JP2007517825A - Ｉｇｆ−ｉｒ阻害剤としてのフェニル−［４−（３−フェニル−１ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン誘導体 - Google Patents

Ｉｇｆ−ｉｒ阻害剤としてのフェニル−［４−（３−フェニル−１ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ
【化１】
Figure 2007517825

の化合物およびその誘導体に関する。さらに、本発明は、このような化合物の医薬としての使用に関する。加えて、本発明は、このような化合物の、増殖性疾患の処置に有用な医薬の製造における使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、フェニル−[４−(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン誘導体およびこのような誘導体を含む医薬組成物ならびに、このような誘導体 − 単独でまたは１個またはそれ以上の他の薬学的活性化合物と共に − の、とりわけ腫瘍のような増殖性疾患の処置用医薬組成物の製造のための使用に関する。
本発明は、式Ｉ
Figure 2007517825
 〔式中、
ｍは１から５であり；
Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
Ｚはベンジルオキシである。〕
の化合物または該化合物の塩に関する(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは、特記されない限り、本明細書の内容において、下記の意味を有する：
化合物、塩などについて複数形を使用しているとき、これはまた一つの化合物、塩なども意味すると取る。
所望により存在する式Ｉの化合物の不斉炭素原子は、(Ｒ)、(Ｓ)または(Ｒ,Ｓ)立体配置、好ましくは(Ｒ)または(Ｓ)立体配置で存在し得る。二重結合または環での置換基は、ｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ−(＝Ｅ−)形で存在し得る。本化合物は、故に異性体の混合物または好ましくは純粋異性体として存在し得る。
好ましくはアルキルは２０個までの炭素原子を有し、最も好ましくは低級アルキルである。
接頭辞“低級”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは非分枝であるか、または一箇所または複数箇所分枝で分枝している。
低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
低級アルキルＲ２は、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくはメチルである。
置換低級アルキルは、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環式ラジカルのような１個またはそれ以上の置換基が存在し得る、上記で定義の低級アルキルである。
置換低級アルキルＲ２は、好ましくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルキル−ピペリジルで置換された低級アルキルである。
モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニルは、アミノ基が、互いに独立して例えば非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルから選択される１個または２個のラジカルで置換されている、アミノ−スルホニルである。
非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニルＲ１は、好ましくは非置換アミノ−スルホニルである。
モノ−もしくはジ−置換アミノは、互いに独立して例えば非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルから選択される１個または２個のラジカルで置換されているアミノである。
モノ−もしくはジ−置換アミノＲ１は、各々好ましくはＮ−低級アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノである。
モノ−もしくはジ−置換アミノＲ４は、各々好ましくはＮ−低級アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノである。
Ｒ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４はハロゲンである)、Ｒ４−低級アルキル−Ｘ−の低級アルキル部分が、１個以上のハロゲン原子、すなわち３個までのハロゲン原子で置換されているものを含み、好ましくはトリフルオロ−低級−アルキル−Ｘである。
ヘテロ環式ラジカルは、可能性のある置換基を含んでとりわけ２０個までの炭素原子を含み、４または８環員であり、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個、とりわけ１個から３個、および最も好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、不飽和、部分的不飽和、または好ましくは飽和単環式ラジカルであるか、または、例えば、１個もしくは２個のベンゼンラジカルが記載の単環式ラジカルと環形成(annellated)(縮合)している、二−もしくは三環式ラジカルである。該ヘテロ環式ラジカルは、所望により例えば非置換または置換低級アルキルのような１個またはそれ以上のラジカルで置換されている。
ヘテロシクリル−ＮＨ−およびヘテロシクリル−Ｏ−において、該ヘテロシクリル部分は、前段落でヘテロ環式ラジカルについて定義した通りであるが、ただし、それは各々ＮＨおよびＯに炭素環原子を介して結合しており、好ましくはとりわけ２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イルのような低級アルキルで置換されたピペリジルである。
ヘテロ環式ラジカルＲ１は、好ましくは低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルである。
２個のビシナルＲ１置換基により、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となって形成されるヘテロ環式環は、可能性のある置換基を含んでとりわけ２０個までの炭素原子を含み、４または８環員であり、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む、不飽和、部分的不飽和、または飽和単環式ラジカルである。該ヘテロ環式環は、所望により、例えばオキソ(＝Ｏ)、チオキソ(＝Ｓ)、または非置換もしくは置換低級アルキルのような１個またはそれ以上のラジカルで置換されている。好ましくはこの環はチアゾル、１−オキソ−チアゾルまたはジオキソール環である。
ヘテロ環式ラジカルで置換された低級アルキルＲ１は、好ましくは低級アルキル−ピペラジニルで、とりわけ４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルで置換された低級アルキルである。
ヘテロ環式ラジカルＲ４は、好ましくはモルホリニル、とりわけモルホリン−４−イル、または低級アルキル−ピペリジル、とりわけ１−低級アルキル−ピペリジン−４−イルである。
ヘテロ環式ラジカルＲ５は、好ましくは低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルである。
ヘテロ環式ラジカルＲ２は、好ましくは式Ｉの分子の残りに炭素環原子を介して結合しており、とりわけピペリジン−４−イルのようなピペリジル、１−低級アルキル−ピペリジン−４−イルのような低級アルキル−ピペリジル、またはテトラヒドロ−ピラン−４−イルのようなテトラヒドロ−ピラニルである。
エーテル化ヒドロキシは、例えば、アルコキシ、とりわけメトキシ、エトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシのような低級アルコキシである。
エーテル化ヒドロキシＲ５は、好ましくは低級アルコキシ、とりわけエトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
エステル化ヒドロキシは、好ましくはアルカン酸のような有機カルボン酸でエステル化されたヒドロキシであり、例えば低級アルカノイルオキシである。
ハロゲンは主にフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
Ｘは好ましくは−Ｏ−である。
ｍは好ましくは１から３である。
Ｒ１は好ましくはフェニル環にメタおよび／またはパラ位で結合している。
Ｚは好ましくはフェニル環にメタおよび／またはパラ位、最も好ましくはメタ位で結合している。
Ｒ４は、好ましくはモノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである。
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。
カルボキシまたはスルホのような負に荷電したラジカルが存在するとき、塩はまた塩基と形成でき、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは３級モノアミンのような適当な有機アミンとのアンモニウム塩である。
同じ分子内に塩基性基および酸性基が存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成できる。
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。薬学的に許容される塩または遊離化合物(必要であれば、医薬組成物の形で)のみが治療的使用が達成され、故にこれらが好ましい。
遊離形および、例えば、新規化合物の精製または同定において中間体として使用できる塩を含むそれらの塩の密接な関係の観点から、前記および後記で、遊離化合物に関するすべての言及は、適当であり、好都合である限り、対応する塩もまた言及すると理解すべきである。
式Ｉの化合物は、インシュリン様増殖因子Ｉ受容(ＩＧＦ−ＩＲ)のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤であり、ＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞を阻害する。式Ｉの化合物は、とりわけＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼおよび／またはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害が有益な作用を示す疾患の処置のための、およびまた予防のための、例えば、予測されない新規治療法を可能にする。このような疾患は、例えば***、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮および消化管腫瘍のような腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫のような増殖性疾患を含む。
式Ｉの化合物はまた、例えば臓器、組織または細胞、例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓または膵臓移植(例えば膵臓島細胞)の移植における、移植血管疾患、例えば同種−または異種移植脈管障害、例えば移植血管アテローム性動脈硬化症または慢性移植片拒絶反応の予防またはそれと対抗するために、または血管移植片狭窄、再狭窄および／または、例えば経皮経管的血管形成術、レーザー処置または血管内膜もしくは内皮の完全性を損なう他の侵襲的方法のようなカテーテル法または血管掻爬法が原因の血管損傷後の血管閉塞の予防または処置に有用である。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬理学的活性化合物と共にの両方で、例えばポリアミン合成の酵素の阻害剤、タンパク質キナーゼＣの阻害剤、他のチロシンキナーゼ類の阻害剤、サイトカイン、負の増殖制御因子、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲンおよび／または細胞増殖抑制剤と共に使用できる。
後記の式Ｉの化合物の好ましいグループで、前記の一般的定義に記載の置換基の定義を、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義、または特に好ましいとして特徴付けられた定義と置き換えるために合理的に使用し得る。
式Ｉ
Figure 2007517825
 〔式中、
ｍは１から５であり；
Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
Ｚはベンジルオキシである。〕
の化合物または該化合物の塩を提供する(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
好ましくは、化合物は、式Ｉｂ
Figure 2007517825
 〔式中、
ｍは１から５であり；
Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
Ｚはベンジルオキシである。〕
の上記化合物または該化合物の塩である(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
好ましくは、Ｒ１がヘテロ環式ラジカル；モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−またはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４がモノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸが−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５が非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；
ｍが１であり；
Ｒ２が水素である；
の化合物または該化合物の塩である(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
より好ましくは、Ｒ１がジ−低級アルキル置換アミノ、アルキル置換５−または６−員ヘテロシクリル−ＮＨ−、ヘテロシクリル−ＮＨ−(ここで、ヘテロシクリルがＮＨに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｏ−(ここで、Ｒ４が非置換またはジ−置換アミノである)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５が非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；
ｍが１であり；
Ｒ２が水素である；
の化合物または該化合物の塩である(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
さらにより好ましくは、Ｒ１がジ−低級アルキル置換アミノ、または低級アルキル−置換ピペラジニル、またはピロリジンで置換された低級アルキル；ピペリジニル(ここで、ピペリジニルがＮＨに炭素環原子を介して結合している)；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｏ−(ここで、Ｒ４が低級アルキルでジ−置換されたアミノ；またはＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５が低級アルキル−置換ピペラジニルである)であり；
ｍが１であり；
Ｒ２が水素である；
の化合物または該化合物の塩である(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
なおより好ましくは、該化合物は；
｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−アミン；
｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(４−ジメチル
アミノメチル−フェニル)−アミン；
(４−｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン；および
４−｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−(２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド
から成る群から選択される。
Ｒ１は好ましくはアミノで置換された低級アルキル、ヘテロ環式ラジカルで置換された低級アルキルまたはＲ５−Ｃ(Ｏ)−である。
より好ましくは、Ｒ１はアミノで置換された低級アルキルである。
さらにより好ましくは、Ｒ１はヘテロ環式ラジカルで置換された低級アルキルである。
好ましいのは、アルキル部分がメチレンであり、そして、ヘテロ環式ラジカルが１個または２個の窒素を含む５または６員環であり、かつ非置換であるかまたは１個またはそれ以上の炭素原子を低級アルキル基で置換されている、上記化合物である。
Ｒ１は好ましくはＲ５−Ｃ(Ｏ)−である。
Ｒ５は好ましくは置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、ここで、該ヘテロ環式ラジカルは、１個または２個の窒素を含む５または６員環であり、かつ非置換であるかまたは１個またはそれ以上の炭素原子を低級アルキル基で置換されている。
Ｒ２は好ましくはＨである。
ｍが１である化合物が好ましい。
より好ましいのは、医学用途のための上記化合物である。
一つの局面において、本発明は、医学用途のための、式Ｉ
Figure 2007517825
 〔式中、
ｍは１から５であり；
Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
Ｚはベンジルオキシである。〕
の化合物または該化合物の塩を提供する。
より好ましいのは増殖性疾患の処置に使用すべき医薬の製造のための、上記化合物の使用である。
さらにより好ましいのは、該疾患が；
腫瘍、例えば***、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮および消化管腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫から選択されるものである、上記化合物の使用である。
他の局面において、移植血管疾患の処置、または血管移植片狭窄、再狭窄および／または血管損傷後の血管閉塞の予防または処置に使用すべき医薬の製造のための、上記化合物の使用が提供される。
他の局面において、哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患の処置法であって、該哺乳動物に有効なＩＧＦ−１Ｒ阻害量の式Ｉａ
Figure 2007517825
 〔式中、ｍは１から５であり；
Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択される；
または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
Ｚはベンジルオキシである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、上記方法は、該哺乳動物に有効なＩＧＦ−１Ｒ阻害量の式Ｉｂ
Figure 2007517825
 〔式中、
ｍは１から５であり；
Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
Ｚはベンジルオキシである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
より好ましくは、ＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患の治療的および／または予防的管理用医薬組成物の製造のための、上記化合物の使用を提供する。
さらに別の局面において、薬学的有効量の上記化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
該医薬組成物は、好ましくは薬学的有効量の上記化合物を、ポリアミン合成の酵素の阻害剤、タンパク質キナーゼＣの阻害剤、他のチロシンキナーゼ類の阻害剤、サイトカイン、負の増殖制御因子、例えばＴＧＦ−ｂまたはＩＦＮ−ｂ、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲンおよび／または細胞増殖抑制剤；および薬学的に許容される担体と共に含む。
本発明の化合物またはその塩は、式Ｉの化合物の製造については以前に記載されていないが、それ自体既知の方法に従い、とりわけ
ａ)式II
Figure 2007517825
 〔式中、Ｙはハロゲン、−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ２)−ＣＨ３のような脱離基であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ３'は式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕の化合物を、式III
Figure 2007517825
 〔式中、ｍおよびＲ１は式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物と反応させ；
ｂ)Ｒ１がラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここでＲ５がモノ−もしくはジ−置換アミノであるかまたは窒素環原子を介してカルボニル部分に結合しているヘテロ環式ラジカルである式Ｉの化合物の製造のために、式IV
Figure 2007517825
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'は式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物、またはその反応性カルボン酸誘導体を、モノ−もしくはジ−置換アミンまたは水素が結合している少なくとも１個の窒素環原子ヘテロ環式ラジカルと各々反応させるか；または
ｃ)Ｒ２が非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を、式Ｒ２−ＯＨ(ここで、Ｒ２は非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり、該置換低級アルキルまたは該ヘテロ環式ラジカルは、Ｒ２−ＯＨのヒドロキシ基に、各々、低級アルキル部分の炭素原子を介してまたはヘテロ環式ラジカルの炭素環原子を介して結合している)の化合物と反応させ；
ここで、工程ａ)からｃ)の出発化合物中に存在し、反応に参加することを意図しない官能基は、必要であれば保護された形で存在し、そして存在する保護基を開裂し、該出発化合物はまた、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であれば塩形でも存在し得て；
そして、望むならば、このようにして得た式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、遊離式Ｉの化合物を塩に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離することにより、製造する。
様々な工程の記載：
工程ａ)について：
Ｙがハロゲンである式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、好ましくはジオキサンのような適当な不活性溶媒中、ＨＣｌのような酸の存在下、高温、好ましくはほぼ１００℃で行う。Ｙがハロゲンである式IIの化合物において、ハロゲンは好ましくはクロロまたはブロモ、とりわけクロロである。
Ｙが−Ｓ(Ｏ２)−ＣＨ３である式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、好ましくはKlutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292における類似の工程について記載の条件下で行う。
Ｙが−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ３である式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、好ましくは１,４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下、高温、好ましくは１００℃で行う。
工程ｂ)について：
反応ｂ)、すなわち、アミド結合の形成は、好ましくはペプチド結合(縮合反応)の標準的条件下で行う。式IVの化合物の反応性カルボン酸誘導体において、該カルボキシル基は、活性化エステル(反応性形態)として官能化されている。反応性カルボキシル基は、しかしながら、好ましくはインサイチュで合成する(例えばペプチド化学で一般的な試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、スクシンイミド−またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造にを使用して、または縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルイミダゾール、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート−Ｎ−オキシド(ＨＡＴＵ)での；２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＨＢＴＵ)、２−(ピリドン−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)での；またはベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)での、または類似の試薬でのインサイチュ誘導体化により製造)。該縮合反応は、好ましくは縮合剤、とりわけＢＯＰの存在下、非プロトン性極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドのようなＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル)−低級アルカノイルアミド中、０から５０℃の範囲の好ましい温度、例えば室温で行う。
工程ｃ)について：
Ｒ２が水素である式Ｉの化合物と式Ｒ２−ＯＨの化合物の反応は、好ましくはMitsunobu, Oyo;Synthesis 1981, p. 1-27に記載のような光延反応条件下で行う。
式Ｉの化合物は異なる式Ｉの化合物に変換できる。このような変換は：実施例３２のようなカルボニル基のメチレン基への還元；実施例３９のようなエーテル開裂；実施例４５のようなスルフィドのスルホキシドへの酸化；実施例１０４のような脱塩素化；実施例１１７のようなアルキル化を含む。
付加的工程段階：
所望により行う付加的工程段階において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は保護されていない形で存在してよく、または、例えば１個またはそれ以上の保護基で保護されていてよい。保護基を、次いで、全部または一部、既知の方法の一つに従い除去する。
保護基、ならびにその挿入および除去法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973、および“Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974およびTheodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。保護基の特徴は、それらを容易に、すなわち望ましくない副次反応無しに、例えば加溶媒分解、還元、光分解または別法として生理学的条件下で、除去できることである。
式Ｉの最終生成物は、しかしながら、他の式Ｉの最終生成物の製造用の出発物質において保護基としても使用できる置換基も含み得る。故に、本明細書の範囲内で、特定のＩの所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基を、特記されない限り、“保護基”と呼ぶ。
一般的工程条件：
ここに記載のすべての工程段階は、既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載の条件下、溶媒または希釈剤(好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解できるもの)の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的に、例えばＨ＋形の、カチオン交換体の非存在下または存在下、反応のタイプおよび／または反応体に依存して低温、常温、または高温、例えば−１００℃から約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、ＲＴ、−２０から４０℃、０から１００℃または使用する溶媒の沸点で、大気圧下または密閉容器中、必要であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
好ましい態様において、式Ｉの化合物は実施例に定義の工程および工程段階に従い製造する。
その塩を含む式Ｉの化合物はまた水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。
出発物質：
上記工程ａ)からｃ)で使用する出発物質は既知であるか、既知方法に従い製造できるか、または市販されている；特に、それらは実施例に委細の工程を使用して製造できる。
出発物質の製造中、反応に参加しない官能基は、必要であれば、保護すべきである。好ましい保護基、それらの挿入および除去は、上にまたは実施例に記載する。各々の出発物質および中間体の代わりに、塩形成基が存在し、塩での反応も可能であるならば、その塩も反応に使用できる。用語出発物質を前記および後記で使用するとき、その塩も、合理的であり、可能であるならば、常に含む。
Ｙがハロゲンであり、Ｒ２が水素または低級アルキルであり、そしてＲ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の通りである式IIの化合物は、例えば式Ｖ
Figure 2007517825
 〔式中、Ｒ６はハロゲンである。〕
の化合物と、ヒドラジン(Ｈ２Ｎ−ＮＨ２)またはＮ−低級アルキル−ヒドラジン(低級アルキル−ＮＨ−ＮＨ２)を各々、適当な溶媒、例えばエタノールのような低級アルコール中、好ましくはほぼ室温で反応させることにより製造できる。
Ｙがハロゲンであり、Ｒ２が非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＲ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式IIの化合物は、例えばＹがハロゲンであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式IIの化合物と、式Ｒ２−ＯＨ(ここで、Ｒ２が非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり、ここで、該置換低級アルキルまたは該ヘテロ環式ラジカルは、Ｒ２−ＯＨのヒドロキシ基に、各々、低級アルキル部分の炭素原子を介してまたはヘテロ環式ラジカルの炭素環原子を介して結合している)の化合物を、例えばMitsunobu, Oyo;Synthesis 1981, p. 1-27に記載のもののような光延反応条件下で反応させることにより製造できる。
Ｙが−Ｓ(Ｏ２)−ＣＨ３であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式IIの化合物は、例えば式VI
Figure 2007517825
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'は式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物と、３−クロロペルオキシを、ＣＨＣｌ３中、例えばKlutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292における類似の工程について記載の条件下で反応させることにより製造できる。
Ｙが−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ３であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式IIの化合物は、例えば式VIの化合物と、３−クロロペルオキシを、M. P. Zawistoski, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1991, Volume 28, p. 657-665に記載のような条件下で反応させることにより製造できる。
式IVの化合物、またはその反応性カルボン酸誘導体(ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'は式Ｉの化合物で定義の意味を有する)は、例えばＹがハロゲン、−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ２)−ＣＨ３のような脱離基であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式IIの化合物と、アミノ−安息香酸を、例えば式IIの化合物と式IIIの化合物の反応について記載の条件下で反応させ、その後安息香酸のカルボキシ基を活性化することにより製造できる。
Ｒ２が水素または低級アルキルであり、そしてＲ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式VIの化合物は、例えばＲ６が−Ｓ−ＣＨ３であり、Ｚが式Ｉの化合物で定義の意味を有する式Ｖの化合物と、ヒドラジン(Ｈ２Ｎ−ＮＨ２)またはＮ−低級アルキル−ヒドラジン(低級アルキル−ＮＨ−ＮＨ２)を、各々、適当な溶媒、例えばエタノールのような低級アルコール中、好ましくはほぼ室温で反応させることにより、製造できる。
Ｒ２が非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＲ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式VIの化合物は、例えばＲ２が水素であり、そしてＲ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式VIの化合物と式Ｒ２−ＯＨ(ここで、Ｒ２が非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり、ここで、該置換低級アルキルまたは該ヘテロ環式ラジカルは、Ｒ２−ＯＨのヒドロキシ基に、各々、低級アルキル部分の炭素原子を介してまたはヘテロ環式ラジカルの炭素環原子を介して結合している)の化合物を、例えばMitsunobu, Oyo;Synthesis 1981, p. 1-27に記載のもののような光延反応条件下で反応させることにより製造できる。
Ｒ６がハロゲンまたは−Ｓ−ＣＨ３であり、そしてＺが式Ｉの化合物で定義の意味を有する式Ｖの化合物は、例えば式VII
Figure 2007517825
 〔式中、Ｒ６は各々ハロゲンまたは−Ｓ−ＣＨ３であり、そしてＺは式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕の化合物と、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールを、高温、好ましくはほぼ１００℃で反応させることにより製造できる。
Ｒ６がハロゲンであり、そしてＺが式Ｉの化合物で定義の意味を有する式VIIの化合物は、例えば式VIII
Figure 2007517825
 〔式中、Ｚは式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕の化合物と、式IX
Figure 2007517825
 〔式中、Ｒ６はハロゲンである。〕の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、適当な有機溶媒または溶媒混合物中反応させ、好ましくは本反応を低温、好ましくはほぼ−７５℃で開始し、室温に到達させるようにして、製造できる。
Ｒ６が−Ｓ−ＣＨ３であり、そしてＺが式Ｉの化合物で定義の意味を有する式VIIIの化合物は、例えば式Ｘ
Figure 2007517825
 〔式中、Ｚは式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕の化合物と、Ｒ６が−Ｓ−ＣＨ３である式IXを、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、適当な有機溶媒または溶媒混合物中で反応させ、好ましくは本反応を低温、好ましくはほぼ−７５℃で開始し、室温に到達させるようにして、製造できる。
式Ｘの化合物は、例えば式XI
Figure 2007517825
 〔式中、Ｈａｌはクロロのようなハロゲンであり、そしてＺは式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物と、Ｎ−Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌを、ＣＨ２Ｃｌ２中、例えばNahm, Steven;Weinreb, Steven M.;Tetrahedron Lett.;1981;22 (39);3815-3818における類似の工程について記載の条件下で反応させることにより製造できる。
残りの出発物質は既知であるか、既知方法に従い製造できるか、または市販されている；特に、それらは実施例に委細の工程を使用して製造できる。
医薬組成物、方法、および使用：
本発明はまた、活性成分として式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、かつ、とりわけ最初に記載の疾患の処置に使用できる、医薬組成物に関する。温血動物、とりわけヒトへの経鼻、バッカル、直腸また、とりわけ、経口投与のような経腸投与用、および静脈内、筋肉内または皮下投与用組成物が、とりわけ好ましい。本組成物は、活性成分を単独で、または、好ましくは、薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の投与量は、処置すべき疾患に、ならびに、種、年齢、個々の状態、個々の薬物動力学データ、および投与の形態に依存する。
本発明はまた、インビボで式Ｉの化合物それ自体に変換する式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。式Ｉの化合物に関するすべての言及は、適当であり、好都合である限り、対応する式Ｉの化合物のプロドラッグもまた言及すると理解すべきである。
本発明はまた、ヒトまたは動物身体の予防的またはとりわけ治療的処置法に使用するための、そのまま、または医薬組成物の形の、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに、その製造法(とりわけ腫瘍処置用の組成物の形の)、および、増殖性疾患、主に腫瘍疾患、とりわけ上記のものの処置法に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはとりわけ式Ｉｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩を活性要素(活性成分)として含む医薬組成物の製造法およびその製造のための、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、または好ましくは式Ｉｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
望むならば、該医薬組成物はさらに活性要素、例えば細胞増殖抑制剤を含んでよく、および／または既知の治療工程、例えばホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用してよい。
好ましいのは、式Ｉの化合物、好ましくは式Ｉｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、ＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患を有する、温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳動物への投与に適当な医薬組成物である。
活性成分として、該疾患に対して予防的またはとりわけ治療的に活性である量の式Ｉｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、処置を必要とする、とりわけこのような疾患を有する温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の新生物および他の増殖性疾患の予防的またはとりわけ治療的管理用の医薬組成物が同様に好ましい。
本医薬組成物は、約１％から約９５％活性成分を含み、１回投与形態は、好ましい態様において約２０％から約９０％活性成分を含み、１回投与タイプではない形態は、好ましい態様において約５％から約２０％活性成分を含む。単位投与形態は、例えば、被覆および非被覆錠、アンプル、バイアル、坐薬またはカプセルである。例は、約０.０５ｇから約１.０ｇの活性物質を含むカプセルである。
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法により、例えば例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造する。
本発明は、同様に、上記の病理学的状態の１個、とりわけＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患、とりわけ対応する新生物疾患の処置のための工程または方法に関する。
故に、本発明は、哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患の処置法であって、該哺乳動物に有効なＩＧＦ−１Ｒ阻害量の式Ｉａ
Figure 2007517825
 〔式中、
ｍは１から５であり；
Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
Ｚはベンジルオキシである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。
特定の態様において、本発明は、哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患の処置法であって、該哺乳動物に有効なＩＧＦ−１Ｒ阻害量の式Ｉｂ
Figure 2007517825
 〔式中、
ｍは１から５であり；
Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
Ｚはベンジルオキシである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。
化合物に関して上記した優先性は、本化合物を使用する方法にも適用される。
式ＩａまたはＩｂの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩は、それ自体でまたは医薬組成物の形態で、予防的または治療的に、好ましくは該疾患に対する有効量で、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与でき、本化合物は、とりわけ医薬組成物の形態で使用される。約７０kgの体重を有する個体の場合、投与する１日量は、約０.１ｇから約５ｇ、好ましくは約０.５ｇから約２ｇの本発明の化合物である。
本発明は、また、とりわけ上記の疾患の１個またはそれ以上の治療的およびまた予防的管理のための、式ＩａまたはＩｂの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、とりわけ好ましいと言われる式Ｉｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩の、それ自体でのまたは少なくとも１個の薬学的に許容される担体との医薬組成物の形態での使用に関する。
本発明は、とりわけまた、上記の疾患の１個またはそれ以上、とりわけ新生物疾患、特にＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患の治療的およびまた予防的管理用医薬組成物の製造のための、、式ＩａまたはＩｂの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、とりわけ好ましいと言われる式Ｉｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
式Ｉの化合物はまた、他の抗増殖剤との組み合わせて有利に使用できる。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。本用語は、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常にとりわけ、レトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMATMの下に市販の形で、例えば、投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名FEMARATMまたはFEMARTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。
アロマターゼ阻害剤である抗新生物剤を含む本発明の組み合わせ剤は、ホルモン受容体陽性***腫瘍の処置に特に有用である。
本明細書で使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、商品名EVISTATMの下に市販の形で、例えば、投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通りに製剤でき、または、それは、例えば、商品名FASLODEXTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXTMを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。
本明細書で使用する用語“微小管活性化剤”は、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライドならびにエポチロンＢおよびＤエポチロンのような微小管安定化剤および微小管脱安定化剤に関する。ドセタキセルは、例えば、商品名TAXOTERETMの下に市販の形で、例えば、投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.TMの下に市販の形で、例えば、投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、商品名FARMISTINTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。
本明細書で使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“ＣＯＸ−２阻害剤”は、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))およびルミラコキシブ(COX189)のような、シクロオキシゲナーゼ・タイプ２酵素(ＣＯＸ−２)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“ＭＭＰ阻害剤”は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８のようなラパマイシン哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビンホスフェート、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、ならびに、さらにＺＤ１６９４(RALTITREXEDＴＭ)、ＬＹ２３１５１４(ALIMTAＴＭ)、ＬＹ２６４６１８(LOMOTREXOLＴＭ)およびＯＧＴ７１９を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語“白金化合物”は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。
本明細書で使用する用語“タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物”は、例えば血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびサイクリン依存性キナーゼ類(ＣＤＫ)の活性を低下させる化合物、および、タンパク質キナーゼ以外の作用機序を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体、とりわけＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦと結合する化合物であり、そして、特にＷＯ９８／３５９５８(式Ｉの化合物の記載)、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載のこのようなもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinＴＭ；およびM. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinＴＭであり；
ＥＧＦの活性を低下させる化合物は、とりわけＥＧＦ受容体、とりわけＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＥＧＦと結合する化合物であり、そして、特にＷＯ９７／０２２６６(記載の式IVの化合物)、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３３９８０に一般的におよび具体的に記載の化合物であり；
ｃ−Ｓｒｃの活性を低下させる化合物は、ＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に記載のような、下記に定義の通りのｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、および、ＳＨ２相互作用阻害剤を含むが、これらに限定されず；
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの構造クラスに入る化合物を含むが、これらに限定されない化合物。好ましくは、本用語は、ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に記載の化合物に関する；
タンパク質キナーゼＣの活性を低下させる化合物は、とりわけタンパク質キナーゼＣ阻害剤である化合物である、ＥＰ０２９６１１０(医薬製剤はＷＯ００／４８５７１に記載)に記載のスタウロスポリン誘導体であり；
タンパク質キナーゼ活性を有し、かつ本発明の化合物と組み合わせて使用できるさらに具体的な化合物は、イマチニブ(Gleevec(登録商標)／Glivec(登録商標))、ＰＫＣ４１２、IressaＴＭ(ZD1839)、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３であり；
タンパク質キナーゼ活性の低下以外の作用機構を有する抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、ＵＳ４,１００,２７４に記載され、かつそれは、例えば、商品名ZOLADEXTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。
アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
本明細書で使用する用語“抗アンドロゲン”は、ビカルタミド(ＣＡＳＯＤＥＸTM)を含むが、これに限定されず、これは、例えば、ＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる。
用語“ベンガミド”は、ベンガミドおよび抗増殖性特性を有するその誘導体に関する。
本明細書で使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIATMの下に市販の形で、例えば、投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELTMの下に市販の形で、例えば、投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETATMの下に市販の形で、例えば、投与できる。
本明細書で使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaTM)、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、上記の文献のような、文献に記載の通りに製造および投与できる。
本発明の化合物のＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ活性阻害剤としての効果は、細胞“捕捉ＥＬＩＳＡ”を使用して証明できる。そのアッセイにおいて、本発明の化合物のＩＧＦ−ＩＲのインシュリン様増殖因子Ｉ(ＩＧＦ−Ｉ)誘発自己リン酸化に対する活性を決定する。本アッセイは下記の通り行う：
本アッセイのために、Kato et al., J. Biol. Chem. 268, 2655-61, 1993に記載の通りに調製した、ヒトＩＧＦ−ＩＲ ｃＤＮＡ(完全ヒトＩＧＦ−ＩＲ ｃＤＮＡ：GenBank Acc. No. NM_000875)でトランスフェクトしたＮＩＨ−３Ｔ３マウス繊維芽細胞を使用する。ヒトＩＧＦ−ＩＲを過剰発現する細胞を、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)含有ダルベッコ最小必須(ＤＭＥＭ)培地で培養する。アッセイのために、５,０００細胞／ウェルを１日目に９６ウェルプレート(Costar #3595)の正常増殖培地に播種し、２日間、３７℃で標準ＣＯ２細胞インキュベーターでインキュベートする。細胞の密度は、３日目に７０−８０％を超えない。３日目に培地を廃棄し、細胞を２４時間最少培地(ＤＭＥＭ、０.５％ＦＣＳ含有)でインキュベートする。式Ｉの化合物[１０mM ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)貯蔵溶液から開始]を添加して、０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３および１０μMの最終濃度を産生し、ＩＣ５０値を得る。細胞を、９０分、式Ｉの化合物の存在下でインキュベートする。その後、細胞を５０μl ＩＧＦ−Ｉ(ウェル中のＩＧＦ−Ｉ最終濃度＝１０ng／ml；ＩＧＦ−ＩをSigmaから得る；Product Code:I 3769)で刺激し、１０分、３７℃でインキュベートする。
培地を廃棄し、細胞を２回ＰＢＳ／Ｏ(＝ＣａＣｌ２なしのリン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、１５分、氷上で５０μl／ウェル ＲＩＰＡ緩衝液[５０mM Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ＝７.２、１２０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、６mM ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０、２０mM ＮａＦ、１mM ベンズアミジン、１５mM ナトリウムピロホスフェート、１mM フェニルメチルスルホニルフルオリド(ＰＭＳＦ)および０.５mM Ｎａ３ＶＯ４]で溶解し、１０分、９６ウェルプレート振盪器を使用して振盪する(＝細胞抽出物)。
Packard HTRF-96黒色プレートを５０μl ＩＧＦ−ＩＲモノクローナル抗体(ｍＡＢ)(Santa Cruz;Cat. No.:SC-462)で、５μg／ml濃度で４℃で一晩コートする。プレートをリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)中の０.０５％(ｖ／ｖ)Tween-20で２回、およびナノピュアＨ２Ｏで１回洗浄する。２時間、室温(ＲＴ)でＴＢＳ−Ｔ緩衝液(２０mM Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ＝７.６、１３７mM ＮａＣｌ、０.０５％Tween-20)中の３％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)でブロッキングを行う。ブロッキング後、プレートを１回ナノピュアＨ２Ｏで洗浄する。
細胞抽出物(４０μl／ウェル)を、予めコートしたPackardプレートに４０μlのアルカリホスファターゼ(ＡＰ)と接合した抗ホスホチロシンマウスｍＡＢ ＰＹ−２０(ＲＩＰＡ緩衝液で１：１０００希釈；本抗体は、Transduction Labsから得る；Cat. No.:P11120)と共にピペット輸送する。
抽出物と二次抗体を２時間、４℃でインキュベーション後、抽出物を廃棄し、プレートをＰＢＳ中の０.０５％(ｖ／ｖ)Tween-20で２回およびナノピュア水で１回洗浄する。
９０μl／ウェルＡＰ基質(CDP-Star；Tropixから得る；Cat. No.:MS100RY)を次いで添加し、プレートを４５分、ＲＴで暗所でインキュベートし、続いてＡＰ活性をPackard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。式Ｉの化合物のＩＣ５０値を、GraphPad Instatプログラム(GraphPad Software, USA)を使用した直線回帰分析により計算する。５nMから１μM範囲、とりわけ５nMから３００nM範囲のＩＣ５０値が判明する。
ヌードマウス異種移植モデルにおけるインビボ活性：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス(８−１２週齢、Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland)を、滅菌条件下に、自由な水および餌と共に維持する。腫瘍を、腫瘍細胞(ヒト上皮性細胞系Ａ−４３１；American Type Culture Collection(ATCC), Rockville, MD, USA, Catalogue Number ATCC CRL 1555；８５歳女性からの細胞系；類表皮癌腫細胞系)の、担持マウスへの皮下注射により誘発する。得られる腫瘍を、処置開始前に少なくとも３回連続的移植する。腫瘍フラグメント(約２５mg)を、１３ゲージトロカールを使用して、Forene(登録商標)麻酔(Abbott, Switzerland)下に動物の左脇腹に皮下的に移植する。試験化合物での処置は、腫瘍が１００mm３の平均容積に到達するやいなや開始する。腫瘍容積を、週に２〜３回測定し、そして最後の処置の２４時間後に、二つの垂直軸の長さの測定により測定する。腫瘍容積は、公開された方法に従い計算する(Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982参照)。抗腫瘍効果を、処置動物の腫瘍容積の平均増加を非処置動物(コントロール)の腫瘍容積の平均増加で割ったものとして決定し、１００倍した後、Ｔ／Ｃ％として示す。腫瘍退行(％で示す)を、処置開始時の平均腫瘍容積に対する最少平均腫瘍容積として報告する。試験化合物を毎日胃管栄養法により投与する。
細胞系Ａ−４３１の代わりに、他の細胞系も同じ方法で使用でき、例えば下記である：
−ＭＣＦ−７***腺癌細胞系(ATCC No. HTB 22;J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16, 1973も参照のこと)；および
−ＤＵ１４５前立腺癌腫細胞系ＤＵ１４５(ATCC No. HTB 81;Cancer Res. 37, 4049-58, 1978も参照のこと)。
これらの試験に基づき、本発明の式Ｉの化合物は、とりわけＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害に応答する増殖性疾患に対して治療的効果を示す。
実施例：
下記実施例は、その範囲を限定することなく、本発明の説明のために提供する。
略語
ａｎｈ.、無水
ＤＣＭ、ジクロロメタン
ＤＭＦ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳ−ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析
ｍｉｎ、分
ｍ.ｐ.、融点
ＮＭＰ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｈ、時間
ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー
ｒ.ｔ.、室温
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン
ＴＰＴＵ、２−(２−ピリドン−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔＲ、保持時間
分析的ＨＰＬＣ用緩衝液：Ａ＝水／０.１％ＴＦＡおよびＢ＝アセトニトリル／０.０９％ＴＦＡ。
Ｇｒａｄ １：２％Ｂから１００％Ｂへの７分の直線勾配、および３分、１００％Ｂ；カラム：Nucleosil C１８逆相、２５０mm×４.６mm、粒子サイズ５μｍ、１００Å。流速：２.０ml／分。２１０nmで検出。
Ｇｒａｄ ２：２％Ｂから１００％Ｂへの１.７５分の直線勾配、および０.７５分、１００％Ｂ；カラム：Chromolith speedROD、５０×４.６mm。流速：３ml／分。２１５nmで検出。
Ｇｒａｄ ３：２０％Ｂから１００％Ｂへの７分の直線勾配、および２分、１００％Ｂ；カラム：Nucleosil 100-3 C18-HD逆相、１２５×４mm、粒子サイズ５μｍ、１００Å。流速：１.０ml／分。２１５nmで検出。
実施例１. ｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−アミン
Figure 2007517825
 ４２mg(０.０８mmol)の(４−｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン(実施例１.９.)の２mlのＴＨＦａｎｈ。溶液を、４８mg(１.２mmol)のＬｉＡｌＨ４の５mlのＴＨＦａｎｈ。溶液に０℃およびＮ２雰囲気下で滴下する。氷浴を除き、混合物を１８時間、ｒ.ｔ.で撹拌する。反応を水の添加によりクエンチし、懸濁液を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨにより精製し、表題化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５２分(Ｇｒａｄ １)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝５０３.７。
実施例１.１. ３−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
５４ｇ(０.３９mol)のＫ２ＣＯ３を、２０ｇ(０.１３mol)の３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(Fluka, Switzerland)の１２０mlのＤＭＦａｎｈ.溶液に添加する。混合物を４５分、ｒ.ｔ.で撹拌し、１７.２ml(０.１４mmol)の臭化ベンジル(Merck, Dietikon, Switzerland)を添加する。５０分、ｒ.ｔ.で撹拌後、水を添加し、懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して表題化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.８２分(Ｇｒａｄ ２)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝２４３.１。
実施例１.２. ３−ベンジルオキシ−安息香酸
１２.５ｇ(２８３mmol)のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの１７０mlの水溶液を、２３.０ｇ(９４.９mmol)の３−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル(実施例１.１)の２００mlのＴＨＦ溶液に添加する。混合物を４５℃で２２時間撹拌する。その後、４Ｎ ＨＣｌを添加して、ｐＨ １にし、次いで懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して表題化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.８７分(Ｇｒａｄ ２)；ＥＳ−−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝２２７.３。
実施例１.３. ３−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２.７３ｇ(９.２０mmol)のＴＰＴＵおよび５.３６ml(３１.３mmol)のジイソプロピルエチルアミンを、２.０ｇ(８.７６mmol)の３−ベンジルオキシ−安息香酸(実施例１.２.)の１８mlのＮＭＰ溶液に添加する。溶液を１５分、ｒ.ｔ.で撹拌後、０.９４ｇ(９.６４mmol)のＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland)を添加し、溶液を１８時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を５％ＮａＨＣＯ３、１０％アスコルビン酸、水および塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して表題化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.７５分(Ｇｒａｄ ２)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝２７２.３。
実施例１.４. ２−クロロ−４−メチル−ピリミジン
２００ｇ(２２７mol)の２,４−ジクロロ−６−メチルピリミジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を２ｌの水／エタノール(１：１、ｖ／ｖ)に５０℃で撹拌下に懸濁させる。溶解したら、３３１.３ｇ(５.０７mol)の亜鉛粉末(Fluka, Buchs, Switzerland)、その後１０結晶のヨウ素を添加する。２０時間、５０℃で撹拌後、懸濁液をＨＹＦＬＯ(Hyflo Super Cel;Fluka, Buchs, Switzerland)を通して濾過し、水を濾液に添加し、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して表題化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９２分(Ｇｒａｄ ３)；ｍ.ｐ.：４４−４７℃。
実施例１.５. １−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−エタノン／１−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−エタノール
４.７２mlのヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液を、１.０８mlのジイソプロピルエチルアミン(７.５６mmol)の４.８mlのＴＨＦａｎｈ。溶液に、−１０℃およびＮ２雰囲気下に添加する。溶液を−７０℃に冷却し、次いで３mlのＴＨＦａｎｈ。に溶解した９００mg(６.９３mmol)の２−クロロ−４−メチル−ピリミジン(実施例１.４.)を滴下する。混合物を２時間、−７０℃で撹拌後、溶液の１.７１ｇ(６.３mmol)の３−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.３.)の３mlのＴＨＦａｎｈ。溶液を添加する。混合物を１８時間撹拌し、徐々にｒ.ｔ.に至る。反応を水でクエンチし、酢酸エチルを添加する。有機相を５％ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＤＣＭにより精製し、表題化合物を得る：ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３３９.４、３４１.４。
実施例１.６. １−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−３−ジメチルアミノ−プロペノン
５.１５ｇ(１５.２mmol)の１−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−エタノン(実施例１.５.)を、５１mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(Fluka, Buchs, Switzerland)に添加し、混合物を８０℃で３０分およびｒ.ｔ.で４０分加熱する。溶液を次いで蒸発乾固して、表題化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.７８分(Ｇｒａｄ ２)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３９４.５。
実施例１.７. ４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−２−クロロ−ピリミジン
０.５ml(１１.１mmol)のヒドラジン一水和物、９８％を、４.３８ｇ(１１.１mmol)の１−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−３−ジメチルアミノ−プロペノン(実施例１.６)の４４mlのエタノール溶液に添加する。溶液をｒ.ｔ.で１５分撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を５％ＮａＨＣＯ３、水、塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して表題化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.７９分(Ｇｒａｄ ２)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３６３.１。
実施例１.８. ４−｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸
８００mg(２.２mmol)の４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−２−クロロ−ピリミジン(実施例１.７.)および３７０mg(２.６４mmol)の４−アミノ−安息香酸(Fluka, Buchs, Switzerland)を６mlのジオキサン／イソプロパノール(１：１、ｖ／ｖ)に溶解する。溶液を１８０℃で１０分、電子レンジ(Emrys Optimizer, Personalchemistry, Uppsala, Sweden)中で加熱する。酢酸エチルを添加し、溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨにより精製し、表題化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０２分(Ｇｒａｄ １)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４６４.６。
実施例１.９. (４−｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン
６６mg(０.２２mmol)の２−(２−ピリドン−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよび７２μl(０.４２mmol)のジイソプロピルエチルアミンを、９３mg(０.２mmol)の４−｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸の２mlのＮ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド溶液に添加する。５分、ｒ.ｔ.で撹拌後、３３μl(０.４mmol)のピロリジンを添加し、溶液をｒ.ｔ.で１５分撹拌する。酢酸エチルを添加し、溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨにより精製し、表題化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２４分(Ｇｒａｄ １)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝５１７.１。
実施例２. ｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(４−ジメチルアミノメチル−フェニル)−アミン
Figure 2007517825
 表題化合物を、実施例１に記載の通り、工程１.＆でジメチルアミンを使用して製造する。表題化合物：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３８分(Ｇｒａｄ １)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４７７.５。
実施例３. (４−｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
Figure 2007517825
 表題化合物を、実施例１に記載の通り、工程１.９で１−メチル−ピペラジンを使用して製造する。表題化合物：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１７分(Ｇｒａｄ １)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝５４６.４。
実施例４. ｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
Figure 2007517825
 表題化合物を、実施例１に記載の通り、工程１.９で１−メチル−ピペラジンを使用して製造する。表題化合物：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９８分(Ｇｒａｄ １)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝５３２.７。
実施例５. ４−｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−(２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド
Figure 2007517825
 表題化合物を、実施例１に記載の通り、工程１.９で２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミンを使用して製造する。表題化合物：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４６分(Ｇｒａｄ １)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝６０２.５。
実施例１−５の各化合物は、１０μM濃度で、ＩＧＦ−１Ｒの７０から９６％範囲の阻害を示す。
実施例６. ｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載の通り、エチル−４−(ベンジルオキシ)ベンゾエート(MAYBRIDGE 03-1741)ならびに、下記３工程でｐ−ニトロフェノールから製造する４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを使用して製造する：
工程Ａ：２７.８３ｇ(０.２Mol)の４−ニトロ−フェノール(Fluka 73560)の４２０mLのアセトン溶液に、５５.２８ｇ(０.４Mol)の炭酸カリウム、１４３.４２ｇ(１Mol)の１−ブロモ−２−クロロ−エタン、０.５５ｇ(０.００３３Mol)のカリウムアイオダイドおよび０.２８ｇ(０.０００８７Mol)のテトラブチル−アンモニウムブロマイド(Fluka 86860)を添加する。得られる懸濁液を、６７時間還流する。溶媒を減圧下で除去後、残渣を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をリグロインでトリチュレートした後、結晶を濾取して１−(２−クロロ−エトキシ)−４−ニトロ−ベンゼンを得る。
工程Ｂ：３６ｇ(０.１７８Mol)の１−(２−クロロ−エトキシ)−４−ニトロ−ベンゼンを３６０mLのエタノールに溶解し、ｒｔでＰｔＯ２(１.５ｇ)を触媒として使用した接触水素化に付す。得られる懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、約１５０mLまで濃縮する。０℃に冷却後、結晶を濾取し、洗浄し、６０℃で真空下乾燥させて、４−(２−クロロ−エトキシ)−フェニルアミンを得る。表題化合物：ｍ.ｐ.：８７−９１℃；ＥＳ−ＭＳ：１７２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.７３分にシングルピーク(Ｓｙｓｔｅｍ １)。
工程Ｃ：１１.１５ｇ(０.０６５Mol)の４−(２−クロロ−エトキシ)−フェニルアミンを１５０mL(１.１８Mol)のジメチルアミン(水中４０％；Fluka 38940)に懸濁し、撹拌下、スチール加圧反応器で４バールで、２１時間加熱する。冷却後、反応混合物を１５０mLの２Ｎ ＮａＯＨで希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させて、４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：１８１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.１０分(Ｓｙｓｔｅｍ １)にシングルピーク。
実施例６の化合物は、上記の方法でＩＧＦ−１Ｒの阻害を示す。
式Ｉの化合物を含む錠剤１
下記組成の、活性成分として上記実施例１−６のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物を５０mg含む錠剤を慣用法を使用して製造する：
Figure 2007517825
製造：活性成分を、小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状シリカと混合し、混合物を篩いを加圧して通す。小麦デンプンのさらなる一部を５倍量の水と、水浴上で混合してペーストを形成させ、最初に製造した混合物をこのペーストと弱い可塑性の塊が形成されるまで練る。
乾燥顆粒を３mmメッシュサイズの篩いを加圧して通し、残りのコーンデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクの予め篩った混合物(１mm篩)のと混合し、圧縮してわずかに両凸の錠剤を形成する。
実施例８
式Ｉの化合物を含む錠剤２
活性成分として上記実施例１−６のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物を１００mg含む錠剤を下記組成で、慣用法を使用して製造する：
Figure 2007517825
 製造：活性成分を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10mm)の手段により圧縮する。
実施例９
カプセル
下記組成の、活性成分として上記実施例１−６のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物を１００mg含むカプセルを慣用法を使用して製造する：
Figure 2007517825
製造を、組成物を混合し、それらをサイズ１のゼラチンカプセルに充填することにより行う。

Claims (24)

  1. 式Ｉ
    Figure 2007517825
     〔式中、
    ｍは１から５であり；
    Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
    または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
    Ｚはベンジルオキシである。〕
    の化合物または該化合物の塩(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
  2. 式Ｉｂ
    Figure 2007517825
     〔式中、
    ｍは１から５であり；
    Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
    または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
    Ｚはベンジルオキシである。〕
    の化合物または該化合物の塩である、請求項１記載の化合物(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
  3. Ｒ１がヘテロ環式ラジカル；モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−またはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４がモノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸが−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５が非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；
    ｍが１であり；
    Ｒ２が水素である；
    請求項１または２記載の化合物または該化合物の塩(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
  4. Ｒ１がジ−低級アルキル置換アミノ、アルキル置換５−または６−員ヘテロシクリル−ＮＨ−、ヘテロシクリル−ＮＨ−(ここで、ヘテロシクリルがＮＨに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｏ−(ここで、Ｒ４がジ−置換アミノ；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５が非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；
    ｍが１であり；
    Ｒ２が水素である；
    請求項１、２または３記載の化合物または該化合物の塩(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
  5. Ｒ１がジ−低級アルキル置換アミノ、またはＣ１−Ｃ４アルキル−置換ピペラジニル、またはピロリジニルで置換されている低級アルキル；ピペリジニル(ここで、ピペリジニルがＮＨに炭素環原子を介して結合している)；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｏ−(ここで、Ｒ４が低級アルキルでジ−置換されたアミノである)；またはＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキル−置換ピペラジニルである)であり；
    ｍが１であり；
    Ｒ２が水素である；
    請求項１、２、３または４記載の化合物または該化合物の塩(ただし、化合物｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミンは除く)。
  6. ｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−アミン；
    ｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(４−ジメチル
    アミノメチル−フェニル)−アミン；
    (４−｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
    ｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン；および
    ４−｛４−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−(２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド
    から成る群から選択される、化合物。
  7. Ｒ１がアミノで置換された低級アルキル、ヘテロ環式ラジカルで置換された低級アルキルまたはＲ５−Ｃ(Ｏ)−である、請求項２記載の化合物。
  8. Ｒ１がアミノで置換された低級アルキルである、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ１がヘテロ環式ラジカルで置換された低級アルキルである、請求項７記載の化合物。
  10. 該アルキル部分がメチレンであり、そしてヘテロ環式ラジカルが１個または２個の窒素を含む５または６員環であり、かつ非置換であるかまたは１個またはそれ以上の炭素原子を低級アルキル基で置換されている、請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ１がＲ５−Ｃ(Ｏ)−である、請求項７記載の化合物。
  12. Ｒ５が置換アミノまたはヘテロ環式ラジカル(ここで、ヘテロ環式ラジカルは１個または２個の窒素を含む５または６員環であり、かつ非置換であるかまたは１個またはそれ以上の炭素原子を低級アルキル基で置換されている)である、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ２がＨである、請求項７から１２のいずれかに記載の化合物。
  14. ｍが１である、請求項７から１３のいずれかに記載の化合物。
  15. 医学用途のための、式Ｉ
    Figure 2007517825
     〔式中、
    ｍは１から５であり；
    Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
    または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
    Ｚはベンジルオキシである。〕
    の化合物または該化合物の塩。
  16. 医学用途のための、請求項１から１４または１５のいずれかに記載の化合物。
  17. 増殖性疾患の処置に使用するための医薬の製造のための、請求項１から１４または１５のいずれかに記載の化合物。
  18. 該疾患が；
    ***、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮および消化管腫瘍のような腫瘍、ならびに骨肉腫および黒色腫
    から成る群から選択される、請求項１７記載の使用。
  19. 移植血管疾患の処置、または血管移植片狭窄、再狭窄および／または血管損傷後の血管閉塞の予防または処置に使用するための医薬の製造のための、請求項１から１４または１５のいずれかに記載の化合物。
  20. 哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患の処置法であって、該哺乳動物に有効なＩＧＦ−１Ｒ阻害量の式Ｉａ
    Figure 2007517825
     〔式中、
    ｍは１から５であり；
    Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
    または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
    Ｚはベンジルオキシである。〕
    の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  21. 哺乳動物に有効なＩＧＦ−１Ｒ阻害量の式Ｉｂ
    Figure 2007517825
     〔式中、
    ｍは１から５であり；
    Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、ヘテロ環式ラジカル、ヘテロシクリル−ＮＨ−もしくはヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を介して結合している)で置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、そしてＸは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１であるとき互いに独立して選択されるか；
    または２個のビシナルＲ１置換基は、それらが結合しているフェニル炭素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；そして
    Ｚはベンジルオキシである。〕
    の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  22. ＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患の治療的および／または予防的管理用医薬組成物の製造のための、請求項１から１４または１５のいずれかに記載の化合物の使用。
  23. 薬学的有効量の請求項１から１４または１５のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  24. 薬学的有効量の請求項１から１４または１５のいずれかに記載の化合物を、ポリアミン合成の酵素の阻害剤、タンパク質キナーゼＣの阻害剤、他のチロシンキナーゼ類の阻害剤、サイトカイン、負の増殖制御因子、例えばＴＧＦ−ｂまたはＩＦＮ−ｂ、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲンおよび／または細胞増殖抑制剤；および薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
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