JP2004509095A - 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用な2−アミノ−2−アルキル−4ヘプテン酸およびヘプチン酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、2−アミノ−2−アルキル−4−ヘプテン酸およびヘプチン酸誘導体;および、それらの治療における使用、特に、酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
Description
【0001】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、2000年9月15日に出願した米国予備出願シリアルNo.60/232,674の利益を主張する。
【0002】
発明の分野
本発明は、2−アミノ−2−アルキル−4−ヘプテン酸およびヘプチン酸誘導体;および、それらの治療における使用;特に、酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【0003】
関連技術
アセチルコリンによって生ずる血管の弛緩が血管内皮に依存することは1980年代早期から公知である。内皮誘導弛緩因子(EDRF)は、現在、酸化窒素(NO)であることが公知であり、酸化窒素シンターゼ(NOS)により血管内皮において発生する。血管拡張剤としてのNOの活性は、100年以上にわたって公知である。また、NOは、アミルニトリル、ニトログリセリンおよびその他のニトロ血管拡張剤から誘導される活性種である。EDRFがNOであることの同定は、NOが酵素NOシンターゼによりアミノ酸L−アルギニンから合成される生物化学的な経路の発見と符合している。
【0004】
酸化窒素は、溶解性のグアニレートサイクラーゼの内因性刺激剤である。内皮依存性の弛緩以外に、NOは、食細胞の細胞障害作用および中枢神経系における細胞間連絡を含め、多数の生物学的作用に関与する。
【0005】
以下のように、少なくとも3つのタイプのNOが存在する:
(i) 内皮に局在し、レセプターまたは物理的刺激に応答してNOを放出する構成Ca++/カルモジュリン依存性酵素。
【0006】
(ii) 脳に局在し、レセプターまたは物理的刺激に応答してNOを放出する構成Ca++/カルモジュリン依存性酵素。
【0007】
(iii) 血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞およびその他多数の細胞のエンドトキシンおよびサイトカインによる活性化後に誘発されるCa++独立性酵素。一度、発現されると、この誘発性の酸化窒素シンターゼ(以降、“iNOS”と称す)は、長期間継続してNOを発生する。
【0008】
2つの構成酵素の各々によって放出されるNOは、数種の生理学的応答に基くエネルギー変換機構として作用する。誘発性の酵素により生産されるNOは、腫瘍細胞および侵入微生物に対する細胞毒性分子である。過剰のNO生産の副作用、特に、異常な血管拡張および組織損傷も、また、大部分、iNOSにより合成されるNOから生ずるようである。
【0009】
NOがある種の状態、例えば、関節炎の結果として生ずる軟骨の退化に関与するかもしれないという証拠が多数存在し、NO合成が慢性関節リウマチおよび骨粗しょう症において増大することもまた公知である。
【0010】
治療用途に提案されているNOシンターゼ阻害剤の幾つかは、非選択的であり;それらは、構成および誘発性NOシンターゼの両方を阻害する。このような非選択的なNOシンターゼ阻害剤の使用は、構成NOシンターゼの過剰阻害の潜在的に重要な結果、例えば、高血圧および血栓崩壊の恐れならびに組織損傷を含む結果を回避するために多大な注意を払う必要がある。特に、トキシックショック(toxic shock)の治療のためのL−NMMA(非選択的NOシンターゼ阻害剤)の治療用途の場合、患者は、治療の期間中連続した血圧モニターリングに賦す必要があることが推奨されている。かくして、非選択的NOシンターゼ阻害剤は、適当な予防措置を払う限り、治療用途を有し、NOシンターゼの構成イソフォーム(isoform)よりもかなり大きい程度、それらが誘発性のNOシンターゼを阻害する意味において選択的であるNOシンターゼ阻害剤がなお大きい治療有益性を有し、使用しやすいであろう(S.Moncada and E.Higgs,FASEB J.,9,1319−1330,1995)。
【0011】
PCT国際公開パンフレットNo.WO93/13055およびU.S.特許No.5,132,453は、そこに記載されている場合に、その開示をここでそれらの全体を参考とすることによって本明細書に組込むが、酸化窒素合成を阻害し、酸化窒素シンターゼの誘発性イソフォームを優先的に阻害する化合物を開示している。
【0012】
PCT国際公開パンフレットNo.WO95/25717は、誘発性の酸化窒素シンターゼを阻害するのに有用であるある種のアミジノ誘導体を開示している。阻害剤の構造に1つ以上の剛性化要素(rigidifying elements)を加えることによってNOS阻害剤の効力および選択性を改善する試みが多数なされている。Y.Lee et al.,(Bioorg.Med.Chem.7,1097(1999))およびR.J.Young et al.,(Bioorg.Med.Chem.Lett.10,597(2000))による刊行物は、1つ以上の炭素−炭素二重結合によりコンホメーションに剛性を課すことは、NOS阻害剤に選択性を付与するための好ましいアプローチではないことを教示している。
【0013】
発明の概要
さて、骨粗しょう症のモデルであるヒト軟骨体外移植組織検定に非常に有効な利点を有する化合物が見出された。
【0014】
本発明は、炭素−炭素二重結合が剛性化要素として使用することができ、生ずる化合物が誘発性のNOSの阻害に対して予想だにしえなかった潜在能および選択性を有することを立証する。
【0015】
さらに、Y.Lee et al(Bioorg.Med.Chem.7,1097(1999))は、炭素−炭素二重結合がアルギニン骨格を拘束するために使用される時、炭素骨組みをcisまたはZ配向に位置させる幾何異性体がNOSとあまり好ましい相互作用を生じないことを教示している。対照的に、transまたはEコンフィギュレーションに炭素骨組みを位置させるアルギニンのオレフィン誘導体は、良好な基質である。本発明は、炭素−炭素二重結合が誘発性のNOSに好ましい相互作用を付与し、生ずる化合物が構成イソフォームに優り誘発性のNOSの阻害に対して予想だにしえなかった潜在能および選択性を有することを立証する。
【0016】
さらに、本発明の化合物は、骨粗しょう症のモデルであるヒト軟骨体外移植組織検定においてiNOS阻害剤として非常に有効な利点を有する。それと同時に、本発明の化合物は、特に、WO93/13055の化合物との比較において、驚くべきことに、試験システムのある種の非標的器官に侵入しにくい。標的器官(軟骨)とその他の器官との間で予想されるアクセスにおけるこの驚くべ差異は、本発明の化合物の予想だにしえなかった利点である。
【0017】
広い態様において、本発明の化合物は、式:
【0018】
【化10】
【0019】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
によって表される。
【0020】
式Iによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0021】
【化11】
【0022】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され; R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0023】
式IIによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0024】
【化12】
【0025】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0026】
式IIIによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0027】
【化13】
【0028】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0029】
式IVによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0030】
【化14】
【0031】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0032】
式Vによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0033】
【化15】
【0034】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0035】
式VIによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0036】
【化16】
【0037】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0038】
広い態様において、本発明は、新規化合物;医薬組成物;新規化合物を製造するための方法;医薬組成物を製造するための方法;および、酸化窒素シンターゼの構成イソフォームに優り酸化窒素シンターゼの誘発性イソフォームを優先的に阻害または調節する化合物を投与することによりこのような阻害または調節を必要とする患者において酸化窒素合成を阻害または調節するために前記化合物および組成物を使用する方法に係る。本発明のもう1つの目的は、そのような低下させる必要のある患者において酸化窒素レベルを低下させることである。本化合物は、活性を阻害する有用な酸化窒素シンターゼを有し、酸化窒素の合成または過剰合成が寄与する部分を形成する病気または状態の治療または予防において有用であることが期待される。
【0039】
本発明の化合物は、とりわけ、患者の炎症を治療するため、または、その他の酸化窒素シンターゼ媒介疾患、例えば、痛みおよび頭痛の治療における鎮痛剤として有用であろう。本発明の化合物は、急性および慢性の両方の細胞起源(侵害受容または神経疾患のいずれか)を含め痛みを治療するのに有用であり、そのために、一般的なNSAID、オピオイド鎮痛剤またはある種の抗痙攣剤が従来投与されている神経障害性痛みを含む状況において使用することができる。
【0040】
本発明の化合物を合成するために有用な新規中間体も本発明の範囲内に含まれる。
【0041】
本発明の化合物がL−アルギニンからのNO生産を阻害するのに利点を提供するであろう状態としては、関節炎状態が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、関節炎、例えば、慢性関節リウマチ、脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎(enteropathic arthritis)、神経性関節炎、乾癬性関節炎および化膿性関節炎を治療するのに有用であろうが、これらに限定されるものではない。
【0042】
本発明の化合物は、さらに、ぜん息;気管支炎;月経性痙攣(例えば、月経困難);早期分娩;腱炎;滑液嚢炎;皮膚関連状態、例えば、乾癬、湿疹、火傷、日焼け、皮膚炎;膵炎;肝炎;および、手術後の炎症、例えば、白内障手術および屈折性手術のような眼の手術による炎症等の治療において有用である。本発明の化合物は、また、胃腸管状態、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、刺激性腸炎症候群および潰瘍性結腸炎を治療するために有用であろう。
【0043】
本発明の化合物は、血管疾患;片頭痛;動脈周囲炎;甲状腺炎;再生不良性貧血;ホジキン病;硬皮症;リウマチ熱;タイプI糖尿病;神経筋接合部疾患、例えば、重症筋無力症;白質疾患、例えば、多発硬化症;サルコイドーシス;ネフローゼ症候群;ベーチェット症候群;多発筋炎;歯ぎん炎;腎炎;過敏症;手術後に生ずる腫脹;心筋虚血等の炎症および組織損傷を治療するのに有用であろう。
【0044】
本化合物は、また、眼の病気、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症;および、眼組織の急性損傷に伴う炎症および痛みの治療においても有用であろう。本発明の化合物の使用のうち、緑内障、特に、緑内障が酸化窒素の生産によって生ずる、例えば、酸化窒素媒介神経損傷の治療が特に重要である。本化合物は、また、肺の炎症、例えば、ウイルス感染および膵嚢胞性繊維炎に伴う肺炎症の治療において有用であろう。本化合物は、また、ある種の神経系疾患、例えば、アルツハイマー病を含め皮質性痴呆;および、発作、虚血および外傷により生ずる中枢神経系損傷の治療のために有用であろう。これら化合物は、また、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素ショック症候群およびアテローム性動脈硬化症の治療において有用であろう。本化合物は、また、痛み、術後の痛み、歯痛、筋肉痛、側頭下顎関節疼痛機能不全症候群によって生ずる痛み、癌によって生ずる痛み等の治療においても有用であろう。本化合物は、痴呆、例えば、アルツハイマー病の予防に対して有用であろう。
【0045】
ヒト治療に対して有用である以外に、これら化合物は、また、哺乳動物およびその他の脊椎動物を含め、ペット動物、外来動物および家畜動物の獣医学的治療のために有用である。さらに好ましい動物としては、馬、犬および猫が挙げられる。
【0046】
本化合物は、また、一部または完全に、その他の慣用的な抗炎症療法の代わりに、例えば、ステロイド、NSAIDs、COX−2選択性阻害剤、マトリックスメタロプロテナーゼ阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LTB4アンタゴニストおよびLTA4加水分解酵素阻害剤とともに、同時療法において使用することができる。
【0047】
本発明の化合物がNO阻害を阻害するのに利点を提供するであろうその他の状態としては、心臓血管虚血;糖尿病(タイプIまたはタイプII);うっ血性心不全;心筋炎;アテローム性動脈硬化症;片頭痛;緑内障;大動脈動脈瘤;逆流食道炎;下痢;刺激性腸炎症候群;嚢胞性繊維症;気腫;ぜん息;気管支炎;痛覚過敏(異痛);大脳虚血(巣状虚血、血栓性発作);およびグローバルな虚血(例えば、心動停止に対して2次);多発硬化症;および、NOにより媒介されるその他の中枢神経系疾患、例えば、パーキンソン病が挙げられる。NO阻害が有用でありうるさらなる神経退化疾患としては、例えば、低酸素症、低血糖症、てんかんのような疾患における神経退化または神経壊死が挙げられ、中枢神経系(CNS)の場合においては、外傷(例えば、脊髄および頭部損傷);高圧酸素痙攣および毒性;痴呆、例えば、初老期痴呆およびAIDS−関連痴呆;悪液質;シドナム舞踏病;ハンチントン病;筋萎縮性側索硬化;コルサコフ病;脳血管障害に関連する精神薄弱;不眠症;精神***症;うつ病;月経前症候群(PMS)に付随するうつ病またはその他の症状が挙げられる。
【0048】
本発明の化合物により有益に治療されるであろうなおその他の疾患または状態としては、遅延アヘン誘導体鎮痛剤を必要とする患者におけるアヘン誘導寛容;および、ベンゾジアゼピンを服用している患者におけるベンゾジアゼピン寛容;その他の中毒性の挙動、例えば、ニコチン中毒、アルコール中毒および摂食障害の予防治療が挙げられる。本発明の化合物および方法は、また、薬剤禁断症状の治療または予防において、例えば、アヘン、アルコールまたは煙草中毒の禁断症状の治療または予防において有用である。本化合物は、また、抗菌剤または抗ウイルス剤と治療上組合せる時、組織損傷を予防するのに有用となりうる。
【0049】
本発明の化合物は、また、多種多様な薬剤によって誘発される敗血症性および/または毒性出血促進性のショック;サイトカイン、例えば、TNF、IL−1およびIL−2による治療に付随する全身性低血圧症を含め、L−アルギニンからのNO生産の阻害において;および、移植治療における短期間の免疫抑制に対するアジュバントとして有用であろう。
【0050】
本発明の化合物は、癌、例えば、結腸直腸癌;および、胸部、肺、前立腺、嚢、頚および皮膚癌の予防または治療のために有用である。本発明は、さらに、新生物形成治療および予防のための本発明の化合物の使用に係る。本発明の化合物および方法によって治療可能かまたは予防可能であろう新生物形成としては、脳癌;骨癌;白血病、例えば、慢性リンパ球白血病;リンパ腫;上皮細胞誘導新生物(上皮カルチノーマ)、例えば、基底細胞カルチノーマ、アデノカルチノーマ;胃腸管癌、例えば、***癌、口内癌;食道癌、小腸癌および胃癌、大腸癌;肝臓癌;膀胱癌;膵臓癌;尿生殖器癌、例えば、卵巣癌、子宮癌、陰門癌;および、肺癌、胸部癌および皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞癌、黒色腫および基底細胞癌;前立腺癌;腎臓細胞カルチノーマ;および、身体全体の上皮細胞に影響を及ぼすその他公知の癌が挙げられる。本発明の化合物は、間葉誘導新生物の治療に対して同様に有効であろう。好ましくは、治療される新生物は、胃腸管癌;肝臓癌;膀胱癌;膵臓癌;卵巣癌;前立腺癌;子宮癌;陰門癌;肺癌;胸部癌および皮膚癌;例えば、扁平上皮細胞癌および基底細胞癌から選択される。本化合物および方法は、また、放射線療法で生ずる繊維症を治療するために使用することもできる。本化合物および方法は、家族性腺腫ポリープ症(FAP)にかかった患者を含め、腺腫ポリープを有する患者を治療するために使用することができる。また、本化合物および方法は、FAPの危険性のある患者にポリープが形成されるのを予防するために使用することができる。
【0051】
本発明化合物のもう1つの抗新生物形成剤との共同治療は、治療効能に必要とされる副作用を生ずる薬剤の治療用量を低下させることによるかまたは副作用を生ずる薬剤によって生ずる毒性副作用の症状を直接低下させることにより、相乗効果を生ずるか、あるいは、化学療法に伴う毒性副作用を低下させるであろう。本発明の化合物は、さらに、副作用を低下させるかまたは効能を高めるために放射線療法に対しての補助として有用であろう。本発明において、本発明の化合物と治療上組合せることのできるもう1つの薬剤としては、酵素シクロオキシゲナーゼ−2(“COX−2”)を阻害することのできるいずれの治療剤をも挙げられる。好ましくは、このようなCOX−2阻害剤は、酵素シクロオキシゲナーゼ−1(“COX−1”)に関して選択的にCOX−2を阻害する。このようなCOX−2阻害剤は、“COX−2選択的阻害剤”として公知である。さらに好ましくは、本発明の化合物は、COX−2選択的阻害剤と治療上組合せることができ、COX−2選択的阻害剤は、インビトロ試験において、COX−1の阻害に関して少なくとも10:1の比でCOX−2を阻害し、さらに好ましくは、少なくとも30:1、なおさらに好ましくは、少なくとも50:1で阻害する。本発明の化合物と治療上組合せて有用なCOX−2選択的阻害剤としては、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、PCT特許出願No.WO00/24719に記載されているABT−963(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブトキシ)−5−〔4−(メチルスルホニル)フェニル−3(2H)−ピリダジノン;または、メロキシカムが挙げられる。本発明の化合物は、また、COX−2選択的阻害剤のプロドラッグ、例えば、パレコキシブとの治療上の組合せにおいて使用して有益である。
【0052】
本発明の化合物との組合せにおいて有用であろうもう1つの化学療法剤は、例えば、以下の非包括的および非限定的リストから選択することができる。
アルファー−ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)、5−FU−フィブリノーゲン、アカンチホル酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフール、Ciba−Geigy CGP−30694、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン共役体、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Yoshitomi DMDC、ドキシフルリジン、Wellcome EHNA,Merck & Co.EX−015、ファザラビン、フロキスウリジン、フルダラビンホスフェート、5−フルオロウラシル、N−(2’−フラニジル)−5−フルオロウラシル、Daiichi Seiyaku FO−152、イソプロピルピロリジン、Lilly LY−188011、Lilly LY−264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、Wellcome MZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC−127716、NCI NSC−264880、NCI NSC−39661、NCI NSC−612567、Warner−Lambert PALA、ペントスタチン、ピルトレキシム、プリカマイシン、Asahi Chemical PL−AC,Takeda TAC−788、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント TIF、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシン蛋白質キナーゼ阻害剤、Taiho UFT、ウリシチン、Shionogi 254−S、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン、アナキシロン、Boehringer Manheim BBR−2207、ベスタブシル、ブドチタン、Wakunaga CA−102、カルボプラチン、カルムスチン、Chinoin−139、Chinoin−153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、American Cyanamid CL−286558、Sanofi CY−233、シプラテート、Degussa D−19−384、Sumitomo DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、二白金シトスタチック、Erba ジスタマイシン誘導体、Chugai DWA−2114R、ITIE09、エルムスチン、Erbamont FCE−24517、エストラムスチンホスフェートナトリウム、フォテムスチン、Unimed G−6−M、Chinoin GYKI−17230、ヘプサル−ファム、イフォスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォファミド、ミトラクトール、Nippon Kayaku NK−121、NCI NSC−264395、NCI NSC−342215、オキサリプラチン、Upjohn PCNU,プレドニムスチン、Proter PTT−119、ラニムスチン、セムスチン、SmithKline SK&F−101772、Yakult Honsha SN−22、スピロムス−チン、Tanabe−Seiyaku TA−077、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチン、トリメラモール、Taiho 4181−A、アクラルビシン、アクチノマイシン D、アクチノプラノン、Erbamont ADR−456、エアロプリシニン誘導体、Ajinomoto AN−201−II、Ajinomoto AN−3、Nippon Soda アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−A、ビスカベリン、Bristol−Meyers BL−6859、Bristol−Myers BMY−25067、Bristol−Meyers BMY−25551、Bristol−Meyers BMY−26605、Bristol−Meyers BMY−27557、Bristol−Meyers BMY−28438、ブレオマイシンサルフェート、ブリョスタチン−1、Taiho C−1027、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Kyowa Hakko DC−102、Kyowa Hakko DC−79、Kyowa Hakko DC−88A、Kyowa Hakko DC89−A1、Kyowa Hakko DC92−B、ジトリサルバイシン B、Shionogi DOB−41、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−A1、エスペラマイシン−A1b、Erbamont FCE−21954、Fujiisawa FK−973、フォストリエシン、Fujisawa FR−900482、グリドバクチン、グレガチン−A、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジンス、カズサマイシン、ケサリロジン、Kyowa Hakko KM−5539、Kirin Brewery KRN−8602、Kyowa Hakko KT−5432、Kyowa Hakko KT−5594、Kyowa Hakko KT−6149、American Cyanamid LL−D49194、Meiji Seika ME 2303、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、SmithKline M−TAG、ネオエナクチン、Nipppon Kayaku NK−313、Nippon Kayaku NKT−01、SRIインターナショナル NSC−357704、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダマイシン A、Tobishi RA−I、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウエンマイシン、Sumitomo SM−5887、Snow Brand SN−706、Snow Brand SN−07、ソランギシン−A、スパルソマイシン、SS Pharmaceutical SS−21020、SS Pharmaceutical SS−7313B、SS Pharmaceutical SS−9816B、ステフィマイシン B、Taiho 4181−2、タリソマイシン、Takeda TAN−868A、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリン A、Upjohn U−73975、Kyowa Hakko UCN−10028A、Fujisawa WF−3405、Yoshitomi Y−25024ゾルビシン、アルファー−カロテン、アルファー−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテック AD−5、Kyorin AHC−52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクライン、アンギオスタット、アンキノマイシン、アンチ−ネオプラストン A10、アンチネオプラストン A2、アンチネオプラストン A3、アンチネオプラストン A5、アンチネオプラストン AS2−1、Henkel APD、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ipsen−Beaufour BIM−23015、ビサントレン、Bristo−Meyers BMY−40481、ベスターボロン−10、ブロモフォスファミド、Wellcome BW−502、Wellcome BW−773、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、Ajinomoto CDAF、クロロスルファキノキサロン、Chemex CHX−2053、Chemex CHR−100、Warner−Lambert CI−921、Warner−Lambert CI−937、Warner−Lambert CI−941、Warner−Lambert CI−958、クランフェヌル、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン、Yakult Honsha CPT−11、クリスナトール、クラダーム、シトカラシン B、シタラビン、シトシチン、Merz D−609、DABIS マレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ディデムニン−B、ジハエマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Toyo Pharmar DM−341、Toyo Pharmar DM−75、Daiichi Seiyaku DN−9693、エリプラビン、エリプチニウムアセテート、Tsumura EPMTC、エルゴタミン、エトポサイド、エトレチネート、フェンレチニド、Fujisawa FR−57704、硝酸ガリウム、ゲンクワダフィニン、Chugai GLA−43、Glaxo GR−63178、グリフフォラン NMF−5N、ヘキサデシルホスホコリン、Green Cross HO−221、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、BTG ICRF−187、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Otsuka JI−36、Ramot K−477、Otsuka K−76COONa、Kureha Chemical K−AM、MECT Corp KI−8110、American Cyanamid L−623、ロイコレグニン、ロニダミン、Lundbeck KU−23−112、Lilly LY−186641、NCI(US) MAP、マリシン、Merrel Dow MDL−27048、Medco REDR−340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Moluecular Genetics MGI−136、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、Zenyaku Kogyo MST−16、N−(レチノイル)アミノ酸、Nisshin Flour Milling N−021、N−アシル化されたデヒドロアラニン、ナファザトロム、Taisho NCU−190、ノコダゾール誘導体、ノルモサング、NCI NCS−145813、NCI NSC−361456、NCI NSC−604782、NCI NSC95580、オクトレオチド、Ono ONO−112、オキザノシン、Akzo Org−10172、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Warner−Lambert PD−111707、Warner−Lambert PD−115934、Warner−lambert PD−131141、Pierre fabre PE−1001、ICRTペプチド D、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸(polypreic acid)、Efamolポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロンプロテアーゼネキシンI、Tobishi RA−700、ラゾキサン、Sapporo Brewery RBS、レストリクチン−P、レテリプチン、レチノン酸(retinoic acid)、Rhone−Poulene RP−49532、Rhone−Poulene 56976、SmithKline SK&F−104864、Sumitomo SM−108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP−10094、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Unimed、SS Pharmaceutical SS−554、ストリポルジノン、スチポルジノン、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、スーパーオキシドディスミュターゼ、Toyama T−506、Toyama T−680、タキソール、Teijin TEI−0303、テニポサイド、タリブラスチン、Eastman Kodak TJB−29、トコトリエノール、トポスチン、Teijin TT−82、Kyowa Hakko UCN−01、Kyowa Hakko UCN−1028、ウクレイン、Eastman Kodak USB−006、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラアミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイタノリド、Yamanouchi YM−534、ウログアニリン、コンブレラスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファアミド、9−アミノ−2−(S)−カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン(Camptosar)、エグゼメスタン、デカペプチル(トリプトレリン)またはオメガ−3−脂肪酸。
【0053】
本発明の化合物との組合せ療法で使用することのできる放射線保護剤の例としては、AD−5、アドクノン、アミホスチン類縁体、デトックス、ジメスナ、I−102、MM−159、N−アシル化された−デヒドロアラニン、TGF−ジェネンテック、チプロチモド、アミホスチン、WR−151327、FUT−187、ケトプロフェントランスダーマール、ナブメトン、スーパーオキシドジスミュターゼ(Chiron)およびスーパーオキシドジスミュターゼエンゾンが挙げられる。
【0054】
本発明の化合物は、また、血管形成関連疾患または状態、例えば、腫瘍成育、転移、黄斑退化およびアテローム性動脈硬化症の治療または予防において有用であろう。
【0055】
さらなる実施態様において、本発明は、また、眼の病気または状態、例えば、緑内障の治療または予防のための治療組合せを提供する。例えば、本化合物は、緑内障にかかった患者の眼圧を低下させる薬剤と治療上の組合せにおいて使用するのが有益であろう。このような眼圧を低下させる薬剤としては、ラタノプロスト、トラボプラスト、ビマトプロストまたはウノプロストールが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物プラス眼圧を低下させる薬剤との治療上の組合せは、各々、種々の機構に影響を及ぼすことによってその効果を達成すると考えられるので有用であろう。
【0056】
本発明のもう1つの組合せにおいて、本化合物は、抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤、例えば、ベンゾチエピンまたはベンゾチアゼピン抗高脂血症剤との治療組合せに使用することができる。本治療組合せにおいて有用なベンゾチエピン抗高脂血症剤の例は、U.S.特許No.5,994,391に見ることができ、この特許は、参考とすることによって本明細書に組込む。幾つかのベンゾチアゼピン抗高脂血症剤は、WO93/16055に記載されている。あるいは、本発明の化合物との組合せに有用な抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤は、HMG Co−A還元酵素阻害剤であってもよい。本治療組合せに有用なHMG Co−A還元酵素阻害剤の例としては、個々に、ベンフルオレックス、フルバスタチン、ロバスタチン、プロバスタチン、シンバスタチン、アトバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ZD−9720(PCT特許出願No.WO97/06802に記載されている)、ZD−4522(カルシウム塩についてCASNo.147098−20−2で;ナトリウム塩についてCASNo.147098−18−8で;ヨーロッパ特許No.EP521471に記載されている。);BMS 180431(CAS No.129829−03−4);または、NK−104(CASNo.141750−63−2)が挙げられる。本発明の化合物プラス抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤の治療組合せは、例えば、血管のアテローム性動脈硬化性損傷形成の危険性を低下させるのに有用であろう。例えば、アテローム性動脈硬化症の損傷は、血管の炎症部位で開始されることが多い。抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤が血液中の脂質レベルを低下させることによりアテローム性動脈硬化性損傷形成の危険性を低下するということが立証されている。本発明を1つの作用機構に限定する積もりはないが、その1つとして、本組合せの化合物は、例えば、血液脂質レベルを低下させるのと協働して血管の炎症を軽減することによりアテローム性動脈硬化性損傷のコントロールを改善するために協働して作用するであろう。
【0057】
本発明のもう1つの実施態様において、本化合物は、中枢神経の状態または疾患、例えば、片頭痛の治療のためのその他化合物または治療法との組合せで使用することができる。例えば、本化合物は、カフェイン、5−HT−1B/1Dアゴニスト(例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマイトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタンまたはフロバトリプタンのようなトリプタン)、ドーパミンD4アンタゴニスト(例えば、ソネピプラゾール)、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン、ジクロラールフェナゾン、ブタルビタール、エルゴットアルカロイド(例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、エルゴノビンまたはメチルエルゴノビン)、三環式抗うつ剤(例えば、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン)、セロトニン作動アンタゴニスト(例えば、メチセルギドまたはシプロヘプタジン)、ベータ−アンドレン作動アンタゴニスト(beta−andrenergic antagonist)(例えば、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、ナドロールまたはメトプロロール)またはモノアミン酸化酵素阻害剤(例えば、フェネルジンまたはイソカルボキサジド)との治療組合せにおいて使用することができる。
【0058】
さらなる実施態様は、本発明の化合物のオピオイド化合物との治療組合せを提供する。この組合せに有用なオピオイド化合物としては、モルフィネ、メタドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール、レバロルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロヒドロキシコデイノン、ペンタゾシン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェン、エトルフィン、レボルファノール、フェンタニール、スフェンタニール、DAMGO、ブトルファノール、ブプレノフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、CTOP、ジプレノルフィン、ベータ−フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、U50,488、U69,593、スピラドリン、ノル−ビナルトルフィミン、ナルトリンドール、DPDPE、〔D−la2,glu4〕デルトフィン、DSLET、メト−エンケファリン、ロイ−エンケファリン、ベータ−エンドルフィン、ジノルフィン A、ジノルフィン Bおよびアルファ−ネオエンドロフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のオピオイド化合物との組合せの利点は、本化合物がオピオイド化合物の投薬量を低下させ、それによって、オピオイド副作用、例えば、オピオイド嗜癖の危険性または重度を低下させることである。
【0059】
発明の詳細な説明
式Iにより表される実施態様において、本発明は、
【0060】
【化17】
【0061】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0062】
式Iにより表される本発明の1つの実施態様において、化合物は、Z異性体である。
式Iにより表されるもう1つの実施態様において、化合物は、E異性体である。
【0063】
式Iにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【0064】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロおよびC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【0065】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0066】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0067】
式Iにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0068】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0069】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0070】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、ハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
【0071】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素またはハロであり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0072】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
【0073】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R3は、1つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【0074】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素またはフッ素であり;R2は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C3アルキルであり;R3は、メチルである。
【0075】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、CH2Fであり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、CH2Fであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0076】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、CH2Fである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メトキシメチルであり;R3は、メチルである。
【0077】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、メトキシメチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メトキシメチルである。
【0078】
式IIにより表される実施態様において、本発明は、
【0079】
【化18】
【0080】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0081】
式IIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C5アルキルである。
式IIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたC1−C5アルキルである。
【0082】
式IIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式IIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式IIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、CH2Fである。
【0083】
式IIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、アルコキシにより置換されたC1−C5アルキルである。
式IIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、メトキシメチルである。
【0084】
式IIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、C1−C5アルキルである。
式IIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、メチルである。
【0085】
式IIIにより表される実施態様において、本発明は、
【0086】
【化19】
【0087】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され; R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0088】
式IIIにより表される本発明の1つの実施態様において、化合物は、Z異性体である。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、化合物は、E異性体である。
【0089】
式IIIにより表されるなおもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【0090】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【0091】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0092】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0093】
式IIIにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0094】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0095】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0096】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、ハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
【0097】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素またはC1−C3アルキルであり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0098】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
【0099】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R3は、1つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【0100】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素またはフッ素であり;R2は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C3アルキルであり;R3は、メチルである。
【0101】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、CH2Fであり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、CH2Fであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0102】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、CH2Fである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メトキシメチルであり;R3は、メチルである。
【0103】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、メトキシメチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メトキシメチルである。
【0104】
式IVによって表される実施態様において、本発明は、
【0105】
【化20】
【0106】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0107】
式IVにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C5アルキルである。
式IVにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたC1−C5アルキルである。
【0108】
式IVにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式IVにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式IVにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、CH2Fである。
【0109】
式IVにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、アルコキシにより置換されたC1−C5アルキルである。
式IVにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、メトキシメチルである。
【0110】
式IVにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、C1−C5アルキルである。
式IVにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、メチルである。
【0111】
式Vによって表される実施態様において、本発明は、
【0112】
【化21】
【0113】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0114】
式Vにより表される本発明の1つの実施態様において、化合物は、Z異性体である。
式Vにより表されるもう1つの実施態様において、化合物は、E異性体である。
【0115】
式Vにより表されるなおもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【0116】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【0117】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0118】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0119】
式Vにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0120】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0121】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C5アルキルである。
【0122】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、ハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
【0123】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素またはC1−C3アルキルであり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0124】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
【0125】
式Vにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R3は、1つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【0126】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素またはフッ素であり;R2は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C3アルキルであり;R3は、メチルである。
【0127】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、CH2Fであり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、CH2Fであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0128】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、CH2Fである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メトキシメチルであり;R3は、メチルである。
【0129】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、メトキシメチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メトキシメチルである。
【0130】
式VIによって表される実施態様において、本発明は、
【0131】
【化22】
【0132】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0133】
式VIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C5アルキルである。
式VIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたC1−C5アルキルである。
【0134】
式VIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式VIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式VIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、CH2Fである。
【0135】
式VIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、アルコキシにより置換されたC1−C5アルキルである。
式VIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、メトキシメチルである。
【0136】
式VIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、C1−C5アルキルである。
式VIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、メチルである。
【0137】
本発明は、また、式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物を含む医薬組成物を包含する。
式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物を使用する方法としては、そのような阻害を必要とする患者に本化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素合成を阻害する使用、そのような阻害を必要とする患者に式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素シンターゼの構成形によって生ずる酸化窒素に優る誘発性酸化窒素シンターゼによって生ずる酸化窒素合成を選択的に阻害する使用、そのような阻害を必要とする患者に式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素レベルを低下させる使用、そのような阻害を必要とする患者に式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物を含む医薬組成物の治療学的に有効な量を投与することにより酸化窒素レベルを低下させる使用が挙げられる。
【0138】
本発明の化合物は、また、第2の薬学的に活性な物質との組合せにおいて、特に、シクロオキシゲナーゼ(COX−2)の誘発性イソフォームの選択的な阻害剤との組合せにおいて、使用して有益である。かくして、本発明のさらなる態様において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩の炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患を治療するためのCOX−2阻害剤との組合せにおける使用が提供される。また、炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患に苦しむヒトにおける炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患の危険性を治療または軽減する方法であり、その方法が、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量をCOX−2阻害剤との組合せでヒトに投与することを含む方法も提供する。COX−2阻害剤は、例として、セレコキシブビオックスを挙げることができるが、これに限定されるものではない。NOS阻害剤およびCOX−2阻害剤は、単一投与単位で投与するための同医薬組成物と合せて配合することもでき、または、各成分を個々に配合させて、個々の投薬量を同時または逐次投与することもできる。
【0139】
“アルキル”という用語は、単独または組合せにおいて、1〜5個、または1〜3個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した非環式アルキル基を意味する。前記アルキル基は、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。
【0140】
“アルコキシ”という用語は、各々、1〜5個の炭素原子を有するアルキル部分を有する直鎖または分岐オキシ含有基を包含し、例えば、メトキシ基である。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびt−ブトキシアルキルが挙げられる。
【0141】
“ハロ”という用語は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
また、式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物の族には、その薬学的に許容可能な塩も含まれる。“薬学的に許容可能な塩”という用語は、アルカリ金属塩を形成させるためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩類を包含する。塩の性質は、それが薬学的に許容可能である限り、重要ではない。式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物の適した薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から、または、有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適した有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラルキル、ヘテロ環式、カルボン酸;および、有機酸のスルホン酸類から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸(mesylic)、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸(パーモエ酸)、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸である。式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物の適した薬学的に許容可能な塩基塩類としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からなる金属性塩;または、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロケイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロケインからなる有機塩が挙げられる。これら塩は、全て、式I、II、III、IV、VまたはVIで表される対応する化合物から、例えば、適当な酸または塩基を式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物と反応させることにより慣用的な手段で製造することができる。
【0142】
窒素保護基は、例として、t−ブトキシカルボニルまたはt−BOCを示すが、いずれの適当な窒素保護基も本発明の化合物の合成において代替することができる。本発明で有用な多数の保護されたアミノ基は、Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts(Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.John Wiley & Sons,New York,1999,pp.494−653)に記載されている。例えば、NZは、4−クロロベンジルイミノ基であってもよい。本発明の1つの実施態様において、保護されたアミノ基は、アルデヒドの対応するアミノ基との反応でシッフ塩基を形成することによって生ずるいずれかのこのような基である。大多数の脱保護試薬が、中間体の所望される化合物への転化を行うために本発明において使用して有益である。多くのこのような脱保護試薬は、Green and Wuts,supraにより記載されている。例えば、保護されたアミノ基が4−クロロベンジルイミノ基またはt−ブトキシカルボニルアミノ基である時、好ましくは、脱保護試薬は、酸である。幾つかの有用な酸保護剤としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ホスフィン酸、リン酸および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0143】
化合物を構造と名称との両方で記載する時、名称は、示した構造に対応することを意図し、同様に、構造は、示した名称に対応することを意図する。
式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物を原薬品として投与することも可能であるものの、それらを医薬組成物として与えることが好ましい。さらなる態様に従えば、本発明は、式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物;または、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物をその1つ以上の薬学的に許容可能な担体;および、場合によっては、1つ以上のその他の治療成分とともに含む医薬組成物を提供する。担体は、調剤のその他の成分と相溶性であり、その受容体に有害でないという意味において許容可能である必要がある。
【0144】
調剤としては、経口投与、非経口投与(皮下、内皮、筋肉内、静脈内および耳介内を含む)、大腸内投与および局所投与(皮膚、頬、舌下および眼内を含む)に適したものが挙げられるが、最も適したルートは、例えば、受容体の状態および疾患によるのがよい。調剤は、便宜上、単位投薬形態で与えるのがよく、当業者に周知の方法のいずれかによって製造するのがよい。方法は、全て、式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物;または、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を担体と結合させる工程を含み、担体は、1つ以上の副成分を構成する。概して、調剤は、活性成分を液体の担体または微細に分散された固体担体またはその両方と均一かつ緊密に結合させることによって製造され、ついで、必要とあらば、製品を所望される調剤に造形する。
【0145】
経口投与に適した本発明の調剤は、各々、活性成分の予め決められた量を含有する別個の単位、例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤として;粉末または顆粒として;水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として;または、水中油液体乳濁液または油中水乳濁液として与えるのがよい。活性成分は、また、巨丸、舐剤またはペーストとして与えるのがよい。
【0146】
錠剤は、場合によっては、1つ以上の副成分と圧縮または成形することによって製造するのがよい。圧縮された錠剤は、適当な機械中で、サラサラした形の活性成分、例えば、粉末または顆粒を、場合によっては、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより製造するのがよい。成形錠剤は、適当な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化した化合物の混合物を成形することによって製造するのがよい。錠剤は、場合によっては、被覆または刻み目を入れるのがよく、その中の活性成分を遅延または調節しつつ放出するように配合するのがよい。
【0147】
非経口投与のための調剤としては、抗酸化剤;緩衝液;静菌薬;および、意図する受容体の血液と調剤とを等張にする溶質;ならびに、懸濁剤と増粘剤とを含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含有してもよい水性および非水性滅菌注射液が挙げられる。調剤は、使用直前に、単位用量または多用量容器、例えば、シールしたアンプルおよびバイアルで与えられ、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水、注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥(凍結乾燥した)状態で貯蔵するのがよい。即時調合注射溶液または懸濁液は、前述記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
【0148】
大腸投与用の調剤は、通常の担体、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールとともに坐剤として提供することができる。
口、例えば、頬または舌下局所投与するための調剤としては、香味基材、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ;および、基材、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【0149】
好ましい単位投薬調剤は、本明細書の以下に記載するように、活性成分の有効な用量またはその適当な画分を含有する調剤である。
特に上記した成分以外に、本発明の調剤は、当該調剤のタイプに関係する当分野で慣用的なその他の薬剤を含むことに注意する必要があり、例えば、経口投与に適した成分としては、香味剤が挙げられる。
【0150】
本発明の化合物は、0.001〜2500mg/kg/日の用量で経口または注射により投与することができる。ヒト成人の用量範囲は、概して、0.005mg〜10g/日である。別個の単位で提供される錠剤または提供のその他の形は、便宜上、このような投薬または多数回投薬にて有効な本発明の化合物の量、例えば、0.5mg〜200mg、通常、約0.5mg〜100mgを含有する単位を含有するのがよい。
【0151】
式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物は、好ましくは、経口または注射(静脈内または皮下)により投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の裁量であろう。しかし、使用される用量は、多数の因子、例えば、患者の年齢および性別、治療される確かな疾患およびその重度に依存するであろう。また、投与ルートは、状態およびその重度に応じて変えるのがよい。
【0152】
本発明の化合物は、互変異性体、幾何異性体または立体異性体形で存在することができる。本発明は、このような化合物全部、例えば、cis−およびtrans−幾何異性体およびそれらの混合物;E−およびZ−幾何異性体およびそれらの混合物;R−およびS−エナンチマー;ジアステレオマー;d−異性体;l−異性体;それらのラセミ混合物;および、それらのその他の混合物が本発明の範囲内に入ると考える。このような互変異性体、幾何および立体異性体形の薬学的に許容可能な塩もまた本発明に入る。
【0153】
“cis”および“trans”という用語は、各々、二重結合により結合された2つの炭素原子が二重結合の同一側に(“cis”または“Z”)または二重結合の反対側に(“trans”または“E”)2つの最も等級の高い基を有するであろう幾何異性体形を表す。記載する化合物の幾つかは、アルケニル基を含有し、cisおよびtransの両方または“E”および“Z”幾何異性体形を包含することを意味する。本発明のその他の化合物としては、cis/Zおよびtrans/E異性体の両方の混合物が挙げられる。
【0154】
記載する化合物は、立体中心を含有し、R;S;および、RおよびS形の混合物を含むことを意味する。記載する化合物の幾つかは、幾何異性体を含有し、存在する各立体中心に対してE;Z;および、EおよびZの混合物を含むことを意味する。
【0155】
以下の概略的な合成順序は、本発明をなすのに有用である。
【0156】
【化23】
【0157】
(a)KOH
(b)MeI
(c)TBSCl
(d)DIBAL
(e)MsCl/ピリジンまたはイミダゾール
(f)(2S,4S)−3−ベンゾイル−2−t−ブチル−4−メチル−1,3−オキサゾリン−5−オン、KHMDS
(g)AcOH
(h)Tf2O
(i)3−メチル−1,2,4−オキサジアゾリン−5−オンカリウム塩
(j)HCl
【0158】
【化24】
【0159】
i)オゾン
ii)ウイティヒ反応
iii)LiBH4
iv)塩化メシル
v)塩基
vi)フルオライド
vii)塩化メシル
viii)DMF
ix)加水分解
x)Zn/HOAc/MeOH
【0160】
【化25】
【0161】
i)ウイティヒ
ii)LiBH4
iii)Mitsunobu
iv)LAH
v)Boc2O
vi)フルオライド
vii)塩化メシル
viii)塩基
ix)H+
x)エチルアセトアミド
xi)酸加水分解
【0162】
【化26】
【0163】
(a)KOH
(b)MeI
(c)TBSCl
(d)DIBAL
(e)MsCl/ピリジンまたはイミダゾール
(f)(2S,4S)−3−ベンゾイル−2−t−ブチル−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−5−オン,KHMDS
(g)AcOH
(h)Tf2O
(i)3−メチル−1,2,4−オキサジアゾリン−5−オンカリウム塩
(j)HCl
【0164】
【化27】
【0165】
(a)KOH
(b)MeI
(c)TBSCl
(d)DIBAL
(e)MsCl,Et3N:
(f)NaH
(g)1N HCl
(h)Boc2O,KHCO3
(i)PPh3Br2,ピリジン
(j)3−メチル−1,2,4−オキサゾリジン−5−オンカリウム塩
(k)1N HCl
(l)Pd/CaCO3,HCOOH
(m)1N HCl,還流
以下の実施例は、例を示すものであり、本発明の範囲を何ら限定する意図はない。
【0166】
実施例 1
【0167】
【化28】
【0168】
(2R/S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0169】
【化29】
【0170】
実施例 1a) 5,6ジヒドロピラン−2−オン(49.05g,0.5mol)を水200mLに溶解させた。水酸化カリウム(35g,0.625mol)を加え、反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した。溶剤を減圧で除去すると、無色のガラス状固体(65g,84%)を与え、これをNMRにより特性決定すると、標題化合物のcis異性体が主であった。
【0171】
【化30】
【0172】
【化31】
【0173】
実施例 1b) 実施例1aの生成物をジメチルホルムアミド100mLに溶解させた。ヨウ化メチル(52mL,0.84mol)をついで加えると、40℃まで発熱した。反応混合物を室温で10時間攪拌し、酢酸エチル/ジエチルエーテル20/80比150mLと氷水との間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル100mLで再抽出した。有機層を合せ、(Na2SO4で)乾燥し、濾過し、溶剤を全部ストリッピングすると、所望されるメチルエステル生成物(40g,71%)を生成した。この物質を塩化メチレン200mLに溶解させ、その溶液を0℃まで冷却した。t−ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を室温まで緩やかに暖め、窒素下で10時間攪拌した。反応物を1Nの硫酸水素カリウム水溶液で抽出した。有機層を2×100mLのブラインで洗浄し、ついで、3×150mLの水で洗浄した。有機層を(Na2SO4で)乾燥し、濾過し、ストリッピングすると、標題物質42g(56%)を生成した。
【0174】
【化32】
【0175】
【化33】
【0176】
実施例 1c) 実施例1bからの物質をトルエン25mLに溶解させ、0℃まで冷却した。温度5〜−10℃に維持しつつ、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1.0M,32mL,48mmol)を滴下した。反応混合物を6〜−8℃の間で1.5時間攪拌し、それから、それを−25℃まで冷却した。この混合物に、0.5Nの酒石酸ナトリウムカリウム100mLを加えた。反応混合物を室温まで暖め、1時間攪拌した。ゼラチン状の沈殿物が形成され、これを濾過した。水層を2×100mLのEtOAcで抽出した。合せた有機層を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると、標題生成物(3.45g,66%)を無色のオイルとして生成した。
【0177】
【化34】
【0178】
【化35】
【0179】
実施例 1d) 実施例1cからの生成物(8g,37mmol)を塩化メチレン100mLに溶解させ、この溶液を0℃まで冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライドを加え、この混合物を5分間攪拌した。トリエチルアミンをついで加えた。前述の試薬を加える間、温度を0〜−10℃に維持した。続いて、反応混合物を室温まで暖め、24時間攪拌した。ついで、それを炭酸水素ナトリウム50%水溶液100mLで抽出した。有機層をブライン飽和水溶液100mLで洗浄し、(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、減圧でストリッピングすると、標題物質(8.2g,94%)を生成した。
【0180】
【化36】
【0181】
【化37】
【0182】
実施例 1e) テトラヒドロフラン59mLに溶解させたN−p−クロロフェニルイミンアラニンメチルエステル(8.85g,34mmol)溶液をアルゴンでパージした。NaH(1.64g,41mmol)を加えると、溶液がオレンジ色に変わり、続いて、深赤色に変わった。実施例1dからの標題物質(8g,34mmol)のテトラヒドロフラン40mL溶液を上記アニオン性溶液に加えた。発熱が観測され、温度がほぼ40℃まで上昇した。反応混合物を48から−52℃の間に2時間維持した。ついで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧でストリッピングすると、標題物質(8.4g,50%粗製収率)を黄色のオイルとして生成した。
【0183】
【化38】
【0184】
【化39】
【0185】
実施例 1f) 実施例1eからの標題物質(8.4g,18.2mmol)を1N塩酸125mLで処理し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を2×75mLの酢酸エチルで抽出した後、水層を減圧56℃でストリッピングすると、標題物質(100%粗製収率)4gを生成した。
【0186】
【化40】
【0187】
【化41】
【0188】
実施例 1g) 実施例1fの標題生成物(1.9g,8.5mmol)を15mLのジオキサンと8mLの水との混合物に溶解させた。ついで、固体の炭酸水素カリウムを発泡させないように注意しながら加えた。反応混合物を10分間攪拌してから、無水t−ブチルオキシカルボニルを小分けしつつ加え、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。反応混合物を100mLの酢酸エチルと50mLの水とで希釈してから、それを分液ロートに注いだ。有機層を分離し、(Na2SO4で)乾燥し、濾過し、ストリッピングすると、標題物質を無色のオイル(1.9g,78%粗製収率)として生成した。
【0189】
【化42】
【0190】
実施例 1h) 実施例1fからの標題物質のもう1.9g試料を実施例1gの方法によって実施例1gの標題生成物の粗製Z/E混合物に転化させた。この物質をさらに、シリカゲル上で酢酸エチル/ヘキサンの80/20比の溶剤系で精製して、小量のE−異性体および大量のZ−異性体を得た。
【0191】
【化43】
【0192】
実施例 1i) 実施例1hからの標題Z−異性体(1.8g,6.25mmol)をアセトニトリル20mLに溶解させ、この溶液を0℃まで冷却した。ついで、ピリジン(0.76g,9.4mmol)を加え、続いて、固体のジブロモトリフェニルホスホラン(3.46g,8.2mmol)を小分けしつつ10分かけて加えた。反応混合物をアルゴン下室温で24時間攪拌した。形成される沈殿を濾去した。濾液を減圧で濃縮すると、2.8gのオイルを与え、これをシリカゲル上で酢酸エチル/ヘキサンの溶剤系60/40比を使用して精製した。1.1gの標題物質(50%)をNMRにより特性決定した。
【0193】
【化44】
【0194】
【化45】
【0195】
実施例 1j) 実施例hからの標題物質(300mg,0.86mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)25mLに溶解させた。3−メチル−1,2,4−オキサジアゾリン−5−オンのカリウム塩(130mg,0.94mmol)を加え、反応混合物を52℃まで加熱し、攪拌しつつその温度に18時間維持した。ついで、それを室温まで冷却してから、DMFを減圧60℃でストリッピングした。残渣をシリカゲル上で60/40〜90/10酢酸エチル/ヘキサンの勾配で精製すると、標題物質300mg(95%)を生成した。
【0196】
【化46】
【0197】
【化47】
【0198】
実施例 1k) 実施例1jの生成物(300mg)を0.05NのHCl水溶液で処理し、この溶液を30分間攪拌した。溶剤を減圧で除くと、所望される物質をほぼ定量的な収率で与えた。
【0199】
【化48】
【0200】
【化49】
【0201】
実施例 1l) 実施例1kからの標題物質(198mg,0.54mmol)をMeOH50mLに溶解させた。ついで、ギ酸(40mg)を加え、続いて、パラジウム担持炭酸カルシウム(400mg)を加えた。反応混合物をシールしたチューブ内で攪拌しつつ65℃まで加熱した。ついで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製すると、標題物質115mg(75%)を生成した。
【0202】
【化50】
【0203】
実施例 1) 実施例1lからの標題物質(75mg)を2N塩酸15mLに溶解させた。反応混合物を加熱還流し、6時間攪拌してから、それを室温まで冷却した。溶剤を減圧で除いた。残渣を水25mLに溶解させ、ロータリーエバポレータでストリッピングして、過剰の塩酸を除いた。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥すると、標題物質76mg(〜100%)を与えた。
【0204】
【化51】
【0205】
実施例 2
【0206】
【化52】
【0207】
(2R/S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0208】
【化53】
【0209】
実施例 2a) アセトニトリルに溶解させた実施例1hの標題trans−異性体を0℃まで冷却した。ついで、ピリジンを加え、続いて、固体のジブロモトリフェニルホスホランを小分けしつつ10分間かけて加えた。反応混合物をアルゴン下室温で24時間攪拌した。形成される沈殿を濾去した。濾液を減圧で濃縮すると、オイルを与え、これをシリカゲル上酢酸エチル/ヘキサン60/40比の溶剤溶離系を使用して精製した。標題生成物をNMRにより特性決定した。
【0210】
【化54】
【0211】
実施例 2b) 実施例1jの方法により、実施例2aからの標題物質を本標題物質に転化する。
【0212】
【化55】
【0213】
実施例 2c) 実施例1kの方法により、実施例2bからの標題物質を本標題物質に転化する。
【0214】
【化56】
【0215】
実施例 2d) 実施例1lの方法により、実施例2cからの標題物質を本標題物質に転化する。
【0216】
実施例 2) 実施例1の方法により、実施例2dからの標題物質を本標題物質に転化する。
【0217】
実施例 3
【0218】
【化57】
【0219】
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例1jからのラセミ標題物質をそのSおよびR異性体に分離する。実施例1j、1kおよび1lの方法により、実施例1jのS異性体を本標題物質に転化する。
【0220】
実施例 4
【0221】
【化58】
【0222】
(2R,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例1jからのラセミの標題物質をそのSおよびR異性体に分離する。実施例1j、1kおよび1lの方法により、実施例1jのR異性体を本標題物質に転化する。
【0223】
実施例 5
【0224】
【化59】
【0225】
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例2bからのラセミの標題物質をそのSおよびR異性体に分離する。実施例1j、1kおよび1lの方法により、実施例2bのR異性体を本標題物質に転化する。
【0226】
実施例 6
【0227】
【化60】
【0228】
(2R,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例2bからのラセミの標題物質をそのSおよびR異性体に分離する。実施例1j、1kおよび1lの方法により、実施例2bのS異性体を本標題物質に転化する。
【0229】
実施例 7
【0230】
【化61】
【0231】
(2S,4Z)−2−アミノ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0232】
実施例 8
【0233】
【化62】
【0234】
(2S,4Z)−2−アミノ−2−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0235】
実施例 9
【0236】
【化63】
【0237】
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0238】
実施例 10
【0239】
【化64】
【0240】
(2S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸・2塩酸塩
【0241】
実施例 11
【0242】
【化65】
【0243】
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0244】
実施例 12
【0245】
【化66】
【0246】
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0247】
実施例 13
【0248】
【化67】
【0249】
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0250】
実施例 14
【0251】
【化68】
【0252】
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0253】
実施例 15
【0254】
【化69】
【0255】
(2S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0256】
実施例 16
【0257】
【化70】
【0258】
(2R/S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0259】
実施例 17
【0260】
【化71】
【0261】
(2R/S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0262】
実施例 18
【0263】
【化72】
【0264】
(2R/S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸・2塩酸塩
【0265】
実施例 19
【0266】
【化73】
【0267】
(2S,4Z)−2−アミノ−2,5−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0268】
実施例 20
【0269】
【化74】
【0270】
(2S,4Z)−2−アミノ−2,4−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0271】
実施例 21
【0272】
【化75】
【0273】
(2S,4Z)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0274】
実施例 22
【0275】
【化76】
【0276】
(2S,4Z)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0277】
実施例 23
【0278】
【化77】
【0279】
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−5−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0280】
実施例 24
【0281】
【化78】
【0282】
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−4−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
(i) 生物学的データ
以下の検定の幾つかまたは全ては、本発明の化合物の酸化窒素シンターゼ阻害活性を立証し、有用な薬理学的特性を立証するために使用する。
【0283】
酸化窒素シンターゼについてのシトルリン検定
L−〔2,3−3H〕アルギニンのL−〔2,3−3H〕シトルリンへの転化をモニターすることによって、酸化窒素シンターゼ(NOS)活性を測定することができる(Bredt and Snyder,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,87,682−685,1990およびMoore et al,J.Med.Chem.,39,669−672,1996)。ヒト誘発性NOS(hiNOS)、ヒト内皮構成NOS(hecNOS)およびヒト神経構成NOS(hncNOS)をヒト組織から抽出したRNAから各々クローンする。ヒト誘発性NOS(hiNOS)についてのcDNAは、潰瘍性大腸炎の患者からの結腸試料から抽出されるRNAからなるλcDNAライブラリーから単離される。ヒト内皮構成NOS(hecNOS)についてのcDNAは、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)から抽出されるRNAからなるλcDNAライブラリーから単離され、ヒト神経構成NOS(hncNOS)についてのcDNAは、死骸から得られるヒト小脳から抽出されるRNAからなるλcDNAから単離される。組換え酵素は、バキュロウイルスベクターを使用し、Sf9昆虫細胞において発現される(Rodi et al.,The Biology of Nitric Oxide,Pt.4:Enzymology,Biochemistry and Immunology;Moncada,S.,Feelisch,M.,Busse,R.,Higgs,E.Eds.;Portland Press Ltd.:London,1995;pp447−450にて)。溶解性の細胞抽出物から単離し、DEAEセファロースクロマトグラフィーにより部分的に精製することによって、酵素活性を得る。NOS活性を測定するためには、10μLの酵素を試験化合物の存在または不在において、50mM Tris(pH7.6)の40μLに加え、50mM Tris(pH7.6);2.0mg/mLウシ血清アルブミン;2.0mM DTT;4.0mM CaCl2;20μM FAD;100μM テトラヒドロバイオプテリン;0.4mM NADPH;および、L−〔2,3−3H〕アルギニンの0.9μCiを含有する60μCiを含有する反応混合物50μLの添加によって、反応が開始される。検定におけるL−アルギニンの最終濃度は30μMである。hecNOSまたはhncNOSについては、カルモジュリンが、最終濃度40〜100nMで含まれる。37℃、15分間のインキュベーションに続き、10mM EGTA、100mM HEPES,pH5.5および1mM L−シトルリンを含有する停止緩衝液中Dowex,50W X−8カチオン交換樹脂(ナトリウム型)の懸濁液400μLを添加することによって反応を終了させる。混合後、樹脂を沈降させ、液体シンチレーションカウンターにより上澄み液のアリコートをカウントすることによって、L−〔2,3−3H〕シトルリン形成を測定する。幾つかの濃度で各化合物を試験することによって、IC50値を決定することができる。hiNOS、hecNOSおよびhncNOSについての化合物のIC50値として、結果を表Iに報告する。
【0284】
【表1】
【0285】
インビボ検定
誘発性酸化窒素シンターゼの全身発現を誘発するために、エンドトキシン(LPS)1〜12.5mg/kgを腹腔内静注することによって、ラットを処置し、極めて高い血漿亜硝酸塩/硝酸塩レベルを生ずることができる。LPS投与前0.5〜1時間に、化合物を経口投与し、血漿亜硝酸塩/硝酸塩レベルを、LPS投与に続き、5時間測定する。その結果は、酸化窒素シンターゼ阻害剤の投与が血漿亜硝酸塩/硝酸塩レベルの上昇を低下させ、エンドトキシンによって誘発される酸化窒素生産の信頼あるインジケータであることを示すために使用することができる。血漿亜硝酸塩/硝酸塩レベルにおけるLPS−誘発増加の阻害についてのED50値(mg/kg)を決定することができる。
【0286】
原細胞亜硝酸塩検定
NOSを誘発するために、LPSの存在で一晩(17時間)成育させた96穴組織培養板上で、原264.7細胞(RAW264.7 Cell)を入れて合流させることができる。3〜6穴の列を未処置のまま残し、非特異的なバックグランドを差引くための対照として使用する。各穴から培地を取出すことができ、2mg/mlのグルコースを含むクレーブス−リンゲル−ヘペス液(25mM,pH7.4)で2回細胞を洗浄する。ついで、細胞を氷上に置き、L−アルギニン(30μM)+/−阻害剤を含有する50μLの緩衝液で1時間インキュベートする。プレートを水浴で37℃まで1時間暖めることによって、検定を開始することができる。細胞内iNOSによる亜硝酸塩の生産は、時間に対して直線的となるであろう。細胞検定を終了するために、細胞プレートを氷上に置き、亜硝酸塩含有緩衝液を取出し、先に公開されている亜硝酸塩についての蛍光測定を使用し、亜硝酸塩について分析することができる(T.P.Misko et al,Analytical Biochemistry,214,11−16,1993)。
【0287】
ヒト軟骨外植検定
骨片をダルベコのリン酸塩緩衝サリン(GibcoBRL)で2回、ダルベコ改良イーグル培地(GibcoBRL)で1回濯ぎ、フェノールレッドを含まない最小必須培地(MEM)(GibcoBRL)を入れたペトリ皿に入れる。軟骨をほぼ15−45mg重量の小さな外植片に切断し、1穴当たり200〜500μLの培養液を入れた98または48穴板に、1穴当たり1または2個の外植片を入れる。培地は、L−アルギニンなし、L−グルタミンなし、フェノールレッドなしで調製したアール塩を含む最小必須培地(イーグル)の慣用的な改良型であるか、または、L−アルギニンなし、インシュリンなし、アスコルビン酸なし、L−グルタミンなし、フェノールレッドなしで調製した血清なしのニューマンおよびチテル(GibcoBRL)培地の慣用的な改良型である。両者とも、使用前に、酸化窒素シンターゼを誘発するために、100μM L−アルギニン(Sigma)、2mM L−グルタミン、1X HL−1追加(Bio Whittaker)、50mg/mlアスコルビン酸(Sigma)および150pg/ml組換えヒトIL−1β(RD System)を補給する。ついで、化合物を10μLのアリコートに加え、外植片を5%CO2とともに37℃で18〜24時間インキュベートする。
【0288】
ついで、1日経った上澄み液を廃棄し、組換えヒトIL−1βと化合物とを含有する新しい培地と置換し、もう20〜24時間インキュベートする。蛍光検定で、亜硝酸塩についてこの上澄み液を分析する(Misko et al.An al.Biochem.,214,11−16,1993)。全ての試料について4回行う。組換えヒトIL−1βの不在で、刺激していない対照を培地中で培養する。阻害剤の6つの異なる濃度で亜硝酸塩生産のパーセント阻害をプロットすることによりIC50値を決定する。
【0289】
時間依存阻害についての検定
シトルリン酵素検定成分、(−)L−アルギニンの存在中0〜60分の範囲で、37℃で酵素とともに化合物をプレインキュベートすることによって、ヒトNOSイソフォームの時間依存阻害について化合物を評価する。0分、10分、21分および60分にアリコート(10μL)を取出し、L−〔2,3−3H〕−アルギニンを含有するシトルリン検定酵素反応混合物に直ちに加え、100μLの最終体積中最終L−アルギニン濃度30μMとする。反応を37℃で15分間進行させ、シトルリンNOS検定について上記したように、Dowex 50WX−8カチオン交換イオン樹脂の懸濁液を添加することによって停止する。阻害剤によるNOS活性の%阻害を阻害剤の存在なしで同時間プレインキュベートした対照酵素と比較して活性のパーセント阻害とする。プレインキュベーション時間が長くなるにつれ阻害が増加することにより、時間依存阻害を立証することができる。
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、2000年9月15日に出願した米国予備出願シリアルNo.60/232,674の利益を主張する。
【0002】
発明の分野
本発明は、2−アミノ−2−アルキル−4−ヘプテン酸およびヘプチン酸誘導体;および、それらの治療における使用;特に、酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【0003】
関連技術
アセチルコリンによって生ずる血管の弛緩が血管内皮に依存することは1980年代早期から公知である。内皮誘導弛緩因子(EDRF)は、現在、酸化窒素(NO)であることが公知であり、酸化窒素シンターゼ(NOS)により血管内皮において発生する。血管拡張剤としてのNOの活性は、100年以上にわたって公知である。また、NOは、アミルニトリル、ニトログリセリンおよびその他のニトロ血管拡張剤から誘導される活性種である。EDRFがNOであることの同定は、NOが酵素NOシンターゼによりアミノ酸L−アルギニンから合成される生物化学的な経路の発見と符合している。
【0004】
酸化窒素は、溶解性のグアニレートサイクラーゼの内因性刺激剤である。内皮依存性の弛緩以外に、NOは、食細胞の細胞障害作用および中枢神経系における細胞間連絡を含め、多数の生物学的作用に関与する。
【0005】
以下のように、少なくとも3つのタイプのNOが存在する:
(i) 内皮に局在し、レセプターまたは物理的刺激に応答してNOを放出する構成Ca++/カルモジュリン依存性酵素。
【0006】
(ii) 脳に局在し、レセプターまたは物理的刺激に応答してNOを放出する構成Ca++/カルモジュリン依存性酵素。
【0007】
(iii) 血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞およびその他多数の細胞のエンドトキシンおよびサイトカインによる活性化後に誘発されるCa++独立性酵素。一度、発現されると、この誘発性の酸化窒素シンターゼ(以降、“iNOS”と称す)は、長期間継続してNOを発生する。
【0008】
2つの構成酵素の各々によって放出されるNOは、数種の生理学的応答に基くエネルギー変換機構として作用する。誘発性の酵素により生産されるNOは、腫瘍細胞および侵入微生物に対する細胞毒性分子である。過剰のNO生産の副作用、特に、異常な血管拡張および組織損傷も、また、大部分、iNOSにより合成されるNOから生ずるようである。
【0009】
NOがある種の状態、例えば、関節炎の結果として生ずる軟骨の退化に関与するかもしれないという証拠が多数存在し、NO合成が慢性関節リウマチおよび骨粗しょう症において増大することもまた公知である。
【0010】
治療用途に提案されているNOシンターゼ阻害剤の幾つかは、非選択的であり;それらは、構成および誘発性NOシンターゼの両方を阻害する。このような非選択的なNOシンターゼ阻害剤の使用は、構成NOシンターゼの過剰阻害の潜在的に重要な結果、例えば、高血圧および血栓崩壊の恐れならびに組織損傷を含む結果を回避するために多大な注意を払う必要がある。特に、トキシックショック(toxic shock)の治療のためのL−NMMA(非選択的NOシンターゼ阻害剤)の治療用途の場合、患者は、治療の期間中連続した血圧モニターリングに賦す必要があることが推奨されている。かくして、非選択的NOシンターゼ阻害剤は、適当な予防措置を払う限り、治療用途を有し、NOシンターゼの構成イソフォーム(isoform)よりもかなり大きい程度、それらが誘発性のNOシンターゼを阻害する意味において選択的であるNOシンターゼ阻害剤がなお大きい治療有益性を有し、使用しやすいであろう(S.Moncada and E.Higgs,FASEB J.,9,1319−1330,1995)。
【0011】
PCT国際公開パンフレットNo.WO93/13055およびU.S.特許No.5,132,453は、そこに記載されている場合に、その開示をここでそれらの全体を参考とすることによって本明細書に組込むが、酸化窒素合成を阻害し、酸化窒素シンターゼの誘発性イソフォームを優先的に阻害する化合物を開示している。
【0012】
PCT国際公開パンフレットNo.WO95/25717は、誘発性の酸化窒素シンターゼを阻害するのに有用であるある種のアミジノ誘導体を開示している。阻害剤の構造に1つ以上の剛性化要素(rigidifying elements)を加えることによってNOS阻害剤の効力および選択性を改善する試みが多数なされている。Y.Lee et al.,(Bioorg.Med.Chem.7,1097(1999))およびR.J.Young et al.,(Bioorg.Med.Chem.Lett.10,597(2000))による刊行物は、1つ以上の炭素−炭素二重結合によりコンホメーションに剛性を課すことは、NOS阻害剤に選択性を付与するための好ましいアプローチではないことを教示している。
【0013】
発明の概要
さて、骨粗しょう症のモデルであるヒト軟骨体外移植組織検定に非常に有効な利点を有する化合物が見出された。
【0014】
本発明は、炭素−炭素二重結合が剛性化要素として使用することができ、生ずる化合物が誘発性のNOSの阻害に対して予想だにしえなかった潜在能および選択性を有することを立証する。
【0015】
さらに、Y.Lee et al(Bioorg.Med.Chem.7,1097(1999))は、炭素−炭素二重結合がアルギニン骨格を拘束するために使用される時、炭素骨組みをcisまたはZ配向に位置させる幾何異性体がNOSとあまり好ましい相互作用を生じないことを教示している。対照的に、transまたはEコンフィギュレーションに炭素骨組みを位置させるアルギニンのオレフィン誘導体は、良好な基質である。本発明は、炭素−炭素二重結合が誘発性のNOSに好ましい相互作用を付与し、生ずる化合物が構成イソフォームに優り誘発性のNOSの阻害に対して予想だにしえなかった潜在能および選択性を有することを立証する。
【0016】
さらに、本発明の化合物は、骨粗しょう症のモデルであるヒト軟骨体外移植組織検定においてiNOS阻害剤として非常に有効な利点を有する。それと同時に、本発明の化合物は、特に、WO93/13055の化合物との比較において、驚くべきことに、試験システムのある種の非標的器官に侵入しにくい。標的器官(軟骨)とその他の器官との間で予想されるアクセスにおけるこの驚くべ差異は、本発明の化合物の予想だにしえなかった利点である。
【0017】
広い態様において、本発明の化合物は、式:
【0018】
【化10】
【0019】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
によって表される。
【0020】
式Iによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0021】
【化11】
【0022】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され; R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0023】
式IIによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0024】
【化12】
【0025】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0026】
式IIIによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0027】
【化13】
【0028】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0029】
式IVによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0030】
【化14】
【0031】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0032】
式Vによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0033】
【化15】
【0034】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0035】
式VIによって表される実施態様において、本発明は、式:
【0036】
【化16】
【0037】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0038】
広い態様において、本発明は、新規化合物;医薬組成物;新規化合物を製造するための方法;医薬組成物を製造するための方法;および、酸化窒素シンターゼの構成イソフォームに優り酸化窒素シンターゼの誘発性イソフォームを優先的に阻害または調節する化合物を投与することによりこのような阻害または調節を必要とする患者において酸化窒素合成を阻害または調節するために前記化合物および組成物を使用する方法に係る。本発明のもう1つの目的は、そのような低下させる必要のある患者において酸化窒素レベルを低下させることである。本化合物は、活性を阻害する有用な酸化窒素シンターゼを有し、酸化窒素の合成または過剰合成が寄与する部分を形成する病気または状態の治療または予防において有用であることが期待される。
【0039】
本発明の化合物は、とりわけ、患者の炎症を治療するため、または、その他の酸化窒素シンターゼ媒介疾患、例えば、痛みおよび頭痛の治療における鎮痛剤として有用であろう。本発明の化合物は、急性および慢性の両方の細胞起源(侵害受容または神経疾患のいずれか)を含め痛みを治療するのに有用であり、そのために、一般的なNSAID、オピオイド鎮痛剤またはある種の抗痙攣剤が従来投与されている神経障害性痛みを含む状況において使用することができる。
【0040】
本発明の化合物を合成するために有用な新規中間体も本発明の範囲内に含まれる。
【0041】
本発明の化合物がL−アルギニンからのNO生産を阻害するのに利点を提供するであろう状態としては、関節炎状態が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、関節炎、例えば、慢性関節リウマチ、脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎(enteropathic arthritis)、神経性関節炎、乾癬性関節炎および化膿性関節炎を治療するのに有用であろうが、これらに限定されるものではない。
【0042】
本発明の化合物は、さらに、ぜん息;気管支炎;月経性痙攣(例えば、月経困難);早期分娩;腱炎;滑液嚢炎;皮膚関連状態、例えば、乾癬、湿疹、火傷、日焼け、皮膚炎;膵炎;肝炎;および、手術後の炎症、例えば、白内障手術および屈折性手術のような眼の手術による炎症等の治療において有用である。本発明の化合物は、また、胃腸管状態、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、刺激性腸炎症候群および潰瘍性結腸炎を治療するために有用であろう。
【0043】
本発明の化合物は、血管疾患;片頭痛;動脈周囲炎;甲状腺炎;再生不良性貧血;ホジキン病;硬皮症;リウマチ熱;タイプI糖尿病;神経筋接合部疾患、例えば、重症筋無力症;白質疾患、例えば、多発硬化症;サルコイドーシス;ネフローゼ症候群;ベーチェット症候群;多発筋炎;歯ぎん炎;腎炎;過敏症;手術後に生ずる腫脹;心筋虚血等の炎症および組織損傷を治療するのに有用であろう。
【0044】
本化合物は、また、眼の病気、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症;および、眼組織の急性損傷に伴う炎症および痛みの治療においても有用であろう。本発明の化合物の使用のうち、緑内障、特に、緑内障が酸化窒素の生産によって生ずる、例えば、酸化窒素媒介神経損傷の治療が特に重要である。本化合物は、また、肺の炎症、例えば、ウイルス感染および膵嚢胞性繊維炎に伴う肺炎症の治療において有用であろう。本化合物は、また、ある種の神経系疾患、例えば、アルツハイマー病を含め皮質性痴呆;および、発作、虚血および外傷により生ずる中枢神経系損傷の治療のために有用であろう。これら化合物は、また、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素ショック症候群およびアテローム性動脈硬化症の治療において有用であろう。本化合物は、また、痛み、術後の痛み、歯痛、筋肉痛、側頭下顎関節疼痛機能不全症候群によって生ずる痛み、癌によって生ずる痛み等の治療においても有用であろう。本化合物は、痴呆、例えば、アルツハイマー病の予防に対して有用であろう。
【0045】
ヒト治療に対して有用である以外に、これら化合物は、また、哺乳動物およびその他の脊椎動物を含め、ペット動物、外来動物および家畜動物の獣医学的治療のために有用である。さらに好ましい動物としては、馬、犬および猫が挙げられる。
【0046】
本化合物は、また、一部または完全に、その他の慣用的な抗炎症療法の代わりに、例えば、ステロイド、NSAIDs、COX−2選択性阻害剤、マトリックスメタロプロテナーゼ阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LTB4アンタゴニストおよびLTA4加水分解酵素阻害剤とともに、同時療法において使用することができる。
【0047】
本発明の化合物がNO阻害を阻害するのに利点を提供するであろうその他の状態としては、心臓血管虚血;糖尿病(タイプIまたはタイプII);うっ血性心不全;心筋炎;アテローム性動脈硬化症;片頭痛;緑内障;大動脈動脈瘤;逆流食道炎;下痢;刺激性腸炎症候群;嚢胞性繊維症;気腫;ぜん息;気管支炎;痛覚過敏(異痛);大脳虚血(巣状虚血、血栓性発作);およびグローバルな虚血(例えば、心動停止に対して2次);多発硬化症;および、NOにより媒介されるその他の中枢神経系疾患、例えば、パーキンソン病が挙げられる。NO阻害が有用でありうるさらなる神経退化疾患としては、例えば、低酸素症、低血糖症、てんかんのような疾患における神経退化または神経壊死が挙げられ、中枢神経系(CNS)の場合においては、外傷(例えば、脊髄および頭部損傷);高圧酸素痙攣および毒性;痴呆、例えば、初老期痴呆およびAIDS−関連痴呆;悪液質;シドナム舞踏病;ハンチントン病;筋萎縮性側索硬化;コルサコフ病;脳血管障害に関連する精神薄弱;不眠症;精神***症;うつ病;月経前症候群(PMS)に付随するうつ病またはその他の症状が挙げられる。
【0048】
本発明の化合物により有益に治療されるであろうなおその他の疾患または状態としては、遅延アヘン誘導体鎮痛剤を必要とする患者におけるアヘン誘導寛容;および、ベンゾジアゼピンを服用している患者におけるベンゾジアゼピン寛容;その他の中毒性の挙動、例えば、ニコチン中毒、アルコール中毒および摂食障害の予防治療が挙げられる。本発明の化合物および方法は、また、薬剤禁断症状の治療または予防において、例えば、アヘン、アルコールまたは煙草中毒の禁断症状の治療または予防において有用である。本化合物は、また、抗菌剤または抗ウイルス剤と治療上組合せる時、組織損傷を予防するのに有用となりうる。
【0049】
本発明の化合物は、また、多種多様な薬剤によって誘発される敗血症性および/または毒性出血促進性のショック;サイトカイン、例えば、TNF、IL−1およびIL−2による治療に付随する全身性低血圧症を含め、L−アルギニンからのNO生産の阻害において;および、移植治療における短期間の免疫抑制に対するアジュバントとして有用であろう。
【0050】
本発明の化合物は、癌、例えば、結腸直腸癌;および、胸部、肺、前立腺、嚢、頚および皮膚癌の予防または治療のために有用である。本発明は、さらに、新生物形成治療および予防のための本発明の化合物の使用に係る。本発明の化合物および方法によって治療可能かまたは予防可能であろう新生物形成としては、脳癌;骨癌;白血病、例えば、慢性リンパ球白血病;リンパ腫;上皮細胞誘導新生物(上皮カルチノーマ)、例えば、基底細胞カルチノーマ、アデノカルチノーマ;胃腸管癌、例えば、***癌、口内癌;食道癌、小腸癌および胃癌、大腸癌;肝臓癌;膀胱癌;膵臓癌;尿生殖器癌、例えば、卵巣癌、子宮癌、陰門癌;および、肺癌、胸部癌および皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞癌、黒色腫および基底細胞癌;前立腺癌;腎臓細胞カルチノーマ;および、身体全体の上皮細胞に影響を及ぼすその他公知の癌が挙げられる。本発明の化合物は、間葉誘導新生物の治療に対して同様に有効であろう。好ましくは、治療される新生物は、胃腸管癌;肝臓癌;膀胱癌;膵臓癌;卵巣癌;前立腺癌;子宮癌;陰門癌;肺癌;胸部癌および皮膚癌;例えば、扁平上皮細胞癌および基底細胞癌から選択される。本化合物および方法は、また、放射線療法で生ずる繊維症を治療するために使用することもできる。本化合物および方法は、家族性腺腫ポリープ症(FAP)にかかった患者を含め、腺腫ポリープを有する患者を治療するために使用することができる。また、本化合物および方法は、FAPの危険性のある患者にポリープが形成されるのを予防するために使用することができる。
【0051】
本発明化合物のもう1つの抗新生物形成剤との共同治療は、治療効能に必要とされる副作用を生ずる薬剤の治療用量を低下させることによるかまたは副作用を生ずる薬剤によって生ずる毒性副作用の症状を直接低下させることにより、相乗効果を生ずるか、あるいは、化学療法に伴う毒性副作用を低下させるであろう。本発明の化合物は、さらに、副作用を低下させるかまたは効能を高めるために放射線療法に対しての補助として有用であろう。本発明において、本発明の化合物と治療上組合せることのできるもう1つの薬剤としては、酵素シクロオキシゲナーゼ−2(“COX−2”)を阻害することのできるいずれの治療剤をも挙げられる。好ましくは、このようなCOX−2阻害剤は、酵素シクロオキシゲナーゼ−1(“COX−1”)に関して選択的にCOX−2を阻害する。このようなCOX−2阻害剤は、“COX−2選択的阻害剤”として公知である。さらに好ましくは、本発明の化合物は、COX−2選択的阻害剤と治療上組合せることができ、COX−2選択的阻害剤は、インビトロ試験において、COX−1の阻害に関して少なくとも10:1の比でCOX−2を阻害し、さらに好ましくは、少なくとも30:1、なおさらに好ましくは、少なくとも50:1で阻害する。本発明の化合物と治療上組合せて有用なCOX−2選択的阻害剤としては、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、PCT特許出願No.WO00/24719に記載されているABT−963(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブトキシ)−5−〔4−(メチルスルホニル)フェニル−3(2H)−ピリダジノン;または、メロキシカムが挙げられる。本発明の化合物は、また、COX−2選択的阻害剤のプロドラッグ、例えば、パレコキシブとの治療上の組合せにおいて使用して有益である。
【0052】
本発明の化合物との組合せにおいて有用であろうもう1つの化学療法剤は、例えば、以下の非包括的および非限定的リストから選択することができる。
アルファー−ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)、5−FU−フィブリノーゲン、アカンチホル酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフール、Ciba−Geigy CGP−30694、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン共役体、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Yoshitomi DMDC、ドキシフルリジン、Wellcome EHNA,Merck & Co.EX−015、ファザラビン、フロキスウリジン、フルダラビンホスフェート、5−フルオロウラシル、N−(2’−フラニジル)−5−フルオロウラシル、Daiichi Seiyaku FO−152、イソプロピルピロリジン、Lilly LY−188011、Lilly LY−264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、Wellcome MZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC−127716、NCI NSC−264880、NCI NSC−39661、NCI NSC−612567、Warner−Lambert PALA、ペントスタチン、ピルトレキシム、プリカマイシン、Asahi Chemical PL−AC,Takeda TAC−788、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント TIF、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシン蛋白質キナーゼ阻害剤、Taiho UFT、ウリシチン、Shionogi 254−S、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン、アナキシロン、Boehringer Manheim BBR−2207、ベスタブシル、ブドチタン、Wakunaga CA−102、カルボプラチン、カルムスチン、Chinoin−139、Chinoin−153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、American Cyanamid CL−286558、Sanofi CY−233、シプラテート、Degussa D−19−384、Sumitomo DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、二白金シトスタチック、Erba ジスタマイシン誘導体、Chugai DWA−2114R、ITIE09、エルムスチン、Erbamont FCE−24517、エストラムスチンホスフェートナトリウム、フォテムスチン、Unimed G−6−M、Chinoin GYKI−17230、ヘプサル−ファム、イフォスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォファミド、ミトラクトール、Nippon Kayaku NK−121、NCI NSC−264395、NCI NSC−342215、オキサリプラチン、Upjohn PCNU,プレドニムスチン、Proter PTT−119、ラニムスチン、セムスチン、SmithKline SK&F−101772、Yakult Honsha SN−22、スピロムス−チン、Tanabe−Seiyaku TA−077、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチン、トリメラモール、Taiho 4181−A、アクラルビシン、アクチノマイシン D、アクチノプラノン、Erbamont ADR−456、エアロプリシニン誘導体、Ajinomoto AN−201−II、Ajinomoto AN−3、Nippon Soda アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−A、ビスカベリン、Bristol−Meyers BL−6859、Bristol−Myers BMY−25067、Bristol−Meyers BMY−25551、Bristol−Meyers BMY−26605、Bristol−Meyers BMY−27557、Bristol−Meyers BMY−28438、ブレオマイシンサルフェート、ブリョスタチン−1、Taiho C−1027、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Kyowa Hakko DC−102、Kyowa Hakko DC−79、Kyowa Hakko DC−88A、Kyowa Hakko DC89−A1、Kyowa Hakko DC92−B、ジトリサルバイシン B、Shionogi DOB−41、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−A1、エスペラマイシン−A1b、Erbamont FCE−21954、Fujiisawa FK−973、フォストリエシン、Fujisawa FR−900482、グリドバクチン、グレガチン−A、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジンス、カズサマイシン、ケサリロジン、Kyowa Hakko KM−5539、Kirin Brewery KRN−8602、Kyowa Hakko KT−5432、Kyowa Hakko KT−5594、Kyowa Hakko KT−6149、American Cyanamid LL−D49194、Meiji Seika ME 2303、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、SmithKline M−TAG、ネオエナクチン、Nipppon Kayaku NK−313、Nippon Kayaku NKT−01、SRIインターナショナル NSC−357704、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダマイシン A、Tobishi RA−I、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウエンマイシン、Sumitomo SM−5887、Snow Brand SN−706、Snow Brand SN−07、ソランギシン−A、スパルソマイシン、SS Pharmaceutical SS−21020、SS Pharmaceutical SS−7313B、SS Pharmaceutical SS−9816B、ステフィマイシン B、Taiho 4181−2、タリソマイシン、Takeda TAN−868A、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリン A、Upjohn U−73975、Kyowa Hakko UCN−10028A、Fujisawa WF−3405、Yoshitomi Y−25024ゾルビシン、アルファー−カロテン、アルファー−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテック AD−5、Kyorin AHC−52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクライン、アンギオスタット、アンキノマイシン、アンチ−ネオプラストン A10、アンチネオプラストン A2、アンチネオプラストン A3、アンチネオプラストン A5、アンチネオプラストン AS2−1、Henkel APD、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ipsen−Beaufour BIM−23015、ビサントレン、Bristo−Meyers BMY−40481、ベスターボロン−10、ブロモフォスファミド、Wellcome BW−502、Wellcome BW−773、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、Ajinomoto CDAF、クロロスルファキノキサロン、Chemex CHX−2053、Chemex CHR−100、Warner−Lambert CI−921、Warner−Lambert CI−937、Warner−Lambert CI−941、Warner−Lambert CI−958、クランフェヌル、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン、Yakult Honsha CPT−11、クリスナトール、クラダーム、シトカラシン B、シタラビン、シトシチン、Merz D−609、DABIS マレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ディデムニン−B、ジハエマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Toyo Pharmar DM−341、Toyo Pharmar DM−75、Daiichi Seiyaku DN−9693、エリプラビン、エリプチニウムアセテート、Tsumura EPMTC、エルゴタミン、エトポサイド、エトレチネート、フェンレチニド、Fujisawa FR−57704、硝酸ガリウム、ゲンクワダフィニン、Chugai GLA−43、Glaxo GR−63178、グリフフォラン NMF−5N、ヘキサデシルホスホコリン、Green Cross HO−221、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、BTG ICRF−187、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Otsuka JI−36、Ramot K−477、Otsuka K−76COONa、Kureha Chemical K−AM、MECT Corp KI−8110、American Cyanamid L−623、ロイコレグニン、ロニダミン、Lundbeck KU−23−112、Lilly LY−186641、NCI(US) MAP、マリシン、Merrel Dow MDL−27048、Medco REDR−340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Moluecular Genetics MGI−136、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、Zenyaku Kogyo MST−16、N−(レチノイル)アミノ酸、Nisshin Flour Milling N−021、N−アシル化されたデヒドロアラニン、ナファザトロム、Taisho NCU−190、ノコダゾール誘導体、ノルモサング、NCI NCS−145813、NCI NSC−361456、NCI NSC−604782、NCI NSC95580、オクトレオチド、Ono ONO−112、オキザノシン、Akzo Org−10172、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Warner−Lambert PD−111707、Warner−Lambert PD−115934、Warner−lambert PD−131141、Pierre fabre PE−1001、ICRTペプチド D、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸(polypreic acid)、Efamolポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロンプロテアーゼネキシンI、Tobishi RA−700、ラゾキサン、Sapporo Brewery RBS、レストリクチン−P、レテリプチン、レチノン酸(retinoic acid)、Rhone−Poulene RP−49532、Rhone−Poulene 56976、SmithKline SK&F−104864、Sumitomo SM−108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP−10094、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Unimed、SS Pharmaceutical SS−554、ストリポルジノン、スチポルジノン、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、スーパーオキシドディスミュターゼ、Toyama T−506、Toyama T−680、タキソール、Teijin TEI−0303、テニポサイド、タリブラスチン、Eastman Kodak TJB−29、トコトリエノール、トポスチン、Teijin TT−82、Kyowa Hakko UCN−01、Kyowa Hakko UCN−1028、ウクレイン、Eastman Kodak USB−006、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラアミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイタノリド、Yamanouchi YM−534、ウログアニリン、コンブレラスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファアミド、9−アミノ−2−(S)−カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン(Camptosar)、エグゼメスタン、デカペプチル(トリプトレリン)またはオメガ−3−脂肪酸。
【0053】
本発明の化合物との組合せ療法で使用することのできる放射線保護剤の例としては、AD−5、アドクノン、アミホスチン類縁体、デトックス、ジメスナ、I−102、MM−159、N−アシル化された−デヒドロアラニン、TGF−ジェネンテック、チプロチモド、アミホスチン、WR−151327、FUT−187、ケトプロフェントランスダーマール、ナブメトン、スーパーオキシドジスミュターゼ(Chiron)およびスーパーオキシドジスミュターゼエンゾンが挙げられる。
【0054】
本発明の化合物は、また、血管形成関連疾患または状態、例えば、腫瘍成育、転移、黄斑退化およびアテローム性動脈硬化症の治療または予防において有用であろう。
【0055】
さらなる実施態様において、本発明は、また、眼の病気または状態、例えば、緑内障の治療または予防のための治療組合せを提供する。例えば、本化合物は、緑内障にかかった患者の眼圧を低下させる薬剤と治療上の組合せにおいて使用するのが有益であろう。このような眼圧を低下させる薬剤としては、ラタノプロスト、トラボプラスト、ビマトプロストまたはウノプロストールが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物プラス眼圧を低下させる薬剤との治療上の組合せは、各々、種々の機構に影響を及ぼすことによってその効果を達成すると考えられるので有用であろう。
【0056】
本発明のもう1つの組合せにおいて、本化合物は、抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤、例えば、ベンゾチエピンまたはベンゾチアゼピン抗高脂血症剤との治療組合せに使用することができる。本治療組合せにおいて有用なベンゾチエピン抗高脂血症剤の例は、U.S.特許No.5,994,391に見ることができ、この特許は、参考とすることによって本明細書に組込む。幾つかのベンゾチアゼピン抗高脂血症剤は、WO93/16055に記載されている。あるいは、本発明の化合物との組合せに有用な抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤は、HMG Co−A還元酵素阻害剤であってもよい。本治療組合せに有用なHMG Co−A還元酵素阻害剤の例としては、個々に、ベンフルオレックス、フルバスタチン、ロバスタチン、プロバスタチン、シンバスタチン、アトバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ZD−9720(PCT特許出願No.WO97/06802に記載されている)、ZD−4522(カルシウム塩についてCASNo.147098−20−2で;ナトリウム塩についてCASNo.147098−18−8で;ヨーロッパ特許No.EP521471に記載されている。);BMS 180431(CAS No.129829−03−4);または、NK−104(CASNo.141750−63−2)が挙げられる。本発明の化合物プラス抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤の治療組合せは、例えば、血管のアテローム性動脈硬化性損傷形成の危険性を低下させるのに有用であろう。例えば、アテローム性動脈硬化症の損傷は、血管の炎症部位で開始されることが多い。抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤が血液中の脂質レベルを低下させることによりアテローム性動脈硬化性損傷形成の危険性を低下するということが立証されている。本発明を1つの作用機構に限定する積もりはないが、その1つとして、本組合せの化合物は、例えば、血液脂質レベルを低下させるのと協働して血管の炎症を軽減することによりアテローム性動脈硬化性損傷のコントロールを改善するために協働して作用するであろう。
【0057】
本発明のもう1つの実施態様において、本化合物は、中枢神経の状態または疾患、例えば、片頭痛の治療のためのその他化合物または治療法との組合せで使用することができる。例えば、本化合物は、カフェイン、5−HT−1B/1Dアゴニスト(例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマイトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタンまたはフロバトリプタンのようなトリプタン)、ドーパミンD4アンタゴニスト(例えば、ソネピプラゾール)、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン、ジクロラールフェナゾン、ブタルビタール、エルゴットアルカロイド(例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、エルゴノビンまたはメチルエルゴノビン)、三環式抗うつ剤(例えば、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン)、セロトニン作動アンタゴニスト(例えば、メチセルギドまたはシプロヘプタジン)、ベータ−アンドレン作動アンタゴニスト(beta−andrenergic antagonist)(例えば、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、ナドロールまたはメトプロロール)またはモノアミン酸化酵素阻害剤(例えば、フェネルジンまたはイソカルボキサジド)との治療組合せにおいて使用することができる。
【0058】
さらなる実施態様は、本発明の化合物のオピオイド化合物との治療組合せを提供する。この組合せに有用なオピオイド化合物としては、モルフィネ、メタドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール、レバロルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロヒドロキシコデイノン、ペンタゾシン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェン、エトルフィン、レボルファノール、フェンタニール、スフェンタニール、DAMGO、ブトルファノール、ブプレノフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、CTOP、ジプレノルフィン、ベータ−フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、U50,488、U69,593、スピラドリン、ノル−ビナルトルフィミン、ナルトリンドール、DPDPE、〔D−la2,glu4〕デルトフィン、DSLET、メト−エンケファリン、ロイ−エンケファリン、ベータ−エンドルフィン、ジノルフィン A、ジノルフィン Bおよびアルファ−ネオエンドロフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のオピオイド化合物との組合せの利点は、本化合物がオピオイド化合物の投薬量を低下させ、それによって、オピオイド副作用、例えば、オピオイド嗜癖の危険性または重度を低下させることである。
【0059】
発明の詳細な説明
式Iにより表される実施態様において、本発明は、
【0060】
【化17】
【0061】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0062】
式Iにより表される本発明の1つの実施態様において、化合物は、Z異性体である。
式Iにより表されるもう1つの実施態様において、化合物は、E異性体である。
【0063】
式Iにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【0064】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロおよびC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【0065】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0066】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0067】
式Iにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0068】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0069】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0070】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、ハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
【0071】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素またはハロであり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0072】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
【0073】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R3は、1つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【0074】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素またはフッ素であり;R2は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C3アルキルであり;R3は、メチルである。
【0075】
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、CH2Fであり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、CH2Fであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0076】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、CH2Fである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メトキシメチルであり;R3は、メチルである。
【0077】
式Iにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、メトキシメチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式Iにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メトキシメチルである。
【0078】
式IIにより表される実施態様において、本発明は、
【0079】
【化18】
【0080】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0081】
式IIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C5アルキルである。
式IIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたC1−C5アルキルである。
【0082】
式IIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式IIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式IIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、CH2Fである。
【0083】
式IIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、アルコキシにより置換されたC1−C5アルキルである。
式IIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、メトキシメチルである。
【0084】
式IIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、C1−C5アルキルである。
式IIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、メチルである。
【0085】
式IIIにより表される実施態様において、本発明は、
【0086】
【化19】
【0087】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され; R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0088】
式IIIにより表される本発明の1つの実施態様において、化合物は、Z異性体である。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、化合物は、E異性体である。
【0089】
式IIIにより表されるなおもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【0090】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【0091】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0092】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0093】
式IIIにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0094】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0095】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0096】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、ハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
【0097】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素またはC1−C3アルキルであり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0098】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
【0099】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R3は、1つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【0100】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素またはフッ素であり;R2は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C3アルキルであり;R3は、メチルである。
【0101】
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、CH2Fであり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、CH2Fであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0102】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、CH2Fである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メトキシメチルであり;R3は、メチルである。
【0103】
式IIIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、メトキシメチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式IIIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メトキシメチルである。
【0104】
式IVによって表される実施態様において、本発明は、
【0105】
【化20】
【0106】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0107】
式IVにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C5アルキルである。
式IVにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたC1−C5アルキルである。
【0108】
式IVにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式IVにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式IVにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、CH2Fである。
【0109】
式IVにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、アルコキシにより置換されたC1−C5アルキルである。
式IVにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、メトキシメチルである。
【0110】
式IVにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、C1−C5アルキルである。
式IVにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、メチルである。
【0111】
式Vによって表される実施態様において、本発明は、
【0112】
【化21】
【0113】
〔式中、R1は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R2は、水素;ハロ;C1−C5アルキル;および、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、C1−C5アルキル;または、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されたC1−C5アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0114】
式Vにより表される本発明の1つの実施態様において、化合物は、Z異性体である。
式Vにより表されるもう1つの実施態様において、化合物は、E異性体である。
【0115】
式Vにより表されるなおもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【0116】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【0117】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0118】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0119】
式Vにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、C1−C3アルキルである。
【0120】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素またはフッ素であり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0121】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、水素、ハロまたはC1−C3アルキルであり;R3は、C1−C5アルキルである。
【0122】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、ハロであり;R2は、ハロであり;R3は、C1−C3アルキルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、フッ素であり;R3は、メチルである。
【0123】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素またはC1−C3アルキルであり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、フッ素であり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0124】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
【0125】
式Vにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、メチルであり;R2は、メチルであり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R2は、水素、ハロまたはC1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;R3は、1つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【0126】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素またはフッ素であり;R2は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C3アルキルであり;R3は、メチルである。
【0127】
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、CH2Fであり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R1は、CH2Fであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
【0128】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、CH2Fである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、メトキシメチルであり;R3は、メチルである。
【0129】
式Vにより表される本発明のさらなる実施態様において、R1は、メトキシメチルであり;R2は、水素であり;R3は、メチルである。
式Vにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R1は、水素であり;R2は、水素であり;R3は、メトキシメチルである。
【0130】
式VIによって表される実施態様において、本発明は、
【0131】
【化22】
【0132】
〔式中、R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【0133】
式VIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたC1−C5アルキルである。
式VIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたC1−C5アルキルである。
【0134】
式VIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式VIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、1つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式VIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、CH2Fである。
【0135】
式VIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、アルコキシにより置換されたC1−C5アルキルである。
式VIにより表される本発明のさらなる実施態様において、R3は、メトキシメチルである。
【0136】
式VIにより表される本発明のなおもう1つの実施態様において、R3は、C1−C5アルキルである。
式VIにより表される本発明のもう1つの実施態様において、R3は、メチルである。
【0137】
本発明は、また、式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物を含む医薬組成物を包含する。
式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物を使用する方法としては、そのような阻害を必要とする患者に本化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素合成を阻害する使用、そのような阻害を必要とする患者に式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素シンターゼの構成形によって生ずる酸化窒素に優る誘発性酸化窒素シンターゼによって生ずる酸化窒素合成を選択的に阻害する使用、そのような阻害を必要とする患者に式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素レベルを低下させる使用、そのような阻害を必要とする患者に式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物を含む医薬組成物の治療学的に有効な量を投与することにより酸化窒素レベルを低下させる使用が挙げられる。
【0138】
本発明の化合物は、また、第2の薬学的に活性な物質との組合せにおいて、特に、シクロオキシゲナーゼ(COX−2)の誘発性イソフォームの選択的な阻害剤との組合せにおいて、使用して有益である。かくして、本発明のさらなる態様において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩の炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患を治療するためのCOX−2阻害剤との組合せにおける使用が提供される。また、炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患に苦しむヒトにおける炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患の危険性を治療または軽減する方法であり、その方法が、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量をCOX−2阻害剤との組合せでヒトに投与することを含む方法も提供する。COX−2阻害剤は、例として、セレコキシブビオックスを挙げることができるが、これに限定されるものではない。NOS阻害剤およびCOX−2阻害剤は、単一投与単位で投与するための同医薬組成物と合せて配合することもでき、または、各成分を個々に配合させて、個々の投薬量を同時または逐次投与することもできる。
【0139】
“アルキル”という用語は、単独または組合せにおいて、1〜5個、または1〜3個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した非環式アルキル基を意味する。前記アルキル基は、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。
【0140】
“アルコキシ”という用語は、各々、1〜5個の炭素原子を有するアルキル部分を有する直鎖または分岐オキシ含有基を包含し、例えば、メトキシ基である。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびt−ブトキシアルキルが挙げられる。
【0141】
“ハロ”という用語は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
また、式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物の族には、その薬学的に許容可能な塩も含まれる。“薬学的に許容可能な塩”という用語は、アルカリ金属塩を形成させるためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩類を包含する。塩の性質は、それが薬学的に許容可能である限り、重要ではない。式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物の適した薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から、または、有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適した有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラルキル、ヘテロ環式、カルボン酸;および、有機酸のスルホン酸類から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸(mesylic)、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸(パーモエ酸)、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸である。式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物の適した薬学的に許容可能な塩基塩類としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からなる金属性塩;または、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロケイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロケインからなる有機塩が挙げられる。これら塩は、全て、式I、II、III、IV、VまたはVIで表される対応する化合物から、例えば、適当な酸または塩基を式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物と反応させることにより慣用的な手段で製造することができる。
【0142】
窒素保護基は、例として、t−ブトキシカルボニルまたはt−BOCを示すが、いずれの適当な窒素保護基も本発明の化合物の合成において代替することができる。本発明で有用な多数の保護されたアミノ基は、Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts(Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.John Wiley & Sons,New York,1999,pp.494−653)に記載されている。例えば、NZは、4−クロロベンジルイミノ基であってもよい。本発明の1つの実施態様において、保護されたアミノ基は、アルデヒドの対応するアミノ基との反応でシッフ塩基を形成することによって生ずるいずれかのこのような基である。大多数の脱保護試薬が、中間体の所望される化合物への転化を行うために本発明において使用して有益である。多くのこのような脱保護試薬は、Green and Wuts,supraにより記載されている。例えば、保護されたアミノ基が4−クロロベンジルイミノ基またはt−ブトキシカルボニルアミノ基である時、好ましくは、脱保護試薬は、酸である。幾つかの有用な酸保護剤としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ホスフィン酸、リン酸および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0143】
化合物を構造と名称との両方で記載する時、名称は、示した構造に対応することを意図し、同様に、構造は、示した名称に対応することを意図する。
式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物を原薬品として投与することも可能であるものの、それらを医薬組成物として与えることが好ましい。さらなる態様に従えば、本発明は、式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物;または、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物をその1つ以上の薬学的に許容可能な担体;および、場合によっては、1つ以上のその他の治療成分とともに含む医薬組成物を提供する。担体は、調剤のその他の成分と相溶性であり、その受容体に有害でないという意味において許容可能である必要がある。
【0144】
調剤としては、経口投与、非経口投与(皮下、内皮、筋肉内、静脈内および耳介内を含む)、大腸内投与および局所投与(皮膚、頬、舌下および眼内を含む)に適したものが挙げられるが、最も適したルートは、例えば、受容体の状態および疾患によるのがよい。調剤は、便宜上、単位投薬形態で与えるのがよく、当業者に周知の方法のいずれかによって製造するのがよい。方法は、全て、式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物;または、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を担体と結合させる工程を含み、担体は、1つ以上の副成分を構成する。概して、調剤は、活性成分を液体の担体または微細に分散された固体担体またはその両方と均一かつ緊密に結合させることによって製造され、ついで、必要とあらば、製品を所望される調剤に造形する。
【0145】
経口投与に適した本発明の調剤は、各々、活性成分の予め決められた量を含有する別個の単位、例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤として;粉末または顆粒として;水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として;または、水中油液体乳濁液または油中水乳濁液として与えるのがよい。活性成分は、また、巨丸、舐剤またはペーストとして与えるのがよい。
【0146】
錠剤は、場合によっては、1つ以上の副成分と圧縮または成形することによって製造するのがよい。圧縮された錠剤は、適当な機械中で、サラサラした形の活性成分、例えば、粉末または顆粒を、場合によっては、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより製造するのがよい。成形錠剤は、適当な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化した化合物の混合物を成形することによって製造するのがよい。錠剤は、場合によっては、被覆または刻み目を入れるのがよく、その中の活性成分を遅延または調節しつつ放出するように配合するのがよい。
【0147】
非経口投与のための調剤としては、抗酸化剤;緩衝液;静菌薬;および、意図する受容体の血液と調剤とを等張にする溶質;ならびに、懸濁剤と増粘剤とを含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含有してもよい水性および非水性滅菌注射液が挙げられる。調剤は、使用直前に、単位用量または多用量容器、例えば、シールしたアンプルおよびバイアルで与えられ、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水、注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥(凍結乾燥した)状態で貯蔵するのがよい。即時調合注射溶液または懸濁液は、前述記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
【0148】
大腸投与用の調剤は、通常の担体、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールとともに坐剤として提供することができる。
口、例えば、頬または舌下局所投与するための調剤としては、香味基材、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ;および、基材、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【0149】
好ましい単位投薬調剤は、本明細書の以下に記載するように、活性成分の有効な用量またはその適当な画分を含有する調剤である。
特に上記した成分以外に、本発明の調剤は、当該調剤のタイプに関係する当分野で慣用的なその他の薬剤を含むことに注意する必要があり、例えば、経口投与に適した成分としては、香味剤が挙げられる。
【0150】
本発明の化合物は、0.001〜2500mg/kg/日の用量で経口または注射により投与することができる。ヒト成人の用量範囲は、概して、0.005mg〜10g/日である。別個の単位で提供される錠剤または提供のその他の形は、便宜上、このような投薬または多数回投薬にて有効な本発明の化合物の量、例えば、0.5mg〜200mg、通常、約0.5mg〜100mgを含有する単位を含有するのがよい。
【0151】
式I、II、III、IV、VまたはVIで表される化合物は、好ましくは、経口または注射(静脈内または皮下)により投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の裁量であろう。しかし、使用される用量は、多数の因子、例えば、患者の年齢および性別、治療される確かな疾患およびその重度に依存するであろう。また、投与ルートは、状態およびその重度に応じて変えるのがよい。
【0152】
本発明の化合物は、互変異性体、幾何異性体または立体異性体形で存在することができる。本発明は、このような化合物全部、例えば、cis−およびtrans−幾何異性体およびそれらの混合物;E−およびZ−幾何異性体およびそれらの混合物;R−およびS−エナンチマー;ジアステレオマー;d−異性体;l−異性体;それらのラセミ混合物;および、それらのその他の混合物が本発明の範囲内に入ると考える。このような互変異性体、幾何および立体異性体形の薬学的に許容可能な塩もまた本発明に入る。
【0153】
“cis”および“trans”という用語は、各々、二重結合により結合された2つの炭素原子が二重結合の同一側に(“cis”または“Z”)または二重結合の反対側に(“trans”または“E”)2つの最も等級の高い基を有するであろう幾何異性体形を表す。記載する化合物の幾つかは、アルケニル基を含有し、cisおよびtransの両方または“E”および“Z”幾何異性体形を包含することを意味する。本発明のその他の化合物としては、cis/Zおよびtrans/E異性体の両方の混合物が挙げられる。
【0154】
記載する化合物は、立体中心を含有し、R;S;および、RおよびS形の混合物を含むことを意味する。記載する化合物の幾つかは、幾何異性体を含有し、存在する各立体中心に対してE;Z;および、EおよびZの混合物を含むことを意味する。
【0155】
以下の概略的な合成順序は、本発明をなすのに有用である。
【0156】
【化23】
【0157】
(a)KOH
(b)MeI
(c)TBSCl
(d)DIBAL
(e)MsCl/ピリジンまたはイミダゾール
(f)(2S,4S)−3−ベンゾイル−2−t−ブチル−4−メチル−1,3−オキサゾリン−5−オン、KHMDS
(g)AcOH
(h)Tf2O
(i)3−メチル−1,2,4−オキサジアゾリン−5−オンカリウム塩
(j)HCl
【0158】
【化24】
【0159】
i)オゾン
ii)ウイティヒ反応
iii)LiBH4
iv)塩化メシル
v)塩基
vi)フルオライド
vii)塩化メシル
viii)DMF
ix)加水分解
x)Zn/HOAc/MeOH
【0160】
【化25】
【0161】
i)ウイティヒ
ii)LiBH4
iii)Mitsunobu
iv)LAH
v)Boc2O
vi)フルオライド
vii)塩化メシル
viii)塩基
ix)H+
x)エチルアセトアミド
xi)酸加水分解
【0162】
【化26】
【0163】
(a)KOH
(b)MeI
(c)TBSCl
(d)DIBAL
(e)MsCl/ピリジンまたはイミダゾール
(f)(2S,4S)−3−ベンゾイル−2−t−ブチル−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−5−オン,KHMDS
(g)AcOH
(h)Tf2O
(i)3−メチル−1,2,4−オキサジアゾリン−5−オンカリウム塩
(j)HCl
【0164】
【化27】
【0165】
(a)KOH
(b)MeI
(c)TBSCl
(d)DIBAL
(e)MsCl,Et3N:
(f)NaH
(g)1N HCl
(h)Boc2O,KHCO3
(i)PPh3Br2,ピリジン
(j)3−メチル−1,2,4−オキサゾリジン−5−オンカリウム塩
(k)1N HCl
(l)Pd/CaCO3,HCOOH
(m)1N HCl,還流
以下の実施例は、例を示すものであり、本発明の範囲を何ら限定する意図はない。
【0166】
実施例 1
【0167】
【化28】
【0168】
(2R/S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0169】
【化29】
【0170】
実施例 1a) 5,6ジヒドロピラン−2−オン(49.05g,0.5mol)を水200mLに溶解させた。水酸化カリウム(35g,0.625mol)を加え、反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した。溶剤を減圧で除去すると、無色のガラス状固体(65g,84%)を与え、これをNMRにより特性決定すると、標題化合物のcis異性体が主であった。
【0171】
【化30】
【0172】
【化31】
【0173】
実施例 1b) 実施例1aの生成物をジメチルホルムアミド100mLに溶解させた。ヨウ化メチル(52mL,0.84mol)をついで加えると、40℃まで発熱した。反応混合物を室温で10時間攪拌し、酢酸エチル/ジエチルエーテル20/80比150mLと氷水との間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル100mLで再抽出した。有機層を合せ、(Na2SO4で)乾燥し、濾過し、溶剤を全部ストリッピングすると、所望されるメチルエステル生成物(40g,71%)を生成した。この物質を塩化メチレン200mLに溶解させ、その溶液を0℃まで冷却した。t−ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を室温まで緩やかに暖め、窒素下で10時間攪拌した。反応物を1Nの硫酸水素カリウム水溶液で抽出した。有機層を2×100mLのブラインで洗浄し、ついで、3×150mLの水で洗浄した。有機層を(Na2SO4で)乾燥し、濾過し、ストリッピングすると、標題物質42g(56%)を生成した。
【0174】
【化32】
【0175】
【化33】
【0176】
実施例 1c) 実施例1bからの物質をトルエン25mLに溶解させ、0℃まで冷却した。温度5〜−10℃に維持しつつ、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1.0M,32mL,48mmol)を滴下した。反応混合物を6〜−8℃の間で1.5時間攪拌し、それから、それを−25℃まで冷却した。この混合物に、0.5Nの酒石酸ナトリウムカリウム100mLを加えた。反応混合物を室温まで暖め、1時間攪拌した。ゼラチン状の沈殿物が形成され、これを濾過した。水層を2×100mLのEtOAcで抽出した。合せた有機層を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると、標題生成物(3.45g,66%)を無色のオイルとして生成した。
【0177】
【化34】
【0178】
【化35】
【0179】
実施例 1d) 実施例1cからの生成物(8g,37mmol)を塩化メチレン100mLに溶解させ、この溶液を0℃まで冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライドを加え、この混合物を5分間攪拌した。トリエチルアミンをついで加えた。前述の試薬を加える間、温度を0〜−10℃に維持した。続いて、反応混合物を室温まで暖め、24時間攪拌した。ついで、それを炭酸水素ナトリウム50%水溶液100mLで抽出した。有機層をブライン飽和水溶液100mLで洗浄し、(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、減圧でストリッピングすると、標題物質(8.2g,94%)を生成した。
【0180】
【化36】
【0181】
【化37】
【0182】
実施例 1e) テトラヒドロフラン59mLに溶解させたN−p−クロロフェニルイミンアラニンメチルエステル(8.85g,34mmol)溶液をアルゴンでパージした。NaH(1.64g,41mmol)を加えると、溶液がオレンジ色に変わり、続いて、深赤色に変わった。実施例1dからの標題物質(8g,34mmol)のテトラヒドロフラン40mL溶液を上記アニオン性溶液に加えた。発熱が観測され、温度がほぼ40℃まで上昇した。反応混合物を48から−52℃の間に2時間維持した。ついで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧でストリッピングすると、標題物質(8.4g,50%粗製収率)を黄色のオイルとして生成した。
【0183】
【化38】
【0184】
【化39】
【0185】
実施例 1f) 実施例1eからの標題物質(8.4g,18.2mmol)を1N塩酸125mLで処理し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を2×75mLの酢酸エチルで抽出した後、水層を減圧56℃でストリッピングすると、標題物質(100%粗製収率)4gを生成した。
【0186】
【化40】
【0187】
【化41】
【0188】
実施例 1g) 実施例1fの標題生成物(1.9g,8.5mmol)を15mLのジオキサンと8mLの水との混合物に溶解させた。ついで、固体の炭酸水素カリウムを発泡させないように注意しながら加えた。反応混合物を10分間攪拌してから、無水t−ブチルオキシカルボニルを小分けしつつ加え、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。反応混合物を100mLの酢酸エチルと50mLの水とで希釈してから、それを分液ロートに注いだ。有機層を分離し、(Na2SO4で)乾燥し、濾過し、ストリッピングすると、標題物質を無色のオイル(1.9g,78%粗製収率)として生成した。
【0189】
【化42】
【0190】
実施例 1h) 実施例1fからの標題物質のもう1.9g試料を実施例1gの方法によって実施例1gの標題生成物の粗製Z/E混合物に転化させた。この物質をさらに、シリカゲル上で酢酸エチル/ヘキサンの80/20比の溶剤系で精製して、小量のE−異性体および大量のZ−異性体を得た。
【0191】
【化43】
【0192】
実施例 1i) 実施例1hからの標題Z−異性体(1.8g,6.25mmol)をアセトニトリル20mLに溶解させ、この溶液を0℃まで冷却した。ついで、ピリジン(0.76g,9.4mmol)を加え、続いて、固体のジブロモトリフェニルホスホラン(3.46g,8.2mmol)を小分けしつつ10分かけて加えた。反応混合物をアルゴン下室温で24時間攪拌した。形成される沈殿を濾去した。濾液を減圧で濃縮すると、2.8gのオイルを与え、これをシリカゲル上で酢酸エチル/ヘキサンの溶剤系60/40比を使用して精製した。1.1gの標題物質(50%)をNMRにより特性決定した。
【0193】
【化44】
【0194】
【化45】
【0195】
実施例 1j) 実施例hからの標題物質(300mg,0.86mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)25mLに溶解させた。3−メチル−1,2,4−オキサジアゾリン−5−オンのカリウム塩(130mg,0.94mmol)を加え、反応混合物を52℃まで加熱し、攪拌しつつその温度に18時間維持した。ついで、それを室温まで冷却してから、DMFを減圧60℃でストリッピングした。残渣をシリカゲル上で60/40〜90/10酢酸エチル/ヘキサンの勾配で精製すると、標題物質300mg(95%)を生成した。
【0196】
【化46】
【0197】
【化47】
【0198】
実施例 1k) 実施例1jの生成物(300mg)を0.05NのHCl水溶液で処理し、この溶液を30分間攪拌した。溶剤を減圧で除くと、所望される物質をほぼ定量的な収率で与えた。
【0199】
【化48】
【0200】
【化49】
【0201】
実施例 1l) 実施例1kからの標題物質(198mg,0.54mmol)をMeOH50mLに溶解させた。ついで、ギ酸(40mg)を加え、続いて、パラジウム担持炭酸カルシウム(400mg)を加えた。反応混合物をシールしたチューブ内で攪拌しつつ65℃まで加熱した。ついで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製すると、標題物質115mg(75%)を生成した。
【0202】
【化50】
【0203】
実施例 1) 実施例1lからの標題物質(75mg)を2N塩酸15mLに溶解させた。反応混合物を加熱還流し、6時間攪拌してから、それを室温まで冷却した。溶剤を減圧で除いた。残渣を水25mLに溶解させ、ロータリーエバポレータでストリッピングして、過剰の塩酸を除いた。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥すると、標題物質76mg(〜100%)を与えた。
【0204】
【化51】
【0205】
実施例 2
【0206】
【化52】
【0207】
(2R/S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0208】
【化53】
【0209】
実施例 2a) アセトニトリルに溶解させた実施例1hの標題trans−異性体を0℃まで冷却した。ついで、ピリジンを加え、続いて、固体のジブロモトリフェニルホスホランを小分けしつつ10分間かけて加えた。反応混合物をアルゴン下室温で24時間攪拌した。形成される沈殿を濾去した。濾液を減圧で濃縮すると、オイルを与え、これをシリカゲル上酢酸エチル/ヘキサン60/40比の溶剤溶離系を使用して精製した。標題生成物をNMRにより特性決定した。
【0210】
【化54】
【0211】
実施例 2b) 実施例1jの方法により、実施例2aからの標題物質を本標題物質に転化する。
【0212】
【化55】
【0213】
実施例 2c) 実施例1kの方法により、実施例2bからの標題物質を本標題物質に転化する。
【0214】
【化56】
【0215】
実施例 2d) 実施例1lの方法により、実施例2cからの標題物質を本標題物質に転化する。
【0216】
実施例 2) 実施例1の方法により、実施例2dからの標題物質を本標題物質に転化する。
【0217】
実施例 3
【0218】
【化57】
【0219】
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例1jからのラセミ標題物質をそのSおよびR異性体に分離する。実施例1j、1kおよび1lの方法により、実施例1jのS異性体を本標題物質に転化する。
【0220】
実施例 4
【0221】
【化58】
【0222】
(2R,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例1jからのラセミの標題物質をそのSおよびR異性体に分離する。実施例1j、1kおよび1lの方法により、実施例1jのR異性体を本標題物質に転化する。
【0223】
実施例 5
【0224】
【化59】
【0225】
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例2bからのラセミの標題物質をそのSおよびR異性体に分離する。実施例1j、1kおよび1lの方法により、実施例2bのR異性体を本標題物質に転化する。
【0226】
実施例 6
【0227】
【化60】
【0228】
(2R,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例2bからのラセミの標題物質をそのSおよびR異性体に分離する。実施例1j、1kおよび1lの方法により、実施例2bのS異性体を本標題物質に転化する。
【0229】
実施例 7
【0230】
【化61】
【0231】
(2S,4Z)−2−アミノ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0232】
実施例 8
【0233】
【化62】
【0234】
(2S,4Z)−2−アミノ−2−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0235】
実施例 9
【0236】
【化63】
【0237】
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0238】
実施例 10
【0239】
【化64】
【0240】
(2S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸・2塩酸塩
【0241】
実施例 11
【0242】
【化65】
【0243】
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0244】
実施例 12
【0245】
【化66】
【0246】
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0247】
実施例 13
【0248】
【化67】
【0249】
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0250】
実施例 14
【0251】
【化68】
【0252】
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0253】
実施例 15
【0254】
【化69】
【0255】
(2S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0256】
実施例 16
【0257】
【化70】
【0258】
(2R/S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0259】
実施例 17
【0260】
【化71】
【0261】
(2R/S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0262】
実施例 18
【0263】
【化72】
【0264】
(2R/S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸・2塩酸塩
【0265】
実施例 19
【0266】
【化73】
【0267】
(2S,4Z)−2−アミノ−2,5−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0268】
実施例 20
【0269】
【化74】
【0270】
(2S,4Z)−2−アミノ−2,4−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0271】
実施例 21
【0272】
【化75】
【0273】
(2S,4Z)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0274】
実施例 22
【0275】
【化76】
【0276】
(2S,4Z)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0277】
実施例 23
【0278】
【化77】
【0279】
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−5−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
【0280】
実施例 24
【0281】
【化78】
【0282】
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−4−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・2塩酸塩
(i) 生物学的データ
以下の検定の幾つかまたは全ては、本発明の化合物の酸化窒素シンターゼ阻害活性を立証し、有用な薬理学的特性を立証するために使用する。
【0283】
酸化窒素シンターゼについてのシトルリン検定
L−〔2,3−3H〕アルギニンのL−〔2,3−3H〕シトルリンへの転化をモニターすることによって、酸化窒素シンターゼ(NOS)活性を測定することができる(Bredt and Snyder,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,87,682−685,1990およびMoore et al,J.Med.Chem.,39,669−672,1996)。ヒト誘発性NOS(hiNOS)、ヒト内皮構成NOS(hecNOS)およびヒト神経構成NOS(hncNOS)をヒト組織から抽出したRNAから各々クローンする。ヒト誘発性NOS(hiNOS)についてのcDNAは、潰瘍性大腸炎の患者からの結腸試料から抽出されるRNAからなるλcDNAライブラリーから単離される。ヒト内皮構成NOS(hecNOS)についてのcDNAは、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)から抽出されるRNAからなるλcDNAライブラリーから単離され、ヒト神経構成NOS(hncNOS)についてのcDNAは、死骸から得られるヒト小脳から抽出されるRNAからなるλcDNAから単離される。組換え酵素は、バキュロウイルスベクターを使用し、Sf9昆虫細胞において発現される(Rodi et al.,The Biology of Nitric Oxide,Pt.4:Enzymology,Biochemistry and Immunology;Moncada,S.,Feelisch,M.,Busse,R.,Higgs,E.Eds.;Portland Press Ltd.:London,1995;pp447−450にて)。溶解性の細胞抽出物から単離し、DEAEセファロースクロマトグラフィーにより部分的に精製することによって、酵素活性を得る。NOS活性を測定するためには、10μLの酵素を試験化合物の存在または不在において、50mM Tris(pH7.6)の40μLに加え、50mM Tris(pH7.6);2.0mg/mLウシ血清アルブミン;2.0mM DTT;4.0mM CaCl2;20μM FAD;100μM テトラヒドロバイオプテリン;0.4mM NADPH;および、L−〔2,3−3H〕アルギニンの0.9μCiを含有する60μCiを含有する反応混合物50μLの添加によって、反応が開始される。検定におけるL−アルギニンの最終濃度は30μMである。hecNOSまたはhncNOSについては、カルモジュリンが、最終濃度40〜100nMで含まれる。37℃、15分間のインキュベーションに続き、10mM EGTA、100mM HEPES,pH5.5および1mM L−シトルリンを含有する停止緩衝液中Dowex,50W X−8カチオン交換樹脂(ナトリウム型)の懸濁液400μLを添加することによって反応を終了させる。混合後、樹脂を沈降させ、液体シンチレーションカウンターにより上澄み液のアリコートをカウントすることによって、L−〔2,3−3H〕シトルリン形成を測定する。幾つかの濃度で各化合物を試験することによって、IC50値を決定することができる。hiNOS、hecNOSおよびhncNOSについての化合物のIC50値として、結果を表Iに報告する。
【0284】
【表1】
【0285】
インビボ検定
誘発性酸化窒素シンターゼの全身発現を誘発するために、エンドトキシン(LPS)1〜12.5mg/kgを腹腔内静注することによって、ラットを処置し、極めて高い血漿亜硝酸塩/硝酸塩レベルを生ずることができる。LPS投与前0.5〜1時間に、化合物を経口投与し、血漿亜硝酸塩/硝酸塩レベルを、LPS投与に続き、5時間測定する。その結果は、酸化窒素シンターゼ阻害剤の投与が血漿亜硝酸塩/硝酸塩レベルの上昇を低下させ、エンドトキシンによって誘発される酸化窒素生産の信頼あるインジケータであることを示すために使用することができる。血漿亜硝酸塩/硝酸塩レベルにおけるLPS−誘発増加の阻害についてのED50値(mg/kg)を決定することができる。
【0286】
原細胞亜硝酸塩検定
NOSを誘発するために、LPSの存在で一晩(17時間)成育させた96穴組織培養板上で、原264.7細胞(RAW264.7 Cell)を入れて合流させることができる。3〜6穴の列を未処置のまま残し、非特異的なバックグランドを差引くための対照として使用する。各穴から培地を取出すことができ、2mg/mlのグルコースを含むクレーブス−リンゲル−ヘペス液(25mM,pH7.4)で2回細胞を洗浄する。ついで、細胞を氷上に置き、L−アルギニン(30μM)+/−阻害剤を含有する50μLの緩衝液で1時間インキュベートする。プレートを水浴で37℃まで1時間暖めることによって、検定を開始することができる。細胞内iNOSによる亜硝酸塩の生産は、時間に対して直線的となるであろう。細胞検定を終了するために、細胞プレートを氷上に置き、亜硝酸塩含有緩衝液を取出し、先に公開されている亜硝酸塩についての蛍光測定を使用し、亜硝酸塩について分析することができる(T.P.Misko et al,Analytical Biochemistry,214,11−16,1993)。
【0287】
ヒト軟骨外植検定
骨片をダルベコのリン酸塩緩衝サリン(GibcoBRL)で2回、ダルベコ改良イーグル培地(GibcoBRL)で1回濯ぎ、フェノールレッドを含まない最小必須培地(MEM)(GibcoBRL)を入れたペトリ皿に入れる。軟骨をほぼ15−45mg重量の小さな外植片に切断し、1穴当たり200〜500μLの培養液を入れた98または48穴板に、1穴当たり1または2個の外植片を入れる。培地は、L−アルギニンなし、L−グルタミンなし、フェノールレッドなしで調製したアール塩を含む最小必須培地(イーグル)の慣用的な改良型であるか、または、L−アルギニンなし、インシュリンなし、アスコルビン酸なし、L−グルタミンなし、フェノールレッドなしで調製した血清なしのニューマンおよびチテル(GibcoBRL)培地の慣用的な改良型である。両者とも、使用前に、酸化窒素シンターゼを誘発するために、100μM L−アルギニン(Sigma)、2mM L−グルタミン、1X HL−1追加(Bio Whittaker)、50mg/mlアスコルビン酸(Sigma)および150pg/ml組換えヒトIL−1β(RD System)を補給する。ついで、化合物を10μLのアリコートに加え、外植片を5%CO2とともに37℃で18〜24時間インキュベートする。
【0288】
ついで、1日経った上澄み液を廃棄し、組換えヒトIL−1βと化合物とを含有する新しい培地と置換し、もう20〜24時間インキュベートする。蛍光検定で、亜硝酸塩についてこの上澄み液を分析する(Misko et al.An al.Biochem.,214,11−16,1993)。全ての試料について4回行う。組換えヒトIL−1βの不在で、刺激していない対照を培地中で培養する。阻害剤の6つの異なる濃度で亜硝酸塩生産のパーセント阻害をプロットすることによりIC50値を決定する。
【0289】
時間依存阻害についての検定
シトルリン酵素検定成分、(−)L−アルギニンの存在中0〜60分の範囲で、37℃で酵素とともに化合物をプレインキュベートすることによって、ヒトNOSイソフォームの時間依存阻害について化合物を評価する。0分、10分、21分および60分にアリコート(10μL)を取出し、L−〔2,3−3H〕−アルギニンを含有するシトルリン検定酵素反応混合物に直ちに加え、100μLの最終体積中最終L−アルギニン濃度30μMとする。反応を37℃で15分間進行させ、シトルリンNOS検定について上記したように、Dowex 50WX−8カチオン交換イオン樹脂の懸濁液を添加することによって停止する。阻害剤によるNOS活性の%阻害を阻害剤の存在なしで同時間プレインキュベートした対照酵素と比較して活性のパーセント阻害とする。プレインキュベーション時間が長くなるにつれ阻害が増加することにより、時間依存阻害を立証することができる。
Claims (205)
- 式I:
R2は、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 化合物がZ異性体である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、フッ素によって置換されていてもよいC1−C3アルキルである、請求項3に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項3に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項3に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびハロからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項8に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項9に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項10に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項11に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項11に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項3に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、ハロであり;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項14に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項15に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素およびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項14に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項17に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項3に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項3に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項3に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;
R3が、1つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである、請求項2に記載の化合物。 - R1が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R2が、1つ以上のハロにより置換されたC1−C3アルキルであり;
R3が、メチルである、請求項22に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、CH2Fであり;
R3が、メチルである、請求項23に記載の化合物。 - R1が、CH2Fであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項22に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、CH2Fである、請求項22に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メトキシメチルであり;
R3が、メチルである、請求項22に記載の化合物。 - R1が、メトキシメチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項22に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メトキシメチルである、請求項22に記載の化合物。 - 化合物がE異性体である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルが1つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項30に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項31に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、フッ素によって置換されていてもよいC1−C3アルキルである、請求項31に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項31に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項31に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項31に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびハロからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項36に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項37に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項38に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項39に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項39に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項31に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、ハロであり;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項42に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項39に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素およびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項42に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項45に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項31に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項31に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項31に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素によって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素によって置換されていてもよく;
R3が、アルコキシまたは1つ以上のハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項30に記載の化合物。 - R1が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R2が、1つ以上のハロによって置換されたC1−C3アルキルであり;
R3が、メチルである、請求項50に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、CH2Fであり;
R3が、メチルである、請求項51に記載の化合物。 - R1が、CH2Fであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項50に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、CH2Fである、請求項50に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メトキシメチルであり;
R3が、メチルである、請求項50に記載の化合物。 - R1が、メトキシメチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項50に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メトキシメチルである、請求項50に記載の化合物。 - R3が、1つ以上のハロにより置換されたC1−C5アルキルである、請求項58に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のフッ素により置換されたC1−C5アルキルである、請求項59に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項59に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項61に記載の化合物。
- R3が、CH2Fである、請求項61に記載の化合物。
- R3が、アルコキシにより置換されたC1−C5アルキルである、請求項59に記載の化合物。
- R3が、メトキシメチルである、請求項64に記載の化合物。
- R3が、C1−C5アルキルである、請求項59に記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項65に記載の化合物。
- 式III:
R2は、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロによって置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 化合物がZ異性体である、請求項68に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが、1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルが1つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項69に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項69に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、フッ素によって置換されていてもよいC1−C3アルキルである、請求項69に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項70に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項70に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項70に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびハロからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項75に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項76に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項77に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項78に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項78に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項70に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、ハロであり;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項81に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項82に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素およびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項81に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項84に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項70に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項70に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項70に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素によって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素によって置換されていてもよく;
R3が、1つ以上のアルコキシまたはハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項69に記載の化合物。 - R1が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R2が、1つ以上のハロによって置換されたC1−C3アルキルであり;
R3が、メチルである、請求項89に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、CH2Fであり;
R3が、メチルである、請求項90に記載の化合物。 - R1が、CH2Fであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項89に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、CH2Fである、請求項89に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メトキシメチルであり;
R3が、メチルである、請求項89に記載の化合物。 - R1が、メトキシメチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項89に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メトキシメチルである、請求項89に記載の化合物。 - 化合物がE異性体である、請求項68に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルが1つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項97に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項98に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、フッ素によって置換されていてもよいC1−C3アルキルである、請求項98に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルが1つ以上のフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項98に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項98に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項98に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびハロからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項103に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項104に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項105に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項106に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項106に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項98に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、ハロであり;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項109に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項110に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素およびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項109に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項112に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項98に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項98に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項98に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素によって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素によって置換されていてもよく;
R3が、1つ以上のアルコキシまたはハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項97に記載の化合物。 - R1が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R2が、1つ以上のハロにより置換されたC1−C3アルキルであり;
R3が、メチルである、請求項117に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、CH2Fであり;
R3が、メチルである、請求項118に記載の化合物。 - R1が、CH2Fであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項117に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、CH2Fである、請求項117に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メトキシメチルであり;
R3が、メチルである、請求項117に記載の化合物。 - R1が、メトキシメチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項117に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メトキシメチルである、請求項117に記載の化合物。 - R3が、1つ以上のハロにより置換されたC1−C5アルキルである、請求項125に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のフッ素により置換されたC1−C5アルキルである、請求項126に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項126に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項128に記載の化合物。
- R3が、CH2Fである、請求項128に記載の化合物。
- R3が、アルコキシにより置換されたC1−C5アルキルである、請求項59に記載の化合物。
- R3が、メトキシメチルである、請求項131に記載の化合物。
- R3が、C1−C5アルキルである、請求項126に記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項132に記載の化合物。
- 式V:
R2は、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R3は、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、1つ以上のハロによって置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 化合物がZ異性体である、請求項135に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項136に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項137に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、フッ素により置換されていてもよいC1−C3アルキルである、請求項137に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項136に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項137に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項137に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびハロからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項142に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項143に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項144に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項145に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項145に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項137に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、ハロであり;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項148に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項149に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素およびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項148に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項151に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項137に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項137に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項137に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素により置換されていてもよく;
R3が、アルコキシまたは1つ以上のハロにより置換されていてもよいC1−C5アルキルである、請求項136に記載の化合物。 - R1が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R2が、1つ以上のハロにより置換されたC1−C3アルキルであり;
R3が、メチルである、請求項156に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、CH2Fであり;
R3が、メチルである、請求項157に記載の化合物。 - R1が、CH2Fであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項156に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、CH2Fである、請求項159に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メトキシメチルであり;
R3が、メチルである、請求項159に記載の化合物。 - R1が、メトキシメチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項156に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メトキシメチルである、請求項156に記載の化合物。 - 化合物がE異性体である、請求項135に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルが1つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項164に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが1つ以上のハロによって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項165に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、フッ素によって置換されていてもよいC1−C3アルキルである、請求項165に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C5アルキルであり、前記C1−C5アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項165に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項165に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項165に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびハロからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項170に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項171に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項172に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項172に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項173に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、水素、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項165に記載の化合物。 - R1が、ハロであり;
R2が、ハロであり;
R3が、C1−C3アルキルである、請求項176に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、フッ素であり;
R3が、メチルである、請求項177に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素およびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R3が、メチルである、請求項176に記載の化合物。 - R1が、フッ素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項179に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項165に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項165に記載の化合物。 - R1が、メチルであり;
R2が、メチルであり;
R3が、メチルである、請求項165に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素によって置換されていてもよく;
R2が、水素、ハロおよびC1−C5アルキルからなる群より選択され、前記C1−C5アルキルがアルコキシまたは1つ以上のフッ素によって置換されていてもよく;
R3が、1つ以上のアルコキシまたはハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項164に記載の化合物。 - R1が、水素およびフッ素からなる群より選択され;
R2が、1つ以上のハロにより置換されたC1−C3アルキルであり;
R3が、メチルである、請求項184に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、CH2Fであり;
R3が、メチルである、請求項185に記載の化合物。 - R1が、CH2Fであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項185に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、CH2Fである、請求項184に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、メトキシメチルであり;
R3が、メチルである、請求項184に記載の化合物。 - R1が、メトキシメチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルである、請求項184に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、メトキシメチルである、請求項184に記載の化合物。 - R3が、1つ以上のハロにより置換されたC1−C5アルキルである、請求項192に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のフッ素により置換されたC1−C5アルキルである、請求項193に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項193に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項195に記載の化合物。
- R3が、CH2Fである、請求項195に記載の化合物。
- R3が、アルコキシにより置換されたC1−C5アルキルである、請求項193に記載の化合物。
- R3が、メトキシメチルである、請求項198に記載の化合物。
- R3が、C1−C5アルキルである、請求項193に記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項199に記載の化合物。
- (2R/S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R/S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R/S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R/S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R/S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2,5−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2,4−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−5−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−4−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R/S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R/S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−フロロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R/S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R/S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R/S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2,5−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2,4−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−5−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;および、
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−4−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
からなる群より選択される化合物。 - メチル−7−[〔t−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ]−2−[〔(1E)−(4−クロロフェニル)メチリデン〕アミノ]−2−メチルヘプト−4−エノエート;
メチル(2R/S)−2−アミノ−7−ヒドロキシ−2−メチルヘプト−4−エノエート;
メチル(2R/S)−2−〔(t−ブトキシカルボニル)アミノ〕−7−ヒドロキシ−2−メチルヘプト−4−エノエート;
メチル(2R/S,4Z)−2−〔(t−ブトキシカルボニル)アミノ〕−7−ブロモ−2−メチルヘプト−4−エノエート;
メチル(2R/S,4Z)−2−〔(t−ブトキシカルボニル)アミノ〕−2−メチル−7−(3−メチル−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−4(5H)−イル)ヘプト−4−エノエート;
メチル(2R/S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−(3−メチル−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−4(5H)−イル)ヘプト−4−エノエート・塩酸塩;
メチル(2R/S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテノエート酸・二酢酸塩;
メチル(2R/S,4E)−2−〔(t−ブトキシカルボニル)アミノ〕−7−ブロモ−2−メチルヘプト−4−エノエート;
メチル(2R/S,4E)−2−〔(t−ブトキシカルボニル)アミノ〕−2−メチル−7−(3−メチル−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−4(5H)−イル)ヘプト−4−エノエート;
メチル(2R/S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−(3−メチル−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−4(5H)−イル)ヘプト−4−エノエート・塩酸塩;および、
メチル(2R/S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテノエート・二塩酸塩;
からなる群より選択される新規中間体化合物。 - (2R/S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R/S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R/S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R/S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2R/S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2,5−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−2,4−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4Z)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−5−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸;
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−4−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R/S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R/S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R,4Z)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R,4E)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−エチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−フロロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メトキシメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R/S,4E)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R/S,4E)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2R/S)−2−アミノ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプチン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2,5−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−2,4−ジメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4Z)−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−5−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;および、
(2S,4E)−2−アミノ−2−メチル−4−フルオロメチル−7−〔(1−イミノエチル)アミノ〕−4−ヘプテン酸・二塩酸塩;
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物。
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