JP2007509126A - 炎症の治療のためのピリミジン化合物 - Google Patents

炎症の治療のためのピリミジン化合物 Download PDF

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クレア，マイケル
ヘイゲン，ティモシー・ジェイ
フーデック，スティーヴン・シー
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ウェイアー，リチャード・エム
スー，シャンドン
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ファルマシア・コーポレーション
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Abstract

式（Ｉ）：［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２、及びＲ４は、本明細書に定義される通りである］の化合物を開示する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、その内容がそのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願番号６０／５１３，７７０（２００３年１０月２３日出願）の利益を特許請求する。
発明の分野
本発明は、概して抗炎症医薬剤に関し、具体的にはＩκＢキナーゼの一つであるＩＫＫ−２の阻害剤としてのピリミジン化合物に関する。さらに本発明は、そのような化合物を含んでなる組成物と、癌、炎症、及び関節炎のような炎症関連障害を治療するための方法に関する。
慢性関節リウマチは、人口の概ね１％が罹患している一般的な炎症性疾患である。この疾患は、患者の日常機能を深刻に制限する多数の疼痛性の腫脹関節を特徴として、罹患関節の破壊へ進行する場合がある。慢性関節リウマチの一般的な治療法は、抗炎症性ステロイド剤である。ステロイドは臨床的にきわめて有効であるが、多数の重篤な副作用のためにその使用が制限されている。従って、随伴する毒性なしにステロイドの効力を提供する抗慢性関節リウマチ治療薬へのニーズが存在する。ステロイドがその広範囲の抗炎症作用を発揮する機序の１つは、転写因子、ＮＦ−κＢの活性化を阻害することによる。ＮＦ−κＢは、ＣＯＸ−２及びｉＮＯＳのような炎症性酵素が含まれる、多様な細胞中の多くの初期誘導遺伝子の転写を調節することによって、免疫及び炎症応答において重要な役割を担う。ＮＦ−κＢは、阻害性タンパク質のＩκＢファミリーのメンバーによって細胞質において不活性型で隔離され、これにより、これら応答遺伝子の核中での遺伝子転写が妨げられる。細胞の刺激は、ＩκＢのリン酸化、ユビキノン化、及び分解をもたらし、それによりＮＦ−κＢが遺伝子転写の活性のために核へ放出される。ＲＡの患者由来の血管内皮と滑膜内層細胞では、ＮＦ−κＢの慢性的な活性化が実証されている。最近、ＩκＢをリン酸化して、それによりその分解を始動させる、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２）がクローニングされて、はじめて特性決定されたが、これらのキナーゼは、アンチセンス又は優性ネガティブＩＫＫ構築体がＮＦ−κＢの核転座を遮断してＮＦ−κＢとの連関が報告されている遺伝子を阻害するので、ＮＦ−κＢの活性化において不可欠な共通分母となるらしい。故に、ＩＫＫ−１及び／又はＩＫＫ−２は、医薬品開発の新規で強力な標的となる。
選択的ＩＫＫ−２阻害剤が、炎症性疾患の治療に有用であり得ることが報告されている。例えば、Karin et al., Nat. Revs. 3, 17-26, 2004 を参照のこと。
発明の要約
本発明は、一部分、式Ｉ：
Figure 2007509126
［式中、Ｘは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅにより置換されるアリールであり； 式中、Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＡは、Ｒ３からなる群より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、アリール、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、アシルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｃ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｃ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＮ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、及び−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
式中、Ｒ２は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり；
式中、Ｒ４は、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、及び−ＣＨ２ＯＲ５ａ、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂからなる群より選択され；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６は、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ８ｃは、ヒドリド、ニトロ、アジド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、ヒドリド、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキル、アリール、及びアラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアラルキル部分は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ２とＲ４は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環を形成する場合があり；
ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合があり；そして
ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合がある］のＩＫＫ−２阻害化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、上記に定義される、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体、希釈剤、又はアジュバントを含んでなる医薬組成物へ向けられる。
本発明はまた、炎症又は炎症関連障害を治療又は予防する方法へ向けられて、該方法は、そのような治療を必要とするか又はそのような炎症又は炎症関連障害に罹りやすい被検者へ式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含んでなる。
本発明の他の目的は、下記で一部明らかになり、そして一部指摘される。
好ましい態様の詳細な説明
本発明により、出願人は、式Ｉ：
Figure 2007509126
［式中、Ｘは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅにより置換されるアリールであり； 式中、Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＡは、Ｒ３からなる群より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、アリール、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、アシルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｃ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｃ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＮ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、及び−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
式中、Ｒ２は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり；
式中、Ｒ４は、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、及び−ＣＨ２ＯＲ５ａ、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂからなる群より選択され；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６は、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ８ｃは、ヒドリド、ニトロ、アジド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、ヒドリド、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキル、アリール、及びアラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアラルキル部分は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ２とＲ４は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環を形成する場合があり；
ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合があり；そして
ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合がある］のＩＫＫ−２阻害化合物の群、又はその医薬的に許容される塩を発見した。
式Ｉの化合物は、とりわけ、疼痛及び頭痛の治療における鎮痛薬として、又は発熱の治療用の下熱薬としてのように、被検者において炎症を治療するのに有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、限定されないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸異常性関節炎、神経病性関節炎、乾癬性関節炎、及び発熱性関節炎が含まれる関節炎を治療するのに有用であり得る。
本発明の化合物は、虚弱、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、月経痙攣（例、月経困難症）、早期分娩、腱炎、滑液嚢炎、乾癬、湿疹、熱傷、日焼け、皮膚炎のような皮膚状態、膵炎、肝炎、並びに、白内障手術及び屈折手術のような眼の手術が含まれる術後炎症の治療にさらに有用であり得る。本発明の化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸管症候群、及び潰瘍性大腸炎のような胃腸状態を治療するのにも有用であろう。本発明の化合物は、結直腸癌のような癌と、***、肺、前立腺、膀胱、頚部、及び皮膚の癌の予防又は治療に、並びに癌性幹細胞の治療に有用であろう。本発明の化合物は、血管系疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不能性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症が含まれる神経筋接合部疾患、多発性硬化症が含まれる白色物質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷後に起こる腫脹、心筋虚血、等のような疾患における炎症及び組織傷害を治療するのに有用であろう。
本化合物は、ウイルス感染症や嚢胞性線維症に関連したような肺炎症の治療にも有用であろう。本化合物は、アルツハイマー病が含まれる皮質性痴呆のようなある種の中枢神経系障害、並びに卒中、虚血、及び外傷より生じる中枢神経系傷害の治療にも有用であろう。本発明の化合物は、有害な副作用が有意に少ないという追加利益のある、関節炎の治療用のような抗炎症剤として有用である。これらの化合物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、及びアテローム性動脈硬化症の治療にも有用であろう。本化合物は、限定されないが、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、及び癌から生じる疼痛が含まれる、疼痛の治療にも有用であろう。本化合物は、アルツハイマー病のような痴呆の予防に有用であろう。
ヒト治療に有用であること以外に、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯動物、等が含まれる、伴侶動物、外来動物、及び農園動物の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、及びネコが含まれる。
本化合物は、ステロイド剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、及びＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤と一緒のように、他の慣用の抗炎症治療薬に一部又は完全に代わる、補助療法に使用してもよい。
本発明の化合物が利点を提供する可能性がある他の状態には、心臓血管系虚血、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、鬱血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、偏頭痛、緑内障、大動脈瘤、逆流性食道炎、下痢、過敏性腸管症候群、嚢胞性線維症、気腫、喘息、気管支拡張症、痛覚過敏（異疼痛）、及び脳虚血（病巣虚血、血栓性卒中、及び全身性虚血（例えば、心臓停止に続発する）のいずれも）が含まれる。
本発明の化合物は、急性及び慢性の体因性（痛感性又は神経障害性のいずれかの）疼痛が含まれる、疼痛の治療にも有用であり得る。本発明の化合物は、一般的なＮＳＡＩＤ又はオピオイド鎮痛薬が伝統的に投与される神経障害疼痛が含まれるどんな状況にも使用し得る。
抗新生物剤と本発明の化合物の併用治療は、有益な効果をもたらすか、あるいは、治療効果に必要とされる副作用起因剤の治療用量を低下させることによるか又は副作用起因剤により引き起こされる有毒な副作用の症状を直接抑えることによって、化学療法に関連した有毒な副作用を抑える可能性がある。本発明の化合物は、さらに、副作用を抑えるか又は効果を高めるために、放射線療法への補助薬として有用であり得る。本発明において、本発明の化合物と療法的に組み合わせることができる別の薬剤には、酵素シクロオキシゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」）を阻害することが可能であるあらゆる治療薬剤が含まれる。好ましくは、そのようなＣＯＸ−２阻害剤は、酵素シクロオキシゲナーゼ−１（「ＣＯＸ−１」）に比べてＣＯＸ−２を選択的に阻害する。そのようなＣＯＸ−２阻害剤は、「ＣＯＸ−２選択阻害剤」として知られている。より好ましくは、本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択阻害剤と療法的に組み合わせることができて、ここでＣＯＸ−２選択阻害剤は、in vitro 試験において、ＣＯＸ−１の阻害に対して少なくとも１０：１、より好ましくは少なくとも３０：１、そしてなおより好ましくは少なくとも５０：１の比率でＣＯＸ−２を選択的に阻害する。本発明の化合物との療法的組合せに有用なＣＯＸ−２選択阻害剤には、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ＡＢＴ−９６３（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン；ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ００／２４７１９に記載される）、又はメロキシカムが含まれる。本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択阻害剤のプロドラッグ、例えばパレコキシブとの療法的組合せにも有利に使用することができる。
本発明の化合物との組合せにおいて有用であり得る別の化学療法剤は、例えば、以下の非包括的で非限定的なリストより選択することができる：α−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチ（acanthi）葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナル（brequinar）ナトリウム、カルモフール（carmofur）、チバ−ガイギー ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、ステアリン酸リン酸シタラビン、シタラビンコンジュゲート、リリー ＤＡＴＨＦ、メリルダウ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉冨製薬 ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム ＥＨＮＡ、メルク社 ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬 ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリー ＬＹ−１８８０１１、リリー ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、ウェルカム ＭＺＰＥＳ、ノルスペリミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成 ＰＬ−ＡＣ、武田薬品 ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント ＴＩＦ、トリメトトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、大鵬薬品 ＵＦＴ、ウリシチン、塩野義製薬 ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガーマンハイム ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永製薬 ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンサイナミッド ＣＬ−２８６５５８、サノフィ ＣＹ−２３３、シプラテート、デグッサ Ｄ−１９−３８４、住友製薬 ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性の二白金化合物（diplatinum cytostatic）、エルバ ジスタマイシン誘導体、中外製薬 ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、エルバモント ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、ユニメッド Ｇ−６−Ｍ、キノイン ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム（hepsul-fam）、イホスファミド、イプロプラチン、ロスムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬 ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョン ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、プロター ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクライン ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社 ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬 ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、トリメラモール、大鵬薬品 ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、エルバモント ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素 ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素 ＡＮ−３、日本曹達 アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、ブリストル−マイヤーズ ＢＬ−６８５９、ブリストル−マイヤーズ ＢＭＹ−２５０６７、ブリストル−マイヤーズ ＢＭＹ−２５５５１、ブリストル−マイヤーズ ＢＭＹ−２６６０５、ブリストル−マイヤーズ ＢＭＹ−２７５５７、ブリストル−マイヤーズ ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬薬品 Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵 ＤＣ−１０２、協和発酵 ＤＣ−７９、協和発酵 ＤＣ−８８Ａ、協和発酵 ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵 ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義製薬 ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、エルバモント ＦＣＥ−２１９５４、藤沢薬品 ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢薬品 ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、カサリロジン、協和発酵 ＫＭ−５５３９、キリンビール ＫＲＮ−８６０２、協和発酵 ＫＴ−５４３２、協和発酵 ＫＴ−５５９４、協和発酵 ＫＴ−６１４９、アメリカンサイナミッド ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓 ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトザントロン、スミスクライン Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬 ＮＫ−３１３、日本化薬 ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシンＡ、東菱薬品 ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友製薬 ＳＭ−５８８７、雪印乳業 ＳＮ−７０６、雪印乳業 ＳＮ−０７、ソランジマイシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ製薬 ＳＳ−２１０２０、ＳＳ製薬 ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ製薬 ＳＳ−９８１６Ｂ、ステッフィマイシンＢ、大鵬薬品 ４１８１−２、タリソマイシン、武田薬品 ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリコザリンＡ、アップジョン Ｕ−７３９７５、協和発酵 ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢薬品 ＷＦ−３４０５、吉富製薬 Ｙ−２５０２４、ゾルビシン、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテック ＡＤ−５、杏林製薬 ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、抗ネオプラストンＡ１０、抗ネオプラストンＡ２、抗ネオプラストンＡ３、抗ネオプラストンＡ５、抗ネオプラストンＡＳ２−１、ヘンケル ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、イプセン−ビュフォール ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストル−マイヤーズ ＢＭＹ−４０４８１、ヴェスター ホウ素−１０、ブロモホスファミド、ウェルカム ＢＷ−５０２、ウェルカム ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、味の素 ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、ケメックス ＣＨＸ−２０５３、ケメックス ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランバート ＣＩ−９２１、ワーナー−ランバート ＣＩ−９３７、ワーナー−ランバート ＣＩ−９４１、ワーナー−ランバート ＣＩ−９５８、クランフェヌール、クラビリデノン、ＩＣＮ 化合物１２５９、ＩＣＮ 化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社 ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン、メルツ Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレイン酸、デカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマ ＤＭ−３４１、東洋ファルマ ＤＭ−７５、第一製薬 ＤＮ−９６９３、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラ ＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢薬品 ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、genkwadaphnin、中外製薬 ＧＬＡ−４３、グラクソ ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字 ＨＯ−２２１、ホモハーリントニン（homoharringtonine）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚製薬 ＪＩ−３６、ラモット Ｋ−４７７、大塚製薬 Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学 Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社 ＫＩ−８１１０、アメリカンサイナミッド Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、ルンドベック ＬＵ−２３−１１２、リリー ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ） ＭＡＰ、マリシン、メレルダウ ＭＤＬ−２７０４８、メドコ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティクス ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業 ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉 Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正製薬 ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクトレチド、小野薬品 ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、アクゾー Ｏｒｇ−１０１７２、パンクラチスタチン、パゼルリプテチン、ワーナー−ランバート ＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランバート ＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランバート ＰＤ−１３１１４１、ピエール・ファブレ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリへマトポルフィリン、ポリプレ酸、エファモール ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン プロテアーゼ ネクシンＩ、東菱薬品 ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビール ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテルリプチン、レチノール酸、ローヌ−プーラン ＲＰ−４９５３２、ローヌ−プーラン ＲＰ−５６９７６、スミスクライン ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友製薬 ＳＭ−１０８、クラレ ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ製薬 ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリー ＳＵＮ０２３７、サントリー ＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山化学 Ｔ−５０６、富山化学 Ｔ−６８０、タキソール、帝人 ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、イーストマン・コダック ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人 ＴＴ−８２、協和発酵 ＵＣＮ−０１、協和発酵 ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマン・コダック ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、山之内製薬 ＹＭ−５３４、ウログアニリン、コンブレタスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファミド、９−アミノ−２−（Ｓ）−カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エクセメスタン、デカペプチル（トリプトレリン）、又はω−３−脂肪酸。
本発明の化合物との組合せ療法に使用することができる放射線保護剤の例には、ＡＤ−５、アドクノン、アミホスチン誘導体、デトクス、ジメスナ、ｌ−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ＴＧＦ−ジェネンテク、チプロチモド、アミホスチン、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、ケトプロフェン経皮剤、ナブメトン、スーパーオキシドジスムターゼ（カイロン）、及びスーパーオキシドジスムターゼ（エンゾン）が含まれる。
本発明の化合物は、血管新生関連の障害又は状態、例えば、腫瘍増殖、転移、黄斑変性、及びアテローム性動脈硬化症の治療又は予防にも有用であり得る。
さらなる態様において、本発明は、緑内障のような眼科系の障害又は状態の治療又は予防用の治療組合せも提供する。例えば、本発明の化合物は、有利にも、緑内障に罹患した患者の眼内圧を低下させる薬物との治療組合せに使用することができる。そのような眼内圧低下薬には、限定なしに、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、又はウノプロストールが含まれる。本発明の化合物＋眼内圧低下薬の治療組合せは、それぞれが異なる機序に影響を及ぼすことによってその効果を達成すると考えられるので、有用であり得る。
本発明の別の組合せにおいて、本発明の化合物は、ベンゾチエピン又はベンゾチアゼピン抗高脂血症薬のような抗高脂血症又はコレステロール低下薬との治療組合せに使用することができる。本発明の治療組合せに有用なベンゾチエピン抗高脂血症薬の例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９９４，３９１号に見出すことができる。いくつかのベンゾチアゼピン抗高脂血症薬がＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９３／１６０５５に記載されている。あるいは、本発明の化合物との組合せにおいて有用な抗高脂血症又はコレステロール低下薬は、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤であり得る。本発明の治療組合せに有用なＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の例には、個別に、ベンフルオレクス、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ＺＤ−９７２０（ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９７／０６８０２に記載されている）、ＺＤ−４５２２（カルシウム塩について、ＣＡＳ Ｎｏ．１４７０９８−２０−２；ナトリウム塩について、ＣＡＳ Ｎｏ．１４７０９８−１８−８；ヨーロッパ特許番号ＥＰ５２１４７１に記載されている）、ＢＭＳ １８０４３１（ＣＡＳ Ｎｏ．１２９８２９−０３−４）、又はＮＫ−１０４（ＣＡＳ Ｎｏ．１４１７５０−６３−２）が含まれる。本発明の化合物＋抗高脂血症又はコレステロール低下薬の治療組合せは、例えば、アテローム性動脈硬化巣の血管中での形成のリスクを低下させるのに有用であり得る。例えば、アテローム性動脈硬化巣は、しばしば、血管中の炎症部位で始まる。抗高脂血症又はコレステロール低下薬が血中の脂質レベルを低下させることによってアテローム性動脈硬化巣の形成のリスクを低下させることは定説になっている。本発明を単一の作用機序へ限定することなく、この組合せの化合物は、１つのやり方で協奏的に作用して、例えば、血中脂質レベルを低下させることと協奏的に血管の炎症を抑えることによって、アテローム性動脈硬化巣の改善された制御をもたらす可能性があると考えられる。
本発明の別の態様において、本化合物は、偏頭痛のような中枢神経の状態又は障害の治療用の他の化合物又は療法との組合せに使用することができる。例えば、本化合物は、カフェイン、５−ＨＴ−１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、又はフロバトリプタンのようなトリプタン）、ドパミンＤ４アンタゴニスト（例、ソネピプラゾール）、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン、ジクロラルフェナゾン、ブタルビタール、麦角アルカロイド（例、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、エルゴノビン、又はメチルエルゴノビン）、三環系抗うつ薬（例、アミトリプチン又はノルトリプチリン）、セロトニン作動性アンタゴニスト（例、メチセルギド又はシプロヘプタジン）、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト（例、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、ナドロール、又はメトプロロール）、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（例、フェニルジン又はイソカルボキサジド）との治療組合せに使用することができる。
本発明には、他のキナーゼに優ってＩＫＫ−２を選択的に阻害する化合物が含まれる。そのような他のキナーゼには、限定されないが、Ａｂｌ（ｈ）、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＭＰＫ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＢＴＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＣａＭＫＩＶ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１、ＣＫ１（ｙ）、ＣＫ１δ、ＣＫ２、ｃ−ＲＡＦ（ｈ）、ＣＳＫ、ｃＳＲＣ（ｈ）、ＤＹＲＫ１ａ、ＥＲＫ２、Ｆｙｎ、ＧＳＫ３β、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＫＫ１、ＩＫＫｉ、ＩＫＫ２（ｈ）、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ１ｃ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ１α１（ｈ）、ＪＮＫ２、ＪＮＫ２α２（ｈ）、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、ＭＡＰＫ１（ｈ）、ＭＡＰＫ２（ｈ）、ＭＡＰＫ２／ＥＲＫ２、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１ａ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＭＥＫ１、ＭＫ−２、ＭＫ−３、ＭＫＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＫＫ７、ＭＫＫ７β（ｈ）、ＭＮＫ、ＭＲＳＫ２／ＡＰＫＡＰｋ１ｂ、ＭＳＫ、ＭＳＫ１、ＮＥＫ２ａ、ＮＥＫ６、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８δ、ｐ３８γ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＫ１、ＰＨＫ、ＰＫＡ、ＰＫＢΔｐｈ、ＰＫＣζ、ＰＫＣα、ＰＫＣγ、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＲＡＫ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、Ｒｓｋ２、ＲＳＫＢ、ＳＡＰＫ２ａ／ｐ３８、ＳＡＰＫ２ｂ、ＳＡＰＫ２ｂ／ｐ３８β２、ＳＡＰＫ３、ＳＡＰＫ３／ｐ３８ｇ、ＳＡＰＫ４、ＳＡＰＫ４／ｐ３８ｄ、ＳＧＫ、ＴＢＫ−１、及びＺＡＰ−７０が含まれる。本化合物は、約１０μＭ未満、好ましくは約１μＭのＩＫＫ−２ ＩＣ５０を有し、少なくとも５０、又は少なくとも１００のＩＫＫ−１阻害に対するＩＫＫ−２阻害の選択比を有する場合がある。本化合物は、１０μＭより大きいか又は１００μＭより大きいＩＫＫ−１ ＩＣ５０を有する場合がある。
１つの好ましい態様において、式Ｉの化合物は、化合物［ここで、Ｘは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅにより置換されるＣ５−１２アリールであり；
ここで、Ａは、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロシクロアルケニル、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＡは、Ｒ３からなる群より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−１２アリール、Ｃ２−６アルケニル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ２−１０アシルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｃ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｃ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＮ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、及び−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアルケニル部分は、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ４は、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、及び−ＣＨ２ＯＲ５ａ、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂからなる群より選択され；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６は、ヒドリド、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−１２アリール、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ヒドリド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１０アミノアシル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ２−１０アシルオキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ２−１０アシル）、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ２−１０アミノアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルジオキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ２−６アルキニルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、又は５〜１２員のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ２−１２アルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ８ｃは、ヒドリド、ニトロ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１０アミノアシル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ２−１０アシルオキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ２−１０アシル）、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ２−１０アミノアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルジオキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ２−６アルキニルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、又は５〜１２員のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ２−１２アルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、ヒドリド、Ｃ１−６アルキル、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、４〜１８員のヘテロアラルキル、Ｃ５−１２アリール、及びＣ４−１８アラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアラルキル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ２とＲ４は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環を形成する場合があり；
ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合があり；そして
ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合がある］、又はその医薬的に許容される塩である。
１つの特に好ましい態様において、式Ｉの化合物は、化合物［ここで、Ｘは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、及びインデニルからなる群より選択され、ここでＸは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅにより置換され；
ここで、Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、及びピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニルからなる群より選択され、ここでＡは、Ｒ３からなる群より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｃ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｃ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＮ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、及び−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂからなる群より独立して選択され、ここで前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、又はペンテニルは、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ４は、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、及び−ＣＨ２ＯＲ５ａ、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂからなる群より選択され；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６は、ヒドリド、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びイソインドールジオニルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より独立して選択され、ここで前記メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル、又はフェニルエチルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びイソインドールジオニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はイソインドールジオニルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、及びプロピルアミノヘキシルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ８ｃは、ヒドリド、ニトロ、アジド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より選択され、ここで前記メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル、又はフェニルエチルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びイソインドールジオニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はイソインドールジオニルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、及びプロピルアミノヘキシルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、イソインドールジオニルエチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ベンジル、及びフェニルエチルからなる群より独立して選択され、ここで前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、又はフェニルエチルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ２とＲ４は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環を形成する場合があり；
ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合があり；そして
ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合がある］、又はその医薬的に許容される塩である。
特に好ましい態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Figure 2007509126
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、及びＲ４は、式Ｉについて上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
特に好ましい態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2007509126
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、アリール、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、アシルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｃ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｃ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ａＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＲ８ａＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
式中、Ｒ２は、−ＮＨＲ１１であり；
ここで、Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアラルキルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ８ａは、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ８ｂは、ヒドリド、ニトロ、アジド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ９は、ヒドリド、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキル、アリール、及びアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアラルキル部分は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；そして
ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ１１は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
１つの好ましい態様において、式ＩＩＩの化合物は、化合物［ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−１２アリール、Ｃ２−６アルケニル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ２−１０アシルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｂ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ａＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＲ８ａＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアルケニル部分は、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ７は、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ８ａは、ヒドリド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１０アミノアシル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ２−１０アシルオキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ２−１０アシル）、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ２−１０アミノアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルジオキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ２−６アルキニルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、又は５〜１２員のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ２−１２アルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ８ｂは、ヒドリド、ニトロ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１０アミノアシル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ２−１０アシルオキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ２−１０アシル）、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ２−１０アミノアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルジオキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ２−６アルキニルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、又は５〜１２員のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ２−１２アルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ９は、ヒドリド、Ｃ１−６アルキル、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、４〜１８員のヘテロアラルキル、Ｃ５−１２アリール、及びＣ４−１８アラルキルからなる群より選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアラルキル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ１１は、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される］、又はその医薬的に許容される塩である。
１つの特に好ましい態様において、式ＩＩＩの化合物は、化合物［ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｂ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ａＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＲ８ａＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され、ここで前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、又はペンテニルは、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ７は、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ８ａは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より選択され、ここで前記メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル、又はフェニルエチルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びイソインドールジオニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はイソインドールジオニルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、及びプロピルアミノヘキシルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ８ｂは、ヒドリド、ニトロ、アジド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より選択され、ここで前記メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル、又はフェニルエチルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びイソインドールジオニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はイソインドールジオニルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、及びプロピルアミノヘキシルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ９は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、イソインドールジオニルエチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ベンジル、及びフェニルエチルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、又はフェニルエチルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ１１は、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より選択される］、又はその医薬的に許容される塩である。
別の特に好ましい態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
Figure 2007509126
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ１０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＣＯ（ＯＲ８）、−ＮＨＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され；そして
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、ヒドリド、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びアルケニルからなる群より独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
１つの好ましい態様において、式ＩＶの化合物は、化合物［ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＲ１０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＣＯ（ＯＲ８）、−ＮＨＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され；そして
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、ヒドリド、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ４−１８シクロアルキルアルキル、及びＣ２−６アルケニルからなる群より独立して選択される］、又はその医薬的に許容される塩である。
１つの特に好ましい態様において、式ＩＶの化合物は、化合物［ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ１０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＣＯ（ＯＲ８）、−ＮＨＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され；そして
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、ヒドリド、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、及びエテニル、プロペニル、ブテニル、及びペンテニルからなる群より独立して選択される］、又はその医薬的に許容される塩である。
特に好ましい態様において、式Ｉの化合物は、以下の表Ｉに示す化合物からなる化合物の群より選択される：
表Ｉ
Figure 2007509126
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別の好ましい態様において、式Ｉの化合物は、以下の表ＩＩに示す化合物からなる化合物の群より選択される：
表ＩＩ
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定義
用語「ヒドリド」は、単一の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド残基は、例えば、酸素原子へ付いてヒドロキシル残基を形成しても、２つのヒドリド残基が炭素原子へ付いてメチレン（−ＣＨ２−）残基を形成してもよい。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン原子を意味する。
用語「カルボニル」は、単独で、又は「アルキルカルボニル」のように他の用語とともに使用されて、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で、又は「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに使用されて、−ＣＯ２Ｈを意味する。
用語「スルホニル」は、単独で、又はアルキルスルホニルのように他の用語へ連結して使用されて、２価の残基：−ＳＯ２−を意味する。
用語「アミド」には、それ自身で、又は「アミドアルキル」、「Ｎ−モノアルキルアミド」、「Ｎ−モノアリールアミド」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」のように他の用語とともに使用されるとき、アミノ残基で置換されたカルボニル残基が含まれる。
用語「Ｎ−アルキルアミド」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」は、１つのアルキル残基と２つのアルキル残基でそれぞれ置換されたアミド基を意味する。
用語「Ｎ−モノアリールアミド」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」は、１つのアリール残基と、１つのアルキル及び１つのアリール残基でそれぞれ置換されたアミド残基を意味する。
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」には、ヒドロキシル残基とアルキル残基で置換されたアミド残基が含まれる。
用語「スルファミル」又は「スルホンアミジル」は、アミノ残基で置換されて、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成する、スルホニル残基を意味する。このアミノ残基は、アルキル及び／又はアリール部分で置換されて、例えば、「Ｎ−アルキルスルファミル」、「Ｎ−アリールスルファミル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」残基を形成する場合がある。
用語「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２残基を意味する。
用語「シアノアミジノ」は、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨ２残基を意味する。
用語「アルキル」には、単独で、又は「ハロアルキル」及び「アルキルスルホニル」のように他の用語内で使用されて、１〜約２０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の残基が含まれる。より好ましいのは、１〜約８の炭素原子を有する「低級アルキル」残基である。アルキル残基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれる）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる）、ペンチル（ｎ−ペンチル及びイソアミルが含まれる）、ヘキシル、オクチル、等が含まれる。
用語「シクロアルキル」には、３〜１０の炭素原子を有する残基が含まれ、単環系、二環系、及び三環系の残基が含まれる。シクロアルキル残基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロインジル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、及びビシクロ［４．２．２］デシルが含まれる。
用語「アルキルカルボニル」には、アルキル残基で置換されたカルボニル残基を有する残基が含まれる。アルキルカルボニル残基の例は、アセチルである。
用語「アルキルチオ」には、２価イオウ原子へ付いた、１〜１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル残基を含有する残基が含まれる。アルキルチオ残基の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
用語「アルキルスルフィニル」には、２価の−Ｓ（＝Ｏ）−残基へ付いた、１〜１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル残基を含有する残基が含まれる。アルキルスルフィニル残基の例は、メチルスルフィニル（ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）−）である。
用語「アルキルスルホニル」には、２価のスルホニル残基：−ＳＯ２−へ付いた、上記に定義されるアルキル残基が含まれる。
用語「アミドアルキル」には、アミド残基で置換されたアルキル残基が含まれる。
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」には、Ｎ，Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド残基で置換されたアルキル残基が含まれる。
用語「アミノアルキル」には、アミノ残基で置換されたアルキル残基が含まれる。
用語「カルボキシアルキル」には、カルボキシル部分がアルキル残基へ付いた残基が含まれる。
用語「ハロアルキル」には、アルキル炭素原子の任意の１以上が上記に定義されるハロで置換されている残基が含まれる。具体的に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル残基である。モノハロアルキル残基は、例えば、１つのブロモ、クロロ、又はフルオロ原子を残基内に有してよい。ジハロアルキル残基は、２つの同じハロ原子を有しても、異なるハロ残基の組合せを有してもよく；ポリハロアルキル残基は、２より多い同じハロ原子を有しても、異なるハロ残基の組合せを有してもよい。
用語「ヒドロキシアルキル」には、１〜約１０の炭素原子を有し、そのいずれも１以上のヒドロキシル残基で置換されてよい、直鎖又は分岐鎖のアルキル残基が含まれる。
用語「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」は、１つのアルキル残基と２つのアルキル残基でそれぞれ置換されたアミノ基を意味する。
用語「アルコキシ」には、１〜約１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のオキシ含有アルキル残基が含まれる。「アルコキシ」残基の例には、メトキシ及びブトキシが含まれる。
用語「アルコキシアルキル」には、１〜約１０の炭素原子が、１〜約１０の炭素原子をそれぞれ有する１以上のアルコキシ残基により置換された直鎖又は分岐鎖のアルキル残基が含まれる。
「アルコキシ」又は「アルコキシアルキル」残基は、フルオロ、クロロ、又はブロモのような１以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルコキシアルキル」残基となる場合がある。
用語「アルコキシカルボニル」は、上記に定義されるようなアルコキシ残基を含有して、酸素原子を介してカルボニル残基へ付く残基を意味する。そのようなアルコキシカルボニル残基の例には、メトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
用語「アルコキシカルボニルアルキル」には、上記に定義されたアルコキシカルボニル部分を有して、アルキル残基へ置換される残基が含まれる。そのようなアルコキシカルボニルアルキル残基の例には、メトキシカルボニルエチル（−（ＣＨ２）２（Ｏ＝）ＣＯＣＨ３）及びｔ−ブトキシカルボニルエチル（−（ＣＨ２）２（Ｏ＝）ＣＯＣ（ＣＨ３）３）が含まれる。
用語「アルキルアミノアルキル」には、窒素原子がアルキル残基で置換されたアミノアルキル残基が含まれる。
用語「アルキルカルボニルアルキル」は、「アルキルカルボニル」残基で置換されたアルキル残基を意味する。
用語「アルケニル」には、単独で、又は「ハロアルケニル」のように他の用語内で使用されて、２〜約２０の炭素原子を有して、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖残基が含まれる。アルケニル残基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、等が含まれる。
用語「シクロアルケニル」には、３〜１０の炭素原子を有して、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する不飽和残基が含まれ、単環系、二環系、及び三環系の残基が含まれる。シクロアルケニル残基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、デカヒドロナフテニル、ヘキサヒドロインデニル、ヘキサヒドロペンタレニル、ビシクロ［２．１．０］ペンテニル、ビシクロ［１．１．１］ペンテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、及びビシクロ［４．２．２］デセニルが含まれる。
用語「アルキニル」には、単独で、又は「ハロアルキニル」のように他の用語内で使用されて、２〜約２０の炭素原子を有して、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖残基が含まれる。アルキニル残基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、等が含まれる。
用語「アリール」は、単独で、又は組合せにおいて、１，２、又は３の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここでその環の少なくとも１つは芳香族であり、そしてここでそのような環は、付属的なやり方で一緒に付いても、縮合してもよい。アリール残基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インジル、及びビフェニルが含まれる。アリール部分は、単独で、又は組合せにおいて、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及びカルボキシルからなる群より選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい。
用語「アラルキル」には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、及びジフェネチルのような、アリール置換アルキル残基が含まれる。
用語「アリールスルホニル」には、スルホニル残基へ付いた、上記に定義されるアリール残基が含まれる。
用語「アシル」は、単独で、又は「アシルアミノ」のように用語内で使用されて、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基により提供される残基を意味する。
用語「アシルアミノ」には、アシル基で置換されたアミノ残基が含まれる。「アシルアミノ」残基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）である。
用語「複素環式」又は「複素環」は、飽和又は不飽和の単環又は多環の炭素環式系を意味し、ここでこの系中の１以上の炭素原子は、窒素、イオウ、リン、及び／又は酸素により置き換えられる。用語「複素環式」には、「ヘテロアリール」基が含まれ、これは、環のうち少なくとも１つが芳香族である、１、２、又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここでその環の少なくとも１つは芳香族であり、ここでそのような環は、付属的なやり方で一緒に付いても、縮合してもよく、そしてここで環中の１以上の炭素原子は、窒素、イオウ、リン、及び／又は酸素により置き換えられる。「複素環式」には、例えば、以下の構造：
Figure 2007509126
［式中、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、炭素、イオウ、リン、酸素、又は窒素であり、但し、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３の１つは炭素以外であるが、別のＺ原子へ二重結合によって付くとき、又は別の酸素又はイオウ原子へ付くときは、酸素でもイオウでもない］が含まれる。さらに、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３へは、それぞれが炭素である時にのみ、随意の置換基が付くと理解される。例えば、用語「ヘテロシクリル」には、以下の基のそれぞれが含まれるが、この収載は、この定義をこれらの基にのみ限定することを意味しない：フラニル；チエニル；ピロリル；２−イソピロリル；３−イソピロリル；ピラゾリル；２−イソイミダゾリル；１，２，３−トリアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；１，２−ジチオリル；１，３−ジチオリル；１，２，３−オキサチオリル；イソオキサゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；１，２，３−オキサジアゾリル；１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル；１，３，４−オキサジアゾリル；１，２，３，４−オキサトリアゾリル；１，２，３，５−オキサトリアゾリル；１，２，３−ジオキサゾリル；１，２，４−ジオキサゾリル；１，３，２−ジオキサゾリル；１，３，４−ジオキサゾリル；１，２，５−オキサチアゾリル；１，３−オキサチオリル；１，２−ピラニル；１，４−ピラニル；１，２−ピラノニル；１，４−ピラノニル；１，２−ジオキシニル；１，３−ジオキシニル；ピリジル；ピリダジル；ピリミジル；ピラジニル；ピペラジル；１，３，５−トリアジニル；１，２，４−トリアジニル；１，２，３−トリアジニル；１，２，４−オキサジニル；１，３，２−オキサジニル；１，３，６−オキサジニル；１，２，６−オキサジニル；１，４−オキサジニル；ｏ−イソオキサジニル；ｐ−イソオキサジニル；１，２，５−オキサチアジニル；１，４−オキサジニル；ｏ−イソオキサジニル；ｐ−イソオキサジニル；１，２，５−オキサチアインジル；１，２，６−オキサチアインジル；１，４，２−オキサジアインジル；１，３，５，２−オキサジアインジル；モルホリノ；アゼピニル；オキセピニル；チエピニル；１，２，４−ジアゼピニル；ベンゾフラニル；イソベンゾフラニル；ベンゾチオフラニル；イソベンゾチオフラニル；インドリル；インドレニル；２−イソベンザゾリル；１，５−ピリンジニル；ピラノ［３，４−ｂ］ピロリル；イソインダゾリル；インドキサジニル；ベンゾオキサゾリル；アントラニリル；１，２−ベンゾピラニル；キノリル；イソキノリル；シンノリニル；キナゾリル；ナフチリジル；ピリド［３，４−ｂ］ピリジル；ピリド［３，２−ｂ］ピリジル；ピリド［４，３−ｂ］ピリジル；１，３，２−ベンゾオキサジル；１，４，２−ベンゾオキサジル；２，１，３−ベンゾオキサジル；３，１，４−ベンゾオキサジル；１，２−ベンゾイソオキサジル；１，４−ベンゾイソオキサジル；カルバゾリル；キサンテニル；アクリジニル；プリニル；チアゾリジル；ピペリジル；ピロリジル；１，２−ジヒドロアジニル；１，４−ジヒドロアジニル；１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジアジニル；ペルヒドロ−１，４−ジアジニル；１，２−チアピラニル；及び１，４−チアピラニル。複素環式部分は、単独で、又は組合せにおいて、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及びカルボキシルからなる群より選択される１以上の置換基により随意に置換される場合がある。
用語「ヘテロアリール」には、上記に定義されるアリール残基と複素環式基が縮合している残基も含まれる。そのような縮合した二環系残基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」には、ピリジルメチル及びチエニルメチルのように、複素環で置換されたアルキル残基が含まれる。
用語「ベンジル」及び「フェニルメチル」は、交換可能である。
「組合せ療法」、「同時投与」、「と一緒の投与」、又は「同時療法」という句には、別の鎮痛剤のような別の治療薬剤との組合せにおける選択的ＩＫＫ−２阻害剤の使用を定義するとき、医薬組合せの有益な効果を提供する可能性がある方式において連続したやり方で各剤を投与することが含まれると企図され、これら活性剤の一定比を有する単一カプセル剤又は投与デバイス、又は各剤についての多数の別個のカプセル剤又は投与デバイスにおけるように、実質的に同時のやり方でこれらの薬剤を同時投与することも企図される（ここで別個のカプセル剤又は投与デバイスは、一緒に同時に服用しても、この組合せの構成薬剤の両方から有益な効果を受けるのに十分な時間内に服用してもよい）。
治療の目的についての用語「被検者」には、疼痛、炎症、及び／又は既知の炎症関連障害のいずれかの予防が必要であるか、又はそれを有しているあらゆるヒト又は動物の被検者が含まれる。被検者は、典型的には、ヒト被検者である。
本明細書に使用する句「治療組合せ」は、２以上の治療化合物と、随意に、治療化合物が実質的に同時に、又は連続的に投与されても、各治療化合物の有益な効果を所望されるときにもたらす剤形を提供するために使用される１以上の医薬的に許容される担体の組合せを意味する。
本明細書に使用する句「治療有効」は、治療化合物の量、又は組合せ療法において組み合わせた治療化合物の量に関連する。この量又は組合せ量は、炎症又は炎症関連の疾患又は状態を予防、阻害、抑制、又は一掃するという目標の１以上を達成する。組合せ療法における各剤の「治療有効」量は、各剤それ自身を使用する治療に使用する量より少ないことが期待され、その一方で、代わりの療法、即ち、各剤それ自身のより高用量の単独療法と典型的に関連する不都合な副作用を回避する。
用語「治療すること」又は「治療する」は、被検者において、症状を緩和する、一時的又は永続的なベースのいずれかで原因を一掃する、又は症状の出現を防ぐか又は遅らせることを意味する。用語「治療」には、限定されないが、上記に記載の疾患又は障害のいずれかと関連した疼痛及び／又は炎症の緩和、原因の一掃、又は予防が含まれる。
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を生成する酸より形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシラート、クエン酸塩、エジシレート、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシラート、及びトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
好適な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基より形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩、及びヘミカルシウム塩も形成される場合がある。
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、３つの方法の１以上により製造することができる：（ｉ）式Ｉの化合物を所望される酸又は塩基と反応させることによる；（ｉｉ）所望される酸又は塩基を使用して、式Ｉの化合物の好適な前駆体より酸又は塩基に不安定な保護基を外すことによるか又は好適な環式前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを開環することによる；又は（ｉｉｉ）適切な酸又は塩基との反応によるか又は好適なイオン交換カラムの手段により、式Ｉの化合物のある塩を別の塩へ変換することによる。３つの反応は、いずれも典型的には溶液中で行う。生じる塩は、析出して濾過により採取しても、溶媒の蒸発により回収してもよい。生じる塩におけるイオン化の度合いは、完全なイオン化〜ほとんど非イオン化まで変動する可能性がある。
本発明の化合物は、非溶媒和型と溶媒和型の両方で存在する場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と化学量論量の１以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含んでなる分子複合体を記載するために使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに利用する。
本発明の範囲内に含まれるのは、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが化学量論又は非化学量論の量で存在する、クラスレート、薬物−ホスト封入複合体のような複合体である。また含まれるのは、化学量論量又は非化学量論量であり得る２以上の有機及び／又は無機成分を含有する、薬物の複合体である。生じる複合体は、イオン化、一部イオン化、又は非イオン化している場合がある。そのような複合体の概説については、Haleblian, J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288 (1975) を参照のこと。
以下、式Ｉの化合物への言及には、その塩、溶媒和物、及び複合体と、その塩の溶媒和物及び複合体への言及がすべて含まれる。
本発明の化合物には、上記に定義される式Ｉの化合物が含まれ、それには、そのすべての多形と結晶型（crystal habits）、以下に定義される、そのプロドラッグ及び異性体（光学、幾何、及び互変異性体が含まれる）、そして式Ｉの同位体標識化合物が含まれる。
示すように、式Ｉの化合物のいわゆるプロドラッグも本発明の範囲内にある。用語「プロドラッグ」は、被検者への投与とその後の吸収に続いて、代謝プロセスのような何らかのプロセスを介して in vivo で活性分子種へ変換される、薬物前駆体である化合物を意味する。この変換プロセスからの他の産物は、身体によって容易に処理される。より好ましいプロドラッグは、概して安全として受容される産物を生成する変換プロセスを伴うものである。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、「プロ部分」として当業者に知られているある部分で置き換えることによって生成することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には：（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素をＣ１〜Ｃ８アルキルにより置き換える化合物；（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素をＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルにより置き換える化合物；及び（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が一級又は二級のアミノ官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨＲ、ここでＲは、Ｈではない）を含有する場合、そのアミド、例えば、場合により、式Ｉの化合物のアミノ官能基の片方又は両方の水素をＣ１〜Ｃ１０アルカノイルにより置き換える化合物が含まれる。
上記の参考文献には、先述の例による置換基のさらなる例と他のプロドラッグタイプの例を見出すことができる。
さらに、式Ｉのある化合物は、それ自身が式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
本発明の範囲内にまた含まれるのは、式Ｉの化合物の代謝産物、即ち、その薬物の投与時に in vivo で形成される化合物である。本発明による代謝産物のいくつかの例には：（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）；（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が三級アミノ基を含有する場合、その二級アミノ誘導体（−ＮＲａＲｂ→−ＮＨＲａ又は−ＮＨＲｂ）；（ｉｖ）式Ｉの化合物が二級アミノ基を含有する場合、その一級誘導体（−ＮＨＲ→−ＮＨ２）；（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；及び（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→−ＣＯＯＨ）が含まれる。
１以上の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２以上の立体異性体として存在する場合がある。式Ｉの化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合、互変体の異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、又はオキシム基を含有する式Ｉの化合物においてはプロトン互変異性、又は芳香族部分を含有する化合物では、いわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。単一の化合物が１より多い種類の異性を明示する場合があることになる。
本発明の範囲内に含まれるのは、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性型であり、１より多い種類の異性を明示する化合物とその１以上の混合物が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学的に活性である酸付加塩又は塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩又はｌ−リジン、又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩又はｄｌ−アルギニンである。
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られた慣用技術、例えば、クロマトグラフィーや分画結晶化によって分離することができる。
個々のエナンチオマーの製造／単離の慣用技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ化合物（又は、塩又は誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
あるいは、ラセミ化合物（又はラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させても、又は、式Ｉの化合物が酸性又は塩基性部分を含有する場合は、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸のような塩基又は酸と反応させてもよい。生じるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィー及び／又は分画結晶化により分離して、このジアステレオ異性体の片方又は両方を、当業者によく知られた手段によって、対応する純粋なエナンチオマーへ変換することができる。
本発明のキラル化合物（及び、そのキラル前駆体）は、０〜５０容量％（典型的には２〜２０％）のイソプロパノールと０〜５容量％のアルキルアミン（典型的には０．１％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（典型的にはヘプタン又はヘキサン）からなる移動相での不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー濃縮型で入手することができる。溶出液の濃縮により、濃縮混合物が得られる。
立体異性体の集合体（congromerates）は、当業者に知られた慣用技術によって分離することができる。
本発明には、同じ原子数でありながら、天然において優勢である原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子に１以上の原子が置き換えられている、式Ｉの医薬的に許容される同位体標識化合物がすべて含まれる。
本発明の化合物における包含に適した同位体の例には、水素（２Ｈ又は３Ｈのような）、炭素（１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような）、塩素（３６Ｃｌのような）、フッ素（１８Ｆのような）、ヨウ素（１２３Ｉ及び１２５Ｉのような）、窒素（１３Ｎ及び１５Ｎのような）、酸素（１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏのような）、リン（３２Ｐのような）、及びイオウ（３５Ｓのような）の同位体が含まれる。
式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば、放射活性同位体を取り込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。放射活性同位体のトリチウム（３Ｈ）及び１４Ｃは、その取込みの容易さと検出の容易な手段に照らして、この目的に特に有用である。
重水素（２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、in vivo 半減期の増加、又は投与必要量の低減より生じるある種の治療上の利点を提供する場合があり、それ故に、ある状況において好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎのような陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有度を検査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。
一般に、式Ｉの同位体標識化合物は、当業者に知られた慣用技術によるか、又は先に利用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、付帯の「実施例」の記載に類似した方法によって製造することができる。
本発明による医薬的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒を同位体置換し得るもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、又はｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
医薬使用に企図される本発明の化合物は、結晶性又は非結晶性の生成物として投与してよい。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、又は蒸発乾燥のような方法によって、固体プラグ剤、散剤、又はフィルム剤として入手することができる。マイクロ波又は放射線振動乾燥もこの目的に使用してよい。
一般に、本発明の化合物は、１以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせた製剤として投与することができる。用語「賦形剤」は、本明細書において、本発明の化合物以外のあらゆる成分を記載するために使用する。賦形剤の選択は、特別な投与形式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の影響、及び剤形の性質といった要因に、大いに依存する。
本発明の化合物は、単独で投与しても、本発明の１以上の他の化合物との組合せにおいて、又は１以上の他の薬物との組合せにおいて（又はこれらのあらゆる組合せとして）投与してもよい。例えば、式Ｉの化合物は、他のＩＫＫ−２阻害剤、ステロイド剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、及びＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤と一緒のように、他の慣用の抗炎症治療薬の代わりに、同時療法において一部又は完全に使用してよい。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物とその調製の方法は、当業者にはすぐに明らかであろう。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下を伴っても、又は化合物が口から血流へ直接入る頬内又は舌下投与を利用してもよい。
経口投与に適した製剤には、錠剤、微粒子含有カプセル剤、液剤、又は散剤、薬用錠剤（液体充填剤が含まれる）、噛み剤、多粒子及びナノ粒子剤、ゲル剤、固体溶液剤、リポソーム剤、フィルム剤、丸剤（ovules）、スプレー剤のような固体製剤と液体製剤が含まれる。
液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟若しくは硬カプセル剤の充填剤として利用してよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイルと１以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、例えば、サシェ剤より、固形物の復元により調製してもよい。
本発明の化合物は、Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001) に記載されるような、速溶解性、速崩壊性の剤形でも使用してよい。
錠剤の剤形では、用量に依存して、薬物は、剤形の１〜８０重量％、より典型的には、剤形の５〜６０重量％を構成する場合がある。薬物に加えて、錠剤は、一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロビドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１〜２５重量％、より好ましくは５〜２０重量％を含むものである。
一般に、結合剤は、錠剤製剤へ凝集特性を付与するために使用する。好適な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、乳糖（一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水、等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤も含有してよい。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤と、二酸化シリコン及びタルクのような流動促進剤（glidants）も随意に含んでよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２〜０．５重量％を含んでよく、流動促進剤は、錠剤の０．２〜１重量％を含んでよい。
一般に、錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムの混合物のような滑沢剤も含有する。一般に、滑沢剤は、錠剤の０．２５〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％を含む。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、芳香剤、保存剤、及び味マスキング剤が含まれる。
例示の錠剤は、約８０％までの薬物、約１０〜約９０重量％の結合剤、約０〜約８５重量％の希釈剤、約２〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
錠剤混和物は、直接的に、又はローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤混和物又は混和物の一部を、錠剤化の前に、湿式、乾式、又は融解造粒、融解凍結、又は押出し成形してよい。最終製剤は、１以上の層を含んでよく、被覆してもしなくてもよく、それは被包化してもよい。
ヒト使用又は獣医学的使用のための消費可能な経口フィルム剤は、典型的には、柔軟な水溶性又は水膨張性の薄膜剤形であり、速溶解性でも、粘膜吸着性でもよく、典型的には、式Ｉの化合物、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤又は乳化剤、粘度改善剤、及び溶媒を含む。この製剤の成分の中には、１より多い機能を達成し得るものがある。
式Ｉの化合物は、水−溶解性でも不溶性でもよい。水溶性の化合物は、典型的には、１〜８０重量％、より典型的には２０〜５０重量％の溶質を含む。さほど溶けない化合物は、組成物のより高い比率、典型的には８８重量％までの溶質を含む場合がある。あるいは、式Ｉの化合物は、多粒子ビーズの形態であってもよい。
膜形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、又は合成ヒドロコロイドより選択してよく、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、芳香剤及び芳香エンハンサー、保存剤、唾液刺激剤、清涼剤、共溶媒（オイルが含まれる）、緩和薬、増量剤、消泡剤、界面活性剤、及び味マスキング剤が含まれる。
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能なバッキングサポート又は裏紙の上に被覆した薄い水性膜の蒸発乾燥によって調製する。このことは、乾燥オーブン又は筒、典型的には複合コータ乾燥機において、又は凍結乾燥又は真空化によって行ってよい。
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラム化放出が含まれる。
本発明の目的に適した修飾放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤や浸透性及びコート化粒子のような他の好適な放出技術の詳細は、Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line 25(2), 1-14 (2001) に見出すことができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
本発明の化合物は、血流へ、筋肉へ、又は内臓へ直接投与してもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下の投与が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（顕微針が含まれる）インジェクター、無針インジェクター、及び注入技術が含まれる。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへ）のような賦形剤を含有し得る水溶液剤であるが、ある応用では、それらは、より好適には、無菌の非水溶液剤として製剤化しても、又は、発熱物質フリーの滅菌水のような好適な担体とともに使用すべき乾燥型として製剤化してもよい。
無菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られた標準の製剤技術を使用して容易に行うことができる。
非経口溶液剤の調製に使用する式Ｉの化合物の溶解性は、溶解増強剤の取込みのような、適切な製剤化技術の使用によって高めることができる。
非経口投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラム化放出が含まれる。このように、本発明の化合物は、活性化合物の修飾放出を提供する埋込みデポー剤としての投与用の固体、半固体、又は揺変性の液体として製剤化してよい。そのような製剤の例には、薬物被覆ステントとポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアが含まれる。
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜へ局所的に、即ち、皮膚へ、又は経皮的に投与してもよい。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、ダスティング散剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェファ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、及びミクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用してよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが含まれる。浸透エンハンサーを取り込んでよい；例えば、Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88(10), 955-958 (1999) を参照のこと。
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオン導入、フォノフォレーシス（phonophoresis）、ソノフォレーシス（sonophoresis）、及び顕微針又は無針（例、ＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔＴＭ、ＢｉｏｊｅｃｔＴＭ、等）注射による送達が含まれる。
局所投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラム化放出が含まれる。
本発明の化合物は、典型的には、乾燥粉末の形態で（例えば、乳糖との乾燥混和物中の混合物として単独で、又は、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した混合成分粒子として）乾燥粉末吸入器より、又はエアゾールスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して薄霧を産生するアトマイザー）、又はネブライザーより、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な推進剤（propellant）の使用を伴うか又は伴わずに、鼻腔内又は吸入により投与してもよい。鼻腔内使用では、粉末は、生物接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は活性剤を分散、可溶化、又はその放出を延長させるのに適した代わりの薬剤、溶媒としての推進剤、並びに、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸のような随意の界面活性剤を含んでなる、本発明の化合物の溶液剤又は懸濁液剤を含有する。
乾燥粉末又は懸濁液製剤における使用に先立って、吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５μｍ未満）へ医薬生成物をミクロ化する。このことは、螺旋ジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成する超臨界流体加工、高圧ホモジェナイゼーション、又はスプレー乾燥のような、どの適切な粉砕法によって達成してもよい。
吸入器又は通気器における使用のためのカプセル剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースより作製される）、ブリスター剤及びカートリッジ剤は、本発明の化合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤、及びｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような機能改善剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。乳糖は、無水であっても、一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤には、デキストラン、ブドウ糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖、及びトレハロースが含まれる。
電気水力学を使用して薄霧を産生するアトマイザーにおける使用に適した溶液製剤は、作動につき１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動量は、１〜１００μＬへ変動してよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含む場合がある。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代わりの溶媒には、グリセロールとポリエチレングリコールが含まれる。
吸入／鼻腔内投与を企図した本発明の製剤には、メントール及びレボメントールのような好適なフレーバー、又はサッカリン又はサッカリンナトリウムのような甘味剤を加えてよい。
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラム化放出が含まれる。
乾燥粉末吸入器及びエアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は、典型的には、２０〜１０００μｇの式Ｉの化合物を含有する目盛量又は「パフ」を投与するように設定される。１日全体量は、典型的には、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲であり、単回用量で投与しても、あるいはより通常は、例えば、各回１、２又は３用量を与える２、３、４又は８回のステップで、１日全体での分割用量として投与してもよい。
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー、又は浣腸剤の形態で、直腸内又は膣内に投与することができる。ココア脂が従来の坐剤基剤であるが、様々な代用剤を適宜使用してよい。
直腸／膣投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラム化放出が含まれる。
本発明の化合物は、典型的には、等張のｐＨ調整済み滅菌水中の微小化懸濁液又は溶液の滴剤の形態で、眼又は耳へ直接投与してもよい。眼及び耳からの投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生物分解性（例、吸収可能ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生物分解性（例、シリコーン）インプラント、ウェファ剤、レンズ、並びにニソソーム又はリポソームのような微粒子又は小胞系が含まれる。架橋連結性ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロースのようなポリマーや、ヘテロポリ多糖ポリマー、例えば、ゼラチンゴムを、塩化ベンズアルコニウムのような保存剤と一緒に取り込んでよい。そのような製剤は、イオン導入により送達してもよい。
眼／耳からの投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラム化放出が含まれる。
本発明の化合物は、上記の投与形式のいずれにおける使用でも、その溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリンのような可溶性の高分子実体とその好適な誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせてよい。
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形及び投与経路について概して有用であることがわかっている。封入と非封入の両方の複合体を使用することができる。薬物との直接複合化に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してよい。これらの目的に最も一般的に使用されるのは、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９８／５５１４８に記載されるような、α、β及びγ−シクロデキストリンである。
例えば、特別な疾患又は状態を治療する目的で活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるので、２以上の医薬組成物（そのうち少なくとも１つは本発明による化合物を含有する）を組成物の同時投与に適したキットの形態で簡便に組み合わせ得ることは、本発明の範囲内にある。
そのようなキットは、そのうちの少なくとも１つが本発明による式Ｉの化合物を含有する２以上の別々の医薬組成物と、前記組成物を別々に保持するための手段（容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケットのような）を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤、等の包装に使用される馴染みのブリスターパックである。
そのようなキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与すること、別々の組成物を異なる投与間隔で投与すること、又は別々の組成物を互いに対して増減することに特に適している。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には、投与の指示書を含み、いわゆる記憶支援とともに提供してよい。
投与される治療活性化合物の量と本発明の化合物及び／又は組成物で疾患状態を治療するための投与方式は、被検者の年齢、体重、性別、及び医学的状態、炎症又は炎症関連障害の重症度、投与の経路及び頻度、利用する特別な化合物が含まれる、多様な要因に依存するので、広く変動する可能性がある。医薬組成物は、有効成分を約０．１〜１０００ｍｇの範囲で、好ましくは７．０〜３５０ｍｇの範囲で含有してよい。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１と約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、そして最も好ましくは、約０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の間の１日用量が適切であり得る。１日用量は、１日１〜４回で投与することができる。皮膚状態の場合は、本発明の化合物の局所用調製物を罹患部位へ１日２〜４回塗布することが好ましい場合がある。
しかしながら、特別な患者の具体的な用量レベルは、利用する特定化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与の時間、投与の経路、並びに、排出の速度、薬物の組合せ、及び、治療を受けている特別な疾患の重症度が含まれる、多様な要因に依存するものである。
上記の投与量は、約６０〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被検者に基づく。医師は、幼児や高齢者のような、体重がこの範囲の外に該当する被検者への用量を容易に決定することができるだろう。
疑念の回避のために言えば、本明細書での「治療」への言及には、治癒、一時軽減、及び予防の治療への言及が含まれる。
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである。
「ＥＳＩ」は、エレクトロスプレーイオン化質量分析法である。
「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴である。
「Ｐｈ」は、フェニルである。
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルである。
「Ｂｏｃ」は、ｔ−ブトキシカルボニルである。
「ｄｐｐｆ」は、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。
反応スキーム
本発明の化合物は、以下のスキームＩ及びＩＩの手順に従って合成することができる。ここで、Ｒ置換基は、さらに注記する場合を除けば、式Ｉ及びＩＩについて定義される通りである。
スキームＩ
３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2007509126
スキームＩＩ
置換ピリミジンの合成
Figure 2007509126
実施例
実施例１：４−アミノ−２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2007509126
工程１：２，６−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアミドの製法
Figure 2007509126
２，６−ジベンジルオキシベンゾニトリル（５０ｇ，１６０ミリモル）の１２０ｍＬベンジルアルコール室温溶液へ３２ｇのＫＯＨと２０ｍＬ Ｈ２Ｏを加えた。生じる懸濁液を１３０℃の油浴に１８時間置いた。次いで、ベンジルアルコールをロータリーエバポレーターで除去して、生じる固形物を７００ｍＬ Ｈ２Ｏ中でスラリーとした。この固形物を採取し、沸騰ジエチルエーテルに懸濁させて、所望される生成物を白い固形物として得た。LC/MS m/z = 334.1 (m+1)。
工程２：２，６−ビス（ベンジルオキシ）ベンゼンカルボキシミド酸メチルの製法
Figure 2007509126
２，６−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアミド（工程１，２４ｇ，７２ミリモル）の１６０ｍＬ塩化メチレン室温溶液へテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１２．８ｇ，８６．４ミリモル）を加えて、生じる懸濁液を４時間撹拌した。次いで、この反応物を濾過し、濃縮して、淡褐色の半固形物を得て、これをさらに精製せずに使用した。LC/MS m/z = 348.2 (m+1)。
工程３：２，６−ビス（ベンジルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩の製法
Figure 2007509126
２，６−ビス（ベンジルオキシ）ベンゼンカルボキシミド酸メチル（工程２，２３ｇ，６６ミリモル）の３００ｍＬエタノール溶液へ３００ｍＬの濃縮アンモニアを加えた。この溶液を密封して、３００ｐｓｉで８０℃まで加熱した。４０時間後、この反応物を冷やし、濾過してから、濃縮した。生じる固形物を２００ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸に懸濁させた。１時間後、この懸濁液を濃縮して、生じる固形物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望される化合物を塩酸塩として得た。LC/MS m/z = 333.1 (m+1)。
工程４：３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
Ｂｏｃ−ピペリジンカルボン酸（１００．８８ｇ，０．４４０モル）のトルエン（１Ｌ）０℃溶液へ塩化オキサリル（５５．８５ｇ，０．４４０モル）と数滴のＤＭＦを加えた。この混合物を２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えて、この混合物を濾過により澄明にした。濾液を減圧で濃縮して、酸クロリドを茶褐色のオイルとして得た。マロノニトリル（２０．３ｇ，０．３０７モル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）０℃溶液へＮａＨ（１４．７ｇ，０．６１３モル）を加えた。次いで、先のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の酸クロリド（７５．９ｇ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、硫酸ジメチル（４６．４ｇ，０．３６８モル）を加えて、この混合物を２．５時間還流した。室温へ冷却後、エーテル（５００ｍＬ）を加えてから、水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。この反応混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。
工程５：３−｛６−アミノ−２−［２，６−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−５−シアノピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程４，３．５ｇ，１２ミリモル）及び２，６−ビス（ベンジルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩（工程３，４．４ｇ，１２ミリモル）の３５ｍＬ無水エタノール溶液へナトリウムメトキシド（メタノール中２５％（ｗ／ｗ）溶液、６．２ｍＬ）を加えた。次いで、この溶液を加熱して３時間還流させてから、濃縮して、エタノールを除去した。生じる粗製材料を１００ｍＬ酢酸エチルと３０ｍＬ Ｈ２Ｏの間に分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。生じる固形物を５００ｍＬジエチルエーテルで摩砕してから、固形物を濾過により採取し、濾液を濃縮して、所望される化合物を良好な純度の黄色い固形物として得た。LC/MS m/z = 592.2 (m+1)。
工程６：３−［６−アミノ−５−シアノ−２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
３−｛６−アミノ−２−［２，６−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−５−シアノピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程５，２．９ｇ，５ミリモル）の２５ｍＬ酢酸エチル及び５ｍＬ氷酢酸溶液へ８００ｍｇの１０％パラジウム担持カーボンを加えた。次いで、この反応物を水素バルーンで覆って、１８時間撹拌した。この反応物を排気して、セライトに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮して、生じる粗製の固形物を沸騰エタノールより結晶させて、所望される化合物を得た。LC/MS m/z = 412.1 (m+1)。
工程７：４−アミノ−２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩の製法
Figure 2007509126
３−［６−アミノ−５−シアノ−２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程６，１８０ｍｇ，０．４ミリモル）を３ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸において１時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、１Ｎ塩酸、アセトニトリル、及びメタノールの沸騰１：１：１混合物（各１ｍＬ）に懸濁させた。１５分後、この懸濁液を濾過して、所望される黄色い化合物を塩酸塩として得た。LC/MS m/z = 312.2 (m+1)。
実施例２〜１２は、同様のやり方で製造した。
Figure 2007509126
Figure 2007509126
残る実施例では、他に注記しなければ、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ５００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−３００分光計で入手した。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で示して、カップリング定数、Ｊは、Ｈｅｒｔｚで報告する。プロトンスペクトルの内部標準としてテトラメチルシランを使用して、炭素スペクトルの基準ピークとして溶媒ピークを使用した。質量スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｘ １００大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）質量分光計、又はＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ＬＣＭＳイオントラップエレクトロスプレーイオン化質量分光計で入手した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈシリカゲルプレートを使用して実施して、紫外（ＵＶ）光によって可視化した。ＨＰＬＣ分析は、溶出液としてアセトニトリル中の水性ＴＦＡをＶａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒ ＨＰＬＣで使用する、２５４ｎｍでのＵＶ検出付きＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ）を使用して入手した。分取用ＨＰＬＣを使用する精製は、２５４ｎｍでのＵＶ検出付きＶａｒｉａｎ ＰｒｏｓｔａｒのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（２５０×２１．２ｍｍ，１０μ）と、アセトニトリル中の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を溶出液として使用して実施した。中速カラムクロマトグラフィーは、２５４ｎｍでのＵＶ検出付きＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ Ｆｌａｓｈ １２＋Ｍ，Ｆｌａｓｈ ２５＋Ｍ又はＦｌａｓｈ４０＋Ｍを使用する、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ機器で実施した。フラッシュクロマトグラフィーカラム精製は、シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ（Ｅ．メルク）を使用して実施した。元素分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（ニュージャージー州ホワイトハウス）により実施した。いずれの反応も、他に特記しなければ、窒素下で行った。
実施例１３：３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2007509126
合成は、J. Org. Chem. 43, 3631-3632 (1978) に公表された手順に従って行った。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１０．０ｇ，４３．６ミリモル）、マロノニトリル（２．４０ｇ，３６．３５ミリモル）及びジエチルシアノホスホネート（７．４ｍＬ，４３．６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）氷***液へトリエチルアミン（１６．２ｍＬ，１１６．３ミリモル）を加えた。生じる溶液を０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌの水溶液（５０ｍＬ）を加えることによって反応を止めて、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）での希釈を続けた。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。先の水相をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧で濃縮乾固させた。残渣（約３６ミリモル）を１，４−ジオキサン（１０９ｍＬ）及び水（９．０ｍＬ）の混合物に溶かした。この溶液へＮａＨＣＯ３（１２．２ｇ，１４５．２ミリモル）と硫酸ジメチル（１１．２ｍＬ，１１７．７ミリモル）を加えた。生じる混合物を加熱して４５分間還流させた。冷却した反応混合物へ水（１９８ｍＬ）を加えた。このように入手した溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（溶出液、２：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物を黄色いオイルとして得た。
実施例１４：２−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2007509126
実施例１３の手順に従って製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.92 (br s, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.81 (br s, 1H), 3.15 (br s, 1H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
実施例１５：ピリジン−２−カルボキシイミダミド
Figure 2007509126
トルエン（３４ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（４．６２ｇ，８６．４ミリモル）のスラリーへＡｌ（ＣＨ３）３（７．６ｍＬ，７９．７ミリモル）のトルエン（３２ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を室温へ温めて、２時間撹拌した後で、２−シアノピリジン（５．０ｇ，４８．０ミリモル）のトルエン（１５．０ｍＬ）溶液を加えた。生じる溶液を８０℃まで２０時間加熱した。冷やした反応混合物をＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中のシリカゲル（２４．０ｇ）のスラリーへ注ぎ、１０分間の激しい撹拌を続けた。シリカゲルを濾過して除き、ケークをメタノールと２Ｎ ＮａＯＨの水溶液（１００ｍＬ）で交互に濯いだ。合わせた濾液をＣＨＣｌ３（３ｘ３００ｍＬ）で抽出してから、減圧で濃縮乾固させ、少量のメタノールで希釈して、メタノール中２Ｎ ＨＣ溶液で処理した。生成した沈殿を濾過により単離して、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物をオフホワイトのＨＣｌ塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 2H), 9.52 (s, 2H), 8.85-8.81 (m, 1H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (td, J = 1.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 4.7, 0.9 Hz, 1H)。
実施例１６：２−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
Figure 2007509126
工程１：２−ベンジルオキシ−ベンゾニトリルの製法
Figure 2007509126
アセトン（１．０５Ｌ）中の２−シアノフェノール（２５．０ｇ，２０９．９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４６．４ｇ，３３５．８ミリモル）のスラリーへ臭化ベンジル（３０．０ｍＬ，２５２．２ミリモル）及びＮａＩ（２．０ｇ，１３．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、濾過した。濾液を減圧で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜９５：５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜９５：０．５：０．５〜８：１．５：０．５ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望される生成物を白い固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 5.20 (s, 2H)。
工程２：２−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミドの製法
Figure 2007509126
トルエン（１４７ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２０．２ｇ，３７７．６ミリモル）のスラリーへ０℃でＡｌ（ＣＨ３）３（３３．４ｍＬ，３４８．６ミリモル）のトルエン（１７４ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を室温へ温めて、２時間撹拌した後で、２−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル（工程１，４２．０ｇ，２１０．０ミリモル）のトルエン（８０．０ｍＬ）溶液を加えた。生じる溶液を８０℃まで２０時間加熱した。上清を捨て、フラスコの底にある固体の残渣を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液及びＭｅＯＨの混合物に懸濁させ、音波処理して、濾過した。この操作を繰り返した。合わせた濾液をＣＨＣｌ３で、次いでＣＨＣｌ３／イソプロパノール（８０／２０）の混合物で抽出した。合わせた抽出物を減圧で濃縮乾固させた。最終ケークをＣＨＣｌ３及びイソプロパノール（８０／２０）の混合物に３回懸濁させ、一晩撹拌してから、濾過した。合わせた濾液を減圧で濃縮乾固させた。残渣を合わせ、最少量のＭｅＯＨに溶かして、ＭｅＯＨ中２Ｎ ＨＣ溶液で処理した。生成した沈殿を濾過により単離して、乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固形のＨＣｌ塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H)。
実施例１７：２−［アミノ（イミノ）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2007509126
２−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル（実施例４，工程１，１０．０ｇ，４７．８ミリモル）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液へ泡立てたＨＣｌガスを−７８℃で２時間加えると、この時間の間に反応混合物の温度は−５０℃へ上昇した。この反応混合物を０℃へ温めて、一晩撹拌すると、その間に室温へ温まった。この反応混合物をＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）で希釈して、−７８℃へ冷やした。次いで、この反応溶液中へアンモニアガスを１．５時間泡立てた。このように入手した白いスラリーを０℃へ温めて、アンモニアの泡立てを一晩持続した。スラリーを濾過して、ケークをＭｅＯＨとＥｔＯＨで交互に濯いだ。濾液を濃縮して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）、並びにＣＨＣｌ３及びイソプロパノールの３／１混合物（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧で濃縮して、いくらかの未同定不純物を得た。水相を減圧で濃縮乾固させて白い固形物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６／１混合物で摩砕して、濾過した。ケークを同じ溶媒混合物で濯いだ。濾液を減圧で濃縮乾固させて白い固形物を得て、これをＭｅＯＨに溶かして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：９５／４．５／０．５〜９０／９／１〜８０／１８／２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.45 (m, 3H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H)。
実施例１８：４−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：２−（メトキシ（３−メトキシフェニル）メチレン）マロノニトリルの製法
Figure 2007509126
マロノニトリル（１．９４ｇ，２９．３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へ０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２．３４ｇ，５８．６ミリモル）を加え；この反応混合物を３０分間撹拌した。塩化３−メトキシベンゾイル（５．００ｇ，２９．３ミリモル）を０℃で加え、この溶液をゆっくり室温へ温めて、１時間撹拌した。次いで、硫酸ジメチル（７．３９ｇ，５８．６ミリモル）を加えて、この反応混合物を２時間還流した。この反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈して、水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；この混合物をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液としてカラム上へロードした）による精製によって、生成物を澄明なオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。
工程２：４−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
（ＣｈｅｍＬｉｎｋからの構造）
ピリジン−２−カルボキシイミダミド（実施例１５，３０７ｍｇ，１．９５ミリモル）と工程１で入手した生成物（５００ｍｇ，２．３３ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液へナトリウムメトキシド（４２１ｍｇ，７．８０ミリモル）を加えて、室温で１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、残る固形物を９：１ エタノール／水の溶液で洗浄した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって所望される生成物を得てから、その一部をＤＭＦに溶かして、濾過した。この濾液へ水を加えると、表題化合物が白い固形物として溶液より沈殿した。融点：２３１〜２３５℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.55-7.65 (br s, 2H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 1H), 3.85 (s, 3H). ESI MS m/z 304 [M+H]+。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏの分析計算値：Ｃ，６７．３２；Ｈ，４．３２；Ｎ，２３．０９。実測値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，４．１２；Ｎ，２２．８２。
実施例１９：４−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
２−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（実施例１６，２５６ｍｇ，１．９５ミリモル）と実施例１８，工程１で入手した材料（５００ｍｇ，２．３３ミリモル）を使用して、実施例１８，工程２の記載に類似した手順に従って、黄色い固形物として製造した。融点：２４０〜２４４℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.22 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). ESI MS m/z 319 [M+H]+。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の分析計算値：Ｃ，６７．９２；Ｈ，４．４３；Ｎ，１７．６０。実測値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，４．２７；Ｎ，１７．２５。
実施例２０：４−アミノ−６−ピペリジン−２−イル−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：２−（５−シアノ−６−ピペリジン−２−イル−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
ピリジン−２−カルボキシイミダミド（実施例１５，３００ｍｇ，１．９０ミリモル）及び２−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１４，６６４ｍｇ，２．２８ミリモル）のエタノール（２８ｍＬ）溶液へナトリウムメトキシド（４１１ｍｇ，７．６０ミリモル）を加えて、還流で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、８０：１９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出させるシリカゲルに通して濾過した。濾液を濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、９５：４．５：０．５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ；この混合物をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液としてカラム上へロードした）による精製によって、生成物を白い固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.10 (br s, 2H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 2.05 (br s, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.75 (br s, 1H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.25 (s, 9H)。
工程２：４−アミノ−６−ピペリジン−２−イル−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
工程１において入手した生成物（３００ｍｇ，０．７８ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン，４ｍＬ）に溶かし、室温で１５分間撹拌すると、その間に所望される生成物が溶液より沈殿した。この反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物を白い固形物として得た。融点：２３５〜２５０℃，分解。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74-9.71 (m, 1H), 9.49 (br s, 1H), 8.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.49-8.37 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 4.60 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.89-1.68 (m, 5H). ESI MS m/z 280 [M+H]+。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，５．４３；Ｎ，２２．６４。実測値：Ｃ，４８．５８；Ｈ，５．２５；Ｎ，２２．３９。
実施例２１：４−アミノ−２−ピリジン−２−イル−６−ピロリジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリンの製法
Figure 2007509126
プロリン（１０．０ｇ，８６．９ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）懸濁液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３７．９８ｇ，１７４ミリモル）に続いてトリエチルアミン（１７．６ｇ，１７４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水（２００ｍＬ）で希釈して、はじめにＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍＬ）で、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。この粗生成物を次の工程へ持ち越した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.37-4.22 (m, 1H), 3.57-3.39 (m, 2H), 2.70-1.89 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 9H)。
工程２：２−（ジシアノアセチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
工程１において入手した生成物（約４３ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へ室温でマロノニトリル（２．３９ｇ，３６．２ミリモル）とジエチルシアノホスホネート（７．６０ｇ，４３．５ミリモル）を加えた。次いで、この反応溶液を０℃へ冷やした後で、トリエチルアミン（１１．７ｇ，１１６ミリモル）を加えた。この溶液を０℃で２時間、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌの水溶液（３３ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.70-4.66 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
工程３：２−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の工程２において入手した生成物（約４３ミリモル）と水（１０ｍＬ）の混合物へ重炭酸ナトリウム（１４．６２ｇ，１７４ミリモル）と硫酸ジメチル（１９．２０ｇ，１５２ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を２時間還流させ、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；この混合物をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液としてカラム上へロードした）による精製によって、生成物（４．８４ｇ，３回の工程で４０％）を回転異性体の１：１混合物として橙色の固形物の形態で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.76 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.29 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
工程４：２−（６−アミノ−５−シアノ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
ピリジン−２−カルボキシイミダミド（実施例１５，３００ｍｇ，１．９０ミリモル）と工程３において入手した材料（６３３ｍｇ，２．２８ミリモル）を使用して、実施例１８，工程２の記載に類似した手順に従って、上記の化合物を黄褐色の固形物として収率６２％で製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.39-7.68 (br s, 2H), 8.30-8.28 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。
工程５：４−アミノ−２−ピリジン−２−イル−６−ピロリジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
工程４において入手した材料（３００ｍｇ，０．８２３ミリモル）を使用して、実施例２０，工程２の記載に類似した手順に従って、白い固形物として製造した。融点：２４０〜２４５℃，分解。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 7.5, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.96 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 3H). ESI MS m/z 267 [M+H]+。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ６・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４８．９２；Ｈ，４．８４；Ｎ，２４．４５。実測値：Ｃ，４９．２３；Ｈ，４．６５；Ｎ，２４．１５。
実施例２２：３−［６−アミノ−５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−６−プロピルフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2007509126
工程１：２−［（４−メチルベンジル）オキシ］−６−プロピルベンゾニトリルの製法
Figure 2007509126
２−フルオロ−６−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンゾニトリル（５．０ｇ，２０．７ミリモル）及びＭｎＣｌ２（２．６０ｇ，２０．７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液へｎ−ＰｒＭｇＣｌ（エーテル中２．０Ｍ，３１ｍＬ，６２ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。固形物は徐々に溶けて、茶褐色の溶液になった。この反応物をそのまま室温へ温めて、３時間撹拌してから、氷冷ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）へゆっくり注いだ。生成物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１９〜１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望される生成物を粘稠なオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.33 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
工程２：２−［（４−メチルベンジル）オキシ］−６−プロピルベンゾニトリルの製法
Figure 2007509126
２−［（４−メチルベンジル）オキシ］−６−プロピルベンゾニトリル（工程１，１．０ｇ，３．８ミリモル）のベンジルアルコール（２．６ｍＬ）溶液へＫＯＨ（０．５２ｇ，９．４ミリモル）とＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ，１９．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を１２０℃まで３時間加熱した。冷やした反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１９〜１：０ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望される化合物を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.20 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.69-1.59 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI MS m/z 284 [M+H]+。
工程３：２−ヒドロキシ−６−プロピルベンズアミドの製法
Figure 2007509126
工程２において入手した材料（１．０ｇ，３．５ミリモル）のエタノール／酢酸エチル（４０ｍＬ／２０ｍＬ）混合物溶液へＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。この反応混合物を、Ｐａｒｒ水素発生器において、４０ｐｓｉ、室温で１４時間、激しく振り混ぜた。この混合物を珪藻土の短いパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物を白い固形物として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ 9.4 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (br s, 2H), 6.74-6.71 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI MS m/z 180 [M+H]+。
工程４：２−ヒドロキシ−６−プロピルベンズアミジンの製法
Figure 2007509126
工程３において入手した材料（０．５９ｇ３．３ミリモル）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）懸濁液へテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．５９ｇ，３．９５ミリモル）を室温で加えた。この混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をメタノール（２ｍＬ）入り密封管へ移した。アンモニア（ＭｅＯＨ中７．０Ｎ，８ｍＬ）を加えて、この反応混合物を８０℃まで１４時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧でより少ない量へ濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、９０：９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜９：１ ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製して、生成物を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI MS m/z 179 [M+H]+。
工程５：３−［６−アミノ−５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−６−プロピルフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
工程４からの材料（１２７ｍｇ，０．７１ミリモル）と３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３，２５０ｍｇ，０．８６ミリモル）の無水エタノール懸濁液へナトリウムメトキシド粉末（１５４ｍｇ，２．８５ミリモル）を室温で加えた。次いで、この反応混合物を１時間還流させた。この反応物を室温へ冷やして、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）へ注いだ。生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空で濃縮した。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、９０：９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製した。Ｂｉｏｔａｇｅ ＨＰＦＣ（１７：８３〜２８：７２ 酢酸エチル／ヘキサン）による第二の精製により、表題化合物を黄色い固形物として得た。融点：１９２〜１９３℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.70 (s, 1H), 7.26 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.14-3.03 (m, 4H), 2.15-1.56 (m, 8H), 1.48 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI MS m/z438 [M+H]+。Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の分析計算値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，７．１４；Ｎ，１６．０１。実測値：Ｃ，６５．９４；Ｈ，７．２４；Ｎ，１５．７９。
実施例２３：４−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−６−プロピルフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
丸底フラスコ中の３−［６−アミノ−５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−６−プロピルフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２，０．５０ｇ，１．１ミリモル）へ１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を室温で真空下に除去した。メタノール／エーテルの混合物での摩砕により、表題化合物を淡黄色の固形物として得た。融点：１５０℃，分解。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.17-8.90 (m, 2H), 7.94 (br s, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 3.65-3.14 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.05-1.50 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI MS m/z 338 [M+H]+。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，６．６９；Ｎ，１７．８７。実測値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．５２；Ｎ，１７．５６。
実施例２４：４−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−６−イソブチルフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：２−イソブチル−６−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンゾニトリルの製法
Figure 2007509126
２−フルオロ−６−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンゾニトリル（５．０ｇ，１８．９ミリモル）と塩化マグネシウムイソブチル（３．８ｇ，１３．６ミリモル）を使用して、実施例２２，工程１の記載に類似した手順に従って、無色のオイルとして製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.31 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
工程２：２−イソブチル−６−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンズアミドの製法
Figure 2007509126
２−イソブチル−６−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンゾニトリル（工程１，３．８ｇ，１３．６ミリモル）より出発して、実施例２２，工程２の記載に類似した手順に従って、白い固形物として製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.83-6.81 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI MS m/z 298 [M+H]+。
工程３：２−ヒドロキシ−６−イソブチルベンズアミドの製法
Figure 2007509126
２−イソブチル−６−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンズアミド（工程２，０．７６ｇ，２．６ミリモル）より出発して、実施例２２，工程３の記載に類似した手順に従って、白い固形物として製造した。ESI MS m/z 194 [M+H]+。
工程４：２−ヒドロキシ−６−イソブチルベンズアミジンの製法
Figure 2007509126
２−ヒドロキシ−６−イソブチルベンズアミド（工程３，０．５０ｇ，２６ミリモル）より出発して、実施例２２，工程４の記載に類似した手順に従って、白い固形物として製造した。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 2.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03-1.91 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ESI MS m/z 193 [M+H]+。
工程５：３−［６−アミノ−５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−６−イソブチルフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
２−ヒドロキシ−６−イソブチルベンズアミジン（工程４，０．２０，１．０６ミリモル）と３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３，０．４３ｇ，１．５ミリモル）より出発して、実施例２２，工程５の記載に類似した手順に従って、淡黄色の固形物として製造した。ESI MS m/z 452 [M+H]+。
工程６：４−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−６−イソブチルフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
３−［６−アミノ−５−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−６−イソブチルフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程５，０．２３ｇ，０．５０ミリモル）より出発して、実施例２３に類似した手順に従って、淡黄色の固形物として製造した。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 9.08-8.80 (m, 2H), 8.0 (br s, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.40-3.15 (m, 4H), 3.12-2.89 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.05-1.50 (m, 5H), 0.72 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ESI MS m/z 352 [M+H]+。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，５４．３０；Ｈ，６．６１；Ｎ，１５．８３。実測値：Ｃ，５４．６１；Ｈ，６．４５；Ｎ，１５．６８。
実施例２５：４−アミノ−２−［２−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）フェニル］−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：２−［（４−メチルベンジル）オキシ］−６−（４−メチルペンチル）ベンゾニトリルの製法
Figure 2007509126
２−フルオロ−６−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンゾニトリル（５．０ｇ，２０．７ミリモル）と３−メチルブチルマグネシウムブロミド（エーテル中２．０Ｍ，３１ｍＬ，６２ミリモル）を使用して、実施例２２，工程１の記載に類似した手順に従って、無色のオイルとして製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.33 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
工程２：２−［（４−メチルベンジル）オキシ］−６−（４−メチルペンチル）ベンズアミドの製法
Figure 2007509126
２−［（４−メチルベンジル）オキシ］−６−（４−メチルペンチル）ベンゾニトリル（工程１，４．８ｇ，１６．４ミリモル）より出発して、実施例２２，工程２の記載に類似した手順に従って、白い固形物として製造した。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.84-6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.59-1.51 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ESI MS m/z312 [M+H]+。
工程３：２−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）ベンズアミドの製法
Figure 2007509126
２−［（４−メチルベンジル）オキシ］−６−（４−メチルペンチル）ベンズアミド（工程２，２．８ｇ，９．０ミリモル）より出発して、実施例２２，工程３の記載に類似した手順に従って、白い固形物として製造した。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ 9.41 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.02 (br s, 2H), 6.74-6.70 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ESI MS m/z208 [M+H]+。
工程４：２−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）ベンゼンカルボキシミドアミドの製法
Figure 2007509126
２−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）ベンズアミド（工程３，１．８ｇ，９．２ミリモル）より出発して、実施例２２，工程４の記載に類似した手順に従って、白い固形物として製造した。ESI MS m/z 207 [M+H]+。
工程５：３−｛６−アミノ−５−シアノ−２−［２−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
２−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（工程４，０．４８ｇ，２．３ミリモル）と３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３，１．３６ｇ，４．７ミリモル）より出発して、実施例２２，工程５の記載に類似した手順に従って、淡黄色の固形物として製造した。ESI MS m/z 466 [M+H]+。
工程６：４−アミノ−２−［２−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）フェニル］−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
３−｛６−アミノ−５−シアノ−２−［２−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程５，０．３８ｇ，０．８２ミリモル）より出発して、実施例２３に類似した手順に従って、淡黄色の固形物として製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08-8.80 (m, 2H), 8.0 (br s, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.40-3.15 (m, 4H), 3.12-2.89 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.05-1.50 (m, 5H), 0.72 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ESI MS m/z 366 [M+H]+。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，７．１６；Ｎ，１６．８６。実測値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，６．９１；Ｎ，１６．８０。
実施例２６：４−アミノ−６−ピペリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：３−（６−アミノ−５−シアノ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
ピリジン−２−カルボキシイミダミド（実施例１５，０．５ｇ，３．２ミリモル）と３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３，１．０ｇ，３．４ミリモル）より出発して、実施例２２，工程５の記載に類似した手順に従って、淡黄色の固形物として製造した。ESI MS m/z 381 [M+H]+。
工程２：４−アミノ−６−ピペリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
３−（６−アミノ−５−シアノ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１，０．８０ｇ，２．１ミリモル）より出発して、実施例２３に類似した手順に従って、白い固形物として製造した（０．５４ｇ，１．９２ミリモル）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.42-9.40 (m, 1H), 9.01-8.99 (m, 1H), 8.89-8.88 (m, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.46-6.44 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 3.59-3.28 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 4H). ESI MS m/z281 [M+H]+。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４６．２８；Ｈ，５．７０；Ｎ，２１．５９。実測値：Ｃ，４６．２５；Ｈ，５．３５；Ｎ，２１．６１。
実施例２７：４−アミノ−６−ピペリジン−３−イル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：３−（６−アミノ−５−シアノ−２−ピラジン−２−イルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
市販のピラジン−２−カルボキサミジン（０．１３ｇ，０．８２ミリモル）と３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３，０．２０ｇ，０．６９ミリモル）より出発して、実施例２２，工程５の記載に類似した手順に従って、淡黄色の固形物として製造した。ESI MS m/z 382 [M+H]+。
工程２：４−アミノ−６−ピペリジン−３−イル−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
３−（６−アミノ−５−シアノ−２−ピラジン−２−イルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１，０．２ｇ，０．５２ミリモル）より出発して、実施例２３に類似した手順に従って、淡黄色の固形物として製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (m, 1H), 9.23-9.20 (m, 1H), 8.93-8.81 (m, 3H), 8.70-7.70 (m, 2H), 3.41-3.23 (m, 4H), 3.01-2.97(m, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H). ESI MS m/z 282 [M+H]+。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，５２．１８；Ｈ，５．１６；Ｎ，３０．４２。実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，４．９９；Ｎ，３０．１８。
実施例２８：４−アミノ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：６−ブロモ−２−メトキシ−１，２−ジヒドロピリジンの製法
Figure 2007509126
２，６−ジブロモピリジン（５．０ｇ，２１．１ミリモル）のＭｅＯＨ溶液へＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中３０％，４ｍＬ，２１．１ミリモル）を加えた。この溶液を１４時間還流させてから、減圧で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、無色のオイルを得た。ESI MS m/z 188 [M+H]+。この粗生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
工程２：１，６−ジヒドロ−６−メトキシピリジン−２−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
６−ブロモ−２−メトキシ−１，２−ジヒドロピリジン（工程１，４．０ｇ，２１．２ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液へＣｕＣＮ（２．３ｇ，２５．４ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を１５０℃まで一晩加熱した。この反応物をエチレンジアミンのＨ２Ｏ溶液（１０％，２２０ｍＬ）へ注いだ。この混合物を激しく振り混ぜた。酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）を使用して、生成物を抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、１：５ 酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、生成物を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68-7.63 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H). ESI MS m/z 135 [M+H]+。
工程３：１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
０℃へ冷やしたアセトニトリル（２７ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ−６−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（工程２，１．０ｇ，７．４６ミリモル）の溶液へＮａＩ（１．７９ｇ，１１．９ミリモル）、ＴＭＳＣｌ（１．５３ｍＬ，１１．９ミリモル）、及びＨ２Ｏ（５３μＬ，２．９３ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を６５℃で６０時間加熱した。冷却した反応混合物を１０％ ＮａＨＳＯ３溶液（１００ｍＬ）へ注いだ。生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、白い固形物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H). ESI MS m/z 121 [M+H]+。
工程４：１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−カルボキサミジンの製法
Figure 2007509126
０℃へ冷やした１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−カルボニトリル（工程３，０．９ｇ，６．７１ミリモル）へＴＨＦ（１．０Ｍ，８．０５ｍＬ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２を１分量で加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、１４時間撹拌した。この反応混合物をエーテル中２．０Ｎ ＨＣｌ溶液へゆっくり加えて、白い粘稠な沈殿を得た。エーテルを蒸発させて、２．０Ｎ ＮａＯＨを使用して、残留の水溶液をｐＨ１１へ塩基性にした。生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、生成物を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.48 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H). ESI MS m/z 152 [M+H]+。
工程５：４−アミノ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−カルボキサミジン（工程４，０．３３ｇ，２．４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＮａＨ（鉱油中６０％，０．２３ｇ，９．６ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。生じる混合物へＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３，０．２５ｇ，０．８６ミリモル）を加え、生じる混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）へ注ぎ、生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。この材料をＢｉｏｔａｇｅ ＨＰＦＣ（９８．５：１．５〜９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を黄色い固形物として得た：ESI MS m/z 397 [M+H]+。この黄色い固形物へ丸底フラスコ中で１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＭｅＯＨ／エーテルで摩砕して、表題化合物を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 3.64-3.31 (m, 4H), 3.27-3.12 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 4H). ESI MS m/z 297 [M+H]+。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４６．５２；Ｈ，５．２１；Ｎ，２１．７０。実測値：Ｃ，４６．７３；Ｈ，５．２８；Ｎ，２１．５５。
実施例２９：４−アミノ−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミジンの製法
Figure 2007509126
０℃へ冷やしたトルエン中のＮＨ４Ｃｌ（０．５４ｇ，１０．１ミリモル）の懸濁液へＡｌ（ＣＨ３）３（トルエン中２．０Ｍ，５．１ｍＬ，１０．２ミリモル）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（０．５０ｇ，２．５２ミリモル）を入れた丸底フラスコへこの溶液を加えた。この反応混合物を８０℃まで１４時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中のシリカゲル（２０ｇ）のスラリーへ注いだ。このスラリーを室温で１０分間撹拌してから、濾過して、生成物が溶出しなくなるまで、溶媒混合物（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ ＭｅＯＨ）とＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、淡黄色の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H). ESI MS m/z 214 [M]+。
工程２：４−アミノ−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミジン（工程１，０．２９ｇ，１．３８ミリモル）のＤＭＦ溶液へＮａＨ（鉱油中６０％，４当量）を加えて、この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。生じる混合物へＤＭＦ中の３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３，０．２ｇ，０．６９ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液へ注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。この材料をＢｉｏｔａｇｅ ＨＰＦＣにより精製した。この黄色い固形物へ丸底フラスコ中で１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＭｅＯＨ／エーテルで摩砕して、表題化合物を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.85-8.71 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.03-1.70 (m, 4H). ESI MS m/z 374 [M+H]+。Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ６Ｏ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４６．２８；Ｈ，４．２５；Ｎ，１６．８７。実測値：Ｃ，４６．４８；Ｈ，４．０２；Ｎ，１６．６６。
実施例３０：４−アミノ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミジンの製法
Figure 2007509126
５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（０．５ｇ，３．３ミリモル）より出発して、実施例２９，工程１の記載に類似した手順に従って、淡黄色の固形物として製造した。ESI MS m/z 171 [M+H]+。
工程２：４−アミノ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミジン（工程１，０．５ｇ，２．９ミリモル）より出発して、分取用ＨＰＬＣにより精製する以外は、実施例２８，工程５の記載に類似した手順に従って淡黄色の固形物として製造して、生成物を０．７５トリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.92 (s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.85-8.71 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50-3.25 (m, 4H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.03-1.70 (m, 4H). ESI MS m/z 330 [M+H]+。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ６Ｏ・０．７５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・１．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，４８．０１；Ｈ，４．４３；Ｎ，１６．００。実測値：Ｃ，４８．１９；Ｈ，４．２５；Ｎ，１５．６４。
実施例３１：４−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）−６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2007509126
工程１：１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
７−ブロモインドール（１．０ｇ，５．１ミリモル）より出発して、実施例２８，工程２の記載に類似した手順に従って、白い固形物として製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H). ESI MS m/z 143 [M+H]+。
工程２：１Ｈ−インドール−７−カルボキサミジンの製法
Figure 2007509126
１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（工程１，０．４０ｇ，２．８ミリモル）より出発して、実施例２９，工程１の記載に類似した手順に従って、白い固形物として製造した。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H); ESI MS m/z 160 [M+H]+。
工程３：４−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
１Ｈ−インドール−７−カルボキサミジン（工程２，０．２２ｇ，１．４ミリモル）と３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３，０．２０ｇ，０．６９ミリモル）より出発して、実施例２９，工程５の記載に類似した手順に従って、上記の化合物を収率９％で茶褐色の固形物として製造した（０．０２０ｇ，０．０６３ミリモル）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.39-8.26 (m, 2H), 7.88-7.72 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 3.49-3.26 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 4H). ESI MS m/z 319 [M+H]+。
実施例３２：４−アミノ−２−クロロ−６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2007509126
工程１：３−シアンアミノ−２−シアノ−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジル）−プロペンニトリル・ナトリウム塩の製法
Figure 2007509126
金属ナトリウム（０．３１６ｇ，１３．７４ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした後で、シアナミド（０．５８ｇ，１３．７３ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌すると、その後でこの反応混合物は、白いスラリーになった。この反応混合物へ３−（２，２−ジシアノ−１−メトキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３，４．０ｇ，１３．７ミリモル）を加えて、生じる混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮乾固させて、残渣をＣＨＣｌ３で摩砕して白い固形物（３．１２ｇ）を得て、これをさらに精製せずに工程２に使用した。
工程２：４−アミノ−２−クロロ−６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩の製法
Figure 2007509126
濃ＨＣｌ溶液（１３ｍＬ）へ工程１において入手した固形物を、この反応混合物を氷浴で散発的に冷却しながら、２４分にわたり少量ずつ加えた。このように入手した混合物を室温で１時間撹拌してから、水（１００ｍＬ）で希釈した。生成した沈殿を濾過により単離した。このケークを水で濯ぎ、乾燥させて、表題化合物を白い固形物として得た。融点：＞３００℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.29-9.24 (m, 1H), 9.01-8.93 (m, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.97-2.76 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H). ESI MS m/z 238 [M+H]+。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ５・ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，４３．８１；Ｈ，４．７８；Ｎ，２５．５５。実測値：Ｃ，４３．６２；Ｈ，４．６８；Ｎ，２５．１９。
実施例３３：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−２−イル−２−ボロン酸
Figure 2007509126
工程１：１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
インドール（３．００ｇ，２５．６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（６．１５ｇ，２８．２ミリモル）と触媒量のＤＭＡＰを加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧で濃縮した。この粗生成物を次の工程へ持ち越した。
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−２−イル−２−ボロン酸の製法
Figure 2007509126
１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１，約２５ミリモル）及びホウ酸トリイソプロピル（７．２２ｇ，３８．４ミリモル）のＴＨＦ（３２ｍＬ）氷***液へＴＨＦ中の２．０Ｍ ＬＤＡ溶液（１６ｍＬ，３２．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後でこの反応物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で失活させて、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧で濃縮した。残渣の１：１ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中での再結晶により、生成物を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 1.68 (s, 9H)。
実施例３４：４−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2007509126
工程１：３−（６−アミノ−２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩（実施例３２，０．５０ｇ，２．１０ミリモル）のスラリーへトリエチルアミン（０．９ｍＬ，６．２９ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ，５．２７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。このように入手した溶液を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧で濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨで摩砕して、所望される生成物の第一バッチを白い固形物として得た。濾液を減圧で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン〜１：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望される生成物の第二バッチを白い固形物として得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.05-2.76 (m, 4H), 1.93-1.61 (m, 3H), 1.40 (s, 9H)。
工程２：２−｛４−アミノ−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−シアノピリミジン−２−イル｝インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007509126
乾燥フラスコに３−（６−アミノ−２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１，０．２０ｇ，０．５９ミリモル）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−２−イル−２−ボロン酸（実施例３３，０．３０ｇ，０．８９ミリモル）をロードした。次いで、トルエン（７．０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の２Ｍ水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。このように入手した混合物をアルゴンで覆って、音波処理した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０３９ｇ，０．０４４ミリモル）を加えて、この反応混合物を７０℃まで一晩加熱した。冷やした反応混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈して、生じる溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧で濃縮乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン〜１：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望される生成物を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.12-3.91 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.12-2.86 (m, 2H), 2.83-2.65 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.83-167 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
工程３：４−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリルの製法
Figure 2007509126
２−｛４−アミノ−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−シアノピリミジン−２−イル｝インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２，０．２０ｇ，０．３８ミリモル）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）溶液へ１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（３．０ｍＬ）を滴下した。この反応溶液を室温で４時間撹拌してから、減圧で濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨで摩砕して、表題ＨＣｌ塩を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.35-9.29 (m, 1H), 8.93-8.87 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.57-3.29 (m, 4H), 3.02-2.82 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 4H). ESI MS m/z 319 [M+H]+。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６・１．５ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．６７；Ｎ，２１．０１。実測値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，５．３９；Ｎ，２０．６４。
工程４０：ＩＫＫ−２ ＩＣ５０定量
材料
ＳＡＭ２ＴＭ９６ビオチン捕捉プレートは、プロメガからのものであった。抗ＦＬＡＧアフィニティー樹脂、ＦＬＡＧ−ペプチド、ＮＰ−４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０）、ＢＳＡ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、ＬＰＳ（大腸菌血清型 ０１１１：Ｂ４）、及びジチオスレイトールは、シグマ・ケミカルズより入手した。ＮＥＭＯ（ＩＫＫ−γ）（ＦＬ−４１９）、ＩＫＫ−１（Ｈ−７４４）、ＩＫＫ−２（Ｈ−４７０）、及びＩκＢα（Ｃ−２１）に特異的な抗体は、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙより購入した。Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂は、Ｑｉａｇｅｎより購入した。ペプチドは、アメリカン・ペプチド・カンパニーより購入した。プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤は、ベーリンガー・マンハイムからのものであった。Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−３００カラムは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのものであった。１０ｋＤａの分子量カットオフのＣｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１０濃縮器と３０ｋＤａの分子量カットオフの膜は、アミコンより入手した。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ミリモル）と［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（６０００Ｃｉ／ミリモル）は、アマーシャムより購入した。使用した他の試薬は、市販品の中で最高級のものであった。
クローニングと発現
ヒトＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２のｃＤＮＡを逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応によってヒト胎盤ＲＮＡ（クローンテク）より増幅した。ｈＩＫＫ−１をｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴａ（ライフ・テクノロジーズ）へサブクローニングして、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグ付き融合タンパク質として発現させた。ｈＩＫＫ−２ｃＤＮＡは、ＩＫＫ−２コード領域のＣ末端（ＤＹＫＤＤＤＤＫＤ）でＦＬＡＧエピトープタグのペプチド配列を取り込む逆オリゴヌクレオチドプライマーを使用して、増幅した。このｈＩＫＫ−２：ＦＬＡＧ ｃＤＮＡをバキュロウイルスベクターのｐＦａｓｔＢａｃへサブクローニングした。ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅＴＭ突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して、野生型ｒｈＩＫＫ−２に使用するのと同じベクター中にｒｈＩＫＫ−２（Ｓ１７７Ｓ，Ｅ１７７Ｅ）突然変異体を構築した。各構築体のウイルスストックを使用して、４０Ｌの懸濁培地で増殖させた昆虫細胞に感染させた。この細胞を、最高の発現とｒｈＩＫＫ活性が明示される時点で溶解した。以下に記載のように組換えタンパク質の精製を行なうまで、細胞溶解液を−８０℃に保存した。
酵素の単離
精製手順は、他に注記しなければ、いずれも４℃で行った。使用した緩衝液は：緩衝液Ａ：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６（５０ｍＭ ＮａＣｌ，２０ｍＭ ＮａＦ，２０ｍＭ β−グリセロリン酸，５００μＭ オルトバナジン酸ナトリウム，２．５ｍＭ メタ酸性亜硫酸塩，５ｍＭ ベンズアミジン，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．５ｍＭ ＥＧＴＡ，１０％ グリセロール，１ｍＭ ＤＴＴ，１Ｘ ＣｏｍｐｌｅｔｅＴＭプロテアーゼ阻害剤を含有する）；緩衝液Ｂ：１５０ｍＭ ＮａＣｌ以外は、緩衝液Ａと同じ、そして緩衝液Ｃ：５００ｍＭ ＮａＣｌ以外は、緩衝液Ａと同じ、である。
ｒｈＩＫＫ−１ホモ二量体の単離
Ｈｉｓタグ付きＩＫＫ−１ペプチドをバキュロウイルスが発現する８リットル発酵からの細胞を遠心分離して、細胞ペレット（ＭＯＩ ０．１，Ｉ＝７２時間）を１００ｍＬの緩衝液Ｃに再懸濁させた。この細胞を微小流体化して、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離した。上清を採取し、イミダゾールを加えて１０ｍＭの最終濃度とし、２５ｍＬのＮｉ−ＮＴＡ樹脂とともに２時間インキュベートした。この懸濁液を２５ｍＬカラムへ注ぎ、２５０ｍＬの緩衝液Ｃで、次いで緩衝液Ｃ中５０ｍＭ イミダゾールの１２５ｍＬで洗浄した。緩衝液Ｃ中３００ｍＭ イミダゾールを使用して、ｒｈＩＫＫ−１ホモ二量体を溶出させた。この酵素分画へＢＳＡとＮＰ−４０を加えて、０．１％の最終濃度とした。この酵素を緩衝液Ｂに対して透析し、等分して、−８０℃に保存した。
ｒｈＩＫＫ−２ホモ二量体の単離
ＦＬＡＧタグ付きＩＫＫ−２ペプチドをバキュロウイルスが発現する１０リットルの培養物を遠心分離して、細胞ペレット（ＭＯＩ＝０．１、及びＩ＝７２時間）を緩衝液Ａに再懸濁させた。これらの細胞を微小流体化して、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離した。緩衝液Ａで平衡化したＧ−２５カラムに上清を通した。タンパク質ピークを採取して、抗ＦＬＡＧアフィニティー樹脂とともに回転子（rotator）上で一晩緩衝液Ｂにおいてインキュベートした。この樹脂を１０〜１５ベッド容量の緩衝液Ｃでバッチ洗浄した。洗浄した樹脂をカラムへ注ぎ、ＦＬＡＧペプチドを含有する５ベッド容量の緩衝液Ｂを使用して、ｒｈＩＫＫ−２ホモ二量体を溶出させた。この溶出した酵素へ５ｍＭＤＴＴ、０．１％ ＮＰ−４０、及びＢＳＡ（最終量において０．１％へ濃縮した）を加えた後で、３０ｋＤａの分子量カットオフのＡｍｉｃｏｎ膜を使用して濃縮した。酵素を等分して、−８０℃に保存した。
ｒｈＩＫＫ−１／ＩＫＫ−２ヘテロ二量体の単離
バキュロウイルス系（ＦＬＡＧ ＩＫＫ−２／ＩＫＫ−１ Ｈｉｓ；ＭＯＩ＝０．１、及びＩ＝７２時間）における同時感染によってヘテロ二量体酵素を産生した。被感染細胞を遠心分離して、細胞ペレット（１０．０ｇ）を５０ｍＬの緩衝液Ａに懸濁させた。このタンパク質懸濁液を微小流体化して、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離した。上清へイミダゾールを加えて、１０ｍＭの最終濃度とした。２時間混合することによって、このタンパク質を２５ｍＬのＮｉ−ＮＴＡ樹脂へ結合させた。このタンパク質−樹脂スラリーを２５ｍＬカラムへ注ぎ、１０ｍＭイミダゾールを含有する２５０ｍＬの緩衝液Ａに続き、５０ｍＭイミダゾールを含有する１２５ｍＬの緩衝液Ａで洗浄した。次いで、３００ｍＭイミダゾールを含有する緩衝液Ａを使用して、このタンパク質を溶出させた。７５ｍＬのプールを採取し、ＮＰ−４０を加えて、０．１％の最終濃度とした。次いで、このタンパク質溶液を緩衝液Ｂに対して透析した。次いで、透析したヘテロ二量体酵素を、一定の混合により、２５ｍＬの抗ＦＬＡＧ Ｍ２アガロースアフィニティーゲルへ一晩結合させた。次いで、このタンパク質−樹脂スラリーを２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を採取して、０．１％ ＮＰ−４０を含有する１００ｍＬの緩衝液Ｃに樹脂を再懸濁させた。この樹脂を０．１％ ＮＰ−４０を含有する３７５ｍＬの緩衝液Ｃで洗浄した。このタンパク質−樹脂を２５ｍＬのカラムへ注ぎ、ＦＬＡＧペプチドを含有する緩衝液Ｂを使用して、酵素を溶出させた。酵素分画（１００ｍＬ）を採取し、３０ｋＤａの分子量カットオフのＡｍｉｃｏｎ膜を使用して、２０ｍＬへ濃縮した。この濃縮酵素へウシ血清アルブミンを加えて、０．１％の最終濃度とした。次いで、酵素を等分して、−８０℃に保存した。
細胞培養
野生型（ｗｔ）ヒトプレＢ細胞系、７０Ｚ／３とその突然変異体、１．３Ｅ２は、寛大にも、Ｃａｒｏｌ Ｓｉｂｌｅｙ博士より提供された。７％規定ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）と５０μＭ ２−メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ １６４０（ギブコ）においてＷｔ ７０Ｚ／３と１．３Ｅ２細胞を増殖させた。ＡＴＣＣより入手したヒト単球性白血病ＴＨＰ−１細胞を、１０％規定ウシ血清、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、及び５０μＭ ２−メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ １６４０において培養した。実験では、新鮮培地中１ｘ１０６細胞／ｍＬで６ウェルプレートにおいて細胞をプレート培養した。０〜４時間に及ぶ様々な長さの時間の間、１０μｇ／ｍＬ ＬＰＳの添加により、プレＢ細胞を刺激した。ＴＨＰ−１細胞は、４５分間の１μｇ／ｍＬ ＬＰＳの添加により刺激した。細胞をペレットとし、０．１５Ｍ ＮａＣｌを含有する冷５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄して、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ β−グリセロリン酸、１ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭ ＤＴＴ、及び０．５％ ＮＰ４０（溶解緩衝液）を含有する２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．６）に４℃で溶解させた。１０，０００Ｘｇでの遠心分離に続いてサイトゾル分画を入手して、使用するまで−８０℃に保存した。
免疫沈降とウェスタン・ブロッティング
ｒｈＩＫＫを含有するＳＦ９細胞ペーストを遠心分離（１００，０００Ｘｇ，１０分）して、残滓を除去した。３μｇの抗ＮＥＭＯ抗体（ＦＬ−４１９）を使用して、細胞上清よりｒｈＩＫＫを免疫沈降させて（１００μｇの細胞ペースト）、プロテインＡセファロースビーズへのカップリングを続けた。アフィニティークロマトグラフィー精製したタンパク調製物（１μｇ）からも、抗ＦＬＡＧ、抗Ｈｉｓ又は抗ＮＥＭＯ抗体（１〜４μｇ）に続いてプロテインＡセファロースカップリングを使用して、ｒｈＩＫＫを免疫沈降させた。ネーティブなヒトＩＫＫ複合体は、抗ＮＥＭＯ抗体を使用して、ＴＨＰ−１細胞ホモジェネート（３００μｇ／条件）より免疫沈降させた。免疫複合体をペレットにして、１ｍＬの***解緩衝液で３回洗浄した。免疫沈降させたｒｈＩＫＫをＳＤＳ−ＰＡＧＥ（８％ Ｔｒｉｓ−グリシン）によりクロマトグラフ処理して、ニトロセルロース膜（Ｎｏｖｅｘ）へ移し、特異的な抗ＩＫＫ抗体（ＩＫＫ−２ Ｈ−４７０，ＩＫＫ−１ Ｈ−７４４）を使用して、化学発光（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ）により検出した。サイトゾル溶解液（２０〜８０μｇ）からのネーティブなＩＫＫ−２、ＩκＢα、及びＮＥＭＯタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離して、特異抗体を使用して、化学発光により可視化した。
ホスファターゼ処理
免疫沈降させたｒｈＩＫＫを、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、及び２ｍＭ ＭｎＣｌ２を含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．２）において２回洗浄して、５０μＬに再懸濁させた。ホスファターゼ（λＰＰアーゼ、１０００Ｕ）を同じ緩衝液で予め希釈して、ＩＫＫ試料へ加えた。間欠的な混合を伴う室温で３０分間のインキュベーションに続いて、この試験管へ***解緩衝液を加えて、反応を止めた。数回の洗浄後、ビーズの１０％をウェスタン解析用に取り出して、残る材料はペレットにして、in vitro キナーゼアッセイに使用する緩衝液の１００μＬに再懸濁させた。
ＩＫＫ−１ ＳＡＭ酵素アッセイ
ビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）、ＳＡＭ２ＴＭ９６ビオチン捕捉プレート、及び真空系を使用して、ＩＫＫ−１キナーゼ活性を測定した。標準の反応混合物は、５μＭ ビオチニル化ＩκＢαペプチド、１μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（約１Ｘ１０５ｃｐｍ）、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＦ、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．６）、及び酵素溶液（１〜１０μＬ）を５０μＬの最終容量に含有した。２５℃で３０分間のインキュベーション後、２５μＬの反応混合物を抜き取って、ＳＡＭ２ＴＭ９６ビオチン捕捉９６ウェルプレートへ加えた。次いで、各ウェルを８００μＬ ２Ｍ ＮａＣｌ、１．２ｍＬの１％Ｈ３ＰＯ４含有ＮａＣｌ、４００μＬ Ｈ２Ｏ、及び２００μＬ ９５％エタノールで連続的に洗浄した。このプレートを２５℃で１時間、フード中で乾燥させてから、２５μＬのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０）を各ウェルへ加えた。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（パッカード）を使用して、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取込みを測定した。各アッセイ条件下で、ＩκＢαペプチド基質のリン酸化の度合いは、すべての精製酵素について、時間及び濃度と線形であった。ビオチニル化ペプチドアッセイからの結果は、ＧＳＴ−ＩκＢα１−５４及び［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを利用して、キナーゼ反応のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により確認した。生じる放射標識された基質をＰｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ（モレキュラー・ダイナミクス）により定量した。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ及びＧＳＴ−ＩκＢα１−５４融合タンパク質を基質として使用して、イオン交換樹脂アッセイも利用した。各アッセイ系より、精製キナーゼアイソフォームのそれぞれについてのＫｍ及び比活性に関して一貫性のある結果が得られた。酵素活性の１ユニットを、１ナノモルのリン酸のＡＴＰからＩκＢαペプチドへの移動を触媒するのに１分あたり必要とされる量として定義した。比活性は、１ｍｇのタンパク質あたりのユニットとして表した。精製酵素のＫｍ定量に関する実験では、様々な濃度のＡＴＰ又はＩκＢαペプチドを一定のＩκＢα又はＡＴＰ濃度のいずれかでアッセイに使用した。ＩκＢαペプチドＫｍでは、０．１μｇの酵素、５μＭ ＡＴＰ、及び０．５〜２０μＭのＩκＢαペプチドでアッセイを行った。ＡＴＰ Ｋｍでは、０．１μｇの酵素、１０μＭ ＩκＢαペプチド、及び０．１〜１０μＭのＡＴＰでアッセイを行った。ｒｈＩＫＫ−１ホモ二量体のＫｍ定量では、その低い活性とＩκＢαペプチドへのより高いＫｍのために、ＡＴＰ Ｋｍ実験では、１２５μＭ ＩκＢαペプチドと５倍高い比活性のＡＴＰ（０．１〜１０μＭ）で、ＩκＢαペプチドＫｍ実験では、５倍高い比活性の５μＭ ＡＴＰとＩκＢαペプチド（５〜２００μＭ）でｒｈＩＫＫ−１ホモ二量体（０．３μｇ）をアッセイした。
ＩＫＫヘテロ二量体樹脂酵素アッセイ
ＩＫＫヘテロ二量体キナーゼ活性は、ビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（アメリカン・ペプチド社）を使用して測定した。２０μＬの標準反応混合物は、５μＭ ビオチニル化ＩκＢαペプチド、０．１μＣｉ／反応［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（アマーシャム）（約１Ｘ１０５ｃｐｍ）、１μＭ ＡＴＰ（シグマ）、１ｍＭ ＤＴＴ（シグマ）、２ｍＭ ＭｇＣｌ２（シグマ）、２ｍＭ ＭｎＣｌ２（シグマ）、１０ｍＭ ＮａＦ（シグマ）、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（シグマ）緩衝液（ｐＨ７．６）、及び２０μＬ酵素溶液と１０μｌ阻害剤を５０μＬの最終容量に含有した。２５℃で３０分間のインキュベーション後、９００ｍＭ ホルメート（ｐＨ３．０）中１５０μＬの樹脂（Ｄｏｗｅｘアニオン交換樹脂ＡＧ１Ｘ８ ２００〜４００メッシュ）を各ウェルへ加えて、反応を止めた。樹脂を１時間静置させて、５０μＬの上清をＭｉｃｏｌｉｔｅ−２平底プレート（Ｄｙｎｅｘ）へ移した。１５０μＬのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０）（パッカード）を各ウェルへ加えた。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（パッカード）を使用して、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取込みを測定した。
ＩＫＫ−２樹脂酵素アッセイ
ＩＫＫ−２キナーゼ活性は、ビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（アメリカン・ペプチド社）を使用して測定した。２０μＬの標準反応混合物は、５μＭ ビオチニル化ＩκＢαペプチド、０．１μＣｉ／反応［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（アマーシャム）（約１Ｘ１０５ｃｐｍ）、１μＭ ＡＴＰ（シグマ）、１ｍＭ ＤＴＴ（シグマ）、２ｍＭ ＭｇＣｌ２（シグマ）、２ｍＭ ＭｎＣｌ２（シグマ）、１０ｍＭ ＮａＦ（シグマ）、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（シグマ）緩衝液（ｐＨ７．６）、及び２０μＬ酵素溶液と１０μＬ阻害剤を５０μＬの最終容量に含有した。２５℃で３０分間のインキュベーション後、９００ｍＭ ホルメート（ｐＨ３．０）中１５０μＬの樹脂（Ｄｏｗｅｘアニオン交換樹脂ＡＧ１Ｘ８ ２００〜４００メッシュ）を各ウェルへ加えて、反応を止めた。樹脂を１時間静置させて、５０μＬの上清をＭｉｃｏｌｉｔｅ−２平底プレート（Ｄｙｎｅｘ）へ移した。１５０μＬのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０）（パッカード）を各ウェルへ加えた。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（パッカード）を使用して、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取込みを測定した。
上記に記載のアッセイより入手したＩＫＫ−２ ＩＣ５０値を以下の表に示す。
Figure 2007509126

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007509126
     ［式中、Ｘは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅにより置換されるアリールであり； 式中、Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＡは、Ｒ３からなる群より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され；
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、アリール、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、アシルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｃ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｃ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＮ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、及び−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
    式中、Ｒ２は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり；
    式中、Ｒ４は、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、及び−ＣＨ２ＯＲ５ａ、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６は、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ８ｃは、ヒドリド、ニトロ、アジド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、ヒドリド、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキル、アリール、及びアラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアラルキル部分は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ２とＲ４は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環を形成する場合があり；
    ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合があり；そして
    ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合がある］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2007509126
     ［式中、Ｘは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅにより置換されるアリールであり；
    式中、Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＡは、Ｒ３からなる群より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され；
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、アリール、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、アシルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｃ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｃ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＮ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、及び−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
    式中、Ｒ２は、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり；
    式中、Ｒ４は、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、及び−ＣＨ２ＯＲ５ａ、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６は、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ８ｃは、ヒドリド、ニトロ、アジド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、ヒドリド、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキル、アリール、及びアラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアラルキル部分は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ２とＲ４は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環を形成する場合があり；
    ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合があり；そして
    ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合がある］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  3. 請求項２に記載の化合物［ここで、
    Ｘは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅにより置換されるＣ５−１２アリールであり；
    ここで、Ａは、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロシクロアルケニル、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＡは、Ｒ３からなる群より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され；
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−１２アリール、Ｃ２−６アルケニル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ２−１０アシルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｃ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｃ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＮ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、及び−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアルケニル部分は、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ４は、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、及び−ＣＨ２ＯＲ５ａ、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６は、ヒドリド、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−１２アリール、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ヒドリド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１０アミノアシル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ２−１０アシルオキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ２−１０アシル）、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ２−１０アミノアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルジオキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ２−６アルキニルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、又は５〜１２員のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ２−１２アルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり； ここで、Ｒ８ｃは、ヒドリド、ニトロ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１０アミノアシル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ２−１０アシルオキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ２−１０アシル）、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ２−１０アミノアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルジオキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ２−６アルキニルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、又は５〜１２員のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ２−１２アルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、ヒドリド、Ｃ１−６アルキル、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、４〜１８員のヘテロアラルキル、Ｃ５−１２アリール、及びＣ４−１８アラルキルからなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアラルキル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ２とＲ４は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環を形成する場合があり；
    ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合があり；そして
    ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合がある］、又はその医薬的に許容される塩。
  4. 請求項３に記載の化合物［ここで、
    Ｘは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、及びインデニルからなる群より選択され、ここでＸは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅにより置換され；
    ここで、Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、及びピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニルからなる群より選択され、ここでＡは、Ｒ３からなる群より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され；
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｃ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｃ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ８ａＣＯＮ（Ｒ９ａ）Ｒ９ｂ、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、及び−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂからなる群より独立して選択され、ここで前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、又はペンテニルは、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ４は、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、及び−ＣＨ２ＯＲ５ａ、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６は、ヒドリド、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びイソインドールジオニルからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より独立して選択され、ここで前記メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル、又はフェニルエチルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びイソインドールジオニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はイソインドールジオニルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、及びプロピルアミノヘキシルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ８ｃは、ヒドリド、ニトロ、アジド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より選択され、ここで前記メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル、又はフェニルエチルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びイソインドールジオニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はイソインドールジオニルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、及びプロピルアミノヘキシルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、イソインドールジオニルエチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ベンジル、及びフェニルエチルからなる群より独立して選択され、ここで前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、又はフェニルエチルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より独立して選択され；
    ここで、Ｒ２とＲ４は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環を形成する場合があり；
    ここで、Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合があり；そして
    ここで、Ｒ９ａとＲ９ｂは、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ８ａからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式部分を形成する場合がある］、又はその医薬的に許容される塩。
  5. 式ＩＩＩ：
    Figure 2007509126
     ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、アリール、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、アシルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｃ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｃ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ａＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＲ８ａＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
    式中、Ｒ２は、−ＮＨＲ１１であり；
    ここで、Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアラルキルからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ８ａは、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ８ｂは、ヒドリド、ニトロ、アジド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、及びヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロ、アシルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール置換基は、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ９は、ヒドリド、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキル、アリール、及びアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアラルキル部分は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；そして
    ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ１１は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  6. 請求項５に記載の化合物［ここで、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−１２アリール、Ｃ２−６アルケニル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ２−１０アシルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｂ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ａＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＲ８ａＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアルケニル部分は、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ７は、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より選択され； ここで、Ｒ８ａは、ヒドリド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１０アミノアシル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ２−１０アシルオキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ２−１０アシル）、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ２−１０アミノアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルジオキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ２−６アルキニルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、又は５〜１２員のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ２−１２アルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ８ｂは、ヒドリド、ニトロ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ４−１８アラルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１０アミノアシル、及び４〜１８員のヘテロアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアラルキルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ２−１０アシルオキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ２−１０アシル）、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ２−１０アミノアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルジオキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ２−６アルキニルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、又は５〜１２員のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ２−１２アルキルアミノアルキルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり； ここで、Ｒ９は、ヒドリド、Ｃ１−６アルキル、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−１８アラルキルアミノ、４〜１８員のヘテロアラルキル、Ｃ５−１２アリール、及びＣ４−１８アラルキルからなる群より選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、又はアラルキル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ１１は、ヒドリド、Ｃ５−１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−１２アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、及び３〜１２員のヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される］、又はその医薬的に許容される塩。
  7. 請求項６に記載の化合物［ここで、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ３は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、−ＯＲ１０、−ＳＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＣＯＲ８ｂ、−ＮＲ８ａＣＯ（ＯＲ８ｂ）、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ａＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＲ８ａＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８ａ、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され、ここで前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、又はペンテニルは、Ｒ８ａからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ７は、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ８ａは、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より選択され、ここで前記メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル、又はフェニルエチルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びイソインドールジオニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はイソインドールジオニルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、及びプロピルアミノヘキシルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ８ｂは、ヒドリド、ニトロ、アジド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノメチルカルボニル、アミノエチルカルボニル、アミノプロピルカルボニル、アミノブチルカルボニル、アミノペンチルカルボニル、アミノヘキシルカルボニル、アミノフェニルカルボニル、アミノベンジルカルボニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、及びイソインドールジオニルエチルからなる群より選択され、ここで前記メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ベンジル、又はフェニルエチルは、オキシ、ホルミル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、スルファミル、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノフェニルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニルカルボニル、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、アミノメチルカルボニルオキシ、アミノエチルカルボニルオキシ、アミノプロピルカルボニルオキシ、アミノブチルカルボニルオキシ、アミノペンチルカルボニルオキシ、アミノヘキシルカルボニルオキシ、アミノフェニルカルボニルオキシ、アミノベンジルカルボニルオキシ、メチルジオキシ、エチルジオキシ、プロピルジオキシ、ブチルジオキシ、ペンチルジオキシ、ヘキシルジオキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びイソインドールジオニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換される場合があり、ここで前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はイソインドールジオニルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、及びプロピルアミノヘキシルからなる群より選択される置換基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ９は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ベンゾチオフェニルメチル、ベンゾチオフェニルエチル、インドリルメチル、インドリルエチル、イソキノリニルメチル、イソキノリニルエチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソインドールジオニルメチル、イソインドールジオニルエチル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ベンジル、及びフェニルエチルからなる群より選択され、ここで前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ベンジル、又はフェニルエチルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より選択される１以上の残基で置換される場合があり；
    ここで、Ｒ１０は、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より選択され；
    ここで、Ｒ１１は、ヒドリド、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノブチル、プロピルアミノブチル、メチルアミノペンチル、エチルアミノペンチル、プロピルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソインドールジオニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリン、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、及びジヒドロオキサゾリルからなる群より選択される］、又はその医薬的に許容される塩。
  8. 式ＩＶ：
    Figure 2007509126
     ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ１０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＣＯ（ＯＲ８）、−ＮＨＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され；そして
    ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、ヒドリド、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びアルケニルからなる群より独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  9. 請求項８に記載の化合物［ここで、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＲ１０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＣＯ（ＯＲ８）、−ＮＨＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され；そして
    ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、ヒドリド、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ４−１８シクロアルキルアルキル、及びＣ２−６アルケニルからなる群より独立して選択される］、又はその医薬的に許容される塩。
  10. 請求項９に記載の化合物［ここで、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ１０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＣＯ（ＯＲ８）、−ＮＨＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ７、及び−ＣＯＮＨＲ７からなる群より独立して選択され；そして
    ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、ヒドリド、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、及びエテニル、プロペニル、ブテニル、及びペンテニルからなる群より独立して選択される］、又はその医薬的に許容される塩。
  11. ４−アミノ−２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（３，５−ジクロロ２，６−ジヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−６−プロピルフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル；
    ４−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−６−イソブチルフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル；
    ４−アミノ−２−［２−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）フェニル］−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル；
    ４−アミノ−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル；及び
    ４−アミノ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルからなる群より選択される請求項１に記載の化合物とその医薬的に許容される塩。
  12. ４−アミノ−２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（３，５−ジクロロ２，６−ジヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩；
    ４−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−６−プロピルフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル；
    ４−アミノ−２−［２−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）フェニル］−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル；
    ４−アミノ−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル；及び
    ４−アミノ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルからなる群より選択される請求項１１に記載の化合物とその医薬的に許容される塩。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体、希釈剤、又はアジュバントを含んでなる医薬組成物。
  14. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の、癌、炎症、又は炎症関連障害の被検者における治療用医薬品の製造への使用。
  15. 前記医薬品が、関節炎、癌、喘息、ＣＯＰＤ、虚弱、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、疼痛、及び／又は皮膚科疾患の治療用である、請求項１４に記載の使用。
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