MXPA06007820A

MXPA06007820A - Derivados de fenil-[4-(3-fenil-1h-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amina como inhibidores de igf-ir.

Info

Publication number: MXPA06007820A
Application number: MXPA06007820A
Authority: MX
Inventors: Carlos Garcia-Echeverria
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-01-09
Filing date: 2005-01-07
Publication date: 2006-09-01
Also published as: US20090149469A1; WO2005068452A1; AU2005205118A1; CA2551948A1; EP1706400A1; RU2006128788A; CN1906188A; KR20060127032A; JP2007517825A; AU2005205118B2; BRPI0506760A

Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de la formula (ver formula I), y sus derivados. Ademas, la invencion se refiere al uso de tales compuestos como medicamentos. En adicion, la invencion se refiere al uso de estos compuestos para la fabricacion de un medicamento util para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Description

DERIVADOS DE FENIL-r4-(3-FENIL-1 H-PIRAZOL-4-IL)-PIRIMIDIN-2-IL1- AMINA COMO INHIBIDORES DE IGF-IR La invención se refiere a derivados de fenil-[4-(3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amina y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos derivados, y al uso de tales derivados - solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes - para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento en especial de una enfermedad proliferativa, tal como un tumor. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I : en donde: m es de 1 a 5; RT es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-X-, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=O)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes R^ se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R^ vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pir¡midin-2-il}-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amina.

Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: " Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto se toma para significar también un solo compuesto, sal, o similar. Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de la fórmula I que estén opcionalmente presentes, pueden existir en la configuración (R), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en la forma cis- (= Z -) o trans (= E -). Los compuestos, por consiguiente, pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como los isómeros puros. De una manera preferible, alquilo contiene hasta 20 átomos de carbono, y es más preferiblemente alquilo inferior. El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, estando los radicales en cuestión no ramificados o ramificados con ramificación individual o múltiple. Alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, o heptilo normal. R2 como alquilo inferior es de preferencia metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo. Alquilo inferior sustituido es alquilo inferior como se define anteriormente, en donde puede haber uno o más sustituyentes presentes, tales como amino, N-alquilo inferior-amino, N , N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, N , N-di-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, ciano, nitro, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, halógeno, o un radical heterocíclico. R2 como alquilo inferior sustituido es de preferencia alquilo inferior sustituido por N, N-di-alquilo inferior-amino, o alquilo inferior- piperidilo. Amino-sulfonilo mono- o di-sustituido es amino-sulfonilo, en donde el grupo amino está sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno del otro a partir de, por ejemplo, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico. R? como amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido es de preferencia amino-sulfonilo insustituido. Amino mono- o di-sustituido es amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno del otro a partir de, por ejemplo, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico. R-i como amino mono- o di-sustituido es de preferencia N-alquilo inferior-amino o N , N-di-alquilo inferior-amino, respectivamente. R4 como amino mono- o di-sustituido es de preferencia N-alquilo inferior-amino o N , N-di-alquilo inferior-amino, respectivamente. R4-alquilo inferior-X-, en donde R es halógeno, e incluye que la fracción de alquilo inferior de R4-alquilo inferior-X- está sustituido con más de un átomo de halógeno, es decir, con hasta tres átomos de halógeno, y es de preferencia trifluoro-alquilo inferior-X. Un radical heterocíclico contiene en especial hasta 20 átomos de carbono, incluyendo los posibles sustituyentes, y es un radical monocíclico insaturado, parcialmente insaturado, o de preferencia saturado que tiene de 4 a 8 miembros del anillo, y de 1 a 4, en especial de 1 a 3, y más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos, los cuales de preferencia se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un radical bi- o tri- cíclico en donde, por ejemplo, uno o dos radicales de benceno se templan (se fusionan) al radical monocíclico mencionado. El radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más radicales tales como, por ejemplo, alquilo inferior insustituido o sustituido. En heterociclilo-NH- y heterociclilo-O-, la fracción de heterociclilo es como se define para un radical heterocíclico en el párrafo anterior, con la condición de que esté enlazado a NH y O, respectivamente, por medio de un átomo de carbono del anillo, y es de preferencia piperidilo sustituido por alquilo inferior, tal como en especial 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo ó 1 -metil-piperidin-4-ilo. Un radical heterocíclico Ri es de preferencia alquilo inferior-piperazinilo, en especial 4-alquilo inferior-piperazin-1 -ilo. El anillo heterocíclico formado por dos sustituyentes R-¡ vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, contiene en especial hasta 20 átomos de carbono, incluyendo los posibles sustituyentes, y es un radical monocíclico insaturado, parcialmente insaturado, o saturado que tiene de 4 a 8 miembros del anillo, y de 1 a 3 heteroátomos, que de preferencia se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más radicales, tales como, por ejemplo, oxo (=O), tioxo (=S) , o alquilo inferior insustituido o sustituido. De preferencia, este anillo es un anillo de tiazol, 1 -oxo-tiazol, o dioxol. Alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico R-¡ es de preferencia alquilo inferior sustituido por alquilo inferior-piperazinilo, en especial por 4-alquilo inferior-piperazin-1 -ilo.

Un radical heterocíclico R4 es de preferencia morfolinilo, en especial morfolin-4-ilo, o alquilo inferior-piperidilo, especialmente 1-alquilo inferior-piperidin-4-ilo. Un radical heterocíclico R5 es de preferencia alquilo inferior- piperazinilo, en especial 4-alquilo inferior-piperazin-1 -ilo. Un radical heterocíclico R2 de preferencia está enlazado al resto de la molécula de la fórmula I por medio de un átomo de carbono del anillo, y es en especial piperidilo, tal como piperidin-4-ilo, alquilo ¡nferior- piperidilo, tal como 1-alquilo inferior-piperidin-4-ilo, o tetrahidro-piranilo, tal como tetrahidro-piran-4-ilo. Hidroxilo eterificado es, por ejemplo, alcoxilo, en especial alcoxilo inferior, tal como metoxilo, etoxilo, y butoxilo terciario. R5 como hidroxilo eterificado es de preferencia alcoxilo inferior, en especial etoxilo o butoxilo terciario. Hidroxilo esterificado es de preferencia hidroxilo esterificado por un ácido carboxílico orgánico, tal como ácido alcanoico, y es, por ejemplo, alcanoiloxilo inferior. Halógeno es primordialmente flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor, cloro, o bromo. X es de preferencia -O-. m es de preferencia de 1 a 3. Ri de preferencia está unido al anillo de fenilo en la posición mera y/o para. Z de preferencia está unido al anillo de fenilo en la posición meta y/o para, más preferiblemente en la posición meta.

R4 es de preferencia amino mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I . Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I , con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, o las sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias. En la presencia de un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o de purificación, también es posible utilizar las sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Solamente las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (si se presenta la ocasión, en la forma de composiciones farmacéuticas) obtienen uso terapéutico, y por consiguiente, éstos son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se debe entender que cualquier referencia a los compuestos libres se refiere también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente.

Los com puestos de la fórmula I son potentes inhibidores de la actividad de quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (I GF-I R), e inhiben a las células dependientes del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I . Los compuestos de la fórmula I permiten, por ejemplo, tener un nuevo planteamiento terapéutico inesperado, en especial para las enfermedades en el tratamiento de las cuales, y también para la prevención de las cuales, la inhibición de la quinasa de tirosina del receptor del factor de crecim iento tipo insulina I y/o de la proliferación celular dependiente del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I, muestra efectos benéficos. Estas enfermedades incluyen las enfermedades proliferativas, tales como tumores, como por ejemplo, tumores de mama, renales, de próstata, colo-rectales, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronales, de pulmón, uterinos, y gastrointestinales, así como osteosarcomas y melanomas.

Los compuestos de la fórmula I son también útiles para prevenir o combatir las enfermedades de vasos de injerto, por ejemplo vasculopatías por alo- o xeno-trasplante, por ejemplo ateroesclerosis de vasos de injerto, o rechazo crónico de injerto, por ejemplo en un trasplante de órgano, tejido, o células, por ejemplo trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, o pancreáticos (por ejemplo, de células de islotes pancreáticos), o para prevenir o tratar estenosis de injerto de vena, restenosis y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular, por ejemplo causada por procedimientos de cateterización o procedimientos de raspado vascular, tales como angioplastía transluminal percutánea, tratamiento con láser, u otros procedimientos invasivos que alteren la integridad de la íntima vascular o del endotelio. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar tanto solos como en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo junto con inhibidores de . las enzimas de la síntesis de poliamina, inhibidores de la quinasa C de proteína, inhibidores de otras quinasas de tirosina, citoquinas, reguladores negativos del crecimiento, por ejemplo TGF-ß ó I FN-ß, inhibidores de aromatasa, anti-estrógenos, y/o fármacos citostáticos. Con los grupos de compuestos preferidos de la fórmula I mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, para reemplazar las definiciones más generales con definiciones más específicas, o en especial con las definiciones caracterizadas como preferidas.

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula en donde: m es de 1 a 5; Ri es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-X-, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes R-¡ se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R-¡ vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin- 2-il}-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amina.

De preferencia, el compuesto es un compuesto del anterior, de la fórmula I b: en donde: m es de 1 a 5; R-i es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-X-, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o di- sustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5- C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes R-, se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R- vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimid¡n-2-il}-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amina.

De una manera preferible, R^ es un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH-, o heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R -alquilo ¡nferior-X-, en donde R4 es amino mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico; m es 1 ; R2 es hidrógeno; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin- 2-il}-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amina.

De una manera más preferible, R-i es un alquilo inferior sustituido por un amino sustituido por di-alquilo inferior, un heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido por alquilo-N H-, heterociclilo-NH-, en donde el heterociclilo está enlazado con N H por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-O-, en donde R4 es amino insustituido o di-sustituido; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; m es 1 ; R2 es hidrógeno; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-¡l}-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amina.

Todavía de una manera más preferible, Ri es un alquilo inferior sustituido por un amino sustituido por di-alquilo inferior, o un piperazinilo sustituido por alquilo inferior, o una pirrolidina; piperidinilo, en donde el piperidinilo está enlazado con NH por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-O-, en donde R4 es amino di-sustituido por alquilo inferior; o R5-C(=0)-, en donde R5 es un piperazinilo sustituido por alquilo inferior; m es 1 ; R2 es hidrógeno; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-p¡rimidin- 2-¡l}-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amina.

Todavía más preferiblemente, el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: {4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-¡l}-(4- pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-amina; {4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pir¡midin-2-il}-(4-di etil-amino-metil-fenil)-amina; (4-{4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-¡lamino}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; {4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-[4-(4-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amina; y 4-{4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-ilamino}-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-benzamida.

R es de preferencia alquilo inferior sustituido por amino, alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico, o R5-C(0)-. De una manera más preferible, R-i es alquilo inferior sustituido por amino. Todavía más preferiblemente, R-t es alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico. Se prefiere un compuesto de acuerdo con lo anterior, en donde la porción de alquilo es metileno, y el radical heterocíclico es un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o dos nitrógenos, y está insustituido o sustituido sobre uno o más átomos de carbono por un grupo alquilo inferior. R-, es de preferencia R5-C(0)-. R5 es de preferencia amino sustituido o un radical heterocíclico, en donde el radical heterocíclico es un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o dos nitrógenos, y está insustituido o sustituido sobre uno o más átomos de carbono por un grupo alquilo inferior. R2 es de preferencia H . Se prefiere un compuesto en donde m es 1 . Se prefiere más un compuesto de acuerdo con lo anterior, para uso médico. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I : en donde: m es de 1 a 5; RT es alquilo ¡nferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por m ono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-X-, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes Rt se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R-¡ vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal de estos compuestos, para uso médico.

Se prefiere más el uso de un compuesto de acuerdo con lo anterior, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Se prefiere todavía más el uso de un compuesto de acuerdo con lo anterior, en donde la enfermedad se selecciona a partir del grupo que consiste en: tumores, por ejemplo tumores de mama, renales, de próstata, colo-rectales, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronales, de pulmón, uterinos, y gastro-intestinales, así como osteosarcomas y melanomas.

En otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con lo anterior, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad de vaso de injerto, o para prevenir o tratar estenosis de injerto de venas, restenosis, y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular. En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I en un mamífero, el cual comprende administrar al mam ífero una cantidad inhibidora del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I efectiva de un compuesto de la fórmula la: en donde: m es de 1 a 5; R-i es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-aIquilo inferior-X-, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes Ri se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R-i vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, el método de acuerdo con lo anterior comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I efectiva de un compuesto de la fórmula I b: en donde: m es de 1 a 5; R^ es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo ¡nferior-X-, en donde R es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes R se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R-i vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De una manera más preferible, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de una composición farmacéutica para el manejo terapéutico y/o profiláctico de una enfermedad que responda a la inhibición del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I . En todavía otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de preferencia comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, junto con inhibidores de las enzimas de la síntesis de poliamina, inhibidores de la quinasa C de proteína, inhibidores de otras quinasas de tirosina, citoquinas, reguladores negativos del crecimiento, por ejemplo TGF-ß ó IFN-ß, inhibidores de aromatasa, anti-estrógenos, y/o fármacos citostáticos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de esta invención, o las sales de los mismos, se preparan de acuerdo con los procesos conocidos por sí mismos, aunque no han sido previamente descritos para la fabricación de los compuestos de la fórmula I, en especial en donde: a) Se hace reaccionar un compuesto de la fórmula I I: en donde Y es un grupo saliente, tal como halógeno, -S(=0)-CH3 ó -S(02)-CH3, y R2, R3, y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula ll l : en donde m y R-i tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I ; b) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I , en donde R-i es un radical R5-C(=0)- en donde R5 es amino mono- o disustituido, o un radical heterocíclico que está enlazado con la fracción de carbonilo por medio de un átomo de nitrógeno del anillo, se hace reaccionar un compuesto de la fórm ula IV: en donde R2, R3, y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I , o un derivado de ácido carboxílico reactivo del mismo, con una amina mono- o di-sustituida, o un radical heterocíclico que contenga cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo con el que se enlaza un hidrógeno, respectivamente; o c) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula I , en donde R2 es hidrógeno, con un compuesto de la fórmula R2-OH , en donde R2 es alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico en donde el alquilo inferior sustituido o el radical heterocíclico está unido al grupo hidroxilo de R2-OH por medio de un átomos de carbono de la fracción de alquilo inferior, o por medio de un átomo de carbono del anillo del radical heterocíclico, respectivamente; en donde los grupos funcionales que estén presentes en los compuestos de partida de los procesos a) a c), y que no se pretenda que tomen parte en la reacción, están presentes en una forma protegida, si es necesario, y se disocian los grupos protectores que estén presentes, mediante lo cual, estos compuestos de partida también pueden existir en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal y que sea posible una reacción en forma de sal; y, si así se desea, un compuesto de la fórmula I obtenido de esta manera se convierte en otro compuesto de la fórmula I; un compuesto libre de la fórmula I se convierte en una sal; una sal obtenida de un compuesto de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales.

Descripción de las variantes del proceso Con respecto al proceso a): La reacción entre un compuesto de la fórmula I I, en donde Y es halógeno, y un compuesto de la fórmula l l l , de preferencia tiene lugar en un solvente inerte adecuado, tal como dioxano, en la presencia de un ácido, tal como HCl, a temperatura elevada, de preferencia alrededor de 100°C. En un compuesto de la fórmula I I en donde Y es halógeno, el halógeno de preferencia es cloro o bromo, en especial cloro. La reacción entre un compuesto de la fórmula I I , en donde Y es -S(02)-CH3, y un compuesto de la fórmula l ll , de preferencia tiene lugar bajo las condiciones descritas para el procedimiento análogo de Klutchko y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Volumen 41 , Número 17, 3276-3292. La reacción entre un compuesto de la fórm ula I I , en donde Y es -S(=0)-CH3, y un compuesto de la fórmula l l l , de preferencia tiene lugar en un solvente inerte adecuado, tal como 1 ,4-dioxano o tetrahidrofurano, en la presencia de BF3Et20, a temperatura elevada, de preferencia alrededor de 100°C.

Con respecto al proceso b): La reacción b), es decir, la formación de los enlaces de amida, de preferencia tiene lugar bajo condiciones convencionales para la formación de enlaces peptídicos (reacción de condensación). En un derivado de ácido carboxílico reactivo de un compuesto de la fórmula IV, el grupo carboxilo se funcionaliza como un éster activado (forma reactiva). Sin embargo, los grupos carboxilo reactivos de preferencia se sintetizan in situ (por ejemplo, haciendo uso de los reactivos acostumbrados en la química de péptidos, por ejemplo para la preparación de 1-hidroxi-benzotriazol, succinimida- ó N-hidroxi-succinimida-ésteres, o derivación in situ con agentes de condensación, por ejemplo con carbodi-imidas, tal como diciclohexil-carbodi-imida, con carbonil-imidazol, con N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetil-amino)-1 H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1 - ilmetilen]-N-metil-metanaminio (HATU); con tetrafluoro-borato de 2-(1 H- benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio (HBTU); con tetrafluoro-borato de 2-(piridon-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio (TPTU); o hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BOP), o reactivos similares) . La reacción de condensación de preferencia tiene lugar en la presencia de un agente de condensación , en especial BOP, en un solvente polar aprótico, de preferencia una N , N-di-(alquilo inferior)-alcanoílo inferior-amida, tal como dimetil-formamida, a las temperaturas preferidas en el intervalo de 0°C a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente.

Con respecto al proceso c): La reacción entre un compuesto de la fórmula I , en donde R2 es hidrógeno, y un compuesto de la fórmula R2-OH , de preferencia tiene lugar bajo la condiciones de reacción de Mitsunobu, tales como aquéllas descritas en: Mitsunobu, Oyó; Synthesis 1981 , páginas 1 -27. Los compuestos de la fórmula I se pueden transformar en com puestos diferentes de la fórmula I . Estas transformaciones incluyen: reducción de un grupo carbonilo hasta un grupo metileno como en el Ejemplo 32; disociación de éter como en el Ejemplo 39; oxidación de un sulfuro hasta un sulfóxido como en el Ejemplo 45; descloración como en el Ejemplo 104; alquilación como en el Ejemplo 1 17.

Pasos Adicionales del Proceso: En los pasos adicionales del proceso, llevados a cabo como se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma desprotegida, o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más grupos protectores. Los grupos protectores se remueven entonces total o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos conocidos. Los grupos protectores, y la manera en la cual se introducen y se remueven, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, Nueva York 1973, y en "Methoden der organlschen Chemie", Houben-Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1 , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, y en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York 1981 . Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente, es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas, por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o alternativamente bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, los productos finales de la fórmula I pueden también contener sustituyentes que también se puedan utilizar como grupos protectores en los materiales de partida para la preparación de otros productos finales de la fórmula I . Por consiguiente, dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula I se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera.

Condiciones Generales del Proceso: Todos los pasos del proceso descritos en la presente se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia de, o usualmente en la presencia de, solventes o diluyentes, preferiblemente aquéllos que sean inertes para los reactivos utilizados, y que sean capaces de disolverlos, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos, a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a -40°C, de 0°C a 100°C, o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, si fuera necesario bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón o nitrógeno. En la modalidad preferida, se prepara un compuesto de la fórmula I de acuerdo con los procesos y los pasos de proceso definidos en Os Ejemplos. Los compuestos de la fórmula I , incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos).

Materiales de Partida: Los materiales de partida utilizados en los procesos a) a c) anteriormente descritos son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con los procesos conocidos, o se pueden obtener comercialmente; en particular, se pueden preparar empleando los procesos descritos en los Ejemplos. En la preparación de los materiales de partida, si es necesario, se deben proteger los grupos funcionales existentes que no participen en la reacción. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su remoción, se describen anteriormente o en los Ejem plos. En lugar de los materiales de partida y transitorios respectivos, también se pueden utilizar las sales de los mismos para la reacción, en el entendido de que estén presentes grupos formadores de sales y de que también sea posible la reacción con una sal. Cuando se utiliza el término "materiales de partida" anteriormente en la presente y más adelante en la presente, siempre se incluyen las sales de los mismos, hasta donde sea razonable y posible. Un compuesto de la fórmula II, en donde Y es halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo inferior, y R3 y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula 1 , se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V: (V), en donde R6 es halógeno, con hidrazina (H2N-NH2) o con N- alquilo inferior-hidrazina (alquilo inferior-NH-NH2), respectivamente, en un solvente adecuado, por ejemplo alcoholes inferiores, tales como etanol, de preferencia alrededor de la temperatura ambiente.

Un compuesto de la fórmula I I , en donde Y es halógeno, R2 es alquilo inferior insustituido o sustituido o un radical heterocíclico, y R3 y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I , se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I I , en donde Y es halógeno, R2 es hidrógeno, y R3 y R3' tienen los sig nificados como se definen para un compuesto de la fórmula I , con un compuesto de la fórmula R2-OH , en donde R2 es alquilo inferior insustituido o sustituido o un radical heterocíclico, en donde el alquilo inferior sustituido o el radical heterocíclico está unido al grupo hidroxilo de R2-OH por medio de un átomo de carbono de la fracción de alquilo inferior, o por medio de un átomo de carbono del anillo del radical heterocíclico, respectivamente, por ejemplo, bajo las condiciones de reacción de M itsunobu, tales como aquéllas descritas en: Mitsunobu, Oyó; Synthesis 1981 , páginas 1 -27.

Un compuesto de la fórmula I I , en donde Y es -S(02)-CH3, y R2. 3, y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I , se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI : en donde R2, R3, y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I , con ácido 3-cloro-peroxi-benzoico en CHC , por ejemplo bajo las condiciones descritas para el procedimiento análogo en Klutchko y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistry, 1 998, Volumen 41 , Número 17, 3276-3292.

Un compuesto de la fórmula I I , en donde Y es -S(=0)-CH3, y R2, R3, y 3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I , se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI con ácido 3-cloro-peroxi-benzoico, bajo condiciones tales como aquéllas descritas en M . P. Zawistoski, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1991 , Volumen 28, páginas 657-665. Un compuesto de la fórmula IV, o un derivado de ácido carboxílico reactivo del mismo, en donde R2, R3, y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I, se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I I , en donde Y es un grupo saliente, tal como halógeno, -S(=0)-CH3, ó -S(02)-CH3, y R2, R3, y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórm ula I , con ácido amino-benzoico, por ejemplo, bajo las condiciones descritas para la reacción de un compuesto de la fórmula I I con un compuesto de la fórmula l l l , y posteriormente se activa el grupo carboxilo del ácido benzoico. Un compuesto de la fórmula VI , en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior, y R3 y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I , se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V, en donde R6 es -S-CH3, y Z tiene el significado como se define para un compuesto de la fórmula I , con hidrazina (H2N-NH2) o N-alquilo ¡nferior-hidrazina (alquilo ¡nferior-NH-NH2), respectivamente, en un solvente adecuado, por ejemplo alcoholes inferiores, tales como etanol, de preferencia alrededor de la temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula VI , en donde R2 es alquilo inferior insustituido o sustituido o un radical heterocíclico, y R3 y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I , se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI, en donde R2 es hidrógeno, y R3 y R3' tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I , con un compuesto de la fórmula R2-OH, en donde R2 es alquilo inferior insustituido o sustituido o un radical heterocíclico, en donde el alquilo inferior sustituido o el radical heterocíclico está unido al grupo hidroxilo de R2-OH por medio de un átomo de carbono de la fracción de alquilo inferior o por medio de un átomo de carbono del anillo del radical heterocíclico, respectivamente, por ejemplo bajo condiciones de reacción de Mitsunobu, tales como las descritas en: Mitsunobu, Oyó; Synthesis 1981 , páginas 1-27.

Un compuesto de la fórmula V, en donde R6 es halógeno o -S- CH3, y Z tiene el significado como se define para un compuesto de la fórmula I , se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula Vi l : en donde R6 es halógeno o -S-CH3, respectivamente, y Z tiene el significado como se define para un compuesto de la fórmula I , con dimetil-acetal de N , N-dimetil-formamida, a temperatura elevada, de preferencia alrededor de 100°C.

Un compuesto de la fórmula Vil , en donde R6 es halógeno, y Z tiene el significado como se define para un compuesto de la fórmula I, se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI I I : en donde Z tiene el significado como se define para un compuesto de la fórmula I , con un compuesto de la fórmula IX: en donde R6 es halógeno, en la presencia de di-isopropil-amida de litio, en un solvente orgánico adecuado o en una mezcla de solventes, de preferencia empezando la reacción a una temperatura reducida, preferiblemente alrededor de -75°C, y dejándola que alcance la temperatura ambiente.

Un compuesto de la fórmula Vi l , en donde R6 es -S-CH3, y Z tiene el significado como se define para un compuesto de la fórmula I, se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula X: en donde Z tiene el significado como se define para un compuesto de la fórmula I , con un compuesto de la fórmula IX, en donde R6 es -S-CH3, en la presencia de di-isopropil-amida de litio, en un solvente orgánico adecuado o en una mezcla de solventes, de preferencia empezando la reacción a temperatura reducida, preferiblemente alrededor de -75°C, y dejándola que alcance la tem peratura ambiente.

Un compuesto de la fórmula X se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XI : en donde Hal es halógeno, tal como cloro, y Z tiene el significado como se define para un compuesto de la fórmula I , con N-0-dimetil-hidroxil-amina HCl en CH2CI2, por ejemplo bajo las condiciones descritas para el procedimiento análogo en Nahm , Steven; Weinreb, Steven M . ; Tetrahedron Lett. ; 1981 ; 22 (39); 3815-3818.

Los materiales de partida restantes son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con los procesos conocidos, o están comercialmente disponibles; o en particular, se pueden preparar empleando los procesos descritos en los Ejemplos.

Composiciones farmacéuticas, métodos, y usos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, y que se pueden utilizar especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas al principio. Se prefieren en especial las composiciones para administración enteral, tal como administración nasal, bucal, rectal, o especialmente oral , y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, a animales de sangre caliente, en especial seres humanos. Las composiciones contienen al ingrediente activo solo o, de preferencia, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se vaya a tratar y de la especie, su edad, peso, y condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, y del modo de administración. La presente invención también se refiere a pro-fármacos de un compuesto de la fórmula I que se convierten in vivo hasta el compuesto de la fórmula I como tal. Por consiguiente, se debe entender que cualquier referencia a un compuesto de la fórm ula I también se refiere a los profármacos correspondientes del compuesto de la fórmula I , según sea apropiado y conveniente. La invención también se refiere a compuestos de la fórmula I , o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como tales o en la forma de una composición farmacéutica, para utilizarse en un método para el tratamiento profiláctico, o en especial terapéutico, del cuerpo humano o animal, a un proceso para su preparación (en especial en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores), y a un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, primordialmente enfermedades tumorales, en especial las mencionadas anteriormente. La invención también se refiere a procesos y al uso de compuestos de la fórmula I , o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o especialmente de los compuestos de la fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o de preferencia a los compuestos de la fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como el componente activo (ingrediente activo). Si se desea, estas composiciones farmacéuticas también pueden contener componentes activos adicionales, por ejemplo citostáticos, y/o se pueden utilizar en combinación con los procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas o radiación. Se da preferencia a una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial seres humanos o mamíferos comercialmente útiles que sufran de una enfermedad que responda a la inhibición del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I, la cual comprende un compuesto de la fórmula I , de preferencia un compuesto de la fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. De la misma manera, se prefiere una composición farmacéutica para el manejo profiláctico o en especial terapéutico de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano o un mamífero comercialmente útil que requiera de dicho tratamiento, especialmente que sufra de esta enfermedad, la cual comprende, como ingrediente activo, en una cantidad que sea profilácticamente o en especial terapéuticamente activa contra estas enfermedades, un compuesto de la fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo, comprendiendo las formas de administración de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo, y comprendiendo las formas que no son del tipo de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria son, por ejemplo, tabletas recubiertas y no recubiertas, ampolletas, frascos, supositorios, o cápsulas. Los ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 1 .0 gramos de sustancia activa. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización. La invención se refiere de la misma manera a un proceso o a un método para el tratamiento de una de las condiciones patológicas mencionadas anteriormente en la presente, en especial de una enfermedad que responda a la inhibición del receptor del factor de crecimiento tipo insulina l , de manera especial de una enfermedad neoplásica correspondiente. Por consiguiente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I en un mam ífero, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I efectiva de un compuesto de la fórmula la: en donde: m es de 1 a 5; RT es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-X-, en donde R es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes Ri se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R-, vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I en un mamífero, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I efectiva de un compuesto de ia fórmula Ib: en donde: m es de 1 a 5; Ri es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical Realquilo inferior-X-, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5- C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes R^ se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R-¡ vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las preferencias mencionadas anteriormente para los compuestos, también se aplican a los métodos de utilización de los compuestos. Los compuestos de la fórmula la ó Ib, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar como tales o en la forma de composiciones farmacéuticas, de una manera profiláctica o terapéutica, de preferencia en una cantidad efectiva contra estas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo a un ser humano, que requiera de dicho tratamiento, utilizándose en especial los compuestos en la forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un individuo que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0.1 gramos a aproximadamente 5 gramos, de preferencia de aproximadamente 0.5 gramos a aproximadamente 2 gramos, de un compuesto de la presente invención. La presente invención se refiere en especial también al uso de un compuesto de la fórmula la ó Ib, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial de un compuesto de la fórmula I b que se mencione como preferido, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una composición farmacéutica con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente. La presente invención se refiere en especial al uso de un compuesto de la fórmula la ó I b, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial de un compuesto de la fórmula Ib que se menciona como preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, en especial de una enfermedad neoplásica, en particular una enfermedad que responda a la inhibición del receptor del factor de crecimiento tipo insulina l. También se puede utilizar con ventaja un compuesto de la fórmula I en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa, anti-estrógenos, inhibidores de topoisomerasa I , inhibidores de topoisomerasa I I , agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de desacetilasa de histona, inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MM P, inhibidores de mTOR, anti-metabolitos anti-neoplásicos, compuestos de platina, compuestos que reducen la actividad de quinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos anti-proliferativos, y temozolomida (TEMODAL®) . El término "inhibidores de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial exemestano y formestano, y en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol, y muy especialmente letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejem plo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AROMASI NMR. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARONMR. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMAM R. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARIMIDEXMR. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARAMR ó FEMARMR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORI M ETENMR. Una combinación de la invención que comprenda un agente anti-neoplásico que sea un inhibidor de aromatasa, es particularmente útil para el tratamiento de tumores de mama positivos para el receptor de hormonas. El término "anti-estrógenos", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que antagonizan el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEXMR. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTAM R. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,659,516, ó se puede adm inistrar, por ejemplo en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEXM R. El término "inhibidores de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, ¡rinotecano, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PN U-166148 (com puesto A1 de la Publicación Internacional Número WO 99/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSARMR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMTINM R. El término "inhibidores de topoisomerasa I I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYXM R), epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS R. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOLM R. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRI BLASTINMR. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARM ORUBICI N R. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOSM R. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRON R. El término "agentes activos en microtúbulos" se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos incluyendo, pero no limitándose a, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida, y epotilonas, tales como epotilona B y D. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTEREMR. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VI NBLASTIN R. P.M R. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARM ISTI NMR. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. El término "agentes alquilantes", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, y melfalano. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTI NMR. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXANMR. El término "inhibidores de desacetilasa de histona" se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa. El término "inhibidores de farnesil-transferasa" se refiere a los compuestos que inhiben la farnesil-transferasa y que poseen actividad anti-proliferativa.

El término "inhibidores de COX-2" se refiere a los compuestos que inhiben la enzima ciclo-oxigenasa tipo 2 (COX-2), y que poseen actividad anti-proliferativa, tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), y lumiracoxib (COX189). El térm ino "inhibidores de M M P" se refiere a los compuestos que inhiben la metaloproteinasa de matriz (MM P) , y que poseen actividad anti-proliferativa. El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR), CCI-779, y ABT578. El término "antimetabolitos antineoplásicos" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluoro-uridina, gemcitabina, 6-mercapto-purina, hidroxi-urea, metotrexato, edatrexato, y las sales de estos compuestos, y además ZD 1694 (RALTITREXEDM R), LY231514 (ALI MTAM R), LY264618 (LOMOTREXOLM R) , y OGT719. El término "compuestos de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, c/s-platina, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLATM R. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATINMR. El término "compuestos que reducen la actividad de quinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que reducen la actividad, por ejemplo, del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), de c-Src, de la quinasa C de proteína, del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), de la quinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, Flt-3, y de las quinasas dependientes de ciclina (CDKs), y los compuestos anti-angiogénicos que tengan un mecanismo de acción diferente de reducir la actividad de la quinasa de proteína. Los compuestos que reducen la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, especialmente la actividad de quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, y los compuestos que se enlazan con el factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular los compuestos, proteínas, y anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/35958, (que describe compuestos de la fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/1 1223, WO 00/2781 9, WO 01 /551 14, WO 01 /58899, y en la Patente Europea Número EP 0,769,947; aquéllos descritos por M . Prewett y colaboradores en Cáncer Research 59_ (1 999) 5209-5218; por F. Yuan y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770, Diciembre de 1996; por Z. Zhu y colaboradores, Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214; y por J. Mordenti y colaboradores en Toxicologic Pathology, Volumen 27, Número 1 , páginas 14-21 , 1999; en las Publicaciones I nternacionales Números WO 00/37502 y WO 94/1 0202; AngiostatinMR, descrita por M .S. O'Reilly y colaboradores, Cell 79, 1994, 315-328; y EndostatinMR, descrita por M.S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1997, 277-285; los compuestos que reducen la actividad del factor de crecimiento epidérm ico son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento epidérmico, en especial la actividad de quinasa de tirosina del receptor del factor de crecim iento epidérmico, y los compuestos que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular aquellos compuestos genérica y específicamente dados a conocer en las Patentes Números WO 97/02266 (que describe compuestos de la fórmula IV) , EP 0,564,409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0,566,226, EP 0,787,722, EP 0,837,063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y en especial WO 96/33980; los compuestos que reducen la actividad de c-Src incluyen, pero no se lim itan a, los compuestos que inhiben la actividad de quinasa de proteína tirosina de c-Src como se define más adelante, y los inhibidores de la interacción con SH2, tales como los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/07131 y WO 97/08193; los compuestos que inhiben la actividad de quinasa de proteína tirosina de c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que pertenecen a las clases de estructura de las pirrolo-pirimidinas, en especial pirrolo-[2,3-d]-pirimidinas, purinas, pirazo-pirimidinas, especialmente pirazo-[3,4-d]-pirimidinas, pirazo-pirimidinas, en especial pirazo-[3,4-d]-pirimidinas, y pirido-pirimidinas, en especial pipdo-[2,3-d]- pirimidinas. De preferencia, el término se refiere a los compuestos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 96/10028, WO 97/28161 , WO 97/32879, y WO 97/49706; los compuestos que reducen la actividad de la quinasa C de proteína son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente Europea Número EP 0,296, 1 10 (la preparación farmacéutica se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/48571 ), cuyos compuestos son inhibidores de la quinasa C de proteína; otros compuestos específicos que reducen la actividad de quinasa de proteína y que también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención son Imatinib (Gleevec®/Glivec®), PKC412, lressaM R (ZD 1839), PKI 166, PTK787, ZD6474, GW2016, CH IR-200131 , CEP-7055/CEP-5214, CP-547632, y KRN-633; los compuestos anti-angiogénicos que tienen un mecanismo de acción diferente de reducir la actividad de la quinasa de proteína ¡ncluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, talidomida (THALOMID), celecoxíb (Celebrex), SU5416, y ZD6126. El térm ino "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4, 100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEXMR. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901 .

El término "anti-andrógenos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEXMR), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636,505. El término "bengamidas" se refiere a las bengamidas y sus derivados que tienen propiedades anti-proliferativas. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, y ácido zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada D1DR0NELM R. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONEFOSM R. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELI DM R. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAM R. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAXMR. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANAT R. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONEL R. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejem plo bajo la marca comercial registrada ZOM ETAMR. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-DM 1 , erlotinib (TarcevaMR), bevacizumab (AvastinM R) , rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y Anticuerpo 2C4. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, I MS World Publications). Los com puestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula I , se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. La eficacia de los compuestos de la ¡nvención como inhibidores de la actividad de la quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I , se puede demostrar utilizando un "ELISA de Captura" celular. En este ensayo, se determina la actividad de los compuestos de la ¡nvención contra la auto-fosforilación inducida por el factor de crecimiento tipo insulina I (I GF-I) del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I. El ensayo se conduce como sigue: Para el ensayo, se utilizan fibroblastos de ratón N I H-3T3 transfectados con ADNc del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I humano (ADNc de IGF-IR humano completo: GenBank, Número de Acceso NM_000875), preparado como se describe en Kato y colaboradores, J. Biol. Chem. 268, 2655-61 , 1993. Las células que sobreexpresen el receptor del factor de crecimiento tipo insulina I humano se cultivan en un medio esencial m ínimo de Dulbecco (DM EM), conteniendo suero fetal de becerro al 10 por ciento (FCS). Para el ensayo, se aplican 5,000 células/pozo en el día 1 , en placas de 96 pozos (Costar #3595) en un medio de cultivo normal , y se incuban durante 2 días a 37°C en una incubadora de células con C02 estándar. La densidad de las células no excede del 70 al 80 por ciento en el día 3. En el día 3, se desecha el medio, y las células se incuban durante 24 horas en un medio m ínimo (DMEM, conteniendo suero fetal de becerro al 0.5 por ciento). Se agregan los compuestos de la fórm ula I [empezando a partir de las soluciones de suministro en sulfóxido de dimetilo 10 mM (DMSO)] para producir concentraciones finales de 0.01 , 0.03, 0.1 , 0.3, 1 , 3, y 10 µM, con el fin de determinar el valor IC50. Las células se incuban durante 90 minutos en la presencia de un compuesto de la fórmula I. Posteriormente, las células se estimulan con 50 microlitros de factor de crecimiento tipo insulina I (concentración final de factor de crecimiento tipo insulina I en el pozo = 10 nanogramos/mililitro) ; el factor de crecim iento tipo insulina I se obtiene en Sigma; Código de Producto: I 3769), y se incuban durante 10 minutos a 37°C. El medio se desecha, y las células se lavan dos veces con suero regulado con fosfato/O (= Suero Regulado con Fosfato sin CaCI2), y se lisan durante 1 5 minutos sobre hielo con 50 microlitros/pozo de regulador RI PA [Tris?CI 50 m M , pH = 7.2, NaCI 120 mM , EDTA 1 mM , EGTA 6 mM, NP-40 al 1 por ciento, NaF 20 mM, benzamidina 1 mM, pirofosfato de sodio 15 mM , fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM (PMSF), y Na3V04 0.5 M], y se agitan durante 10 minutos utilizando un agitador de placas de 96 pozos (= extractos celulares). Las placas negras Packard HTRF-96 se recubren con 50 microlitros de anticuerpo monoclonal (mAB) del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (Santa Cruz; Cat. No. : SC-462) en una concentración de 5 microgramos/mililitro a 4°C durante la noche. Las placas se lavan dos veces con Tween 20 al 0.05 por ciento (volumen/volumen) en suero regulado con fosfato (PBS), y una vez con H20 nanopura. El bloqueo se hace durante 2 horas a temperatura ambiente (RT) con albúmina de suero bovino al 3 por ciento (BSA) en regulador TBS-T (Tris-HCI 20 mM , pH = 7.6, NaCI 137 mM , Tween-20 al 0.05 por ciento). Después del bloqueo, las placas se lavan una vez con H20 nanopura. Los extractos celulares (40 microlitros/pozo) se pasan por pipeta sobre las placas Packard previamente recubiertas, junto con 40 microlitros del anticuerpo monoclonal PY-20 de ratón anti-fosfotirosina conjugado con fosfatasa alcalina (AP) (diluido a 1 : 1 ,000 en regulador RI PA; el anticuerpo se obtiene en Transduction Labs; Número de Catálogo: P 1 1 120). Después de incubar los extractos y el anticuerpo secundario durante 2 horas a 4°C, los extractos se desechan, las placas se lavan dos veces con Tween 20 al 0.05 por ciento (volumen/volumen) en suero regulado con fosfato, y una vez con agua nanopura. Luego se agregan 90 microlitros/pozo de sustrato de fosfatasa alcalina (CDP-Star; obtenido en Tropix; Número de Catálogo MS100RY), y las placas se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, seguido por la medición de la actividad de la fosfatasa alcalina en un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count. Los valores IC50 para los compuestos de la fórmula I se calculan mediante el análisis de regresión lineal utilizando el programa GraphPad Instat (Software GraphPad, EUA). Se encuentran valores IC50 en el intervalo de 5 nM a 1 µM , en especial en el intervalo de 5 nM a 300 nM . Actividad in vivo en el modelo de xenotrasplante de ratón sin pelo: los ratones sin pelo BALB/c hembras (de 8 a 12 semanas de edad, Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiza) se mantienen bajo condiciones estériles con agua y alimento al gusto. Se inducen tumores mediante inyección subcutánea de células tumorales (línea celular epitelial humana A-431 ; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, EUA, Número de Catálogo ATCC CRL 1555; línea celular de una mujer de 85 años de edad; línea celular de carcinoma epidermoide) en los ratones portadores. Los tumores resultantes pasan a través de cuando menos tres trasplantes consecutivos antes de iniciarse el tratamiento. Se implantan fragmentos de tumor (de aproximadamente 25 miligramos) subcutáneamente en el flanco izquierdo de los animales, utilizando una aguja trocar calibre 13 bajo anestesia con Forene® (Abbott, Suiza). El tratamiento con el compuesto de prueba se inicia tan pronto como el tumor ha alcanzado un volumen promedio de 100 milímetros cúbicos. El crecimiento tumoral se mide de dos a tres veces a la semana, y 24 horas después del último tratamiento, mediante la determinación de la longitud de dos ejes perpendiculares. Los volúmenes tumorales se calculan de acuerdo con los métodos publicados (ver Evans y colaboradores, Brit. J.

Cáncer 45, 466-8, 1982). La eficacia anti-tumoral se determina como el incremento promedio en el volumen del tumor de los animales tratados dividido entre el incremento promedio en el volumen del tumor de los animales no tratados (controles), y después de la multiplicación por 100, se expresa como T/C%. La regresión del tumor (dada en porcentaje) se reporta como el volumen de tumor promedio más pequeño en relación con el volumen de tumor promedio al principio del tratamiento. El compuesto de prueba se administra diariamente mediante alimentación con tubo. Como una alternativa a la línea celular A-431 , también se pueden utilizar otras líneas celulares de la misma manera, por ejemplo: la línea celular de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC No. HTB 22; ver también J . Nati. Cáncer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16, 1973); y la línea celular de carcinoma de próstata DU145 (ATCC No. HTB 81 ; ver también Cáncer Res. 37, 4049-58, 1 978).

Con base en estos estudios, un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la ¡nvención m uestra eficacia terapéutica, en especial contra las enfermedades proliferativas que respondan a la inhibición de la quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I .

Ejem plos : Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance.

Abreviaturas anh. Anhidro. DCM Diclorometano. DM F N , N-dimetil-formamida. ES-MS Espectroscopia de masas con pulverización de electrones. min Minuto/s. p.f. Punto de fusión. NM P N-metil-2-pirrolidona. h Hora. HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. r.t. Temperatura ambiente. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano. TPTU Tetrafluoro-borato de 2-(2-piridon-1 -il)-1 , 1 ,3,3- tetrametil-uronio. Tiempo de retención.

Reguladores para H PLC analítica: A = agua/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, y B = acetonitrilo/ácido trifluoro-acético al 0.09 por ciento. Grad 1 : Gradiente lineal desde el 2 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 7 minutos, y 3 minutos con el 100 por ciento de B ; columna: Nucleosil C18 de fase inversa, 250 milímetros x 4.6 milímetros, tamaño de partículas de 5 mieras, 100 Angstroms. Velocidad de flujo: 2.0 mililitros/minuto. Detección a 210 nanómetros. Grad 2: Gradiente lineal desde el 2 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 1 .75 minutos, y 0.75 minutos con el 100 por ciento de B; colum na: Chromolith speedROD, 50 x 4.6 milímetros. Velocidad de flujo: 3 mililitros/minuto. Detección a 215 nanómetros. Grad 3: Gradiente lineal desde el 20 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 7 minutos, y 2 minutos con el 100 por ciento de B; colum na: Nucleosil 100-3 C18-HD de fase inversa, 125 x 4 milímetros, tamaño de partículas de 5 mieras, 100 Angstroms. Velocidad de flujo: 1 .0 mililitros/minuto. Detección a 215 nanómetros.

Eje plo 1. {4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H- irazol-4-il]-p¡rimidin-2-il}-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-amina.

Una solución de 42 miligramos (0.08 milimoles) de (4-{4-[3-(3-benc¡loxi-fen¡l)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-pirrolidin-1 -il-metanona (Ejemplo 1 .9) en 2 mililitros de tetrahidrofurano anhidro, se agrega por goteo a una solución de 48 miligramos (1.2 milimoles) de LiAIH4 en 5 mililitros de tetrahidrofurano anhidro a 0°C y bajo una atmósfera de N2. Se rem ueve el baño de hielo, y la mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se apaga mediante la adición de agua, y la suspensión se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con DMC/MeOH, para proporcionar el compuesto del título: HPLC analítica: tR = 6.52 minutos (Gradiente 1 ); ES+-MS: m/eD = 503.7.

Ejem plo 1 .1. Metil-éster del ácido 3-benciloxi-benzoico. Se agregan 54 gramos (0.39 moles) de K2C03 a una solución de 20 gramos (0.13 moles) de metil-éster del ácido 3-hidroxi-benzoico (Fluka, Suiza) en 120 mililitros de N,N-dimetil-formamida anhidra. La mezcla se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente, y se agregan 17.2 mililitros (0.14 milimoles) de bromuro de bencilo (Merck, Dietikon, Suiza). Después de agitar durante 50 minutos a temperatura ambiente, se agrega agua, y la suspensión se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora a sequedad, con el fin de proporcionar el compuesto del título: H P LC anal ítica: tR = 1 .82 m in utos (G rad iente 2) ; ES+-M S: m/e0 = 243.1 .

Ejem plo 1.2. Acido 3-benciloxi-benzoico. Se agregan 12.5 gramos (283 milimoles) de LiOH«H20 en 170 mililitros de agua, a una solución de 23.0 gramos (94.9 milimoles) de metiléster del ácido 3-benciloxi-benzoico (Ejemplo 1.1 ) en 200 mililitros de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a 45°C durante 22 horas. Después de este tiempo, se agrega HCl 4 N para alcanzar un pH de 1 , y luego la suspensión se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora a sequedad, para proporcionar el compuesto del título: HPLC analítica: tR = 1 .87 minutos (Gradiente 2); ES"-MS : m/e0 = 227.3.

Ejem plo 1.3. 3-benciloxi-N-metoxi-N-metil-benzam ida. Se agregan 2.73 gramos (9.20 milimoles) de TPTU y 5.36 mililitros (31 .3 milimoles) de di-isopropil-etil-amina, a una solución de 2.0 gramos (8.76 milimoles) de ácido 3-benciloxi-benzoico (Ejemplo 1 .2) en 18 mililitros de N-metil-2-pirrolidona. Después de agitar la solución durante 15 minutos a temperatura ambiente, se agregan 0.94 gramos (9.64 milimoles) de clorhidrato de N, 0-dimetil-hidroxil-amina (Fluka, Buchs, Suiza) , y la solución se agita durante 18 horas. Se agrega acetato de etilo, y la mezcla se lava con NaHC03 al 5 por ciento, ácido ascórbico al 1 0 por ciento, agua, y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora a sequedad, para proporcionar el compuesto del título: HPLC analítica: tR = 1.75 minutos (Gradiente 2); ES+-MS: m/eQ = 272.3.

Ejem plo 1 .4. 2-cloro-4-metil-pirim idina. 200 gramos (227 moles) de 2,4-dicloro-6-metil-pirimid¡na (Aldrich, Buchs, Suiza) se suspenden en 2 litros de agua/etanol (1 : 1 , volumen/volumen) , y se calientan a 50°C con agitación. Después de la disolución, se agregan 331.3 gramos (5.07 moles) de polvo de zinc (Fluka, Buchs, Suiza), seguidos por 1 0 cristales de yodo. Después de agitar durante 20 horas a 50°C, la suspensión se filtra sobre HYFLO (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Suiza). Se agrega agua al filtrado, y la mezcla se extrae con terbutil-metil-éter. La capa orgánica se lava con salm uera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora a sequedad, para proporcionar el compuesto del título: HPLC analítica: tR = 2.92 minutos (Gradiente 3); p.f. : 44_47°c.

Ejem plo 1 .5. 2-(3-benciloxi-fenil)-2-(2-cloro-pirimidin-4-il)-etanona/ 1 -(3-benciloxi-fenil)-2-(2-cloro-pirimidin-4-il)-etenol. Se agregan 4.72 mililitros de una solución 1 .6 M de n-butil-litio en hexano, a una solución de 1 .08 mililitros de di-isopropil-etil-amina (7.56 milimoles) en 4.8 mililitros de tetrahidrofurano anhidro a -10°C y bajo una atmósfera de N2. La solución se enfría a -70°C, y entonces se agregan por goteo 900 miligramos (6.93 milimoles) de 2-cloro-4-metil-pirim¡dina (Ejemplo 1.4) disueltos en 3 mililitros de tetrahidrofurano anhidro. Después de agitar la mezcla durante 2 horas a -70°C, se agrega una solución de 1 .71 gramos (6.3 milimoles) de 3-benciloxi-N-metoxi-N-metil-benzamida (Ejemplo 1 .3) en 3 mililitros de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agita durante 18 horas, alcanzando lentamente la temperatura ambiente. La reacción se apaga con agua, y se agrega acetato de etilo. La fase orgánica se lava con NaHC03 al 5 por ciento, agua, salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano, para proporcionar el compuesto del título: ES+-MS: m/e0 = 339.4, 341.4.

Ejemplo 1.6. 1 -(3-benciloxi-fenil)-2-(2-cloro-pirimidin-4-il)-3- d imeti l-am ino-propenona. Se agregan 5.15 gramos (15.2 milimoles) de 1 -(3-benciloxi-fenil)-2-(2-cloro-pirimidin-4-il)-etanona (Ejemplo 1 .5) a 51 mililitros de dimetil-acetal de N, N-dimetil-formamida (Fluka, Buchs, Suiza), y la mezcla se calienta a 80°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 40 minutos. La solución entonces se evapora a sequedad para proporcionar el compuesto del título: HPLC analítica: tR = 1 .78 minutos (Gradiente 2); ES+-MS: m/e0 = 394.5.

Ejem plo 1 .7. 4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-2-cloro-pirimidina. Se agregan 0.5 mililitros (1 1 .1 milimoles) de monohidrato de hidrazina al 98 por ciento, a una solución de 4.38 gramos (1 1 .1 milimoles) de 1 -(3-benciloxi-fen i l)-2-(2-cloro-pirim id in-4-il)-3-d imeti l-amino-propenona (Ejemplo 1 .6) en 44 mililitros de etanol. La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 m inutos, y luego se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en acetato de etilo, y la solución se extrae con NaHC03 al 5 por ciento, agua, salm uera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora a sequedad, para proporcionar el compuesto del título: HPLC analítica: tR = 1.79 minutos (Gradiente 2); ES+-MS: m/e0 = 353.1.

Ejemplo 1.8. Ácido 4-{4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]- pirim id in-2-ilam ino}-benzoico. 800 miligramos (2.2 milimoles) de 4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H- pirazol-4-il]-2-cloro-pirimidina (Ejemplo 1 .7) y 370 miligramos (2.64 milimoles) de ácido 4-amino-benzoico (Fluka, Buchs, Suiza), se disuelven en 6 mililitros de dioxano/isopropanol (1 : 1 , volumen/volumen). La solución se calienta a 180°C durante 10 minutos en un horno de microondas (Emrys Optimizer, Personalchemistry, Uppsala, Suecia) . Se agrega acetato de etilo, y la solución se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con DCM/MeOH, para proporcionar el compuesto del título: HPLC analítica: tR = 7.02 minutos (Gradiente 1 ); ES+-MS: m/e0 = 464.6. Ejem plo 1.9. (4-{4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirim idin-2- ¡lam ino}-fenil)-pirrolidin-1 -il-metanona. Se agregan 66 miligramos (0.22 milimoles) de tetrafluoroborato de 2-(2-piridon-2-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio y 72 microlitros (0.42 milimoles) de di-isopropil-etil-amina, a una solución de 93 miligramos (0.2 milimoles) de ácido 4-{4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirim¡d¡n-2-ilamino}-benzoico en 2 mililitros de N,N-dimetil-acetamida. Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se agregan 33 microlitros (0.4 milimoles) de pirrolidina, y la solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrega acetato de etilo, y la solución se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora a seq uedad . El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con DCM/MeOH, para proporcionar el compuesto del título: HPLC analítica: tR = 7.24 minutos (Gradiente 1 ); ES+-MS: m/e0 = 517.1.

Ejemplo 2. {4-[3-(3-ben ciloxi-fen i l)-1H -pirazol -4-il]-p¡ rim ¡din -2-i l}-(4-d¡metil-amino-metil-fenil)-amina.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1, utilizando dimetil-amina en el paso 1.9. Compuesto del título: HPLC analítica: tR = 6.38 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 477.5.

Ejemplo 3. (4-{4-[3-(3-ben ciloxi-fen i l)-1H-p i razo l-4-il]-p i rim idin -2-ilamino}-fenil)-(4-met¡l-piperazin-1-¡l)-metanona.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1, utilizando 1-metil-piperazina en el paso 1.9. Compuesto del título: HPLC analítica: tR = 6.17 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 546.4.

Ejemplo 4. {4-[3-(3-ben ciloxi-fen i l)-1H -pirazol -4-¡l]-p i rim idin -2-i l}-[4-(4-metil-p¡perazin-1-ilmetil)-fenil]-amina.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1, utilizando 1-metil-piperazina en el paso 1.9. Compuesto del título: HPLC analítica: tR = 5.98 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 532.7.

Ejemplo 5. 4-{4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-ilamino}-N-(2,2,6-6-tetrametil-piperidin-4-il)-benzamida.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 , utilizando 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilamina en el paso 1 .9. Compuesto del título: HPLC analítica: tR = 6.46 minutos (Gradiente 1 ); ES+-MS: m/e0 = 602.5. Cada uno de los compuestos de los Ejemplos 1 a 5, muestra una inhibición del receptor del factor de crecimiento tipo insulina en el intervalo del 70 al 96 por ciento en una concentración de 10 µM.

Ejem plo 6. {4-[3-(4-ben ciloxi-fen i l)-1 H-pirazol-4-il]-pirim idin-2-il}-[4-(2-d imetil-am ino-etoxi)-fenil]-am ina. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 , utilizando etil-4-(benciloxi)-benzoato (MAYBRI DGE 03-1741 ) y 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil-amina, que se prepara en 3 pasos a partir de p-nitrofenol: Paso A: A la solución de 27.83 gramos (0.2 moles) de 4- nitro-fenil (Fluka 73560) en 420 mililitros de acetona, se le agregan 55.28 gramos (0.4 moles) de carbonato de potasio, 143.42 gramos (1 mol) de 1 - bromo-2-cloro-etano, 0.55 gramos (0.0033 moles) de yoduro de potasio, y 0.28 gramos (0.00087 moles) de bromuro de tetrabutil-amonio (Fluka 86860). La suspensión resultante se pone a reflujo durante 67 horas. Después de remover el solvente bajo presión reducida, el residuo se recupera en acetato de etilo, y se lava con agua. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran bajo presión reducida. Después de la trituración del residuo con ligroína, los cristales se filtran para obtener el 1 -(2-cloro-etoxi)-4-nitro-benceno. Paso B: 36 gramos (0.178 moles) de 1 -(2-cloro-etoxi)-4-nitro-benceno se disuelven en 360 mililitros de etanol, y se someten a hidratación catalítica a temperatura ambiente utilizando Pt02 (1 .5 gramos) como catalizador. La suspensión resultante se diluye con CH2CI2, se filtra, y se concentra hasta aproximadamente 150 mililitros. Después de enfriarse a 0°C, los cristales se filtran, se lavan, y se secan a 60°C al vacío, para obtener la 4-(2-cloro-etoxi)-fenil-am ina. Compuesto del título: p.f. : 87-91 °C; ES-MS: 172 [ +H]+; un solo pico en tR = 2.73 minutos (Sistema 1 ). Paso C: 1 1 .15 gramos (0.065 moles) de 4-(2-cloro-etox¡)-fenil-amina, se suspenden en 150 mililitros (1 .18 moles) de dimetil-amina (40 por ciento en agua; Fluka 38940), y se calienta con agitación en un reactor de presión a 4 bar durante 21 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluye con 150 mililitros de NaOH 2N, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (Na2S04), se filtran, y se evaporan bajo presión reducida, para obtener la 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil-amina. Compuesto del título: ES-MS: 181 [M+Hf; un solo pico en tR = 1 .10 minutos (Sistema 1 ). El compuesto del Ejemplo 6 muestra una inhibición del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I mediante los métodos descritos anteriormente.

Eiem plo 7 Tabletas 1 que comprenden los compuestos de la fórm ula (I) Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 50 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) mencionados en los Ejemplos 1 a 6 anteriores, de la siguiente composición, empleando los métodos de rutina: Fabricación: El ingrediente activo se combina con parte del almidón de trigo, la lactosa, y la sílice coloidal, y la mezcla se comprime a través de un tamiz. Se mezcla una parte adicional del almidón de trigo con 5 veces la cantidad de agua, en un baño de agua, para formar una pasta, y la mezcla que se hace primero se amasa con esta pasta, hasta que se forma una masa débilmente plástica. Los granulos secos se comprimen a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 3 milímetros, se mezclan con una mezcla previamente tamizada (tamiz de 1 milímetro) del almidón de trigo restante, el estearato de magnesio, y el talco, y se comprimen para formar tabletas ligeramente biconvexas.

Eiemplo 8 Tabletas 2 que comprenden los compuestos de la fórm ula (I) Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) de los Ejemplos 1 a 6, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprimen por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, Tamaño de la Perforadora de 10 milímetros).

Eiemplo 9 Cápsulas Se preparan cápsulas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) dados en los Ejemplos 1 a 6, de la siguiente com posición, de acuerdo con los procedimientos convencionales: La fabricación se hace mezclando los componentes y rellenándolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1 .

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I : en donde: m es de 1 a 5; R-, es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R -alquilo inferior-X-, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, am ino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes R-i se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R-i vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirim¡din-2-il}-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amina. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 , de la fórmula Ib: en donde: m es de 1 a 5; Rt es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-X-, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5- C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes R^ se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes RT vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-¡l}-[4-(2-di etil-amino-etoxi)-fenil]-amina. 3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde Ri es un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH-, o heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con N H u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-X-, en donde R4 es amino mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; m es 1 ; R2 es hidrógeno; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fen¡l)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amina. 4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 , 2, ó 3, en donde R-i es un alquilo inferior sustituido por un amino sustituido por di-alquilo inferior, un heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido por alquilo-N H-, heterociclilo-NH-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-O-, en donde R4 es amino insustituido o di-sustituido; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; m es 1 ; R2 es hidrógeno; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amina. 5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 , 2, 3, ó 4, en donde R-i es un alquilo inferior sustituido por un amino sustituido por di-alquilo inferior, o un piperazinilo sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un pirrolidinilo; piperidinilo, en donde el piperidinilo está enlazado con NH por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R -alquilo inferior-O-, en donde R4 es amino di-sustituido por alquilo inferior; o R5-C(=0)-, en donde R5 es un piperazinilo sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; m es 1 ; R2 es hidrógeno; o una sal de estos compuestos, con la condición de que se excluya el compuesto de {4-[3-(4-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amina. 6. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: {4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-¡l]-p¡rimidin-2-il}-(4-pirrolidin-1 -¡lmetil-fenil)-amina; {4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirim idin-2-il}-(4-dimetil-amino-metil-fenil)-amina; (4-{4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pir¡midin-2-ilamino}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -i l)-m etanona; {4-[3-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-p¡rimidin-2-il}-[4-(4-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amina; y 4-{4-[3-(3-ben ciloxi-fen il)-1 H-p i razol-4-il]-pirim id in-2-ilam ino}-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-benzam¡da. 7. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde R^ es alquilo inferior sustituido por amino, alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico, o R5-C(0)-. 8. Un compuesto de la reivindicación 7, en donde R-i es alquilo inferior sustituido por amino. 9. Un compuesto de la reivindicación 7, en donde R-¡ es alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico. 10. Un compuesto de la reivindicación 9, en donde la porción de alquilo es metileno, y el radical heterocíclico es un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o dos nitrógenos, y está insustituido o sustituido sobre uno o más átomos de carbono por un grupo alquilo inferior. 1 1 . Un compuesto de la reivindicación 7, en donde R1 es R5-C(O)-. 12. Un compuesto de la reivindicación 1 1 , en donde R5 es amino sustituido o un radical heterocíclico, en donde el radical heterocíclico es un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o dos nitrógenos, y está insustituido o sustituido sobre uno o más átomos de carbono por un grupo alquilo inferior. 13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en donde R2 es H. 14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en donde m es 1 . 15. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I : en donde: m es de 1 a 5; Ri es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R -alquilo inferior-X-, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes Ri se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes RT vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal de estos compuestos, para uso médico. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 ó 15, para uso médico. 17. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14 ó 15, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. 18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad se selecciona a partir del grupo que consiste en: tumores, por ejemplo tumores de mama, renales, de próstata, colo-rectales, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronales, de pulmón, uterinos, y gastro-intestinales, así como osteosarcomas y melanomas. 19. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14 ó 15, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad de vaso de injerto, o para prevenir o tratar estenosis de injerto de venas, restenosis, y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular. 20. Un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición del receptor del factor de crecim iento tipo insulina I en un mamífero, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I efectiva de un compuesto de la fórmula la: en donde: m es de 1 a 5; RT es alquilo inferior-sulfonilo; am ino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical R4-alquilo inferior-X-, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5-C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes Ri se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R-¡ vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21 . Un método de la reivindicación 20, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I efectiva de un compuesto de la fórmula Ib: en donde: m es de 1 a 5; R es alquilo inferior-sulfonilo; amino-sulfonilo insustituido, mono- o di-sustituido; amino insustituido, mono- o di-sustituido; un radical heterocíclico; alquilo Inferior sustituido por amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, un radical heterocíclico, heterociclilo-NH- ó heterociclilo-O-, en donde el heterociclilo está enlazado con NH u O por medio de un átomo de carbono del anillo; un radical Realquilo inferior-X-, en donde R es hidrógeno, halógeno, amino insustituido, mono- o di- sustituido, o un radical heterocíclico, y X es -S- u -O-; o un radical R5- C(=0)-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, hidroxilo libre o eterificado, amino insustituido, mono- o di-sustituido, o un radical heterocíclico; en donde los sustituyentes R^ se seleccionan independientemente unos de otros si m > 1 ; o dos sustituyentes R-¡ vicinales, junto con los átomos de carbono de fenilo con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico; y Z es benciloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 ó 15, para la preparación de una composición farmacéutica para el manejo terapéutico y/o profiláctico de una enfermedad que responda a la inhibición del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I . 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 ó 15, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 24. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 ó 15, junto con inhibidores de las enzimas de la síntesis de poliamina, inhibidores de la quinasa C de proteína, inhibidores de otras quinasas de tirosina, citoquinas, reguladores negativos del crecimiento, por ejemplo TGF-ß ó IFN-ß, inhibidores de aromatasa, anti-estrógenos, y/o fármacos citostáticos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.