for 30 minutes, filtered through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5-25% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain methyl 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoate (3.44 g). .
A mixture of methyl 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoate (2.66 g), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide (10 mL), 1,4-dioxane (30 mL) and methanol (30 mL) was mixed with 50 Stir for 3 hours at ° C. Ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 50% diethyl ether / hexane to give the title compound (2.51 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.38 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.34 (1H, s), 7.04-7.06 (2H, m), 7.29-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (5H, m), 7.64 (1H, s), 12.97 (1H, br)

４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチルの代わりに対応するアリールハライドを用い参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２〜参考例３−３を合成した。これらを表１に示した。 Reference Example 3-2 to Reference Example 3-3 were synthesized in the same manner as Reference Example 3-1, using the corresponding aryl halide instead of methyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxymethoxybenzoate. . These are shown in Table 1.

参考例３−２〜参考例３−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 3-2 and Reference Example 3-3 are shown below.

参考例３−２
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.44(3H, s), 5.10(2H, s), 6.32(1H, s), 7.31-7.52(10H, m), 7.54(1H, s), 12.92(1H, br) Reference Example 3-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.44 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.32 (1H, s), 7.31-7.52 (10H, m), 7.54 (1H, s), 12.92 (1H, br)

参考例３−３
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.43 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.31 (1H, s), 7.44-7.51 (6H, m), 12.95 (1H, br) Reference Example 3-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.43 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.31 (1H, s), 7.44-7.51 (6H, m), 12.95 (1H, br)

参考例４−１
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシベンゼン
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド(1g)、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物(6.89g)および塩化メチレン(100mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(994mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.90(3H, s), 5.14(2H, s), 6.82(1H, t, J=55.3Hz), 7.04(1H, s), 7.18(1H, s), 7.29-7.48(5H, m) Reference Example 4-1
1-benzyloxy-4-bromo-5-difluoromethyl-2-methoxybenzene 5-benzyloxy-2-bromo-4-methoxybenzaldehyde (1 g), bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (6.89 g ) And methylene chloride (100 mL) was stirred at room temperature overnight. The mixture was poured onto ice. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0-50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (994 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.90 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.82 (1H, t, J = 55.3 Hz), 7.04 (1H, s), 7.18 (1H, s) , 7.29-7.48 (5H, m)

参考例５−１
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(5.4g)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物に氷冷下トリエチルアミン(3.6mL)および５０％ジメチルアミン溶液(10mL)を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―６０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(5.55g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.88(6H, s), 3.92(3H, s), 3.94(3H, s), 7.15(1H, s), 7.58(1H, s) Reference Example 5-1
2-Bromo-4,5-dimethoxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide Triethylamine (3.6 mL) was added to a mixture of 2-bromo-4,5-dimethoxybenzenesulfonyl chloride (5.4 g) and tetrahydrofuran (25 mL) under ice-cooling. And 50% dimethylamine solution (10 mL) was added and the mixture was stirred for 20 minutes. Water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-60% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (5.55 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.88 (6H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.15 (1H, s), 7.58 (1H, s)

参考例６−１
４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（参考例５−１）(3.85g)および塩化メチレン(50mL)の混合物に氷冷下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、30mL）をゆっくり加えた。氷冷で１０分間、室温で１０分間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(3.48g)を得た。
２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(3.48g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(80mL)の混合物に氷冷下アルゴン雰囲気下にて炭酸カリウム(2.1g)を加えた。室温でベンジルブロミド(1.8mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物に氷冷下2mol/L塩酸、水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―４０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.91g)を得た。
４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.91g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物に氷冷下炭酸カリウム(1.37g)およびクロロメチルメチルエーテル(0.56mL)を加え、室温で混合物を２時間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(1.59g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.87(6H, s), 3.50(3H, s), 5.17(2H, s), 5.23(2H, s), 7.24(1H, s), 7.34-7.44(5H, m), 7.82(1H, s) Reference Example 6-1
4-Benzyloxy-2-bromo-5-methoxymethoxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide 2-bromo-4,5-dimethoxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide (Reference Example 5-1) (3.85 g ) And methylene chloride (50 mL) were slowly added boron tribromide (1 mol / L methylene chloride solution, 30 mL) under ice cooling. After stirring on ice for 10 minutes and at room temperature for 10 minutes, water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2-bromo-4,5-dihydroxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide (3.48 g). It was.
To a mixture of 2-bromo-4,5-dihydroxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide (3.48 g) and N, N-dimethylformamide (80 mL) was added potassium carbonate (2.1 g) under ice-cooling and argon atmosphere. added. Benzyl bromide (1.8 mL) was added at room temperature and the mixture was stirred for 1 hour. To the mixture were added 2 mol / L hydrochloric acid, water and ethyl acetate under ice cooling. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 10-40% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give 4-benzyloxy-2-bromo-5-hydroxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide (1.91 g). )
To a mixture of 4-benzyloxy-2-bromo-5-hydroxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide (1.91 g) and N, N-dimethylformamide (20 mL) was added potassium carbonate (1.37 g) and chloromethyl under ice-cooling. Methyl ether (0.56 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol and washed with methanol to give the title compound (1.59 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.87 (6H, s), 3.50 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.34-7.44 ( 5H, m), 7.82 (1H, s)

参考例７−１
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンチオール
チオシアン酸ナトリウム(2.28g)およびメタノール(60mL)の混合物に氷冷下Ｎ−クロロコハク酸イミド(4g)を加え、混合物を４０分間撹拌した。氷冷下２−ベンジルオキシフェノール(4g)を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、ジエチルエーテルおよび水を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノールを得た。
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(4.15g)およびヨードメタン(2.5mL)を加え、室温下混合物を６時間撹拌した。混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(20g)および５０％酢酸エチル／ヘキサン(80mL)の混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通し、５０％酢酸エチル／ヘキサン(500mL)で溶出し、濾液を減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン(5.37g)を得た。
２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン(5.37g)およびエタノール(90mL)の混合物にジチオスレイトール(6.1g)および0.02mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10mL)を加え、９０℃で混合物を1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣および水(80mL)の混合物を撹拌した。不溶物を濾取し、水で洗浄し、表題化合物(6.65g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.36(1H, s), 3.85(3H, s), 5.11(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.2Hz), 6.89-6.93(2H, m), 7.29-7.44(5H, m) Reference Example 7-1
3-Benzyloxy-4-methoxybenzenethiol To a mixture of sodium thiocyanate (2.28 g) and methanol (60 mL) was added N-chlorosuccinimide (4 g) under ice cooling, and the mixture was stirred for 40 minutes. 2-Benzyloxyphenol (4 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. To the mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, diethyl ether and water. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2-benzyloxy-4-thiocyanatophenol.
To a mixture of 2-benzyloxy-4-thiocyanatophenol and N, N-dimethylformamide (30 mL) was added potassium carbonate (4.15 g) and iodomethane (2.5 mL) at 0 ° C. under an argon atmosphere. Stir for hours. Water and diethyl ether were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue, silica gel (20 g) and 50% ethyl acetate / hexane (80 mL) was stirred for 30 minutes. The mixture was passed through a Celite® layer, eluting with 50% ethyl acetate / hexane (500 mL), the filtrate was concentrated under reduced pressure, and 2-benzyloxy-1-methoxy-4-thiocyanatobenzene (5.37 g). Got.
Dithiothreitol (6.1 g) and 0.02 mol / L potassium dihydrogen phosphate aqueous solution (10 mL) were added to a mixture of 2-benzyloxy-1-methoxy-4-thiocyanatobenzene (5.37 g) and ethanol (90 mL). The mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue and water (80 mL) was stirred. The insoluble material was collected by filtration and washed with water to give the title compound (6.65 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.36 (1H, s), 3.85 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.89-6.93 (2H, m), 7.29-7.44 (5H, m)

参考例７−２
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール
２−ベンジルオキシフェノールおよびヨードメタンの代わりに２−メトキシフェノールおよびベンジルブロミドを用い、参考例７−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.04(1H, s), 3.87(3H, s), 5.11(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.10(2H, m), 7.25-7.45(5H, m) Reference Example 7-2
4-Benzyloxy-3-methoxybenzenethiol The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 7-1 using 2-methoxyphenol and benzylbromide instead of 2-benzyloxyphenol and iodomethane.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.04 (1H, s), 3.87 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)

参考例８−１
２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−メチルスルファニルベンゼン
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンチオール（参考例７−１）(5.67g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(3.82g)およびヨードメタン(2.1mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３―２０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(3.59g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.39(3H, s), 3.86(3H, s), 5.14(2H, s), 6.83-6.90(3H, m), 7.28-7.45(5H, m) Reference Example 8-1
2-Benzyloxy-1-methoxy-4-methylsulfanylbenzene A mixture of 3-benzyloxy-4-methoxybenzenethiol (Reference Example 7-1) (5.67 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) at room temperature. Potassium carbonate (3.82 g) and iodomethane (2.1 mL) were added and the mixture was stirred for 1 hour. Water and diethyl ether were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (eluent: 3-20% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (3.59 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.83-6.90 (3H, m), 7.28-7.45 (5H, m)

参考例９−１
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゼン
２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−メチルスルファニルベンゼン（参考例８−１）(1.3g)、塩化メチレン(15mL)および酢酸(20mL)の混合物に室温下臭素(0.28mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に水およびジエチルエーテル(150mL)加えた。分取した有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕し、表題化合物(1.18g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.32(3H, s), 3.86(3H, s), 5.15(2H, s), 6.78(1H, s), 7.06(1H, s), 7.29-7.43(5H, m) Reference Example 9-1
1-benzyloxy-4-bromo-2-methoxy-5-methylsulfanylbenzene 2-benzyloxy-1-methoxy-4-methylsulfanylbenzene (Reference Example 8-1) (1.3 g), methylene chloride (15 mL) and Bromine (0.28 mL) was added to a mixture of acetic acid (20 mL) at room temperature and the mixture was stirred for 1 hour. To the mixture was added water and diethyl ether (150 mL). The separated organic layer was washed successively with water, 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with hexane to give the title compound (1.18 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.32 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.29-7.43 ( 5H, m)

参考例１０−１
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例７−２）(3.7g)、ヨードベンゼン(2.0mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(686mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(809mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(2.53g)およびトルエン(56mL)の混合物を１０４℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をセライト（登録商標）層に通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：６―９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(4.36g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.84(3H, s), 5.16(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.10-7.40(8H, m), 7.40-7.50(2H, m) Reference Example 10-1
1-benzyloxy-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene 4-benzyloxy-3-methoxybenzenethiol (Reference Example 7-2) (3.7 g), iodobenzene (2.0 mL), tris (dibenzylideneacetone) di A mixture of palladium (0) (686 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (809 mg), potassium tert-butoxide (2.53 g) and toluene (56 mL) was stirred at 104 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 6-90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (4.36 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.10-7.40 ( 8H, m), 7.40-7.50 (2H, m)

参考例１０−２
１−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン
ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジクロロヨードベンゼンを用い参考例１０−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88(3H, s), 5.20(2H, s), 6.90-7.00(3H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.25-7.50(5H, m) Reference Example 10-2
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 10-1, using 3,5-dichloroiodobenzene instead of 1-benzyloxy-4- (3,5-dichlorophenylsulfanyl) -2-methoxybenzeneiodobenzene. .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.88 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.00-7.15 (3H, m), 7.25-7.50 (5H, m )

参考例１１−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンズアルデヒド
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例１−１）(2g)、ベンゼンチオール(0.614mL)、ヨウ化第一銅(1.04g)、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン(652mL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン(1.15mL)および１，４−ジオキサン(30mL)の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を5mol/L塩酸(30mL)および氷(90g)に注いだ。混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、その混合物をセライト（登録商標）層を通した。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(807mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.82(3H, s), 5.19(2H, s), 6.88(1H, s), 7.21-7.24(3H, m), 7.28-7.47(7H, m), 7.53(1H, s), 10.38(1H, s) Reference Example 11-1
5-Benzyloxy-4-methoxy-2-phenylsulfanylbenzaldehyde 5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzaldehyde (Reference Example 1-1) (2 g), benzenethiol (0.614 mL), cuprous iodide (1.04 g), a mixture of trans-1,2-cyclohexanediamine (652 mL), N, N-diisopropylamine (1.15 mL) and 1,4-dioxane (30 mL) was stirred at 100 ° C. for 30 minutes under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was poured into 5 mol / L hydrochloric acid (30 mL) and ice (90 g). To the mixture was added ethyl acetate (50 mL) and the mixture was passed through a Celite® layer. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (807 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.82 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.21-7.24 (3H, m), 7.28-7.47 (7H, m), 7.53 (1H, s), 10.38 (1H, s)

参考例１２−１
４−ベンゼンスルホニル−５−ジフルオロメチル−２−メトキシフェノール
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシベンゼン（参考例４−１）(994mg)、ベンゼンチオール(0.357mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(146mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(168mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(489mg)およびトルエン(20mL)の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、減圧下濃縮し、１−ベンジルオキシ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンを得た。
１−ベンジルオキシ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(2.3g)を加え，室温でその混合物を３時間撹拌した。混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧下濃縮し、１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ジフルオロメチル−５−メトキシベンゼンを得た。
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ジフルオロメチル−５−メトキシベンゼンおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(824mg)を加え、室温で混合物を１０分間撹拌した。混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し表題化合物(341mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02(3H, s), 7.32-7.67(5H, m), 7.83-7.88(1H, m) Reference Example 12-1
4-Benzenesulfonyl-5-difluoromethyl-2-methoxyphenol 1-benzyloxy-4-bromo-5-difluoromethyl-2-methoxybenzene (Reference Example 4-1) (994 mg), benzenethiol (0.357 mL), A mixture of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (146 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (168 mg), potassium tert-butoxide (489 mg) and toluene (20 mL) For 2 hours. The mixture was passed through a Celite (registered trademark) layer and concentrated under reduced pressure to obtain 1-benzyloxy-5-difluoromethyl-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene.
To a mixture of 1-benzyloxy-5-difluoromethyl-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene and methylene chloride (20 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (2.3 g) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . To the mixture was added aqueous sodium bisulfite solution and ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-difluoromethyl-5- Methoxybenzene was obtained.
To a mixture of 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-difluoromethyl-5-methoxybenzene and methylene chloride (10 mL) was added titanium tetrachloride (824 mg) and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the mixture. The separated organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-100% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (341 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.02 (3H, s), 7.32-7.67 (5H, m), 7.83-7.88 (1H, m)

１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシベンゼンおよびベンゼンチオールの代わりに対応するアリールハライドおよびベンゼンチオールを用い参考例１２−１と同様の方法により、参考例１２−２〜参考例１２−４を合成した。これらを表２に示した。 In the same manner as in Reference Example 12-1, except that 1-benzyloxy-4-bromo-5-difluoromethyl-2-methoxybenzene and benzenethiol were substituted for the corresponding aryl halide and benzenethiol, Reference Example 12-2 to Reference Example 12-4 was synthesized. These are shown in Table 2.

参考例１２−２〜参考例１２−４の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 12-2 to Reference Example 12-4 are shown below.

参考例１２−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.72(3H, s), 4.05(3H, s), 7.29(1H, s), 7.40-7.45(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 7.99(1H, s), 8.21-8.26(1H, m) Reference Example 12-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.72 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.29 (1H, s), 7.40-7.45 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.21-8.26 (1H, m)

参考例１２−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.84(3H, s), 4.04(3H, s), 6.18(1H, s), 7.21(1H, s), 7.41-7.48(1H, m), 7.49-7.55(1H, m), 7.69(1H, s), 7.80-7.85(1H, m), 7.87-7.91(1H, m) Reference Example 12-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.18 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.41-7.48 (1H, m), 7.49- 7.55 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.80-7.85 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m)

参考例１２−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.85(3H, s), 4.03(3H, s), 6.15(1H, s), 7.19(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, s), 7.87(2H, d, J=8.8Hz) Reference Example 12-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.67 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.8Hz)

参考例１３−１
４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル（参考例２−１）(857mg)、３，５−ジクロロベンゼンチオール(537mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(183mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(215mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL)およびトルエン(10mL)の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。フロリジル（登録商標）(5g)を加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通してろ過し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで洗い流した後、濾液を減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチルを得た。
４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチルおよび塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(2.1g)を加え、室温で混合物を１５時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルを加えた。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５―３５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル(582mg)を得た。
４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル(580mg)、塩化メチレン(4mL)、水(1mL)およびトリフルオロ酢酸(4mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮する操作を２回行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―４０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(497mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.86(3H, s), 5.29(2H, s), 6.21(1H, s), 7.25(1H, s), 7.40-7.45(5H, m), 7.51(1H, t, J=1.9Hz), 7.70(2H, d, J=1.9Hz), 7.74(1H, s) Reference Example 13-1
Methyl 4-benzyloxy-2- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -5-hydroxybenzoate methyl 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxymethoxybenzoate (Reference Example 2-1) (857 mg), 3,5-dichlorobenzenethiol (537 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (183 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (215 mg), N, N-diisopropylethylamine A mixture of (0.7 mL) and toluene (10 mL) was stirred at 120 ° C. for 1 hour. Florisil® (5 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed with 50% ethyl acetate / hexane, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-benzyloxy-2- (3,5-dichlorophenylsulfanyl) -5- Methyl methoxymethoxybenzoate was obtained.
To a mixture of methyl 4-benzyloxy-2- (3,5-dichlorophenylsulfanyl) -5-methoxymethoxybenzoate and methylene chloride (15 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (2.1 g) at 0 ° C. and at room temperature. The mixture was stirred for 15 hours. To the mixture was added 2 mol / L sodium hydroxide and ethyl acetate. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5-35% ethyl acetate / hexane, gradient elution) and methyl 4-benzyloxy-2- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -5-methoxymethoxybenzoate. (582 mg) was obtained.
A mixture of methyl 4-benzyloxy-2- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -5-methoxymethoxybenzoate (580 mg), methylene chloride (4 mL), water (1 mL) and trifluoroacetic acid (4 mL) at room temperature. Stir for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the operation of adding toluene to the residue and concentrating under reduced pressure was performed twice. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-40% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (497 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.86 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.21 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.40-7.45 (5H, m), 7.51 ( 1H, t, J = 1.9Hz), 7.70 (2H, d, J = 1.9Hz), 7.74 (1H, s)

参考例１３−２
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
３，５−ジクロロベンゼンチオールの代わりにベンゼンチオールを用い参考例１３−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.72(3H, s), 5.34(2H, s), 7.01(1H, s), 7.35-7.78(11H, m), 10.81(1H, s) Reference Example 13-2
Methyl 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-hydroxybenzoate The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 13-1, except that benzenethiol was used instead of 3,5-dichlorobenzenethiol.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.72 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.35-7.78 (11H, m), 10.81 (1H, s)

参考例１４−１
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例１０−１）(19.1g)、酢酸ナトリウム(5.4g)および酢酸(300mL)の混合物に臭素(9.96g)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(18.0g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.72(3H, s), 5.12(2H, s), 6.86(1H, s), 7.16(1H, s), 7.20-7.50(10H, m) Reference Example 14-1
1-benzyloxy-5-bromo-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene 1-benzyloxy-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene (Reference Example 10-1) (19.1 g), sodium acetate (5.4 g) Bromine (9.96 g) was added to a mixture of and acetic acid (300 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Aqueous sodium hydrogen sulfite was added and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (18.0 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.72 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.20-7.50 (10H, m)

参考例１４−２
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン（参考例１０−２）を用い参考例１４−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.84(3H, s), 5.16(2H, s), 6.94(2H, d, J=1.9Hz), 7.08(1H, s), 7.14(1H, t, J=1.9Hz), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m) Reference Example 14-2
1-benzyloxy-5-bromo-4- (3,5-dichlorophenylsulfanyl) -2-methoxybenzene 1-benzyloxy-4- (3 instead of 1-benzyloxy-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene , 5-Dichlorophenylsulfanyl) -2-methoxybenzene (Reference Example 10-2) was used to synthesize the title compound by the same method as Reference Example 14-1.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.08 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 1.9Hz), 7.23 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m)

参考例１５−１
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例１４−１）(1.04g)、ｍ−クロロ過安息香酸(2.06g)および塩化メチレン(26mL)の混合物を室温で１３時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.12g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.99(3H, s), 5.14(2H, s), 7.10(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.85-7.95(3H, m) Reference Example 15-1
1-Benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-bromo-5-methoxybenzene 1-benzyloxy-5-bromo-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene (Reference Example 14-1) (1.04 g), m- A mixture of chloroperbenzoic acid (2.06 g) and methylene chloride (26 mL) was stirred at room temperature for 13 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1 mol / L sodium thiosulfate aqueous solution, 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.12 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.85-7.95 (3H, m)

参考例１５−２
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン（参考例１４−２）を用い参考例１５−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.16(2H, s), 7.14(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.55(1H, t, J=1.9Hz), 7.79(2H, d, J=1.9Hz), 7.84(1H, s) Reference Example 15-2
1-benzyloxy-5-bromo-4- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -2-methoxybenzene 1-benzyloxy in place of 1-benzyloxy-5-bromo-2-methoxy-4-phenylsulfanylbenzene The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 15-1 using -5-bromo-4- (3,5-dichlorophenylsulfanyl) -2-methoxybenzene (Reference Example 14-2).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.00 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.55 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.79 (2H, d, J = 1.9Hz), 7.84 (1H, s)

参考例１６−１
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−５−メトキシベンゼン
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(231mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(292mg)およびトルエン(15mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１０分間撹拌した。混合物に１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゼン（参考例９−１）(1.14g)、ベンゼンチオール(0.41mL)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(566mg)を加え、１１５℃で混合物を１５時間撹拌した。室温に冷却し、トルエン(40mL)、フロリジル（登録商標）(5g)およびアミノプロピルシリカゲル(10g)を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、トルエンで溶出し、濾液を減圧下濃縮し、１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−５−メチルスルファニル−４−フェニルスルファニルベンゼンを得た。
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−５−メチルスルファニル−４−フェニルスルファニルベンゼンおよび塩化メチレン(40mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(5.4g)を室温で加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物に氷冷下２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(40mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(730mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.42(3H, s), 4.07(3H, s), 5.24(2H, s), 7.33-7.57(8H, m), 7.83(1H, s), 7.91-7.93(2H, m), 7.97(1H, s) Reference Example 16-1
1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-methanesulfonyl-5-methoxybenzene tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (231 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (292 mg ) And toluene (15 mL) were stirred at room temperature for 10 minutes under an argon atmosphere. To the mixture was added 1-benzyloxy-4-bromo-2-methoxy-5-methylsulfanylbenzene (Reference Example 9-1) (1.14 g), benzenethiol (0.41 mL) and potassium tert-butoxide (566 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 hours. Cooled to room temperature, toluene (40 mL), Florisil® (5 g) and aminopropyl silica gel (10 g) were added and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was passed through a Celite (registered trademark) layer, eluted with toluene, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1-benzyloxy-2-methoxy-5-methylsulfanyl-4-phenylsulfanylbenzene.
To a mixture of 1-benzyloxy-2-methoxy-5-methylsulfanyl-4-phenylsulfanylbenzene and methylene chloride (40 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (5.4 g) at room temperature and the mixture was stirred for 18 hours. To the mixture were added 20% aqueous sodium hydrogen sulfite solution (10 mL), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (40 mL) and ethyl acetate (100 mL) under ice cooling. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (730 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.42 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.33-7.57 (8H, m), 7.83 (1H, s), 7.91- 7.93 (2H, m), 7.97 (1H, s)

参考例１６−２
１，２−ビスベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン（参考例１５−１）を用い、参考例１６−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 5.36(2H, s), 7.30-7.60(11H, m), 7.60-7.80(2H, m), 7.80-8.00(4H, m) Reference Example 16-2
1,2-bisbenzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxybenzene 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-instead of 1-benzyloxy-4-bromo-2-methoxy-5-methylsulfanylbenzene The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 16-1, using bromo-5-methoxybenzene (Reference Example 15-1).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.30-7.60 (11H, m), 7.60-7.80 (2H, m), 7.80-8.00 (4H, m )

参考例１７−１
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メトキシベンゾニトリル
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼン（参考例１５−２）(253mg)、シアン化第一銅(72.8mg)および１−メチル−２−ピロリジノン(1mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２００℃で２０分間加熱した。混合物に水、２８％アンモニア水(4mL)および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１６―２０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(97.8mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 5.20(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.59(1H, t, J=1.9Hz), 7.70(1H, s), 7.92(2H, d, J=1.9Hz) Reference Example 17-1
5-Benzyloxy-2- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -4-methoxybenzonitrile 1-benzyloxy-5-bromo-4- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -2-methoxybenzene (Reference Example) 15-2) A mixture of (253 mg), cuprous cyanide (72.8 mg) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (1 mL) was irradiated with microwaves while stirring and heated at 200 ° C. for 20 minutes. Water, 28% aqueous ammonia (4 mL) and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 16-20% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (97.8 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.59 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 1.9Hz)

参考例１７−２
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン（参考例１５−１）を用い参考例１７−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.17(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.60-7.65(1H, m), 7.70-7.80(1H, m), 8.00-8.10(2H, m) Reference Example 17-2
2-Benzenesulfonyl-5-benzyloxy-4-methoxybenzonitrile 1-benzenesulfonyl-4- in place of 1-benzyloxy-5-bromo-4- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -2-methoxybenzene The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 17-1 using benzyloxy-2-bromo-5-methoxybenzene (Reference Example 15-1).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.04 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m)

参考例１８−１
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチル
２，４−ジクロロ−６−ヨードフェノール(3.63g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に０℃で炭酸カリウム(4.15g)およびクロロメチルメチルエーテル(1.7mL)を加え、室温で混合物を２時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を水に注いだ。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(30g)、アミノプロピルシリカゲル(20g)および１０％酢酸エチル／ヘキサン(100mL)の混合物を３０分間撹拌した後、セライト（登録商標）層を通し、濾液を減圧下濃縮し、１，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシメトキシベンゼン(4.44g)を得た。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(291mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(343mg)およびトルエン(20mL)の混合物にアルゴン雰囲気下室温で１，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシメトキシベンゼン(2.12g)、トリイソプロピルシランチオール(1.5mL)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド(0.6mol/Lテトラヒドロフラン溶液、12.7mL)を加え、１１０℃で混合物を１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(40mL)およびフロリジル（登録商標）(5g)を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）に通し、酢酸エチルで洗い流し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(50g)および２０％酢酸エチル／ヘキサン(150mL)の混合物を３０分間撹拌した後、セライト層を通し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで洗い流し、減圧下濃縮し、（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）トリイソプロピルシランを得た。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(364mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(428mg)およびトルエン(30mL)の混合物にアルゴン雰囲気下室温で５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例１−２）(2.11g)、（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）トリイソプロピルシラン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL)およびフッ化セシウム(2.42g)を加え、１２５℃で混合物を２時間撹拌した。酢酸エチル(60mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト層に通し、酢酸エチルで洗い出し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、アミノプロピルシリカゲル(30g)および塩化メチレン(150mL)の混合物を３０分間撹拌し、セライト層を通し、塩化メチレンで洗い出し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３―１５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(1.3g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.61(3H, s), 3.71(3H, s), 3.86(3H, s), 5.15(2H, s), 5.18(2H, s), 6.53(1H, s), 7.12(1H, d, J=2.5Hz), 7.31-7.46(6H, m), 7.57(1H, s) Reference Example 18-1
Methyl 5-benzyloxy-2- (3,5-dichloro-2-methoxymethoxyphenylsulfanyl) -4-methoxybenzoate 2,4-dichloro-6-iodophenol (3.63 g) and N, N-dimethylformamide ( 30 mL) was added potassium carbonate (4.15 g) and chloromethyl methyl ether (1.7 mL) at 0 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether was added and the mixture was poured into water. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue, silica gel (30 g), aminopropyl silica gel (20 g) and 10% ethyl acetate / hexane (100 mL) was stirred for 30 minutes, then passed through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, 5-Dichloro-3-iodo-2-methoxymethoxybenzene (4.44 g) was obtained.
To a mixture of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (291 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (343 mg) and toluene (20 mL) at room temperature under argon atmosphere at 1,5-dichloro -3-Iodo-2-methoxymethoxybenzene (2.12 g), triisopropylsilanethiol (1.5 mL) and sodium hexamethyldisilazide (0.6 mol / L tetrahydrofuran solution, 12.7 mL) were added, and the mixture was mixed at 110 ° C. with 1 Stir for hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate (40 mL) and Florisil® (5 g) were added and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was passed through Celite (registered trademark), washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue, silica gel (50 g) and 20% ethyl acetate / hexane (150 mL) was stirred for 30 minutes, then passed through a celite layer, washed with 20% ethyl acetate / hexane, concentrated under reduced pressure, and (3,5-dichloromethane). -2-Methoxymethoxyphenylsulfanyl) triisopropylsilane was obtained.
To a mixture of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (364 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (428 mg) and toluene (30 mL) was added 5-benzyloxy- at room temperature under an argon atmosphere. Methyl 2-iodo-4-methoxybenzoate (Reference Example 1-2) (2.11 g), (3,5-dichloro-2-methoxymethoxyphenylsulfanyl) triisopropylsilane, N, N-diisopropylethylamine (1.8 mL) And cesium fluoride (2.42 g) were added and the mixture was stirred at 125 ° C. for 2 hours. Ethyl acetate (60 mL) and Florisil® (10 g) were added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was passed through a celite layer, washed out with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue, aminopropyl silica gel (30 g) and methylene chloride (150 mL) was stirred for 30 minutes, passed through a celite layer, washed with methylene chloride, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 3-15% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (1.3 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.61 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.31-7.46 (6H, m), 7.57 (1H, s)

参考例１９−１
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例１８−１）(1.3g)、メタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に０℃で濃塩酸(10mL)を加え、室温で混合物を２０時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水に注いだ。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチルを得た。
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチル、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20mL)、１，４−ジオキサン(60mL)およびメタノール(10mL)の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に2mol/L塩酸(100mL)および酢酸エチル(300mL)を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(4.05g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.56(3H, s), 5.12(2H, s), 6.38(1H, s), 7.29(1H, d, J=2.5Hz), 7.32-7.45(5H, m), 7.55(1H, s), 7.61(1H, d, J=2.5Hz), 10.22(1H, br), 13.02(1H, br) Reference Example 19-1
5-Benzyloxy-2- (3,5-dichloro-2-hydroxyphenylsulfanyl) -4-methoxybenzoic acid 5-Benzyloxy-2- (3,5-dichloro-2-methoxymethoxyphenylsulfanyl) -4- Concentrated hydrochloric acid (10 mL) was added at 0 ° C. to a mixture of methyl methoxybenzoate (Reference Example 18-1) (1.3 g), methanol (10 mL) and tetrahydrofuran (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Ethyl acetate was added and the mixture was poured into water. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 5-benzyloxy-2- (3,5-dichloro-2-hydroxyphenylsulfanyl)- Methyl 4-methoxybenzoate was obtained.
Methyl 5-benzyloxy-2- (3,5-dichloro-2-hydroxyphenylsulfanyl) -4-methoxybenzoate, 2 mol / L aqueous sodium hydroxide (20 mL), 1,4-dioxane (60 mL) and methanol ( 10 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue were added 2 mol / L hydrochloric acid (100 mL) and ethyl acetate (300 mL). The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 50% diethyl ether / hexane and washed with 50% diethyl ether / hexane to give the title compound (4.05 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.56 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.38 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.32-7.45 ( 5H, m), 7.55 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 2.5Hz), 10.22 (1H, br), 13.02 (1H, br)

参考例２０−１
２−ベンジルオキシ−７，９−ジクロロ−５，５−ジオキシド−３−メトキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸（参考例１９−１）(995mg)およびベンゼン(40mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸無水物(0.47mL)を加え、５０℃で混合物を３０分間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−７，９−ジクロロ−３−メトキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンを得た。
２−ベンジルオキシ−７，９−ジクロロ−３−メトキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.8g)を加え、室温で混合物を１８時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄して、表題化合物(633mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.01(3H, s), 5.21(2H, s), 7.34-7.44(5H, m), 7.45(1H, s), 7.49(1H, s), 7.66(1H, d, J=2.5Hz), 7.86(1H, d, J=2.5Hz) Reference Example 20-1
2-Benzyloxy-7,9-dichloro-5,5-dioxide-3-methoxy-10-oxa-5-thiadibenzo [a, d] cyclohepten-11-one 5-benzyloxy-2- (3,5- To a mixture of dichloro-2-hydroxyphenylsulfanyl) -4-methoxybenzoic acid (Reference Example 19-1) (995 mg) and benzene (40 mL) was added trifluoroacetic anhydride (0.47 mL) at room temperature, and the mixture was mixed at 50 ° C. Was stirred for 30 minutes. Water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 2-benzyloxy-7,9-dichloro-3-methoxy-10-oxa. -5-thiadibenzo [a, d] cyclohepten-11-one was obtained.
M-Chloroperbenzoic acid at 0 ° C. to a mixture of 2-benzyloxy-7,9-dichloro-3-methoxy-10-oxa-5-thiadibenzo [a, d] cyclohepten-11-one and methylene chloride (20 mL). (1.8 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. To the mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol and washed with methanol to give the title compound (633 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.01 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.34-7.44 (5H, m), 7.45 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.66 ( 1H, d, J = 2.5Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.5Hz)

参考例２１−１
４，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸(5g)、炭酸カリウム(3.36g)、ヨードエタン(1.9mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物に水(100mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄し、２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸エチル(5.15g)を得た。
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸エチル(5.1g)、２−メトキシベンゼンチオール(2.2mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(695mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(817mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(5.3mL)およびトルエン(40mL)の混合物を１００℃で１時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通してろ過し、酢酸エチルで洗い流した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(4.81g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40(3H, t, J=7.2Hz), 3.54(3H, s), 3.81(3H, s), 3.90(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 6.29(1H, s), 6.96-7.91(2H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.48-7.50(1H, m), 7.51(1H, s) Reference Example 21-1
Ethyl 4,5-dimethoxy-2- (2-methoxyphenylsulfanyl) benzoate 2-iodo-4,5-dimethoxybenzoic acid (5 g), potassium carbonate (3.36 g), iodoethane (1.9 mL) and N, N- A mixture of dimethylformamide (20 mL) was stirred at room temperature for 60 hours. Water (100 mL) was added to the mixture. The insoluble material was collected by filtration and washed with water to give ethyl 2-iodo-4,5-dimethoxybenzoate (5.15 g).
2-Iodo-4,5-dimethoxyethyl benzoate (5.1 g), 2-methoxybenzenethiol (2.2 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (695 mg), (oxydi-2,1-phenylene ) A mixture of bis (diphenylphosphine) (817 mg), N, N-diisopropylethylamine (5.3 mL) and toluene (40 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Ethyl acetate (50 mL) and Florisil® (10 g) were added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer, washed with ethyl acetate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (4.81 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.54 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.29 (1H, s), 6.96-7.91 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s)

参考例２２−１
２，３−ジメトキシチオキサンテン−９−オン
４，５−ジメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例３−３）(4g)およびトルエン(40mL)の混合物に室温で塩化チオニル(2mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５滴)加え、６０℃で混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、混合物を減圧下濃縮し、４，５−ジメトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾイルクロリドを得た。
４，５−ジメトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾイルクロリドおよび塩化メチレン(60mL)の混合物に０℃アルゴン雰囲気下で塩化アルミニウム(2.76g)をゆっくり加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物に０℃で2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(3.46g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02(3H, s), 4.03(3H, s), 6.95(1H, s), 7.47-7.51(1H, m), 7.57-7.62(2H, m), 8.07(1H, s), 8.63-8.65(1H, m) Reference Example 22-1
2,3-dimethoxythioxanthen-9-one 4,5-dimethoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid (Reference Example 3-3) (4 g) and toluene (40 mL) were mixed at room temperature with thionyl chloride (2 mL) and N , N-dimethylformamide (5 drops) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure. Toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 4,5-dimethoxy-2-phenylsulfanylbenzoyl chloride.
To a mixture of 4,5-dimethoxy-2-phenylsulfanylbenzoyl chloride and methylene chloride (60 mL) was slowly added aluminum chloride (2.76 g) under an argon atmosphere at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the mixture was added 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate at 0 ° C. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol and washed with methanol to give the title compound (3.46 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.02 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.47-7.51 (1H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.63-8.65 (1H, m)

参考例２３−１
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル
４，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル（参考例２１−１）(4.8g)および塩化メチレン(25mL)の混合物に０℃で三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、55mL）をゆっくり加えた。混合物を同温度で１時間、室温で８時間撹拌した。三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、14mL）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。エタノール(40mL)を０℃で１時間かけて加え、混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下濃縮し、表題化合物(3.34g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.30(3H, t, J=7.2Hz), 4.24(2H, q, J=7.2Hz), 6.15(1H, s), 6.85-6.88(1H, m), 6.96-6.98(1H, m), 7.28-7.33(2H, m), 7.37(1H, s), 9.20(1H, br), 9.73(2H, br) Reference Example 23-1
Ethyl 4,5-dihydroxy-2- (2-hydroxyphenylsulfanyl) benzoate Ethyl 4,5-dimethoxy-2- (2-methoxyphenylsulfanyl) benzoate (Reference Example 21-1) (4.8 g) and methylene chloride Boron tribromide (1 mol / L methylene chloride solution, 55 mL) was slowly added to a mixture of (25 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 8 hours. Boron tribromide (1 mol / L methylene chloride solution, 14 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ethanol (40 mL) was added at 0 ° C. over 1 hour, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (3.34 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.15 (1H, s), 6.85-6.88 (1H, m), 6.96-6.98 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.37 (1H, s), 9.20 (1H, br), 9.73 (2H, br)

参考例２３−２
２，３−ジヒドロキシチオキサンテン−９−オン
４，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチルの代わりに２，３−ジメトキシチオキサンテン−９−オン（参考例２２−１）を用い、参考例２３−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：7.05(1H, s), 7.51-7.54(1H, m), 7.68-7.71(1H, m), 7.75-7.76(1H, m), 7.86(1H, s), 8.42-8.43(1H, m), 9.99(1H, br), 10.48(1H, br) Reference Example 23-2
2,3-dihydroxythioxanthen-9-one 2,5-dimethoxythioxanthen-9-one instead of ethyl 4,5-dimethoxy-2- (2-methoxyphenylsulfanyl) benzoate (Reference Example 22-1) The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 23-1.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.05 (1H, s), 7.51-7.54 (1H, m), 7.68-7.71 (1H, m), 7.75-7.76 (1H, m), 7.86 (1H , s), 8.42-8.43 (1H, m), 9.99 (1H, br), 10.48 (1H, br)

参考例２４−１
２，３−ジヒドロキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル（参考例２３−１）(1g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15mL)、エタノール(10mL)および１，４−ジオキサン(10mL)の混合物を室温で１時間、８０℃で６時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し、５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸(548mg)を得た。
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸(1.55g)およびベンゼン(100mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸無水物(1.2mL)を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物(1.29g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：6.89(1H, s), 7.18(1H, s), 7.21-7.24(1H, m), 7.34-7.36(1H, m), 7.40-7.44(1H, m), 7.61-7.63(1H, m), 10.04(2H, br) Reference Example 24-1
Ethyl 2,3-dihydroxy-10-oxa-5-thiadibenzo [a, d] cyclohepten-11-one 4,5-dihydroxy-2- (2-hydroxyphenylsulfanyl) benzoate (Reference Example 23-1) (1 g ), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (15 mL), ethanol (10 mL) and 1,4-dioxane (10 mL) were stirred at room temperature for 1 hour and at 80 ° C. for 6 hours. Ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 50% methylene chloride / hexane and washed with 50% methylene chloride / hexane to give 4,5-dihydroxy-2- (2-hydroxyphenylsulfanyl) benzoic acid (548 mg).
To a mixture of 4,5-dihydroxy-2- (2-hydroxyphenylsulfanyl) benzoic acid (1.55 g) and benzene (100 mL) was added trifluoroacetic anhydride (1.2 mL) at room temperature. The mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 50% ethyl acetate) to obtain the title compound (1.29 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 6.89 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.21-7.24 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.40-7.44 (1H , m), 7.61-7.63 (1H, m), 10.04 (2H, br)

参考例２５−１
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
２，３−ジヒドロキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（参考例２４−１）(1.34g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物に炭酸カリウム(925mg)およびヨードメタン(0.42mL)をアルゴン雰囲気下０℃で加え、室温で混合物を７時間撹拌した。混合物に０℃で2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―６０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(295mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.94(3H, s), 5.62(1H, s), 6.96(1H, s), 7.11-7.15(1H, m), 7.28-7.34(2H, m), 7.40(1H, s), 7.53-7.55(1H, m) Reference Example 25-1
2-hydroxy-3-methoxy-10-oxa-5-thiadibenzo [a, d] cyclohepten-11-one 2,3-dihydroxy-10-oxa-5-thiadibenzo [a, d] cyclohepten-11-one (reference Example 24-1) To a mixture of (1.34 g) and N, N-dimethylformamide (40 mL) was added potassium carbonate (925 mg) and iodomethane (0.42 mL) at 0 ° C. under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. . To the mixture was added 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate at 0 ° C. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10-60% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (295 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.94 (3H, s), 5.62 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.11-7.15 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.53-7.55 (1H, m)

参考例２５−２
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシチオキサンテン−９−オン
２，３−ジヒドロキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンおよびヨードメタンの代わりに２，３−ジヒドロキシチオキサンテン−９−オン（参考例２３−２）およびベンジルブロミドを用い、参考例２５−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：5.29(2H, s), 7.35-7.45(4H, m), 7.52-7.56(3H, m), 7.70-7.73(1H, m), 7.79-7.81(1H, m), 7.90(1H, s), 8.43-8.45(1H, m), 9.96(1H, br) Reference Example 25-2
3-benzyloxy-2-hydroxythioxanthen-9-one 2,3-dihydroxythioxanthen-ene instead of 2,3-dihydroxy-10-oxa-5-thiadibenzo [a, d] cyclohepten-11-one and iodomethane The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 25-1 using 9-one (Reference Example 23-2) and benzyl bromide.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 5.29 (2H, s), 7.35-7.45 (4H, m), 7.52-7.56 (3H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.43-8.45 (1H, m), 9.96 (1H, br)

参考例２６−１
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，５−ジオキソ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（参考例２５−１）(295mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(860mg)を０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ｍ−クロロ過安息香酸(570mg)を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５―６５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(257mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.94(3H, s), 7.31(1H, s), 7.36(1H, s), 7.51-7.55(2H, m), 7.79-7.82(1H, m), 7.93-7.95(1H, m), 10.98(1H, br) Reference Example 26-1
2-hydroxy-3-methoxy-5,5-dioxo-10-oxa-5-thiadibenzo [a, d] cyclohepten-11-one 2-hydroxy-3-methoxy-10-oxa-5-thiadibenzo [a, d M-chloroperbenzoic acid (860 mg) was added to a mixture of cyclohepten-11-one (Reference Example 25-1) (295 mg) and methylene chloride (10 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. m-Chloroperbenzoic acid (570 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. To the mixture were added aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with 1 mol / L aqueous sodium thiosulfate solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 25-65% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (257 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.94 (3H, s), 7.31 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.51-7.55 (2H, m), 7.79-7.82 (1H, m ), 7.93-7.95 (1H, m), 10.98 (1H, br)

参考例２７−１
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシチオキサンテン−９−オン（参考例２５−２）(474mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(392mg)およびクロロメチルメチルエーテル(0.16mL)を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシチオキサンテン−９−オンを得た。
３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシチオキサンテン−９−オンおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.1g)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に０℃で2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オンを得た。
３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン、トリフルオロ酢酸(3mL)、水(0.65mL)および塩化メチレン(3mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮する操作を２回行った。残渣を塩化メチレンで粉砕し、塩化メチレンで洗浄し、表題化合物(361mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：5.40(2H, s), 7.35-7.54(5H, m), 7.664(1H, s), 7.667(1H, s), 7.91-7.94(1H, m), 7.99-8.02(1H, m), 8.16-8.18(1H, m), 8.24-8.26(1H, m), 10.90(1H, br) Reference Example 27-1
3-Benzyloxy-2-hydroxy-10,10-dioxothioxanthen-9-one 3-Benzyloxy-2-hydroxythioxanthen-9-one (Reference Example 25-2) (474 mg) and N, N- To a mixture of dimethylformamide (8 mL) was added potassium carbonate (392 mg) and chloromethyl methyl ether (0.16 mL) at 0 ° C. under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 3-benzyloxy-2-methoxymethoxythioxanthene- 9-one was obtained.
To a mixture of 3-benzyloxy-2-methoxymethoxythioxanthen-9-one and methylene chloride (10 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (1.1 g) at 0 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. To the mixture were added 2 mol / L aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate at 0 ° C. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 3-benzyloxy-2-methoxymethoxy-10,10-dioxothioxanthene-9-. Got on.
A mixture of 3-benzyloxy-2-methoxymethoxy-10,10-dioxothioxanthen-9-one, trifluoroacetic acid (3 mL), water (0.65 mL) and methylene chloride (3 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. . The mixture was concentrated under reduced pressure, and the operation of adding toluene to the residue and concentrating under reduced pressure was performed twice. The residue was triturated with methylene chloride and washed with methylene chloride to give the title compound (361 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 5.40 (2H, s), 7.35-7.54 (5H, m), 7.664 (1H, s), 7.667 (1H, s), 7.91-7.94 (1H, m ), 7.99-8.02 (1H, m), 8.16-8.18 (1H, m), 8.24-8.26 (1H, m), 10.90 (1H, br)

参考例２８−１
１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノン
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例３−１）(991mg)、ベンゾトリアゾール−１−オール(338mg)、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(366mg)、トリエチルアミン(0.7mL)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)および塩化メチレン(2mL)の混合物に室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(719mg)を加え、混合物を１５時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を2mol/L塩酸に注いだ。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドを得た。
４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドおよびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に０℃アルゴン雰囲気下でメチルマグネシウムブロミド（3mol/Lジエチルエーテル溶液、1.5mL）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物に０℃で塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―３０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）エタノン(937mg)を得た。
１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）エタノン(937mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.9g)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）エタノンを得た。
１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）エタノン、トリフルオロ酢酸(5mL)、水(1mL)および塩化メチレン(5mL)の混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。トルエンを加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し、５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(723mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.48(3H, s), 5.30(2H, s), 6.91(1H, s), 7.35-7.41(3H, m), 7.47-7.48(2H, m), 7.54-7.57(3H, m), 7.62-7.66(1H, m), 7.73-7.75(2H, m), 10.69(1H, br) Reference Example 28-1
1- (2-Benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-hydroxyphenyl) ethanone 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid (Reference Example 3-1) (991 mg), benzotriazole-1 1-ethyl-3 at room temperature to a mixture of -ol (338 mg), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (366 mg), triethylamine (0.7 mL), N, N-dimethylformamide (8 mL) and methylene chloride (2 mL) -(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (719 mg) was added and the mixture was stirred for 15 hours. Diethyl ether was added and the mixture was poured into 2 mol / L hydrochloric acid. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, sodium bicarbonate aqueous solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 4-benzyloxy-N-methoxy-5-methoxy. Methoxy-N-methyl-2-phenylsulfanylbenzamide was obtained.
To a mixture of 4-benzyloxy-N-methoxy-5-methoxymethoxy-N-methyl-2-phenylsulfanylbenzamide and tetrahydrofuran (20 mL) was added methylmagnesium bromide (3 mol / L diethyl ether solution, 1.5 mL under argon atmosphere at 0 ° C). ) And the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. To the mixture was added aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate at 0 ° C. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 10-30% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give 1- (4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylphenyl) ethanone (937 mg). Obtained.
To a mixture of 1- (4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylphenyl) ethanone (937 mg) and methylene chloride (15 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (1.9 g) at 0 ° C. and the mixture was Stir at room temperature for 12 hours. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 1- (2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) ethanone. Got.
A mixture of 1- (2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) ethanone, trifluoroacetic acid (5 mL), water (1 mL) and methylene chloride (5 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure. Toluene was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 50% methylene chloride / hexane and washed with 50% methylene chloride / hexane to give the title compound (723 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.48 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.35-7.41 (3H, m), 7.47-7.48 (2H, m ), 7.54-7.57 (3H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.73-7.75 (2H, m), 10.69 (1H, br)

参考例２９−１
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例３−１）(510mg)、ジメチルアミン（2.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.3mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(296mg)を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を2mol/L塩酸に注いだ。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドを得た。
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.0g)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル(5g)に通し、酢酸エチル(50mL)で洗い出し、濾液を減圧下濃縮し、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(386mg)を得た。
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(386mg)、トリフルオロ酢酸(3mL)、水(0.75mL)および塩化メチレン(3mL)の混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。トルエンを加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣を３０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し、３０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(723mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.67(3H, s), 2.96(3H, s), 5.25(2H, s), 6.65(1H, s), 7.33-7.64(9H, m), 7.81-7.83(2H, m), 10.65(1H, s) Reference Example 29-1
2-Benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-hydroxy-N, N-dimethylbenzamide 4-Benzyloxy-5-methoxymethoxy-2-phenylsulfanylbenzoic acid (Reference Example 3-1) (510 mg), dimethylamine ( To a mixture of 2.0 mol / L tetrahydrofuran solution (1.3 mL) and N, N-dimethylformamide (5 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (296 mg) at room temperature, and the mixture was mixed with 2 Stir for hours. Ethyl acetate was added and the mixture was poured into 2 mol / L hydrochloric acid. The organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and concentrated under reduced pressure to give 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-N, N-dimethyl-2-phenylsulfanylbenzamide.
To a mixture of 4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-N, N-dimethyl-2-phenylsulfanylbenzamide and methylene chloride (10 mL) at 0 ° C. was added m-chloroperbenzoic acid (1.0 g) and the mixture was allowed to come to room temperature. Stir for 12 hours. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was passed through silica gel (5 g), washed with ethyl acetate (50 mL), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-N, N-dimethylbenzamide (386 mg). It was.
A mixture of 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxymethoxy-N, N-dimethylbenzamide (386 mg), trifluoroacetic acid (3 mL), water (0.75 mL) and methylene chloride (3 mL) at room temperature for 30 minutes. Stir. The mixture was concentrated under reduced pressure. Toluene was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 30% methylene chloride / hexane and washed with 30% methylene chloride / hexane to give the title compound (723 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 2.96 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.33-7.64 (9H, m), 7.81-7.83 (2H, m), 10.65 (1H, s)

参考例３０−１
４−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−２−メトキシフェノール
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−５−メトキシベンゼン（参考例１６−１）(730mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(0.28mL)を０℃でゆっくり加えた。混合物を同温度で１０分撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(20mL)および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０―８０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(512mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.43(3H, s), 4.12(3H, s), 6.24(1H, br), 7.46-7.57(3H, m), 7.83(1H, s), 7.89-7.91(2H, m), 8.00(1H, s) Reference Example 30-1
4-Benzenesulfonyl-5-methanesulfonyl-2-methoxyphenol 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-methanesulfonyl-5-methoxybenzene (Reference Example 16-1) (730 mg) and methylene chloride (10 mL) To the mixture was slowly added titanium tetrachloride (0.28 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. To the mixture was added 2 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 30-80% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (512 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.43 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.24 (1H, br), 7.46-7.57 (3H, m), 7.83 (1H, s), 7.89- 7.91 (2H, m), 8.00 (1H, s)

１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−５−メトキシベンゼンの代わりに対応するベンジルエーテル用い参考例３０−１と同様の方法により、参考例３０−２〜参考例３０−５を合成した。これらを表３に示した。 Reference Example 30-2 to Reference Example 30-5 were prepared in the same manner as Reference Example 30-1 using the corresponding benzyl ether instead of 1-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-2-methanesulfonyl-5-methoxybenzene. Synthesized. These are shown in Table 3.

参考例３０−２〜参考例３０−５の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 30-2 to Reference Example 30-5 are shown below.

参考例３０−２
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.96(3H, s), 7.36(1H, s), 7.39(1H, s), 7.88(1H, d, J=2.5Hz), 8.23(1H, d, J=2.5Hz), 11.13(1H, br) Reference Example 30-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 7.36 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.5Hz), 11.13 (1H, br)

参考例３０−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 6.17(1H, s), 7.40-7.70(6H, m), 7.80-8.10(6H, m) Reference Example 30-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.09 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.40-7.70 (6H, m), 7.80-8.10 (6H, m)

参考例３０−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.12(3H, s), 6.23(1H, s), 7.32(1H, s), 7.60(1H, t, J=1.9Hz), 7.73(1H, s), 7.92(2H, d, J=1.9Hz) Reference Example 30-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.12 (3H, s), 6.23 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.60 (1H, t, J = 1.9Hz), 7.73 (1H, s) , 7.92 (2H, d, J = 1.9Hz)

参考例３０−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 6.13(1H, s), 7.27(1H, s), 7.50-7.60(2H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.78(1H, s), 8.00-8.10(2H, m) Reference Example 30-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.09 (3H, s), 6.13 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.00-8.10 (2H, m)

参考例３１−1
３，４−ビスベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−ニトロフェノール
４，５−ビスベンゼンスルホニル−２−メトキシフェノール（参考例３０−３）(119mg)および塩化メチレン(2.9mL)の混合物に発煙硝酸(0.014mL)を室温下ゆっくり加え、混合物を４時間撹拌した。混合物に水を加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(72mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.18(3H, s), 7.40-7.80(6H, m), 7.80-8.00(2H, m), 8.00-8.40(3H, m) Reference Example 31-1
3,4-Bisbenzenesulfonyl-6-methoxy-2-nitrophenol Fuming nitric acid in a mixture of 4,5-bisbenzenesulfonyl-2-methoxyphenol (Reference Example 30-3) (119 mg) and methylene chloride (2.9 mL) (0.014 mL) was slowly added at room temperature and the mixture was stirred for 4 hours. Water was added to the mixture. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (72 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.18 (3H, s), 7.40-7.80 (6H, m), 7.80-8.00 (2H, m), 8.00-8.40 (3H, m)

４，５−ビスベンゼンスルホニル−２−メトキシフェノールの代わりに対応するフェノール用い参考例３１−１と同様の方法により、参考例３１−２〜参考例３１−１５を合成した。これらを表４に示した。 Reference Example 31-2 to Reference Example 31-15 were synthesized in the same manner as in Reference Example 31-1, using the corresponding phenol instead of 4,5-bisbenzenesulfonyl-2-methoxyphenol. These are shown in Table 4.

参考例３１−２〜参考例３１−１５の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 31-2 to Reference Example 31-15 are shown below.

参考例３１−２
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.76(3H, s), 5.50(2H, s), 7.37-7.81(11H, m) Reference Example 31-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.76 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.37-7.81 (11H, m)

参考例３１−３
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.99(3H, s), 7.55-7.80(5H, m), 7.95-8.10(3H, m), 11.60-12.10(1H, br) Reference Example 31-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 7.55-7.80 (5H, m), 7.95-8.10 (3H, m), 11.60-12.10 (1H, br)

参考例３１−４
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：4.06(3H, s), 7.50(1H, s), 7.58-7.61(1H, m), 7.70-7.72(1H, m), 7.86-7.90(1H, m), 7.99-8.01(1H, m) Reference Example 31-4
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 7.50 (1H, s), 7.58-7.61 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 7.86-7.90 (1H , m), 7.99-8.01 (1H, m)

参考例３１−５
MS：386(M-1) Reference Example 31-5
MS: 386 (M-1)

参考例３１−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.18(3H, s), 7.55-7.65(2H, m), 7.65-7.75(1H, m), 8.03(1H, s), 8.05-8.10(2H, m), 9.76(1H, br) Reference Example 31-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.18 (3H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.05-8.10 (2H, m ), 9.76 (1H, br)

参考例３１−７
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：4.14(3H, s), 7.58-7.79(3H, m), 7.88-7.94(2H, m), 8.07(1H, s) Reference Example 31-7
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.14 (3H, s), 7.58-7.79 (3H, m), 7.88-7.94 (2H, m), 8.07 (1H, s)

参考例３１−８
MS：491(M-1) Reference Example 31-8
MS: 491 (M-1)

参考例３１−９
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：4.11(3H, s), 7.82(1H, s), 8.08(2H, d, J=1.9Hz), 8.11(1H, t, J=1.9Hz) Reference Example 31-9
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.11 (3H, s), 7.82 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 1.9Hz), 8.11 (1H, t, J = 1.9Hz)

参考例３１−１０
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：4.04(3H, s), 7.44(1H, s), 7.91(1H, d, J=2.5Hz), 8.29(1H, d, J=2.5Hz) Reference Example 31-10
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.04 (3H, s), 7.44 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.5 Hz)

参考例３１−１１
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：5.57(2H, s), 7.36-7.58(5H, m), 7.87(1H, s), 7.93-7.96(1H, m), 8.02-8.05(1H, s), 8.16-8.20(2H, m) Reference Example 31-11
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 5.57 (2H, s), 7.36-7.58 (5H, m), 7.87 (1H, s), 7.93-7.96 (1H, m), 8.02-8.05 (1H , s), 8.16-8.20 (2H, m)

参考例３１−１２
MS：358(M-1) Reference Example 31-12
MS: 358 (M-1)

参考例３１−１３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.87(3H, s), 4.09(3H, s), 7.96-8.01(1H, m), 8.06-8.12(2H, m), 8.20(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz) Reference Example 31-13
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 4.09 (3H, s), 7.96-8.01 (1H, m), 8.06-8.12 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz)

参考例３１−１４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02(3H, s), 4.06(3H, s), 7.46-7.52(1H, m), 7.55-7.61(1H, m), 7.68(1H, s), 7.87-7.92(1H, m), 7.94-7.98(1H, m) Reference Example 31-14
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.02 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.46-7.52 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.87-7.92 (1H, m), 7.94-7.98 (1H, m)

参考例３１−１５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02(3H, s), 4.04(3H, s), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.67(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.5Hz) Reference Example 31-15
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.02 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.94 (2H, d, (J = 8.5Hz)

実施例１−１
４，５−ビスベンゼンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１）
３，４−ビスベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−ニトロフェノール（参考例３１−１）(72mg)および酢酸エチル(1.6mL)の混合物に室温で塩化アルミニウム(24mg)およびピリジン(0.043mL)を加え、混合物を還流下３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を1mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／塩化メチレン＝２／１の混合溶液で粉砕し、ヘキサン／塩化メチレン＝２／１の混合溶液で洗浄し、表題化合物(43mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.50-7.85(10H, m), 7.85-8.00(2H, m), 8.07(1H, s) Example 1-1
4,5-bisbenzenesulfonyl-3-nitrobenzene-1,2-diol (compound 1-1)
To a mixture of 3,4-bisbenzenesulfonyl-6-methoxy-2-nitrophenol (Reference Example 31-1) (72 mg) and ethyl acetate (1.6 mL) was added aluminum chloride (24 mg) and pyridine (0.043 mL) at room temperature. In addition, the mixture was stirred under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, 2 mol / L hydrochloric acid was added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with a mixed solution of hexane / methylene chloride = 2/1 and washed with a mixed solution of hexane / methylene chloride = 2/1 to obtain the title compound (43 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.50-7.85 (10H, m), 7.85-8.00 (2H, m), 8.07 (1H, s)

実施例１−２
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物１−２）
６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考例３１−２）(340mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃で四塩化チタン(0.13mL)を加え、混合物を２０分撹拌した。混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕した後、残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(228mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.74(3H, s), 7.60(1H, s), 7.65-7.76(3H, m), 7.86-7.89(2H, m), 11.61(1H, br) Example 1-2
Methyl 6-benzenesulfonyl-3,4-dihydroxy-2-nitrobenzoate (Compound 1-2)
To a mixture of methyl 6-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-nitrobenzoate (Reference Example 31-2) (340 mg) and methylene chloride (10 mL) was added titanium tetrachloride (0.13 mL) at 0 ° C. In addition, the mixture was stirred for 20 minutes. 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 50% methylene chloride / hexane, and the residue was washed with 50% methylene chloride / hexane to give the title compound (228 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.74 (3H, s), 7.60 (1H, s), 7.65-7.76 (3H, m), 7.86-7.89 (2H, m), 11.61 (1H, br )

３，４−ビスベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−ニトロフェノールまたは６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチルの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−メトキシ−２−オールまたは１−ベンジルオキシ−３−ニトロベンゼン−２−オールを用い、実施例１−１または実施例１−２と同様の方法により、化合物１−３〜化合物１−１５を合成した。これらを表５に示した。 Instead of 3,4-bisbenzenesulfonyl-6-methoxy-2-nitrophenol or 6-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-nitrobenzoate methyl the corresponding 3-nitrobenzene-1-methoxy- Compound 1-3 to Compound 1-15 were synthesized in the same manner as in Example 1-1 or Example 1-2 using 2-ol or 1-benzyloxy-3-nitrobenzene-2-ol. These are shown in Table 5.

化合物１−３〜化合物１−１５の物性値を以下に示した。 The physical property values of Compound 1-3 to Compound 1-15 are shown below.

化合物１−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.50(1H, s), 7.55-7.75(4H, m), 7.90-8.05(3H, m) Compound 1-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.50 (1H, s), 7.55-7.75 (4H, m), 7.90-8.05 (3H, m)

化合物１−４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.40(1H, s), 7.56-7.59(1H, m), 7.68-7.70(1H, m), 7.85-7.89(1H, m), 7.97-7.99(1H, m) Compound 1-4
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.40 (1H, s), 7.56-7.59 (1H, m), 7.68-7.70 (1H, m), 7.85-7.89 (1H, m), 7.97-7.99 (1H, m)

化合物１−５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.33(1H, s), 7.90(1H, d, J=2.5Hz), 8.27(1H, d, J=2.5Hz) Compound 1-5
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.33 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.5 Hz)

化合物１−６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.52(1H, s), 7.92-7.96(1H, m), 8.01-8.04(1H, m), 8.17-8.18(2H, m) Compound 1-6
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.52 (1H, s), 7.92-7.96 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.17-8.18 (2H, m)

化合物１−７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.44(3H, s), 7.56-7.60(2H, m), 7.65-7.68(1H, m), 7.75-7.77(2H, m), 8.02(1H, s) Compound 1-7
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.44 (3H, s), 7.56-7.60 (2H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.75-7.77 (2H, m), 8.02 (1H , s)

化合物１−８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.62(6H, s), 7.56-7.71(5H, m), 8.09(1H, s), 12.04(1H, br) Compound 1-8
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.62 (6H, s), 7.56-7.71 (5H, m), 8.09 (1H, s), 12.04 (1H, br)

化合物１−９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60(1H, s), 7.96(2H, d, J=1.9Hz), 8.10(1H, t, J=1.9Hz) Compound 1-9
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.60 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 1.9 Hz), 8.10 (1H, t, J = 1.9 Hz)

化合物１−１０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.65-7.75(3H, m), 7.75-7.85(1H, m), 7.90-8.00(2H, m) Compound 1-10
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.65-7.75 (3H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.90-8.00 (2H, m)

化合物１−１１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.61-7.84(5H, m), 8.00(1H, s) Compound 1-11
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.61-7.84 (5H, m), 8.00 (1H, s)

化合物１−１２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.09-8.06(7H, m) Compound 1-12
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.09-8.06 (7H, m)

化合物１−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.61(3H, s), 7.53-8.09(5H, m) Compound 1-13
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.61 (3H, s), 7.53-8.09 (5H, m)

化合物１−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.76(3H, s), 7.67(1H, s), 7.69-7.75(1H, m), 7.81-7.89(2H, m), 7.90-7.93(1H, m) Compound 1-14
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.76 (3H, s), 7.67 (1H, s), 7.69-7.75 (1H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 7.90-7.93 (1H , m)

化合物１−１５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.75(3H, s), 7.65(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.7Hz), 7.89(2H, d, J=8.7Hz) Compound 1-15
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.75 (3H, s), 7.65 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.7 Hz)

実施例２−１
１−（６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル）エタノン（化合物２−１）
１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノン（参考例２８−１）(720mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃で発煙硝酸(0.086mL)をゆっくり加え、混合物を室温で３０分撹拌した。混合物をＳＣＸイオン交換カラム（バイオタージ社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレン(80mL)で溶出させた後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄し、１−（６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）エタノン(720mg)を得た。
１−（６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）エタノン(400mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃で四塩化チタン(0.15mL)を加え、混合物を４０分撹拌した。混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕した後、５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(225mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.52(3H, s), 7.41(1H, s), 7.64-7.75(3H, m), 7.81-7.83(2H, m), 11.34(1H, br) Example 2-1
1- (6-Benzenesulfonyl-3,4-dihydroxy-2-nitrophenyl) ethanone (Compound 2-1)
Fuming nitric acid (0.086 mL) was slowly added at 0 ° C. to a mixture of 1- (2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-hydroxyphenyl) ethanone (Reference Example 28-1) (720 mg) and methylene chloride (15 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was filtered through an SCX ion exchange column (Biotage 5 g) and eluted with methylene chloride (80 mL), and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether and washed with diethyl ether to give 1- (6-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-nitrophenyl) ethanone (720 mg).
To a mixture of 1- (6-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-nitrophenyl) ethanone (400 mg) and methylene chloride (10 mL) was added titanium tetrachloride (0.15 mL) at 0 ° C. and the mixture was Stir for 40 minutes. 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 50% methylene chloride / hexane and then washed with 50% methylene chloride / hexane to give the title compound (225 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.52 (3H, s), 7.41 (1H, s), 7.64-7.75 (3H, m), 7.81-7.83 (2H, m), 11.34 (1H, br )

１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに対応する２−ベンジルオキシフェノールを用い、実施例２−１と同様の方法により、化合物２−２〜２−３を合成した。これら構造を表６に示した。 Using the corresponding 2-benzyloxyphenol in place of 1- (2-benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-hydroxyphenyl) ethanone, the compound 2-2-2- 3 was synthesized. These structures are shown in Table 6.

実施例３−１
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ビス（ジエチルカルバモイルオキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物３−１）
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物１−２）(50mg)およびピリジン(2.0mL)の混合物に、ジエチルカルバミン酸クロライド(0.1mL)を室温下にて加え、混合物を室温で２０分間、６０℃で４時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１−５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して，表題化合物(70mg)を得た。構造を表６に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.16-1.27(12H, m), 3.32-3.43(8H, m), 3.93(3H, s),7.54-7.58(2H, m), 7.61-7.66(1H, m), 7.98-8.01(2H, m), 8.30(1H, s) Example 3-1
Methyl 6-benzenesulfonyl-3,4-bis (diethylcarbamoyloxy) -2-nitrobenzoate (Compound 3-1)
Diethylcarbamic acid chloride (0.1 mL) was added to a mixture of methyl 6-benzenesulfonyl-3,4-dihydroxy-2-nitrobenzoate (Compound 1-2) (50 mg) and pyridine (2.0 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and at 60 ° C. for 4 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 1-50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (70 mg). The structure is shown in Table 6.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.16-1.27 (12H, m), 3.32-3.43 (8H, m), 3.93 (3H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.61-7.66 (1H , m), 7.98-8.01 (2H, m), 8.30 (1H, s)

化合物２−２〜化合物２−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Compound 2-2 to Compound 2-3 are shown below.

化合物２−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.70(3H, s), 2.90(3H, s), 7.53(1H, s), 7.62-7.72(3H, m), 7.88-7.90(2H, m), 11.36(1H, br) Compound 2-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.70 (3H, s), 2.90 (3H, s), 7.53 (1H, s), 7.62-7.72 (3H, m), 7.88-7.90 (2H, m ), 11.36 (1H, br)

化合物２−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.75(3H, s), 7.63(1H, s), 7.90(2H, d, J=1.9Hz), 8.08(1H, t, J=1.9Hz), 11.53(1H, br) Compound 2-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.75 (3H, s), 7.63 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 1.9 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.9 Hz) , 11.53 (1H, br)

試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨＩ、３’側はＥｃｏＲＩ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ_２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ_４ (2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ (5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼＫＯＤｐｌｕｓ緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋＰＣＲＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。 Test example 1
Human COMT Inhibitory Activity 1) Preparation of Recombinant Human COMT (1) Preparation of Recombinant Human Catechol-O-Methyltransferase NCBI (National Center for Encoding Full-length Human Catechol-O-Methyltransferase (hereinafter COMT)) Based on the DNA sequence of Accession No. BC011935 registered on Biotechnology Information), two oligonucleotide primers were designed to amplify the DNA sequence encoding the recombinant human COMT described in SEQ ID NO: 1. The sequence of the 5 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 3, and the sequence of the 3 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 4. These primers contain a restriction enzyme site (BamH I on the 5 ′ side and EcoR I on the 3 ′ side) to facilitate insertion of the PCR product into the desired vector.
Each of the 5 ′ primer described in SEQ ID NO: 3 and the 3 ′ primer described in SEQ ID NO: 4 was diluted with TE buffer to obtain a 15 pmol / μL solution. H ₂ O (for PCR, 34.8 μL), 25 mmol / L MgSO ₄ (2.0 μL), 2 mmol / L dNTPs (5.0 μL), 10-fold concentrated DNA polymerase KOD plus buffer (5.0 μL, Toyobo) were mixed, A PCR reaction mixture was prepared. Then human liver cDNA (5.0 μL, Clontech) and each primer pair (1 μL, 15 pmol) were added to the above mixture, and finally 1.0 μL of KOD plus (Toyobo) was added. Thereafter, a PCR reaction was performed. The PCR reaction was carried out at 94 ° C. for 2 minutes, followed by 40 cycles of 94 ° C. for 15 seconds, 59 ° C. for 30 seconds and 68 ° C. for 1 minute. Subsequently, it was completed at 68 ° C. for 5 minutes and at 4 ° C. for 10 minutes.
The PCR product was purified with QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN). The desired insert DNA was eluted with EB buffer (30 μL) of the same kit.

（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲＩ緩衝液 (3.0μL、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂ)、Ｈ_２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨＩ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲＩ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅＧｅｌＥｘｔｒａｃｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。 (2) Double digestion of recombinant human COMT insert DNA and pGEX-2T vector To recombinant human COMT insert DNA (1.5 μg), 10-fold concentrated EcoR I buffer (3.0 μL, New England Biolab), H ₂ O (11.1 μL), BamH I (1.5 μL, 15 U, 10 U / μL) and EcoR I (1.0 μL, 15 U, 10 U / μL) were added and mixed. The mixed solution was heated at 37 ° C. for 1.5 hours. Further, a 10-fold concentrated loading buffer was added to the solution. The mixed solution was separated by electrophoresis, and the gel portion containing the DNA having the digested fragment was excised and purified using MinElute Gel Extraction Kit (QIAGEN). pGEX-2T vector DNA (1.5 μg, Amersham) was similarly purified by double digestion.

（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。 (3) Ligation and transformation of E. coli JM109 Double-digested pGEX-2T vector (2.0 μL, 50 ng) and insert DNA (1.24 μL, 33.4 ng) were added to 2-fold concentrated ligation buffer (3.24 μL, Promega). Added and mixed. T4 ligase (1.0 μL, 3 U / μL, Promega) was then added to the mixed solution and the mixture was incubated at 25 ° C. for 1 hour. Next, E. coli JM109 (100 μL) was dissolved at 0 ° C., and the above mixed solution (5 μL) reacted with ligase was added to the JM109 suspension, gently mixed, and allowed to stand at 0 ° C. for 30 minutes. The mixture was heat shocked at 42 ° C. for 40 seconds without vigorous shaking and cooled at 0 ° C. for 10 minutes. Next, 450 μL of the SOC solution was added to the solution after the heat shock and shaken at 37 ° C. for 1 hour. After shaking, 50 μL and 200 μL of the mixed solution were respectively seeded on a plate of LB-ampicillin medium (diameter 9 cm, ampicillin concentration 100 μg / mL), and static culture was performed at 37 ° C. for 16 hours. As a result, colonies appeared on the plate.

（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲＩ緩衝液（0.9μL、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨＩ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲＩ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。 (4) Colony Selection after JM109 Transformation with GST-Fused Recombinant Human COMT Plasmid An appropriate number of colonies are selected from the plate after stationary culture as described above, and the LB-ampicillin liquid medium (2 mL each, Ampicillin concentration 100 μg / mL), and cultured with shaking at 37 ° C. for 16 hours. 200 μL of each was dispensed into 1.5 mL microtubes, and the plasmid was extracted by the phenol extraction method. The extracted plasmid was redissolved in TE buffer and subjected to electrophoresis. A detected band having a migration position close to that of the pGEX-2T vector having no insert DNA was determined as a primary positive colony, and reconfirmation was performed by the following restriction enzyme double digestion.
The DNA solution derived from the primary positive colonies (7 μL each) was mixed with 10-fold concentrated EcoR I buffer (0.9 μL, New England Biolab), then BamHI (0.5 μL, 10 U / μL) and EcoR I ( 0.5 μL, 15 U / μL) was added. The solution was heated at 37 ° C. for 1 hour and then subjected to electrophoresis. A colony from which a sample in which a band was detected at a position of about 670 bp was determined as a secondary positive colony.

（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮＰｌａｓｍｉｄｍｉｎｉｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行ったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。 (5) Extraction and purification of GST fusion recombinant human COMT plasmid from Escherichia coli JM109 A part of the culture solution of JM109 transformed with GST fusion recombinant human COMT plasmid, which was determined as a secondary positive colony in (4), was partially (100 μL) was used as a glycerol stock, and the remaining culture was centrifuged at 12000 rpm for 10 minutes to obtain an E. coli pellet. Plasmid DNA was purified from the resulting E. coli pellet using QIAGEN Plasmid mini kit (QIAGEN). Its concentration was determined by OD260nm and was 247ng / μL. When the sequence was confirmed according to a conventional method, the DNA sequence of SEQ ID NO: 2 was inserted at the desired position.

（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。 (6) Transformation of GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA into E. coli BL21 CODEN PLUS (DE3) RP GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA 1 μL (1 ng / μL) purified in (5) and sequence confirmed In addition to 50 μL of E. coli BL21 CODEN PLUS (DE3) RP cell suspension thawed at 0 ° C., transformation was performed in the same manner as in (3), and plate culture was performed.

（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し、２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。 (7) Expression of GST-fused recombinant human COMT Colonies were picked up from the transformed E. coli BL21 CODON PLUS (DE3) RP plate, put into 5 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL), and 37 ° C. For 15 hours. A 50 μL portion of the culture was used as a glycerol stock and stored at −80 ° C. At the time of use, a part of this glycerol stock was inoculated into 150 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL) and cultured at 37 ° C. for 16 hours with shaking. This culture solution was diluted with seven LB-ampicillin media (ampicillin concentration 100 μg / mL) at 500 mL each, followed by shaking culture at 20 ° C. for 4.5 hours. After confirming that the absorbance at 600 nm of the culture solution was 0.44, 50 μL of isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside (1 mol / L) was added and shake culture at 20 ° C. for 18 hours. Went. This culture solution was centrifuged at 9000 rpm for 20 minutes to recover the E. coli pellet, and divided into 4 pieces of 4 g each and stored frozen at −80 ° C. until use.

（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10%ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ_２、0.5% β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。 (8) Thrombin treatment of GST-fused recombinant human COMT To the E. coli pellet obtained from (7), 40 mL of BugBuster solution (Novagen), 30 μL of Benzonase (Novagen) and 1 μL of rLysozyme (Novagen) were added, and room temperature for 15 minutes Treated with gentle agitation. The obtained lysate was centrifuged at 12000 rpm, 4 ° C. for 20 minutes, and the supernatant was recovered. Next, 20 mL of glutathione 4B Sepharose (resin bed volume 10 mL), which had been equilibrated in advance with D-PBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline) and resuspended to 50% with D-PBS, was added to the supernatant solution to obtain The mixture was shaken at 4 ° C. for 1 hour. The mixture after shaking was separated into a resin and a filtrate by a filter. The obtained resin was washed 5 times with 30 mL of D-PBS, and 30 mL of thrombin treatment buffer (150 mmol / L NaCl, 50 mmol / L Tris-HCl, pH 8.0, 10% glycerol, 2.5 mmol / L CaCl _2). , 0.5% β-octyl-D-glucopyranoside). Next, thrombin treatment buffer was added to the resin to make 30 mL, and 30 units of thrombin (Amersham Biosciences) were added. After the resin mixture was gently stirred at 4 ° C. for 15 hours, the resin was filtered, and the resulting recombinant human COMT solution was stored at −80 ° C. until use.

２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[³H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC₅₀値は酵素活性を50%阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび非特許文献４記載の５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（比較例１）を同様に試験した。これらの結果を表７に示した。 2) Measurement of human COMT inhibitory activity Human COMT inhibitory activity was measured by partially modifying the method of Zurcher G et al. (J. Neurochem., 1982, 38, P.191-195). Recombinant human COMT (about 1 mg / mL) 0.25 μL prepared in 1), potassium phosphate buffer (500 mmol / L, pH 7.6) 40 μL, magnesium chloride (100 mmol / L) 10 μL, dithiothreitol (62.5 mmol / L) A mixture of 10 μL, adenosine deaminase (2550 units / mL) 0.5 μL and the test compound was preincubated at 37 ° C. for 5 minutes. A control sample was prepared in a similar manner, but dimethyl sulfoxide (5 μL) was added instead of the test compound. After adding [ ³ H] -S-adenosyl-L-methionine (12.5 mmol / L, 1.2 Ci / mol; Amersham Biosciences) 20 μL, the reaction was started by adding 25 μL of catechol substrate (7 mmol / L) . The reaction mixture (final volume 0.25 mL) was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding ice-cooled 1 mol / L hydrochloric acid (0.25 mL) containing 0.1 g / L guaiacol. Add 2.5 mL of scintillator (Optiflow (registered trademark) 0; Packard), shake vigorously for 1 minute, and then directly count the radioactivity present in the organic layer with a Packard liquid scintillation counter (TRICARB 1900CA) did. Blanks were incubated in the absence of catechol substrate (substrate was added after the reaction was stopped). IC ₅₀ values indicate the concentration required to inhibit enzyme activity by 50%. As comparative examples, tolcapone, entacapone and 5-methanesulfonyl-3-nitrobenzene-1,2-diol (Comparative Example 1) described in Non-Patent Document 4 were similarly tested. These results are shown in Table 7.

試験例2
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０^−６cells/vialを37℃に温め、グルコース含有thawing medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシドを用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した。この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO_２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC_５０値として表した。これらの結果を表８に示した。 Test example 2
Rat hepatotoxicity
Rat frozen hepatocytes 3 × 10 ⁻⁶ cells / vial stored at −150 ° C. were warmed to 37 ° C., added to a glucose-containing thawing medium (10 mL), mixed, and then centrifuged at 1000 rpm for 1 minute. After removing the supernatant, the cell pellet was suspended in Williams E. medium (15 mL). The drug was prepared to 45, 15, 4.5, 1.5, and 0.45 mmol / L using dimethyl sulfoxide, and 2.0 μL of each drug solution and control (dimethyl sulfoxide) was dispensed into a test tube. The cell suspension (300 μL) was dispensed into the test tube and mixed. Each suspension was dispensed at 100 μL into a 96-well plate and incubated at 37 ° C. for 4 hours in a CO ₂ incubator. ATP activity was measured according to Cell Viability Assay method of Promega. The concentration showing 50% ATP activity of the control was expressed as an EC ₅₀ value. These results are shown in Table 8.

これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。 As a result of these tests, it was suggested that the compound of the present invention shows very slight hepatotoxicity.

本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。 Since the compound of the present invention has an excellent COMT inhibitory action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression and hypertension. In particular, when the compound of the present invention and L-dopa are used in combination, the bioavailability of L-dopa can be increased, which is suitable for the treatment and prevention of Parkinson's disease.

<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。 <SEQ ID NO: 1>
SEQ ID NO: 1 is the sequence of recombinant human catechol-O-methyltransferase.
<SEQ ID NO: 2>
SEQ ID NO: 2 is a DNA sequence amplified using the primers of SEQ ID NOs: 3 and 4 to express the recombinant human catechol-O-methyltransferase of SEQ ID NO: 1.
<SEQ ID NO: 3>
SEQ ID NO: 3 is the sequence of the 5 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.
<SEQ ID NO: 4>
SEQ ID NO: 4 is the sequence of the 3 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.

Claims

一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^３は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｃ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｄ）低級アルキルスルホニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールスルホニル基、
ｆ）低級アシル基、
ｇ）シアノ基、または
ｈ）ハロ低級アルキル基であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｑ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｑ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、
あるいは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し、
あるいは、Ｒ^３およびＲ^４が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で表される基を形成し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 Formula (I):

[Where,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or R ¹ and R ^{2 taken} together— Forming C (O)-;
R ³ represents the following a) to h):
a) a lower alkoxycarbonyl group,
b) -C (O) NR < ¹¹ > R < ¹² >,
_{^{^{c) -SO 2 NR 11 R 12}}} ,
d) a lower alkylsulfonyl group,
e) An unsubstituted or group consisting of: an arylsulfonyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group;
f) a lower acyl group,
g) a cyano group, or h) a halo lower alkyl group;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently the following a) to q):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a cycloalkyl group,
f) a lower alkoxy group,
g) a halo lower alkoxy group,
h) a hydroxy group,
i) a hydroxy lower alkyl group,
j) a carboxy group,
k) a lower alkoxycarbonyl group,
l) a cycloalkyloxycarbonyl group,
m) a lower acyl group,
n) a lower alkylsulfonyl group,
o) a cyano group,
p) —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or q) —SO ₂ NR ¹¹ R ¹² ,
Alternatively, when two of R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are adjacent to each other, they are combined to form —O (CH ₂ ) _m O—, — (CH ₂ ) _n —, —C A group represented by (O) —NH—C (O) —, or —CH═CH—CH═CH—,
Alternatively, R ³ and R ⁴ together form a group represented by —C (O) — or —C (O) O—;
R ¹¹ and R ¹² each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R ¹¹ and R ¹² together with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amino group Forming;
m is 1 or 2;
n is 3 or 4.
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Ｒ^１およびＲ^２が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are hydrogen atoms.

Ｒ^３が、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）低級アルキルスルホニル基、
ｃ）低級アシル基、
ｄ）シアノ基、または
ｅ）ハロ低級アルキル基である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 R ³ is the following a) to e):
a) a lower alkoxycarbonyl group,
b) a lower alkylsulfonyl group,
c) a lower acyl group,
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2, which is d) a cyano group, or e) a halo-lower alkyl group.

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group. .

以下からなる群：
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ビス（ジエチルカルバモイルオキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（３−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル；
；６−（２−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；および
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The group consisting of:
Methyl 6-benzenesulfonyl-3,4-bis (diethylcarbamoyloxy) -2-nitrobenzoate;
Methyl 6- (3-chlorobenzenesulfonyl) -3,4-dihydroxy-2-nitrobenzoate;
Methyl 6- (4-chlorobenzenesulfonyl) -3,4-dihydroxy-2-nitrobenzoate;
6-benzenesulfonyl-3,4-dihydroxy-2-nitromethyl benzoate;
6- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -3,4-dihydroxy-2-nitrobenzoate methyl;
6-benzenesulfonyl-3,4-dihydroxy-2-nitrobenzonitrile;
6- (2-chlorobenzenesulfonyl) -3,4-dihydroxy-2-nitrobenzoate methyl; and 6- (3,5-dichlorobenzenesulfonyl) -3,4-dihydroxy-2-nitrobenzonitrile;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 5 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。 A combination of the compound according to any one of claims 1 to 5 or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor The medicine which becomes.