JP2007505142A - 血液脳関門を通過する薬剤のカリウムチャネル媒介性送達 - Google Patents

Abstract

本発明は、脳腫瘍および異常脳組織を特徴とする疾患または障害を含む悪性腫瘍の処置または診断のための薬学的組成物、方法およびキットを含む。本発明の一実施形態において、治療剤、予防剤または診断剤を哺乳動物被験体の異常脳領域に供給するための方法が開示される。この方法は、上記異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管または細動脈の、治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量で、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータをカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせて投与する工程；および上記治療剤または診断剤が異常脳領域の細胞に選択的に送達されるように上記治療剤、予防剤または診断剤を上記被験体に投与する工程による方法である。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／５４８，６３６号、２００３年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６０／５２８，４４０号および２００３年９月１０日に出願された米国仮特許出願第６０／５０２，１５９号に対する優先権を主張する。これらの内容は全て、本明細書中に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は脳腫瘍および、異常脳組織によって特徴付けられる疾患または障害を含む悪性腫瘍の処置または診断のための薬学的組成物、方法およびキットを包含する。

（発明の背景）
血液脳関門（ＢＢＢ）は、物質の脳内への侵入を厳しく制御する経血管透過性関門である。体の他の領域に役立つ毛細血管とは異なり、脳を潅流する毛細血管は、有窓性に欠ける特殊な内皮細胞で裏打ちされ、内皮接着結合によって封止されている。この固く結んだ内皮が、代謝関門と共にＢＢＢの基礎を形成すると考えられる物理的関門を提供する。血液脳関門の維持は、内因性の一酸化窒素産生および環状ＧＭＰ依存性機構に関係し得る（非特許文献１）。

ＢＢＢは、病原体（例えば、ウィルス）や、全身的血液供給の組成的変化（例えば、電解質レベル）を含む他の循環系の危険に対して脳を防御する。しかし、この関門は完全ではなく、この障壁を通って自由に拡散し得る低分子の脂肪可溶性（親油性）分子のような特定の物質を侵入させる。ＢＢＢはまた、脳機能に重要なグルコースおよびアミノ酸のような必須栄養素も浸入させる。これらの栄養素は、概ね水可溶性（親水性）であり、ＢＢＢを通過するためのより複雑なメカニズム（例えば、担体媒介性輸送、レセプター媒介性トランスサイトーシスおよび吸収媒介性トランスサイトーシス）を必要とする。

ＢＢＢは正常な環境下では防御的ではあるが、薬物および他の治療用分子の脳への送達を阻害する。ＢＢＢは中枢神経系（ＣＮＳ）薬物の９８％以上の送達をブロックすることが報告されている（非特許文献２）。特に高齢者層が増加し、脳卒中、アルツハイマー病、およびパーキンソン病などの神経変性疾患の発生が大きく増加している現在、ＢＢＢによって課される薬物送達の挑戦が強要されている。体の他の部位の腫瘍の処置には有効である抗癌剤からの恩恵に受けることができない悪性脳腫瘍患者にとってこの問題は特に深刻である。ＢＢＢを通過する薬物送達を解決すれば、脳ベースの障害の処置および予防のために利用可能な薬物の数が指数関数的に増加する。

異常な脳領域に治療的分子を送達するための理想的戦略は、上記異常領域に役立つＢＢＢの部分だけを選択的に開くことを含む。脳腫瘍に役立つＢＢＢの部分は血液脳腫瘍関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ）（ＢＴＢ）として公知である。異常脳組織への薬物送達を増強し得る１または数個の戦略が探求されている（非特許文献３）。これらの努力の幾つかは、関門を変えることよりもむしろ治療分子を変化させることに焦点を当てている。合理的な薬物設計または薬物送達の戦略は、親油性アナリグを開発するかまたは親水性薬物をリポソーム中にパッケージングすることのいずれかによって、さもなくば脂質に溶解しにくい化合物を「脂質化する（ｌｉｐｉｄｉｚｅ）」ことを試みている。このアプローチは、親油性アナログが血中で比較的不安定であり、これらのアナログがその高まった脂質可溶性の直接的結果として血液から速やかに除去されることによって制限されている。

他の戦略は、例えば薬物を脳に直接注射することによって、または移植可能の薬物送達デバイス（すなわち、Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒｓ^ＴＭ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）の使用によって、上記関門を迂回することに焦点を当てている。これらの戦略は非常に侵襲的であるばかりでなく、それらは、異常脳領域への特異的送達を提供しない。さらに、脳内移植物は大きい腫瘍（すなわち、５００μｍ以上）に対しては効果がない。なぜならば、これらのデバイスからの薬物拡散が限定されているからである。脳内移植物は、神経膠腫（例えば、多形性神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ））のような非常ににびまん性の腫瘍に対しては一般的に効果がない。

ＢＢＢの破壊は、薬物送達を増強するための別の戦略を提供する。種々の破壊技術が研究されているが、大部分は失望する結果または受容可能でない毒性をもたらしている（非特許文献４）。これらとしては、例えば以下のものが挙げられる：ジメチルスルホキシドまたはエタノールなどの溶媒の注入（非特許文献５；非特許文献６）、アルミニウムのような金属の注入（非特許文献７）、並びにＸ線照射（非特許文献８）、およびＢＢＢ破壊に関連する病的状態（すなわち高血圧、虚血）の誘導（非特許文献９）。他の実験的戦略は、けいれん薬および抗けいれん薬の同時投与、および抗新生物剤の全身投与（非特許文献１０）が挙げられる。これら技術の多くについて原因となる機構はよく理解されていない。

浸透圧的破壊は幾つかの臨床的有望性を示しているが、その広範囲の使用を妨げる制限を受ける。浸透圧的破壊は、内皮細胞収縮を開始し、接着結合を開き、それによって透過性を高めるという様態で作用する。例えば、高張性マンニトールは、ラット（非特許文献１１）およびヒト（非特許文献１２）においてＢＢＢを破壊することが示されている。浸透圧的破壊はウィルスベクターのような比較的大きい治療薬の取り込みを増強することが示されている（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。

しかし浸透圧的破壊は、毒性／治療性の不都合な比によって特徴づけられるＢＢＢを一般的な開口を生じる。この方法は、正常脳内皮の透過性を１０倍高めるが、腫瘍微小血管の透過性は２５％高めるに過ぎない（非特許文献１６；非特許文献１７）。他の好ましくない副作用としては、生理的ストレス、頭蓋内圧の一過性増加、および抗ガン剤の正常脳組織への不都合な送達などがある（非特許文献１８）。

ＢＢＢの生化学的破壊もまた調査されている。生化学的破壊は、特定の血管活性分子の投与によって、正常脳毛細血管に比較して腫瘍毛細血管の透過性の方が高まるという観察に基づく。脳腫瘍において脳血管機能の内皮依存性調節は損なわれ（非特許文献１９；非特許文献２０）、それが血管調節に反応する腫瘍毛細血管透過性に影響し得る。こうして生化学的破壊は、浸透圧的破壊が提供し得ない選択性の見込みがある。

ロイコトリエン（ＬＴＣ_４）、ブラジキニン（ＢＫ）およびヒスタミンのような特定の血管活性化合物は、ＢＢＢを選択的に混乱させる（ｄｉｓｒｕｐｔ）ことが示された（すなわち、ＢＢＢの混乱）（非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６）。

ロイコトリエン。ＬＴＣ_４は不飽和脂肪酸、アラキドン酸（ＡＡ）から、５−リポキシゲナーゼ経路を介して形成される生物学的活性分子である。エポキシド中間体ＬＴＡ_４を介するＡＡからロイコトリエン（ＬＴＣ_４）への変換は、Ｃａ^２＋依存性である。脳内のＬＴＣ_４のレベルは脳腫瘍において上昇する。ＬＴＣ_４の頸動脈内注入は、脳腫瘍の毛細血管透過性を選択的に高めるが、正常脳では高めない（非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９）。残念ながらロイコトリエンの効果は小さく、低分子に限られる（非特許文献３０）。よって、ＬＴＣ_４はより大きい水可溶性分子の脳腫瘍への送達を有意には高めない。

特定の血管活性化合物が脳腫瘍の毛細血管透過性に対して選択的効果を及ぼす原因となる機構が研究されている。ロイコトリエンのこの選択的効果は、現在のところ、正常脳毛細血管には存在するが対応する脳腫瘍には存在しない酵素的関門であると理解されている。正常脳の毛細血管は、ＢＢＢ酵素γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（γ−ＧＴＰ）に富む。これは酵素関門として作用し、ＬＴＣ_４を速やかに分解し、それが毛細血管の透過性に作用することを阻止する。異常脳の毛細血管および腫瘍毛細血管は、γ−ＧＴＰおよびその酵素的関門効果が欠如している（非特許文献３１）。脳腫瘍毛細血管の透過性に対するヒスタミンの選択的効果はＨ２レセプターによって媒介されると考えられる（非特許文献３２；非特許文献３３）。これらの機構は、これら２種類の特定の化合物に特異的であり、ブラジキニンまたはブラジキニンアナログのような他の血管活性化合物の効果についての説明を提供しない。

ブラジキニン。ＢＫ、ノナペプチド（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）、はキノゲン（ｋｉｎｏｇｅｎ）から形成される（非特許文献３４）。血管活性ノナペプチドブラジキニンおよびそれらのアゴニストまたはポリペプチドアナログ（例えば、ＲＭＰ−７のようなレセプター媒介性透過処理剤［ＲＭＰｓ］）を静脈内投与し、同時投与した神経薬または診断剤に対するＢＢＢ透過性を高めた（Ｂ．Ｍａｌｆｒｏｙ−Ｃａｍｉｎｅに対する、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ａ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ」と表題と付けられた特許文献１；Ｊ．Ｗ．Ｋｏｚａｒｉｃｈらに対する、「Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｗｉｔｈ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｅｒ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」と表題を付けられた特許文献２）。残念なことに、静脈注入は所望されない血圧低下作用を起こし、臨床的には実用できないことが証明された（非特許文献３５）。

少用量のブラジキニン頸動脈内注入がＢＴＢの選択的開通をもたらすことが判明した（非特許文献３６）。ブラジキニンは、非常に多量を除き、正常ＢＢＢの透過性は高めない（非特許文献３７）。ブラジキニンの頸動脈内注入は、脳腫瘍毛細血管において透過性を２〜１２倍高め、１００〜７０，０００までの分子量を有する分子のＢＴＢ通過が可能になる。神経薬剤（例えば、５−フルオロウラシル、シスプラチン、メトトレキサートまたはモノクローナル抗体）または診断剤（例えば、テクニシウム（ｔｅｃｈｎｉｃｉｕｍ）−９９グルコヘプトネート、ガリウム−ＥＤＴＡ、および鉄磁気造影剤またはヨウ素化造影剤）を異常脳組織に選択的に送達するための方法は、ブラジキニンまたはブラジキニンアナログ（ＲＭＰなど）の頸動脈内注入を使用し、その際ブラジキニンまたはブラジキニンアナログは上記薬剤とほぼ同時に投与された（ＫＬ．Ｂｌａｃｋに対する、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｏｐｅｎｉｎｇ ｏｆ ａｂｎｏｒｍａｌ ｂｒａｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ」と表題を付けられた特許文献３および特許文献４）。ブラジキニンまたはＲＭＰによる破壊は、ラット脳において悪性細胞へのウィルス粒子の経血管性送達を増強することが示されている（非特許文献３８；非特許文献３９；非特許文献４０）。

ブラジキニンによるＢＢＢの破壊が、好都合なことに選択的である一方、１または数個の重要な制限を受ける。ＢＫおよびＲＭＰ−７の効果は一過性であり、２０分間持続するに過ぎない。そして腫瘍毛細血管は投与後６０分間までにＢＫ効果に反応しなくなる（非特許文献４１；非特許文献４２）。さらに、多くの脳腫瘍患者においてブラジキニンは透過性を有効に高めるために有効でないかもしれない。ブラジキニンの上記のような差のある効果はＢＫ２型（Ｂ２）レセプターによって媒介されることが示されている。これらのレセプターは腫瘍間で異なる発現を示す（非特許文献４３；非特許文献４４）。化学療法剤の送達を高めるためにブラジキニンアナログＲＭＰ−７を使用した種々の異なる臨床的結果は、脳腫瘍間で異なるＢ２発現に起因すると考えられている（非特許文献４５）。ヒト神経膠腫において、ブラジキニンの頸動脈内注入は、２％〜５８％の広範囲のＫｉ変化をおこす（図１７）。Ｂ２レセプター密度の差（図１８）並びに腫瘍微小血管のｃＧＭＰ分解能力の差および／または研究されていない他の因子が、説明を提供するかもしれない。

強力な血管拡張物質としてのブラジキニンの活性は、ＢＢＢ透過性を増強するためにこの薬物およびそのアナログを使用することをさらに制限する。一部の患者においては、ＢＫは血圧を不都合に低下させ得、脳血流を減少させ得るか、または脳浮腫の一因となり得る（非特許文献４６）。さらに、ブラジキニンは平滑筋を収縮させ、疼痛レセプターを刺激する。

血液脳関門を通過して薬剤を選択的に送達するブラジキニンの能力は、一酸化窒素および最終的にはｃＧＭＰと関係することが示されている（非特許文献４７；非特許文献４８；非特許文献４９）。

Ｂｌａｃｋらは、イムノブロットおよび免疫的局在決定研究によって、Ｋ_Ｃａチャネルがラット脳腫瘍毛細血管内皮および腫瘍細胞に過剰発現することを確認し、単離されたラット脳腫瘍毛細血管内皮および腫瘍細胞におけるＫ_Ｃａチャネルの機能的存在を証明した（非特許文献５０）。このＫ_Ｃａチャネルは、一酸化窒素、可溶性グアニリルシクラーゼおよびｃＧＭＰを含むブラジキニンシグナル伝達経路の収束点であることが示されている。ブラジキニンはＫ_Ｃａチャネルを活性化することが示されているが、その他の公知のＫ_Ｃａアクチベータは血管拡張物質としては作用しない；例えば１，３−ジヒドロ［２−ヒドロキシ（トリフルオロメチル）フェニル］（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾロン（ＮＳ−１６１９）（非特許文献５１）。

Ｋ_ＡＴＰチャネルは、低酸素および虚血状態で（非特許文献５２；非特許文献５３）、および脳腫瘍内および脳腫瘍周囲で（非特許文献５４；非特許文献５５）過剰発現することも示されている。

特許文献５は、被験体にカリウムチャネルアクチベータ（すなわちカルシウム活性化カリウムチャネルまたはＡＴＰ依存性カリウムチャネル［Ｋ_ＣａまたはＫ_ＡＴＰ］のアクチベータ）を投与することによって、薬剤を異常脳領域に送達するための方法を開示する。カリウムチャネルアクチベータとしては、直接的アゴニスト（ブラジキニンまたはブラジキニンアナログ以外）、例えばＮＳ−１６１９（Ｋ_Ｃａの直接的アゴニスト）またはミノキシジル（Ｋ_ＡＴＰの直接的アゴニスト）などが挙げられる。カリウムチャネルアクチベータはまた、カリウムチャネルを間接的に活性化する化合物、例えば間接的アクチベータ（例えば、一酸化窒素、一酸化窒素ドナーおよび可溶性グアニリルシクラーゼの他のアクチベータ）も包含すると言われる。

特許文献６は、悪性細胞のアポトーシスを誘起する方法を開示し、上記方法は、カルシウム活性化カリウムチャネル（Ｋ_Ｃａ）アクチベータを用い、ヒト被験体における悪性腫瘍の処置に有効である。アクチベータとしては、例えばＮＳ−１６１９、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータ、ＹＣ−１およびグアニリルシクラーゼ活性化タンパク質を含むと言われている。
米国特許第５，１１２，５９６号明細書 米国特許第５，２６８，１６４号明細書 米国特許第５，５２７，７７８号明細書 米国特許第５，４３４，１３７号明細書 国際公開第０１／５４６８０号パンフレット 米国特許出願公開第２００３００７２７４８号 Ｌｉｕ，Ｓ．Ｍ．およびＳｕｎｄｑｖｉｓｔ，Ｔ．「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｃＧＭＰ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｆ−ａｃｔｉｎ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ」Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．１９９７，２３５（１），２３８−４４ Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，ＷＪ．「Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．：Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」２００２、１：１３１−１３９ Ｍｉｓｒａ Ａ，Ｇａｎｅｓｈ Ｓ，Ｓｈａｈｉｗａｌａ Ａ．「Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ Ｓｃｉ．２００３ ６（２）：２５２−２７３ Ｍｉｓｒａ Ａ，Ｇａｎｅｓｈ Ｓ，Ｓｈａｈｉｗａｌａ Ａ．「Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ Ｓｃｉ．２００３ ６（２）：２５２−２７３ Ｂｒｏａｄｗｅｌｌ ＲＤ，Ｓａｌｃｍａｎ Ｍ，Ｋａｐｌａｎ ＲＳ．「Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ ｏｎ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８２ ９：２１７（４５５５）：１６４−６ Ｇｒｅｉｇ ＮＨ，Ｓｗｅｅｎｅｙ ＤＪ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ ＳＩ．「Ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｂｒａｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｏｆ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ」Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｐ．１９８５ ６９（３）：３０５−１２ Ｆａｖａｒａｔｏ Ｍ，Ｚａｔｔａ Ｐ，Ｐｅｒａｚｚｏｌｏ Ｍ，Ｆｏｎｔａｎａ Ｌ，Ｎｉｃｏｌｉｎｉ Ｍ．「Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｔｈｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｔｏ ［１４Ｃ］ｓｕｃｒｏｓｅ ｉｎ ｒａｔｓ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９２ ５６９（２）：３３０−５ Ｑｉｎ Ｄ，Ｍａ Ｊ，Ｘｉａｏ Ｊ，Ｔａｎｇ Ｚ．「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎ ｂｌｏｏｄ−ＣＳＦ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ」 Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９９７ ２０（３）：２６３−５ Ｓｕｚｕｋｉ Ｎ．Ｓａｋｏ Ｋ．Ｙｏｎｅｍａｓｕ Ｙ．「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．１９９１ １０（３）；２１３−８ Ｎｅｕｗｅｌｔ ＥＡ，Ｂａｒｎｅｔｔ Ｐ，Ｂａｒｒａｎｇｅｒ Ｊ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｃ，Ｐａｇｅｌ Ｍ，Ｆｒｅｎｋｅｌ Ｅ．「Ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ ａｎｄ ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｔｏ ｏｐｅｎ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ １９８３ １２（１）：２９−３４ Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｊｅｅ ＡＫ，Ｎａｇａｓｈｉｍａ Ｔ，Ｋｏｎｄｏｈ Ｔ，Ｔａｍａｋｉ．「Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｂｒａｉｎ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｐｒｏｔｏｃ．２００１，８，１２６−３１ Ｓｉｅｇａｌ Ｔ，Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ｒ，Ｂｏｋｓｔｅｉｎ Ｆ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ａ，Ｌｏｓｓｏｓ Ａ，Ｓｈａｌｏｍ Ｅ，Ｃｈｉｓｉｎ Ｒ，Ｇｏｍｏｒｉ ＪＭ．「Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｗｉｎｄｏｗ ｏｆ ｂａｒｒｉｅｒ ｏｐｅｎｉｎｇ ａｆｔｅｒ ｏｓｍｏｔｉｃ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２０００，９２，５９９−６０５ Ｎｅｕｗｅｌｔ ＥＡら、「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ａｃｒｏｓｓ ａｎ ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９１、７４（３），４７５−４７９ Ｄｏｒａｎ ＳＥ．ら、「Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ａｆｔｅｒ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ」Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ １９９５，３６（５），９６５−７０ Ｎｉｌａｖｅｒ Ｇら、「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ａｎｄ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｔｏ ｎｕｄｅ ｒａｔ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｔｕｍｏｒｓ ａｆｔｅｒ ｏｓｍｏｔｉｃ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９５，９２（２１），９８２９−９８３３ Ｍｉｓｒａ Ａ，Ｇａｎｅｓｈ Ｓ，Ｓｈａｈｉｗａｌａ Ａ．「Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ Ｓｃｉ．２００３ ６（２）：２５２−２７３ Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，ＷＭ．Ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｇｅｎｏｍｉｃｓ．Ｉｎ：Ｗ．Ｍ．Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ（編）、Ｂｒａｉｎ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ−Ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００１，２７５−３０００ Ｃｕｃｕｌｌｏ Ｌ，Ｍａｒｃｈｉ Ｎ，Ｍａｒｒｏｎｉ Ｍ，Ｆａｚｉｏ Ｖ，Ｎａｍｕｒａ Ｓ，Ｊａｎｉｇｒｏ Ｄ．「Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ Ｄａｍａｇｅ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｛ａｌｐｈａ｝２−Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ」 Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００３ ２；２３４−２４１ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｔ，Ａｏｙａｇｉ Ｍ．，Ｔａｍａｋｉ Ｍ．，Ｙｏｓｈｉｎｏ Ｙ．，Ｈｏｒｉ Ｈ．，Ｄｕａｎ Ｌ．，Ｙａｎｏ Ｔ．，Ｓｈｉｂｓｔａ Ｍ．，Ｏｈｎｏ Ｋ．，Ｈｉｒａｋａｗａ Ｋ．およびＹａｍａｇｕｃｈｉ Ｎ．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ」Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００２ ８（９）；２９３３−２９３８ Ｃｏｂｂｓ Ｃ．Ｓ．，Ｂｒｅｎｍａｎ，Ｊ．Ｅ．，Ａｌｄａｐｅ Ｋ．Ｄ．，Ｂｒｅｄｔ Ｄ．Ｓ．およびＩｓｒｅａｌ Ｍ．Ａ．「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｔｕｍｏｒｓ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，５５，７２７−７３０ Ｂｌａｃｋ ＫＬ．Ｈｏｆｆ ＹＲ，ＭｃＧｉｌｌｉｃｕｄｄｙ ＪＥ．およびＧｅｂａｒｓｋｉ ＳＳ．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｃ４ ａｎｄ ｖａｓｏｇｅｎｉｃ ｅｄｅｍａ ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ」Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９８６，１９，５９２−５９５ Ｉｎａｍｕｒａ Ｔ．およびＢｌａｃｋ ＫＬ．「Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｏｐｅｎｓ ｂｌｏｏｄ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ」Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ．Ｆｌｏｗ．Ｍｅｔａｂ．１９９４，１４：８６２−８７０ Ｉｎａｍｕｒａ Ｔ，Ｎｏｍｕｒａ Ｔ，Ｉｋｅｚａｋｉ Ｋ，Ｆｕｋｕｉ Ｍ，Ｐｏｌｌｉｎｇｅｒ ＧおよびＢｌａｃｋ ＫＬ．「Ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｂｌｏｏｄ ｔｕｍｏｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ＲＧ２ ｇｌｉｏｍａ」Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．１９９４ １６：１２５−１２８ Ｂｌａｃｋ ＫＬ，Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ Ｔ，Ｈｕａｎｇ ＳＣ，Ｇｏｂｉｎ ＹＰ，Ｚｈｏｕ Ｙ，Ｇｒｏｕｓ Ｊ，Ｎｅｌｓｏｎ Ｇ，Ｆａｒａｈａｎｉ Ｋ，Ｈｏｈ ＣＫ，およびＰｈｅｌｐｓ Ｍ．「Ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＲＭＰ−７，ａ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ａｎａｌｏｇ，ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｇａｌｌｉｕｍ−６８ ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｔｏ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｍａｓ」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９７ ８６：６０３−６０９ Ｓｕｇｉｔａ ＭおよびＢｌａｃｋ ＫＬ．「Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｔｏ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８ ５８：９１４−９２０ Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ Ｋ．およびＢｌａｃｋ ＫＬ．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｌｏｏｄ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｃ４」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００２ ６１：７２５−７３５ Ｂｌａｃｋ ＫＬ，Ｈｏｆｆ ＹＲ，ＭｃＧｉｌｌｉｃｕｄｄｙ ＪＥおよびＧｅｂａｒｓｋｉ ＳＳ．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｃ４ ａｎｄ ｖａｓｏｇｅｎｉｃ ｅｄｅｍａ ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ」Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９８６ １９：５９２−５９５ Ｃｈｉｏ ＣＣ，Ｂａｂａ Ｔ，Ｂｌａｃｋ ＫＬ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｂｌｏｏｄ−ｔｕｍｏｒ ｐｒｏ−ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｂｙ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ １９９２ ７７：４０７−４１０ Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ ＫおよびＢｌａｃｋ ＫＬ．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｌｏｏｄ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｃ４」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００２ ６１：７２５−７３５ Ｂｌａｃｋ ＫＬおよびＣｈｉｏ ＣＣ．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｏｐｅｎｉｎｇ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｂｙ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｃ４ ｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｓｉｚｅ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ．１９９２ １４（５）：４０２−４ Ｂｌａｃｋ ＫＬ．，Ｈｏｆｆ ＹＲ．，ＭｃＧｉｌｌｉｃｕｄｄｙ ＪＥおよびＧｅｂａｒｓｋｉ ＳＳ．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｃ４ ａｎｄ ｖａｓｏｇｅｎｉｃ ｅｄｅｍａ ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ」Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９８６ １９：５９２−５９５ Ｉｎａｍｕｒａ Ｔ，Ｎｏｍｕｒａ Ｔ，Ｉｋｅｚａｋｉ Ｋ，Ｆｕｋｕｉ Ｍ，Ｐｏｌｌｉｎｇｅｒ Ｇ，Ｂｌａｃｋ ＫＬ．「Ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｂｌｏｏｄ−ｔｕｍｏｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ＲＧ２ ｇｌｉｏｍａ」Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．１９９４ １６（２）：１２５−８ Ｎｏｍｕｒａ Ｔ，Ｉｋｅｚａｋｉ Ｋ，Ｎａｔｏｒｉ Ｙ，Ｆｕｋｕｉ Ｍ．「Ａｌｔｅｒｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｖｅｓｓｅｌｓ：ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９３ ７９（５）：７２２−８ Ｈａｌｌ ＪＭ「Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７ ２８：１−６ Ｐｒａｄｏｓ ＭＤ，Ｓｃｈｏｌｄ ＳＣ ＪＲ ＳＣ，Ｆｉｎｅ ＨＡ，Ｊａｅｃｋｌｅ Ｋ，Ｈｏｃｈｂｅｒｇ Ｆ，Ｍｅｃｈｔｌｅｒ Ｌ，Ｆｅｔｅｌｌ ＭＲ，Ｐｈｕｐｈａｎｉｃｈ Ｓ，Ｆｅｕｎ Ｌ，Ｊａｎｕｓ ＴＪ，Ｆｏｒｄ Ｋ，Ｇｒａｎｅｙ Ｗ，「Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＲＭＰ−７ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａ」Ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌ．２００３，５，９６−１０３ Ｉｎａｍｕｒａ ＴおよびＢｌａｃｋ ＫＬ．「Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｏｐｅｎｓ ｂｌｏｏｄ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ」Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ．Ｆｌｏｗ．Ｍｅｔａｂ．１９９４ １４：８６２−８７０ Ｈａｌｌ ＪＭ「Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７ ２８：１−６ Ｎ．Ｇ．Ｒａｉｎｏｖ「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｕｐｔａｋｅ ｏｆ ｖｉｒａｌ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ ｉｎｔｒａ−ａｒｔｅｒｉａｌｌｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ」Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ．Ｔｈｅｒ．１９９５，６（１２），１５４３−１５５２ Ｎ．Ｇ．Ｒａｉｎｏｖ「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ａ ｒｏｄｅｎｔ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｏｄｅｌ ｂｙ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｅｎｈａｎｃｅｄ ｉｎｔｒａ−ａｒｔｅｒｉａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒ」Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１９９８，５（３），１５８−１６２ Ｆ．Ｈ．Ｂａｒｎｅｔｔら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ＲＭＰ−７」 Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１９９８，６（１）：１４−２０ Ｎｉｎｇａｒａｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ Ｋ．，およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３０１，８３８−８５１ Ｓｕｇｉｔａ，Ｍ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｔｏ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，５８，９１４−９２０ Ｐｉｚａｒｄ Ａ，Ｂｌａｕｋａｔ Ａ，Ｍｕｌｌｅｒ−Ｅｓｔｅｒｌ Ｗ，Ａｌｈｅｎｃ−Ｇｅｌａｓ Ｆ，Ｒａｊｅｒｉｓｏｎ ＲＭ：「Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｂ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｓｅｒｉｎｅ ａｎｄ ｔｗｏ ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ａｔ ｉｔｓ ｃａｒｂｏｘｙｌ ｔａｉｌ」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９９ ２７４：１２７３８−１２７４７ Ｌｉｕ Ｙ，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ Ｋ，Ｓａｍｏｔｏ Ｋ，Ｓｕｇｉｔａ Ｍ，Ｎｉｎｇａｒａｊ Ｎ，Ａｓｏｔｒａ Ｋ，およびＢｌａｃｋ ＫＬ．「Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｌｏｏｄ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．２００１ ２３：３７９−３８７ Ｂｌａｃｋ ＫＬ，Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ Ｔ，Ｈｕａｎｇ ＳＣ，Ｇｏｂｉｎ ＹＰ，Ｚｈｏｕ Ｙ，Ｇｒｏｕｓ Ｊ，Ｎｅｌｓｏｎ Ｇ，Ｆａｒａｈａｎｉ Ｋ，Ｈｏｈ ＣＫおよびＰｈｅｌｐｓ Ｍ．「Ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＲＭＰ−７，ａ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ａｎａｌｏｇ ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｇａｌｌｉｕｍ−６８ ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｔｏ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｍａｓ」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ １９９７ ８６：６０３−６０９ Ａ．Ｍ．Ｂｕｔｔ「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｏｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｐｉａｌ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓ ｏｆ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ ｒａｔｓ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６９６（１−２），１４５−１５０ Ｎａｋａｎｏ Ｓ．，Ｍａｔｓｕｋａｏ Ｋ．，Ｂｌａｃｋ Ｋ．Ｌ，「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９６，５６：４０２７−４０３１ Ｓｕｇｉｔａ Ｍ．ら、「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｔｏ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９８，２０，５５９−５６３ Ｓｕｇｉｔａ Ｍ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．，「ＣＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｔｏ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９８，５８：９１４−９２０ Ｎｉｎｇａｒａｊ Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ Ｋ．，およびＢｌａｃｋ ＫＬ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３０１，８３８−８５１ Ｍ．Ｈｏｌｌａｎｄら、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ＢＫＣａ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＮＳ１６１９，ｏｎ ｒａｔ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１７（１）：１１９−１２９ Ｋｉｔａｚｏｎｏ Ｔ，Ｆａｒａｃｉ ＦＭ，Ｔａｇｕｃｈｉ Ｈ，Ｈｅｉｓｔａｄ ＤＤ．「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌｓ」Ｓｔｒｏｋｅ １９９５ ２６：１７１３−１７２３ Ｂｒｉａｎ ＪＥ．「Ｒｅｃｅｎｔ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９６ ２３（６−７）４４９−５７ Ｒｕｏｓｈｌａｔｉ Ｅ．「Ｓｐｅｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ」Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００２ ２：８３−９０ Ｎｉｎｇａｒａｊ ＮＳ，Ｒａｏ ＭＫ，Ｂｌａｃｋ ＫＬ，「Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ５’−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ａ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｏｄｅｌ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３ ６３：８８９９−８９１１

当該分野の進歩にもかかわらず、透過性を高め、親水性治療薬または小サイズ〜大サイズ分子（造影促進剤、細胞傷害性化学療法剤、治療的タンパク質モノクローナル抗体、サイトカイン、エフェクター細胞、ならびにウィルス粒子およびウィルスベクターが挙げられる）をインビボで異常脳組織に選択的に送達することを促進し、正常脳への薬物送達はほとんどないか、または全くない、改善された生化学的アプローチが必要とされている。

よって、血液脳関門の透過性、そして特に血液腫瘍関門（ｂｌｏｏｄ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ）の透過性を選択的に高める改善された方法および組成物を提供することが本発明の目的である。

（発明の要旨）
本発明は、治療剤、予防剤および診断剤を投与するために、血液脳関門の透過性を選択的に高める組成物および方法を開示する。

一実施形態において、治療剤、予防剤または診断剤を哺乳動物被験体の異常脳領域に供給するための方法が開示される。この方法は、上記異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管または細動脈の、治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量で、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータをカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせて投与する工程；および上記治療剤または診断剤が異常脳領域の細胞に選択的に送達されるように上記治療剤、予防剤または診断剤を上記被験体に投与する工程による方法である。

上記方法の一実施形態において、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータは直接的アゴニストである。特定の実施形態において、上記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの直接的アゴニストは、ミノキシジル、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム（ｅｍａｋａｌｉｍ）、ビマカリム（ｂｉｍａｋａｌｉｍ）、セリカリム（ｃｅｌｉｋａｌｉｍ）、リマカリム（ｒｉｍａｋａｌｉｍ）、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、アプリカリム（ａｐｒｉｋａｌｉｍ）、ピカルタミド（ｐｉｃａｒｔａｍｉｄｅ）、ジアゾキシド（ｄｉａｚｏｘｉｄｅ）またはニコランジルである。

上記方法の別の実施形態において、上記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータは間接的アクチベータである。一つの特定の実施形態において、上記間接的アクチベータは、アデニリルシクラーゼアクチベータである。別の実施形態において、間接的アクチベータはサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）依存性プロテインキナーゼのアクチベータである。さらなる実施形態において、間接的アクチベータは、ｃＡＭＰの形成を増加する因子またはｃＡＭＰの破壊を阻止する因子である。

本発明の一実施形態において、カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータは直接的アゴニストである。特定の実施形態において、上記カルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストは、ＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである。

別の実施形態において、上記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータは間接的アクチベータである。上記間接的アクチベータは、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータである。特定の実施形態において、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータは、一酸化窒素（ＮＯ）非依存性である。一実施形態において、シクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータは、一酸化炭素、ポルフィリン、金属ポフィリン、ＹＣ−１、ＢＡＹ−２２７２、ＢＡＹ ４１−２２７２、ＢＡＹ ４１−８５４３である。

別の実施形態において、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上の直接的アゴニスト（例えば硫酸ミノキシジル）をカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上の直接的アゴニスト（例えば、ＮＳ１６１９）と組み合わせて、異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の、治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量で投与することによって、そして上記治療剤または診断薬が異常脳領域の細胞に選択的に送達されるように上記治療剤、予防剤または診断剤を被験体に投与することによって、哺乳動物被験体において異常脳領域に治療剤、予防剤、または診断剤を送達するための方法が開示される。

本発明の方法は、異常脳領域の処置に有用である。本発明の一実施形態において、上記異常脳領域は腫瘍組織の領域である。特定の実施形態において、上記腫瘍組織は悪性である。本発明の別の実施形態において、上記異常脳領域は、脳卒中、虚血、神経変性、傷害、外傷、または感染によって生理学的に侵された組織の領域である。

本発明によって脳の異常領域に送達され得る治療剤、予防剤および診断剤には、多種多様の薬剤が含まれる。本発明の一実施形態において、上記治療剤は化学療法剤のような抗増殖剤である。別の実施形態において、上記治療剤は、脳卒中または虚血の処置に用いられる薬剤である。さらなる実施形態において、上記治療剤は抗神経変性剤である。なおさらなる実施形態において、上記治療剤は、サイトカインまたは治療的タンパク質である。また別の実施形態において、上記治療剤は、ＤＮＡ発現ベクター、ウィルスベクターまたは治療的オリゴヌクレオチドである。

本発明の別の局面により、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータをカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせて、悪性腫瘍の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下、かつ十分な量で投与する工程；および上記治療剤、予防剤または診断剤が選択的に異常脳領域の細胞に送達するように被験体に上記治療剤または診断剤を投与する工程によって、哺乳動物被験体において悪性腫瘍に治療剤、予防剤、または診断剤を送達するための方法が開示される。

上記方法の一実施形態において、上記悪性腫瘍は脳に局在する。上記方法の別の実施形態において、上記悪性腫瘍は、哺乳動物被験体の***、骨、前立腺、肝臓、肺、咽頭、胆嚢、頭部、頸部、胃、腎臓、皮膚、子宮頸部、結合組織、副腎、膵臓、脊柱、胸郭、腹膜、腸、結腸、直腸またはリンパ系に局在する。

本発明のアクチベータならびに治療剤、予防剤および診断剤の送達に適した投与の様式としては、非経口的、静脈内、滑膜内、鞘内、動脈内、頸動脈内、脊髄内、胸骨内、腹膜内、経皮的、外科移植片、内部手術用ペイント（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｐａｉｎｔ）、注入ポンプ、または経カテーテルなどが挙げられる。一実施形態において、上記アクチベータは静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって送達される。別の実施形態において、上記アクチベータは頸動脈内注入または頸動脈内注射によって送達される。

本発明の一実施形態において、上記治療剤または診断剤は、上記アクチベータと同時にか、または実質的に同時に哺乳動物被験体に投与される。別の実施形態において、上記治療剤または診断剤は、上記アクチベータの前に哺乳動物被験体に投与される。さらなる実施形態において、上記治療剤または診断剤は、上記アクチベータの後に哺乳動物被験体に投与される。

（発明の詳細な説明）
本発明は、血液脳関門の透過性を選択的に高めて治療剤、予防剤および診断剤を投与する改善された方法に関する１または数個の実施形態を提供する。Ｋ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰは、これらの異常脳領域（例えば、脳腫瘍毛細血管）で役割を果たす毛細血管内でアップレギュレートされ、したがって血液脳関門の選択的透過性を調節するための有効な標的となる。

これらのカリウムチャネルを開くことのできる薬理学的因子によるＫ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルの活性化によって、腫瘍および脳卒中または虚血により侵された領域などの異常脳領域への増強された選択的な薬物送達を維持し得る。Ｋ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルを開通／活性化できる薬理学的因子としては、直接的アゴニスト（すなわち、Ｋ_ＣａチャネルまたはＫ_ＡＴＰチャネルに直接結合し、それによってそれらを開ける因子）および間接的アクチベータ（すなわち、上流の調節エレメントと直接相互作用し、それからＫ_ＣａチャネルまたはＫ_ＡＴＰチャネルを直接または間接的に開ける因子）の両方を含む。

一実施形態において、本発明は、血液脳関門の透過性の選択的増加であり、それはＫ_Ｃａチャネルの直接的アゴニスト（例えば、ＮＳ−１６１９）またはＫ_ＡＴＰチャネルの直接的アゴニスト（例えば、硫酸ミノキシジルまたはＭＳ）の１種以上を投与することを包含する。特定の実施形態において、本発明は、Ｋ_ＣａまたはＫ_ＡＴＰの直接的アゴニストの１種以上を投与することによる血液脳腫瘍関門の透過性の選択的増加である。

一実施形態において、本発明は、Ｋ_Ｃａチャネルの間接的アクチベータ（例えば、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータ）またはＫ_ＡＴＰチャネルの間接的アクチベータ（例えば、アデニリルシクラーゼのアクチベータ）を１種以上投与することを含む。

特定の実施形態において、本発明は、ＹＣ−１以外の可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータ（例えば、ＢＡＹ ４１−８５４３）の１種以上を投与することを包含する、血液脳関門の透過性の選択的増加である。

特定の実施形態において、本発明は、アデニリルシクラーゼのアクチベータ（例えば、フォルスコリン）の１種以上を投与することを包含する、血液脳関門の透過性の選択的増加である。

さらに別の実施形態において、本発明は、Ｋ_ＡＴＰチャネルの直接的アゴニストまたは間接的アクチベータの１種以上を、Ｋ_Ｃａチャネルの直接的アゴニストまたは間接的アクチベータの１種以上と共に投与することを包含する、血液脳関門の透過性の選択的増加である。カリウムチャネルを活性化する最大効果は、上記アゴニストがカリウムチャネルの結合部位の全てを占める濃度において実現されることが観察されている。従って、カリウムチャネルが飽和する前にカリウムチャネルアゴニストを特定量だけを投与して、血管透過性を高めることができ、そしてチャネル数に基づいて透過性の選択的増加量には最高限度があると考えられた。しかし、現在、Ｋ_ＣａチャネルおよびＫ_ＡＴＰチャネルは独立して血液脳関門に作用し、したがって、Ｋ_ＡＴＰチャネルのアゴニストをＫ_Ｃａチャネルのアゴニストと組み合わせて、または交互に投与する場合、最大透過度はこれまで透過性実現の上限と考えられていたものより大きいことが発見されている。

別の実施形態において、本発明は、Ｋ_Ｃａチャネルの直接的アゴニスト（例えば、ＮＳ−１６１９）の１種以上を、Ｋ_Ｃａチャネルの間接的アゴニスト（例えば、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータ）の１種以上と組み合わせて投与することを包含する、血液脳関門の透過性の選択的増加である。

また別の実施形態において、本発明は、Ｋ_ＡＴＰチャネルの直接的アゴニスト（例えば、硫酸ミノキシジル）の１種以上をＫ_ＡＴＰチャネルの間接的アゴニスト（例えば、アデニリルシクラーゼのアクチベータ）の１種以上と組み合わせて投与することを包含する、血液脳関門の透過性の選択的増加である。

本発明の別の特定の実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患の診断、処置および／または予防のための薬学的組成物、方法ならびにキットが提供される。ここで、Ｋ_ＡＴＰカリウムチャネルの直接的アゴニストもしくは間接的アクチベータ（例えば、硫酸ミノキシジル）がＫ_Ｃａチャネルの直接的アゴニストもしくは間接的アクチベータ（例えば、ＮＳ−１６１９）と組み合わせて、または交互に、１種以上の診断剤、治療剤および／もしくは予防剤と組み合わせて、または交互に投与される。

本発明の代替的な実施形態において、異常脳組織（特に、異常に増殖する細胞）によって特徴付けられる疾患を診断、処置または予防するための薬学的組成物、方法、およびキットが提供される。この実施形態において、硫酸ミノキシジルのような１種以上のＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストまたはアクチベータを、ＮＳ−１６１９のような１種以上のＫ_Ｃａチャネルの１種以上のアゴニストまたはアクチベータと共に、１種以上の診断剤、治療剤および／もしくは予防剤と組み合わせて／交互に使用し、そして必要に応じてさらに、ロイコトリエン（ＬＴＣ_４）、ブラジキニン（ＢＫ）、ＢＫアナログ、ブラジキニンレセプターのアゴニスト、δ−グルタミルトランスペプチダーゼの調節因子、一酸化窒素シンターゼの調節因子、グアニレートシクラーゼの調節因子、ホスホジエステラーゼの調節因子、またはｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼの調節因子からなる群から選択される１種以上の化合物と組合わせ／交互に使用する。

本発明のさらなる実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患の診断、処置、および／または予防のための薬学的組成物、方法およびキットが提供される。ここで、Ｋ_Ｃａチャネルの直接的アゴニストがＫ_Ｃａチャネルの間接的アクチベータと共に、１種以上の診断剤、治療剤および／または予防剤と組み合わせて／交互に投与される。

本発明のさらなる実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患の診断、治療および／または予防のための薬学的組成物、方法およびキットが提供される。ここで、Ｋ_Ｃａチャネルの直接的アゴニストは、１種以上の診断剤、治療剤および／または予防剤と組み合わせて／交互に投与され、必要に応じてさらに、ロイコトリエン（ＬＴＣ_４）、ブラジキニン（ＢＫ）、ＢＫアナログ、ブラジキニンレセプターのアゴニスト、δ−グルタミルトランスペプチダーゼの調節因子、一酸化窒素シンターゼの調節因子、グアニレートシクラーゼの調節因子、ホスホジエステラーゼの調節因子、またはｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼの調節因子からなる群より選択される１種以上の化合物と組み合わせて／交互に投与される。

本発明のさらなる実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患の診断、処置および／または予防のための薬学的組成物、方法およびキットが提供される。ここで、Ｋ_ＡＴＰチャネルの直接的アゴニストが、Ｋ_ＡＴＰチャネルの間接的アクチベータと共に、１種以上の診断剤、治療剤および／もしくは予防剤と組み合わせて／交互に投与される。

本発明のこの薬物送達系はＢ２レセプターとは無関係であり、したがってブラジキニンの欠点（ＢＴＢ透過性応答の変動性および不応性が挙げられる）が回避できる。生化学的調節戦略は、ヒト化モノクローナル抗体および治療的ウィルスベクターなどを含む抗新形成剤の脳腫瘍への選択的な送達、および神経薬の罹患脳領域への選択的な送達を改善し得、その一方で正常脳は悪影響を受けず、したがって衰弱性神経疾患および腫瘍にかかった患者の生存率を著しく高める。

任意の特定の作用機序によって制限されるものではないが、本発明の硫酸ミノキシジルのようなＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアゴニストの、ＮＳ−１６１９のようなカルシウム活性化カリウムチャネルのアゴニストとの組み合わせ／または交互使用は、異常脳の毛細血管内皮および細胞における輸送小胞の生成促進をもたらすと考えられる。これらの結果は、異常脳毛細血管を通過する異常脳組織への薬物送達の増強について、小胞輸送が重要な役割を演じていることの証拠を提供する。

本発明の方法を用いて、治療化合物または診断薬を異常脳領域、特に異常に増殖する脳領域（すなわち、脳腫瘍）に選択的に送達し得る。例えば、化学療法剤、カルボプラチンの脳腫瘍への送達は、Ｋ_ＡＴＰチャネルアゴニスト（硫酸ミノキシジルまたはＭＳ）の使用により高めることができ、頭蓋内腫瘍を有するラットの生存を延長する。さらに、ＭＳ誘起性のＢＴＢ透過性調節により、デキストリン、Ｈｅｒ−２ ＭｏｂおよびＧＦＰ−Ａｄｖなどの高分子を腫瘍細胞などの異常脳組織に選択的に送達し得る。例えば、脳腫瘍への送達は、ＭＳの使用によって高められ得、その結果頭蓋内鰓（ｇｉｌｌ）腫瘍を有するマウスの生存期間が延長する。さらに、ＭＳ誘起性のＢＴＢ透過性調節は、高分子、Ｈｅｒ−２ ＭｏｂおよびＧＦＰ−Ａｄｖを選択的に脳腫瘍に送達し得る。Ｋ_Ｃａチャネル活性化と組み合わせたＫ_ＡＴＰチャネル活性化の後に、異常脳組織の微小血管を通過する低分子および高分子の選択的かつ増強された送達が開発され、透過性を高め、異常脳組織、例えば脳腫瘍への薬物送達を増強し得る。正常脳には影響を与えずに、抗新形成剤を脳腫瘍を標的として、および神経薬を罹患した脳領域を標的として送達する改善された方法が開示される。

本発明の一実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患は、異常細胞増殖、特に癌や腫瘍のような新形成疾患または悪性疾患である。抗増殖剤と組み合わせておよび／または交互に、本発明の組成物によって処置可能な新形成疾患または悪性疾患の非制限的な例としては、以下が挙げられる：神経膠腫、神経膠芽腫、多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）、星状細胞腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、乏突起膠細胞腫；髄膜腫、下垂体腺腫、神経芽細胞腫、頭蓋咽頭腫。本発明の一実施形態において、上記疾患は転移性脳腫瘍である。転移性脳腫瘍の非制限的な例としては、転移性***脳腫瘍（ｂｒｅａｓｔ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ）および転移性肺脳腫瘍（ｌｕｎｇ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ）である。

本発明の別の実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患は、片頭痛、けいれん、細菌感染症、ウィルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染）；精神***病、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素症、脳虚血、脳性小児麻痺、脳卒中（例えば、塞栓性脳卒中）のような脳血管疾患、呼吸困難または脳症である。本発明のさらに別の実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患は、例えば外傷のような、物理的損傷または生化学的損傷に起因する。

本明細書においてより完全に記載されるように、疾患を処置、診断または予防するために血管脳関門の選択性を高めるために、直接的アゴニストおよび間接的アクチベータの両方を含むさらなるＫ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルオープナー（ｏｐｅｎｅｒ）がまた、単独でまたは組み合わせて使用するために記載される。本発明の特定の実施形態において、Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータはｃＧＭＰのインビボのレベルの上昇を起こす薬剤、例えばＮＯ非依存性アクチベータ可溶性グアニリルシクラーゼである。別の実施形態において、Ｋ_ＡＴＰアクチベータの間接的アクチベータは、ｃＡＭＰのインビボのレベルの上昇を起こす薬剤、例えばアデニルシクラーゼのアクチベータである。

さらに別の実施形態において、本明細書において記載されるとおりＫ_ＣａチャネルおよびＫ_ＡＴＰチャネルのオープナーを単独または組み合わせて用い、脳以外の体領域における化学療法剤または診断剤の取り込みを選択的に高める。例としては、***、前立腺、肺、肝臓、腎臓、結腸、皮膚、頭部または頸部または口が挙げられるが、これらに限定されない体のあらゆる領域に見いだされる腫瘍または癌である。

（Ｉ．治療適応症）
本発明は異常脳組織によって特徴づけられる疾患または障害を処置するために有用である。異常脳領域としては、例えば、異常な細胞増殖を特徴とする脳組織領域（悪性脳腫瘍など）、並びに物理的損傷または生化学的損傷によって生理学的に侵された脳組織の領域（例えば、変性性脳疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）、脳卒中、脳虚血、感染症または外傷）が挙げられ得る。

本発明の一実施形態において、上記異常脳領域は、異常な細胞増殖、特に癌または腫瘍などの新形成疾患もしくは悪性疾患によって特徴付けられる。

本発明の一実施形態において、異常脳領域は悪性脳腫瘍である。本発明の方法が有効である悪性脳腫瘍のなかには、任意の悪性神経膠腫瘍（すなわち、形質転換された神経膠細胞に由来する腫瘍）を含む神経膠腫瘍がある。全ての原発性脳腫瘍の約半数は神経膠腫である。神経膠細胞は、神経膠細胞（例えば、神経膠星状細胞または乏突起神経膠細胞）に特異的な形態学的、生理学的および／または免疫学的特徴を含めた神経膠細胞型に関連する１種以上の神経膠特異的特徴（例えば、星状神経膠マーカー線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）または乏突起神経膠マーカーＯ４の発現）を有する細胞である。本発明の組成物を抗増殖剤と組み合わせておよび／もしくは抗増殖剤と交互に使用して処置できる新形成疾患または悪性疾患の非制限的な例としては、以下が挙げられる：神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性膠芽細胞腫（ＧＢＭ；すなわちＩＶ度星状細胞腫）、乏突起細胞腫、原始神経外胚葉腫瘍、低悪性度、中悪性度および高悪性度の星状細胞腫（すなわち、ＩＩ度星状細胞腫、未分化ＩＩＩ度星状細胞腫、乏突起神経膠成分を有する星状細胞腫）、上衣細胞腫（例えば、粘液乳頭型脳室上衣腫、上衣下腫、退性上衣腫）、乏突起細胞腫、髄芽細胞腫、髄膜腫（すなわち、異型的髄膜腫、悪性髄膜腫）、下垂体腫瘍（すなわち下垂体腺腫）、神経芽細胞腫および頭蓋咽頭腫。

本発明によって処置され得る他の脳腫瘍には、例えば、聴神経腫（例えば、神経鞘腫（Ｎｅｕｒｉｌｅｍｍｏｍａ）、神経鞘腫（Ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ）、神経鞘腫（Ｎｅｕｒｉｎｏｍａ））、脊索腫、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、嚢腫、類皮嚢腫、神経節細胞腫、神経節膠腫および血管芽細胞腫などがある。

本発明の特定の実施形態において、異常脳組織は、二次的または転移性の脳腫瘍（すなわち、体の別の部分から脳へ広がった腫瘍）である。本発明の組成物で処置できる転移性脳腫瘍の非制限的な例は、***、肺、腎臓、結腸、前立腺、および皮膚（悪性黒色腫）が起源の癌である。

本発明の別の実施形態において、異常脳組織の領域によって特徴づけられる疾患は、片頭痛、けいれん、感染症、精神病（例えば、精神***病、うつ病）、低酸素症、、脳虚血、脳性麻痺、変性性脳疾患、脳血管疾患、呼吸困難、または脳症である。本発明のさらに別の実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患は、外傷のような物理的損傷または生化学的損傷に起因する。

一実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患は片頭痛または頭痛である。片頭痛には、例えば、前兆のある片頭痛、前兆のない片頭痛、マシラー（ｍａｓｉｌａｒ）動脈片頭痛、頚動脈圧痛、頭痛のない片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、および片頭痛状態などがある。

別の実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患は、けいれん性の疾患または障害である。用語けいれん（すなわち、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ））は、脳内の過剰電気活動による突然の挙動変化をいう。原因としては、例えば、てんかん、頭部損傷、感染症または脳卒中が挙げられる。てんかんの型は、例えば、全身性てんかん、全身性潜状てんかんまたは症候性てんかん、病因不明の全身性症候性てんかん、焦点てんかんまたは部分てんかん、側頭葉てんかんおよび前頭葉てんかんが挙げられる。

一実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患または障害は、脳血管疾患である。脳血管疾患は、神経症状および兆候が血管の障害または疾患（例えば、先天性異常およびアテローム性動脈硬化症）に起因している疾患を包含する。これらには、例えば、虚血性症候群および出血性症候群が含まれる。虚血性症候群は、不十分な脳循環によって起こる障害であり、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および虚血性脳卒中が挙げられる。出血性症候群は、脳組織（硬膜、硬膜下、またはくも膜下腔、またはこれら部位の組み合わせが挙げられる）への出血によって起こる。脳内出血は、脳内のほとんど全ての領域、例えば脳幹神経節付近、内包、視床、小脳または脳幹などに起こり得る。頭部外傷は、くも膜下出血の最も一般的な原因である。本発明の特定の実施形態において、上記異常脳領域は、脳卒中によって生理学的に侵された脳組織の領域である。

別の実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患または障害は神経変性疾患である。神経変性疾患は、脳の特定の構造または領域のニューロンが長期にわたって悪化するか死ぬという進行性神経系機能不全によって特徴づけられる障害である。代表的な非制限的な変性脳疾患としては、アルツハイマー病、小脳萎縮、トリプレットリピート病（例えば、ハンチングトン病）、パーキンソン病、ニーマン−ピックＣ型疾患（ＮＰ−Ｃ）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤコブ病）、オリーブ橋小脳変性、運動ニューロン疾患、小脳変性、筋萎縮性側索硬化症（すなわち、ルー−ゲーリグ病）、痴呆（例えば、レーヴィ小体を有する痴呆）、並びに神経学的自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）に関連する疾患である。神経変性疾患の概説については、Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ａ．ＢＭＪ（２００２）３２４：１４６５−１４６６を参照されたい。

別の実施形態において、異常脳組織によって特徴づけられる疾患または異常は脳感染である。脳の感染は、例えば、細菌、ウィルスまたはウィルス様因子によって引き起こされ得る。感染症には急性および慢性の状態の両方がある。細菌感染としては、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、腸内細菌、プロピオン酸菌属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｏａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａおよびＬｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｃｙｔｏｇｅｎｅｓが挙げられる。ウィルス感染に関係する急性神経症候群としては、例えば、急性ウィルス性脳炎、弛緩性麻痺、無菌性（ａｓｐｅｃｔｉｃ）髄膜炎、および感染症後脳脊髄炎が挙げられる。急性ウィルス性脳炎は、例えば単純ヘルペスウィルス、サイトメガロウィルス、水痘、狂犬病またはアルボウィルスによって引き起こされ得る。無菌性髄膜炎の一般的ウィルス性因子としては、例えば、エンテロウィルス、ムンプスウィルス、およびリンパ球脈絡髄膜炎ウィルスが挙げられる。感染症後脳脊髄炎は、例えば、麻疹、ムンプス、風疹および一次水痘−帯状疱疹ウィルスによる感染の合併症である。Ｇｉｌｌａｉｎ Ｂａｒｒｅ症候群もまた、ウィルス感染に関連した急性神経性症候群である。

ウィルス感染症に起因する慢性神経疾患としては、亜急性硬化性汎脳炎（持続的麻疹感染によって起きる）、進行性多巣性白質脳症（パポバウィルス科のメンバーによっておきる）、海綿状脳症（プリオン病）（例えば、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、ゲルストマン−シュトロイスラー症候群）、および麻痺、消耗および運動失調を特徴とするレトロウィルス疾患（例えば、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２）が挙げられる。

本発明によって処置され得る神経疾患としては、代謝性疾患（例えば、無β−リポ蛋白血症、橋中央ミエリン溶解、ガラクトース血症、ゴーシェ病、ホモシスチン血症、核黄疸、リー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、メンケズ症候群、ニーマン−ピックＣ型疾患、ライ症候群、コルサコフ病、テイ・サックス病が挙げられる）を包含する。

本発明によって処置され得る他の神経性障害としては、例えば、バッテン病、キャナヴァン病、シャルコ・マリー・ツース病（ＣＭＴ）、ジストニー、神経繊線腫（ＮＦ）、結節性硬化症（ＴＳＣ）、エカルディ症候群、無動無言症、弱視、バルデー−ビードル症候群、脳膿瘍、脳浮腫、皮質基底核変性症；家族性地中海熱、ＩＩ型糖原病；ハレルホルデン−シュパッツ症候群；頭蓋内高血圧；頭蓋内低血圧；ジュベール症候群；クリューバー−ビューシー症候群；ローレンス−ムーン症候群；ロウ症候群；マシャド−ジョセフ病；ミラー−フィッシャー症候群；モヤモヤ病；オリーブ橋小脳萎縮；フェニルケトン尿症；脳裂；一過性全健忘；およびツェルヴェーガー症候群が挙げられる。

さらに別の実施形態において、本発明は治療剤または診断剤の脳以外の体領域への取り込みを高めるのに有効である。一実施形態において、本発明は、脳以外の体の領域に局在する悪性腫瘍に医薬を送達するのに有用である。代表的な非限定的な腫瘍または癌としては、以下が挙げられる：乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、脳癌；咽喉、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、頭部および頸部、結腸、胃、気管支、腎臓の癌；潰瘍型および乳頭型両方の基底細胞癌、扁平上皮癌；転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、島細胞腫瘍、急性および慢性のリンパ腫および顆粒球腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇａｎｇｌｌｏｎｅｕｒｏｍａｓ）、過形成角膜神経腫、マルファン体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ ｈａｂｉｔｕｓ ｔｕｍｏｒ）、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頚部形成異常およびインサイチュ癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所的皮膚損傷、菌状息肉症、横紋筋肉腫、カポシ肉腫、骨原性および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫、真性赤血球増加症、腺癌、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類上皮腫、ならびに他の癌および肉腫。

（ＩＩ．診断剤、治療剤および／または予防剤）
哺乳動物被験体における異常脳領域および／または悪性腫瘍に薬剤を送達する方法は、任意の薬剤を異常脳領域および／または悪性腫瘍の微小血管を通過させて選択的に送達する際に効果的である。上記薬剤は、一実施形態において、薬物、すなわち化学療法剤である。化学療法剤の例としては、以下が挙げられる：治療的細胞傷害性剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、アンホテリシンなど）、裸ＤＮＡ発現ベクター、治療的タンパク質、治療的オリゴヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログ、インターフェロン、サイトカイン、またはサイトカインのアゴニストもしくはアンタゴニスト、アドレナリン作動剤、抗けいれん薬、抗外傷剤、あるいは脳の損傷もしくは障害を処置または予防するために用いられるあらゆる神経薬剤。化学療法剤としてはまた、虚血保護薬（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト）；抗菌剤（例えば、抗生物質）；免疫毒素、免疫抑制薬、ホウ素化合物、モノクローナル抗体および特異的抗原結合抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、またはＦ（ｖ）フラグメント）、およびサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（例えば、インターロイキン［ＩＬ］−２））、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、またはトランスフォーミング増殖因子（例えば、ＴＧＦ−β）が挙げられる。

上記薬剤はまた、抗癌性化学療法剤も含む。代表的には、抗癌性化学療法剤は例えば５−フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキセート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどの細胞傷害性物質か、または例えば非制限的にブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、またはエチルスルホン酸などの細胞傷害性アルキル化剤である。

薬剤はまた、遺伝物質をインビボで細胞標的に送達するための治療的ウィルス粒子、例えばアデノウィルス由来または単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）由来のウィルスベクターなども含む。薬剤はまた、画像化剤または造影剤のような診断剤、例えば放射標識物質（例えば、［^９９Ｔｃ］−グルコヘプトネート）、ガリウム標識画像化剤（例えば、ガリウム−ＥＤＴＡ）、磁気鉄、蛍光、ルミネッセンス、またはヨウ素造影剤も含む。適切な場合、薬剤を悪性腫瘍に選択的に送達する方法またはヒト被験体における悪性腫瘍を処置する方法を実施する際に、抗癌活性を有する上記のいかなる薬剤も使用することができる。

本発明の一実施形態において、上記薬剤は、約５０ダルトンと約２５０ｋＤとの間の分子量を有する分子物質であり得る。または上記薬剤は、直径約５０ナノメートルと２５０ナノメートルを有するウィルス粒子のような粒子であり得る。

使用される薬剤量は、各薬剤の慣用的用量範囲内であるが、本発明の方法を実施することによって経血管透過性が高められる結果、単位用量あたりより大きい選択的治療効果を提供し得、または所望の場合、より少ない有効量を用いて、例えば特定の被験体における抗癌剤による全身毒性効果をより小さくし得る。

（抗増殖剤）
本明細書において使用される場合、抗増殖剤は、細胞の過剰増殖を低減する化合物である。増殖性障害は現在、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物、酵素、生物学的反応調節剤、種々の薬剤、ホルモンおよびアンタゴニストを含む種々の分類の化合物によって処置される。以下に列挙される任意の抗増殖剤、または抗増殖効果を示すことが公知であるか、もしくはその効果が発見された任意の他のこの種の薬剤が、本発明によるＫ_ＣａチャネルもしくはＫ_ＡＴＰチャネルの１種以上の直接的アゴニストまたは間接的アクチベータ、あるいはその両方と共により効果的に送達され得る。

代表的な補助剤としては、レバミゾール、硝酸ガリウム、グラニセトロン、サルグラモスチムストロンチウム−８９塩化物、フィルグラスチム、ピロカルピン、デキスラゾキサン、およびオンダンセトロンが挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６。

代表的なアンドロゲンインヒビターとしては、フルタミドおよび酢酸ロイプロリドが挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６。

代表的な抗生物質誘導体としては、ドキソルビシン、硫酸ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシンおよびイダルビシンが挙げられる。

代表的な抗エストロゲンには、クエン酸タモキシフェンおよびそのアナログがある。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６。さらなる抗エストロゲンには、非ステロイド性抗エストロゲン、例えばトレミフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびラロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）などがある。Ｍａｇａｒｉａｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１。

代表的な代謝拮抗物質には、フルオロウラシル、リン酸フルダラビン、フロキシウリジン、インターフェロンα−２ｂ組換え体、メトトレキセートナトリウム、プリカマイシン、メルカプトプリン、およびチオグアニンがある。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６。

代表的な細胞傷害性物質には、ドキソルビシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シタラビン ＵＳＰ、シクロホスファミド、リン酸エストラムシンナトリウム、アルトレタミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロンα−２ａ組換え体、パクリタキセル、テニポシド、およびストレプトゾシ（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉ）がある。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６。

代表的なホルモンとしては、酢酸メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、酢酸メゲストロール、酢酸オクトレオチド、ジエチルスチルベステロール二リン酸、テストラクトン、および酢酸ゴセレリンなどがある。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６。

代表的な免疫拡張剤としては、アルデスロイキンが挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６。

代表的なナイトロジェンマスタード誘導体には、メルファラン、クロランブシル、メクロエタミン、およびチオテパなどがある。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６。

代表的なステロイドには、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび酢酸ベタメタゾンなどがある。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６。

より詳細には、上記化学療法剤は抗新形成剤であり得る。

より詳細には、上記抗新形成剤は細胞傷害性剤であり得る。

より詳細には、上記細胞傷害性物質はパクリタキセルまたはドキソルビシンであり得る。

さらなる適切な化学療法剤としては、アルキル化剤、抗有糸***剤、植物アルカロイド、生物学的物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、および合成物質が挙げられる。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｂｙ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ（１９９９年４月１２日）；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｔｅｐ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ＨａｎｄｂｏｏｋＴｅｘｔ／ｆｄａ＿ａｇｅｎ．ｈｔｍ，ｐａｇｅｓ １−７（１９９９年６月１８日）；ＭＣＭＰ ６１１ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｔｏ Ｋｎｏｗ，ｈｔｔｐ／／ｗｗｗ．ｖｅｔ．ｐｕｒｄｕｅ．ｅｄｕ／ｄｅｐｔｓ／ｂｍｓ／ｃｏｕｒｓｅｓ／ｍｃｍｐ６１１／ｃｈｒｘ／ｄｒｇ２ｎｏ６１．ｈｔｍｌ（１９９９年６月２４日）；Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖｅｔｍｅｄ．ｌｓｕ．ｅｄｕ／ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ｈｔｍ（１９９９年４月１２日）。

代表的なアルキル化剤としては、アサリー（ａｓａｌｅｙ）、ＡＺＱ、ＢＣＮＵ、ブスルファン、ビソルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルボキシフタラートプラチナム、ＣＢＤＣＡ、ＣＣＮＵ、ＣＨＩＰ、クロランブシル、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、ｃｉｓ−プラチナム、クロメゾン（ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、シアノモルフォリノドキソルビシン、シクロディソン（ｃｙｃｌｏｄｉｓｏｎｅ）、シクロホスファミド、ジアンヒドロガラクチトール、フルオロドパン、ヘプスルファン、ヒカントン（ｈｙｃａｎｔｈｏｎｅ）、イフォスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メチルＣＣＮＵ、マイトマイシンＣ、ミトゾラミド、ナイトロジェンマスタード、ＰＣＮＵ、ピペラジン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード（ｓｐｉｒｏｈｙｄａｎｔｏｉｎ ｍｕｓｔａｒｄ）、ストレプトゾトシン、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、およびＹｏｓｈｉ−８６４が挙げられる。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｂｙ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ（１９９９年４月１２日）。

代表的な抗有糸***剤には、アロコルヒチン（ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ Ｍ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）１０、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、パクリタキセル誘導体、パクリタキセル、チオコルヒチン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチンおよび硫酸ビンクリスチンなどがある。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｂｙ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ（１９９９年４月１２日）。

代表的な植物アルカロイドには、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、イダルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ミトラマイシン（ｍｉｔｒａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ＶＰ−１６−２１３、ＶＭ−２６、ナベルビンおよびタキソテールなどがある。Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ，ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ＨａｎｄＢｏｏｋ Ｔｅｘｔ／ｆｄａ＿ａｇｅｎｔ．ｈｔｍ（１９９９年６月１８日）。

代表的な生物学的物質としては、αインターフェロン、ＢＣＧ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびインターロイキンー２が挙げられる。Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ，ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ＨａｎｄＢｏｏｋＴｅｘｔ／ｆｄａ＿ａｇｅｎｔ．ｈｔｍ（１９９９年６月１８日）。

代表的なトポイソメラーゼＩインヒビターとしては、カンプトセシン、カンプトセシン誘導体およびモルフォリノドキソルビシンが挙げられる。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｂｙ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ（１９９９年４月１２日）。

代表的なトポイソメラーゼＩＩインヒビターとしては、ミトキサントロン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、ｍ−ＡＭＳＡ、アントラピラゾール誘導体、ピラゾロアクリジン、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）ＨＣｌ、ダウノルビシン、デオキシドキソルビシン、メノガリル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン、オキサントラゾール、ルビダゾン（ｒｕｂｉｄａｚｏｎｅ）、ＶＭ−２６およびＶｐ−１６が挙げられる。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｂｙ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ（１９９９年４月１２日）。

代表的な合成物質としては、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ダカルバジン、ＣＣＮＵ、ＢＣＮＵ、ｃｉｓ−ジアミンジクロロ白金（ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｍｕｎ）、ミトキサントロン、ＣＢＤＣＡ、レバミゾール、ヘキサメチルメラミン、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチン酸、グリアデル（ｇｌｉａｄｅｌ）およびポルファイマーナトリウムが挙げられる。Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ，ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ＨａｎｄＢｏｏｋＴｅｘｔ／ｆｄａ＿ａｇｅｎ．ｈｔｍ（１９９９年６月１８日）。

代表的な抗体としては、増殖細胞に対するモノクローナル抗体、例えばＢ細胞腫瘍に対するＲｉｔｕｘｉｍａｂ（抗ＣＤ２０）およびヘルセプチンなどが挙げられる。

（抗生物質）
以下に列挙される任意の抗生物質、または診断的効果および／もしくは治療的効果を示すことが公知であるか、またはその効果が発見された他の任意のこのような薬剤は、全て、本発明によるＫ_Ｃａチャネルおよび／またはＫ_ＡＴＰチャネルの１種以上の直接的アゴニストまたは間接的アクチベータと共により効果的に送達され得る。

βラクタム抗生物質のような細胞壁合成インヒビターは、一般に、細菌ペプチドグリカンの合成においてある工程を阻害する。ペニシリンは、一般に非耐性連鎖球菌、淋菌、およびブドウ球菌に対して有効である。アモキシシリンおよびアンピシリンは、グラム陰性菌に対して広域スペクトルを有する。セファロスポリンは、概してペニシリン代替物としてグラム陰性菌に対して使用され、そして外科的予防に用いられる。モノバクタムは、概してアレルギー性個体の処置のために有用である。

細胞膜インヒビターは、細菌膜の構造を破壊するか、または細胞膜の機能を阻害する。Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｏｌｙｍｙｘｉｓによって産生されるポリミキシンは、主としてグラム陰性菌に対して有効な細胞膜インヒビターであり、通常は局所使用に限られる細胞膜インヒビターである。

タンパク質合成インヒビターとしては、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、マクロライド（例えば、エリスロマイシン）およびアミノグリコシド（例えば、ストレプトマイシン）が挙げられる。アミノグリコシドは、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌によって生ずる広範囲の細菌感染に対して使用されている。ストレプトマイシンは、結核の処置における主要な薬物として広く用いられている。ゲンタマイシンは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの数種の菌株を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌の多くの菌株に対して有効である。カナマイシンは、ペニシリン耐性ブドウ球菌を含む多くのグラム陽性菌に対して低濃度で有効である。

テトラサイクリンは、全てストレプトミセス属の天然の生成物である８種類の関連抗生物質からなるタンパク質合成インヒビターである。ただし現在はそのうちいくつかのものは半合成的に生成され得る。テトラサイクリン、クロロテトラサイクリンおよびドキシサイクリンは、最もよく知られている。テトラサイクリンは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して広範囲の活性を有する広域スペクトル抗生物質である。テトラサイクリンは、ライム病の処置など、いくつかの重要な用途を有する。

クロラムフェニコールは、広域活性スペクトルを有するが静菌効果を示すタンパク質合成インヒビターである。それはリケッチア属のような細胞内寄生生物に対して有効である。それは生命を脅かす状態（例えば、腸チフス）を除けばヒトの医療に使用することは稀である。エリスロマイシンのようなマクロライド抗生物質は、大部分のグラム陽性菌に対して有効なタンパク質合成インヒビターである。

いくつかの抗生物質は、ＤＮＡもしくはＲＮＡの合成に影響を与えるか、またはＤＮＡもしくはＲＮＡに結合し得、そのためそれらのメッセージが読めなくなる。例えば、ナリジクス酸は、主としてグラム陰性菌に対して有効な合成キノロイド（ｑｕｉｎｏｌｏｉｄ）抗生物質である。ナリジクス酸の主な用途は、下部***症（ＬＵＴＩ）の処置である。さらに、リファマイシンは結核を起こす細菌に対して、他の抗結核薬よりもより大きい殺菌性効果を有し、結核性髄膜炎、およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓによって起きる髄膜炎の処置にもまた有用である。

最終的に、拮抗的インヒビターは概して、増殖因子アナログである合成抗生物質である。増殖因子アナログは、構造的に細菌増殖因子に似ているが、細胞内ではそれらの代謝機能を果たさない。例えば、スルホンアミドは、Ｅ．ｃｏｌｉによって起きる併発症を伴わないＵＴＩの治療および髄膜炎菌性髄膜炎の処置に非常に有効である。

適切な抗生物質剤は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ ３０ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）（第５３版），１９９９；Ｍａｙｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ Ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＭＮ）、Ｊａｎｕａｒｙ １９９８；Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ Ａｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，（１１^ｔｈ Ｅｄ．）Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ），１９８９；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｕｓｅ Ｇｕｉｄｅ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃｈ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｓｃｉ／５ａｍｃｇ／ａｍｃｇ．ｈｔｍｌ；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，ｏｆ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｃｌａｓｓｅｓ，Ｔｈｏｍａｓ Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｈｔｔｐ：／／ｊｅｆｆｉｉｎｅ．ｔｊｕ．ｅｄｕ／ＣＷＩＳ／ＯＡＣ／ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｇｕｉｄｅ／ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌ；および本明細書において引用される参考文献に開示されている。

適切な抗生物質としては、例えば、アミノグリコシド、β−ラクタム抗生物質、セファロスポリン、マクロライド、種々の抗生物質、ペニシリン、テトラサイクリン、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗結核薬、抗ウィルス薬、抗らい菌薬（ｌｅｐｒｏｓｔａｔｉｃ）、種々の抗感染症薬、キノロン、スルホンアミド、尿路抗感染症薬、鼻用抗生物質、眼科用抗生物質、眼科用抗ウィルス剤、眼科用キナロン、眼科用スルホンアミド剤、皮膚および粘膜の抗生物質、皮膚および粘膜の抗真菌剤、皮膚および粘膜の抗ウィルス剤、皮膚および粘膜の種々の抗感染症薬、皮膚および粘膜の殺疥癬虫薬および殺シラミ薬（ｐｅｄｕｌｉｃｉｄｅ）、皮膚および粘膜の抗新形成薬、ニトロフランおよびオキサゾリジノンが挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）（第５３版），１９９９；Ｍａｙｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ Ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＭＮ）（１９９８年１月）。

アミノグリコシドには、例えばアミカシン（硫酸アミカシン）；クララマイシン（Ｃｒａｒａｍｙｅｉｎ）（硫酸ゲンタマイシン）；ネブシン（硫酸トブラマイシン）；ネトロマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）（硫酸ネチルミシン）；硫酸ストレプトマイシン；およびＴＯＢＩ（トブラマイシン）などがある。

β−ラクタム抗生物質には、例えば、アザクタム（アズトレオナム）；セフォタン（Ｃｅｆｏｔａｎ）（セフォテタン）；ロラビド（Ｌｏｒａｂｉｄ）（ロラカルベフ）；メフォキシン（セフォキシチン）；メレム（Ｍｅｒｒｅｍ）（メロペネム）；およびプリマキシン（注射用懸濁液のためのイミペネムおよびシラスタチン）などがある。

セファロスポリンには、例えばアンセフ（セファゾリン）；セクロル（Ｃｅｃｌｏｒ）（セファクロル）；セダックス（Ｃｅｄａｘ）（セフチブテン）；セフィゾックス（Ｃｅｆｉｚｏｘ）（セフィゾキシムナトリウム）；セフォビッド（セフォペラゾンナトリウム）；セフチン（セフロキシムアキセチル）；セフジル（Ｃｅｆｚｉｌ）（セフプロジル）；セプタズ（Ｃｅｐｔａｚ）（セフタチジム）；クラホラン（Ｃｌａｆｏｒａｎ）（セホタキシム）；ドゥリセフ（Ｄｕｒｉｃｅｆ）（セファドロキシル一水和物）；ホルタツ（Ｆｏｒｔａｚ）（セフタジジム）；ケフレックス（Ｋｅｆｌｅｘ）（セファレキシン）；ケフタブ（Ｋｅｆｔａｂ）（セファレキシンＨＣｌ）；ケフロックス（Ｋｅｆｕｒｏｘ）（セフロキシム）；ケフゾール（Ｋｅｆｚｏｌ）（セファゾリン）；マンドール（Ｍａｎｄｏｌ）（セファマンドールナフェート）；マキシピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）（セファピムＨＣｌ）；モノシド（Ｍｏｎｏｃｉｄ）（セフォニシドナトリウム）；オムニセフ（Ｏｍｎｉｃｅｆ）（セフジニル）；ロセフィン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）（セフトリアキソン）；スプラックス（Ｓｕｐｒａｘ）（セフィキシム）；タジセフ（Ｔａｚｉｃｅｆ）（セフタチジム）；タチジム（Ｔａｚｉｄｉｍｅ）（セフタチジム）；バンチン（Ｖａｎｔｉｎ）（セフポドキシム プロキセチム）；およびチナセフ（Ｚｉｎａｃｅｆ）５（セフロキシム）などがある。

マクロライドは、例えばビアキシン（Ｂｉａｘｉｎ）（クラリスロマイシン）；ダイナバク（Ｄｙｎａｂａｃ）（ジリスロマイシン）；Ｅ．Ｅ．Ｓ．２００（エリスロマイシンエチルスクシネート）；Ｅ．Ｅ．Ｓ．４００（エリスロマイシンエチルスクシネート）；ＥｒｙＰｅｄ ２００（エリスロマイシンエチルスクシネート）；ＥｒｙＰｅｄ ４００（エリスロマイシンエチルスクシネート）；ＥｒｙＴａｂ（エリスロマイシン徐放錠）；エリスロシンステアレート（エリスロマイシンステアレート）；イロゾン（Ｉｌｏｓｏｎｅ）（エリスロマイシンエストレート）；ＰＣＥディスパータブ（Ｄｉｓｐｅｒｔａｂ）（錠剤中のエリスロマイシン粒子）；ペディアゾール（Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ）（経口懸濁液のためのエリスロマイシンエチルスクシネートおよびスルフィゾキサゾールアセチル）；タオ（Ｔａｏ）（トロレアンドマイシン）；ジスロマックス（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ）（アジスロマイシン）；およびエリスロマイシンなどである。

種々の抗生物質には、例えば、クレオシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）ＨＣｌ（クリンダマイシン塩酸塩）；クレオチン燐酸（Ｃｌｅｏｔｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（リン酸エリンダマイシン）；Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ Ｍ（コリスチメテートナトリウム）；およびバンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）ＨＣｌ（バンコマイシン塩酸塩）などがある。

ペニシリンには、例えば、アモキシル（Ａｍｏｘｉｌ）（アモキシシリン）；オーグメンチン（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）（アモキシシリン／クラブラン酸カリウム）；ビシリン（Ｂｉｃｉｌｌｉｎ）Ｃ−Ｒ ９００／３００（ペニシリンＧベンザシンおよびペニシリンＧプロカイン懸濁液）；ビシリンＣ−Ｒ（ペニシリンＧベンザシンおよびペニシリンＧプロカイン懸濁液）；ビシリンＬ−Ａ（ペニシリンＧベンザシン懸濁液）；ゲオエイリン（Ｇｅｏｅｉｌｌｉｎ）（カルベンシリンインダニルナトリウム）；メズリン（Ｍｅｚｌｉｎ）（滅菌メズロシリンナトリウム）；オムニペン（Ｏｍｎｉｐｅｎ）（アンピシリン）；Ｐｅｎ−Ｖｅｅ Ｋ（ペニシリンＶカリウム）；フィゼルペン（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）（ペニシリンＧカリウム）；ピプラシル（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）（ピペラシリンナトリウム）；スピートロビド（Ｓｐｅｅｔｒｏｂｉｄ）（バカンピシリン−ＨＣｌ）；チカル（Ｔｉｃａｒ）（チエアルシリン二ナトリウム）；チメンチン（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）（チカルシリン二ナトリウムおよびクラブラン酸ナトリウム）；ウナシン（Ｕｎａｓｙｎ）（アンピシリンナトリウム／スルバクタムナトリウム）；ゾシン（Ｚｏｓｙｎ）（ピペラシリンナトリウムおよびタゾバクタムナトリウム）；およびジクロキサシリンナトリウム（Ｄｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ Ｓｏｄｉｕｍ）などがある。

テトラサイクリンには、例えば、アクロマイシンＶ（Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｖ）（テトラサイクリンＨＣｌ）；デクロマイシン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）（デメクロ−サイクリンＨＣｌ）；ダイナシン（Ｄｙｎａｃｉｎ）（ミノサイクリンＨＣｌ）；ミノシン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）（ミノサイクリン塩酸塩）；モノドックス（Ｍｏｎｏｄｏｘ）（ドキシサイクリン一水和物カプセル）；テラマイシン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）（オキシテトラサイクリン）；ベクトリン（Ｖｅｃｔｒｉｎ）（ミノサイクリン塩酸塩）；ビブラマイシンカルシウム（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ Ｃａｌｃｉｕｍ）（ドキシサイクリンナトリウム）；ビブラマイシンヒクラート（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ Ｈｙｃｌａｔｅ）（ドキシサイクリンヒクラート）；ビブラマイシン一水和物（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（ドキシサイクリン一水和物）；Ｖｉｂｒａ−Ｔａｂｓ（ドキシサイクリン水和物）；デクロマイシン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）（デメクロサイクリンＨＣｌ）；ビブラマイシン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）（ドキシサイクリン）；ダイナシン（Ｄｙｎａｃｉｎ）（ミノサイクリンＨＣｌ）；テラマイシン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）（オキシテトラサイクリンＨＣｌ）；アクロマイシンＶカプセル５（Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｖ ｃａｐｓｕｌｅ５）（テトラサイクリンＨＣｌ）；リンコマイシン；およびクレオチンＨＣｌ（Ｃｌｅｏｔｉｎ ＨＣｌ）（クリンダマイシンＨＣｌ）などがある。

抗真菌剤には、例えば、アベルセト（Ａｂｅｌｃｅｔ）（アンホテリシンＢ脂質複合体）；ＡｍＢｉｓｏｍｅ（アンホテリシンＢ）；アンフォテック（Ａｍｐｈｏｔｅｃ）（アンホテリシンＢコレステロール硫酸複合体）；アンコボン（Ａｎｃｏｂａｎ）（フルシトシン）；ジフルカン（Ｄｉｆｌｕｃａｎ）（フルコナゾール）；フルビシン（Ｆｕｌｖｉｃｉｎ）Ｐ／γ（超微小サイズのグリセオフルビン）；フルビシンＰ／Ｇ１６５および３３０（超微小サイズのグリセオフルビン）；グリフルビンＶ（Ｇｒｉｆｕｌｖｉｎ Ｖ））（グリフルビン）；Ｇａｌｓ−ＰＥＧ（グリセオフルビン超微小サイズ）；ラミシル（Ｌａｍｉｓｉｌ）（テルビナフィン塩酸塩）；ニゾラール（Ｎｉｚｏｒａｌ）（ケトコナゾール）；アンホテリシンＢ（Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）；ロトリミン（Ｌｏｔｒｉｍｉｎ）（クロトリマゾール）；ダプソン錠（Ｄａｐｓｏｎｅ ｔａｂｌｅｔ）（ダプソン）；ジフルカン（Ｄｉｆｌｕｃａｎ）（フルコナゾール）；Ｍｏｎｉｓｔａｔ−Ｄｅｒｍクリーム（ミコナゾール）；マイコスタチンクリーム（Ｍｙｃｏｓｔａｌｉｎ Ｃｒｃ．ａｍ）（ナイスタチン）；およびスポラノックス（Ｓｐｏｒａｎｏｘ）（イタコナゾール）などがある。

抗マラリア薬には、例えば、アラレン塩酸塩（クロロキンＨＣｌ）；アラレンリン酸塩（クロロキンリン酸塩）；ダタプリム（Ｄａｔａｐｒｉｍ）（ピリメタミン）；ラダム（Ｌａｄａｍ）（メフロキンＨＣｌ）；およびプラケニル（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（ヒドロキシクロロキン硫酸）などがある。

抗結核薬には、例えば、硫酸カプスタット（Ｃａｐａｓｔａｔ ｓｕｌｆａｔｅ）（カプレオマイシン硫酸塩）；ミアンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）（エタンブトール塩酸塩）；マイコブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）（リファブチンカプセル）；ナイドラチッド（Ｎｙｄｒａｚｉｄ）（イソニアチド注射）；ペイサー（Ｐａｓｅｒ）（アミノサリチル酸）；プリフィン（Ｐｒｉｆｉｉｎ）（リファペンチン）；ピラチナミド錠（Ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ ｔａｂｌｅｔ）（ピラチナミド）；リファジン（Ｒｉｆａｄｉｎ）（リファンピンカプセル）；リファジンＩＶ（注射用リファンピン）；リファメート（Ｒｉｆａｍａｔｅ）（リファンピンおよびイソニアチド）；リファター（Ｒｉｆａｔｅｒ）（リファンピン、イソニアチドおよびピラチナミド）；セロマイシン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）（サイクロセリンカプセル）；硫酸ストレプトマイシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ−Ｓｕｌｆａｙｒ）；Ｔｉｃｅ ＢＣＧ（ＢＣＧワクチン）；サイクロセリン（Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎ）（セロマイシンカプセル）；ウリセド（Ｕｒｉｓｅｄ）（メテナミン）；およびＴｒｅｃａｔｏｒ−ＳＣ（エチオナミド錠）などがある。

抗ウィルス薬には、例えば、アルフェロンＮ（Ａｌｆｅｒｏｎ Ｎ）（インターフェロンα−ｎ３）；クリキシバン（Ｃｒｉｘｉｖａｎ）（インジナビル硫酸塩）；サイトヴェン（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ）（ガンシクロビル）；サイトヴェン−ＩＶ（ガンシクロビルナトリウム）；エピビル（Ｅｐｉｖｉｒ）（ラミブジン）；ファムビル（Ｆａｍｖｉｒ）（ファムシクロビル）；フルマジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ）（リマンタジンＨＣｌ）；フォスカビル（Ｆｏｓｃａｖｉｒ）（フォスカメトナトリウム）；ヒビド（Ｈｉｖｉｄ）（ザルシタビン）；イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）（インターフェロンα−２ｂ）；インビラーゼ（Ｉｎｖｉｒａｓｅ）（サキナビルメシレート）；ノルビル（Ｎｏｒｖｉｒ）（リトナビル）；レベトロール（Ｒｅｂｅｔｒｏｌ）（リバビリン）およびイントロンＡ（インターフェロンα−２ｂ）を含むレベトロン（Ｒｅｂｅｔｒｏｎ）併用治療；レスクリプタ（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）（デラビルジンメシレート）；レトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ）（チズブジン）；レトロビルＩＶ（チズブジン）；シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）（アマンタジンＨＣｌ）；シナギス（Ｓｙｎａｇｉｓ）（パリビズマブ）；バルトレックス（Ｖａｌｔｒｅｘ）（バラシクロビルＨＣｌ）；ビデックス（Ｖｉｄｅｘ）（ジダノシン）；ビラセプト（Ｖｉｒａｃｅｐｔ）（ネルフィナビル メシレート）；ビラムーン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ）（ネビラピン）；ビラゾール（Ｖｉｒａｚｏｌｅ）（リバビリン）；ビスチッド（Ｖｉｓｔｉｄｅ）（シドフォビル）；ゼリト（Ｚｅｒｉｔ）（スタブジン（ｄ４Ｔ））；シンメトレルシロップ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ Ｓｙｒｕｐ）（アマンタジンＨＣｌ）；コンビビル錠（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ Ｔａｂｌｅｔ）（ラミドゥビン）；およびゾビラックス（Ｚｏｖｉｒａｘ）（アシクロビル）などがある。

抗らい菌剤としては、例えば、ダプソン錠（Ｄａｐｓｏｎｅ Ｔａｂｌｅｔ）（ダプソン）が挙げられる。

種々の抗感染症薬としては、例えば、ダラプリム（Ｄａｒａｐｒｉｍ）（ピリメタミン）；フラギル３７５（Ｆｌａｇｙｌ ３７５）（メトロニダゾール）；フラギルＥＲ錠（メトロニダゾール）；フラギルＩ．Ｖ．（メトロニダゾール）；フロキソン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）（フラゾリドン）；メプロン（Ｍｅｐｒｏｎ）（アトバキオン）；およびニュートレキシン（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ）（ｔフィメトレキセートグルクロネート）などがある。

キノロンとしては、例えば、シプロ（Ｃｉｐｒｏ）（シプロフロキサシンＨＣｌ）；フロキシン（Ｆｌｏｘｉｎ）（オフロキサシン）；レバキン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）（レボフロキサシン）；マザキン（Ｍａｚａｑｕｉｎ）（ロメフィオキサシンＨＣｌ）；ノロキシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）（ノルフロキサシン）；ペネトレックス（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）（エノキサシン）；ラキサル（Ｒａｘａｒ）（グレパフロキサシンＨＣｌ）；トロバン（Ｔｒｏｖａｎ）（トロバフィオキサシンメシレート）；およびザガン（Ｚａｇａｍ）（スパルフロキサシン）が挙げられる。

スルホンアミドとしては、例えば、バクトリム（Ｂａｃｔｒｉｍ）（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）；バクトリムＤＳ（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール二倍強度）；ペディアゾール（Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ）（エリスロマイシンエチルスクシネートおよびスルフイソキサゾールアセチル）；セプトラ（Ｓｅｐｔｒａ）（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）；セプトラＤＳ（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）；Ｃｏ−Ｔｒｉｍｏｘａｚｏｌｅ、スルファジアジン（Ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、バットリムＩ．Ｖ．（Ｂａｔｔｒｉｍ Ｉ．Ｖ．）注入（スルファメトキサゾール）；スルファピリジン（Ｓｕｌｆａｐｙｒｉｄｉｎｅ）およびペディアゾール（Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ）（エリスロマイシンエチルスクシネートおよびスルフィソキサゾールアセチル）が挙げられる。

ニトロフランとしては、例えば、フラダンチン経口懸濁液（Ｆｕｒａｄａｎｔｉｎ Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）（ニトロフラントイン）が挙げられる。

オキサゾリジノンとしては、例えば、ザイボックス（Ｚｙｖｏｘ）（リネゾリド）が挙げられる。

本発明に有用な抗生物質が、上記に開示された抗生物質処方物のいずれかに存在する生物学的に活性な化合物であることは、当業者には明らかである。例えば、アザクタム（アズトレオナム）は、一般的に注射用溶液として利用可能である。しかし上記抗生物質剤は、（ｚ）−２−［［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［（２Ｓ，−３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルフォ−３−アゼチジニル］カルバモイル］メチレン］アミノ］−オキシ］−２−メチル−プロピオン酸である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）（第５３版），ｐｐ．８２０−８２３，１９９９。

アミカシンは、Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎから販売されており、Ｄ−ストレプタミン、Ｏ−３−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−Ｏ−６−デオキシ−α−ｚ−Ｄ−グルコ−ピラノシル−（１→４）−Ｎ’−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−１−オキソブチル）−２−デオキシ−，１（Ｓ）−，硫酸（１：２）（塩）である。

ガラマイシン（硫酸ゲンタマイシン）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから販売されている。

ネブシン（硫酸トブラマイシン）は、Ｌｉｌｙから販売され、Ｏ−３−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−［２，６−ジアミノ−２，３−６−トリデオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソ−ピラノシル−（１→６）］−２−デオキシ−Ｌ−ストレプタミン，硫酸（２：５）（塩）である。

ネトロマイシン（硫酸ネチルマイシン）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから販売され、Ｏ−３−デオキシ−４−Ｃ−メチル−３−（メチルアミノ）−β−Ｌ−アラ−ビノピラノシル−（１→４）−Ｏ−［２，６−ジアミノ−２，３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−ヘキサ−４−エノピラノシル−（１→６）−２−デオキシ−Ｎ^３−エチル−Ｌ−ストレプタミン硫酸（２：５）塩である。

硫酸ストレプトマイシンは、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、Ｄ−ストレプタミン、（１→４）−Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノイミノメチル）−Ｏ−２−デオキシ−２−（メチルアミノ）−α−Ｌ−グルコピラノシル−（１→２）−Ｏ−５−デオキシ−３−Ｃ−ホルミル−Ｌ−α−リキソ−フラノシル硫酸（２：３）塩である。

ＴＯＢＩ（トブラマイシン）は、Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから販売されており、Ｏ−３−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−［２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１−６）］−２−デオキシ−Ｌ−ストレプタミンである。

アザクタム（アズトレオナム）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから販売されており、（Ｚ）−２−［［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［（２Ｓ，−３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルフォ−３−アゼチジニル］−カルバモイル］メチレン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸である。

セフォタン（セフォテタン）は、Ｚｅｎｅｃａから販売されており、［６Ｒ−（６ａ，７ａ）］−７−［［［４−（２−アミノ−１−カルボキシ−２−オキソエチリデン）−１，３−ジチエタン−２−イル］カルボニル］アミノ］−７−メトキシ−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボン酸二ナトリウム塩である。

ロラビド（ロラカルベフ）は、Ｌｉｌｌｙから販売されており、（６Ｒ，７Ｓ）−７−［Ｒ−２−アミノ−２−フェニルアセタミド］−３−クロロ−８−オキソ−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボン酸一水和物である。

メフォキシン（セフォキシチン）は、Ｍｅｒｃｋから販売されており、ナトリウム（６Ｒ，７Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−７−［２−（２−チエニル）アセタミド］−５−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレートカルバメート（エステル）である。

メレム（メロペネム）は、Ｚｅｎｅｃａから販売されており、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−３−ピロリジニル］チオール］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプト−２−エン−２−カルボン酸三水和物である。

プリマキシン（注射用懸濁液のためのイミペネムおよびシラスタチン）は、Ｍｅｒｃｋから販売されており、（１）イミペネムは、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン一水和物で、化学名は［５Ｒ−［５α，６α（Ｒ^＊）］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［２−［（イミノメチル）アミノ］−エチル］−チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプト−２−エン−２−カルボン酸一水和物であり、シラスタチンナトリウムは［Ｒ−［Ｒ^＊，Ｓ^＊，−（Ｚ）］］−７−［（２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ］−２−［［（２，２−ジメチルシクロ−プロピル）カルボニル］アミノ］−２−ヘプテン酸一ナトリウム塩である。

アンセフ（セファゾリン）は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍから販売されており、３−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］｝−８−オキソ−７−［２−（１Ｈ−３０−テトラゾール−１−イル）−アセタミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である。

セクロール（セファクロール）は、Ｌｉｌｌｙから販売されており、３−クロロ−７−Ｄ−（２−フェニルグリシナミド）−３−セファム−４−カルボン酸一水和物である。

セダックス（セフチブテン）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから販売されており、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−４−カルボキシクロトンアミド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボン酸一水和物である。

セフィゾックス（セフチゾキシムナトリウム）は、Ｆｕｊｉｓａｗａから販売されており、［６Ｒ−［６α ７β（Ｚ）］］−７［［２，３，ジヒドロ−２−イミノ−４−チアゾリル（メチルアミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩である。

セフォビド（セフォペラゾンナトリウム）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）−７−［Ｒ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン−カルボキサミド）−２−（ｐ−ヒドロキシ−フェニル）−アセタミド）−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートである。

セフチン（セフロキシム アキセチル）は、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅから販売されており、（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−フリル）グリオキシルアミド］−３−（ヒドロキシエチル）−（８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート、７^２（Ｚ）−Ｏ−メチル−オキシム）、１−アセテート３−カルバメートである。

セフジル（セフプロジル）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから販売されており、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［Ｒ−２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセタミド］８−オキソ−３−プロペニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸一水和物である。

セプタズ（セフタチジム）は、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅから販売されており、［６Ｒ−［６α７１３（Ｚ）］］−１−［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミン］アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］ヒドロキシド分子内塩である。

クラホラン（セホタキシム）は、Ｈｏｅｓｃｈｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌから販売されており、７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシルアミド］−３−（ヒドロキシメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレート７^２（Ｚ）−（Ｏ−メチルオキシム）、アセテート（エステル）である。

ドュリセフ（セファドロキシル一水和物）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから販売されており、［６Ｒ−［６α，７β（Ｒ^＊）］］−７−［［アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸一水和物である。

ホルタツ（セフタチジム）は、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅから販売されており、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−１−［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］ヒドロキシド分子内塩である。

ケフレックス（セファレキシン）は、Ｄｉｓｔａから販売されており、７−（Ｄ−α−アミノ−α−フェニルアセタミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸一水和物である。

ケフタブ（セファレキシンＨＣｌ）は、Ｄｕｒａから販売されており、７−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセタミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸一水和物である。

ケフロックス（セフロキシム）は、Ｌｉｌｌｙから販売されており、（６Ｒ，７Ｒ）３−カルバモイルオキシメチル−７−［Ｚ−２−メトキシイミノ−２−（フル−２−イル）アセタミド］セフ−３−エム−４−カルボキシレートのナトリウム塩である。

ケフゾール（セファゾリン）は、Ｌｉｌｌｙから販売されており、３−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］メチル｝−８−オキソ−７−［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセタミド］−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩である。

マンドール（セファマンドール ナレート）は、Ｌｉｌｌｙから販売されており、［６Ｒ−［６α−７β（Ｒ^＊）］］−７−［［（フォルミルオキシ）フェニルアセチル］アミノ］−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸一ナトリウム塩である。

マキシピム（セフェピムＨＣｌ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから販売されており、１−［［（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（２−アミノ−４−チアゾリル）−グリオキシルアミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル］−１−メチルピロリジニウム塩化物、７^２−（Ｚ）−（Ｏ−メチル−オキシム）、一塩酸、一水和物である。

モノシド（セフォニシドナトリウム）は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍから販売されており、［６Ｒ−［６α，７β（Ｒ^＊）］］−［（ヒドロキシフェニル−アセチル）−アミノ］−８−オキソ−３−［［１−（スルホ−メチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］３０チオ−メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸二ナトリウム塩である。

オムニセフ（セフジニル）は、Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓから販売されており、［６Ｒ［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−エテニル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボン酸である。

ロセフィン（セフトリアキソン）は、Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから販売されており、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシルアミド］−８−オキソ−３−［［（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−ジ−オキソ−ａｓ−トリアチン−３−イル）チオ］メチル］−５−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボン酸，７^２−（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム），二ナトリウム塩，一倍半水和物（ｓｅｓｑｕａｔｅｈｙｄｒａｔｅ）である。

スプラックス（セフチキシム）は、Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから販売されており、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシルアミド］−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボン酸，７^２−（Ｚ）−［Ｏ−（カルボキシメチル）オキシム］三水和物である。

タジセフ（セフタチジム）は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍから販売されており、ピリジニウム、［６Ｒ［６α，７β（Ｚ）］］−１−［［７−［［２−アミノ−４−チアゾリル［（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ−（４．２．０）−オクト−２−エン−３−イル］メチル］−水酸化物分子内塩である。

タチジム（セフィアチジム）は、Ｌｉｌｌｙから販売されており、ピリジニウムの五水和物、１−［［７−［［２−アミノ−４−チアゾリル）［（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ］アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４．２．０）オクト−２−エン−３−イル］メチル］水酸化物、分子内塩、［６Ｒ，［６α，７β（Ｚ）］］である。

バンチン（セフポドキシム プロキセチル）は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎから販売され、（ＲＳ）−１−（イソプロプロキシカルボニルオキシ）エチル−（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−｛（Ｚ）−メトキシイミノ｝アセタミド］−３−メトキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートである。

チナセフ（セフロキシム）は、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅから販売されており、（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキシメチル−７−［Ｚ−２−メトキシ−イミノ−２−フル−２−イル］−アセタミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレートナトリウム塩である。

ビアキシン（クラリスロマイシン）は、Ａｂｂｏｔｔから販売されており、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンである。

ダイナバク（ジリスロマイシン）は、Ｓａｎｏｆｉから販売され、（９Ｓ）−９−デオキシ−１１−デオキシ−９，１１−［イミノ［（１Ｒ）−２−（２−メトキシエトキシ）−エチリデン］オキシ］エリスロマイシンである。

Ｅ．Ｅ．Ｓ．２００（エリスロマイシンエチルスクシネート）は、Ａｂｂｏｔから販売されており、エリスロマイシン２’−（エチルスクシネート）である。

Ｅ．Ｅ．Ｓ．４００（エリスロマイシンエチルスクシネート）は、Ａｂｂｏｔｔから販売されており、エリスロマイシン２’−（エチルスクシネート）である。

Ｅｒｙ−Ｐｅｄ ２００（エリスロマイシンエチルスクシネート）はＡｂｂｏｔから販売されており、エリスロマイシン２’−（エチルスクシネート）である。

ＥｒｙＰｅｄ ４００（エリスロマイシンエチルスクシネート）は、Ａｂｂｏｔｔから販売されており、エリスロマイシン２’−（エチルスクシネート）である。

Ｅｒｙ−Ｔａｂ（エリスロマイシン徐放錠）は、Ａｂｂｏｔｔから販売されており、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−１３−β−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラ−デカン−２，１０−ジオンである。エリスロシンステアレート（エリスロマイシン ステアレート）は、Ａｂｂｏｔｔから販売されており、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサ−シクロテトラデカン−２，１０−ジオンのステアリン酸塩である。

アイロゾン（エリスロマイシンエストレート）は、Ｄｉｓｔａから販売されており、エリスロマイシン２’−プロピオネート、ドデシル硫酸塩である。

ＰＣＥディスパータブ（錠剤中のエリスロマイシン粒子）は、Ａｂｂｏｔｔから販売され、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−ｏｔ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサ−メチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサ−シクロテトラデカン−２，１０−ジオンである。

ペディアゾール（エリスロマイシンエチルスクシネートおよびスルフィソキサゾールの経口懸濁液）は、Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔから販売され、エリスロマイシンの２’−エチルスクシニルエステル（エリスロマイシンエチルスクシネート）およびＮ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ−スルファニリルアセタミド（スルフィソキサゾールアセチル）である。

タオ（トロレアンドマイシン）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売され、オレアンドマイシンの合成誘導されたアセチル化エステルである。

ジスロマックス（アジスロマイシン）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−ａ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，６，８，１０，１２，１４−ヘプタメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザ−シクロペンタデカン−１５−オンである。

エリスロマイシンは、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｏ−−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサ−シクロテトラデカン−２，１０−ジオンである。

クレオシンＨＣｌ（塩酸クリンダマイシン）は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎから販売され、クリンダマイシンの水和塩酸塩であり、リンコマイシンの（７Ｒ）ヒドロキシル基の７（Ｓ）クロロ置換によって生成される半合成（ａｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）抗生物質である。

クレオシンリン酸（リン酸クレオシン）は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎから販売されており、Ｌ−スレオ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド、（２Ｓ−トランス）−メチル−７−クロロ−６，７，８−トリデオキシ−６−［［（１−メチル−４−プロピル−２−ピロリジニル）カルボニル］アミノ］−１−チオ−２−（ジヒドロゲンホスフェート）である。

Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ Ｍ（コリスチメタンナトリウム）は、Ｍｏｎａｒｃｈから販売されている。

バンコシンＨＣｌ（塩酸バンコマイシン）は、Ｌｉｌｌｙから販売されている。

アモキシル（アモキシシリン）は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍから販売されており、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｒ−（−）−２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセタミド］−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボン酸の三水和物である。

オーグメンチン（アモキシシリン／クラブラン酸カリウム）は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍから販売されており、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｒ−（−）−２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセタミド］−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボン酸の三水和物（アモキシシリン）およびカリウム（Ｚ）−（２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボキシレート（クラブラン酸カリウム）である。

ビシリンＣ−Ｒ９００／３００（ペニシリンＧベンザチンおよびペニシリンＧプロカインの懸濁液）は、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから販売されており、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニル−アセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボン酸とＮ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミンとの化合物（２：１）、四水和物（ペニシリンＧベンザチン）および（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニル−アセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボン酸と２−（ジエチル−アミノ）エチルｐ−アミノベンゾエートとの化合物（１；１）一水和物（ペニシリンＧプロカイン）である。

ビシリンＣ−Ｒ（ペニシリンＧベンザチンおよびペニシリンＧプロカインの懸濁液）は、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから販売されており、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニル−アセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボン酸とＮ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミンとの化合物（２：１）、四水和物（ペニシリンＧベンザチン）および（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボン酸と２−（ジエチルアミノ）エチルｐ−アミノベンゾエートとの化合物（１：１）一水和物（ペニシリンＧプロカイン）である。

ビシリンＬ−Ａ（ペニシリンＧベンザチン懸濁液）は、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから販売されており、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボン酸とＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミンとの化合物（２：１）の四水和物である。

ゲオシリン（カルベンシリンインダニルナトリウム）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、１−（５−インダニル）−Ｎ−（２−カルボキシ−３−３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプト−６−イル）−２−フェニル−マロナメート一ナトリウム塩である。

メズリン（滅菌メズロシリンナトリウム）は、Ｂａｙｅｒから販売されており、６−｛Ｄ−２１３［（メチル−スルホニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボキシアミド］−２−フェニルアセタミド｝ペニシラン酸の一水和物ナトリウム塩である。

オムニペン（アンピシリン）は、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから販売されており、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｒ−２−アミノ−２−フェニルアセタミド］−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボン酸である。

Ｐｅｎ−Ｖｅｅ Ｋ（ペニシリンＶカリウム）は、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから販売されており、ペニシリンＧのフェノキシメチルアナログのカリウム塩である。

ファイザーペン（ペニシリンＧカリウム）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ−（３．２．０）−ヘプタン−２−カルボキシレート一カリウム塩である。

ピプラシル（ピペラシリンナトリウム）は、Ｌｅｄｅｒｌｅから販売されており、［２Ｓ−［２α，５α，６β（Ｓ^＊）］］−６−［［［［（４−エチル−２−３−ジオキソ−１−ピペラジニル）−カルボニル］−アミノ］フェニルアセチル］アミノ］−３，３−ジ−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボン酸一ナトリウム塩である。

スペクトロビド（バカンピシリンＨＣｌ）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、１’−エトキシ−カルボニルオキシエチル−６−（Ｄ−αアミノフェニルアセタミド）ペニシレート塩酸塩である。

チカル（チカルシリン二ナトリウム）は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍから販売されており、Ｎ−（２−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプト−６−イル）−３−チオフェネマロナミン酸の二ナトリウム塩である。

チメンチン（チカルシリン二ナトリウムおよびクラブラン酸カリウム）は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍから販売されており、Ｎ−（２−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプト−６−イル）−３−チオフェネマロナミン酸二ナトリウム塩（チカルシリン二ナトリウム）およびカリウム（Ｚ）−（２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］−ヘプタノン−２−カルボキシレート（クラブラン酸カリウム）である。

ウナシン（アンピシリンナトリウム／スルバクタムナトリウム）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｒ−２−アミノ−２−フェニルアセタミド］−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボキン酸一ナトリウム（アンピシリンナトリウム）およびナトリウムペニシレートスルホン；ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボキシレート−４，４−ジオキシド（スルバクタムナトリウム）である。

ゾシン（ピペラシリンナトリウムおよびタゾバクタムナトリウム）は、Ｌｅｄｅｒｌｅから販売されており、ナトリウム（２５，５Ｒ，６Ｒ）−６［Ｒ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン−カルボキサミド）−２−フェニル−アセタミド］−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボキシレート（ピペラシリン）およびナトリウム（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボキシレート−４，４−ジオキシド（タゾバクタム）である。

ジクロキサシリンナトリウムは（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（２，６−ジクロロフェニル）５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボキシレート一ナトリウム一水和物である。

アクロマイシンＶ（テトラサイクリンＨＣｌ）は、Ｌｅｄｅｒｌｅから販売されており、［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，６β，１２ａα）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタ−ヒドロ−３，６，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミドの一塩酸塩である。

デクロマイシン（デメクロサイクリンＨＣｌ）は、Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから販売されており、７−クロロ−４−ジメチルアミノ−１，４，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，６，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩である。

ダイナシン（ミノサイクリンＨＣｌ）は、Ｍｅｄｉｃｉｓから販売されており、［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩化物である。

ミノシン（ミノサイクリン塩酸）は、Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから販売されており、［４Ｓ−（４ａ，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩化物である。

モノドックス（ドキシサイクリン一水和物カプセル）は、Ｏｃｌａｓｓｅｎから販売されており、α−６−デオキシ−５−オキシテトラサイクリンである。

テラマイシン（オキシテトラサイクリン）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されている。

ベクトリン（ミノサイクリン塩酸）は、Ｗａｒｎｅｒ，Ｃｈｉｌｃｏｔｔ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから販売されており、［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａｘ）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩化物である。

ビブラマイシンカルシウム（ドキシサイクリンナトリウム）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，Ｓａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセン−カルボキサミドの一水和物である。

ビブラマイシンヒクラート（ドキシサイクリンヒクラート）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、α−６−デオキシ−５−オキシテトラサイクリンである。

ビブラマイシン一水和物（ドキシサイクリン一水和物）はＰｆｉｚｅｒから販売されており、４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセン−カルボキサミド一水和物である。

Ｖｉｂｒａ−Ｔａｂ（ドキシサイクリン水和物）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、ａ−６−デオキシ−５−オキシテトラサイクリンである。

ビブラマイシン（ドキシサイクリン）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジ−オキソ−２−ナフタセン−カルボキサミド一水和物である。

リンコマイシンは、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（２，６−ジクロロフェニル）５−メチル−４−イソキサゾール−カルボキサミド］−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［３．２．０］−ヘプタンー２−カルボキシレート一ナトリウム一水和物である。

クレオシンＨＣｌ（クリンダマイシンＨＣｌ）は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎから販売されており、メチル７−クロロ−６，７，８−トリデオキシ−６−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−４−プロピル−Ｌ−２−ピロリジンカルボキサミド）−１−チオ−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシドの一塩酸塩である。

アベルセト（アンホテリシンＢ脂質複合体）は、Ｌｉｂｏｓｏｍｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から販売されており、［１Ｒ−（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊，６Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊、１５Ｓ^＊，１６Ｒ^＊，１７Ｒ^＊，１８Ｓ^＊，１９Ｅ、２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ^＊，３５Ｓ^＊，３６Ｒ^＊，３７Ｓ^＊）］−３３−［（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノ−ピラノシル）オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ−［３３．３．１］−ノナトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸である。

アンビソーム（アンホテリシンＢ）は、Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから販売されており、［１Ｒ−（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊，６Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊、１５Ｓ^＊，１６Ｒ^＊，１７Ｒ^＊，１８Ｓ^＊，１９Ｅ、２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ^＊，３５Ｓ^＊，３６Ｒ^＊，３７Ｓ^＊）］−３３−［（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノ−ピラノシル）オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ−［３３．３．１］−ノナ−トリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸である。

アンフォティー（アンホテリシンＢコレステロール硫酸複合体）は、Ｓｅｑｕｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から販売されており、［１Ｒ−（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊，６Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊、１５Ｓ^＊，１６Ｒ^＊，１７Ｒ^＊，１８Ｓ^＊，１９Ｅ，２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ^＊，３５Ｓ^＊，３６Ｒ^＊，３７Ｓ^＊）］−３３−［（３−アミノ−３，６−ジ−デオキシ−β−Ｄ−マンノ−ピラノシル）オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ−［３３．３．１］−ノナトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸である。

アンコボン（フルシトシン）は、ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから販売されており、５−フルオロシトシンである。

ジフロカン（フルコナゾール）は、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．から販売されており、２，４−ジフロロ−α−α’−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジルアルコールである。

フルビシンＰ／Ｇ（超微小サイズのグリセオフルビン）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから販売されている。

フルビシンＰ／Ｇ１６５および３３０（超微小サイズのグリセオフルビン）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから販売されている。

グリフルビンＶ（グリセオフルビン）は、Ｏｒｔｈｏ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌから販売されている。

Ｇｒｉｓ−ＰＥＧ（グリセオフルビン ウルトラミクロサイズ）は、Ａｌｌｅｒｇａｎから販売されている。

ラミシル（テルビナフィン塩酸）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓから販売されており、（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタナミド塩酸である。

ニゾラール（ケトコナゾール）は、Ｊａｎｓｓｅｎから販売されており、ｃｉｓ−１−アセチル−４−［４−［［２−（２，４−ジ−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジンである。

アンホテリシンＢは、［１Ｒ−（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊，６Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊、１５Ｓ^＊，１６Ｒ^＊，１７Ｒ^＊，１８Ｓ^＊，１９Ｅ，２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ^＊，３５Ｓ^＊，３６Ｒ^＊，３７Ｓ^＊）］−３３−［（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシル）−オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ−［３３．３．１］−ノナトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸である。

ロトリミン（クロトリマゾール）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから販売されており、１−（Ｏ−クロロ−α，α−ジフェニルベンジル）イミダゾールである。

ダプソン錠（ダプソン）は、Ｊａｃｏｂｕｓから販売されており、４，４’−ジアミノジ−フェニルスルホン（ＤＤＳ）である。

ジフルカン（フルコナゾール）は、Ｐｆｉｚｅｒから販売されており、２，４−ジフロロ−α−α’ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジルアルコールである。

モニスタット−デルム クリーム（ミコナゾール）はオルト・デルマトロジカル社（Ｏｒｔｈｏ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）から販売されており、１−［２，４−ジクロロ−β−｛（２，４−ジクロロベンジル）オキシ｝フェネチル］イミダゾール一硝酸塩である。

マイコスタチンクリーム（ナイスタチン）はウェストウッド−スクィブ社（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ−Ｓｑｕｉｂｂ）から販売されている。

スポラノックス（イトラコナゾール）はヤンセン・ファーマシューティカル社（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）から販売されており、（±）−１−［（Ｒ^＊）−ｓｅｃ−ブチル］−４−［ｐ−［［２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル」フェニル］−△^２−１，２，４−トリアゾリン−５−オンと、（±）−１−［（Ｒ^＊）−ｓｅｃ−ブチル］−４−［ｐ−［［２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−△^２−１，２，４−トリアゾリン−５−オン、または（±）−１−［（ＲＳ）−ｓｅｃ−ブチル］−４−［ｐ−［４−［ｐ−［［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−△^２−１，２，４−トリアゾリン−５−オンとの混合物である。

アラレン塩酸（クロロキン）はサノフィ・ファーマシューティカルズ社（Ｓａｎｏｆｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から販売されており、７−（クロロ−４−［［４−ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］−アミノ］キノリンの二塩酸塩である。

アラレン燐酸（クロロキン燐酸）はサノフィ・ファーマシューティカルズ社（Ｓａｎｏｆｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から販売されており、７−（クロロ−４−［［４−ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］アミノ］キノリン燐酸（１：２）である。

ダラプリム（ピリメタミン）はグラクソウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、５−（４−クロロフェニル）−６−エチル−２，４−ピリミジンジアミンである。

ラリアム（メフロキンＨＣｌ）はロッシュ・ラボラトリーズ社（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から販売されており、（Ｒ^＊，Ｓ^＊）−（±）−α−２−ピペリジニル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリン メタノール塩酸である。

プラケニル（ヒドロキシクロロキン硫酸）はサノフィ・ファーマシューティカルズ社（Ｓａｎｏｆｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から販売されており、２−［［４−［７−クロロ−４−キノリル］アミノ］ペンチル］エチルアミノ］エタノール硫酸（１：１）である。

カパスタット硫酸（カプレオマイシン硫酸）はドュラ・ファーマシシューティカルズ社（Ｄｕｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から販売されている。

ミアンブトール（エタンブトール塩酸）はレダリー・ラボラトリーズ社（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から販売されている。

ミコブチン（リファブチン カプセル）はファルマシア＆アップジョン社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）から販売されており、１’，４−ジデヒドロ−１−デオキシ−１，４−ジヒドロ−５’−（２−メチルプロピル）−１−オキソリファマイシンＸＩＶ、または（９Ｓ，１２Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ，１６Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｅ，２４Ｚ）−６，１６，１８，２０−テトラヒドロキシ−１−１’−イソブチル−１４−メトキシ−７，９，１５，１７，１９，２１，２５−ヘプタメチル−スピロ［９，４−（エポキシペンタデカ−１，１１，１３−トリエンイミノ）−２Ｈ−フロ−２’，３’：７，８−ナフト−［１，２−ｄ］イミダゾール−２，４’−ピペリジン］−５，１０，２６−（３Ｈ，９Ｈ）−トリオン−１６−アセテートである。

ニドラチド（イソニアチド注射）はアポテコン社（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ）から販売されている。

ペイサー（アミノサリチル酸）はヤコブス社（Ｊａｃｏｂｕｓ）から販売されており、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸である。

プリフチン（リファペンチン）はヘキスト・マリオン・ルッセル社（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ）から販売され、リファマイシン ３−［［（４−シクロ−ペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル］、または３［Ｎ−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）−ホルムイミドイル］−２，７−（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）ナフタ［２，１−ｂ］−フラン−１，１１（２Ｈ）−ジオン−２１−アセテートである。

ピラチナミド錠（ピラチナミド）はレダリー・ラボラトリー社（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から販売されており、ニコチナミドのピラジン類似体である。

リファジン（リファンピンカプセル）はヘキスト・マリオン・ルッセル社（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ）から販売されており、３−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル］リファマイシン、または５，６，９，１７，１９，２１−ヘキサヒドロキシ−２３−メトキシ−２，４，１２，１６，２０，２２−ヘプタメチル−８−［Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）−ホルムイミドイル］−２，７−（エポキシペンタデカ−［１，１１，１３］−トリエンイミノ）ナフト［２，１−ｂ］フラン−１，１１−（２Ｈ）−ジオン２１−アセテートである。

リファジンＩＶ（注射用リファンピン）はヘキスト・マリオン・ルッセル社（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ）から販売されており、３−［［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ホルムイミドイル］−２，７−（エポキシペンタ−デカ［１，１１，１３］−トリエンイミノ）ナフト［２，１−ｂ］フラン−１，１１−（２Ｈ）−ジオン−２１−アセテートである。

リファメート（リファンピンおよびイソニアチド）はヘキスト・マリオン・ルッセル社（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ）から販売されており、３−（４−メチルー１−ピペラジニルイミノメチル）リファマイシンＳＶ（リファンピン）およびイソニコチン酸ヒドラジド（イソニアチド）である。

リファーテル（リファンピン、イソニアチドおよびピラチナミド）はヘキスト・マリオン・ルッセル社（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ）から販売されており、３−（４−メチル−１−ピペラジニルイミノメチル）リファマイシンＳＶ（リファンピン）、イソニコチン酸ヒドラジド（イソニアチド）、およびニコチナミドのピラジン類似体（ピラチナミド）である。

セロマイシン（シクロセリンカプセル）はドュラ・ファーマシューティカルズ社（Ｄｕｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から販売されており、Ｒ−４−アミノ−３−イソキサゾリジノンである。

ストレプトマイシン硫酸はファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ）から販売されており、Ｏ−２−デオキシ−２−（メチルアミノ）−α−Ｌ−グルコピラノシル−（１→２）−Ｏ−５−デオキシ−３−Ｃ−ホルミル−α−Ｌ−リキソフラノシル−（１→４）−Ｎ−Ｎ’−ビス（アミノイミノメチル）−，硫酸（２：３）塩である。

タイスＢＣＧ（ＢＣＧワクチン）はオルガノン社（Ｏｒｇａｎｏｎ）から販売されており、ＣａｌｍｅｔｔｅおよびＧｕｅｒｉｎの弱毒化生Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｎｉｓ菌株である。

サイクロセリン（セロマイシンカプセル）はドュラ・ファーマシューティカルズ社（Ｄｕｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から販売されており、Ｒ−４−アミノー３−イソキサゾリジノンである。

ニドラチド（イソニアチド）はアポテコン社（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ）から販売されており、イソニコチン酸ヒドラジドである。

ウリセド（メテンアミン）はポリメディカ社（Ｐｏｌｙ Ｍｅｄｉｃａ）から販売されている。

トレカトール−ＳＣ（エチオナミド錠）はワイス−アヤースト社（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）から販売されており、２−エチルチオイソニコチナミドである。

アルフェロンＮ（インターフェロン アルファ−ｎ３）はインターフェロン・サイエンシーズ社（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から販売されており、インターフェロンアルファ−ｎ３（ヒト白血球由来）である。

クリキシバン（インディナビル硫酸）はメルク社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）から販売されており、［１（１Ｓ，２Ｒ），５（Ｓ）］−２，３，５−トリデオキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−［２−［［１，１−ジメチルエチル］アミノ］カルボニル］−４−（３−ピリジニル−メチル）−１−ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロペントナミド硫酸（１：１）である。

サイトベン（ガンシクロビル）はロッシュ社（Ｒｏｃｈｅ）から販売されており、９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］グアニンである。

サイトベン−ＩＶ（ガンシクロビルナトリウム）はロッシュ社（Ｒｏｃｈｅ）から販売されており、９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］グアニンである。

エピビル（ラミブジン）はグラクソ・ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、（２Ｒ，ｃｉｓ）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−１Ｈ）−ピリミジン−２−オンである。

ファムビル（ファンシクロビル）はスミスクライン−ビーチャム社（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）から販売されており、２−［２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１，３−プロパンジオール ジアセテートである。

フルマジン（リマンタジンＨＣｌ）はフォレスト社（Ｆｏｒｅｓｔ）から販売されており、アルファ−メチルトリシクロ−［３．３．１．１／３．７］デカン−１−メタナミン塩酸である。

フォスカビル（フォスカメトナトリウム）はアストラ社（Ａｓｔｒａ）から販売されており、ホスホノ蟻酸三ナトリウム塩である。

ヒビド（ザルシタビン）はロッシュ社（Ｒｏｃｈｅ）から販売されており、４−アミノ−１−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシリボフラノシル−２−（１Ｈ）−ピリミドンまたは２’，３’，ジデオキシリボフラノシル−２−（１Ｈ）−ピリミドンまたは２’，３’−ジデオキシシチジンである。

イントロンＡ（インターフェロン アルファ−２ｂ）はシェリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）から販売されている。

インビラーゼ（サキナビル メシレート）はロッシュ・ラボ社（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｓ）から販売されており、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド メタンスルホネートである。

ノルビル（ニトナビル）はアボット社（Ａｂｂｏｔｔ）から販売されており、［５Ｓ−（５Ｒ^＊，８Ｒ^＊，１０Ｒ^＊，１１Ｒ^＊）］−１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジ−オキソ−８，１１−ビス（フェニル−メチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−Ｂ−オイック酸，５−チアゾリルメチルエステルである。

レベトロール（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドであるリバビリン）とイントロンＡ（インターフェロン アルファ−２ｂ）とを含むレベトロン複合療法剤がシェリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）から販売されている。

レスクリプター（デラビルジン メシレート）はファルマシア＆アップジョン社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）から販売されており、ピペラチン，１−［３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−ピリジニル］−４−［［５−（メチルースルホニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル，モノメタンスルホネートである。

レトロビル（チズブジン）はグラクソ−ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、３’−アジド−３’−デオキシチミジンである。

レトロビルＩＶ（チズブジン）はグラクソ−ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、３’−アジド−３’−デオキシチミジンである。

シンメトレル（アマンタジン塩酸）はメドインミューン社（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｉｎｃ．）から販売されており、ヒト化モノクローナル抗体（ＩｇＧ１_ｘ）である。

バルトレックス（バラシクロビルＨＣｌ）はグラクソ ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、Ｌ−バリン，２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルエステル，一塩酸である。

ビデックス（ジダノシン）はブリストル−マイヤー スクイブ オンコロジー／イムノロジー社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）から販売されており、２’，３’−ジ−デオキシイノシンである。

ビナセプト（ネルフィナビル メシレート）はアグロン社（Ａｇｏｕｒｏｎ）から販売されており、［３Ｓ−［２（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊），３α，４ａβ，８ａβ］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミド一メタンスルホネート（塩）である。

ビラムーン（ネビラピン）はロキサン社（Ｒｏｘａｎｅ）から販売されており、１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−］［１，４］ジアゼピン−６−オンである。

ビラゾール（リバビリン）はＩＣＮ社から販売されており、１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。

ビスチド（シドフォビル）はギレド サイエンシス社（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から販売されており、１−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ホスフォノメトキシ）プロピル］シトシン二水加物（ＨＰＭＰＣ）である。

ゼリト（スタブジン（ｄ４Ｔ））はブリストル−マイヤー スクイブ オンコロジー／イムノロジー社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｎｏｌｏｇｙ）から販売されており、２’，３’−ジデヒドロ−３’デオキシチミジンである。

シンメトレルシロップ（アマンタジンＨＣｌ）はエンド・ラボ社（Ｅｎｄｏ Ｌａｂｓ）から販売されており、１−アダマンタンアミン塩酸である。

コンビビル錠（ラミドゥビン）はグラクソ・ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジンである。

ゾビラックス（アシクロビル）はグラクソ・ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、２−アミノ−１，９−デヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエチオキシ）メチル］−６Ｈ−プリン−６−オンである。

ダプソン錠（ダプソン）はヤコブス社から販売されており、４，４’−ジアミノジフェニルスルホン（ＤＤＳ）である。

ダラプリム（ピリメタミン）はグラクソ・ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、５−（４−クロロフェニル）−６−エチル−２，４−ピリミジンジアミンである。

フラジル３７５（メトロニダゾール）はサール社（Ｓｅａｒｌｅ）から販売されており、２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−エタノールである。

フラジルＥＲ錠（メトロニダゾール）はサール社から販売されており、２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−エタノールである。

フラジルＩ．Ｖ．（メトロニダゾール）はＳＣＳ社から販売されており、２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−エタノールである。

フロキソン（フラゾリドン）はロバーツ社（Ｒｏｂｅｒｔｓ）から販売されており、３−（５−ニトロフルフリリデン−アミノ）−２−オキサゾリジノンである。

メプロン（アトバクオン）はグラクソ・ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、ｔｒａｎｓ−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオンである。

ニュートレキシン（トリメトレキセート グルクロネート）はＵ．Ｓ．バイオサイエンス社から販売されており、２，４−ジアミノ−５−メチル−６−［（３，４，５−トリメトキシアニリノ）メチル］キナゾリン モノ−Ｄ−グルクロネートである。

シプロ（シプロフロキサシンＨＣｌ）はバイエル社（Ｂａｙｅｒ）から販売されており、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−１（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸の一塩酸、一水加塩である。

フロキシン（オフロキサシン）はオルト−マックネイル・ファーマシューティカル社（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）から販売されており、（±）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−［１，３，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸である。

レバキン（レボフロキサシン）はオルト−マックネイル・ファーマシューティカル社（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）から販売されており、（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）７−オキソ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、半水加物である。

マザキン（ロメフロキサシンＨＣｌ）はユニメド社（Ｕｎｉｍｅｄ）から販売されており、（±）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロー７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の一塩酸塩である。

ノロキシン（ノルフロキサシン）はメルク社（Ｍｅｒｃｋ）から販売されており、１−エチルー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸である。

ペネトレックス（エノキサシン）はローネープーラン ローラ社（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）から販売されており、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、一倍半水加物である。

ラキサル（グレパフロキサシンＨＣｌ）はグラクソ ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロー５ーメチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸一塩化物一倍半水加物である。

トロバン（トロバフロキサシン メシレート）はファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ）から販売されており、（１α，５α、６ａ）−７−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、一メタンスルホン酸塩である。

ザガム（スパルフロキサシン）はローネープーラン ローラ社（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）から販売されており、５−アミノ−１−シクロプロピル−７−ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である。

バクトリム（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）はロッシュ・ラボ社（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｓ）から販売されており、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン（トリメトプリム）およびＮ^１−（５−メチル−３−イソキサゾリル）スルファニルアミド（スルファメトキサゾール）である。

バクトリムＤＳ（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール、二倍効果）はロッシュ ラボ（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｓ）社から販売されており、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン（トリメトプリム）およびＮ^１−（５−メチル−３−イソキサゾリル）スルファニルアミド（スルファメトキサゾール）である。

ペジアゾール（エリスロマイシンエチルスクシネートおよびスルフイサキサゾールアセチル）はロス社（Ｒｏｓｓ）から販売されており、エリスロマイシン ２’−（エチルスクシネート）およびＮ’−アセチルスルフイサキサゾールである（スルフイソキシゾールはＮ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ−スルファニリルアセタミドである）。

セプトラ（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）はモナーク（Ｍｏｎａｒｃｈ）社から販売されており、５−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン（トリメトプリム）および４−アミノーＮ−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（スルファ−メトキサゾール）である。

セプトラＤＳ（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）はモナーク社（Ｍｏｎａｒｃｈ）から販売されており、５−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン（トリメトプリム）および４−アミノーＮ−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（スルファ−メトキサゾール）である。

コ−トリモキサゾールはトリメトプリム（Ｔ）とスルホンアミド スルファメトキサゾール（Ｓ）とからなる複合化学療法剤である；それらの比は１：５である。これは微生物中の葉酸合成を持続的に遮断するために殺菌性である。コ−トリモキサゾールの抗菌スペクトルは多くのグラム陽性およびグラム陰性好気菌、クラミジア、ノカルジア、プロトゾア（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）などを含む。ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓに対するその有用性の他に、コ−トリモキサゾールは主としてグラム陽性好気性菌（***症）、ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉおよびｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ（呼吸気道感染症および耳炎）に対して実際的に重要である。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｆｏｍｅｄ．ｏｒｇ／１００ｄｒｕｇｓ／ｃｔｒｉｆｒａｍ．ｈｔｍｌ。

バクトリムＩ．Ｖ．注入用（スルファメトキサゾール）はロッシュ・ラボ社から販売されている。

ペディアゾール（エリスロマイシン エチルスクシネートおよびスルフイサキサゾールアセチル）はロス社（Ｒｏｓｓ）から販売されており、エリスロマイシン ２’−（エチルスクシネート）およびＮ’アセチルスルフイソキサゾールである（スルフイソキサゾールはＮ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ−スルファニリルアセタミドである）。

フラダンチン（ニトロフラントイン）はドュラ社（Ｄｕｒａ）から販売されており、１−［［（５−ニトロ−２−フラニル）メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオンである。

マクロビド（ニトロフラントイン一水加物マクロ結晶）はプロクター＆ギャンブル ファーマシューティカルズ（Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から販売されており、１−［［［５−ニトロ−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２−４−イミダゾリジンジオン一水加物である。

マクロダンチン（ニトロフラントイン マクロ結晶）はプロクター＆ガンブル ファーマシューティカルズ社から販売されており、１−［［［５−ニトロ−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２−４−イミダゾリジン−ジオンである。

モヌロール サチェット（ホスホマイシン トロメタミン）はフォレスト社（Ｆｏｒｅｓｔ）から販売されており、（１Ｒ，２Ｓ）−（１，２−エポキシプロプピル）ホスホン酸と２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールとの複合物（１：１）である。

ネググラムカプレット（ナリジックス酸）はサノフィ社（Ｓａｎｏｆｉ）から販売されており、１−エチル−１，４−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸である。

セプトラ（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）はモナーク社（Ｍｏｎａｒｃｈ）から販売されており、５−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン（トリメトプリム）および４−アミノ−Ｎ−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（スルファ−メトキサゾール）である。

セプトラＤＳ（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）はモナーク社（Ｍｏｎａｒｃｈ）から販売されており、５−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン（トリメトプリム）および４−アミノ−Ｎ−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（スルファ−メトキサゾール）である。

ウリセド（防腐剤メテナミン、メチレンブルー、フェニルサリチレート、安息香酸および副交感神経遮断薬（硫酸アトロピン）ヒオスシアミンの複合物）はポリメディカ社（Ｐｏｌｙ Ｍｅｄｉｃａ）から販売されている。

ウロビオティック−２５０カプセル（オキシテトラサイクリンＨＣｌ、スルファメチゾールおよびフェナゾピリジンＨＣｌ）はファイザーから販売されている。

ウロキド酸Ｎｏ．２錠（メテナミン マンデレート）はビーチ（Ｂｅａｃｈ）社（Ｐｏｌｙ Ｍｅｄｉｃａ）から販売されている。

バクトロバン（ムピロシン）はスミスクライン−ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）から販売されており、（αＥ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３−エポキシ−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキシル］テトラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−β−メチル−２Ｈ−ピラン−２−クロトン酸、９−ヒドロキシノナン酸エステル、カルシウム塩（２：１）、二水加物である。

眼科用クロロマイセチン（クロラムフェニコール）はモナーク社（Ｍｏｎａｒｃｈ）から販売されており、（１）２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］アセタミド、および（２）Ｄ−ｔｈｒｅｏ−（−）−２，２−ジクロロ−Ｎ−［β−ヒドロキシ−α−（ヒドロキシメチル）−ｐ−ニトロフェネチル］アセタミドである。

コルチスポリン（ネオマイシンおよびポリミキシンβスルフェートおよびヒドロコルチゾンアセテート クリーム）はモナーク社から販売されており、２１−（アセチルオキシ）−１１β，１７−ジヒドロキシプレグネ−４−エン−３，２０−ジオンである。

アイロタイシン（エリスロマイシン眼軟膏）はディスタ社（Ｄｉｓｔａ）から販売されており、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリ−デオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオンである。

ネオデカドロン（硫酸ネオマイシン−燐酸デキサメサゾンナトリウム）はメルク社から販売されており、９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−（ホスホノオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン二ナトリウム塩である。

ポリトリム（トリメトプリムおよび硫酸ポリミキシンβ眼科用液）はアレルガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ）から販売されており、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン（トリメトプリム）、およびポリミキシンＢ_１およびＢ_２の硫酸塩（ポリシキシンβスルフェート）である。

テラ−コートリル（オキシテトラサイクリンＨＣｌおよび酢酸ヒドロコルチゾン）はファイザー社から販売されている。

トブラデックス（トブラマイシンおよびデキサメサゾン眼科用懸濁液および軟膏）はアルコン社（Ａｌｃｏｎ）から販売されており、Ｏ−３−アミノ−３−デオキシ−ａ−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−ａｏ−［２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−１（１→６）］−２−デオキシ−Ｌ−ストレプタミンである。デキサ−メサゾン：化学名：９−フルオロ−１１ｂ，１７，２１−トリヒドロキシ−１６ａ−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン。

ビラ−Ａ眼軟膏、３％（ビダラビン）はモナーク社（Ｍｏｎａｒｃｈ）から販売されており、９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン一水加物である。

チブロキシン（ノルフロキサシン眼科用液）はメルク社（Ｍｅｒｃｋ）から販売されており、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン−カルボン酸である。

シロキサン眼科用液、（シプロフロキサシンＨＣｌ）はアルコン社（Ａｌｃｏｎ）から販売されており、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン−カルボン酸の一塩酸、一水加塩である。

オクフロックス眼科用液（オフロキサシン）はアレルガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ）から販売されており、（±）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７−Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸である。

ブレファミド眼軟膏（スルフアセタミドナトリウムおよび酢酸プレドニゾロン）はアレルガン社から販売されており、Ｎ−スルファニリル−アセタミド一ナトリウム塩、一水加物（スルフアセタミドナトリウム）および１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−アセテート（酢酸プレドニゾロン）である。

ブレファミド眼科用懸濁液（スルフアセタミドナトリウムおよび酢酸プレドニゾロン）はアレルガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ）から販売されており、Ｎ−スルファニリル−アセタミド一ナトリウム塩、一水加物（スルフアセタミドナトリウム）および１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−アセテート（酢酸プレドニゾロン）である。

Ａ／Ｔ／Ｓ（エリスロマイシン）はヘキスト・マリオン・ルッセル社（Ｈｏｅｓｃｈｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ）から販売されており、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリ−デオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオンである。

バクトロバン（ムピロシン）はＳＫＢ社から販売されており、（αＥ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３−エポキシ−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキシル］テトラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−β−メチル−２Ｈ−ピラン−２−クロトン酸、９−ヒドロキシノナン酸とのエステル、カルシウム塩（２：１）、二水加物である。

ベンザマイシン（エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル局所用ゲル）はデルミク社（Ｄｅｒｍｉｋ）から販売されており、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラ−デカン−２，１０−ジオン（エリスロマイシン）である。

ベタジン（ポビドン−ヨード）はパードュー・フレデリック社（Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ）から販売されている。

クレオシンＴ（燐酸クリンダマイシン局所用液）はファルマシア＆アップジョン社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）から販売されており、メチル−７−クロロ−６，７，８−トリデオキシ−６−［［（１−メチル−４−プロピル−２−ピロリジニル）−カルボニル］アミノ］−１−チオ−（２Ｓ−トランス）−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−Ｉ−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド−２−（ジヒドロゲンホスフェート）である。

クリンデツ（燐酸クリンダマイシン ガーゼ）はスティーフェル社（Ｓｔｉｅｆｅｌ）から販売されており、メチル−７−クロロ−６，７，８−トリデオキシ−６−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−４−プロピル−Ｌ−２−ピロリジン−カルボキサミド）−１−チオ−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド−２−ジヒドロゲンホスフェートである。

エムゲル（エリスロマイシン）はグラクソ・ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラ−デカン−２，１０−ジオンである。

エリセット（エリスロマイシン局所用液）はオルト・デルマトロジカル社（Ｏｒｔｈｏ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）から販売されており、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラ−デカン−２，１０−ジオンである。

クラロン（スルフアセタミドナトリウム ローション）はデルミク社（Ｄｅｒｍｉｋ）から販売されている。

マイコスタチン（ナイスタチン クリーム）はウェストウッド−スクィブ社（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ−Ｓｑｕｉｂｂ）から販売されている。

テラマイシンＺ（エリスロマイシン局所用液）はメディシス社（Ｍｅｄｉｃｉｓ）から販売されており、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチル−アミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］−オキシ］オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオンである。

Ｔ−Ｓｔａｔ（エリスロマイシン）はウェストウッド−スクィブ社（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ−Ｓｑｕｉｂｂ）から販売されており、（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊，７Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオンである。

エキセルデルム（硝酸スルコナゾール）はウェストウッド−スクィブ社（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ−Ｓｑｕｉｂｂ）から販売されており、（±）−１−［２，４−ジクロロ−β−［（ｐ−クロロベンジル）−チオ］−フェネチル］イミダゾール一硝酸塩である。

フンギゾン（アンホテリシンＢ経口懸濁液）はブリストル−マイヤーズ・スクィブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）から販売されており、［１Ｒ−（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊，６Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１１Ｒ^＊、１５Ｓ^＊，１６Ｒ^＊，１７Ｒ^＊，１８Ｓ^＊，１９Ｅ、２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ^＊，３５Ｓ^＊，３６Ｒ^＊，３７Ｓ^＊）］−３３−［（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシル）−オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ−［３３．３．１］−ノナトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸である。

ラミシル（塩酸テルビナフィン クリーム）はノバルティス社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から販売されており、（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メタナミドの塩酸塩である。

ラプロックス（シクロピロキソールアミン）はヘキスト・マリオン・ルッセル社から販売されており、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、２−アミノ−エタノール塩である。

ロトリミン（クロトリマゾール）はシェリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）から販売されており、１−（Ｏ−クロロ−α，α−ジフェニルベンジル）イミダゾールである。

ロトリゾン（クロトリマゾールおよびベタメサゾンジプロピオネート）はシェリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）から販売されており、１−（Ｏ−クロロ−α，α−ジフェニルベンジル）イミダゾール（クロトリマゾール）および９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１７，２１−ジプロピオネート（ベタメサゾンジプロピオネート）である。

メンタックス（ブテナフィンＨＣｌ）はペネデルム社（Ｐｅｎｅｄｅｒｍ）から販売されており、Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメチルアミン塩酸である。

モニスタット−デルム（硝酸ミコナゾール）はオルト・デルマトロジカル社（Ｏｒｔｈｏ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）から販売されており、１−［２，４−ジクロロ−β−｛（２，４−ジクロロベンジル）オキシ｝フェネチル］イミダゾール一硝酸塩である。

ミセレックス（クロトリマゾール）はアルザ社（Ａｌｚａ）から販売されており、［１−（Ｏ−クロロ−α，α−ジ−フェニルベンジル）イミダゾールである。

マイコスタチン（ナイスタチン）はウェストウッド−スクィブ社から販売されている。

ナフチン（ナフチフィンＨＣｌ）はアレルガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ）から販売されており、（Ｅ）−Ｎ−シンナミル−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メチルアミン塩酸塩である。

ニゾラール（ケトコナゾール）はヤンセン社（Ｊａｎｓｓｅｎ）から販売されており、ｃｉｓ−１−アセチル−４［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−ピペラジンである。

ニストップ（ナイスタチン）はパドック社（Ｐａｄｄｏｃｋ）から販売されている。

オキシスタット（硝酸オキシコナゾール）はグラクソ・ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、２’，４’−ジクロロ−２−イミダゾール−１−イルアセトフェノン−（Ｚ）−［Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）オキシム一硝酸塩である。

セルサンＲｘ（２．５％セレニウムスルフィド ローション）はロス社（Ｒｏｓｓ）から販売されている。

スペクタゾール（硝酸エコナゾール）はオルト・デルマトロジカル社（Ｏｒｔｈｏ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）から販売され、１−［２−｛（４−クロロフェニル）メトキシ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール一硝酸塩である。

デナビル（ペンシクロビル クリーム）はスミスクライン−ビーチャム社（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）から販売されており、９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンである。

ゾビラックス（アシクロビル）はグラクソ−ウェルカム社（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から販売されており、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−６Ｈ−プリン−６−オンである。

ベンザシェイブ（過酸化ベンゾイル）はメディイス社（Ｍｅｄｉｃｉｓ）から販売されている。

ベタジン（ポビドン−ヨード）はパーデュー・フレドリック社（Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ）から販売されている。

ベタセプト（クロルヘキシジン グルコナート）はパーデュー・フレドリック社（Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ）から販売されている。

カタフィル（石鹸代替物）はガラデルマ社（Ｇａｌａｄｅｒｍａ）から販売されている。

クロルパクチンＷＣＳ−９０（オキシクロロセンナトリウム）はガーディアム・ラボラトリーズ社（Ｇｕａｒｄｉａｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から販売されている。

ダプソン錠（ダプソン）はヤコブ社（Ｊａｃｏｂｕｓ）から販売されており、４，４’−ジアミノ−ジフェニルスルホン（ＤＤＳ）である。

デスカム−Ｅ（過酸化ベンゾイル）はウェストウッド−スクィブ社（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ−Ｓｑｕｉｂｂ）から販売されている。

デスカム−Ｘ（過酸化ベンゾイル）はウェストウッド−スクィブ社（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ−Ｓｑｕｉｂｂ）から販売されている。

ヒビクレンズ（クロルヘキシジン グルコナート）はゼネカ社（Ｚｅｎｅｃａ）から販売されている。

ヒビスタット（クロルヘキシジン グルコナート）はゼネカ社（Ｚｅｎｅｃａ）から販売されている。

インプレゴン（テトラクロロサリチルアニリド２％）はフレミング社（Ｆｌｅｍｉｎｇ）から販売されている。

メトロクリーム（メトロニダゾール）はガラデルマ社（Ｇａｌａｄｅｒｍａ）から販売されており、２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノールである。

メトロゲル（メトロニダゾール）はガラデルマ社（Ｇａｌａｄｅｒｍａ）から販売されており、２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールー１−エタノールである。

ノリテート（メトロニダゾール）はデルミク社（Ｄｅｒｍｉｋ）から販売されており、２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールー１−エタノールである。

フィゾヘックス（ヘキサクロロフェンデタージェント クレンザー）はサノフィ社（Ｓａｎｏｆｉ）から販売されており、２，２’−メチレン−ビス［３，４，６−トリクロロフェノール］である。

スルファセット−Ｒ（スルファセタミドナトリウム１０％および硫黄５％）はデルミク社（Ｄｅｒｍｉｋ）から販売されている。

スルファミロン（酢酸マテニド）はベルテク社（Ｂｅｒｔｅｋ）から販売されており、α−アミノ−ｐ−トルエンスルホンアミド一酢酸である。

トリアズ（過酸化ベンゾイル）はメディシス社（Ｍｅｄｉｃｉｓ）から販売されている。

バノキシド−ＨＣ（過酸化ベンゾイル ヒドロコーチゾン）はデルミク社（Ｄｅｒｍｉｋ）から販売されており、１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ヒドロコーチゾン）である。

アクチシン（ペルメトリン）はペネデルム社（Ｐｅｎｅｄｅｒｍ）から販売されており、（±）−３−フェノキシ−ベンジル−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレートである。

エリマイト（ペルメトリン）はアレルガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ）から販売されており、（±）−３−フェノキシ−ベンジル−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレートである。

オイラックス（クロタミトン）はウェストウッド−スクィブ社（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ−Ｓｑｕｉｂｂ）から販売されており、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−メチルフェニル）−２−ブテナミドである。

リンダンローションＵＳＰ１％（リンダン）はアルファーマ社（Ａｌｐｈａｒｍａ）から販売されている。

エフデックス（フルオロウラシル）はＩＣＮ社から販売されており、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオンである。

フルオロプレックス（フルオロウラシル）はアレルガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ）から販売されており、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオンである。

フラダンチン経口懸濁液（ニトロフラントイン）はドュラ社（Ｄｕｒａ）から販売されており、１−［［５−ニトロ−２−フラニル）メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオンである。

ザイボックス（リネゾリド）はファルマシア＆アップジョン社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）から販売されている。

（精神安定剤）
本発明の治療および／または予防薬は、精神異常、例えば統合失調症、臨床的うつ病または薬物性精神病などを処置および／または予防するために使用する薬物またはその他の作用物質類でもよい。以下に列挙する精神安定剤、または治療的または診断的効果をあらわすことが知られているか、または発見されたその他のこの種の作用物質は全て、Ｋ_Ｃａおよび／またはＫ_ＡＴＰチャンネルの直接的アゴニストまたは間接的アクチベータの１種類以上と共により効果的に送達される。

抗精神病薬は例えばクロルプロマジン（トラジン）、フルフェナジン（ペルミチル）、トリフルオペラジン、トリフルオマジン（ベスピリン）、チオリダジン（メラリル）、チオチキセン（ナバン）、ハロペリドール（ハルドール）、リスペリドン（リスペリダル）、クロザピン（クロザリル）、オランゼピン（ジプレキサ）、ラクロプリド、レモキシプリド、ペルフェナジン、フルペンチキソ−ル−シス、Ｓ−スルピリド、モリンドン（モバン）、プロクロールペラジン（コンパジン）、ロキサピン（ロキシタン）、およびメソリダジン（セレンチル）を含む。

抗うつ剤は例えば三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、および異形的抗うつ剤を含む。その他の非制限的例としてはマプロチリン（ルディオミル）、デシプラミン（ノルプラミン、ペルトフラン）、ノルトリピリン（パメロール）、プロトリプチリン（ビバクチル）、アモキサピン、ドキセピン（アダピン、シネカン）、ブプロピオン（ウェルブトリン）、ミルタザピン（レメロン）、ネファゾドン（セルゾン）、トラゾドン、トリミプラミン（スルモンチル）、セルトラリン（ゾロフト）、パロキセチン（パキシル）、フルオキセチン（プロザク）、ベンラファキシン（エフェキサー）、リチウム、アミトリプチリン（エラビル）、イミプラミン（トフラニル）、ノルトリプチリン、フェネルジン（ナルジル）、トラニルシプロミン（パルネート）、ネファゾドン、トラゾドン（デシレル）、およびアモキサピン（アセンジン）などがある。

抗不安薬は例えばベンゾジアゼピン、ロラゼパム（アチバン）、ブスピロン（ブスパル）、プラゼパム（セントラックス）、クロナゼパム（クロノピン）、クロルジアゼポキシド（リブリウム）、オキサゼパム（セラックス）、クロラゼペート（トランキセン）、ジアゼパム（バリウム）、アルプラゾラム（キサナックス）およびハラゼパムを含む。

（抗けいれん薬）
本発明の治療および／または予防薬はけいれんまたは脳卒中、例えばてんかんなどを特徴とする異常を処置および／または予防するために使用する薬物またはその他の作用物質でよい。以下に列挙する抗けいれん薬、または治療的または診断的効果をあらわすことが知られているか、または発見されたその他のこの種の作用物質は全て、Ｋ_Ｃａおよび／またはＫ_ＡＴＰチャンネルの直接的アゴニストまたは間接的アクチベータの１種類以上と共により効果的に送達できる。

抗けいれん薬には例えばバルプロン酸（デパケン、デパコート）、フェニトイン（ジランチン）、カルバマゼピン（テグレトール）、エトスキシミド（ザロンチン）、メトスクシミド（セロンチン）、アセタゾールアミド（ジアモックス）、フェルバメート（フェルバトール）、クロナゼパム（クロノピン）、ラモトリジン（ラミクタル）、フェノバリトール（ルミナルなど）、メフォバルビタール（メバラル）、メフェニトイン（メサントイン）、フェンスキシミド（ミロンチン）、プリミドン（マイソリン）、ガルバペンチン（ニューロンチン）、パラメタジオン（パラジオン）、エテトイン（ペガノン）、フェナセミド（フェヌロン）、トピラメート（トパマックス）、クロルアゼペート（トランキセン）、トリメタジオン（トリジオン）、ロラゼパム（アチバン）およびジアゼパム（バリウム）が含まれる。

（抗神経変性薬）
本発明の治療および／または予防薬は、パーキンソン病などの神経変性疾患を処置および／または予防するために使用する薬物またはその他の作用物質でよい。以下に列挙する抗神経変性薬または治療的または診断的効果をあらわすことが知られているかまたは発見されたその他のこの種の作用物質は全て、Ｋ_Ｃａおよび／またはＫ_ＡＴＰチャンネルの直接的アゴニストまたは間接的アクチベータの１種類以上と共により効果的に送達できる。

抗神経変性薬には例えば、抗コリン作動薬、ドーパミン前駆体（例えばＬ−ドーパ（シネメット、カルビドーパ））、ＣＯＭＴインヒビター、ドーパミン受容体アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ブロモクリプチン（パーロデル）、ペルゴリド（ペルマックス）、ベンヅトロピン（コゲンチン）、アマンタジン（シンメトレル）、トリヘキシフェニジル（アルタン）およびデプレニル（エルデプリル、セレギリン）、フペルジンＡ、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）インヒビター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばナメンダ（メマンチン））、およびコリンエステラーゼインヒビター（例えばアリセプト（ドネペジル）、レミニル（ガランタミン）、エキセロン（リバスチグミン）、コグネックス（タクリン）がある。

（抗卒中薬）
本発明の治療および／または予防薬は、脳卒中を処置および／または予防するために使用される薬またはその他の作用物質でよい。以下に列挙する抗卒中薬、または治療的または診断的効果をあらわすことが知られているかまたは発見されたその他のこの種の作用物質は、Ｋ_Ｃａおよび／またはＫ_ＡＴＰチャンネルの直接的アゴニストまたは間接的アクチベータの１種類以上と共により効果的に送達できる。

抗卒中薬には例えば血栓溶解剤（組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）；プロウロキナーゼ（ｒ−ｐｒｏＵＫ）など）、抗血小板薬（アスピリン、アブシキシマブ（レオプロ）、オザグレルなど）；抗凝固剤（ワルファリン、ヘパリン、ヘパリノイドなど）；血小板凝集インヒビター（ジピリダモールなど）；神経保護薬（例えばカルシウムチャンネルアンタゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、グルタメートアンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストおよびモジュレータ、アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターアンタゴニスト、膜安定剤、増殖因子、およびグリシンサイトアンタゴニストなど）；チエノピリジン類（チクロピジン、クロピドグレル）；アンジオテンシン変換酵素インヒビター類；ＨＭＧ−ｃｏＡＳＥ還元酵素インヒビター類；アルファ−アドレナリン作動性遮断薬；ベータ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；抗線維素溶解剤（例えばトラネキサム酸；シクロカプロン）；カルシウムチャンネルブロッカー類（ニモジピンなど）；ステロイド類（酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコーチゾンなど）；脂質過酸化インヒビター類（例えばチリラザドメシレート）、陰イオンチャンネルブロッカー類（ニゾフェノンなど）；およびセレブリルがある。

（アドレナリン作動薬）
以下に列挙する抗卒中薬、または治療的または診断的効果をあらわすことが知られているかまたは発見されたその他のこの種の作用物質は全て、Ｋ_Ｃａおよび／またはＫ_ＡＴＰの直接的アゴニストまたは間接的アクチベータの１種類以上と共により効果的に送達できる。

本発明に使用できるアドレナリン作動薬は例えばカテコールアミン、アルファ−アドレナリン作動薬、ベータ−アドレナリン作動薬を含む。アドレナリン作動薬の典型的非制限的例にはイソエタリン、ミドドリンｈｃｌ、アンフェタミン／デキストロアンフェタミン、メトアンフェタミンおよびｄ−アンフェタミンスルフェートなどが含まれる。

アドレナリン作動薬を開示した米国特許の非制限的例は、米国特許第５，０９１，５２８号、第５，０９１，５２８号、第４，８３５，１５７号、第５，７０８，０１５号、第５，５９４，０２７号、第５，５８０，８９２号、第５，５７６，３３２号、第５，５１０，３７６号、第５，４８２，９６１号、第５，３３４，６０１号、第５，２０２，３４７号、第５，１３５，９２６号、第５，１１６，８６７号、第５，０９１，５２８号、第５，０１７，６１８号、第４，８３５，１５７号、第４，８２９，０８６号、第４，５７９，８６７号、第４，５６８，６７９号、第４，４６９，６９０号、第４，３９５，５５９号、第４，３８１，３０９号、第４，３６３，８０８号、第４，３４３，８００号、第４，３２９，２８９号、第４，３１４，９４３号、第４，３１１，７０８号、第４，３０４，７２１号、第４，２９６，１１７号、第４，２８５，８７３号、第４，２８１，１８９号、第４，２７８，６０８号、第４，２４７，７１０号、第４，１４５，５５０号、第４，１４５，４２５号、第４，１３９，５３５号、第４，０８２，８４３号、第４，０１１，３２１号、第４，００１，４２１号、第３，９８２，０１０号、第３，９４０，４０７号、第３，８５２，４６８号、および第３，８３２，４７０号である。

（サイトカイン類および治療用蛋白類）
本発明の治療および／または予防薬はサイトカインまたは治療用蛋白類である。以下に列挙するサイトカインまたは治療用蛋白、または治療的または診断的効果をあらわすことが知られているかまたは発見されたその他のこの種の作用物質は全て、Ｋ_Ｃａおよび／またはＫ_ＡＴＰチャンネルの直接的アゴニストまたは間接的アクチベータの１種類以上と共に、より効果的に送達できる。

サイトカイン類の代表的、非制限的例には、インターフェロン（ＩＮＦ）、インターロイキン、ペプチド増殖因子、コロニー形成刺激因子、増殖阻止および分化因子がある。インターフェロン類は例えばＩＮＦ−α（イントロンＡ（インターフェロン アルファ−２ｂ）、ロフェロン−Ａ（インターフェロン アルファ−２ａ）、インフェルゲン（インターフェロン アルファコン−１）、ＰＥＧ−イントロンＡ（ペグ化インターフェロン アルファ−２）、ペガシス（ペグ化インターフェロン アルファ−２ａ）；ＩＮＦ−β（アボネックス（インターフェロン ベータ−１ａ）、ベタセロン／ベタフェロン（インターフェロン ベータ−１ｂ）、レビフ（インターフェロン ベータ−１ａ）、レビフ（インターフェロン ベータ １ａ）、アボネックス（ベータ インターフェロン）；ＩＮＦ−γ（Ｃｉｒｅｌｌｉ Ｒら、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ（１９９６）５（Ｓｕｐｐｌ １）：ｐ．２２−３０）がある。インターロイキン類には例えばプロロイキン（インターロイキン−２）、イムナス（インターロイキン−２）、インターロイキン２、インターロイキン−２融合蛋白類、ヌバンス（インターロイキンー４受容体）、インターロイキン−８およびインターロイキン−１２が含まれる。コロニー刺激因子には例えばオイポゲン（フィルグラスチム）、ノイメガ（オプレルベキン）およびＳＤ−０１（顆粒球コロニー形成刺激因子）がある。

治療用蛋白の代表的非制限的例には、例えばエリスロポエチン類（例：プロクリット／ＥＰＯ／エプレックス（エポエチン アルファ）、エポギン（エポエチン ベータ）、ネオレコルモン エスポ（エポエチン アルファ）、新赤血球生成刺激蛋白（ＮＥＳＰ）、エポギン／エポック、ダイネポなど）；インスリン類（例：ノボリン（インスリン）、フムリン（インスリン）、フマログ、ヒトインスリン、イレチン（インスリン）、ランタス（インスリン）、ノボラピド（インスリンアスパルト））；プラスミノーゲンアクチベータ類（例：アクチバス（アルテプラーゼ）、アクチリス（アルテプラーゼ）、アボキナーゼ（ウロキナーゼ）、ラピリシン／レタバーゼ（レトプラーゼ）、ストレプターゼ（ストレプトキナーゼ）、ソリナーゼ（パミテプラーゼ）、ラノテプラーゼ、ＴＮＫａｓｅ（テネテプラーゼ））；増殖ホルモン類（例えば、ゲノトロピン／ヌートロピン（組換えソマトロピン）、フマトロープ（組換えソマトロピン）、ノルジトロピン（組換えソマトロピン）、セロスチム（ｒＨＧＨ）、サイゼン（組換えソマトロピン）、ゲレフ（セルモレリン アセテート））がある；
モノクローナル抗体類は例えばレオプロ（アブシキシマブ）、リツキサン／マブテラ（リツキスマブ）、ヘルセピン（トラスツズマブ）、レミケイド（インフリキシマブ）、オルトクローンＯＫＴ３（ムロモナブ−ＣＤ３）、ゼナパックス（ダクリズマブ）、シムレクト（バシリキシマブ）、ベキサール（ヨウ素１３１トシツモマブ結合体）、セガード（アフェリオモマブ）、レオプロ（アブシキシマブ）、レオプロ／フラグミン結合オリズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５）、ゼバリン（イブリツモマブ チウエキセタン）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）などを含む。

（免疫毒素および免疫抑制剤）
本発明の治療的および／または予防的作用物質は免疫毒素または免疫抑制剤でもよい。以下の免疫毒素または免疫抑制剤、または治療的または診断的効果を示すことが知られている、または発見されたその他のこの種の作用物質の全ては、Ｋ_Ｃａおよび／またはＫ_ＡＴＰチャンネルの直接的アゴニストまたは間接的アクチベータの１種類以上と共により効果的に送達できる。

免疫毒素の代表的非制限的例には、ＳＳ１−ＰＥ３８（ネオファーム）；ＬＭＢ−１，７，２，９；ＳＧＮ−１０（ＢＲ９６ｓＦｖ−ＰＥ４０）（シアトルゲネティックス）；ｈＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（リガンド標的化毒素）（ネオファーム）；抗−Ｔａｃ（Ｆｖ）−ＰＥ３８；および免疫毒素ＢＬ２２；悪性脳腫瘍の免疫毒素治療の総説として、Ｒｕｓｔａｎｚａｄｅｈ Ｅ Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．（２００３）６４（１−２）：１０１−１６を参照されたい。

免疫抑制剤の代表的非制限的例には、アザチオプリム（イムラン）、シクロホスファミド（シトキサン）、シクロスポリン（サンドインミューン）、ミコフェノレート（ＭＦＭまたはＣｅｌｌＣｅｐｔ）およびメルカプトプリン（６−ＭＰ）などがある。

（遺伝子治療）
本発明のＫ_ＣａまたはＫ_ＡＴＰの直接的アゴニストまたは間接的アクチベータと組み合わせて、および／または交互に供給する治療および／または予防薬は、遺伝子治療に有用な作用物質、すなわちＤＮＡ発現ベクター、オリゴヌクレオチド薬物類、ウィルス粒子、ベクターなどでもよい。

遺伝子治療薬を含むベクター類（感染性ウィルス粒子またはプラスミド）と共に導入することができる真核細胞は、非制限的に一次細胞、例えば一次有核血液細胞、例えば白血球、顆粒球、単球、マクロファージ、リンパ球（Ｔ−リンパ球およびＢ−リンパ球を含む）、全能幹細胞；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ細胞）；骨髄細胞；内皮細胞；上皮細胞；角化細胞；幹細胞；肝細胞前駆細胞を含む肝細胞；肝細胞前駆細胞を含む肝細胞；線維芽細胞；間葉細胞；中皮細胞；実質細胞、またはその他の腫瘍誘導性細胞である。

任意に、上記ベクターは細胞の治療効果を高める遺伝子も含むことができる。上記細胞は所望遺伝子を含むベクターで形質導入する前または後に数を増やすことができる。例えばその操作は、患者に注射したトランスフォームド細胞が、患者の体、好ましくは疾患組織それ自体の部位に適切な実体を形成するような仕方で行われる。

形質導入された細胞によって運搬される本発明の遺伝子は特に、上記細胞類の治療効果を直接または間接的に高める任意の配列を含む。形質導入された細胞によって運搬される遺伝子は、その形質導入された細胞が、本来はもっていない治療効果をあらわすことができるような配列、例えば血友病の処置に有効な凝固因子をコードする遺伝子など、を含むこともできる。上記遺伝子は治療効果を有する１種類以上の生成物をコードすることができる。適切な遺伝子の例としては、次のようなサイトカイン類をコードする遺伝子が含まれる；ＴＮＦ、ＧＭＣＳＦ、インターロイキン（インターロイキン１−１８）、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ−インターフェロン）、Ｔ−細胞受容体蛋白および免疫グロブリンのような抗体の抗原結合ドメインのためのＦｃ受容体などがある。適切な遺伝子のその他の例は、細胞を、その細胞が本来は標的としない体内の部位を「標的にする」ように変化させ、それによってその部位における上記細胞の治療特性を利用できるようにする遺伝子を含む。例えば、ＴＩＬ細胞のような血液細胞は例えばモノクローナル抗体のＦａｂ部分を上記細胞に導入することによって改変され、それによって選択された抗原をその細胞に認識させることができる。同様に、治療特性を有する血液細胞を用いて、例えばその血液細胞が通常は標的としない腫瘍を標的とすることができる。癌治療に有効なその他の遺伝子を使用して、特定部位に炎症反応を起こす走化性因子をコードし、それによって治療効果を得ることができる。適切な遺伝子のその他の例は、ＡＩＤＳの治療に用いられる可溶性ＣＤ４をコードする遺伝子およびアルファ１−アンチトリプシンをコードする遺伝子がある。後者はアルファ−１−アンチトリプシン欠乏によって起きる気腫の処置に有用である。

一般に、遺伝子を細胞に直接挿入することはできない。それは「ベクター」として知られるキャリアーを用いて細胞に運び込まなければならない。遺伝子治療に使用されるベクター類の最も一般的な型はウィルスである。科学者がウィルスを使用するのは、それらが細胞のＤＮＡに結合するまたは入る特異な能力を有するからである。遺伝子治療においてベクターとして使用されるウィルス類は遺伝的には無能である；それらは細胞のＤＮＡと協調して複製することはできるが、それらだけで再生することはできない。多くの遺伝子治療の臨床試験は所望遺伝子を送達するためにマウスレトロウィルスに依存している。ベクターとして使用されるその他のウィルスはアデノウィルス、アデノ関連ウィルス、ポックスウィルス類およびヘルペスウィルスなどである。

例えば患者からの細胞を取り、研究室で増殖させる。それら細胞を所望遺伝子を担うウィルスに曝露する。ウィルスは細胞に入り、上記所望遺伝子がその細胞ＤＮＡの一部になる。上記細胞を研究室で増殖させその後患者に戻す。この種の遺伝子治療はｅｘ ｖｉｖｏと呼ばれる；これは「体外」を意味する。遺伝子は患者細胞に移され、その間細胞は患者の体の外部にある。その他の研究では、ベクター類（ウィルス、細菌）またはリポソーム類（脂肪粒子）を用いて所望遺伝子を患者体内の細胞に運搬する。この種の遺伝子治療はｉｎ ｖｉｖｏと呼ばれる。それは遺伝子が患者体内の細胞に移されるからである。

これらの遺伝子送達ベクターを用いて遺伝子を体内に運搬する際に、上記ベクターは意図する細胞以外の細胞を変えるかも知れない。もう一つの危険性は、新しい遺伝子がＤＮＡの間違った位置に挿入され、癌またはその他の損傷を起こす可能性があることである。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏ遺伝子送達系を使用する際には、上記ＤＮＡが増殖性細胞に導入され、遺伝的変化を起こす可能性がある。

その他の懸念は、移入遺伝子が「過剰発現」し、有害な程度の多くの蛋白を産生する可能性；病因的ベクターが炎症または免疫反応を起こす可能性；およびウィルスをベクターとして使用する場合にそれが患者からその他の個体または環境に伝搬する可能性などである。

当業者に公知の多くのベクターがある。本発明には公知の任意のベクターが使用できる。本発明の好ましい実施形態において、上記ベクターは特異的遺伝子送達のために特異的細胞型を標的とすることができる。

（ｉ）アデノウィルスベクター
任意のアデノウィルスベクターを用いてＥＢＶ−ＴＫを細胞および／または細胞系にトランスフェクトすることができる。アデノウィルスは線状二本鎖ＤＮＡゲノムを含む非エンベロープドウィルスである。アデノウィルスには４０種類以上の血清型の菌株があり、その大部分はヒトに良性呼吸気道感染症をおこす。主としてサブグループＣ血清型２または５がベクターとして用いられている。ライフサイクルは通常はホストゲノムへの同化を含まず、むしろそれらはホスト細胞の核内のエピソーム要素として複製し、したがって挿入突然変異のリスクはない。野生型アデノウィルスゲノムは約３５ｋｂで、そのうちの３０ｋｂまでは異種ＤＮＡで置換することができる（Ｓｍｉｔｈ Ａ．Ｅ．（１９９５）Ｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｉｎ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ４９：８０７−８３８；Ｖｅｒｍａ Ｉ．Ｍ．＆ Ｓｏｍｉａ Ｎ．（１９９７）Ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ−ｐｒｏｍｉｓｅｓ，ｐｒｏｂｌｅｍｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，Ｎａｔｕｒｅ ３８９：２３９−２４２）。調節機能を有する４つの初期転写単位（Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４）、および構造蛋白をコードする後期転写体がある。始原ベクターは不活性化されたＥ１またはＥ３遺伝子を有し、欠如遺伝子はヘルパーウィルス、プラスミドによってまたはヘルパー細胞ゲノムに同化することによってトランスに供給される（ヒト胎児腎細胞、２９３系列；Ｇｒａｈａｍ Ｆ．Ｌ．，Ｓｍｉｌｅｙ Ｊ．，Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｗ．Ｌ．，Ｎａｉｒｎ Ｒ．（１９９７）Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ＤＮＡ ｆｒｏｍ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ５．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９−７２）。第二世代ベクターはその他にＥ２ａ温度感受性突然変異体を使用する（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ Ｊ．Ｆ．，Ｌｉｔｓｋｙ Ｌ．，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．，（１９９４）Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｏｔｔｏｎ ｒａｔ ｌｕｎｇ ｗｉｔｈ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ Ｅ２ａ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：１２１７−１２２９）またはＥ４欠失（Ａｒｍｅｎｔａｎｏ Ｄ．，Ｚａｂｎｅｒ Ｊ．，Ｓａｃｋｓ Ｃ．，Ｓｏｏｋｄｅｏ Ｃ．Ｃ．，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．Ｐ．，Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ Ｊ．Ａ．，Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ Ｓ．Ｃ．，Ｓｍｉｔｈ Ａ．Ｅ．，Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｒ．Ｊ．（１９９７）Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅ４ ｒｅｇｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：２４０８−２４１６）。最も最近の「不活発な」ベクター類は導入遺伝子の周囲に逆位末端反復（ＩＴＲ）およびパッケージング配列だけを含む。必要なウィルス遺伝子は全てヘルパーウィルスによってトランスに供給される（Ｃｈｅｎ Ｈ．，Ｍａｃｋ Ｌ．Ｍ．，Ｋｅｌｌｙ Ｒ．，Ｏｎｔｅｌｌ Ｍ．，Ｋｏｃｈａｎｅｋ Ｓ．，Ｃｌｅｍｅｎｓ Ｐ．Ｒ．（１９９７）Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｏｆ ａｎ ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ｔｈａｔ ｌａｃｋｓ ａｌｌ ｖｉｒａｌ ｇｅｎｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１６４５−１６５０）。

アデノウィルスベクター類はｉｎ ｖｉｔｒｏでもｉｎ ｖｉｖｏでも標的細胞に非常に効率的に形質導入し、高効率で産生される（＞１０^１１／ｍＬ）。Ｅ１欠失ベクターを用いてラット脳で長期導入遺伝子発現を示したＧｅｄｄｅｓら（Ｇｅｄｄｅｓ Ｂ．Ｊ．，Ｈａｒｄｉｎｇ Ｔ．Ｃ．，Ｌｉｇｈｔｍａｎ Ｓ．Ｌ．，Ｕｎｅｙ Ｊ．Ｂ．（１９９７）Ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｈｅ ＣＮＳ：Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎｓｉｐｉｄｕｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ ｒａｔ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ａｎ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：１４０２−１４０４）を除くと、始原ベクターからのｉｎ ｖｉｖｏ導入遺伝子発現は一般的に一過性である（Ｖｅｒｍａ Ｉ．Ｍ．＆Ｓｏｍｉａ Ｎ．（１９９７）Ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ − ｐｒｏｍｉｓｅｓ，ｐｒｏｂｌｅｍｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ ３８９：２３９−２４２）。静脈注射後、投与ベクターの９０％が肝臓において非免疫性メカニズムによって破壊される（Ｗｏｒｇａｌｌ Ｓ．，Ｗｏｌｆｆ Ｇ．，Ｆａｌｃｋ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ Ｅ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｒ．Ｇ．（１９９７））．Ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｄｏｍｉｎａｔｅ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：３７−４４）。その後ＭＨＣクラスＩ制限免疫反応が起き、ＣＤ８＋ＣＴＬを用いてウィルス感染細胞を除去し、ＣＤ４＋細胞を用いてＩＮＦ−αを分泌させ、それが抗アデノウィルス抗体を生成させる（Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．，（１９９５）Ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｂｙ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ＣＤ４＋ＣＴＬｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：２５６４−２５６９）。アデノウィルスベクターの変化は若干のＣＴＬエピトープを除去できるが、これらのエピトープはホストＭＨＣハプロタイプとの差を認識した（Ｓｐａｒｅｒ Ｔ．Ｅ．，Ｗｙｎｎ Ｓ．Ｇ．，Ｃｌａｒｋ Ｄ．Ｊ．，Ｋａｐｌａｎ Ｊ．Ｍ．，Ｃａｒｄｏｚａ Ｌ．Ｍ．，Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ Ｓ．Ｃ．，Ｓｍｉｔｈ Ａ．Ｅ．，Ｇｏｏｄｉｎｇ Ｌ．Ｒ．（１９９７）Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｅｐｉｔｏｐｅｓ ａｆｔｅｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｈａｐｌｏｔｙｐｅ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：２２７７−２２８４；Ｊｏｏｓｓ Ｋ．，Ｅｒｔｌ Ｈ．Ｃ．Ｊ．，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（１９９８）Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｌａｓｓ Ｉ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ ｔｏ ｍｏｕｓｅ ｌｉｖｅｒ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：２９４５−２９５４）。破壊されていない細胞内に残っているベクター類は不活性化されたプロモータを有し（Ａｒｍｅｎｔａｎｏ Ｄ．，Ｚａｂｎｅｒ Ｊ．，Ｓａｃｋｓ Ｃ．，Ｓｏｏｋｄｅｏ Ｃ．Ｃ．，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．Ｐ．，Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ Ｊ．Ａ．，Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ Ｓ．Ｃ．，Ｓｍｉｔｈ Ａ．Ｅ．，Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｒ．Ｊ．（１９９７）Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅ４ ｒｅｇｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：２４０８−２４１６）、残存している抗体がその後のベクター投与を妨げる。

一過性免疫抑制療法を含む免疫反応を回避するアプローチは、導入遺伝子発現の延長、および二次的遺伝子トランスファーの実現に成功した（Ｊｏｏｓｓ Ｋ．，Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（１９９６）Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｔｏ ｍｏｕｓｅ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｌｕｎｇ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ７：１５５５−１５６６；Ｋａｙ Ｍ．Ａ．，Ｍｅｕｓｅ Ｌ．，Ｇｏｗｎ Ａ．Ｍ．，Ｌｉｎｓｌｅｙ Ｐ．，Ｈｏｌｌｅｎｂａｕｇｈ Ｄ．，Ａｒｕｆｆｏ Ａ．，Ｏｃｈｓ Ｈ．Ｄ．，Ｗｉｌｓｏｎ Ｃ．Ｂ．（１９９７）Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ−ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ａｎｄ ＣＴＬＡ４１ｇ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｍｏｕｓｅ ｌｉｖｅｒ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：４６８６−４６９１）。比較的干渉的でない方法は、ホストにＵＶ不活性化ベクターを送り込むことによって経口耐性を誘起することである（Ｋａｇａｍｉ Ｈ．，Ａｔｋｉｎｓｏｎ Ｊ．Ｃ．，Ｍｉｃｈａｌｅｋ Ｓ．Ｍ．，Ｈａｎｄｅｌｍａｎ Ｂ．，Ｙｕ Ｓ．，Ｂａｕｍ Ｂ．Ｊ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ Ｂ．（１９９８）Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｒｏｔｉｄ ｇｌａｎｄ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｒｒｉｅｒｓ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：３０５−３１３）。しかし、ホストよりむしろベクターを操作することが望ましい。複製欠如ベクターだけを使用するとはいえ、ウィルス蛋白が非常に低レベルで発現し、それは免疫系に提示される。より少ない遺伝子を含むベクターの開発、最も好ましくはウィルスコーディング配列を含まない「不活発の」ベクターの開発は、肝組織における長期持続性のｉｎ ｖｉｖｏ導入遺伝子発現をもたらした（Ｓｃｈｉｅｄｎｅｒ Ｇ．，Ｍｏｒｒａｌ Ｎ．，Ｐａｒｋｓ Ｒ．Ｊ．，Ｗｕ Ｙ．，Ｋｏｏｐｍａｎｓ Ｓ．Ｃ．，Ｌａｎｇｓｔｏｎ Ｃ．，Ｇｒａｈａｍ Ｆ．Ｌ．，Ｂｅａｕｄｅｔ Ａ．Ｌ．，Ｋｏｃｈａｎｅｋ Ｓ．（１９９８）Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈ−ｃａｐａｃｉｔｙ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １８：１８０−１８３）。アデノウィルス蛋白内にパッケージされた多量のＤＮＡ（そのうちの大部分は破壊され、免疫系に提示される）は臨床試験では依然として問題である。さらに、ヒト集団はＭＨＣハプロタイプに関して不均質であり、その集団のある割合はすでにアデノウィルス菌にさらされている（Ｇａｈｒｙ−Ｓｄａｒｄ Ｈ．，Ｍｏｌｉｎｉｅｒ−Ｆｒｅｎｋｅｌ Ｖ．，Ｌｅ Ｂｏｕｌａｉｒｅ Ｃ．，Ｓａｕｌｎｉｅｒ Ｐ．，Ｏｐｏｌｏｎ Ｐ．，Ｌｅｎｇａｎｇｅ Ｒ．，Ｇａｕｔｉｅｒ Ｅ．，Ｌｅ Ｃｅｓｎｅ Ａ．，Ｚｉｔｖｏｇｅｌ Ｌ．，Ｖｅｎｅｔ Ａ．，Ｓｃｈａｔｚ Ｃ．，Ｃｏｕｒｔｎｅｙ Ｍ．，Ｌｅ Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ Ｔ．，Ｔｕｒｓｚ Ｔ．，Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｊ．，Ｆａｒａｃｅ Ｆ．（１９９７）Ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｅｃｏｍｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２２１８−２２２６）。

最近まで、アデノウィルスがホスト細胞を標的とするメカニズムはあまり理解されていなかった。そのため組織特異的発現は、ミオシン軽鎖１プロモータのような細胞プロモータ／エンハンサーの使用（Ｓｈｉ Ｑ．，Ｗａｎｇ Ｙ．，Ｗｏｒｔｏｎ Ｒ．（１９９７）Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｉｎ ａ ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：４０３−４１０）または平滑筋細胞ＳＭ２２ａプロモータの使用によって（Ｋｉｍ Ｓ．，Ｌｉｎ Ｈ．，Ｂａｒｒ Ｅ．，Ｃｈｕ Ｌ．， Ｌｅｉｄｅｎ Ｊ．Ｍ．，Ｐａｒｍａｃｅｋ Ｍ．Ｓ．（１９９７）Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｔｒａｎｓｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｏ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：１００６−１０１４）、または局所領域への直接送達によって（Ｒｏｍｅ Ｊ．Ｊ．，Ｓｈａｙａｎｉ Ｖ．，Ｎｅｗｍａｎ Ｋ．Ｄ．，Ｆａｒｒｅｌｌ Ｓ．，Ｌｅｅ Ｓ．Ｗ．，Ｖｉｒｍａｎｉ Ｒ．，Ｄｉｃｈｅｃｋ Ｄ．Ａ．（１９９４）Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｓｈｅｅｐ ａｒｔｅｒｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂａｌｌｏｏｎ ｃａｔｈｅｔｅｒ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：１２４９−１２５８）可能になるに過ぎなかった。アデノウィルス粒子の取り込みは、最初にアデノウィルスの線維コート蛋白が、ＭＨＣクラスＩ分子を含む細胞受容体または受容体類（Ｈｏｎｇ Ｓ．Ｓ．，Ｋａｒａｙａｎ Ｌ．，Ｔｏｕｒｎｉｅｒ Ｊ．，Ｃｕｒｉｅｌ Ｄ．Ｔ．，Ｂｏｕｌａｎｇｅｒ Ｐ．Ａ．（１９９７）Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ５ ｆｉｂｅｒ ｋｎｏｂ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ ａ２ ｄｏｍａｉｎ ａｔ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ Ｂ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄ ｃｅｌｌｓ．ＥＭＢＯ Ｊ．１６：２２９４−２３０６）およびコクサッキーウィルス−アデノウィルス受容体（Ｂｅｒｇｅｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｊ．Ａ．，Ｄｒｏｇｕｅｔｔ Ｇ．，Ｋｕｒｔ−Ｊｏｎｅｓ Ａ．Ｅ．，Ｋｒｉｔｈｉｖａｓ Ａ．，Ｈｏｎｇ Ｊ．Ｓ．，Ｈｏｒｗｉｔｚ Ｍ．Ｓ．，Ｃｒｏｗｅｌｌ Ｒ．Ｌ．，Ｆｉｎｂｅｒｇ Ｒ．Ｗ．（１９９７）Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏｍｍｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ ｖｉｒｕｓ Ｂ ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ ２ ａｎｄ ５．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５：１３２０−１３２３）と相互作用することを含む二段階プロセスであることが示された。その後アデノウィルス粒子のペントンをベースとする蛋白が細胞表面ヘテロダイマーのインテグリン・ファミリーに結合し（Ｗｉｃｋｈａｍ Ｔ．Ｊ．，Ｍａｔｈｉａｓ Ｐ．，Ｃｈｅｒｅｓｈ Ｄ．Ａ．，Ｎｅｍｅｒｏｗ Ｇ．Ｒ．（１９９３）Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ａｖｂ３ ａｎｄ ａｖｂ５ ｐｒｏｍｏｔｅ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｖｉｒｕｓ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ．Ｃｅｌｌ ７３：３０９−３１９）、受容体介在性エンドサイトーシスによるインターナリゼーションを可能にする。大部分の細胞は上記アデノウィルス線維コート蛋白のための主要な受容体を発現するが、インターナリゼーションはより選択的である（Ｈａｒｒｉｓ Ｊ．Ｄ．＆ Ｌｅｍｏｉｎｅ Ｎ．Ｒ．（１９９６）Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １２：４００−４０４）。ウィルスの取り込みを増やす方法には、標的細胞を刺激して適切なインテグリンを発現させる（Ｄａｖｉｓｏｎ Ｅ．，Ｄｉａｚ Ｒ．Ｍ．，Ｈａｒｔ Ｉ．Ｒ．，Ｓａｎｔｉｓ Ｇ．，Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｊ．Ｆ．（１９９７）Ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａ５ｂ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＴＳ２／１６．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７１：６２０４−６２０７）および標的細胞型に特異性を有する抗体をアデノウィルスに結合させる（Ｗｉｃｋｈａｍ Ｔ．Ｊ．，Ｌｅｅ Ｇ．Ｍ．，Ｔｉｔｕｓ Ｊ．Ａ．，Ｔｉｔｕｓ Ｊ．Ａ．，Ｓｃｏｎｏｃｃｈｉａ Ｇ．，Ｂａｋａｃｓ Ｔ．，Ｋｏｖｅｓｄｉ Ｉ．，Ｓｅｇａｌ Ｄ．Ｍ．（１９９７ｂ）．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ Ｔ ｃｅｌｌ ｖｉａ ＣＤ３．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：７６６３−７６６９；Ｇｏｌｄｍａｎ Ｃ．Ｋ．，Ｒｏｇｅｒｓ Ｂ．Ｅ．，Ｄｏｕｇｌａｓ Ｊ．Ｔ．，Ｓｏｎｓｏｗｓｋｉ Ｂ．Ａ．，Ｙｉｎｇ Ｗ．，Ｓｉｅｇａｌ Ｇ．Ｐ．，Ｂａｉｒｄ Ａ．，Ｃａｍｐａｉｎ Ｊ．Ａ．，Ｃｕｒｉｅｌ Ｄ．Ｔ．（１９９７）Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｔｈｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：１４４７−１４５１）などがある。しかし抗体の使用はベクター生成の困難を高め、補体系を活性化するリスクを高める。受容体結合モチーフを線維コート蛋白に組み込むことによって（Ｗｉｃｋｈａｍ Ｔ．Ｊ．，Ｔｚｅｎｇ Ｅ．，Ｓｈｅａｒｓ ＩＩ，Ｌ．Ｌ．，Ｒｏｅｌｖｉｎｋ Ｐ．Ｗ．，Ｌｉ Ｙ．，Ｌｅｅ Ｇ．Ｍ．，Ｂｒｏｕｇｈ Ｄ．Ｅ．，Ｌｉｚｏｎｏｖａ Ａ．，Ｋｏｖｅｓｄｉ Ｉ，（１９９７ａ）Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｂｙ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｆｉｂｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：８２２１−８２２９）そのウィルスを、損傷内皮または平滑筋細胞によって発現するインテグリンに、または多くの細胞型によって発現する硫酸ヘパリン受容体に結合するように向け直すことができる。

（ｉｉ）アデノ関連ウィルスベクター類
任意のアデノ関連ウィルスベクターを使用して細胞および／または細胞系にＥＢＶ−ＴＫまたはＫＨＳＶ−ＴＫをトランスフェクトすることができる。アデノ関連ウィルス類（ＡＡＶ）は、ヘルパーウィルス、通常はアデノウィルスに依存して増殖する非病原性ヒトパルボウィルスである。それらは分割細胞および非分割細胞の両方に感染することができ、ヘルパーウィルスがない場合には高頻度でヒトホストゲノムの特定点（１９ｑ１３→ｑｔｅｒ）に組み込まれる（Ｋｏｔｉｎ Ｒ．Ｍ．，Ｓｉｎｉｓｃａｌｃｏ Ｍ．，Ｓａｍｕｌｓｋｉ Ｒ．Ｊ．，Ｚｈｕ Ｘ．Ｄ．，Ｈｕｎｔｅｒ Ｌ．，Ｌａｕｇｈｌｉｎ Ｃ．Ａ．，ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ Ｓ．，Ｍｕｚｙｃｚｋａ Ｎ．，Ｒｏｃｃｈｉ Ｍ．，Ｂｅｒｎｓ Ｋ．Ｉ．（１９９０）Ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｂｙ ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２１１−２２１５）。野生型ゲノムは、２種類の遺伝子、すなわちウィルス複製、構造遺伝子発現およびホストゲノムへの組み込みを調節する蛋白をコードするｒｅｐと、カプシド構造蛋白をコードするｃａｐとからなる一本鎖ＤＮＡ分子である。上記野生型ゲノムの両末端とも、プロモータを含む１４５ｂｐ末端反復（ＴＲ）である。

ベクターとして使用する際、ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子は導入遺伝子およびその関連調節配列によって置き換えられる。挿入配列の全長は野生型ゲノムの長さである４．７ｋｂを著しくは超えない（Ｓｍｉｔｈ Ａ．Ｅ．（１９９５）Ｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｉｎ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４９：８０７−８３８）。組換えベクターの生成には、ｒｅｐおよびｃａｐがヘルパーウィルス遺伝子生成物（アデノウィルスゲノムからのＥ１ａ、Ｅ１ｂ，Ｅ２ａ，Ｅ４およびＶＡ ＲＮＡ）と共にトランスに供給されることが必要である。一般的方法は２つのプラスミドを、１つはベクターのために、他の１つはｒｅｐおよびｃａｐのために、アデノウィルス感染２９３細胞に同時にトランスフェクトする（Ｓａｍｕｌｓｋｉ Ｒ．Ｊ．，Ｃｈａｎｇ Ｌ．，Ｓｈｅｎｋ Ｔ．（１９８９）Ｈｅｌｐｅｒ ｆｒｅｅ ｓｔｏｃｋｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓｅｓ：ｎｏｒｍａｌ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｒｅｑｕｉｒｅ ｖｉｒａｌ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３：３８２２−３８２８）。しかしこの方法は複雑で収率が低く（＜１０^４粒子／ｍｌ）、アデノウィルスや野生型ＡＡＶで汚染し易い。低収率の原因の一つは、アデノウィルス複製に対するｒｅｐ遺伝子生成物の阻害効果である（Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｋ．Ａ．，Ｐｉｒａｉｎｏ Ｓ．Ｔ．，Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ Ｓ．Ｃ．，（１９９７）Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｐａｃｋａｇｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｐ ａｎｄ ｃａｐ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：１８９７−１９０５）。より最近のプロトコルは全てのアデノウィルス構造遺伝子を除去し、ｒｅｐ耐性プラスミドを使用する（Ｘｉａｏ Ｘ．，Ｌｉ Ｊ．，Ｓａｍｕｌｓｋｉ Ｒ．Ｊ．（１９９８）Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ−ｔｉｔｅｒ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｈｅｌｐｅｒ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：２２２４−２２３２）またはｒｅｐ発現プラスミドを、感染前の成熟ウィルスに結合させる（Ｆｉｓｈｅｒ Ｋ．Ｊ．，Ｋｅｌｌｅｙ Ｗ．Ｍ．，Ｂｕｒｄａ Ｊ．Ｆ．，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．，（１９９６）Ａ ｎｏｖｅｌ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｈｙｂｒｉｄ ｖｅｃｔｏｒ ｔｈａｔ ｄｉｓｐｌａｙｓ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｅｓｃｕｅ ａｎｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＶ ｇｅｎｏｍｅ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ７：２０７９−２０８７）。

ｒｅｐが存在しない場合、末端反復がわずかに分解すると、ＡＡＶベクターは単一プロウィルスとしてまたは頭部と尾部とが繋がったコンカタマーとして無秩序に統合する（Ｒｕｔｌｅｄｇｅ Ｅ．Ａ．，＆ Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｄ．Ｗ．（１９９７）Ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：８４２９−８４３６）。ＡＡＶベクターに関心がもたれるのは、それらがホストゲノムと一体化し、長期の導入遺伝子発現を可能にするからである。遺伝子の血管上皮細胞へのトランスファー（Ｍａｅｄａ Ｙ．，Ｉｋｅｄａ Ｕ．，Ｏｇａｓａｗａｒａ Ｙ．，Ｕｒａｂｅ Ｍ．，Ｔａｋｉｚａｗａ Ｔ．，Ｓａｉｔｏ Ｔ．，Ｃｏｌｏｓｉ Ｐ．，Ｋｕｒｔｚｍａｎ Ｇ．，Ｓｈｉｍａｄａ Ｋ．，Ｏｚａｗａ Ｋ．（１９９７）Ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌｓ ｕｓｉｎｇ ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ（ＡＡＶ）ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ．３５：５１４−５２１）、横紋筋へのトランスファー（Ｆｉｓｈｅｒ Ｋ．Ｊ．，Ｊｏｏｓｓ Ｋ．，Ａｌｓｔｏｎ Ｊ．，Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｈａｅｃｋｅｒ Ｓ．Ｅ．，Ｈｉｇｈ Ｋ．，Ｐａｔｈａｋ Ｒ．，Ｒａｐｅｒ Ｓ．Ｅ．，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（１９９７）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｆｏｒ ｍｕｓｃｌｅ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：３０６−３１６；Ｈｅｒｚｏｇ Ｒ．Ｗ．，Ｈａｇｓｔｒｏｍ Ｊ．Ｎ．，Ｋｕｎｇ Ｓ．，Ｔａｉ Ｓ．Ｊ．，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．，Ｆｉｓｈｅｒ Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（１９９７）Ｓｔａｂｌｅ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＩＸ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：５８０４−５８０９）および肝細胞へのトランスファー（Ｓｎｙｄｅｒ Ｒ．Ｏ．，Ｍｉａｏ Ｃ．Ｈ．，Ｐａｔｉｊｎ Ｇ．Ａ．，Ｓｐｒａｔｔ Ｓ．Ｋ．，Ｄａｎｏｓ Ｏ．，Ｎａｇｙ Ｄ．，Ｇｏｗｎ Ａ．Ｍ．，Ｗｉｎｔｅｒ Ｂ．，Ｍｅｕｓｅ Ｌ．，Ｃｏｈｅｎ Ｌ．Ｋ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ａ．Ｒ．，Ｋａｙ Ｍ．Ａ．（１９９７）Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｆａｃｔｏｒ ＩＸ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｆｔｅｒ ｈｅｐａｔｉｃ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＡＡＶ ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６：２７０−２７５）が報告され、導入遺伝子が異なる種から誘導されない場合は長期持続的発現が得られた。ＡＡＶカプシドに対する中和抗体は検出できるが、上記ベクターの再投与を阻止せず、またはプロモータ活性を停止しない。免疫反応がこのように抑制されているのはウィルスカプシドの単純性によるものと考えられる。ＡＡＶ抗体はヒト集団に存在するので、これはさらに研究する必要がある。局所的ベクター送達による以外、特定細胞型を標的とする試みはない。

特に、参考として本明細書に組み込まれる米国特許第５，６９３，５３１号に開示されているアデノ関連ウィルスを使用することができる；それはＡＡＶｐ５ｎｅｏ；ｐＳＶ−β−ガラクトシダーゼ；ＴＲＦ１６９；ＬＺ１１；ｐＳＰ７２；ｐＳＰ７２ｎＬａｃＺ；ｐＡｄＲＳＶ４；ｐＡＤＲＳＶｎＬａｃＺ；ＡＡＶｍＬａｃ；ＳＶ４０；ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ；ｐＳＶ４０ ｏｒｉ ＡＡＶ１；およびｐＫＭＴ１１などである。

（ｉｉｉ）レトロウィルスベクター類
任意のレトロウィルスベクターを使用して細胞または細胞系にＥＢＶ−ＴＫをトランスフェクトすることができる。レトロウィルスは一本鎖ＲＮＡ分子をゲノムとして含むエンベロープドウィルス群である。感染後、上記ウィルスゲノムは二本鎖ＤＮＡに逆転写され、それはホストゲノムに合体し、蛋白として発現する。ウィルスゲノムは約１０ｋｂで、少なくとも３種類の遺伝子、すなわちｇａｇ（コア蛋白をコードする）、ｐｏｌ（逆転写をコードする）およびｅｎｖ（ウィルスエンベロープ蛋白をコードする）を含む。ゲノムの各端には長い末端反復（ＬＴＲ）があり、それはプロモータ／エンハンサ領域および合体で含まれた諸配列を含む。それに加えてウィルスＤＮＡ（ｐｓｉ）およびＲＮＡスプライス部位をｅｎｖ遺伝子にパッケージングするために必要な配列がある。幾つかのレトロウィルスはプロト−オンコジーンを含む。これらは突然変異して癌を起こすことがある；しかしベクター産生の際にこれらは除去される。レトロウィルスは、細胞のプロト−オンコジーンの近くに合体し、ＬＴＲからの不適切な発現を促進することによって、または腫瘍サプレッサー遺伝子を破壊することによって、細胞を形質転換することもある。挿入突然変異誘発と呼ばれるこのような事象は、極めて稀であるとはいえ、レトロウィルスをベクターとして使用する際には依然として起こり得る。

レトロウィルスベクターはモロニー・ネズミ白血病ウィルス（Ｍｏ−ＭＬＶ）をベースとすることが最も多い。このウィルスは両栄養性ウィルスであり、マウス細胞に感染してマウスモデルでベクターを生成させることも、ヒト細胞に感染してヒトを処置することもできる。上記ウィルス遺伝子（ｇａｇ，ｐｏｌおよびｅｎｖ）は対象とする導入遺伝子に置き換えられ、パッケージング細胞系のプラスミドから発現させる。非必須遺伝子にはパッケージング配列（ｐｓｉ）が欠けているので、それらはビリオン粒子には含まれない。複製拮抗レトロウィルスを生成する組換えを阻止するために、ベクターのバックボーンと相同である全ての領域は除去しなければならず、非必須遺伝子は少なくとも２つの転写単位に発現しなければならない（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ Ｄ．，Ｇｏｆｆ Ｓ．，Ｂａｎｋ Ａ．（１９８８）Ａ ｓａｆｅ ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｌｉｎｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ：ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ ｖｉｒａｌ ｇｅｎｅｓ ｏｎ ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｌａｓｍｉｄｓ Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６２：１１２０−１１２４）。たとえそうしても、複製拮抗レトロウィルスは低頻度で生成する。

必須領域は５’−および３’−ＬＴＲを含み、パッケージング配列は５’−ＬＴＲの下流に位置する。導入遺伝子の発現は、５’−ＬＴＲのプロモータ／エンハンサ領域によって、またはこれに代わるウィルス性（例えばサイトメガロウィルス、ラウス肉腫ウィルスなど）または細胞性（例えばベータ−アクチン、チロシン）プロモータによって促進することができる。突然変異分析により、全ｇａｇコーディング配列およびすぐ上流の領域までは、ウィルスパッケージングまたは導入遺伝子発現に影響を与えることなく除去できることが証明された。（Ｋｉｍ Ｓ．Ｈ．，Ｙｕ Ｓ．Ｓ．，Ｐａｒｋ Ｊ．Ｓ．，Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｐ．Ｄ．，Ａｎ Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ Ｓ．（１９８８）Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓａｆｅｔｙ，ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：９９４−１００４）。しかし、導入遺伝子開始コドンの正確な位置および５’−ＬＴＲのわずかな変化が導入遺伝子発現に影響する（Ｒｉｖｉｒｅ Ｉ．，Ｂｒｏｓｅ Ｋ．，Ｍｕｌｌｉｇａｎ Ｒ．Ｃ．（１９９５）Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ｄｅｓｉｇｎ ｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｅｎｇｒａｆｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：６７３３−６７３７）。トランスフォームド細胞選択マーカーの同定に役立つように、ネオマイシンおよびベータ−ガラクトシダーゼなどを含むことができるし、内部リボソーム結合部位の付加によって導入遺伝子発現を改善することができる（Ｓａｌｅｈ Ｍ．（１９９７）Ａ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ｔｈａｔ ａｌｌｏｗｓ ｃｏ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｍａｒｋｅｒｓ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：９７９−９８３）。レトロウィルスベクターの利用できる担持容量は約７．５ｋｂであり（Ｖｅｒｍａ Ｉ．Ｍ．＆ Ｓｏｍｉａ Ｎ．（１９９７）Ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ−ｐｒｏｍｉｓｅｓ，ｐｒｏｂｌｅｍｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ ３８９：２３９−２４２）、これはｃＤＮＡを用いるとはいえ、ある遺伝子にとっては小さ過ぎる。

レトロウィルスエンベロープは特異的細胞蛋白と相互作用して標的細胞領域を決定する。そのｅｎｖ遺伝子またはその生成物を変えることは、その細胞領域の操作を成功させる手段であることが判明した。エンベロープ蛋白と細胞受容体との結合部位を直接変化させるなどのアプローチがあるが、これらのアプローチはその他のウィルス粒子のインターナリゼーションを阻害する傾向がある（Ｈａｒｒｉｓ Ｊ．Ｄ．＆ Ｌｅｍｏｉｎｅ Ｎ．Ｒ．（１９９６）Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １２：４００−４０４）。ｅｎｖ遺伝子の一部をエリスロポエチン蛋白（ＥＰＯ）からの１５０コドンで置換することにより、Ｋａｓａｈａｒａ ら（Ｋａｓａｈａｒａ Ｎ．，Ｄｏｚｙ Ａ．Ｍ．，Ｋａｎ Ｙ．Ｗ．（１９９４）Ｔｉｓｓｕｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｌｉｇａｎｄ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６：１３７４−１３７６）は、ＥＰＯ受容体担持細胞を高親和性で標的とすることができた。抗体を親和性を有するウィルス粒子に結合させて、ストレプトアビジン架橋による第二の細胞特異的抗体を作ると、ウィルスの取り込みは改善するが、インターナリゼーションはウィルス分解を起こす傾向がある（Ｒｏｕｘ Ｐ．，Ｊｅａｎｔｅｕｒ Ｐ．，Ｐｉｅｃｈａｃｚｙｋ Ｍ．（１９８９）Ａ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ｇｅｎｅｒａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｅｌｌ ｔｙｐｅｓ ｂｙ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｌａｓｓ Ｉ ａｎｄ ｃｌａｓｓ ＩＩ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｂｙ ｍｏｕｓｅ ｅｃｔｒｏｐｉｃ ｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｖｉｒｕｓｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：９０７９−９０８３）。Ｎｅｄａら（Ｎｅｄａ Ｈ．，Ｗｕ Ｃ．Ｈ．，Ｗｕ Ｇ．Ｙ．（１９９１）Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｃｔｏｐｉｃ ｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ ｔａｒｇｅｔ ｃｅｌｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１４１４３−１４１４６）はウィルス粒子をラクトースで処置した。その結果、細胞、特にアシアログリコプロテイン受容体を発現する肝細胞による取り込みが起きた。それに続いて、多分エンドソームの酸性化により、効率的な導入遺伝子発現があり、ウィルスエンベロープとエンドソーム膜とが融合できた。

ウィルス類はそれらの屈性に関して異なる；したがってｅｎｖ ｇｅｎｅをその他のウィルスのそれで置換することによって、シュードタイピングとして知られている方法によってホスト領域を広げることができる。水疱性口内炎ウィルスＧ蛋白はＭｏ−ＭＬＶ誘導性ベクターに含まれ（Ｂｕｒｎｓ Ｊ．Ｃ．，Ｍａｔｓｕｂａｒａ Ｔ．，Ｌｏｚｉｎｓｋｉ Ｇ．，Ｙｅｅ Ｊ．，Ｆｒｅｉｄｍａｎｎ Ｔ．，Ｗａｓｈａｂａｕｇｈ Ｃ．Ｈ．，Ｔｓｏｎｉｓ Ｐ．Ａ．，（１９９４）Ｐａｎｔｒｏｐｉｃ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ，ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｎｅｗｔ ｌｉｍｂ ｃｅｌｌｓ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６５：２８５−２８９）、超遠心分離によって精製するとそれらはより安定になる。最近、Ｑｉｎｇら（Ｑｉｎｇ Ｋ．，Ｂａｃｈｅｌｏｔ Ｔ．，Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ Ｐ．，Ｗａｎｇ Ｘ．，Ｐｅｎｇ Ｌ．，Ｙｏｄｅｒ Ｍ．Ｃ．，Ｌｅｂｏｕｌｃｈ Ｐ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ Ａ．，（１９９７）Ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｅｃｏｔｒｏｐｉｃ ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＤＮＡ ａｌｌｏｗｓ ｅｃｏｔｒｏｐｉｃ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ａｎｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｖｉｏｌ．７１：５６６３−５６６７）は、最初にレシピエント細胞をアデノ関連ベクターで処理し、レトロウィルスエンベロープ蛋白のための細胞受容体を発現することによって（以下に述べる）、多数の細胞系への形質導入を改善した。

レトロウィルスの組込みおよびウィルス遺伝子の発現のために必要なことは、標的細胞が分割していなければならないということである。このため遺伝子治療は、増殖中のｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ細胞に限定される。細胞は体から取り出され、複製を刺激するように処理され、その後レトロウィルスベクターで形質導入され、その後患者に戻される。ｉｎ ｖｉｖｏで癌を処置する場合、腫瘍細胞が優先的に標的化される（Ｒｏｔｈ Ｊ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ．，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｄ．Ｄ．，Ｋｅｍｐ Ｂ．Ｌ．，Ｃａｒｒａｓｃｏ Ｃ．Ｈ．，Ｆｅｒｓｏｎ Ｄ．Ｚ．，Ｈｏｎｇ Ｗ．Ｋ．，Ｋｏｍａｋｉ Ｒ．，Ｌｅｅ Ｊ．Ｊ．，Ｎｅｓｂｉｔｔ Ｊ．Ｃ．，Ｐｉｓｔｅｒｓ Ｋ．Ｍ．Ｗ．，Ｐｕｔｎａｍ Ｊ．Ｂ．，Ｓｃｈｅａ Ｒ．，Ｓｈｉｎ Ｄ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ Ｇ．Ｌ．，Ｄｏｌｏｒｍｅｎｔｅ Ｍ．Ｍ．，Ｈａｎ Ｃ．Ｉ．，Ｍａｒｔｉｎ Ｆ．Ｄ．，Ｙｅｎ Ｎ．，Ｘｕ Ｋ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ Ｌ．Ｃ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ Ｔ．Ｊ．，Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ Ｔ．，Ｃａｉ Ｄ．（１９９６）Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ ｐ５３ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｔｏ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：９８５−９９１；Ｔａｉｔ Ｄ．Ｌ．，Ｏｂｅｒｍｉｌｌｅｒ Ｐ．Ｓ．，Ｒｅｄｌｉｎ−Ｆｒａｚｉｅｒ Ｓ．，Ｊｅｎｓｅｎ Ｒ．Ａ．，Ｗｅｌｃｓｈ Ｐ．，Ｄａｎｎ Ｊ．，Ｋｉｎｇ Ｍ，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｄ．Ｈ．，Ｈｏｌｔ Ｊ．Ｔ．（１９９７）．Ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ＢＲＣＡ１ｓｖ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３：１９５９−１９６８）。しかしｅｘ ｖｉｖｏ細胞はより高いウィルス力価および増殖因子にさらされるため、より効率的に形質導入される（Ｇｌｉｍｍ Ｈ．，Ｋｉｅｍ Ｈ．Ｐ．，Ｄａｒｏｖｓｋｙ Ｂ．，Ｓｔｏｒｂ Ｒ．，Ｗｏｌｆ Ｊ．，Ｄｉｅｈｌ Ｖ．，Ｍｅｒｔｅｌｓｍａｎｎ Ｒ．，Ｋａｌｌｅ Ｃ．Ｖ．（１９９７）Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ＣＤ３４＋／ＣＤ３８ｌｏ ｈｕｍａｎ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｃｅｌｌｓ ｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄ ａｆｔｅｒ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ＧＡＬＶ−ｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｄ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：２０７９−２０８６）。さらにｅｘ ｖｉｖｏ処理−腫瘍細胞は腫瘍量と関連し、殺腫瘍効果を方向づけることができる（Ｏｌｄｆｉｅｌｄ Ｅ．Ｈ．＆ Ｒａｍ Ｚ．（１９９５）Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｅｐｔｏｍｅｎｉｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｔｏｓｉｓ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ６：５５−８５；Ａｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ Ｚ．，Ｗｅｌｔｚ Ｃ．，Ｈｅｓｔｅｒ Ｄ．，Ｐｉｃｋｅｔｔ Ｎ．，Ｖｅｒｖａｅｒｔ Ｃ．，Ｂａｒｂｅｒ Ｊ．Ｒ．，Ｊｏｌｌｙ Ｄ．，Ｓｅｉｇｌｅｒ Ｈ．Ｆ．（１９９７）Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉ ｃｌｉｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ ｇｅｎｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ ８０：４０１−４１２）。

導入遺伝子発現はｉｎ ｖｉｔｒｏでは通常は十分であり、ｉｎ ｖｉｖｏでは最初は十分であるとはいえ、長期にわたる発現に達することはむずかしい。レトロウィルスはｃ１補体蛋白および抗−アルファ ガラクトシル エピトープ抗体（両方ともヒト血清に存在する）によって不活性化される（Ｒｏｔｈｅｒ Ｐ．Ｒ．，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｌ．Ｆ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｒｎ Ｊ．Ｐ．，Ｂｉｒｋｓ Ｗ．Ｃ．，Ｓａｎｄｒｉｎ Ｍ．Ｓ．，Ｓｑｕｉｎｔｏ Ｓ．Ｐ．Ｒｏｌｌｉｎｓ Ｓ．Ａ．（１９９５）Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａｎｔｉ−ａ−ｇａｌａｃｔｏｓｙｌ ｎａｔｕｒａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：１３４５−１３５５；Ｒｏｌｌｉｎｓ Ｓ．Ａ．，Ｂｉｒｋｓ Ｃ．Ｗ．，Ｓｅｔｔｅｒ Ｅ．，Ｓｑｕｉｎｔｏ Ｓ．Ｐ．，Ｒｏｔｈｅｒ Ｒ．Ｐ．，（１９９６）Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ｐｒｏｄｕｃｅｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｎａｔｕｒａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ：ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｅｖａｄｉｎｇ ｔｈｅ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ７：６１９−６２６）。導入遺伝子発現は炎症性インターフェロン、特にウィルスＬＴＲに作用するＩＦＮ−アルファおよびＩＦＮ−ガンマによっても減少する（Ｇｈａｚｉｚａｄｅｈ Ｓ．，Ｃａｒｒｏｌｌ Ｊ．Ｍ．，Ｔａｉｃｈｍａｎ Ｌ．Ｂ．（１９９７）Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：９１６３−９１６９）。レトロウィルスゲノムがホストゲノムに一体化すると、十中、八、九、上記ウィルスのＬＴＲプロモータは不活性化される；したがって一つのアプローチはホスト細胞遺伝子のためのプロモータ、例えばチロシンなどを使用することである（Ｄｉａｚ Ｒ．Ｍ．，Ｅｉｓｅｎ Ｔ．，Ｈａｒｔ Ｉ．Ｒ．，Ｖｉｌｅ Ｒ．Ｇ．（１９９８）Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｐｒｏｍｏｔｏｒ／ｅｎｈａｎｃｅｒ ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｈｙｂｒｉｄ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅｐｅａｔ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：７８９−７９５）。これは継続的研究が必要な分野であることは明らかである。

レンチウィルスは増殖細胞にも非増殖細胞にも感染できるレトロウィルスのサブクラスである。それらは単純レトロウィルスよりかなり複雑であり、付加的に６種類の蛋白、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、ｎｅｆおよびｖｉｆを含む。現在のパッケージング細胞系はシュードタイプ ｅｎｖ 遺伝子、導入遺伝子構成物、および構造遺伝子および調節遺伝子をトランスに供給するパッケージング構成物のための個々のプラスミドを有する（Ｎａｌｄｉｎｉ Ｌ．，Ｂｉｍｅｒ Ｕ．，Ｇａｌｌａｙ Ｐ．，Ｏｒｙ Ｄ．，Ｍｕｌｌｉｇａｎ Ｒ．，Ｇａｇｅ Ｆ．Ｈ．，Ｖｅｒｍａ Ｉ．Ｍ．，Ｔｒｏｎｏ Ｄ．（１９９６）Ｉｎ ｖｉｖｏ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ｓｔａｂｌｅ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−ｄｉｖｉｄｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａ ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：２６３−２６７）。マーカー遺伝子を用いる初期の結果は有望であり、筋肉、肝臓および神経組織における長期ｉｎ ｖｉｖｏ発現を示す。（Ｂｌｍｅｒ Ｕ．，Ｎａｌｄｉｎｉ Ｌ．，Ｋａｆｒｉ Ｔ．，Ｔｒｏｎｏ Ｄ．，Ｖｅｒｍａ Ｉ．Ｍ．，Ｇａｇｅ Ｆ．Ｈ．（１９９７）Ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｎｅｕｒｏｎｓ ｗｉｔｈ ａ ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：６６４１−６６４９；Ｍｉｙｏｓｈｉ Ｈ．， Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｍ．，Ｇａｇｅ Ｆ．Ｈ．，Ｖｅｒｍａ Ｉ．Ｍ．（１９９７）Ｓｔａｂｌｅ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎａ ｕｓｉｎｇ ａｎ ＨＩＶ−ｂａｓｅｄ ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１０３１９−１０３２３；Ｋａｆｒｉ Ｔ．，Ｂｌｍｅｒ Ｕ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｄ．Ａ．，Ｇａｇｅ Ｆ．Ｈ．，Ｖｅｒｍａ Ｉ．Ｍ．（１９９７）Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ ｉｎｔｏ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｍｕｓｃｌｅ ｂｙ ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １７：３１４−３１７）。興味深いことに、導入遺伝子は内部で遺伝子操作されたサイトメガロウィルスプロモータによって操縦される。それはＭｏＭＬＶベクターの状況とは異なり、不活性化されない。これはベクター注射に対する炎症性反応が限られている（食塩液対照と等しい大きさである）ためである（Ｂｌｍｅｒ Ｕ．，Ｎａｌｄｉｎｉ Ｌ．，Ｋａｆｒｉ Ｔ．，Ｔｒｏｎｏ Ｄ．，Ｖｅｒｍａ Ｉ．Ｍ．，Ｇａｇｅ Ｆ．Ｈ．（１９９７）Ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｎｅｕｒｏｎｓ ｗｉｔｈ ａ ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：６６４１−６６４９）。

使用するレンチウィルスベクターはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）から誘導されるものであり、非必須調節遺伝子を若干除去するという観点から安全性の評価が行われている。ｖｐｒおよびｖｉｆの突然変異体は低効率でニューロンに感染するが、筋肉または肝細胞には感染しない（Ｂｌｍｅｒ Ｕ．，Ｎａｌｄｉｎ， Ｌ．，Ｋａｆｒｉ Ｔ．，Ｔｒｏｎｏ Ｄ．，Ｖｅｒｍａ Ｉ．Ｍ．，Ｇａｇｅ Ｆ．Ｈ．（１９９７）Ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｎｅｕｒｏｎｓ ｗｉｔｈ ａ ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：６６４１−６６４９；Ｋａｆｒｉ Ｔ．，Ｂｌｍｅｒ Ｕ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｄ．Ａ．Ｇａｇｅ Ｆ．Ｈ．，Ｖｅｒｍａ Ｉ．Ｍ．（１９９７）Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ ｉｎｔｏ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｍｕｓｃｌｅ ｂｙ ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １７：３１４−３１７）。

特定の実施形態において、レトロウィルスベクターｐＬＸＩＮ、ｐＳＩＲ、ｐＬＸＳＨ、ｐＬＣＸ、ｐＬＡＰＳＮ、ｐＦＢおよびｐＦＢ−Ｎｅｏが使用される。

（ｉｖ）単純ヘルペスウィルスベクター
任意の単純ヘルペスウィルスベクターを使用して細胞および／または細胞系にＥＢＶ−ＴＫをトランスフェクトすることができる。単純ヘルペスウィルス１型（ＨＳＶ−１）はヒト神経向性ウィルスである；したがって神経系に対する遺伝子トランスファーのためのベクターとしてＨＳＶ−１を使用することに関心が集まっている。野生型ＨＳＶ−１ウィルスはニューロンに感染することができ、溶菌サイクルに進むか、または潜伏状態で核内エピソームとして存在し続ける。潜伏的に感染したニューロンは正常に機能し、免疫系によって拒絶されない。潜伏ウィルスは転写ではほとんど静止しているが、潜伏中に機能することができるニューロン特異的プロモータを所有している。ＨＳＶ−１に対する抗体はヒト集団では一般的である；だがヘルペス感染による合併症、例えば脳炎などは非常に稀である。

ウィルスゲノムは１５２ｋｂの線状、二本鎖ＤＮＡ分子である。長い領域と短い領域（ＵＬおよびＵＳと呼ばれる）との２つの特異な領域があり、それらは内部反復配列（ＴＲＬおよびＴＲＳ）によってどちらかの方向に結合している。上記特異な領域の未結合のリンカー端には末端反復がある（ＴＲＬおよびＴＲＳ）。８１までの遺伝子があり（Ｍａｒｃｏｎｉ Ｐ．，Ｋｒｉｓｋｙ Ｄ．，Ｏｌｉｇｉｎｏ Ｔ．，Ｐｏｌｉａｎｉ Ｐ．Ｌ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｒ．，Ｇｏｉｎｓ Ｗ．Ｆ．，Ｆｉｎｋ Ｄ．Ａ．，Ｇｌｏｒｉｏｓｏ Ｊ．Ｃ．（１９９６）Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１１３１９−１１３２０）、そのうち約半数は細胞培養における増殖のためには必須ではない。これらの非必須遺伝子が欠失すると、異種ＤＮＡの４０−５０ｋｂがそのウィルス内に適応できる（Ｇｌｏｒｉｏｓｏ Ｊ．Ｃ．，ＤｅＬｕｃａ Ｎ．Ａ．，Ｆｉｎｋ Ｄ．Ｊ．（１９９５）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ４９：６７５−７１０）。ＨＳＶ−１遺伝子の主要３クラスが同定された：即時早期（ＩＥまたはアルファ）遺伝子、初期（Ｅまたはベータ）遺伝子および後期（Ｌまたはガンマ）遺伝子。

感受性細胞における感染後、溶菌性複製は一時的に調整された遺伝子転写配列によって調節される。Ｖｍｗ６５（被包構造蛋白）は、初期遺伝子の生成を可能にする活性化因子である即時早期遺伝子（ＩＰ０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７およびＩＣＰ４７７）を活性化する。初期遺伝子はヌクレオチド代謝およびＤＮＡ複製のための蛋白をコードする。後期遺伝子は初期遺伝子によって活性化され、構造蛋白をコードする。全サイクルは１０時間未満であり、必ず細胞死に至る。

潜伏の確立に導く分子的事象は完全には解明されていない。潜伏中の遺伝子発現はゲノムのＩＲＬ領域に位置する潜伏関連転写体（ＬＡＴｓ）によって促進される。２つのＬＡＴｓ（２．０および１．５ｋｂ）がＩＥ遺伝子ＩＣＰ０に対置方向に転写される。ＬＡＴｓは潜伏からのＨＳＶ−１再活性化（Ｓｔｅｉｎｅｒ Ｉ．，Ｓｐｉｖａｃｋ Ｊ．Ｇ．，Ｌｉｒｅｔｔｅ Ｒ．Ｐ．，Ｂｒｏｗｎ Ｓ．Ｍ．，ＭａｃＬｅａｎ Ａ．Ｒ．，Ｓｕｂａｋ−Ｓｈａｒｐｅ Ｊ．Ｈ．，Ｆｒａｓｅｒ Ｎ．Ｗ．（１９８９）Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ Ｉ ｌａｔｅｎｃｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ａｒｅ ｅｖｉｄｅｎｔｌｙ ｎｏｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｌａｔｅｎｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ ８：５０５−５１１）および潜伏の確立（Ｓａｗｔｅｌｌ Ｎ．Ｍ．＆ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｒ．Ｌ．（１９９２）Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｌａｔｅｎｃｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｕｎｉｔ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｓｉｔｅ−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｌａｔｅｎｃｙ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２１５７−２１６９）に役割を演ずる。ＬＡＴｓの発現を促進する２種類の潜伏活性プロモータが同定され（Ｍａｒｃｏｎｉ Ｐ．，Ｋｒｉｓｋｙ Ｄ．，Ｏｌｉｇｉｎｏ Ｔ．，Ｐｏｌｉａｎｉ Ｐ．Ｌ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｒ．，Ｇｏｉｎｓ Ｗ．Ｆ．，Ｆｉｎｋ Ｄ．Ａ．，Ｇｌｏｒｉｏｓｏ Ｊ．Ｃ．（１９９６）Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９３：１１３１９−１１３２０）、べクター導入遺伝子発現のために有用であることが判明した。

ＨＳＶ−１べクターの生成のために、基礎的な二つのアプローチ、すなわちアンプリコンおよび組換えＨＳＶ−１ウィルス類が使われる。アンプリコンはｃｏｌＥ１ ｏｒｉ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ 複製開始点）、ＯｒｉＳ（ＨＳＶ−１複製開始点）、ＨＳＶ−１パッケージング配列、即時早期プロモータのコントロール下にある導入遺伝子および選択マーカーを含む、細菌によって作られるプラスミドである（Ｆｅｄｅｒｏｆｆ Ｈ．Ｊ．，Ｇｅｓｃｈｗｉｎｄ Ｍ．Ｄ．，Ｇｅｌｌｅｒ Ａ．Ｉ．，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｊ．Ａ．（１９９２）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｆｒｏｍ ａ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ １ ｖｅｃｔｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｘｏｔｏｍｙ ｏｎ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｇａｎｇｌｉａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１６３６−１６４０）。上記アンプリコンはヘルパーウィルス（温度感受性突然変異体）を含む細胞系にトランスフェクトされ、欠けている構造および調節遺伝子の全てをトランスに与える。ヘルパーおよびアンプリコンを両方含むウィルス粒子がレシピエントに運搬される。より最近のアンプリコンは、プラスミドエピソーム維持のためのエプスタイン−バール ウィルス誘導性配列を含む（Ｗａｎｇ Ｓ．＆ Ｖｏｓ Ｊ．（１９９６）Ａ ｈｙｂｒｉｄ ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｖｅｃｔｏｒ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ ａｎｄ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７０：８４２２−８４３０）。

組換えウィルス類は、即時早期遺伝子（ＩＣＰ４など）の１つ（これはトランスに供給される）が欠失することによってレプリコン不足に作られる。それらは病原性が比較的低く、脳組織内で導入遺伝子を発現させることができるとはいえ、培養中のニューロンには毒性を有する（Ｍａｒｃｏｎｉ Ｐ．，Ｋｒｉｓｋｙ Ｄ．，Ｏｌｉｇｉｎｏ Ｔ．，Ｐｏｌｉａｎｉ Ｐ．Ｌ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｒ．，Ｇｏｉｎｓ Ｗ．Ｆ．，Ｆｉｎｋ Ｄ．Ａ．，Ｇｌｏｒｉｏｓｏ Ｊ．Ｃ．（１９９６）Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１１３１９−１１３２０）。多数の即時早期遺伝子の欠失は細胞傷害性を実質的に低減し、野生型潜伏ウィルスにおいてはサイレントであるプロモータからの発現も可能にする。これらのプロモータは長期間の遺伝子発現のために有用であるかも知れない。

複製−コンディションド突然変異体はある細胞系において複製できるに過ぎない。複製可能の細胞系は全て増殖しており、ウィルス不足のために細胞酵素を補体に供給する。突然変異体はチミジンキナーゼ（Ｄｕｒｉｎｇ Ｍ．Ｊ．，Ｎａｅｇｅｌｅ Ｊ．Ｒ．，Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ Ｋ．Ｌ．，Ｇｅｌｌｅｒ Ａ．Ｉ．（１９９４）Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｒａｔｓ ｂｙ ａｎ ＨＳＶ ｖｅｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｈｉｄｏｒｏｘｙｌａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６：１３９９−１４０３）、リボヌクレアーゼ還元酵素（Ｋｒａｍｍ Ｃ．Ｍ．，Ｃｈａｓｅ Ｍ．，Ｈｅｒｒｌｉｎｇｅｒ Ｕ．，Ｊａｃｏｂｓ Ａ．Ｐｅｃｈａｎ Ｐ．Ａ．，Ｒａｉｎｏｖ Ｎ．Ｇ．，Ｓｅｎａ Ｅｓｔｅｖｅｓ Ｍ．，Ａｇｈｉ Ｍ．，Ｂａｒｎｅｔｔ Ｆ．Ｈ．，Ｃｈｉｏｃｃａ Ｅ．Ａ．，Ｂｒｅａｋｅｆｉｅｌｄ Ｘ．Ｏ．（１９９７）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａ ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ＨＳＶ １ ｖｅｃｔｏｒ ｆｏｒ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：２０５７−２０６８）、ＵＴＰａｓｅ、または神経毒性因子 ｇ３４．５（Ｋｅｓａｒｉ Ｓ．，Ｒａｎｄａｚｚｏ Ｂ．Ｐ．，Ｖａｌｙｉ−Ｎａｇｙ Ｔ．，Ｈｕａｎｇ Ｑ．Ｓ．，Ｂｒｏｗｎ Ｓ．Ｍ．，ＭａｃＬｅａｎ Ａ．Ｒ．，Ｌｅｅ Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ Ｊ．Ｑ．，Ｆｒａｓｅｒ Ｎ．Ｗ．（１９９５）Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｎｅｕｒｏａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｍｕｔａｎｔ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７３：６３６−６４８）を含む。これらの突然変異体は癌の処置に、そして他の細胞型より速く増殖する新生成物細胞を死滅させるために、特に有用である。（Ａｎｄｒｅａｎｓｋｙ Ｓ．Ｓ．，Ｈｅ Ｂ．，Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ Ｇ．Ｙ．，Ｓｏｒｏｃｅａｎｕ Ｌ．，Ｍａｒｋｅｔ Ｊ．，Ｃｈｏｕ Ｊ．，Ｒｏｉｚｍａｎ Ｂ．，Ｗｈｉｔｌｅｙ Ｒ．Ｊ．（１９９６）Ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１１３１３−１１３１８；Ａｎｄｒｅａｎｓｋｙ Ｓ．Ｓ．，Ｓｏｒｃｏｃｅａｎｕ Ｌ．，Ｆｌｏｔｔｅ Ｅ．Ｒ．，Ｃｈｏｕ Ｊ．，Ｍａｒｋｅｔ Ｊ．Ｍ．，Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ Ｇ．Ｙ．，Ｒｏｉｚｍａｎ Ｂ．，Ｗｈｉｔｌｅｙ Ｒ．Ｊ．（１９９７）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ａｓ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：１５０２−１５０９）。

多数の神経疾患がＨＳＶ−１ベクターによる遺伝子治療に反応する（Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｐ．Ｇ．Ｅ．（１９９７）Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｕｓｅｓ ｏｆ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ（ＨＳＶ）ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｂｒａｉｎ １２０：１２４５−１２５９）。大部分の注目は癌に集中しているとはいえ、パーキンソン病において線条体細胞にチロシンヒドロキシラーゼを発現させ（Ｇｅｌｌｅｒ Ａ．Ｉ．，Ｄｕｒｉｎｇ Ｍ．Ｊ．，ＯｈＪ．Ｙ．，Ｆｒｅｅｓｅ Ｆ．，Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ Ｋ．（１９９５）Ａｎ ＨＳＶ−１ ｖｅｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ｃａｕｓｅｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｌ−ＤＯＰＡ ｆｒｏｍ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔ ｓｔｒｉａｔａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６４：４８７−４９６；Ｄｕｒｉｎｇ Ｍ．Ｊ．，Ｎａｅｇｅｌｅ Ｊ．Ｒ．，Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ Ｋ．Ｌ．，Ｇｅｌｌｅｒ Ａ．Ｉ．，（１９９４）Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｒａｔｓ ｂｙ ａｎ ＨＳＶ ｖｅｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６：１３９９−１４０３）、Ｌ−ドーパの供給を元に戻すことによってある程度の成功をおさめた。Ｆｅｄｅｒｏｆｆら（Ｆｅｄｅｒｏｆｆ Ｈ．Ｊ．，Ｇｅｓｃｈｗｉｎｄ Ｍ．Ｄ．，Ｇｅｌｌｅｒ Ａ．Ｉ．，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｊ．Ａ．（１９９２）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｆｒｏｍ ａ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ １ ｖｅｃｔｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｘｏｔｏｍｙ ｏｎ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｇａｎｇｌｉａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１６３６−１６４０）は、神経増殖因子を発現するベクターの注射によって、上頸神経節の軸索切断術後に神経修復をもたらした。その結果チロシンヒドロキシラーゼのレベルは回復した。

しかし、Ｗｏｏｄら（Ｗｏｏｄ Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｂｙｒｎｅｓ Ａ．Ｐ．，Ｐｆａｆｆ Ｄ．Ｗ．，Ｒａｂｋｉｎ Ｓ．Ｄ．，Ｃｈａｒｌｔｏｎ Ｈ．Ｍ．（１９９４）Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｇｅｎｅ−ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ＣＮＳ ｗｉｔｈ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ＨＳＶ−１ ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １：２８３−２９１）は、ＨＳＶ−１アンプリコンベクターに対する強い炎症反応を、最初の注射部位にもその注射領域から発する神経線維が供給されている二次的部位にも観察した。その上実験動物の２０％までがＨＳＶ−１ベクターの注射後まもなく死亡する可能性があるが（Ｋｕｃｈａｒｃｚｕｋ Ｊ．Ｃ．，Ｒａｎｄａｚｚｏ Ｂ．，Ｃｈａｎｇ Ｍ．Ｙ．，Ａｍｉｎ Ｋ．Ｍ．，Ｅｌｓｈａｍｉ Ａ．Ａ．，Ｓｔｅｒｍａｎ Ｄ．Ｈ．，Ｒｉｚｋ Ｎ．Ｐ．，Ｍｏｌｎａｒ−Ｋｉｍｂｅｒ Ｋ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ Ｓ．Ｍ．，ＭａｃＬｅａｎ Ａ．Ｒ．，Ｌｉｔｚｋｙ Ｌ．Ａ．，Ｆｒａｓｅｒ Ｎ．Ｗ．，Ａｌｂｅｌｄａ Ｓ．Ｍ．，Ｋａｉｓｅｒ Ｌ．Ｒ．（１９９７）Ｕｓｅ ｏｆ ａ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｒｅｓｔｉｃｔｅｄ ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｕｍａｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７：４６６−４７１）、ただしその理由は不明である。ウィルス蛋白、ＩＣＰ４７、が同定された。それはウィルス抗原提示を低減し、ＨＳＶ−１ベクターの細胞傷害性を低減するために将来使用できる（Ｙｏｒｋ Ｉ．Ａ．，Ｒｏｏｐ Ｃ．，Ａｎｄｒｅｗｓ Ｄ．Ｗ．，Ｒｉｄｄｅｌｌ Ｒ．，Ｇｒａｈａｍ Ｆ．Ｌ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｄ．Ｃ．（１９９４）Ａ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｔｏ ＣＤ８＋Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．Ｃｅｌｌ ７７：５２５−５３５）。

ニューロン組織に対する向性のために、細胞標的化の問題は大きく見逃がされてきた。しかし野生型ＨＳＶ−１はその他の非ニューロン細胞型、例えば皮膚細胞などに感染し、溶解させる（Ａｌ−Ｓａａｄｉ Ｓ．Ａ．，Ｃｌｅｍｅｎｔｓ Ｇ．Ｂ．，Ｓｕｂａｋ−Ｓｈａｒｐｅ Ｊ．Ｈ．（１９８３）Ｖｉｒａｌ ｇｅｎｅｓ ｍｏｄｉｆｙ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｌａｔｅｎｃｙ ｂｏｔｈ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｆｏｏｔｐａｄ ａｎｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｇａｎｇｌｉａ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．６４：１１７５−１１７９）。ニューロンの特殊のサブセットを標的とすることが有益であると考えられる。ＨＳＶ−１をベクターとして用いる場合、ＨＳＶ−１は神経の長さに沿って移動するので、効率的細胞標的化はその安全性プロフィールを改善すると考えられる。実際、複製が制限されたＨＳＶ−１ベクターを使用してヒト悪性中皮腫が処置される（Ｋｕｃｈａｒｃｚｕｋ Ｊ．Ｃ．，Ｒａｎｄａｚｚｏ Ｂ．，Ｃｈａｎｇ Ｍ．Ｙ．，Ａｍｉｎ Ｋ．Ｍ．，Ｅｌｓｈａｍｉ Ａ．Ａ．，Ｓｔｅｒｍａｎ Ｄ．Ｈ．，Ｒｉｚｋ Ｎ．Ｐ．，Ｍｏｌｎａｒ−Ｋｉｍｂｅｒ Ｋ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ Ｓ．Ｍ．，ＭａｃＬｅａｎ Ａ．Ｒ．，Ｌｉｔｚｋｙ Ｌ．Ａ．，Ｆｒａｓｅｒ Ｎ．Ｗ．，Ａｌｂｅｌｄａ Ｓ．Ｍ．，Ｋａｉｓｅｒ Ｌ．Ｒ．（１９９７）Ｕｓｅ ｏｆ ａ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｕｍａｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４６６−４７１）。

（ｖ）ポックスウィルス ベクター類
ポックスウィルスベクターも使用できる（例えばヤバ様疾患ウィルス：癌遺伝子治療のためのまた別の複製ポックスウィルスベクター。Ｈｕ Ｙ．，Ｌｅｅ Ｊ．，ＭｃＣａｒｔ ＪＡ，Ｘｕ Ｈ，Ｍｏｓｓ Ｂ．，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＨＲ，Ｂａｒｔｌｅｔｔ ＤＬ Ｊ Ｖｉｒｏｌ ２００１ ７５：１０３００−８）。

（ｖｉ）非ウィルス性ベクター類
ウィルスベクターは全てある程度の免疫学的反応を誘起し、挿入突然変異誘発のようなその他の安全性リスクおよび毒性を有するかも知れない。さらに、大規模生産は実現困難かも知れない。そこで本発明のある実施形態において、遺伝子トランスファーの非ウィルス性方法が用いられる。その方法は必要とする蛋白の数が少なく、ほとんど無限の能力を有し、感染性または突然変異誘発性を示さず、薬理学的技術によって大規模生産が可能である。少なくとも３種類の非ウィルス性ＤＮＡトランスファー、例えば裸ＤＮＡ、リポソームおよび分子結合体などの方法がある。

裸ＤＮＡ（プラスミドの形をとる）は筋肉細胞に直接注射することができる（Ｗｏｌｆｆ Ｊ．Ａ．，Ｍａｌｏｎｅ Ｒ．Ｗ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．，Ｃｈｏｎｇ Ｗ．，Ａｃｓａｄｉ Ｇ．，Ｊａｎｉ Ａ．，Ｆｅｌｇｎｅｒ Ｐ．Ｌ．，（１９９０）Ｄｉｒｅｃｔ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｍｏｕｓｅ ｍｕｓｃｌｅ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７：１４６５−１４６８）または金粒子に付着させ、それを組織に打ち込む（Ｃｈｅｎｇ Ｌ．，Ｚｉｅｇｅｌｈｏｆｆｅｒ Ｐ．Ｒ．，Ｙａｎｇ Ｎ．Ｓ．（１９９３）Ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｒａｎｓｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｓｏｍａｔｉｃ ｔｉｓｓｕｅｓ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：４４５５−４４５９）。非常に効率的ではないが、この方法は持続的に低レベルのｉｎ ｖｉｖｏ発現をもたらす。この方法の簡便さおよび持続的発現により、ＤＮＡワクチンが開発された。従来の弱毒性ワクチンおよび蛋白ベースのワクチンに比較して、これらは母親の抗体など、既存の免疫による影響を受けず、比較的安価で、数種の病原抗原を単一プラスミドで送達することができる（Ｍａｎｉｃｋａｎ Ｅ．，Ｋａｒｅｍ Ｋ．Ｌ．，Ｒｏｕｓｅ Ｂ．Ｔ．（１９９７）ＤＮＡ ｖａｃｃｉｎｅｓ−ａ ｍｏｄｅｒｎ ｇｉｍｍｉｃｋ ｏｒ ａ ｂｏｏｎ ｔｏ ｖａｃｃｉｎｏｌｏｇｙ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７：１３９−１５４）。ワクチンが存在しない病原体（例えばＨＩＶ）のために（Ｌｅｋｕｔｉｓ Ｃ．，Ｓｈｉｖｅｒ Ｊ．Ｗ．，Ｌｉｕ Ｍ．Ａ．，Ｌｅｔｖｉｎ Ｌ．Ｎ．（１９９７）ＨＩＶ１ ｅｎｖ ＤＮＡ ｖａｃｃｉｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｔｏ ｒｈｅｓｕｓ ｍｏｎｋｅｙｓ ｅｌｉｃｉｔｓ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ ＩＩ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ＣＤ４＋ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｈａｔ ｓｅｃｒｅｔｅ ＩＮＦ−ｇａｍｍａ ａｎｄ ＴＮＦ−ａｌｐｈａ． Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：４４７１−４４７７）、または現在のワクチンが十分有効でない病原体（例えばインフルエンザ）のために（Ｍａｃｋｌｉｎ Ｍ．Ｄ．，ＭｃＣａｂｅ Ｄ．，ＭｃＧｒｅｇｏｒ Ｍ．Ｗ．，Ｎｅｕｍａｎｎ Ｖ．，Ｍｅｙｅｒ Ｔ．，Ｃａｌｌａｎ Ｒ．，Ｈｉｎｓｈａｗ Ｖ．Ｓ．，Ｓｗａｉｎ Ｗ．Ｓ．（１９９８）Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｉｇｓ ｗｉｔｈ ａ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｖａｃｃｉｎｅ ｔｏ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ ｖｉｒｕｓ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｗｉｔｈ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：１４９１−１４９６）ＤＮＡワクチンが開発されつつある。高度に保存された遺伝子を用いてＵｌｍｅｒらは（Ｕｌｍｅｒ Ｊ．Ｂ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ Ｊ．Ｊ．，Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．Ｅ．，Ｒｈｏｄｅｓ Ｇ．Ｈ．，Ｆｅｌｇｎｅｒ Ｐ．Ｌ．，Ｄｗａｒｋｉ Ｊ．Ｊ．，Ｇｒｏｍｋｏｗｓｋｉ Ｓ．Ｈ．，Ｄｅｃｋ Ｒ．，ＤｅＷｉｔｔ Ｃ．Ｍ．，Ｆｒｉｅｄｍａｎ Ａ．，Ｈａｗｅ Ｌ．Ａ．，Ｌａｅｎｄｅｒ Ｋ．Ｒ．，Ｍａｒｔｉｎｚ Ｄ．，Ｐｅｒｒｙ Ｈ．Ｃ．，Ｓｈｉｖｅｒ Ｊ．，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ｄ．Ｌ．，Ｌｉｕ Ｍ．Ａ．（１９９３）Ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｂｙ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｖｉｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５４：１７４５−１７４９）マウスを血清学的に異なる２種類のインフルエンザウィルス菌株に対して免疫することができた。しかし多くの場合、ＤＮＡワクチンが既存のワクチンより優れているという証明はされていない（Ｍａｃｋｌｉｎ Ｍ．Ｄ．，ＭｃＣａｂｅ Ｄ．，ＭｃＧｒｅｇｏｒ Ｍ．Ｗ．，Ｎｅｕｍａｎｎ Ｖ．，Ｍｅｙｅｒ Ｔ．，Ｃａｌｌａｎ Ｒ．，Ｈｉｎｓｈａｗ Ｖ．Ｓ．，Ｓｗａｉｎ Ｗ．Ｓ．（１９９８）Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｉｇｓ ｗｉｔｈ ａ ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｖａｃｃｉｎｅ ｔｏ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ ｖｉｒｕｓ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｗｉｔｈ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｖｉｏｌ．７２：１４９１−１４９６）。免疫応答の実際の型は適切なサイトカインをコードする遺伝子の同時形質転換によってコントロールされ（Ｘｉａｎｇ Ｚ．＆ Ｅｒｔｌ Ｈ．Ｃ．（１９９５）Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａ ｐｌａｓｍｉｄ−ｅｎｃｏｄｅｄ ｖｉｒａｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｂｙ ｃｏ−ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｌａｓｍｉｄｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２：１２９−１３５）、そしてこの方法は不適切な免疫反応を修正するのに有用であることが示された（Ｍａｎｉｃｋａｎ Ｅ．，Ｋａｒｅｍ Ｋ．Ｌ．，Ｒｏｕｓｅ Ｂ．Ｔ．（１９９７）ＤＮＡ ｖａｃｃｉｎｅｓ−ａ ｍｏｄｅｒｎ ｇｉｍｍｉｃｋ ｏｒ ａ ｂｏｏｎ ｔｏ ｖａｃｃｉｎｏｌｏｇｙ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７：１３９−１５４）。裸ＤＮＡのその他の利用としては、癌免疫増強（以下に述べる；また、Ｃｏｒｒ Ｍ．，Ｔｉｇｈｅ Ｈ．，Ｌｅｅ Ｄ．，Ｄｕｄｌｅｒ Ｊ．，Ｔｒｉｅｕ Ｍ．，Ｂｒｉｎｓｏｎ Ｄ．Ｃ．，Ｃａｒｓｏｎ Ｄ．Ａ．（１９９７）Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ｂｙ ＤＮＡ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｊ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１５９：４９９９−５００４）、膵臓インスリン機能の修復（Ｇｏｌｄｆｉｎｅ Ｉ．Ｄ．，Ｇｅｒｍａｎ Ｍ．Ｓ．，Ｔｓｅｎｇ Ｈ．，Ｗａｎｇ Ｊ．，Ｂｏｌａｆｆｉ Ｊ．Ｌ．，Ｃｈｅｎ Ｊ．，Ｏｌｓｏｎ Ｄ．Ｃ．，Ｒｏｔｈｍａｎ Ｓ．Ｓ．（１９９７）．Ｔｈｅ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｂｙ ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｇｌａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．１５：１３７８−１３８２）、および側副血管発達の刺激（Ｔａｋｅｓｈｉｔａ Ｓ．，Ｔｓｕｒｕｍｉ Ｙ．，Ｃｏｕｆｆｉｎａｈｌ Ｔ．，Ａｓａｈａｒａ Ｔ．，Ｂａｕｔｅｒｓ Ｃ．，Ｓｙｍｅｓ Ｊ．，Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ．，Ｉｓｎｅｒ Ｊ．Ｍ．（１９９６）Ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｎａｋｅｄ ＤＮＡ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｒｅｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７５：４８７−５０１）がある。筋肉組織の遺伝子生成物の発現はコラゲナーゼおよびパパベリンの同時投与および虚血状態によって改善することができる（Ｂｕｄｋｅｒ Ｖ．，Ｚｈａｎｇ Ｇ．，Ｄａｎｋｏ Ｉ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．，Ｗｏｌｆｆ Ｊ．（１９９８）Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｌｙ ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ ＤＮＡ ｉｎ ｒａｔ ｍｕｓｃｌｅ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：２７２−２７６）。筋特異的プロモータの使用（Ｓｋａｒｌｉ Ｍ．，Ｋｉｒｉ Ａ．，Ｖｒｂｏｖａ Ｇ．，Ｌｅｅ Ｃ．Ａ．，Ｇｏｌｄｓｐｉｎｋ Ｇ．（１９９８）Ｍｙｏｓｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔｓ ａｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｂｙ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ。Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：５１４−５２０）およびその他の導入遺伝子調節配列、例えばポリＡおよび転写停止コドンなどの使用も（Ｈａｒｔｉｋｋａ Ｊ．，Ｓａｗｄｅｙ Ｍ．，Ｃｏｎｅｆｅｒｔ−Ｊｅｎｓｅｎ Ｆ．，Ｍａｒｇａｌｉｔｈ Ｍ．，Ｂａｒｎｈａｒｄｔ Ｋ．，Ｎｏｌａｓｃｏ Ｍ．，Ｖａｈｌｓｉｎｇ Ｈ．Ｌ．，Ｍｅｅｋ Ｊ．，Ｍａｒｑｕｅｔ Ｍ．，Ｈｏｂａｒｔ Ｐ．，Ｎｏｒｍａｎ Ｊ．，Ｍａｎｔｈｏｒｐｅ Ｍ．（１９９６）Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｌａｓｍｉｄ ＤＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｅｃｔｏｒ ｆｏｒ ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ７：１２０５−１２１７）導入遺伝子発現を改善する。

リポソームは水性液の一フラクションを捕捉する脂質二重層である。ＤＮＡはその電荷によってカチオン性リポソームの外面に自発的に結合し、これらのリポソームは細胞膜と相互作用する（Ｆｅｌｇｎｅｒ Ｊ．Ｈ．，Ｋｕｍａｒ Ｒ．，Ｓｒｉｄｈａｒ Ｃ．Ｎ．，Ｗｈｅｅｌｅｒ Ｃ．Ｊ．，Ｔａｓｉ Ｙ．Ｊ．，Ｂｏｒｄｅｒ Ｒ．，Ｒａｍｓｅｙ Ｐ．，Ｍａｒｔｉｎ Ｍ．，Ｆｅｌｇｎｅｒ Ｐ．Ｌ．（１９９４）Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｉｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２５５０−２５６１）。幾つかのの細胞系の９０％まではｉｎ ｖｉｔｒｏでトランスフェクトされる。もともとはカチオン性であるリポソームに少量のアニオン性脂質を含めることによって、ＤＮＡはリポソームの内面に組み込まれ、その酵素分解を阻止することができる（Ａｌｉｏ Ｓ．Ｆ．，（１９９７）Ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｌｐｈａ−１−ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｇｅｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ ａｎｉｏｎｉｃ ａｎｄ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｖｅｃｔｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：９−１３）。エンドソームとしての細胞内への取り込みを容易にするために、次のような標的蛋白がリポソームに含まれる；例えば抗−ＭＨＣ抗体（Ｗａｎｇ Ｃ．＆ Ｈｕａｎｇ Ｌ．（１９８７）ｐＨ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｔａｒｇｅｔ−ｃｅｌｌ−ｓｐｅｓｉｆｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｆｏｒｅｉｇｎ ｇｅｎｅ ｉｎ ｍｏｕｓｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：７８５１−７８５５）、トランスフェリン（Ｓｔａｖｒｉｄｉｓ Ｊ．Ｃ．，Ｄｅｌｉｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｓ Ｇ．，Ｐｓａｌｌｉｄｏｐｏｕｌｏｓ Ｍ．Ｃ．，Ａｒｍｅｎａｋａｓ Ｎ．Ｓ．，Ｈａｄｊｉｍｉｎａｓ Ｄ．Ｊ．，Ｈａｄｊｉｍｉｎａｓ Ｊ．，（１９８６）Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ−ｃｏａｔｅｄ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ＤＮＡ ｔｏ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｅｒｙｔｈｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １６４：５６８−５７２）、およびセンダイウィルスまたはそのＦ蛋白（Ｄｚａｕ Ｊ．Ｖ．，Ｍａｎｎ Ｍ．Ｊ．，Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ Ｒ．，Ｋａｎｅｄａ Ｙ．（１９９６）Ｆｕｓｉｇｅｎｉｃ ｖｉｒａｌ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１１４２１−１１４２５）などである。センダイウィルスはその他にもプラスミドＤＮＡをエンドソームから細胞質に逃れさせ、それによって分解を避けることができる。ＤＮＡ結合蛋白（２８ｋＤａ 高移動性グループ１蛋白）の包含により、プラスミドは核内に持ち込まれ、それによって転写は高まる（Ｄｚａｕ Ｊ．Ｖ．Ｍａｎｎ Ｍ．Ｊ．，Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ Ｒ．，Ｋａｎｅｄａ Ｙ．（１９９６）Ｆｕｓｉｇｅｎｉｃ ｖｉｒａｌ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１１４２１−１１４２５）。その他に提起された改善としては、エプスタイン−バ−ルウィルスＯｒｉ ｐおよびＥＢＮＡ１遺伝子をプラスミドに組み込み（ＨＳＶ−１アンプリコンについて上に記載したように）プラスミドをエピソーム要素として保持すること（Ａｌｉｏ Ｓ．Ｆ．（１９９７）Ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｌｐｈａ−１−ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｇｅｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ ａｎｉｏｎｉｃ ａｎｄ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｖｅｃｔｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：９−１３）などがある。

分子結合体は蛋白または合成リガンドからなり、この合成リガンドにはＤＮＡ結合物質が結合している。細胞への送達はリポソームの場合と同様な方法を使用することによって改善できる。標的蛋白には、アシアロ糖蛋白（Ｗａｇｎｅｒ Ｅ．，Ｃｏｔｔｅｎ Ｍ．，Ｆｏｉｓｎｅｒ Ｒ．，Ｂｉｒｎｓｔｉｅｌ Ｍ．Ｌ．（１９９１）Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ−ｐｏｌｙｃａｔｉｏｎ−ＤＮＡ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｏｌｙｃａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｄ ＤＮＡ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：４２５５−４２５９）、トランスフェリン（Ｗｕ Ｃ．Ｈ．，Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．，Ｗｕ Ｇ．Ｙ．（１９８９）Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｅｎｅｓ：ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｆｏｒｅｉｇｎ ｇｅｎｅ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１６９８５−１６９８７）、重合体ＩｇＡ（Ｆｅｒｋｏｌ Ｔ．，Ｋａｅｔｚｅｌ Ｃ．Ｓ．，Ｄａｖｉｓ Ｐ．Ｂ．（１９９３）Ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：２３９４−２４００）およびアデノウィルス（Ｍａｄｏｎ Ｊ．＆ Ｂｌｕｍ Ｈ．Ｅ．（１９９６）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ＤＮＡ ａｎｄ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｔｏ ａｖｉａｎ ｌｉｖｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２４：４７４−４８１）などがある。導入遺伝子発現は一過性である傾向を有し、エンドソーム／ライソソーム分解によって制限される。

（検出可能の放射性核種）
下に列挙される放射性核種の全て、または診断および／または治療効果をあらわすことが知られており、または発見されたその他のこの種の作用物質はいずれも本発明による１種類以上のアゴニストと共により効果的に送達できる。ここに使用される「検出可能の放射性核種」とはｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで診断的操作において検出できる任意の適切な放射性核種（すなわち放射性同位体）である。適切な検出可能の放射性核種は金属性放射性核種（すなわち金属性放射性同位体）および非金属性放射性核種（すなわち非金属性放射性同位体）などを含む。

適切な金属性放射性核種（すなわち金属性放射性同位体または金属性常磁性イオン）にはアンチモン−１２４、アンチモン−１２５、ヒ素−７４、バリウム−１０３、バリウム−１４０、ベリリウム−７、ビスマス−２０６、ビスマス−２０７、カドミウム−１０９、カドミウム−１１５ｍ、カルシウム−４５、セリウム−１３９、セリウム−１４１、セリウム−１４４、セシウム−１３７、クロミウム−５１、コバルト−５５、コバルト−５６、コバルト−５７、コバルト−５８、コバルト−６０、コバルト−６４、銅−６７、エルビウム−１６９、ユーロピウム−１５２、ガリウム−６４、ガリウム−６８、ガドリニウム−１５３、ガドリニウム−１５７、金−１９５、金−１９９、ハフニウム−１７５、ハフニウム−１７５−１８１、ホルミウム−１６６、インジウム−１１０、インジウム−１１１、イリジウム−１９２、鉄−５５、鉄−５９、クリプトン−８５、鉛−２１０、マンガン−５４、水銀−１９７、水銀−２０３、モリブデン−９９、ネオジム−１４７、ネプツニウム−２３７、ニッケル−６３、ニオビウム−９５、オスミウム−１８５＋１９１、パラジウム−１０３、プラチナ−１９５ｍ、プラセオジミウム−１４３、プロメチウム−１４７、プロトアクチニウム−２３３、ラジウム−２２６、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ルビジウム−８６、ルテニウム−１０３、ルテニウム−１０６、スカンジウム−４４、スカンジウム−４６、セレニウム−７５、銀−１１０ｍ、銀−１１１、ナトリウム−２２、ストロンチウム−８５、ストロンチウム−８９、ストロンチウム−９０、硫黄−３５、タンタル−１８２、テクネチウム−９９ｍ、テルリウム−１２５、テルリウム−１３２、タリウム−２０４、トリウム−２２８、トリウム−２３２、タリウム−１７０、錫−１１３、錫−１１４、錫−１１７ｍ、チタン−４４、タングステン−１８５、バナジウム−４８、バナジウム−４９、イッテルビウム−１６９、イットリウム−８６、イットリウム−８８、イットリウム−９０、イットリウム−９１、亜鉛−６５およびジルコニウム−９５などである。

本発明の化合物は、本発明のアゴニスト（類）と組合わせておよび／または交互に投与できる１種類以上（例えば１、２、３または４種類）の非金属性放射性核種も含むことができる。特に、非金属性放射性核種は非金属性常磁性原子（例えばフッ素−１９）；または非金属性ポジトロン放射−放射性核種（例えば炭素−１１、フッ素−１８、ヨウ素−１２３、または臭素−７６など）である。フッ素−１８は本発明の化合物として使用するための適切な非金属性放射性核種である。その理由の一つは、哺乳動物（ヒトなど）の体にはフッ素の診断的使用に関連するバックグラウンドノイズがほとんどまたは全くないのが普通だからである。検出可能の放射性核種は非金属性放射性核種、例えば炭素−１１、フッ素−１８、臭素−７６、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２４などであるのが好ましい。

（キレート化基）
キレート化基は本発明の放射性核種を安定化するために用いられる。任意の適切なキレート化基を使用できる。適切なキレート化基は米国特許第５，７３９，３１３号に開示されているものを含む。一実施形態において、キレート化基はＮＴＡ、ＨＥＤＴＡ、ＤＣＴＡ、ＲＰ４１４、ＭＤＰ、ＤＯＴＡＴＯＣ、ＣＤＴＡ、ＨＹＮＩＣ、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＰ、ＤＣＴＡ、１５Ｎ４、９Ｎ３、１２Ｎ３、またはＭＡＧ３（またはまた別の適切なポリアミノ酸キレータ）（これらは以下に説明される）またはプロピオネートキレータ（ＥＤＭＴ）である。好ましい実施形態において、キレート化基はＤＴＰＡである。

ＤＴＰＡはジエチレントリアミン五酢酸である；ＴＥＴＡは１，４，８，１１−テトラアザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸である；ＤＯＴＡは１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸である；１５Ｎ４は、１，４，８，１２−テトラアザシクロ−ペンタデカン−Ｎ，Ｎ’Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸である；９Ｎ３は１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸である；１２Ｎ３は１，５，９−トリアザシクロ−ドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸である；ＭＡＧ３は（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−（（ベンゾイルチオ）アセチル）グリシル）グリシル）グリシン）である。ＤＣＴＡは次の式であらわされるシクロヘキサン−ベースの金属キレータである

上記化合物において、Ｒ^３は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはＣＨ_２ＣＯ_２−であり、上記化合物は位置４または５によって、または基Ｒ^３によって結合することができ、１ないし４個の検出可能金属または非金属カチオン（Ｍ）、一価カチオン、またはアルカリ土類金属を含む。こうして酸化状態＋１の金属を有する場合、各個々のシクロヘキサン−ベースの分子は４個までの金属カチオン（ここではＲ^３基は両方共ＣＨ_２ＣＯＯＭである）を担う。より高い酸化状態では金属数はシクロヘキサン骨格１つにつき２または１にまで減少すると考えられる。この式は上記分子を特定の立体化学に限定するものではない。

ＮＴＡ、ＨＥＤＴＡ、およびＤＣＴＡは、Ｐｏｓｔｅｒ Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，ｐ３１６，Ｎｏ．１３８６に開示されている。ＲＰ４１４はＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐａｐｅｒｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，ｐ１２３，Ｎｏ．４９９に開示されている。ＭＤＰはＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐａｐｅｒｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，ｐ１０２，Ｎｏ．４１３に開示されている。ＤＯＴＡＴＯＣはＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐａｐｅｒｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，ｐ１０２，Ｎｏ．４１４およびＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐａｐｅｒｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，ｐ１０３，Ｎｏ．４１５に開示されている。ＣＤＴＡはＰｏｓｔｅｒ Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，ｐ３１８，Ｎｏ．１３９６に開示されている。ＨＹＮＩＣはＰｏｓｔｅｒ Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，ｐ３１９，Ｎｏ．１３９８に開示されている。

リガンドの炭素主鎖に結合した活性化アームを介して、共役結合が行われている大環状リガンドをベースにした二官能価キレータ（すなわちキレート化基）をキレート化基として用いることもできる；これはＭｏｉらによって記載されている（Ｍ．Ｍｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４９，２６３９（１９８９）（２−ｐ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ −１，４，７，１０−ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）；Ｓ．Ｖ．Ｄｅｓｈｐａｎｄｅら，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３１，４７３（１９９０）；Ｇ．Ｋｕｓｅｒら，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，１，３４５（１９９０）；Ｃ．Ｊ．Ｂｒｏａｎら，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２３，１７３９（１９９０）；およびＣ．Ｊ．Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３６，８５０（１９９５）（６−ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｍｉｄｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，４，８，１１−ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｔｅｔａｄｅｃａｎｅ−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ｔｅｔａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＢＡＴ））。

その他に、診断用キレータまたは診断用キレート化基はＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐａｐｅｒｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，Ｗｅｄｎｅｓｄａｙ，Ｊｕｎｅ９，１９９９，ｐ．１２４、Ｎｏ．５００に開示されている任意のキレート化基でもよい。

より詳細に述べれば、キレート化基はＷａｉｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８９７−９０１，Ｖｏｌ．１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９；またはＳａｔｔｅｌｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８４９−８５０，Ｖｏｌ．１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９ に開示されている任意のカルボニル錯体でよい。

詳細に述べれば、検出可能のキレート化基は、Ｗａｉｂｅｌらが開示しているように、さらに金属性放射性核種を含む任意のカルボニル錯体でよい（Ｗａｉｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８９７−９０１，Ｖｏｌ．１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９；またはＳａｔｔｅｌｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８４９−８５０，Ｖｏｌ．１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９）。より詳細に述べれば、検出可能キレート化基は、さらにテクネチウム−９９ｍを含む、Ｗａｉｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８９７−９０１，Ｖｏｌ．１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９；またはＳａｔｔｅｌｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８４９−８５０，Ｖｏｌ．１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９に開示されている任意のカルボニル錯体でよい。

詳細に述べれば、検出可能キレート化基は、さらに金属性放射性核種を含む、Ｗａｉｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８９７−９０１，Ｖｏｌ．１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９；またはＳａｔｔｅｌｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８４９−８５０，Ｖｏｌ．１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９、に開示された任意のカルボニル錯体でよい。より詳細に述べれば、検出可能キレート化基はさらにレニウム−１８６またはレニウム−１８８を含む、Ｗａｉｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８９７−９０１，Ｖｏｌ．１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９；またはＳａｔｔｅｌｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８４９−８５０，Ｖｏｌ．１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９、に開示された任意のカルボニル錯体でよい。

（ＩＩＩ．カリウムチャンネル）
カリウムチャンネルを含むイオンチャンネルは全ての哺乳動物細胞に見いだされ、種々の生理的プロセスおよび正常な細胞のイオン・ホメオステーシスの調節に関係する。カリウムチャンネルは最も一般的であり、興奮性細胞および非興奮性細胞の両方に見いだされる。それらは細胞シグナリング、および広範囲の生理的事象を調節するプロセス、例えば神経伝達物質の放出、平滑筋収縮、心拍数、インスリン分泌、ニューロン興奮性、上皮電解質輸送、および細胞容量調節などに関係する。種々のＫ^＋チャンネルをコードする５０より多い遺伝子がクローン化されている（Ｓｈｉｅｈ Ｃ，Ｃｏｇｈｌａｎ Ｍ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｊ．ａｎｄ Ｍｕｒａｌｉ Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ．Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０００ ５２（４），５５７−５９４）。

カリウムチャンネルは一般的にそれらの生物理学的および薬理学的特徴によって分類される。カリウムチャンネルの四主要タイプは：逆方向整流カリウムチャンネル（Ｋ_ｉｒ）；電圧により開くカリウムチャンネル（Ｋｖ）；カルシウム活性化カリウムチャンネル（Ｃａ^２＋−活性化Ｋ^＋チャンネル；Ｋ_Ｃａ）；およびＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（Ｋ_ＡＴＰ）（Ｎｅｌｓｏｎ ＭＴ ａｎｄ Ｑｕａｙｌｅ，ＪＭ．「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５，２６８（４ Ｐｔ １），Ｃ７９９−８２２）。これらチャンネルのサブクラスはアミノ酸配列および機能特性によってさらに分類される。

カルシウム活性化カリウムチャンネル。Ｋ_Ｃａチャンネルは組織（脳毛細血管を含む）に普遍的に分布し、種々様々の生理的プロセスに重要な役割を果たす。Ｋ_Ｃａチャンネルは大コンダクタンス（ＢＫ）、中コンダクタンス（ＩＫ）および小コンダクタンス（ＳＫ）の３群に分類され、各々が異なる薬理を有する。ＳＫチャンネルは神経系に豊富である。神経系においてＳＫチャンネルは、興奮を調節する緩徐なアフター高分極を媒介する。ＩＫチャンネルは赤血球および白血球、結腸、肺、膵、およびその他の組織に見いだされる。ＢＫチャンネルはほとんど普遍的に存在する。

大コンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャンネル（ＢＫ、ｍａｘｉ−ＫまたはＢＫ_Ｃａ）は多くの興奮性細胞、例えばニューロン、心臓細胞、および平滑筋型などに存在する。ＢＫ_Ｃａは種々様々の生理的特性を有し、組織特異的分布を示す。ニューロンではＢＫ_Ｃａチャンネルは機能的にカルシウムチャンネルと同時局在し、活動電位波形を形成し、神経伝達物質の放出を調節する。ＢＫ_Ｃａチャンネルは動脈の収縮、子宮収縮、および腎臓の濾過率を調節する。ＢＫチャンネルは脱分極および細胞内カルシウム濃度の上昇（マイクロモル）により非常に相乗的な仕方で活性化され、細胞の電気的状態によってカルシウムシグナリング経路と細胞の代謝状態とを連結させる（Ｐｉｓｋｏｒｏｗｓｋｉ Ｒ，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｒ．「Ｃａｌｃｉｕｍ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＫ（Ｃａ）ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｂｏｗｌ ａｎｄ ＲＣＫ ｄｏｍａｉｎｓ」Ｎａｔｕｒｅ ２００２ ４２０（６９１５）：４９９−５０２；Ｂｒａｙｄｅｎ，ＪＥ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ」Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９６ ２３（１２）１０６９−７６）。活性化されると、細胞からのＫ^＋の流出は膜電位を高分極化し、電圧依存性Ｃａ^２＋およびＮａ^＋チャンネルは閉まる。平滑筋細胞では、この高分極化は血管拡張の弛緩をもたらす。

ＢＫ_Ｃａチャンネルの構造は組織間で異なる。ある組織では、このチャンネルは単に、中心コアを取り巻く４つの同一αサブユニットから構成されるようにみえる（Ｒｏｔｈｂｅｒｇ，Ｂ．Ｓ．，ａｎｄ Ｍａｇｌｅｂｙ，Ｋ．Ｌ．１９９９「Ｇａｔｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ ｌａｒｇｅ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ^２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｉｇｈ Ｃａ^２＋ ｓｕｇｇｅｓｔ ａ ｔｗｏ−ｔｉｅｒｅｄ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｇａｔｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１１４：９３−１２４）。平滑筋などを含む他の組織では、ＢＫ_Ｃａチャンネルは孔形成性αサブユニットおよびより小さいβサブユニットから構成される。過去数年以上にわたり、補助βサブユニットの組織特異的発現がＢＫ_Ｃａ活性を調節する重要なメカニズムを与えることが明らかになってきた。例えばベータ１サブユニットは平滑筋では目立って多く見いだされ、その他の組織においてはカルシウム対ＢＫ_Ｃａ調節に対するチャンネル親和性を劇的に高める。Ｔａｎａｋａ，Ｙ．，Ｍｅｅｒａ，Ｐ．，Ｓｏｎｇ，Ｍ．，Ｋｎａｕｓ，Ｈ．Ｇ．，ａｎｄ Ｔｏｒｏ，Ｌ．「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｆ ｍａｘｉ ＫＣａ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ：ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ ａｌｐｈａ ＋ ｂｅｔａ ｓｕｂｕｎｉｔ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７ ５０２：５４５−５５７。脳に発現するＢＫ_Ｃａは感受性の極めて高いα−サブユニットによって特徴づけられる。

（Ｋ_Ｃａチャンネルの調節）
Ｋ_Ｃａチャンネルは燐酸化／脱燐酸化事象、および蛋白−蛋白相互作用など幾つかのの明らかなメカニズムによって調節される。

平滑筋では血管張力の調節が、ＮＯ−ｓＧＣ−ｃＧＭＰシグナリング経路によるＫ_Ｃａチャンネルの調節に関係することは公知である（Ｂａｎｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．「Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｖａｓｏｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｉｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．１９９９ ４３（３）：７７２−７７８：Ｂｅｒｇ Ｔ，Ｋｏｔｅｎｇ Ｏ，「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔ；ｒｏｌｅ ｏｆ Ｋ−ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７ １２１：（６），１１１３−１１２０；Ｂｏｌｏｔｉｎａ，ＶＭ．ｅｔ ａｌ．「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ」Ｎａｔｕｒｅ １９９４ ３６８：（６４７４），８５０−８５３；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＢＥ ｅｔ ａｌ．，「ｃＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｃａ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９３ ２６５（１ Ｐｔ １）：Ｃ２９９−３０３；Ｓｏｂｅｙ ＣＧ ｅｔ ａｌ．「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ａｃｔｉｖａｔｅ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｓｔｒｏｋｅ １９９７ ２８（１１）：Ｐ２２９０−２２９４，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ２２９５；Ｓｏｂｅｙ ＣＧ ａｎｄ Ｆａｒａｃｉ ＦＭ．「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｂａｓｉｌａｒ ａｒｔｅｒｙ ｄｉａｍｅｔｅｒ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７ ２７２（１ Ｐｔ ２）：Ｈ２５６−２６２；Ｈａｒｄｙ Ｐ．ｅｔ ａｌ．「Ａ ｍａｊｏｒ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ ｉｎ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｃｕｌａｒ ｖａｓｏｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｉｇｌｅｔ」Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９８ ８３（７）：７２１−２９；Ｂｙｃｈｋｏｖ Ｒ．ｅｔ ａｌ．「Ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｉｔｒａｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉｅｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８ ２８５（１）：２９３−２９８：Ａｒｍｓｔｅａｄ ＷＭ．「Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｋ_Ｃａ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｙｐｏｘｉｃ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｉｏｎ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｉｎｖｏｌｖｅ ＮＯ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９８ ７９９（１）：４４−４８；Ｊｏｏ Ｆ．ｅｔ ａｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８３ ２７８（１−２）、１６５−１７４；Ｆａｒａｃｉ ＦＭ．ｅｔ ａｌ．「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｎ ｄｉｌａｔｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９ ８２１（２）：３６８−３７３）。神経膠腫瘍および虚血性組織は正常脳に比較して、ｎＮＯＳおよびｅＮＯＳに対して、より免疫陽性である（Ｃａｉ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．「Ｐｒｅｎａｔａｌ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｌｔｅｒｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｃａｕｓｅｓ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｔｓ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．１９９９ ４９（５）：３５９−３６５）。

平滑筋のＫ_Ｃａシグナリング経路では、環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰまたはグアノシン３’，５’−環状一燐酸）は、Ｋ_Ｃａチャンネルを燐酸化する数種のエフェクタ蛋白（ｃＧＭＰ依存性蛋白キナーゼを含む）の活性化を起こす（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＢＥ．ｅｔ ａｌ．，「ｃＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｃａ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９３ ２６５（Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３４）：Ｃ２９９−Ｃ３０３；Ｆｕｋａｏ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｃｌｏｎｅｄ ＢＫ_Ｃａ，ｃｈａｎｎｅｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｄｉｒｅｃｔ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｔ ｓｅｒｉｎｅ １０７２」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）１９９９ ２７４（１６）：１０９２７−１０９３５；Ｂｅｃｋｅｒ，ＥＭ ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＶＡＳＰ）：ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ＹＣ−１ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｒａｔ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ」Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００ ３５（３）：３９０−３９７；Ｌｏｈｓｅ ＭＪ．ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＮＯ：ｃＧＭＰ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ」Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８ ３５８（１）：１１１−１１２；Ｓｍｏｌｅｎｓｋｉ Ａ．ｅｔ ａｌ．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ Ｉ ａｎｄ Ｈ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ＮＯ／ｃＧＭＰ ｅｆｆｅｃｔｓ」Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８ ３５８：１３４−１３９；Ｈｅ Ｐ．ｅｔ ａｌ．「ｃＧＭＰ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｂａｓａｌ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｏｆ ［Ｃａ^２＋］ｉ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８ ２７４（６ Ｐｔ ２）：Ｈ１８６５−１８７４；Ｈｏｌｓｃｈｅｒｍａｎｎ Ｈ．ｅｔ ａｌ．「Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃＧＭＰ ｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｏｒｔｉｃ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７ ２７２（１ Ｐｔ ２）：Ｈ９１−９８）。ｃＧＭＰ依存性蛋白キナーゼ（ＰＫＧまたはｃＧＫ）は酵素的ＡＴＰ依存性燐酸化によってＫ_Ｃａチャンネルを直接または間接的に活性化することが知られている。（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，ＢＥ．ｅｔ ａｌ．「ｃＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｃａ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９３ ２６５（Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３４）：Ｃ２９９−Ｃ３０３；Ｆｕｋａｏ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｃｌｏｎｅｄ ＢＫ_Ｃａ，ｃｈａｎｎｅｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｄｉｒｅｃｔ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｔ ｓｅｒｉｎｅ １０７２」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９ ２７４（１６）：１０９２７−１０９３５；Ｂｅｃｋｅｒ，ＥＭ．ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＶＡＳＰ）：ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ＹＣ−１ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｒａｔ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ」Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００ ３５（３）：３９０−３９７）。

ｇＴＰからのｃＧＭＰの生成はそれ自体が可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）によって触媒される。可溶性グアニリルシクラーゼはαおよびβサブユニットからなるヘテロ二量体蛋白であり、その組成は異なる組織に特徴的なイソタイプのなかでは異なっている。（Ｌｕｃａｓ Ｋ．ｅｔ ａｌ．「Ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ」Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０００ ５２（３）：３７５−４１４）。各サブユニットはそれ自体３つの機能的ドメインに分けられる：ホーム結合、ジミジエーションおよび触媒。ホーム結合ドメインは各サブユニットのＮ−末端にある。ホーム部分の変化はｓＣＧの生理学的活性化の主要メカニズムと考えられる。

可溶性グアニリルシクラーゼはそれ自体種々様々のリガンドによって調節される（Ｆｒｉｅｂｅ Ａ ａｎｄ Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００３ ９３（２）：９６−１０５）。一酸化窒素（ＮＯ）はそのような調節剤の一つであり、可溶性グアニリルシクラーゼのヘメドメインに直接結合し、ｓＣＧのｖＭａｘを１００−２００倍に高める（Ｂｅｌｌａｍｙ ＴＣ，Ｗｏｏｄ Ｊ，Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ Ｊ．「Ｏｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００２ ９９（１）：５０７−１０；Ｈｕｍｂｅｒｔ Ｐ，Ｎｉｒｏｏｍａｎｄ Ｆ．Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｇ，Ｍａｙｅｒ Ｂ，Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ，Ｈｉｎｓｃｈ ＫＤ，Ｇａｕｓｅｐｏｈｌ Ｈ，Ｆｒａｎｋ Ｒ，Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｇ ＆ Ｂｏｈｍｅ Ｅ．「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｆｒｏｍ ｂｏｖｉｎｅ ｌｕｎｇ ｂｙ ａ ｎｅｗ ｉｍｍｕｎｏａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｍｅｔｈｏｄ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９０ １９０：２７３−２７８；Ｓｔｏｎｅ ＪＲ ａｎｄ Ｍａｒｌｅｔｔａ ＭＡ．「Ｓｐｅｃｔｒａｌ ａｎｄ ｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ、ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６ ３５：１０９３−１０；Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｉ．ａｎｄ Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｊ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＧＭＰ）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ａｏｒｔａ ｂｙ ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７，２８３（２），８８５−８９３）。一酸化炭素（ＣＯ）も血管平滑筋のｓＧＣを活性化するが、ＮＯよりは低い程度である（Ｕｔｚ Ｊ．，Ｕｌｌｒｉｃｈ Ｖ．「Ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｒｅｌａｘｅｓ ｉｌｅａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１ ４１（８）：１１９５−２０１）；Ｓｔｏｎｅ ＪＲ ａｎｄ Ｍａｒｌｅｔｔａ ＭＡ．「Ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｆｒｏｍ ｂｏｖｉｎｅ ｌｕｎｇ：ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｅｒｒｏｕｓ ａｎｄ ｆｅｒｒｉｃ ｓｔａｔｅｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９４ ３３（１８）：５６３６−４０）。しかしＣＯの効果が強化され、ＮＯと同様なｓＣＧ活性化レベルになることがある（Ｆｒｉｅｂｅ Ａ，Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＹＣ−１−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８ ５３（１）１２３−７；Ｆｒｉｅｂｅ Ａ，Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｇ ａｎｄ Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ「Ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｔｏ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｈｉｇｈｌｙ ＣＯ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｅｎｚｙｍｅ」ＥＭＢＯ Ｊ １９９６ １５：６８６３−６８６８）。

一酸化窒素はＫ_Ｃａを活性化して、ｃＧＭＰ−依存性およびｃＧＭＰ非依存性メカニズムの両方によって血管弛緩をもたらすという証拠もある（Ｃｈｅｎ，ＣＨ．ｅｔ ａｌ．「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｃａ^２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｂｏｖｉｎ ａｄｒｅｎａｌ ｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ ｃｅｌｌｓ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９８ ２４８（２）：１２７−１２９；Ｖａａｌｉ Ｋ，ｅｔ ａｌ．「Ｒｅｌａｘｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＮＯ ｄｏｎｏｒｓ ｏｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｔｒａｃｈｅａ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８ ２８６（１）：１１０−１１４；Ｓｏｂｅｙ ＣＧ ａｎｄ Ｆａｒａｃｉ ＦＭ．「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ４−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂａｓｉｌａｒ ａｒｔｅｒｙ ｔｏ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９ １２６（６）：１４３７−１４４３；Ｋｕｒｔｚ Ａ．ｅｔ ａｌ．「Ｍｏｄｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ」Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２０００ １６８（１）：４１−４５）。

Ｋ_ＡＴＰチャンネル。Ｋ_ＡＴＰチャンネルは心室筋細胞において初めて記載された（Ｎｏｍａ Ａ．「ＡＴＰ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｍｕｓｃｌｅ」Ｎａｔｕｒｅ １９８３ ３０５：１４７−１４８）。かつては「Ｋ_ＡＴＰ調節（Ｋ_ＡＴＰによって調節される）」チャンネルと言われたが、現在はそれらは「Ｋ_ＡＴＰ感受性」チャンネルと呼ばれ、種々の組織および細胞型に広く分布することが知られている（Ｙｏｋｏｓｈｉｋｉ Ｈ，Ｓｕｎａｇａｗａ Ｍ，Ｓｅｋｉ Ｔ，ａｎｄ Ｓｐｅｒｅｌａｋｉｓ Ｎ「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ，ｃａｒｄｉａｃ，ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７４：２５−３７）。Ｋ_ＡＴＰチャンネルは脳血管に（Ｋｉｔａｚｏｎｏ，Ｔ．，Ｆｒａｃｉ Ｆ．，Ｔａｇｕｃｈｉ，Ｈ．ａｎｄ Ｈｅｉｓｔａｄ，Ｄ．「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌｓ」Ｓｔｒｏｋｅ １９９５，２６：１７１３−１７２３）および脳微小血管の内皮細胞に（Ｊａｎｉｇｒｏ，Ｄ．，Ｗｅｓｔ，Ｇ．Ａ．，Ｇｏｒｄｏｎ，Ｅ．Ｌ．，ａｎｄ Ｗｉｎｎ，Ｈ．Ｒ．「Ｋ_ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｒａｔ ａｏｒｔａ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９３、８１２−８２１）確認された。

形質膜Ｋ_ＡＴＰチャンネルの構造はよく知られている（Ｍａｎｎｈｏｌｄ Ｒ．「Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４ ２４（２）：２１３−２６６；Ｇｒｏｖｅｒ ＧＪ ａｎｄ Ｇａｒｌｉｄ ＫＤ．「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０００ ３２：６７７−６９５）。Ｋ_ＡＴＰチャンネルは構造的に特異である、なぜならばそれらは機能的チャンネル類を生成するために２つの無関係のサブユニット、（１）Ｋｉｒ内方向整流カリウムチャンネルファミリの一メンバーおよび（２）ＡＴＰ結合カセット運搬体ファミリの一メンバーであるスルホニル尿素受容体（ＳＵＲ）を必要とするからである。（Ｓｅｉｎｏ Ｓ．「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９ ６１：３３７−６２）。Ｋ_ＡＴＰチャンネルはミトコンドリアにも見いだされているが、それらの形質膜相当物であるｍｉｔｏＫ_ＡＴＰの詳細な構造は十分には解明されていない（Ｓｚｅｗｃｚｙｋ Ａ，Ｍａｒｂａｎ Ｅ．「Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ：ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ？」Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １９９９ ２０：１５７−１６１）。

多少の論争後、ＫｉｒサブユニットはＡＴＰ結合部位の場所であると現在は考えられている（Ｍａｎｎｈｏｌｄ Ｒ，「Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４ ２４（２）２１３−２６６，ｓｅｅ Ｔａｂｌｅ Ｉ．ｐａｇｅ １１７）。ＳＵＲはＫ_ＡＴＰの調節性サブユニットと考えられ、ＭｇＡＤＰおよびＫ^＋チャンネルオープナーまたはアゴニストの刺激効果に対する感受性およびスルホニル尿素の阻害効果に対する感受性をチャンネルに与える（Ｔｒａｐｐ，Ｓ．ａｎｄ Ａｓｈｃｒｏｆｔ，Ｆ．Ｍ．「Ａ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｅｎｓｅｒ ｉｎ ａｃｔｉｏｎ：Ｎｅｗｓ ｆｒｏｍ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ^＋−ｃｈａｎｎｅｌ」Ｎｅｗｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９７ １２：２５５−２６３；Ｔｕｃｋｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｆ．Ｍ．，Ｐｒｏｋｓ，Ｐ．，Ｔｒａｐｐ，Ｓ，Ｒｙｄｅｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｈａｕｇ，Ｔ．，Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．ａｎｄ Ａｓｈｃｒｏｆｔ，Ｆ．Ｍ．「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ＡＴＰ．」ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９８ １７：３２９０−３２９６；Ｉｎａｇａｋｉ Ｎ，Ｇｏｎｏｉ Ｔ，Ｃｌｅｍｅｎｔ ＪＰ，Ｗａｎｇ ＣＺ，Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ Ｌ，Ｂｒｙａｎ Ｊ，Ｓｅｉｎｏ Ｓ．「Ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ」Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６ １６（５）：１０１１−７）。ＳＵＲのヌクレオチド結合ひだ（ＮＢＦｓ）はＡＤＰおよび薬理学的アゴニストによる調節に重要な役割を演じると考えられ、その一方でＫｉｒチャンネルサブユニットはＡＴＰ−感受性メカニズムを有する（Ｙｏｋｏｓｈｉｋｉ Ｈ．，Ｓｕｎａｇａｗａ Ｍ，Ｓｅｋｉ Ｔ，Ｓｐｅｒｅｌａｋｉｓ Ｎ．「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ，ｃａｒｄｉａｃ，ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８ ２７４（１ Ｐｔ １）：Ｃ２５−３７；Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ Ｍ，Ｓｉｅｖｅｒｄｉｎｇ Ｃ，Ｄｏｒｓｃｈｎｅｒ Ｈ，Ｇｒｏｓｓ Ｉ，Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ Ｌ，Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ Ｃ，Ｂｒｙａｎ Ｊ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ｒｅｑｕｉｒｅ ＡＴＰ ｔｏ ｂｉｎｄ ｔｏ ａｎｄ ａｃｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８ １７（１９）：５５２９−３５）。

ＫｉｒのイソフォームとＳＵＲサブユニットとは結合して異なる特性（すなわち、薬理学的特性およびヌクレオチド感受性）を有するＫ_ＡＴＰチャンネルを形成できる。（Ｍａｎｎｈｏｌｄ Ｒ．「Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４ ２４（２）２１３−２６６，ｓｅｅ Ｔａｂｌｅ Ｉ．ｐａｇｅ １１７）。膵臓、心臓、および血管平滑筋のＫ_ＡＴＰチャンネルは異なるＳＵＲサブタイプを有する。（Ｍａｔｓｕｏ Ｍ，Ｔａｎａｂｅ Ｋ，Ｋｉｏｋａ Ｎ，Ａｍａｃｈｉ Ｔ，Ｕｅｄａ Ｋ「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ＡＴＰ ａｎｄ ＡＤＰ ａｍｏｎｇ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ，ＳＵＲ１，ＳＵＲ２Ａ，ａｎｄ ＳＵＲ２Ｂ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００ ２７５（３７）：２８７５７−６３）。ＳＵＲ１／ＫＩＲ６．２の組合わせはニューロン／膵ベータ−細胞チャンネルを作り上げ、その一方、ＳＵＲ２Ａ／ＫＩＲ６．２およびＳＵＲ２Ｂ／ＫＩＲ６．１（またはＫＩＲ６．２）の組合わせはそれぞれ心臓型および血管平滑筋型Ｋ_ＡＴＰチャンネルを作り上げる（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ Ｍ，Ｓｉｅｖｅｒｄｉｎｇ Ｃ，Ｄｏｒｓｃｈｎｅｒ Ｈ，Ｇｒｏｓｓ Ｉ，Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ Ｌ，Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ Ｃ，Ｂｒｙａｎ Ｊ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ｒｅｑｕｉｒｅ ＡＴＰ ｔｏ ｂｉｎｄ ｔｏ ａｎｄ ａｃｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８ １７（１９）：５５２９−３５）。平滑筋ＫＡＴＰチャンネルは一般的にはＳＵＲ２ＢおよびＫｉｒ６．２の組合わせを含む（Ｉｓｏｍｏｔｏ Ｓ，Ｋｏｎｄｏ Ｃ，Ｙａｍａｄａ Ｓ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｓ，Ｈｉｇａｃｈｉｇｕｃｈｉ Ｏ，Ｈｏｒｉｏ Ｙ，Ｍａｔｓｕｚａｗａ Ｙ，Ｋｕｒａｃｈｉ Ｙ．「Ａ ｎｏｖｅｌ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒｍｓ ｗｉｔｈ ＢＩＲ（Ｋｉｒ６．２）ａ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｔｙｐｅ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６ ２７１：２４３２１−２４３２４；Ｃｈｕｔｋｏｗ ＷＡ，Ｓｉｍｏｎ ＭＣ，Ｌｅ Ｂｅａｕ ＭＭ，Ｂｕｒａｎｔ ＣＦ．「Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｔｉｓｓｕｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＵＲ２，ｔｈｅ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｄｒｕｇ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ，ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ，ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９６ ４５：１４３９−１４４５）。脳血管に発現するＫ_ＡＴＰチャンネルはスルホニル尿素受容体（ＳＵＲ）と、孔形成性内方向整流カリウムチャンネルサブユニット（Ｋ_ｉｒ６．ｘ）とのヘテロ二量体で、（ＳＵＲ−Ｋ_ｉｒ６．ｘ）４であらわされる（Ｃｈａｎ ＫＷ，Ｚｈａｎｇ Ｈ，Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ ＤＥ「Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ＳＵＲ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｇａｔｉｎｇ ｏｆ Ｋｉｒ６ ｃｈａｎｎｅｌ ｓｕｂｕｎｉｔｓ」ＥＭＢＯ Ｊ．２００３ ２２（１５）：３８３３−４３）。

Ｋ_ＡＴＰチャンネルはホルモン分泌（すなわち膵ベータ細胞からのインスリン、成長ホルモン、および腺下垂体からのプロラクチン）、心臓作動電位持続、および神経伝達物質放出などを含む種々様々の細胞機能に関係している。Ｋ_ＡＴＰチャンネルは血管の緊張および弛緩の調節、例えば正常および疾患状態における脳血管張力などの調節に重要な役割を演ずると考えられる。（Ｂｒａｙｄｅｎ，Ｊ．Ｅ．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ」Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２，２９：３１２−３１６）。その結果、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルは、アンギナ、高血圧、および糖尿病など幾つかの疾患における治療的標的である（Ｙｏｋｏｓｈｉｋｉ Ｈ，Ｓｕｎａｇａｗａ Ｍ，Ｓｅｋｉ Ｔ，Ｓｐｅｒｅｌａｋｉｓ Ｎ．「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ，ｃａｒｄｉａｃ，ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８ ２７４（１ Ｐｔ １）：Ｃ２５−３７）。

（Ｋ_ＡＴＰチャンネルの調節）
内因性モジュレータのなかで、天然Ｋ_ＡＴＰチャンネルはＡＴＰによって阻害され、ＡＤＰのようなヌクレオチド二燐酸によって刺激されることはよく知られている（Ｙｏｋｏｓｈｉｋｉ Ｈ，Ｓｕｎａｇａｗａ Ｍ，Ｓｅｋｉ Ｔ，Ｓｐｅｒｅｌａｋｉｓ Ｎ．「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ，ｃａｒｄｉａｃ，ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８ ２７４（１ Ｐｔ １）：Ｃ２５−３７）。ＡＴＰ／ＡＤＰの比はチャンネルの活性を調整すると考えられる。さらにその他の内因性モジュレータはアデノシン、プロスタサイクリン、Ｂ−アデノレセプタアゴニストおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含むと言われている（Ｇｒｏｖｅｒ，ＧＪ ａｎｄ Ｇａｒｌｉｄ ＫＤ．ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０００ ３２：６７７−６９５）。

種々の内因性血管拡張剤（すなわちアデノシン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ），プロスタグランジンＩ２）による血管平滑筋のＫ_ＡＴＰの活性化は、アデニリルシクラーゼ−ｃＡＭＰ−蛋白キナーゼＡ経路に関係することが示された。（Ｂｒａｙｄｅｎ ＪＥ．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ」Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２ ２９（４）：３１２−６；Ｍｕｔａｆｏｖａ−Ｙａｍｂｏｌｉｅｖａ Ｎ，Ｋｅｅｆ，Ｋ「Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｉｎｖｏｌｖｅｓ Ａ２ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９７ ２７３：Ｈ２６８７−２６９５；Ｋｌｅｐｐｉｓｃｈ Ｔ，Ｎｅｌｓｏｎ ＭＴ．「Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ａｒｔｅｒｉａｌ ｍｙｏｃｙｔｅｓ ｖｉａ Ａ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｃＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９５ ９２（２６）：１２４４１−５ ；Ｑｕａｙｌｅ ＪＭ，Ｂｏｎｅｖ ＡＤ，Ｂｒａｙｄｅｎ ＪＥ．Ｎｅｌｓｏｎ ＭＴ．「Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｖｉａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ」Ａ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９４ ４７５（１）：９−１３；Ｗｅｌｌｍａｎ ＧＣ，Ｑｕａｙｌｅ ＪＭ，Ｓｔａｎｄｅｎ ＮＢ，「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ａ ｉｎ ｐｉｇ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ」Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８ ５０７（１）：１１７−２９；Ｓｔａｎｄｅｎ ＮＢ，Ｑｕａｙｌｅ ＪＭ，Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ．Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．１９９８ １６４（４）：５４９−５７）。蛋白キナーゼ−触媒−燐酸化は、Ｋ_ＡＴＰチャンネルの活性をコントロールできる重要なメカニズムである。（Ｌｉｇｈｔ ＰＥ，Ｂｌａｄｅｎ Ｃ，Ｗｉｎｋｆｅｉｎ ＲＪ，Ｗａｌｓｈ ＭＰ，Ｆｒｅｎｃｈ ＲＪ「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０００ ９７（１６）：９０５８−６３；Ｌｉｇｈｔ， Ｐ．Ｅ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９９６ １２８６、６５−７３）。

アデニルシクラーゼ−ｃＡＭＰシグナリング経路はかなり多くの研究の対象であった（Ｒｅｉｔｈｍａｎｎ Ｃ，Ｇｉｅｒｓｃｈｉｋ Ｐ，Ｊａｋｏｂｓ ＫＨ，「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｓｙｍｐ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ．１９９０ ４４：２０７−２４；Ｊａｋｏｂｓ ＫＨ，Ｍｉｎｕｔｈ Ｍ，Ｂａｕｅｒ Ｓ，Ｇｒａｎｄｔ Ｒ，Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｃ，Ｚｕｂｉｎ Ｐ．，「Ｄｕａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ．Ａ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ．１９８６ ８１（１）：１−９）。アデニレートシクラーゼはＡＴＰからのｃＡＭＰの形成を触媒する。環状ＡＭＰは二次メッセンジャーとして機能し、ｃＡＭＰ依存性蛋白キナーゼＡを活性化する；これはその後種々の普遍的および細胞特異的蛋白を燐酸化する。

アデニリルシクラーゼは、ヘキサヘリカル経膜領域とそれに続く約４０−ｋＤａのサイトゾルドメインとからなる二重モジュールを含む固有の形質膜蛋白である。上記サイトゾルドメインは上記酵素の活性部位に役立つ高度に保存された相同配列を含む（Ｓｕｎａｈａｒａ，ＲＫ，Ｄｅｓｓａｕｅｒ ＣＷ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ＡＧ．「Ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ ａｎｄ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅｓ」Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９６ ３６：４６１−４８０；Ｔａｎｇ Ｗ．−Ｊ．，ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ Ａ．Ｇ．「Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ Ｇｓ ａｌｐｈａ ａｎｄ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ」Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５ ２６８：１７６９−１７７２；Ｃｈｅｎ Ｊ．Ｉｙｅｎｇａｒ Ｒ．「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｎｅｄ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅｓ ｂｙ ｍｕｔａｎｔ Ｇｉ−α ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｐｈｏｒｂｏｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９３ ２６８：１２２５３−１２２５６）。

アデニリルシクラーゼは構造的に可溶性グアニリルシクラーゼに非常に関連している（Ｓｕｎａｈａｒａ ＲＫ，Ｂｅｕｖｅ Ａ，Ｔｅｓｍｅｒ ＪＪ，Ｓｐｒａｎｇ ＳＲ，Ｇａｒｂｅｒｓ ＤＬ，Ｇｉｌｍａｎ ＡＧ．「Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｄｅｎｙｌｙｌ ａｎｄ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅｓ」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９８ ２７３（２６）：１６３３２−８；Ｆｒｉｅｂｅ Ａ，Ｒｕｓｓｗｕｒｍ Ｍ，Ｍｅｒｇｉａ Ｅ，Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ａ ｐｏｉｎｔ−ｍｕｔａｔｅｄ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｗｉｔｈ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＹＣ−１−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｅｎｚｙｍｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ＹＣ−１ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ？」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９９ ３８（４６）：１５２５３−７；Ｂｅｕｖｅ Ａ．「Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｔｏ ａｎ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９９９ １９（４）：５４５−５０）。脳にはアデニリルシクラーゼの複数のイソフォームが存在する。（Ｍｏｎｓ Ｎ，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｈ，Ｉｋｅｄａ Ｈ，Ｈｏｆｆｍａｎ ＰＬ，Ｔａｂａｋｏｆｆ Ｂ．「Ｉｍｍｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｓｅｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ ＶＩＩ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｎ ｂｒａｉｎ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９８ ７８８（１−２）：２５１−６；Ｇｕｉｌｌｏｕ ＪＬ，Ｒｏｓｅ ＧＭ，Ｃｏｏｐｅｒ ＤＭ．「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅｓ ｂｙ Ｓｐａｔｉａｌ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９９ １９（１４）：６１８３−６１９０）。

アデニリルシクラーゼ活性はＧ蛋白および蛋白キナーゼ（ＰＫＡ、ＰＫＣおよびカルモジュリンキナーゼ）を含む複数のエフェクタによって調節される。既知のイソフォームのうち少なくとも５種類はカルシウムによって、ｃＡＭＰとカルシウム細胞シグナリングとの間が協調するように調節される（Ｃｏｏｐｅｒ ＤＮ，Ｍｏｎｓ Ｎ，Ｋａｒｐｅｎ ＪＷ，「Ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｃＡＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｎａｔｕｒｅ １９９５ ３７４（６５２１）：４２１−４）。フォルスコリンは直接的アデニリルシクラーゼアクチベータである（Ｓｅａｍｏｎ ＫＢ，Ｄａｌｙ ＪＷ，「Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ：ａ ｕｎｉｑｕｅ ｄｉｔｅｒｐｅｎｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃＡＭＰ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｊ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓ．１９８１ ７（４）：２０１−２４）。平滑筋弛緩中のＫＡＴＰチャンネルの調整におけるアデニリルシクラーゼ−ｃＡＭＰ経路の役割は今後の研究の対象である。

Ｋ_ＡＴＰの活性化は低酸素および虚血を含む種々の病的状態と関係する（Ｋｉｔａｚｏｎｏ Ｔ．，Ｆａｒａｃｉ，Ｆ．Ｍ．，Ｔｕｇｕｃｈｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｈｅｉｓｔａｄ，Ｄ．Ｄ．，「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌｓ」Ｓｔｒｏｋｅ １９９５、２６、１７１３−１７２３）。

ＩＶ．カリウムチャンネルアゴニストおよびアクチベータ
カリウムチャンネルモジュレータは、任意のコンダクタンスレベル、すなわち大、中、小コンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャンネル（Ｋ_Ｃａ）のアゴニストかまたはアクチベータ、および／またはＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（Ｋ_ＡＴＰ）のアゴニストまたはアクチベータである。Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｄ．Ｎ．Ｓ．Ｃｏｏｋ，Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ １９９０ ｐｐ．１８１−２５５。これらの薬理学的作用物質はカリウムチャンネルを直接または間接的に開き、それによって細胞膜を高分極にする。

カリウムチャンネルアゴニスト（カリウムチャンネルオープナーとしても知られている）は、Ｋ＋チャンネルに直接結合することによってそのＫ＋チャンネルを開く共通の能力を有する構造的には異なる群の化合物である（Ｌａｗｓｏｎ，Ｋ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｅａｐｏｎｓ ｉｎ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０００ ５７（３）：８３８−４５；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｇ，Ｗｅｓｔｏｎ，ＡＨ「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ Ｔｈｅｒ．１９９５ ２：１８５−９３；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｇ，ａｎｄ Ｗｅｓｔｏｎ ＡＨ「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ」Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ Ｓｃｉ １９９０ １１：４１７−４２２）。これらのアゴニストはカリウムチャンネルの特定の型に特異的である（すなわちＫ_ＣａまたはＫ_ＡＴＰ）。

カリウムチャンネルアゴニストは当該分野で公知であり、合成され、高血圧および冠動脈疾患など多数の疾患の処置に治療的に使用される（Ｌａｗｓｏｎ Ｋ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ？」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９６，７０：３９−６３；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，ＤＷ ａｎｄ Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ ＭＩ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｒｏｍｉｓｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９０、３３：１５２９−１５４１）。近年、数種の公知の臨床的化合物がカリウムチャンネルアゴニストとして作用することが見いだされた；そのなかにはミノキシジル（高血圧および脱毛の処置に使用されることが周知である）およびジアゾキシドも含まれる（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ＫＥ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９２ Ａｐｒ；７０（４）：２４４−５４；Ｑｕａｓｔ Ｕ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ」Ｆｕｎｄａｍ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２ ６（７）：２７９−９３）。カリウムオープナーまたはアゴニストとして知られる化合物の数は増え続けている。経験的に発見されたカリウムチャンネルアゴニストは新しい薬を設計するためのテンプレートとして役立つ（Ｌａｗｓｏｎ Ｋ．「ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｅａｐｏｎ ｉｎ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０００ ５７（３）：８３８−４５；Ｍａｎｎｈｏｌｄ Ｒ．「Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４ ２４（２）：２１３−２６６；Ｇｒｏｖｅｒ ＧＪ ａｎｄ Ｇａｒｌｉｄ ＫＤ．「ＫＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」Ｊ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０００ ３２：６７７−６９５）。チャンネル蛋白の構造および機能の研究は新規のカリウムチャンネルアゴニストの合理的設計および開発の促進を約束する（Ｋａｃｚｏｒｏｗｓｋｉ ＧＪ，Ｇａｒｃｉａ ＭＬ，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１９９９，３（４）：４４８−５８）。

科学的および商業的関心の一領域は組織選択的カリウムチャンネルアゴニストの開発である（Ｍａｎｎｈｏｌｄ Ｒ．「Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗ ２４（２）：２１３−２６６；Ｇｒｏｖｅｒ ＧＪ ａｎｄ Ｇａｒｌｉｄ ＫＤ．「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ；ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０００ ３２：６７７−６９５）。多くの公知のカリウムチャンネルアゴニストは血管拡張剤であり、ある状態において有用な治療特性を保持しながら、全身送達に関連して起きる副作用（高血圧など）を避けるのに有用である。報告によれば、血管拡張作用はないが所望の心臓保護効果を保持するカリウムチャンネルアゴニストが開発された（Ａｔｗａｌ Ｋ，Ｇｒｏｖｅｒ Ｇ，Ａｈｍｅｄ Ｓ，Ｆｅｒｒａｒａ Ｆ，Ｈａｒｐｅｒ Ｔ，Ｋｉｍ Ｋ，Ｓｌｅｐｈ Ｐ，Ｄｚｗｏｎｅｚｙｋ Ｓ，Ｒｕｕｓｅｌｌ Ａ，Ｍｏｒｅｌａｎｄ Ｓ．「Ｃａｒｄｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉ−ｉｓｃｈｅｍｉｃ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９９３ ３６：３９７１−３９７４）。構造活性相関（ＳＡＲ）の研究は組織選択性の今後の向上を約束する（Ｍａｎｎｈｏｌｄ Ｒ．「Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４ ２４（２）：２１３−２６６）。

本発明のカリウムチャンネルアゴニストは血管拡張薬ブラジキニン（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）、または受容体介在性透過剤［（ＲＭＰ）−７］またはＡ７などのポリペプチドブラジキニン類似体（Ｋｏｚａｒｉｃｈら，米国特許第５，２６８，１６４およびＰＣＴ出願第ＷＯ９２／１８５２９号）ではない。ブラジキニンのその他の類似体には、ブラジキニンと同じ特性を示すが、修飾アミノ酸またはペプチドのいずれかの末端にペプチド伸長を有する関連ペプチド構造が含まれる。ブラジキニン類似体の例は、［Ｐｈｅ^８（ＣＨ_２ＮＨ）Ａｒｇ^９］−ブラジキニン、Ｎ−アセチル［Ｐｈｅ^８（ＣＨ_２ＮＨ）Ａｒｇ^９］ブラジキニンおよびｄｅｓＡｒｇ９−ブラジキニンである。

（Ｋ_Ｃａアゴニストおよびアクチベータ）
内因性モジュレータに加えて、種々の合成小分子および天然由来の生成物などを含む多数の薬理学的作用物質がＫ_Ｃａチャンネルを開くことが知られている（Ｌａｗｓｏｎ，Ｋ．「ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｅａｐｏｎｓ ｉｎ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ」Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０００ ５７（３）：８３８−４５）。これらの化合物の多くは直接アゴニストである。これはそれらがＫ_Ｃａチャンネルに直接結合し、それによってチャンネルを開かせることを意味する。その一方で、他の化合物は間接的にアクチベータであり、上流の調節要素にそれらの活性が作用する間接的結果として、上記チャンネルにこの影響があらわれる。

多くの化合物は特異的Ｋ_Ｃａチャンネルオープナーであることが報告された（Ｌａｗｓｏｎ，Ｋ．「ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｅａｐｏｎｓ ｉｎ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ」Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０００ ５７（３）：８３８−４５）；Ｃｏｇｈｌａｎ ＭＪ，Ｃａｒｒｏｌｌ ＷＡ ａｎｄ Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｍ．「Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ｕｐｄａｔｅ ｆｒｏｍ ａ ｄｅｃａｄｅ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓ」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００１ ４４：１６２７−１６５３；Ｓｔａｒｒｅｔｔ ＪＥ，Ｄｗｏｒｅｔｚｋｙ ＳＩ ａｎｄ Ｇｉｂｋｏｆｆ ＶＫ「Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｌａｒｇｅ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（ＢＫ）ｃｈａｎｎｅｌ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｄｅｓｉｇｎ １９９６ ２：４１３−４２８；Ｉｍａｉｚｕｍｉ Ｙ，Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｋ，Ｙａｍａｄａ Ａ，Ｈｏｔｔａ Ａ，Ｏｈｙａ Ｓ，Ｍｕｒａｋｉ Ｋ，Ｕｃｈｉｙａｍａ Ｍ，Ｏｈｗａｄａ Ｔ．「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｐｉｍａｒａｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｌａｒｇｅ−Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ^２＋−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌ α−Ｓｕｂｕｎｉｔ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２ ６２（４）：８３６−８４６；Ｋｏｈ ＤＳ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４ １６５：１６７−１７０）：Ｓｉｎｇｈ ＳＢ，Ｇｏｅｔｚ ＭＡ，Ｚｉｎｋ ＤＬ，Ｄｏｍｂｒｏｗｓｋｉ ＡＷ，Ｐｏｌｉｓｈｏｏｋ ＪＤ，Ｇａｒｃｉａ ＭＬ，Ｓｃｈｍａｌｈｏｆｅｒ Ｗ，ＭｃＭａｎｕｓ ＯＢ ａｎｄ Ｋａｃｚｏｒｏｗｓｋｉ ＧＪ．「Ｍａｘｉｋｄｉｏｌ：ａ ｎｏｖｅｌ ｄｉｈｉｄｒｏｘｙｉｓｏｐｒｉｍａｎｅ ａｓ ａｎ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｍａｘｉ−Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １９９４ １：３３４９−３３５２；Ｌｅｅ ＳＨ，Ｈｅｎｓｅｎｓ ＯＤ，Ｈｅｌｍｓ ＧＬ，Ｌｉｅｓｃｈ ＪＭ，Ｚｉｎｋ ＤＪ，Ｇｉａｃｏｂｂｅ ＲＡ，Ｂｉｌｌｓ ＧＦ，Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｍｉｌｅｓ Ｓ，Ｇａｒｃｉａ ＭＬ，Ｓｃｈｍａｌｈｏｆｅｒ ＷＡ，ｅｔ ａｌ．「Ｌ−７３５，３３４，ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ−ａｇｏｎｉｓｔ ｆｒｏｍ Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｅｎｓ」Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ １９９５ ５８：１９２２−１８２８）。

多くの知られているＫ_Ｃａチャンネルオープナーはベンズイミダゾロン誘導体であり、ＮＳ−４およびＮＳ−１６１９、ビアリール尿素（ＮＳ−１６０８）、アリールピロール（ＮＳ−８）、およびインドール−３−カルボン酸エステル類（ＣＧＳ−７１８１およびＣＧＳ−７１８４）を含む。その他には置換オキシノドール類がある（例えばＨｅｗａｓａｍへの米国特許第５，５６３，３８３号）。既知Ｋ_Ｃａチャンネルオープナーの非制限的リストが本明細書に提供される。ＮＳ００４およびＮＳ１６１９は数種の新規の異種合成Ｋ_Ｃａオープナーの設計の基礎として役立った。（Ｌａｗｓｏｎ，Ｋ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｅａｐｏｎｓ ｉｎ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ」Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０００ ５７（３）：８３８−４５）。ＢＫ_Ｃａチャンネルのアルファおよびベータサブユニットは、選択的オープナーで特異的組織を標的化する可能性を与える。

Ｋ_Ｃａチャンネルの間接的アクチベータには、ｉｎ ｖｉｖｏ ＮＯまたはｃＧＭＰまたはｃＧＭＰ依存性蛋白キナーゼ（ＰＫＡなど）の量を高め、それによってＮＯ−ｓＧＣ−ｃＧＭＰシグナリング経路を介して間接的にＫ_Ｃａチャンネルを活性化する内因性および薬理学的作用物質などがある。一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼのアクチベータは可溶性グアニリルシクラーゼアクチベータがするような例を提供するる。一酸化窒素（ＮＯ）は可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータであることは知られており、間接的Ｋ_Ｃａチャンネルアクチベータである（Ｂｅｌｌａｍｙ ＴＣ，Ｗｏｏｄ Ｊ，Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ Ｊ 「Ｏｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００２ ９９（１）：５０７−１０）。

可溶性グアニリルシクラーゼの一酸化窒素−非依存性アクチベータは、内因性並びに薬理学的いずれのものも多数知られている（Ｂｅｈｒｅｎｄｓ Ｓ．「Ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｃｔｉｖａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３ １０：２９１−３０１）。例えば一酸化炭素（ＣＯ）は可溶性グアニリルシクラーゼの内因性ＮＯ−非依存性アクチベータである（Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｇ ａｎｄ Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ 「Ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｔｏ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｈｉｇｈｌｙ ＣＯ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｅｎｚｙｍｅ」ＥＭＢＯ Ｊ １９９６ １５：６８６３−６８６８）。ポルフィリンおよび金属ポフィリン、例えばプロトポルフィリンＩＸ、はｓＣＧの既知のＮＯ−非依存性アクチベータである（Ｉｇｎａｒｒｏ ＬＪ，Ｗｏｏｄ ＫＳ ａｎｄ Ｗｏｌｉｎ ＭＳ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｂｙ ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８２ ７９：２８７０−２８７３；Ｉｇｎａｒｒｏ ＬＪ，Ｗｏｏｄ ＫＳ ａｎｄ Ｗｏｌｉｎ ＭＳ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｂｙ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ：ａ ｕｎｉｆｙｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔ」Ａｄｖ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓ １９８４ １７：２６７−２７４）。ＹＣ−１［３−（５’−ヒドロキシメチル−２’フリル）−１−ベンジル インダゾール］は可溶性グアニリルシクラーゼに直接結合することによってこの酵素を活性化することが知られている合成ベンジルインダゾール化合物である（Ｄｅｎｎｉｎｇｅｒ ＪＷ，Ｓｃｈｅｌｖｉｓ ＪＰ，Ｂｒａｎｄｉｓｈ ＰＥ，Ｚｈａｏ Ｙ，Ｂａｂｃｏｋ ＧＴ，Ｍａｒｌｅｔｔａ ＭＡ．「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｗｉｔｈ ＹＣ−１：ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｒａｍａｎ ｓｔｕｄｉｅｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００ ３９；４１９１−４１９８；Ｆｒｉｅｂｅ Ａ，Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＹＣ−１−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８ ５３（１）；１２３−７）。ＹＣ−１の存在下では、ＣＯは可溶性グアニリルシクラーゼ活性を１００倍以上、すなわちＮＯによるｓＣＧの活性化に匹敵するレベルにまで高める（Ｆｒｉｅｂｅ Ａ，Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｇ ａｎｄ Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｔｏ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｈｉｇｈｌｙ ＣＯ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｅｎｚｙｍｅ」ＥＭＢＯ Ｊ １９９６ １５：６８６３−６８６８）。ＹＣ−１の存在下ではプロトポルフィリンＩＸの効果も増強することが報告されている（Ｆｒｉｅｂｅ Ａ，Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＹＣ−１−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８ ５３（１）：１２３−７）。ＹＣ−１は解離速度を減らすことによってこれらのアクチベータのヘムリガンドに対する親和性を高めると考えられる（Ｒｕｓｓｗｕｒｍ Ｍ，Ｍｅｒｇｉａ Ｅ，Ｍｕｌｌｅｒｓｈａｕｓｅｎ Ｆ，Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＯ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｃｏｕｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＹＣ−１」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００２ ２７７（２８）：２４８８３−８）。

最近、一酸化窒素には関係なく可溶性グアニリルシクラーゼを活性化する新しい群のＮＯ−非依存性化合物が発見された。これらにはＹＣ−関連性化合物ＢＡＹ４１−２２７２およびＢＡＹ４１−８５４３および化学的に無関係のＢＡＹ５８−２６６７が含まれる（Ｂｅｈｒｅｎｄｓ Ｓ．「Ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｃｔｉｖａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３ １０：２９１−３０１；Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ｂｅｃｋｅｒ ＥＭ，Ａｌｏｎｓｏ−Ａｌｉｊａ Ｃ，Ａｐｅｌｅｒ Ｈ，Ｄｅｍｂｏｊｗｓｋｙ Ｋ，Ｆｅｕｒｅｒ Ａ，Ｇｅｒｚｅｒ Ｒ，Ｍｉｎｕｔｈ Ｔ，Ｐｅｒｚｂｏｒｎ Ｅ，Ｐｌｅｉｓｓ Ｕ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｈ，Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ Ｗ，Ｓｔａｈｌ Ｅ，Ｓｔｅｉｎｋｅ Ｗ，Ｓｔｒａｕｂ Ａ，Ｓｃｈｒａｍｍ Ｍ．「ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｔｅ ｏｎ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｎａｔｕｒｅ，２００１ ８：４１０（６８２５）：２１２−５）。これらのグアニリレートシクラーゼ・スティミュレータは新規の調節部位を介して作用する（「ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｔｅ ｏｆ ｄｉｒｅｃｔ ｓＧＣ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ ｌｉｋｅ ＹＣ−１ ａｎｄ ＢＡＹ ４１−２２７２」ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１ １（１）：１３；Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｐ，Ａｌｏｎｓｏ−Ａｌｉｊａ Ｃ，Ａｐｅｌｅｒ Ｈ，Ｄｅｍｂｏｗｓｋｙ Ｋ，Ｈａｅｒｔｅｒ Ｍ，Ｈｅｉｌ Ｍ，Ｍｉｎｕｔｈ Ｔ，Ｐｅｒｚｂｏｒｎ Ｅ，Ｐｌｅｉｓｓ Ｕ，Ｓｃｈｒａｍｍ Ｍ，Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ Ｗ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｈ，Ｓｔａｈｌ Ｅ，Ｓｔｅｉｎｋｅ Ｗ，Ｗｕｎｄｅｒ Ｆ．「ＮＯ−ａｎｄ ｈａｅｍ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ １３６（５）：７７３−８３；Ｓｔｒａｕｂ Ａ，Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ａｌｏｎｓｏ−Ａｌｉｊａ Ｃ，Ｂｅｎｅｔ−Ｂｕｃｈｈｏｌｚ Ｊ，Ｄｕｃｋｅ Ｂ，Ｆｅｕｅｒ Ａ，Ｆｕｒｓｔｎｅｒ Ｃ．「ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００１ １１（６）：７８１−４）。高血圧、アンギナおよび***異常を処置するためにｓＣＧのＮＯ−非依存性アクチベータが提案されている。これらの薬物は、この種の治療をより効率的にするためにＮＯ−放出薬物と組み合わせて使用することも提案されている。

本発明の一実施形態において、Ｋ_ＣａアクチベータはＫ_ＣＡチャンネルの直接的アゴニストである。適切なＫ_Ｃａアゴニストとしては、非制限的に、ベンズイミダゾロン誘導体、置換オキシノドール、および４−アリール ヒドロキシウイノリン−２−オン誘導体などがある。

本発明に適切に使用できるＫＣＡアゴニストの代表的非制限的例には次のものがある：
・ＮＳ−１６１９（１，３−ジヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとしても知られる；ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ，Ｍａｓｓ．から入手できる）（Ｏｌｅｓｅｎ ＳＰ，Ｍｕｎｃｈ Ｅ，Ｍｏｌｄｔ，Ｄｒｅｊｅｒ Ｊ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａ（２＋）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｂｙ ｎｏｖｅｌ ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４ ２５１（１）：５３−９；Ｙａｍａｍｕｒａ Ｈ，Ｏｈｉ Ｙ，Ｍｕｒａｋｉ Ｋ，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｍ，Ｉｍａｉｚｕｍｉ Ｙ．「ＢＫ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ＮＳ−１６１９ ｉｓ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａ２＋ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｐｏｒｃｉｎｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１ １３２（４）：８２８−３４）。ＮＳ−１６１９は大コンダクタンスＣａ（２＋）−依存性Ｋ＋チャンネル（ＢＫチャンネル）の選択的オープナーであることが知られている。

・ＮＳ−１６０８、ビアリール尿素（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）ウレアとしても知られる）（ＳｔｒｏｂａｅｋＤ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｅｎ Ｐ，Ｈｏｌｍ ＮＲ，Ｍｏｌｄｔ Ｐ，Ａｈｒｉｎｇ ＰＫ，Ｊｏｈａｎｓｅｎ ＴＥ，Ｏｌｅｓｅｎ ＳＰ．「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａ（２＋）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ，ｈｓｌｏ，ｂｙ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｄｉｐｈｅｎｙｌｕｒｅａ ＮＳ １６０８，Ｐａｘｉｌｌｉｎｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｃａ２＋」Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９９６ ３５（７）：９０３−１４）
・ＮＳ００４（５−トリフルオロメチル−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとしても知られる）（ＭｃＫａｙ ＭＣ，Ｄｗｏｒｅｔｚｋｙ ＳＩ，Ｍｅａｎｗｅｌｌ ＮＡ，Ｏｌｅｓｅｎ ＳＰ，Ｒｅｉｎｈａｒｔ ＰＨ，Ｌｅｖｉｔａｎ ＩＢ，Ａｄｅｌｍａｎ ＪＰ，Ｇｒｉｂｋｏｆｆ ＶＫ．「Ｏｐｅｎｉｎｇ ｏｆ ｌａｒｇｅ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｎ ＮＳ００４」Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９４ ７１（５）：１８７３−８２；Ｏｌｅｓｅｎ ＳＰ，Ｍｕｎｃｈ Ｅ，Ｗａｔｊｅｎ Ｆ，Ｄｒｅｊａｒ Ｊ．「ＮＳ００４−ａｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｃａ（２＋）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｇｒａｎｕｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １９９４ ５（８）：１００１−４．Ｇｒｉｂｋｏｆｆ ＶＫ，Ｌｕｍ−Ｒａｇａｎ ＪＴ，Ｂｏｉｓｓａｒｄ ＣＧ，Ｐｏｓｔ−Ｍｕｎｓｏｎ ＤＪ，Ｍｅａｎｗｅｌｌ ＮＡ，Ｓｔａｒｒｅｔｔ ＪＥ Ｊｒ，Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ ＥＳ，Ｒｏｍｉｎｅ ＪＬ，Ｔｒｏｊｎａｃｋｉ ＪＴ，Ｍｃｋａｙ ＭＣ，Ｚｈｏｎｇ Ｊ，Ｄｗｏｒｅｔｚｋｙ ＳＩ．「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｎ ｃｌｏｎｅｄ ｌａｒｇｅ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６ Ｊｕｌ；５０（１）２０６−１７）
・ＮＳ−００８（アリールピロール、２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルとして知られる；そしてＣＧＳ−７１８１およびＣＧＳ−７１４８は両方共インドール−３−カルボン酸エステルである）（Ｓａｎｃｈｅｚ Ｍ，ＭｃＭａｎｕｓ ＯＢ．「Ｐａｘｉｌｌｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｐｈａ−ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｇｈ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ」Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９９６ ３５（７）：９６３−８）。

・ＥＢＩＯ、１−エチル−２−ベンズイミダゾリノンとしても知られる；ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ−ｃｏｍｍｏｎ ｏａｔｓから抽出されるアベナ・ピロンである［１９９３年５月１３日に公開された国際特許出願第ＷＯ９３／０８８００号］（Ｗａｌｋｅｒ ＳＤ，Ｄｏｒａ ＫＡ，Ｉｎｇｓ ＮＴ，Ｃｒａｎｅ ＧＪ，Ｇａｒｌａｎｄ ＣＪ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ＩＫ（Ｃａ）ｗｉｔｈ １−ｅｔｈｙｌ−２−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｏｎｅ ｅｖｏｋｅｓ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ ａｒｔｅｒｙ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１ １３４（７）：１５４８−５４）。

本発明に適切に使用されるその他のＫ_Ｃａチャンネルアクチベータには次のものがある：
・ＤＨＳ−１（またはデヒドロサポニン １）ＭｃＭａｎｕｓ ＯＢ，Ｈｅｌｍｓ ＬＭ，Ｐａｌｌａｎｃｋ Ｌ，Ｇａｎｅｔｚｋｙ Ｂ，Ｓｗａｎｓｏｎ Ｒ，Ｌｅｏｎａｒｄ ＲＪ．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｎｅｕｒｏｎ．１９９５ １４（３）：６４５−５０。

・マキシクジオール（Ｌａｗｓｏｎ，Ｋ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｅａｐｏｎｓ ｉｎ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ」Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０００ ５７：８３８−４５；ＭｃＭａｎｕｓ ＯＢ，Ｈａｒｒｉｓ ＧＨ，Ｇｉａｎｇｉａｃｏｍｏ ＫＭ，Ｆｅｉｇｅｎｂａｕｍ Ｐ，Ｒｅｕｂｅｎ ＪＰ，Ａｄｄｙ ＭＥ，Ｂｕｒｋａ ＪＦ，Ｋａｃｚｏｒｏｗｓｋｉ ＧＪ，Ｇａｒｃｉａ ＭＬ．「Ａｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｈｅｒｂ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９３ ３２（２４）：６１２８−３３）。

・フラボノイド フロレチン（Ｋｏｈ，ＤＳ ｅｔ ａｌ．，「Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆｌａｖｏｎｏｉｄ ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ ｏｎ Ｃａ（２＋）−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｅｒｓ ｏｆ Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ［ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ］」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ．１９９４ １６５：１６７−１７０）。

・Ｌ−７３５，３３４（Ｌｅｅ ＳＨ，Ｈｅｎｓｅｎｓ ＯＤ，Ｈｅｌｍｓ ＧＬ，Ｌｉｅｓｃｈ ＪＭ，Ｚｉｎｋ ＤＬ，Ｇｉａｃｏｂｂｅ ＲＡ，Ｂｉｌｌｓ ＧＦ，Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｍｉｌｅｓ Ｓ，Ｇａｒｃｉａ ＭＬ．Ｓｃｈｍａｌｈｏｆｅｒ ＷＡ，ｅｔ ａｌ．「Ｌ−７３５，３３４、ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ−ａｇｏｎｉｓｔ ｆｒｏｍ Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｅｎｓ」Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ．１９９５ ５８（１２）：１８２２−８；Ｉｍａｉｚｕｍｉ Ｙ，Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｋ，Ｙａｍａｄａ Ａ，Ｈｏｔｔａ Ａ，Ｏｈｙａ Ｓ，Ｍｕｒａｋｉ Ｋ，Ｕｃｈｉｙａｍａ Ｍ，ａｎｄ Ｏｈｗａｄａ Ｔ．「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｐｉｍａｒａｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ ｌａｒｇｅ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ^２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ−ｓｕｂｕｎｉｔ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２ ６２（４）、８３６−８４６）。

・ピマル酸（ＰｉＭＡ）および関連化合物（Ｉｍａｉｚｕｍｉ Ｙ，Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｋ，Ｙａｍａｄａ Ａ，Ｈｏｔｔａ Ａ，Ｏｈｙａ Ｓ．Ｍｕｒａｋｉ Ｋ．Ｕｃｈｉｙａｍａ Ｍ．ａｎｄ Ｏｈｗａｄａ Ｔ．「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｐｉｍａｒａｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ ｌａｒｇｅ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ^２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ−ｓｕｂｕｎｉｔ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２ ６２（４）、８３６−８４６）。

・ニフルム酸（Ｗａｌｌｎｅｒ Ｍ，Ｍｅｅｒａ Ｐ，Ｏｔｔｏｌｉａ Ｍ，Ｋａｃａｏｒｏｗｓｋｉ ＧＪ，Ｌａｔｏｒｅｅ Ｒ，Ｇａｒｃｉａ ＭＬ．Ｓｔｅｆａｎｉ Ｅ，Ｔｏｒｏ Ｌ．「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｂｅｔａ−ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｍａｘｉ ＫＣａ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｌｏｎｅｄ ｆｒｏｍ ｍｙｏｍｅｔｒｉｕｍ」Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｃｈａｎｎｅｌｓ １９９５ ３（３）：１８５−９９）。

・フルフェナム酸（Ｇｒｉｂｋｏｆｆ ＶＫ，Ｌｕｍ−Ｒａｇａｎ ＪＴ，Ｂｏｉｓｓａｒｄ ＣＧ，Ｐｏｓｔ−Ｍｕｎｓｏｎ ＤＪ，Ｍｅａｎｗｅｌｌ ＮＡ，Ｓｔａｒｒｅｔｔ ＪＥ，Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ ＥＳ，Ｒｏｍｉｎ ＪＬ，Ｔｒｏｊｎａｃｋｉ ＪＴ，Ｍｃｋａｙ ＭＣ，Ｚｈｏｎｇ Ｊ，ａｎｄ Ｄｗｏｒｅｔｚｋｙ ＳＩ．「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｎ ｃｌｏｎｅｄ ｌａｒｇｅ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９６ ５０（１）；２０６−２１７）。

・ニトレンジピン
・６−ブロモ−８−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル（ＳＣＡ−４０）（Ｌａｕｒｅｎｔ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３ １０８，６２２−６２６）。

・ＢＭＳ−２−４３５２；（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オンとしても知られる；脳卒中に使用するために標的化されるフルオロオキシインドール。Ｊｅｎｓｅｎ ＢＳ．ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ ２００２；ＭａｃＫａｙ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２００１
・レチガビン（Ｎ−（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル）カルバミン酸エチルエステルとしても知られる）癲癇のために開発されたカリウムチャンネルオープナー；Ｃｏｏｐｅｒ ＥＣ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２００１；ＥＰ ５５４５４３（２００１年１２月？？の別のＰＣＴ）。

・ＬＰ８０５（８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルとしても知られる）（Ｉｎａｚｕ Ｍ，Ｚｈａｎｇ Ｈ，Ｄａｎｉｅｌ ＥＥ．「Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＬＰ−８０５−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｂｏｖｉｎｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ」Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９４ ２６８（１）：４０３−８；Ａ ｔａｒｇｅｔ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ＬＰ−８０５−ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ ｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ」Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３ ３４７（３）：３２９−３５。

・タモキシフェン（Ｄｉｃｋ，ＧＭ，Ｈｕｎｔｅｒ ＣＡ，ａｎｄ Ｓａｎｄｅｒｓ ＫＭ．「Ｅｔｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，ａ Ｍｅｍｂｒａｎｅ−Ｉｍｐｅｒｍｅａｎｔ Ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎ，Ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｃａｌｃｉｕｍ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｌａｒｇｅ−Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｄｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２ ６１（５）：１１０５−１１１３）
・１７−３−エストラジオール（Ｂｅｈｒｅｎｓ Ｒ，Ｎｏｌｔｉｎｇ Ａ，Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ，Ｓｃｈｗａｒｚ Ｍ，Ｗａｌｄｓｃｈｕｔｚ Ｒ，Ｐｏｎｇｓ Ｏ．「ｈＫＣＮＭＢ３ ａｎｄ ｈＫＣＮＭＢ４，ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌａｒｇｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ β ｓｕｂｕｎｉｔ ｆａｍｉｌｙ」ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００ ４７４：９９−１０６；Ｖａｌｖｅｒｄｅ，ＭＡ，Ｒｏｊａｓ Ｐ，Ａｍｉｇｏ Ｊ，Ｃｏｓｍｅｌｌｉ Ｄ，Ｏｒｉｏ Ｐ，Ｂａｈａｍｏｎｄｅ ＭＩ，Ｍａｎｎ ＧＥ，Ｖｅｒｇａｒａ Ｃ，Ｌａｔｏｒｒｅ Ｒ．「Ａｃｕｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｘｉ−Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ（ｈＳｌｏ）ｂｙ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｂｅｔａ ｓｕｂｕｎｉｔ」 Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９ ２８５（５４３５）：１９２９−３１）。１７−エストラジオールはＢＫＣａチャンネルを活性化すると考えられる。

・エポキシエイコサトリエン酸（Ｆｕｋａｏ Ｍ，Ｍａｓｏｎ ＨＳ，Ｋｅｎｙｏｎ ＪＬ，Ｈｏｒｏｗｉｔｚ Ｂ．ａｎｄ Ｋｅｅｆ ＫＤ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＫＣａ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ２９３ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｏｒｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００１ ５９：１６−２３）
・ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）（Ｙａｍａｍｕｒａ Ｈ，Ｎａｇａｎｏ Ｎ，Ｈｉｒａｎｏ Ｍ，Ｍｕｒａｋｉｎ Ｋ，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｍ，Ｉｍａｉｚｕｍｉ Ｙ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａ^２＋−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋ^＋ Ｃｕｒｒｅｎｔ ｂｙ Ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ Ａｃｉｄ ｉｎ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｃｅｌｌｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １９９９ ２９１（１）：１４０−１４６）
・５−ニトロ−２−（−３−フェニルプロピルアミノ）安息香酸（ＮＰＰＢ）（Ｇｒｉｂｋｏｆｆ ＶＫ，Ｌｕｍ−Ｒａｇａｎ ＪＴ，Ｂｏｉｓｓａｒｄ ＣＧ，Ｐｏｓｔ−Ｍｕｎｓｏｎ ＤＪ，Ｍｅａｎｗｅｌｌ ＮＡ，Ｓｔａｒｒｅｔｔ ＪＥ，Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ ＥＳ，Ｒｏｍｉｎ ＪＬ，Ｔｒｏｊｎａｃｋｉ ＪＴ，Ｍｃｋａｙ ＭＣ，Ｚｈｏｎｇ Ｊ，ａｎｄ Ｄｗｏｒｅｔｚｋｙ ＳＩ．「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｎ ｃｌｏｎｅｄ ｌａｒｇｅ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９６ ５０（１）；２０６−２１７）。

一実施形態において、Ｋ_Ｃａアクチベータは、ＯｌｅｓｅｎらのＵＳ５，２００，４２２に開示されているものである（ニューロリサーチ社（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ））。これは本明細書中に参考として援用される。上記のベンズアミダゾールＫ_Ｃａアゴニストは下記の式であり：

あるいはこの式の無毒性の、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物である：
式中、
Ｒ^１は水素、ＮＨ_２またはＣ_１−６−アルキル（枝分かれしていてもよい）であり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＣＮであり；
ＹはＯ、Ｓであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は互いに独立的に水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、またはＳＯ_２ＮＲ^ＩＲ^ＩＩであり、ここでＲ^ＩおよびＲ^ＩＩは独立的に水素またはＣ_１−６−アルキルである；
Ｒ^１１は水素、ハロゲン、ＮＯ_２、またはＳＯ_２ＮＲ’Ｒ」であり、ここでＲ’およびＲ」は独立的に水素またはＣ_１−６−アルキルである；
Ｒ^１３は水素、ハロゲン、フェニル、ＣＦ_３、ＮＯ_２である；
Ｒ^１２は水素であるか、またはＲ^１３と一緒になってＣ_４−７−炭素環（芳香族環でもよいし、部分的飽和環でもよい）を形成する；
Ｒ^１４は水素であるか、またはＲ^１３と一緒になってＣ_４−７−炭素環（芳香族環でもよいし、部分的飽和環でもよい）を形成する；
下位の実施形態において、Ｋ_Ｃａアゴニストは５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−２−オキソ−ベンズイミダゾール、５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１−（５−フェニル−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−２−オキソ−ベンズイミダゾール、または５−トリフルオロメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−２−オキソ−ベンズイミダゾールである。

本明細書に参考として援用されるＨｅｗａｗａｓａｍ らのＵＳ ５，５６５，４８３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、本発明に使用できるカルシウム活性化カリウムチャネルを開く、種々の３−置換オキシインドール誘導体を開示している。３−フェニルオキシインドールＫ_Ｃａアゴニストは下記の式であらわされ：

あるいはこの式の無毒性の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物である：
式中
Ｒは水素、ヒドロキシまたはフルオロである；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は各々独立的に水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニル、またはｐ−トリフルオロメチルフェニルであるか；または
Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４は、一緒になってベンゾ融合環を形成する；
Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである；
Ｒ^６は塩素またはトリフルオロメチルである。

また別の実施形態において、Ｋ_Ｃａアクチベータは、本明細書に参考として援用されるＧａｒｃｉａらのＵＳ５，３９９，５８７（Ｍｅｒｃｋ）に開示されているものである。セスキテルペンＫ_Ｃａアゴニストは下記の式であらわされ：

またはその無毒性の薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物またはその水和物である：
式中、
Ｒは水素またはメチルである；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は各々独立的に水素、臭素、塩素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^４が水素である場合、Ｒ^２はニトロである；
Ｒ^５は水素またはメチルである；そして
Ｒ^６は臭素または塩素である。

一実施形態において、Ｋ_Ｃａアクチベータは、本明細書中に参考として援用されるＧａｒｃｉａらのＵＳ５，３９９，５８７（Ｍｅｒｃｋ）に開示されているものである。セスキテルペンＫ_Ｃａアゴニストは下記の式であらわされ：

あるいはその無毒性の薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物またはその水和物である。

本発明の一実施形態において、Ｋ_ＣａアクチベータはＫ_Ｃａチャネルを間接的に活性化する化合物である。Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータとしては、非制限的に、インビトロで一酸化窒素（ＮＯ）、ｃＧＭＰまたはｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼの量を高め、それによってＮＯ−ｓＣＧ−ＣＧＭＰシグナル伝達経路を介してＫ_Ｃａチャネルを間接的に活性化する因子が挙げられる。

一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）のアクチベータはこのような間接的アクチベータ群である。ＮＯＳは、Ｌ−アルギニンの５電子酸化を触媒してＮＯおよびＬ−シトルリンを生成する複合酵素ファミリーである。Ｗａｎｇ Ｙ．Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５）３４：７１−９０を参照されたい。それらは、分子酸素、ＮＡＤＰＨ、フラビンおよびテトラヒドロビオプテリンに依存するチトクロームＰ−４５０様−ヘムタンパク質である。３種類のアイソフォームはｅｃＮＯＳ、ｎＮＯＳ、およびｉＮＯＳを含む。特定の実施形態において、Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータは、一酸化窒素シンターゼのアクチベータである。Ｎａｔｈａｎ Ｃ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．（１９９４）１３：２６９（１９：１３７２５−８）を参照されたい。

可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータにはまた別のものもある。例えばｃＧＭＰの量を増やし、それによってＫ_Ｃａチャネルを間接的に活性化するような因子である（例えばＫｏｅｓｌｉｎｇ，Ｄ，Ｍｏｊｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ，Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８ ３５８：１２３−１２６；Ｈｏｂｂｓ ＡＪｋ．「Ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ：ａｎ ｏｌｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｒｅ−ｖｉｓｉｔｅｄ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ １３６（５）：６３７−４０；Ｓｃｈｍｉｄｔ ＨＨ．「ＮＯ，ＣＯａｎｄ ＯＨ．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒｓ」ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９２ ３０７（１）：１０２−７を参照されたい）。

一酸化窒素が可溶性グアニリルシクラーゼを活性化することは公知である。好ましいカリウムチャネルアクチベータは一酸化窒素ガスであり、それは生物膜を完全に透過する。吸入可能の一酸化窒素ガスは、当業者に公知のように、制御されたガス混合物としてマスクによって被験体に投与することができる。（Ｋｉｅｌｅｒ−ｊｅｎｓｅｎ，Ｎ．ら，Ｉｎｈａｌｅｓ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｓ ｉｎ ａ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｃａｎｄｅｄａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１９９４ １３（３）：３６６−７５；Ｒａｊｅｋ Ａ．ら，「ｉｎｈａｌａｔｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｄｕｃｅｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅ Ｅ（１）ｄｕｒｉｎｇ ｈｅａｒｔ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ」Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２０００ ９０（３）：５２３−３０；Ｓｏｌｉｎａ，Ａ．ら，「Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｎｈａｌａｔｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｃａｒｄｉａｃ ｓｕｒｇｅｒｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｊ Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ Ｖａｓｃ．Ａｎｅｓｔｈ．２０００ １４（１）：１２−１７；Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，Ｄ．Ａ．ら，「Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｉｎｈａｌａｔｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉａｃ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ」Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ １９９６ １１１（４）：７５３−６２，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ７６２−３）。ガス混合物中の一酸化窒素（ＮＯ）濃度は好ましくは約１〜１００ｐｐｍのＮＯ、より好ましくは約４〜８０ｐｐｍのＮＯ、最も好ましくは約２０〜４０ｐｐｍのＮＯである。ガス混合物は適切な濃度の酸素および窒素および／またはその他の不活性ガス、例えば二酸化炭素、ヘリウムまたはアルゴンなども含む。必要に応じて、一酸化二窒素［（Ｎ２Ｏ）］、キセノンなどのガス麻酔薬、およびハロタン、セボフルラン、およびイソフルランなどのハロゲン化揮発性麻酔薬もまた、上記ガス混合物に含めることができる。

カリウムチャネルアクチベータ（および／または薬剤または化学療法剤）の投与が頸動脈内注入によっておこなわれる場合、静脈またはその他の送達経路を使用する全身麻酔は一般的には必要ない。ＨＶＡｓが可溶性グアニリルシクラーゼ活性を阻害し得ることは当業者には公知である。（Ｍａｓａｋｉ，Ｅ．，Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｖｏｌａｔｉｌｅ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ，Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２０００ ４４（３）：３２１−２５；Ｍａｓａｋｉ Ｅ．ａｎｄ Ｋｏｎｄｏ Ｉ．「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｌｕｅ，ａ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅ ｍｉｎｉｍｕｍ ａｌｖｅｏｌａｒ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｃｙｃｌｉｃ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ ｒａｔｓ」Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．１９９９ ８９（２）：４８４−８８）。したがって、ＨＶＡは本発明の方法によってグアリリルシクラーゼと共に使用する吸入可能麻酔薬としては好ましい選択ではない。

一酸化窒素ドナーは、生物系に投与した際にＮＯ−関連性生理学的活性をもたらす化合物類である。そのため、ＮＯ−ドナーは、内因性ＮＯ欠乏の際に内因性関連反応または代替物によく似た作用をすることができる。ＮＯを放出する能力を有する化合物類は治療薬として広く用いられている（Ｉｇｎａｒｒｏ，Ｌ．Ｊ．，Ｎａｐｏｌｉ，Ｃ．，Ｌｏｓｃａｌｚｏ，Ｊ．「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔｓ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ」Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２００２，９０（１）：２１−８）。ニトロ血管拡張剤、有機硝酸エステルおよび亜硝酸エステル、例えばニトログリセリン、亜硝酸アミル、イソソルビドジニトレート、イソソルビド５−モノニトレート、およびニコランジルなどは数十年にわたって心臓血管病の治療に臨床使用されている。それらの血管調整効果は、グアニリルシクラーゼ活性化によって、および血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の非特異的カチオンチャネルの直接的阻害によって媒介される。これらの薬は、ＮＯ−置換療法を提供する。一般的に使用されるＮＯドナーに勝る長所、例えば薬物耐性の制限（Ｌｏｓｋｏｖｅ ＪＡ，Ｆｒｉｓｈｍａｎ ＷＨ．「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．１９９５ １２９（３）：６０４−１３）、溶液中におけるＮＯの自発的放出（Ｓ−ニトロソペナシラミンなど）、予測できる速度で長時間にわたる持続的放出（ＮＣＸ−４０１６など）、および組織選択性などを有する、種々の新しいＮＯドナー薬が開発されている。（Ｍｕｓｃａｒ ，Ｍ．Ｎ．およびＷａｌｌａｃｅ，Ｊ．Ｌ．「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｓｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９９，２７６：Ｇ１３１３−Ｇ１３１６、１９９９；Ｍｅｇｓｏｎ，Ｉ．Ｌ．「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒ ｄｒｕｇｓ」Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００、２５：７０１−７１５）。

当業者には公知のように、種々のＮＯドナーによって放出されるＮＯの酸化還元状態は少なくとも３種類あり［（ＮＯ^＋、ＮＯ^０、またはＮＯ⁻）］、本発明の説明のために、それら全ては「一酸化窒素」または「ＮＯ」という用語でまとめられる。ＮＯの酸化還元状態は、その他の生物分子に対するＮＯドナーの反応性、副産物のプロフィール、および生物応答に実質的差をもたらす（Ｆｌｅｅｌｉｓｃｈ，ＭＭ．，Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｅｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５８：１１３−２２［１９９８］）。個々の化合物の化学的反応性およびＮＯ放出動態が異なるのと同様に、ＮＯの酵素的形成および／または非酵素的形成に至る経路は、個々の化合物群で著しく異なる。ＮＯを放出するために、あるＮＯドナー群は酵素触媒を必要とし、ある群はＮＯを非酵素的に生産し；あるＮＯドナーは還元（チオールなどによる）を必要とし、あるＮＯドナーは酸化を必要とする。

一酸化窒素ドナーの好ましい例としては、一価アルコールおよび多価アルコール類の硝酸エステルである、有機硝酸化合物などがある。一般的には、これらは低い水溶性を有し、ストック溶液はエーテルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製される。例として、グリセリルトリニトレート（ＧＴＮ）またはニトログリセリン（ＮＴＧ）、ペンタエリスリチルテトラニトレート（ＰＥＴＮ）、イソソルビドジニトレート（ＩＳＤＮ）、およびイソソルビド５−モノニトレート（ＩＳ−５−Ｎ）が挙げられる。有機ニトレート類の投与は、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、経皮的投与であり得、ＰＥＴＮ、ＩＳＤＮ、ＮＴＧおよびＩＳ−５−Ｎの場合は経口投与でよい。

その他の好ましい例は、Ｓ−ニトロソチオール化合物、例えばＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＳＮＯＧ）、Ｓ−ニトロソアルブミン、Ｓ−ニトロソシステインである。Ｓ−ニトロソチオール化合物は特に光感受性であるが、氷上および暗所に保存されるストック溶液は数時間安定であり、ＥＤＴＡのようなキレータを加えるとストック溶液の安定性は高まる。投与は静脈内または動脈内送達経路が好ましい。ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）および８−ブロモ−ｃＧＭＰのようなＮＯ放出剤は本発明によるＫ_Ｃａの間接的アクチベータと考えられる。

一酸化窒素ドナーのその他の好ましい例としては、シドノンイミン化合物類、例えばモルシドミン（Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノ−シドノンイミン）、リンシドミン（ＳＩＮ−１；３−モルホリノ−シドノンイミンまたは３−モルホニリルシドノンイミンまたは５−アミノ−３−モルホリニル−１，２，３−オキサジアゾリウム、例えば塩化物塩）、およびピルシドミン（ＣＡＳ９３６）などが挙げられる。

ストック溶液は、一般的には、ＤＭＳＯまたはＤＭＦで調製され、遮光されていれば［４℃］から室温まで安定である。リンシドミンは非常に水溶性で、脱酸素化蒸留水中で約ｐＨ５に調整された酸性溶液中で丸一日安定である。生理的ｐＨではＳＩＮ−１は速やかに非酵素的加水分解を受けて開環し、ＳＩＮ−１Ａを形成する。これも暗所、ＰＨ７．４において安定な、好ましい一酸化窒素ドナーである。

ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ；ペンタシアノニトロシルフェレート（ＩＩ））のような鉄ニトロシル化合物もまた、一酸化窒素ドナーとして有用である。水性ストック溶液は使用前に脱酸素化水で新たにつくり、暗所に保存するのが好ましい；ストック溶液の安定性はｐＨ３〜５で高まる。送達緩衝液にグルタチオンのような生理的相溶性チオールを含めることもまた、ＮＯ放出を高める。ＳＮＰは静脈内注射によって投与される。当業者は公知のように、ＮＯが放出されるとＳＮＰ １ｍｏｌあたり５等量の毒性ＣＮが放出されるので、長期使用は避けなければならない。

大部分の好ましい一酸化窒素ドナーはいわゆるＮＯＮＯａｔｅ化合物類のなかから選択される。ＮＯＮＯａｔｅは、ＮＯと求核性残基（Ｘ⁻）例えばアミン基または亜硫酸基などとの付加物であり、ＮＯダイマーが窒素原子を介して求核性残基に結合し、構造Ｘ［−Ｎ（Ｏ）ＮＯ］を有する官能基を形成する。ＮＯＮＯａｔｅは一般的に、生物学的反応体の影響をほとんど受けずに予測速度でＮＯを放出する。そしてＮＯ放出は、Ｘ⁻およびＮＯの再生を伴う酸触媒解離によると考えられる。この特性は、選択的にある薬剤を送達する本発明の方法によると特に有用である；なぜならば異常な脳領域および悪性腫瘍は一般に、相対的に低酸素であり、相対的に低い周囲ｐＨ（例えばｐＨ６．５〜７．０）を有し、その結果、異常脳領域または悪性腫瘍の微小血管に選択的にＮＯ放出が集中するからである。

ＮＯＮＯａｔｅとしては、最も好ましくは、ジエチルアミン−ＮＯＮＯａｔｅ（ＤＥＡ／ＮＯ；Ｎ−エチルエタナミン；１，１−ジエチル−２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン（１：１）、または［１−［Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート）が挙げられる。その他の好ましいＮＯＮＯａｔｅとしては、ジエチレントリアミン−ＮＯＮＯａｔｅ（ＤＥＴＡ／ＮＯ；２，２’−ヒドロキシニトロソヒドラジノ］ビス−エタナミン）、スペルミン−ＮＯＮＯａｔｅ（ＳＰＥＲ／ＮＯ；Ｎ−（４−［１−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシ−２−ニトロソ−ヒドラジノ］−ブチル）−１，３−プロパンジアミン）、プロピルアミノ−プロピルアミン−ＮＯＮＯａｔｅ（ＰＡＰＡ／ＮＯ）；３−（２−ヒドロキシ−２−ニトロソ−１−プロピルヒドラジノ）−１−プロパナミンまたは（Ｚ）−１−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート）、ＭＡＨＭＡ−ＮＯＮＯａｔｅ（ＭＡＨＭＡ／ＮＯ；６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン）、ジプロピレントリアミン−ＮＯＮＯａｔｅ（ＤＰＴＡ／ＮＯ；３，３’−（ヒドロキシニトロソヒドラジノ）ビス−１−プロパナミン）、ＰＩＰＥＲＡＺＩ／ＮＯ、ｐｒｏｌｉ−ＮＯＮＯａｔｅ（ＰＲＯＬＩ／ＮＯ；１−（［２−カルボキシラート］−ピロリジン−１−イル）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート−メタノール、例えば二ナトリウム塩）、ＳＵＬＦＯ−ＮＯＮＯａｔｅ（ＳＵＬＦＯ／ＮＯ；ヒドロキシジアゼンスルホン酸１−オキシド、例えば二アンモニウム塩）、スルフィットＮＯＮＯａｔｅ（ＳＵＬＦＩ／ＮＯ）、およびアンゲリス塩（ＯＸＩ／ＮＯ）が挙げられる。

ほとんど全てのＮＯＮＯａｔｅ化合物が水に非常に溶け易く、水性ストック溶液は使用直前に冷脱酸素化１〜１０ｍＭ ＮａＯＨ（約ｐＨ１２が好ましい）で調製される。アルカリ性ストック溶液は冷暗所に保持される場合、数時間安定である。ＮＯＮＯａｔｅの特徴的ＵＶ吸光度を利用して、水溶液中のＮＯＮＯａｔｅを分光光度法により定量できる。ＮＯＮＯａｔｅは、静脈内投与または動脈内投与される。

一酸化窒素ドナー類は異なる有効性を有する。（Ｆｅｒｒａｒｏ，Ｒ．ら，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｅｖｅｒａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ ｏｎ ｉｎｔｒａｓｅｌｌｕｌａｒ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｂｏｖｏｎｅ ｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ ｃｅｌｌｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７（３）：７７９−８７［１９９９］）。例えば、ＤＥＡ／ＮＯは、なかでも最も強力な一酸化窒素ドナーであり、約２〜４分の半減期を有する；ＰＡＰＡ／ＮＯ（ｔ_１／２は約１５分）、ＳＰＥＲ／ＮＯ（ｔ_１／２は約３４〜４０分）は有効性がより小さい；有効性がさらに小さいのは、ＤＥＴＡ／ＮＯ（ｔ_１／２約２０時間）およびＳＮＡＰ（ｔ_１／２は約３３〜４１時間、ただしグルタチオンのような生理学的還元剤の存在下ではこれは短縮される）である。ＳＮＰも強力なＮＯドナーである。（Ｆｅｒｒｅｒｏら［１９９９］；Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．Ｂ．ら，Ｒｅｌａｘａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ ａｎｄ ＮＯＮＯａｔｅ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｂａｓｉｌａｒｙ ａｒｔｅｒｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７（２）：７９−８７［１９９８］；Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．Ｂ．ら，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｒｅｌａｘａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＮＯ ｄｏｎｏｒｓ ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ，ＤＥＡ／ＮＯ ａｎｄ ＳＰＥＲ／ＮＯ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｃａｒｏｔｉｄ ａｒｔｅｒｉｅｓ，Ｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２（１：７５−７９［１９９９］）；Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｒｅｌａｘａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ ａｎｄ ＮＯＮＯａｔｅ ｉｎ ｇｏａｔ ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ．ｄｅｌａｙｅｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｂｙ ｇｌｏｂａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ３（１）：８５−９３［１９９９］；Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．ら，Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂａｓｉｌａｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｉｓｏｌａｔｅｄ ａｒｔｅｒｉｅｓ ｔｏ ｎｏｖｅｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２（５）：６９５−７０１［１９９８］）。したがって、ＮＯＮＯａｔｅまたはその他のＮＯドナーの有効濃度または量は、本明細書に記載されるカリウムチャネルアクチベータのための好ましい用量範囲に関連して変動する。

ＮＯドナーのストック溶液は、好ましくは使用前に新たに作られ（各特定のＮＯドナーで適切なｐＨにおいて）、氷上で冷やされ、遮光される（例えばアルミニウムホイルで包んだ暗いガラスびんを使用）。ただし有機ニトレート類は、びんが密閉されていれば数カ月〜数年は保存できる。好ましくは、被験体に投与する直前に薬学的に受容可能な緩衝液で最終的希釈液を調製し、生理的適性についてＮＯドナー含有緩衝液の最終的ｐＨをチェックする。強い酸性（例えば塩酸塩）ストック溶液またはアルカリ性（例えばＮＯＮＯａｔｅ）ストック溶液を使用する場合には、特にこれが重要である。

ＮＯ曝露時間とＮＯ濃度との積は、外部から供給されるＮＯに対する生物学的反応の質および大きさを大きく決定する。ＤＥＡ／ＮＯのような短命なＮＯドナーは一度に投与するよりも連続注入によって投与し、ＮＯが短期間だけ多量に送達されることを避けるのが最も好ましい。

可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータは、グアニリルシクラーゼ活性化タンパク質（ＣＣＡＰ）も含む。グアニリンは腸においてグアニリルシクラーゼを活性化できるペプチドの一例である（Ｃｕｒｒｉｅ，ら，「Ｇｕａｎｙｌｉｎ：ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇｕａｎｙｌａｔｅ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９，９４７−９５１（１９９２））。心房性ナトリウム利尿ペプチドフラグメント５−２７（すなわち、アトリオペプチンＩＩ、アトリオペプチン−２３、ｒａｔ、ｒＡＮＦ（１０３−１２５））は別の例であり、腸および血管平滑筋両方のアクチベータとして知られている（Ｃｕｒｒｉｅ，Ｍ．Ｇ．，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８４ ２２３：６７）。

イソリキリチゲニンはグアニリルシクラーゼ活性化タンパク質の一例である（Ｙｕ ＳＭ，Ｋｎｏ ＳＣ．「Ｖａｓｏｒｅｌａｘａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｓｏｌｉｑｕｉｒｉｔｉｇｅｎｉｎ，ａ ｎｏｖｅｌ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ，ｉｎ ｒａｔ ａｏｒｔａ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５ １１４（８）：１５８７−９４；Ｙａｍａｍｏｔｏら，「Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｉｓｏｌｉｑｕｉｒｉｔｉｇｅｎｉｎ」Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １９９１ ２：３１７−３２３）；
可溶性グアニリルシクラーゼは、ＮＯ−非依存性様態でも活性化される（Ｂｅｈｒｅｎｄｓ Ｓ．「Ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｃｔｉｖａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３ １０：２９１−３０１；Ａ ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｔｅ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｏｎ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ（Ｂｅｃｋｅｒ ＥＭ，Ａｌｏｎｓｏ−Ａｌｉｊａ Ｃ，Ａｐｅｌｅｒ Ｈ，Ｇｅｒｚｅｒ Ｒ，Ｍｉｎｕｔｈ Ｔ，Ｐｌｅｉｓｓ Ｕ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｐ，Ｓｃｈｒａｍｍ Ｍ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｈ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｗ，Ｓｔｅｉｎｋｅ Ｗ，Ｓｔｒａｕｂ Ａ，Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ．「ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｔｅ ｏｆ ｄｉｒｅｃｔ ｓＧＣ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ ｌｉｋｅ ＹＣ−１ ａｎｄ ＢＡＹ ４１−２２７２」ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１（１））：１３）。

ＮＯに無関係に可溶性グアニリルシクラーゼを活性化する種々の化合物が報告されている（Ｂｅｈｒｅｎｓ Ｓ．「Ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｃｔｉｖａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３ １０：２９１−３０１；Ｈｏｂｂｓ ＡＪ．「Ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ：ａｎ ｏｌｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ １３６（５）：６３７−４０；Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ｂｅｃｋｅｒ ＥＭ，Ａｌｏｎｓｏ−Ａｌｉｊａ Ｃ，Ａｐｅｌｅｒ Ｈ，Ｄｅｍｂｏｗｓｋｙ Ｋ，Ｆｅｕｒｅｒ Ａ，Ｇｅｒｚｅｒ Ｒ，Ｍｉｎｕｔｈ Ｔ，Ｐｅｒｚｂｏｒｎ Ｅ，Ｐｌｅｉｓｓ Ｕ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｈ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｗ，Ｓｔａｈｌ Ｅ，Ｓｔｅｉｎｋｅ Ｗ，Ｓｔｒａｕｂ Ａ，Ｓｃｈｒａｍｍ Ｍ．「ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｔｅ ｏｎ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｎａｔｕｒｅ．２００１ ８：４１０（６８２５）：２１２−５）；ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｔｅ ｏｎ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｎａｔｕｅ ２００１ ８：４１０（６８２５）：２１２−５；「ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｔｅ ｏｆ ｄｉｒｅｃｔ ｓＧＣ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ ｌｉｋｅ ＹＣ−１ ａｎｄ ＢＡＹ ４１−２２７２」ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１ １（１）：１３；Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｐ，Ａｌｏｎｓｏ−Ａｌｉｊａ Ｃ，Ａｐｅｌｅｒ Ｈ，Ｄｅｍｂｏｗｓｋｙ Ｋ，Ｈａｅｒｔｅｒ Ｍ，Ｈｅｉｌ Ｍ，Ｍｉｎｕｔｈ Ｔ，Ｐｅｒｚｂｏｒｎ Ｅ，Ｐｌｅｉｓｓ Ｕ，Ｓｃｈｒａｍｍ Ｍ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｗ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｈ，Ｓｔａｈｌ Ｅ，Ｓｔｅｉｎｋｅ Ｗ，Ｗｕｎｄｅｒ Ｆ．「ＮＯ− ａｎｄ ｈａｅｍ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ １３６（５）：７７３−８３；Ｓｔｒａｕｂ Ａ，Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ａｌｏｎｓｏ−Ａｌｉｊａ Ｃ，Ｂｅｎｅｔ−Ｂｕｃｈｈｏｌｚ Ｊ，Ｄｕｃｋｅ Ｂ，Ｆｅｕｒｅｒ Ａ，Ｆｕｅｓｔｎｅｒ Ｃ，「ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００１ １１（６）：７８１−４）。

可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ−非依存性アクチベータの非制限的例としては、一酸化炭素（ＣＯ）、ポルフィリン類および金属ポルフィリン類（例えば、プロトポルフィリンＩＸ）、ＹＣ−１およびＢＡＹファミリーの化合物類（例えばＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３、ＢＡＵ５８−２６６７）が挙げられる。

例えば一酸化炭素（ＣＯ）は、可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ−非依存性アクチベータである（Ｓｃｈｕｌｔｚ ＧおよびＫｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｔｏ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｈｉｇｈｌｙ ＣＯ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｅｎｚｙｍｅ」ＥＭＢＯ Ｊ １９９６ １５：６８６３−６８６８）。ＣＯが可溶性グアニリルシクラーゼを活性化する能力の比率は、ＮＯより有意に小さいが、ＹＣ−１のような化合物による増強によってＮＯ−レベルまで高めることができる。本発明の一実施形態において、ＣＯは単独でも、ＹＣ−１のような増強剤と組み合わせても、間接的にＫ_Ｃａチャネルを活性化する。多量では毒性があるが、少量のＣＯ（すなわち２５０ｐｐｍのＣＯに１時間曝露）は血管および炎症疾患における治療的使用が提起されている（Ｏｔｔｅｒｂｅｉｎ ＬＥ，Ｚｕｃｋｅｒｂｒａｕｎ ＢＳ，Ｈａｇａ Ｍ，Ｌｉｕ Ｆ，Ｓｏｎｇ Ｒ，Ｕｓｈｅｖａ Ａ，Ｓｔａｃｈｕｌａｋ Ｃ，Ｂｏｄｙａｋ Ｎ，Ｓｍｉｔｈ ＲＮ，Ｃｓｉｚｍａｄｉａ Ｅ，Ｔｙａｇｉ Ｓ，Ａｋａｍａｔｓｕ Ｙ，Ｆｌａｖｅｌｌ ＲＪ，Ｂｉｌｌｉａｒ ＴＲ，Ｔｚｅｎｇ Ｅ，Ｂａｃｈ ＦＨ，Ｃｈｏｉ ＡＭ，Ｓｏａｒｅｓ ＭＰ．「Ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｗｉｔｈ ｂａｌｌｏｏｎ ｉｎｊｕｒｙ」Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００３ ９（２）：１８３−９０；Ｏｔｔｅｒｂｅｉｎ ＬＥ，Ｂａｃｈ ＦＨ，Ａｌａｍ Ｊ，Ｓｏａｒｅｓ Ｍ，Ｔａｏ Ｌｕ Ｈ，Ｗｙｓｋ Ｍ，Ｄａｖｉｓ ＲＪ，Ｆｌａｖｅｌｌ ＲＡ，Ｃｈｏｉ ＡＭ．「Ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｈａｓ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ」Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０００ ６（４）：４２２−８）。

ポルフィリンおよび金属ポルフィリン、例えばプロトポルフィリンＩＸ、はｓＣＧのＮＯ−非依存性アクチベータであることが公知である（Ｉｇｎａｒｒｏ ＬＪ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｂｙ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ」Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４ ２６：３５−６５；Ｉｇｎａｒｒｏ ＬＪ，Ｗｏｏｄ ＫＳおよびＷｏｌｉｎ ＭＳ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｂｙ ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８２ ７９：２８７０−２８７３；Ｉｇｎａｒｒｏ ＬＪ，Ｗｏｏｄ ＫＳおよびＷｏｌｉｎ ＭＳ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｂｙ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ：ａ ｕｎｉｆｙｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔ」Ａｄｖ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓ １９８４ １７：２６７−２７４）。

プロトポルフィリンＩＸ（すなわちＫａｍｍｅｒｅｒポルフィリン、オオポルフィリン（Ｏｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ））は可溶性グアニリルシクラーゼ（Ｗｏｌｉｎ ＭＳ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８２ ２５７：１３３１２）のＮＯ−非依存性アクチベータおよび、より低い程度ではあるが、ヘマトポルフィリンＩＸのＮＯ−非依存性アクチベータである。

ＹＣ−１［［３−（５’−ヒドロキシメチル−２’フリル）−１−ベンジルインダゾール］は、ｓＣＧに直接結合することが示された合成ベンジルインダゾール化合物である（Ｄｅｎｎｉｎｇｅｒ ＪＷ，Ｓｃｈｅｌｖｉｓ ＪＰ，Ｂｒａｎｄｉｓｈ ＰＥ，Ｚｈａｏ Ｙ，Ｂａｂｃｏｋ ＧＴ，Ｍａｒｌｅｔｔａ ＭＡ．「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｗｉｔｈ ＹＣ−１：ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｒａｍａｎ ｓｔｕｄｉｅｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００ ３９：４１９１−４１９８）。

ＹＣ−１はｓＣＧに直接結合することが公知であるが、正確な結合部位は、種々の報告において課題となっている（Ｄｅｎｎｉｎｇｅｒ ＪＷ，Ｓｃｈｅｌｖｉｓ ＪＰ，Ｂｒａｎｄｉｓｈ ＰＥ，Ｚｈａｏ Ｙ，Ｂａｂｃｏｋ ＧＴ，Ｍａｒｌｅｔｔａ ＭＡ．「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｗｉｔｈ ＹＣ−１：Ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｒａｍａｎ ｓｔｕｄｉｅｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００ ３９：４１９１−４１９８；Ｆｒｉｅｂｅ Ａ，Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＹＣ−１−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８ ５３（１）：１２３−７）。ＹＣ−１の存在下では、ＣＯは可溶性グアニリルシクラーゼの活性を１００倍より大きく、ＮＯによるｓＣＧの活性化に匹敵する程、増加させる（Ｆｒｉｅｂｅ Ａ，Ｓｃｈｌｔｚ Ｇ，ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌｃｙｃｌａｓｅ ｔｏ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｈｉｇｈｌｙ ＣＯ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｅｎｚｙｍｅ」ＥＭＢＯＪ １９９６ １５：６８６３−６８６８）。ＹＣ−１の存在下におけるプロトプロフィリンＩＸの効果増強も明らかにされている（Ｆｒｉｅｂｅ Ａ，Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＹＣ−１−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８ ５３（１）：１２３−７）。ＹＣ−１は解離速度の減少によって、これらアクチベータのヘムリガンドに対する親和性を高めると考えられている（Ｒｕｓｓｗｕｒｍ Ｍ，Ｍｅｒｇｉａ Ｅ，Ｍｕｌｌｅｒｓｈａｕｓｅｎ Ｆ，Ｋｏｅｓｌｉｎｇ Ｄ．「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＯ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｃｏｕｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＹＣ−１」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００２ ２７７（２８）：２４８８３−８）。

最近、一酸化窒素に依存せずに可溶性グアニリルシクラーゼを活性化する新しいＮＯ−非依存性化合物群が発見された；それはＹＣ−関連性化合物ＢＡＹ４１−２２７２およびＢＡＹ４１−８５４３、および化学的に関連のないＢＡＹ５８−２６６などである（Ｂｅｈｒｅｎｄｓ Ｓ．「Ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｃｔｉｖａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３ １０：２９１−３０１；Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｐ，Ａｌｏｎｓｏ−Ａｌｉｊａ Ｃ，Ａｐｅｌｅｒ Ｈ，Ｄｅｍｂｏｗｓｋｙ Ｋ，Ｈａｅｒｔｅｒ Ｍ，Ｈｅｉｌ Ｍ，Ｍｉｎｕｔｈ Ｔ，Ｐｅｒｚｂｏｒｎ Ｅ，Ｐｌｅｉｓｓ Ｕ，Ｓｃｈｒａｍｍ Ｍ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｗ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｈ，Ｓｔａｈｌ Ｅ，Ｓｔｅｉｎｋｅ Ｗ，Ｗｕｎｄｅｒ Ｆ．「ＮＯ− ａｎｄ ｈａｅｍ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ １３６（５）：７７３−８３；Ｎａｋａｎｅ Ｍ．「Ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅ ａｓ ａｎ ＮＯ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２００３（７）：８６５−７０）。

ＢＡＹ４１−２２７２ ［３−（４−アミノ−５−シクロプロフィルピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン］（ピラゾロピリジン）は、可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）の新規の直接的なアクチベータであり、構造的にＹＣ−１に類似しているがより特異的でより有効である。（Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ｂｅｃｋｅｒ ＥＭ，Ａｌｏｎｓｏ−Ａｌｉｊａ Ｃ，Ａｐｅｌｅｒ Ｈ，Ｄｅｍｂｏｗｓｋｙ Ｋ，Ｆｅｕｒｅｒ Ａ，Ｇｅｒｚｅｒ Ｒ，Ｍｉｎｕｔｈ Ｔ，Ｐｅｒｚｂｏｒｎ Ｅ，Ｐｌｅｉｓｓ Ｕ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｈ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｗ，Ｓｔａｈｌ Ｅ，Ｓｔｅｉｎｋｅ Ｗ，Ｓｔｒａｕｂ Ａ，Ｓｃｈｒａｍｍ Ｍ．「ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｔｅ ｏｎ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｎａｔｕｒｅ．２００１ ４１０（６８２５）：２１２−５）。

ＹＣ−１とは異なり、ＢＡＹ４１−２２７２は高度に生体適合性であり、経口投与できる。ＹＣ−１とは異なり、ＢＡＹ４１−２２７２にはホスホジエステラーゼに対する影響がない（Ｋｏｇｉｎ Ｍ，Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ｂｅｈｒｅｎｄｓ Ｓ．「ＢＡＹ４１−２２７２ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｗｏ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００２ ２９２（４）：１０５７−６２）。ＢＡＹ４１−２２７２は抗高血圧薬として有望であると考えられる。ＢＡＹ４１−２２７２は***不全の処置に有効であることが示唆されている（Ｋａｌｓｉ ＪＳ，Ｒｅｅｓ ＲＷ，Ｈｏｂｂｓ ＡＪ，Ｒｏｙｌｅ Ｍ，Ｋｅｌｌ ＰＤ、Ｒａｌｐｈ ＤＪ，Ｍｏｎｃａｄａ Ｓ，Ｃｅｌｌｅｋ Ｓ「ＢＡＹ４１−２２７２，ａ ｎｏｖｅｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｏｒ，ｒｅｌａｘｅｓ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｒａｂｂｉｔ ｃｏｒｐｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」Ｊ Ｕｒｏｌ．２００３ １６９（２）：７６１−６；Ｃｅｌｌｅｋ Ｓ．「Ｔｈｅ Ｒｈｏ−ｋｉｎａｚｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｙ−２７６３２ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＢＡＹ４１−２２７２ ｒｅｌａｘ ｒａｂｂｉｔ ｖａｇｉｎａｌ ｗａｌｌ ａｎｄ ｃｌｉｔｏｒａｌ ｃｏｒｐｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３ １３８（２）：２８７−９０）。

本発明の一実施形態において、ＢＡＹ４１−２２７２はＫ_Ｃａチャネルを間接的に活性化する。本発明のさらに別の実施形態では、ＢＡＹ４１−２２７２は他のＫ_Ｃａチャネルオープナー（例えば直接的アゴニストまたは間接的アクチベータを含む）と組み合わせて用い、Ｋ_Ｃａチャネルを活性化する。

ＢＡＹ４１−８５４３（２−［１−［２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５（４−モルホリノ）−４，６−ピリミジンジアミンとしても知られている）はＢＡＹ４１−２２７２のアナログであり、ＮＯ−非依存性様態で可溶性グアニリルシクラーゼを直接刺激する（Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ｄｅｍｂｏｗｓｋｙ Ｋ，Ｐｅｒｚｂｏｒｎ Ｅ，Ｓｔａｈｌ Ｅ，Ｓｃｈｒａｍｍ Ｍ．「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ＮＯ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ，ＢＡＹ４１−８５４３：ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｔｕｄｉｅｓ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ １３５（２）：３４４−５５）。ＢＡＹ４１−２２７２と同様に、そしてＹＣ−１とは異なり、ＢＡＹ４１−８５４３は高い生体適合性を有し、ホスホジエステラーゼに対する阻害作用をもたない。ＢＡＹ４１−２２７２と同様に，ＢＡＹ４１−８５４３は心臓血管病の処置に有効であると考えられる。

ＢＡＹ５８−２６６７（４−［（（４−カルボキシルブチル）［２−［（４−フェネチルベンゾール）オキシ］フェネチル］アミノ）メチル安息香酸としても公知）もまた、可溶性グアニリルシクラーゼの直接的なアクチベータであるが、構造的にはＹＣ−１とは関係ない（Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｐ，Ａｌｏｍｓｏ−Ａｌｉｊａ Ｃ，Ａｐｅｌｅｒ Ｈ，Ｄｅｍｂｏｗｓｋｙ Ｋ，Ｈａｅｒｔｅｒ Ｍ，Ｈｅｉｌ Ｍ，Ｍｉｎｕｔｈ Ｔ，Ｐｅｒｚｂｏｒｎ Ｅ，Ｐｌｅｉｓｓ Ｕ，Ｓｃｈｒａｍｍ Ｍ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｗ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｈ，Ｓｔａｈｌ Ｅ，Ｓｔｅｉｎｋｅ Ｗ，Ｗｕｎｄｅｒ Ｆ．「ＮＯ− ａｎｄ ｈａｅｍ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ １３６（５）：７７３−８３）。その他の公知の可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータ（ＮＯ、ＹＣ−１およびＢＡＹ４１−２２７２）とは対照的に、ＢＡＹ５８−３６６７の作用メカニズムは、可溶性グアニリルシクラーゼ内の補欠ヘム分子族の存在に依存しない（Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｐ，Ｓｃｈｒａｍｍ Ｍ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｈ，Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ．「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３ ４６８（３）：１６７−７４）。それはアンギナおよび高血圧の処置に有用であると考えられる。

本発明の一実施形態において、Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータは可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータである。本発明の特定の実施形態において、Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータは一酸化窒素である。また別の実施形態において、Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータはグアニリルシクラーゼ活性化タンパク質である。

本発明のその他の実施形態において、Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータは、ＹＣ−１以外の、ＮＯ−非依存性、可溶性グアニリルシクラーゼアクチベータである。本発明の特定の実施形態において、可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ−非依存性アクチベータは、ＣＯである。本発明のまた別の実施形態において、可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ−非依存性アクチベータは、ＢＡＹ４１−８５４３である。本発明のまた別の実施形態において、可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ−非依存性アクチベータは、ＢＡＹ４１−２２７２である。

本発明によると、ＮＯ−非依存性アクチベータは、単独で使用することができるか、または組み合わせて使用することができる（例えばＹＣ−１を用いてＣＯの効果を増強することができる）。本発明のその他の実施形態によると、ＮＯ−非依存性アクチベータを一酸化窒素および一酸化窒素ドナーと組み合わせて使用し、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータとしてＮＯ効果を増強し、それによってＫ_Ｃａチャネルを活性化することができる。

Ｋ_Ｃａチャネルを直接（例えば直接的リン酸化によって）または間接的に（例えばそれ自体Ｋ_Ｃａ活性を調整するまた別の調節タンパク質のリン酸化によって）活性化する、環状ＧＭＰまたは環状ＧＭＰ依存性プロテインキナーゼの全ての内因性種のアクチベータもまた、含まれる（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，ＢＥら，「ｃＧＭＰ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｃａ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９３ ２５６（Ｃｅｌｌ ｐｈｙｓｉｏ．３４）Ｃ２９９−２３０３）；Ｆｕｋａｏ Ｍ．ら，「Ｃｙｃｌｉｃ ｃＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｃｌｏｎｅｄ ＢＫ_Ｃａ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｄｉｒｅｃｔ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｔ ｓｅｒｉｎｅ ２０７２」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９９ ２７４（１６）１０９２７−１０９３５）。ＰＫＧアクチベータの有用な例としては、非制限的に、オクトブロム環状ＧＭＰ（８Ｂｒ−ｃＧＭＰ）およびジブチリル環状ＧＭＰが挙げられる。ｃＧＫＩ、ｃＧＫＩＩまたは、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼのその他のアイソフォームのアクチベータが含まれる（例えば、Ｓｍｏｌｅｎｓｋｉ，Ａ．ら［１９９８］）。

本発明の一実施形態において、Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータはｃＧＭＰのアクチベータである。また別の実施形態において、Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータはｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼのアクチベータである。ある特定の実施形態において、Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータはＰＫＧのアクチベータである。また別の実施形態において、Ｋ_Ｃａの間接的アクチベータはｃＧＫのアクチベータである。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＧＭＰをＧＭＰに転化する酵素類である。ホスホジエステラーゼインヒビターは、ｃＧＭＰの使用可能の量を増やし、それによってＫ_Ｃａチャネルを間接的に活性化することができる。ＰＤＥ５、ＰＤＥ６およびＰＤＥ９は、ｃＧＭＰに特異的であることが知られている。シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ）は特異的ＰＤＥ５インヒビターである（Ｔｕｒｋｏ ＩＶ，Ｂａｌｌａｒｄ ＳＡ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＳＨ，Ｃｏｒｂｉｎ ＪＤ．「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（Ｔｙｐｅ５）ｂｙ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９ ５６（１）：１２４−３０）。ＰＤＥ５特異的インヒビターのその他の多くの例が知られている（Ｃｏｒｂｉｎ ＪＤ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ ＳＨ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．２００２ ５６：４５３；Ｒｏｔｅｌｌａ ＤＰ．「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｆｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００２ １：６７４；Ｇｉｂｓｏｎ，Ａ．「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｎｉｔｒｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ−ｆｒｏｍ ｚａｐｒｉｎａｓｔ ｔｏ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１ ４１１：１）。非制限的例としては、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）（すなわち、Ｃｉａｌｉｓ^ＴＭ、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）（すなわち、Ｌｅｖｉｔｒａ^ＴＭ、ＭＹ５４４５、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、クアジノン（ｑｕａｚｉｎｏｎｅ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）およびその他の多くのもの）が挙げられる。

本発明の特殊の実施形態において、Ｋ_Ｃａチャネルの間接的活性剤は、ホスホジエステラーゼインヒビターである。

血管拡張剤ブラジキニン（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）、またはポリペプチドブラジキニンアナログ、例えば受容体介在性透過剤（ＲＭＰ）−７またはＡ７（例：Ｋｏｚａｒｉｃｈら，米国特許第５，２６８，１６４号およびＰＣＴ出願番号第ＷＯ９２／１８５２９号）も有用なＫ_Ｃａアクチベータのなかに含まれる。ブラジキニンのその他の有用なアナログには、ブラジキニンと同じ特性を示すが、ペプチドのいずれかの末端のアミノ酸またはペプチド伸長が変化している関連ペプチド構造が含まれる。例えばこのようなブラジキニンアナログには［Ｐｈｅ^８（ＣＨ_２ＮＨ）Ａｒｇ^９］−ブラジキニン、Ｎ−アセチル［Ｐｈｅ^８（ＣＨ_２ＮＨ）Ａｒｇ^９］ブラジキニンおよびｄｅｓＡｒｇ９−ブラジキニンなどがある。

有用なＫ_Ｃａチャネルアクチベータのなかには、Ｋ_Ｃａチャネルアクチベータとしての活性を有する薬学的に受容可能な分子複合体または塩の型などがある。薬学的に受容可能な塩の例としては、硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、硝酸塩などを含むアニオン類がある。薬学的に受容可能な塩のその他の実施形態は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのようなカチオンを含む。有用なカリウムチャネルアゴニストのその他の実施形態は塩酸塩である。

本発明の一実施形態において、Ｋ_Ｃａの直接的アゴニストを、Ｋ_Ｃａの間接的アゴニストと組み合わせて用いるか、またはＫ_Ｃａの間接的アゴニストと交互に用いて、治療または診断薬を血液脳関門を通過して選択的に送達する。

（Ｋ_ＡＴＰアゴニストおよびアクチベータ）
Ｋ_ＡＴＰチャネルの薬理学的モジュレータは周知であり、治療的に大きな関心を集めている（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｇ ａｎｄ Ｗｅｓｔｏｎ ＡＨ「Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９３ ３３：５９７−６３７；）。スルホニル尿素（すなわち、グリベンクラミドおよびトルブタミド）およびイミダゾリンなどのＫ_ＡＴＰチャネル遮断薬は、インスリン分泌を刺激して非インスリン依存性糖尿病を効果的に治療する。Ｋ_ＡＴＰチャネル遮断薬は血管平滑筋の収縮を起こすためにも使用できる。Ｋ_ＡＴＰチャネルオープナー、特に硫酸ミノキシジルのような直接的アゴニストが、アンギナおよび高血圧を治療するために使われている（Ｌｏｎｇｍａｎ ＳＤ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＴＣ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｄｒｕｇｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．１９９２ １２（２）：７３−１４８）。Ｋ_ＡＴＰチャネルの活性化は、虚血性プレコディショニングに関係があると考えられ、Ｋ_ＡＴＰアゴニストの心臓保護薬としての（すなわち高リスク患者における急性心筋梗塞直後の介入処置の一部としての）役割を示唆する（Ｍａｒｋｈａｍ Ａ，Ｐｌｏｓｋｅｒ ＧＬ，Ｇｏａ ＫＬ，「Ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ．Ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｉｓｃｅｍｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｉｔｓ ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ」Ｄｒｕｇｓ．２０００ ６０（４）：９５５−７４）。Ｋ_ＡＴＰオープナーの心臓保護効果は、血管拡張効果および心臓活動抑制効果に依存しない（Ｇｒｏｖｅｒ ＧＪ「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ（Ｋ_ＡＴＰ）ｏｐｅｎｅｒｓ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｅｍｉａ ａｎｄ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ」Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７ Ａｐｒ；７５（４）：３０９−１５）。Ｋ_ＡＴＰオープナーについてはその他の潜在的治療的用途が多数確認されている。

Ｋ_ＡＴＰチャネルアゴニストは、化学的に異質な群の化合物であり、これらとしては、ベンゾピラン類（例：クロマカリム）、シアノグアニジン類（例：ピナシジル）、チオホルムアミド類（例：アプリカリム）、チアジアジン類（例：ジアゾキシド）、ピリジルニトレート類（ニコランジル）、およびピリミジンスルフェート類（例：硫酸ミノキシジル）が挙げられる（Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．「Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｐｎｅｒｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．」Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．２００４ Ｍａｒ；２４（２）：２１３−６６；Ｂｒａｙｄｅｎ，Ｊ．Ｅ．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ」Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２ ２９，３１２−３１６；米国特許第６，６２４，１８６号，Ｔｅｕｂｅｒら，表題「Ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｎｏｖｅｌ ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；米国特許第６，６４９，６０９号，Ｔｅｕｂｅｒら，表題「Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｈｅｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」；米国特許第６，５２５，０４３号，Ｊｅｎｓｅｎら，表題「Ｕｓｅ ｏｆ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ」）。

第二世代Ｋ_ＡＴＰアゴニストは、広範囲の化学群において、例えばシクロブタンジオン（例：ＷＡＹ−１５１６）、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）関連構造（例：ＺＭ−２４４０８５）、および第３級カルビノール（例：ＺＤ−６１６９）のような全く新しい化学型であると確認されている。特定の化合物に組織選択性を与える多くの第二世代アゴニストが開発されている。

Ｋ_ＡＴＰアゴニストの包括的研究および既知の構造−機能関係（ＳＡＲ）の分析は、Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．「Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｐｎｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４ ２４（２）：２１３−２６６に見いだされる。これは本明細書中に参考として援用される。その他のＫ_ＡＴＰチャネルアクチベータは、Ｂｒｉｓｔｏｌら，「Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｖｏｌ２９，Ｃｈａｐ．８，ｐｐ７３−８２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９９１）に記載されている。

Ｋ_ＡＴＰアゴニストはＫ_ＡＴＰチャネルに直接結合することによってＡＴＰ−感受性Ｋ^＋チャネル（Ｋ_ＡＴＰチャネル）を活性化する（Ａｓｈｃｒｏｆｔ ＦＭ，Ｇｒｉｂｂｌｅ ＦＭ．「Ｎｅｗ ｗｉｎｄｏｗｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｋ（ＡＴＰ）ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｐｎｅｒｓ」Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．２０００ ２１（１１）：４３９−４５）。より詳細に述べれば、スルホニル尿素受容体（ＳＵＲｓ）（調節チャネルサブユニット）は、結合部位であることが示された（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ Ｍ，Ｓｉｅｖｅｒｄｉｎｇ Ｃ，Ｄｏｒｓｃｈｎｅｒ Ｈ，Ｇｒｏｓｓ Ｉ，Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ Ｌ，Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ Ｃ，Ｂｒｙａｎ Ｊ「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｎｅｒｓ ｒｅｑｕｉｒｅ ＡＴＰ ｔｏ ｂｉｎｄ ｔｏ ａｎｄ ａｃｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８ １７（１９）：５５２５−３５；Ｍ．Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ，Ｆ．Ｍ．Ａｓｈｃｒｏｆｔ，Ｒ．Ａｓｈｆｉｅｌｄ，Ｐ．Ｌｅｂｒｕｍ，Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ，Ｊ．Ｅｇｅｂｊｅｒｇ，Ｊ．Ｂｏｎｄｏ Ｈａｎｓｅｎ，ａｎｄ Ｐ．Ｗａｈｌ「Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｄｉａｚｏｘｉｄｅ ａｎａｌｏｇ ３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ−７−ｍｅｔｈｏｘｙ−４Ｈ−１，２，４−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｉｎ １，１−ｄｉｏｘｉｄｅ Ｉｓ ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｏｐｅｎｅｒ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００２ ５１（６）：１８９６−１９０６）。Ｋ_ＡＴＰアゴニストのための結合部位は、ＳＵＲのＣＯＯＨ−末端経膜ドメイン複合部位に局所化された。Ｈａｍｂｒｏｃｋ，Ａ，Ｐｒｅｉｓｉｇ−Ｍ ｌｌｅｒ，Ｒ，Ｒｕｓｓ，Ｕ，Ｐｉｅｈｌ，Ａ，Ｈａｎｌｅｙ，Ｐ，Ｒａｙ，Ｊ，Ｄａｕｔ，Ｊ，Ｑｕａｓｔ Ｕ，Ｄｅｒｓｔ Ｕ，Ｄｅｒｓｔ Ｃ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００２ ２８３：Ｃ５８７−５９８；Ｕｈｄｅ Ｉ，Ｔｏｍａｎ Ａ，Ｇｒｏｓｓ Ｉ，Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ Ｃ，Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ Ｍ，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｎｅｒ ｓｉｔｅ ｏｎ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９９ ２７４（４０）：２８０７９−８２；Ｂｒａｙ，Ｋ．およびＱｕａｓｔ Ｕ．「Ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｆｏｒ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｎｅｒｓ ｉｎ ｒａｔ ａｏｒｔａ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２，２６７：１１６８９−１１６９２）。結合阻止研究は、Ｋ_ＡＴＰチャネルが硫酸ミノキシジルのための１結合部位ではなく２結合部位を有することを示唆している。

Ｋ_ＡＴＰアゴニストの異なるサブクラスのなかには組織特異的作用が存在する。（Ｙｏｋｏｓｈｉｋｉ Ｈ，Ｓｕｎａｇａｗａ Ｍ，Ｓｅｋｉ ＴおよびＳｐｅｒｅｌａｋｉｓ Ｎ「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ，ｃａｒｄｉａｃ，ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７４：２５−３７）。この組織特異性は、ＳＵＲ調節チャネルサブユニットの組織特異的形態の結果であると考えられる。（Ｂａｂｅｎｋｏ Ａ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ Ｇ，Ｒｒｙａｎ Ｊ，「Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｔｏｐｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０００ ２７５（２）７１７−７２０）。

本発明に適切に使用できる作用物質は、Ｋ_ＡＴＰの直接的アゴニストおよび間接的アクチベータの両方を含む。Ｋ_ＡＴＰの直接的アゴニストの非制限的例としては、ミノキシジル、硫酸ミノキシジル、ピナシジル、クロマカリムおよびジアゾキシドが挙げられる。Ｋ_ＡＴＰチャネルの間接的アクチベータの非制限的例としては、フォルスコリンのようなアデニレートシクラーゼのアクチベータ類が挙げられる。

Ｋ_ＡＴＰチャネルの直接的アゴニストは、Ｋ_ＡＴＰチャネルのスルホニル尿素受容体（ＳＵＲ）サブユニットに結合し、それを介して作用する（Ｈａｍｂｒｏｃｋ Ａ，Ｌｏｆｆｌｅｒ−Ｗａｌｚ Ｃ，Ｋｌｏｏｒ Ｄ，Ｄｅｌａｂａｒ Ｕ，Ｈｏｒｉｏ Ｙ，Ｋｕｒａｃｈｉ Ｙ，Ｑｕａｓｔ Ｕ．「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＳＵＲ２Ａ ａｎｄ ＳＵＲ２Ｂ：ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＭｇＡＤＰ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９ ５５（５）：８３２−４０．Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ，Ｍ，Ｓｉｅｂｅｒｄｉｎｇ，Ｃ．，Ｄｏｒｓｃｈｎｅｒ，Ｈ．，Ｇｒｏｓｓ，Ｉ．，Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ，Ｌ．，Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ，Ｃ，およびＢｒｙａｎ，Ｊ．，「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ｒｅｑｕｉｒｅ ＡＴＰ ｔｏ ｂｉｎｄ ｔｏ ａｎｄ ａｃｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９８、１７：５５２９−５５３５）。ＳＵＲはＡＴＰ−結合カセットスーパーファミリーのメンバーであり、Ｋ_ＡＴＰアゴニストによる調節に重要な役割を演ずると考えられる２つのヌクレオチド結合折りたたみ（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｆｏｌｄ（ＮＢＦ））によって特徴づけられる。（Ｙｏｋｏｓｉｋｉ Ｈ，Ｓｕｎａｇａｗａ Ｍ，Ｓｅｋｉ Ｔ，Ｓｐｅｒｅｌａｋｉｓ Ｎ．「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ，ｃａｒｄｉａｃ，ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８ ２７４（１ ｐｔ １）：Ｃ２５−３７）。特に、ＳＵＲのＣ−末端はＫ_ＡＴＰアゴニストによる結合親和性に影響を与えると考えられる（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ，Ｍ，，Ｓｉｅｖｅｒｄｉｎｇ，Ｃ．，Ｄｏｒｓｃｈｎｅｒ，Ｈ．，Ｇｒｏｓｓ，Ｉ．，Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ，Ｌ．，Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ Ｃ．，ａｎｄ Ｂｒｙａｎ，Ｊ．「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ｒｅｑｕｉｒｅ ＡＴＰ ｔｏ ｂｉｎｄ ｔｏ ａｎｄ ａｃｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９８、１７：５５２９−５５３５）。ＮＢＦ領域の突然変異はＫ_ＡＴＰアゴニスト活性化を排除することが示された。拮抗結合実験は、硫酸ミノキシジルがＫ_ＡＴＰチャネルの２つの潜在的結合部位を有するという点でＫ_ＡＴＰアゴニスト類のなかで特異であることを示唆している（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ，Ｍ，，Ｓｉｅｂｅｒｄｉｎｇ，Ｃ．，Ｄｏｒｓｃｈｎｅｒ，Ｈ．，Ｇｒｏｓｓ，Ｉ．，Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ，Ｌ．，Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｒ Ｃ，ａｎｄ Ｂｒｙａｎ，Ｊ．，「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ｒｅｑｕｉｒｅ ＡＴＰ ｔｏ ｂｉｎｄ ｔｏ ａｎｄ ａｃｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９８、１７：５５２９−５５３５）。多くのＫ_ＡＴＰアゴニストの有効性は、心臓ＳＵＲであるＳＵＲ２ＡよりもＳＵＲ２Ｂ（血管平滑筋細胞ＳＵＲ）の方が高いことが示された（Ｈａｍｂｒｏｃｋ Ａ，Ｌｏｆｆｌｅｒ−Ｗａｌｚ Ｃ，Ｋｌｏｏｒ Ｄ，Ｄｅｌａｂａｒ Ｕ，Ｈｏｒｉｏ Ｙ，Ｋｕｒａｃｈｉ Ｙ，Ｑｕａｓｔ Ｕ．「ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＳＵＲ２Ａ ａｎｄ ＳＵＲ２Ｂ：ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＭｇＡＤＰ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９ ５５（５）：８３２−４０）。

（ベンゾピラン誘導体類）
ベンゾピラン誘導体は本発明に適切に使用できるＡＴＰ−感受性Ｋ＋チャネルオープナーの主要群の一つである。クロマカリム［（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６カルボニトリル］はこの群の周知のメンバーである。本発明の好ましい実施形態において、Ｋ_ＡＴＰアゴニストはクロマカリム（±）−クロマカリム、（＋）クロマカリム、（−）クロマカリムである。ベンゾピランの誘導体は一般に、４’ベンゾピラン環置換基、３’置換基、２’置換基、芳香族置換基およびベンゾピラン環変形に分類される。各構造変化は、これに伴う有効性および特異性を含む諸特性の変化をもたらす。これらの関係は当業者にはよく理解されており、Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．「ＫＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｎｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４ ２４（２）：２１３−２６６に詳細に記載されている。

一般に、ベンゾピラン誘導体である大部分のＫ_ＡＴＰアゴニストは４’ベンゾピラン環置換基である。それらには非架橋環状置換基（例えばレブクロマカリム、セリカリム、ビムカリム、エマカリム、Ｕ９６５０１およびＲＯ３１−６９３０）、架橋環状置換基（例えばＳＤＺ ＰＣＯ４００）および非環状置換基（例えばＫＣ−３９９、ＫＣ５１５）などがある。その他の公知のアゴニスト類は、３’位置（例えばＢＲＬ４９３８１）、２’位置（例えばＪＴＶ５０６）の修飾によって、並びに芳香族置換基（例えばＮＩＰ−１２１、リルマカリム）によって生成する。本発明のＫ_ＡＴＰアゴニストは必要に応じて、ピラン部分（例えばＹＭ９３４，ＵＲ−８２２５、ＫＯＣＮ７）または芳香族環（例えばＲＭＪ２９００９）に置換基を有するベンゾピランである。クロマカリムアナログである化合物１５もこのカテゴリーに含まれる（Ｍａｒｕｙａｍａ Ｍた，ＦＡＳＥＢ Ｊ １９８９；３：Ａ８９７）。

本発明のＫ_ＡＴＰアゴニストとして適切なベンゾピラン誘導体の一般式：

Ｋ_ＡＴＰアゴニストの非制限的例と考えられるベンゾピラン誘導体には次のものがある：

第二世代ベンゾピラン誘導体が開発され、より組織特異的なＫ_ＡＴＰアゴニストが得られた。気道選択的Ｋ_ＡＴＰアゴニストと考えられるベンゾピランまたは密接に関連するジアルキルナフタレオン類には、ＫＣ−１２８、ＢＲＬ ５５８３４、ＳＤＺ−２１７−７４０およびＫＣＯ９１２があり、以下にこの群のその他の代表的気道選択的化合物と共に示す。

その他の組織特異的ベンゾピラン誘導体には、失禁を処置するための以下の構造の膀胱選択的Ｋ_ＡＴＰアゴニストが含まれる：

心臓選択性を高めるために、ＢＭＳ０１８０４４８のような、ベンゾピランとシアノグアニジンとのハイブリッド分子が開発された。全身投与された心臓選択的Ｋ_ＡＴＰアゴニストは、高い心臓保護、抗虚血特性を有し、血液動態効果は小さかった。種々の４−（Ｎ−アリール）−置換ベンゾピランが開発され、そのなかでＢＭＳ１９１０９５が最も高い抗虚血効果および選択性を示した。

（シアノグアニジン類）
ピナシジル ［（±）Ｎ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジニル−Ｎ’’（１，２，２−トリメチロプロピル）グアニジン一水和物］は本発明に適切に使用できると考えられるＫ_ＡＴＰアゴニストのシアノグアニジン群の代表である。Ｒ−（−）エナンチオマー、Ｐ１０７５（Ｎ−シアノ−Ｎ’−［１，１−ジメチル−［２，２，３，３−Ｈ］プロピル］−Ｎ’’−（３−ピリジニル）グアニジン）のカリウムチャネルアゴニスト活性残基は、Ｋ_ＡＴＰアゴニストとして機能するピナシジル誘導体である（Ｂｒａｙ ＫＭおよびＱｕａｓｔ Ｕ「Ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｆｏｒ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ ｉｎ ｒａｔ ａｏｒｔａ」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９２ ２６７（１７）：１１６８９−１１６９２）。その他の誘導体にはＰ１０６０およびＡＬ０６７０がある。シアノグアニジンＫ_ＡＴＰアゴニストの非制限的例は次のものを含む。

（チオホルムアミド類）
チオホルムアミド類およびそれらのアナログは本発明に有用なもう一つのＫ_ＡＴＰアゴニスト群を提供する。アプリクリム（Ａｐｒｉｋｌｉｍ）のＫ_ＡＴＰ開通特性は、その抗高血圧作用が確認された後に発見されたが、アプリクリムは基本型チオホルムアミドＫ_ＡＴＰアゴニストである。ＭＣＣ−１３４［（１−［４−（Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチルシクロブタン−カルボチオアミド］は最近開発されたチオホルムアミド誘導体Ｋ_ＡＴＰアゴニストである（Ｓａｓａｋｉ Ｎ，Ｍｕｒａｔａ Ｍ，Ｇｕｏ Ｙ，Ｊｏ Ｓ，Ｏｈｌｅｒ Ａ，Ａｋａｏ Ｍ，Ｏ’Ｒｏｕｒｋｅ Ｂ，Ｘｉａｏ Ｒ，Ｂｏｌｌｉ Ｒ，Ｍａｒｂａｎ Ｅ．「ＭＣＣ−１３４，ａ Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ，Ｏｐｅｎｓ Ｓｕｒｆａｃｅ ＡＴＰ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ，Ｂｌｏｃｋｓ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＡＴＰ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ，ａｎｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ」Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００３ １０７：１１８３）。その他の一般的誘導体は、ジアミド官能基、飽和複素環および（ヘテロ）環状芳香属基の修飾を含む。一般に、チオホルムアミドＫ_ＡＴＰアゴニストの構造−活性関係は次のように示される：

チオホルムアミド誘導体Ｋ_ＡＴＰアゴニストの非制限的例は次のものを含む：

（ベンゾ−ピリドチアジアジン類）
本発明に有用なＫ_ＡＴＰアゴニストはベンゾ−ピリドチアジアジン群からのものもある。例えば、ジアゾキシド［７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−オキシド］はベンゾチアジアジンである。本発明の一実施形態において、Ｋ_ＡＴＰアゴニストはジアゾキシドである。ジアゾキシドは、平滑筋ＳＵＲ（ＳＵＲ２Ｂ）および膵臓ＳＵＲ（ＳＵＲ１）に同様な親和性で結合する唯一のＫ_ＡＴＰアゴニストであって、それによって、両方ともに、血管平滑筋を弛緩させ、ほぼ同じ強さでインスリン分泌を阻止する、Ｋ_ＡＴＰアゴニストと考えられる（Ａｎｔｏｉｎｅ ＭＨ，Ｂｅｒｋｅｎｂｏｏｍ Ｇ，Ｆａｎｇ ＺＹ，Ｆｏｎｔａｉｎｅ Ｊ，Ｈｅｒｓｃｈｅｌｚ Ａ，Ｌｅｂｒｕｎ Ｐ，「Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｎｄ ｉｏｎｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｒａｔ ａｏｒｔａ ｔｏ ｄｉａｚｏｘｉｄｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２ ２１６：２９９−３０６）。ジアゾキシドのＳＵＲ結合部位も、ベンゾピランおよびシアノグアニジンの結合部位とは明らかに別である（Ａｓｈｃｒｏｆｔ ＦＭ，Ｇｒｉｂｂｌｅ ＦＭ，「Ｎｅｗ ｗｉｎｄｏｗｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ：Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２０００ ２１：４３９−４４５）。有効性および選択性を改善するその他の誘導体が開発されている。ＳＵＲ１に対して選択性を有する一ジアゾキシドアナログＫ_ＡＴＰアゴニストは、３−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（ＮＮＣ ５５−９２１６）である（Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ Ｍ，Ａｓｈｃｒｏｆｔ ＦＭ．Ａｓｈｆｉｅｌｄ Ｒ，Ｌｅｂｒｕｎ Ｐ，Ｐｉｒｏｔｔｅ Ｂ，Ｅｇｅｂｊｅｒｇ Ｊ，Ｂｏｎｄｏ Ｈａｎｓｅｎ Ｊ，Ｗａｈｌ Ｐ．「Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｄｉａｚｏｘｉｄｅ ａｎａｌｏｇ ３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ−７−ｍｅｔｈｏｘｙ−４Ｈ−１，２，４−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅ １，１−ｄｉｏｘｉｄｅ ｉｓ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００２ ５１（６）：１８９６−９０６）。別の新規のベンゾチアジアジンは、６，７−ジクロロ−３−イソプロピルアミノ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ１５４）である（Ｃｏｓｆｒｏｖｅ ＫＥ，Ａｎｔｏｉｎｅ ＭＨ，Ｌｅｅ ＡＴ，Ｂａｒｎｅｓ ＰＤ，ｄｅ Ｔｕｌｌｉｏ Ｐ，Ｃｌａｙｔｏｎ Ｐ，ＭｃＣｌｏｙ Ｒ，Ｄｅ Ｌｏｎｌａｙ Ｐ，Ｎｉｈｏｕｌ−Ｆｅｋｅｔｅ Ｃ，Ｒｏｂｅｒｔ ＪＪ，Ｓａｕｄｕｂｒａｙ ＪＭ，Ｒａｈｉｅｒ Ｊ，Ｌｉｎｄｌｅｙ ＫＪ，Ｈｕｓｓａｉｎ Ｋ，Ａｙｎｓｌｅｙ−Ｇｒｅｅｎ Ａ、Ｐｉｒｏｔｔｅ Ｂ，Ｌｅｂｒｕｎ Ｐ，Ｄｕｎｎｅ ＭＪ．「ＢＰＤＺ １５４ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ５’−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｔｕｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｒｏｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｓｌｅｔｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｉｓｍ」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２００２ ８７（１１）：４８６０−８）。ジアゾキシドおよびピナシジル型カリウムチャネルアゴニスト類のハイブリッドである新しいＫ_ＡＴＰアゴニストが開発されている。これらには、例えばＢＰＤＺ−４４、ＢＰＤＺ−７９およびＢＰＤＺ−８３などがある。Ｋ_ＡＴＰアゴニスト特性を有するベンゾ−およびピリドチアジアジン類の非制限的例には次のものがある：

（ピリジルニトレート類）
ニコランジルのようなピリジルニトレート類も本発明のＫ_ＡＴＰアゴニストとして適切に使用できる。ニコランジルはここに記載されるＫ_ＡＴＰアゴニストのなかでも特異である。なぜならば、それはグアニリルシクラーゼの刺激に関与する、二重の作用メカニズムを有するからである（Ｈｏｌｚｍａｎ Ｓ．「Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ａｓ ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｂｙ ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ（ＳＧ−７５）」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３ ５：３６４−３７０）。しかし、ピリジルニトレートアナログＫＲＮ２３９１（Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシミダミドモノメタンスルホネート）は、グアニリルシクラーゼ活性化特性がなく、純粋Ｋ_ＡＴＰアゴニスト化合物を与えるという点で、ニコランジルとは異なる。Ｋ_ＡＴＰアゴニストとして機能するもう一つのニコランジル誘導体は、ＫＲＮ４８８４［５−アミノ−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−シアノ−３−ピリジンカルボキシアミジン］である（Ｓｈｉｎｂｏ Ａ，Ｏｎｏ Ｋ，Ｉｉｊｉｍａ Ｔ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ ｂｙ ＫＲＮ４８８４，ａ ｎｏｖｅｌ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７ ２８３（２）：７７０−７）。

Ｋ_ＡＴＰアゴニストとしてのピリジルニトレートアナログの非制限的例には次のものがある：

（ピリミジンスルフェート類）
ピリミジンスルフェート類およびそれらのアナログはＫ_ＡＴＰアゴニストとして本発明に適切に使用できると考えられる。本発明の好ましい実施形態において、Ｋ_ＡＴＰアゴニストはピリミジンスルフェートミノキシジル［２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピラミジン−３−オキシド］またはミノキシジルスルフェートである。

（その他のＫ_ＡＴＰアゴニスト）
本発明に適切に使用できるその他のＫ_ＡＴＰアゴニストとしては、シアノグアニジンカリウムチャネルアゴニストから誘導されるジアミノシクロブテンジオン類が挙げられる。ジアミノシクロブテンジオンＫ_ＡＴＰアゴニストの非制限的例としては次のものが含まれる：

ジヒドロピリジン類（ＤＨＰ）は周知の抗高血圧剤の１群である。ＤＨＰ関連構造はＫ_ＡＴＰアゴニストとして開発された。これらの作用物質は本発明に適切に使用できると考えられ、例えば次のものを含む：

本発明に適切に使用できるＫ_ＡＴＰアゴニストのその他の非制限的例としては次のものが挙げられる：
・ＥＲ００１５３３およびＥ４０８０（Ｔｅｒｚｉｃ Ａ，Ｔｕｎｇ Ｒ，Ｓｈｅｎ Ｗ，Ｙａｍａｄａ ＭおよびＫｕｒａｃｈｉ Ｙ．「ＥＲ００１５３３ Ｓｅｅ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｅ４０８０ ａｎｄ Ｉｔｓ Ａｎａｌｏｇｕｅ ＥＲ００１５３３，Ｎｏｖｅｌ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｏｐｅｎｅｒｓ ｗｉｔｈ Ｂｒａｄｙｃａｒｄｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ：２００２ １１（２）：２２３−２３３）を参照されたい）；
・Ａ−３１２１１０［（９Ｒ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−２，３，５，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（７Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド］（Ｄａｖｉｓ−Ｔａｂｅｒ Ｒ，Ｍｏｌｉｎａｒｉ ＥＪ，Ａｌｔｅｎｂａｃｈ ＲＪ，Ｗｈｉｔｅａｋｅｒ ＫＬ，Ｓｈｉｅｈ ＣＣ，Ｒｏｔｅｒｔ Ｇ，Ｂｕｃｋｎｅｒ ＳＡ，Ｍａｌｙｓｚ Ｊ，Ｍｉｌｉｃｉｃ Ｉ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ ＪＳ，Ｇｉｎｔａｎｔ ＧＡ，Ｃｏｇｈｌａｎ ＭＪ，Ｃａｒｒｏｌｌ ＷＡ，Ｓｃｏｔｔ ＶＥ，Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｍ．「１２５Ｉ］Ａ−３１２１１０，ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ １，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋Ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｂｉｎｄｉｎｇ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３ ６４（１）：１４３−５３）；
・レボシメンダン（ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ）（Ｐａｔａｒｉｃｚａ Ｊ，Ｋｒａｓｓｏｉ Ｉ，Ｈｏｈｎ Ｊ，Ｋｕｎ Ａ，Ｐａｐｐ ＪＧ．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｉｎ ｐｏｒｃｉｎｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ Ｔｈｅｒ．２００３ １７（２）：１１５−２１；Ｋｏｐｕｓｔｉｎｓｋｉｅｎｅ ＤＭ，Ｐｏｌｌｅｓｅｌｌｏ Ｐ，Ｓａｒｉｓ ＮＥ．「Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｉｓ ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｋ（ＡＴＰ）ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００１ ４２８：３１１−４）；
・ＲＰ４９３５６（Ｒａｅｂｕｒｎ ＤおよびＢｒｏｗｎ ＴＪ．「ＲＰ４９３５６ ａｎｄ ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ ｒｅｌａｘ ａｉｒｗａｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ｏｐｅｎｉｎｇ ａ ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌ：ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １９９１ ２５６（２）４８０−４８５）；
・Ｒ ４４８６６（Ｆｉｎｄｌａｙ，Ｉ．「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐＨ ｕｐｏｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｍｕｓｃｌｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １９９２ ２６２（１）７１−７９）；
・ＬＰ−８０５ ［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロピロール−［３，２−ｅ］−５−メチルピラゾロ−［１，５ａ］−ピリミジン−３−カルボニトリル］はＫ_ＡＴＰアゴニストであるが（Ｋｉｓｈｉｉ Ｋ，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｔ，Ｎａｋａｊｉｍａ Ｎ，Ｙａｍａｚａｋｉ Ｋ，Ｔｓｕｊｉｔａｎｉ Ｍ，Ｔａｋａｙａｎａｇｉ Ｉ．「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＬＰ−８０５，ａ ｎｏｖｅｌ ｖａｓｏｒｅｌａｘａｎｔ ａｇｅｎｔ，ａ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒ，ｏｎ ｒａｔ ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｏｒｔａ．」Ｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２ ２３（３）：３４７−５３）、内皮由来弛緩因子に対する強力な放出作用を含む、二重作用メカニズムを有すると考えられる（Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ｍ，Ａｋａｔａ Ｔ，Ｋｕｒｉｙａｍａ Ｈ．「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｏｆ ＬＰ−８０５，ａ ｎｅｗ ｔｙｐｅ ｏｆ ｒｅｌｅａｓｅｒ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｒｅｌａｘｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ａ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒ」Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．１９９２ ７１（４）：８５９）；
・ＳＯ１２１
・ＨＯＥ−２３４または［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−フェニルスルホニルクロマン １／２水和物］（Ｔｅｒｚｉｃ Ａ，Ｊａｈａｎｇｉｒ Ａ，Ｋｕｒａｃｈｉ Ｙ．「ＨＯＥ−２３４，ａ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒ，ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ ｔｈｅ ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇａｔｉｎｇ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １９９４ ２６８（２）：８１８−８２５）。

幾つかの典型的Ｋ_ＡＴＰアゴニストの構造を以下に示す：

さらに、幾つかの特許公報はＫ_ＡＴＰチャネルのその他のアゴニストをスクリーニングするための分析試験法を開示している。例えばＷＯ９８／３３９０５を参照されたい。Ｋ_ＡＴＰチャネルのクローン化サブタイプに対して高速大量処理スクリーニングを使用するという方法論的進歩、および、構造をベースとする設計を利用するという方法論的進歩により新規のＫ_ＡＴＰアゴニストの連続的開発が可能になるはずである。（Ｍａｎｎｈｏｌｄ Ｒ．「Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４ ２４（２）：２１３−２６６）。

（Ｋ_ＡＴＰチャネルの間接的アクチベータ）
本発明の一実施形態において、カリウムチャネルアクチベータはＫ_ＡＴＰチャネルを間接的に活性化する化合物類である。例えば間接的アクチベータまたはアゴニストは、アデニリルシクラーゼ−ｃＡＭＰシグナル伝達経路のような、Ｋ_ＡＴＰの活性化に関係する調節要素のアクチベータを含む。Ｋ_ＡＴＰチャネルの間接的アクチベータには、インビボでｃＡＭＰまたはｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼの量を増やし、それによってアデニリルシクラーゼｃＡＭＰシグナル伝達経路を介してＫ_ＡＴＰチャネルを間接的に活性化する作用物質が含まれる。

アデニリルシクラーゼアクチベータは、インビボでｃＡＭＰの量を増やす作用物質の非制限的一例である。アデニリルシクラーゼはＡＴＰからのｃＡＭＰの形成を触媒する。アデニリルシクラーゼアクチベータおよびｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビターは、本明細書に参考として援用される米国特許出願第００２０１９８１３６号に見いだすことができる。好ましいアデニリルシクラーゼアクチベータは、フォルスコリン（７β−アセトキシ−８，１３−エポキシ−１α，６β，９α−トリヒドロキシル化−１４−エン−１１−オン）（インド植物Ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉから得られるジテルペン）である。

コルホルシンダロペート（ｃｏｌｆｏｒｓｉｎ ｄａｒｏｐａｔｅ）塩酸塩を含むフォルスコリン誘導体類も本発明に適切に使用できる（Ｌａｕｒｅｎｚａ Ａ，Ｋｈａｎｄｅｌｗａｌ Ｙ，Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ＮＪ，Ｒｕｐｐ ＲＨ，Ｍｅｔｚｇｅｒ Ｈ，Ｓｅａｍｏｎ ＫＢ．「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｂｙ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ」Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７ ３２（１）：１３３−９；Ｓｅａｍｏｎ ＫＢ，Ｄａｌｙ ＪＷ，Ｍｅｔｚｇｅｒ Ｈ，ｄｅ Ｓｏｕｚａ ＮＪ，Ｒｅｄｅｎ Ｊ．「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｂｙ ｔｈｅ ｄｉｔｅｒｐｅｎｅ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９８３ ２６（３）：４３６−９）。フォルスコリン誘導体は心臓疾患および呼吸器疾患の処置に使用されており、有用性が示唆されている（Ｋｉｋｕｒａ Ｍ，Ｍｏｒｉｔａ Ｋ，Ｓａｔｏ Ｓ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ａ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｏｌｆｏｒｓｉｎ ｄａｒｏｐａｔｅ，ｎｅｗ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔｉｎｇ」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２００４ ４９（３）：２７５−８１；Ｂｒｉｓｔｏｗ ＭＲ，Ｇｉｎｓｂｕｒｇ Ｒ，Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ Ａ，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ｗ，Ｍｉｎｏｂｅ Ｗ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｈｅａｒｔ」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９８４ ７４（１）：２１２−２３；Ｗａｊｉｍａ Ｚ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｔ，Ｏｇｕｒａ Ａ，Ｉｍａｎａｇａ Ｋ，Ｓｈｉｇａ Ｔ，Ｉｎｏｕｅ Ｔ，Ｏｇａｗａ Ｒ．「Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｃｏｌｆｏｒｓｉｎ ｄａｒｏｐａｔｅ，ａ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｈｉａｍｙｌａｌ−ｆｅｎｔａｎｙｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ」Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００２ ３０（４）；８２０−６）。本発明によるアデニリルシクラーゼアクチベータのその他の非制限的例には、Ａ０２０１１−１（ピラゾール誘導体）（Ｙｕ ＳＭ，Ｃｈｅｎｇ ＺＪ，Ｋｕｏ ＳＣ．「Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａ０２０１１−１、ａｎ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｒａｔ」Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５ １１４（６）：１２２７−３５）、デキサメタゾンおよびＰＧＥ１がある。

ペプチドおよびタンパク質もアデニリルシクラーゼを適切に活性化する。これらのＡＣＡｐには例えばリトリン（ｌｉｔｏｒｉｎ）（すなわち下垂体アデニレートシクラーゼ活性化フラグメント２１−３８；Ｐｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）などが含まれる。アデニリレートシクラーゼのその他の公知のアクチベータは、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド−３８（すなわちＰＡＣＡＰ−３８；Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ_２）である（Ｋｉｎｈｕｌｔ，Ｊ．ら，「Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ３８ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｌｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｄｉｌａｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙｓ」Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０００ １５：２４３−２４７；Ｙａｄａ Ｔら，「Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｉｓ ａｎ ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｉｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｔｒａ−ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｉｓｌｅｔｂｃｅｌｌｓ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４ ２６：１２９０−１２９３（１９９４））。ＰＡＣＡＰ−２７もアデニレートシクラーゼを刺激することが知られている。

本発明の一実施形態において、Ｋ_ＡＴＰの間接的アクチベータはアデニリルシクラーゼのアクチベータである。特定の一実施形態において、アデニリルシクラーゼのアクチベータはフォルスコリンまたはフォルスコリンアナログである。また別の実施形態において、アデニリルシクラーゼのアクチベータはアデニリルシクラーゼ活性化ペプチドまたはアデニリルシクラーゼ活性化タンパク質である。

その他の適切な間接的Ｋ_ＡＴＰアクチベータには、ｃＡＭＰレベルを高めることができる作用物質が含まれる。プロスタサイクリン、プロスタグランジンＥ１、およびイソプロテレノールは全てｃＡＭＰ形成を増加することが知られている。環状ＡＭＰの破壊をホスホジエステラーゼが阻害することにより、それは増加する（Ｌｅｖｙ ＪＨ．「Ｔｈｅ ｉｄｅａｌ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈ Ｓｃａｎｄ １９９３；３７：２０）。ｃＡＭＰに特異的なホスホジエステラーゼとしてはＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８がある（Ｂａｒｎｅｔｔｅ ＭＳ．「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＯＰＤ）」Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９ Ｖｏｌ．５３（Ｅ．Ｊｕｃｋｅｒ，Ｅｄ．）。ＰＤＥ４インヒビターは、慢性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫および気管支炎などの気道疾患の処置のために、対象にされた。ロリプラムはＰＤＥ４インヒビターの一例であり、その他多数が知られている（Ｈｕａｎｇ Ｚ，Ｄｕｃｈａｒｍｅ Ｙ，ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｄ，Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ Ａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００１ ５：４３２−３８；Ｒａｂｏｉｓｓｏｎ Ｐ，Ｌｕｇｎｉｅｒ Ｃ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｃ，Ｒｅｉｍｕｎｄ ＪＭ，Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｄ，Ｐｉｎｎａ Ｇ，Ｌｅ Ｂｅｃ Ａ，Ｂａｓａｒａｎ Ｈ，Ｄｅｓａｕｂｒｙ Ｌ，Ｇａｕｄｉｏｔ Ｆ，Ｓｅｌｏｕｍ Ｍ，Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ ＪＪ．「Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ９−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｔｙｐｅ−４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００３ ３８（２）：１９９−２１４）。公知の選択的ＰＤＥ４インヒビターの非制限的例には次のものがある：

本発明の一実施形態において、Ｋ_ＡＴＰの間接的アクチベータはｃＡＭＰを増加する作用物質である。特定の実施形態において、ｃＡＭＰを増加する作用物質は、プロスタサイクリン、プロスタグランジンＥＩ、イソプロテレノールまたはホスホジエステラーゼインヒビターである。

Ｋ_ＡＴＰチャネルは、タンパク質ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（すなわちプロテインキナーゼＡ）を活性化する作用物質によっても間接的に活性化される。ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベータまたは増加剤の非制限的例は、本明細書中に参考として援用される米国特許出願第００２０１９８１３６号に見いだされる。米国特許第５，４３２，１７２号（Ｓｐｅｃｔｅｒら，表題「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｔｕｎｉｃａｔｅ Ｅｕｄｉｓｔｏｍａ ｓｐ．」）は、Ｅｕｄｉｓｔｏｍａアルカロイド類および２種類の合成ピリドアクリジンが、ｃＡＭＰアナログまたはｃＡＭＰを高める作用物質による慢性的処置によって得られる結果と同様の効果を有することを教示している。これらの化合物にはセゴリンＡ、セゴリンＢ、イソセゴリンＡ、ノロセゴリン、デブロモスヘルミラミン、エイラチン、４−メチルピリド［２，３，４−ｋｌ］アクリジン、ピリド［２，３，４−ｋｌ］アクリジン、１−アセチル−２，６−ジメチルピリド［２，３，４−ｋｌ］アクリジン、および誘導体類がある。

本発明の一実施形態において、Ｋ_ＡＴＰの間接的アクチベータは、タンパク質ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼを活性化する作用物質である。特定の実施形態において、Ｋ_ＡＴＰの間接的アクチベータはプロテインキナーゼＡを活性化する作用物質である。

（Ｖ．薬学的に受容可能な塩）
化合物が安定な無毒性酸性塩または無毒性塩基性塩を形成するのに十分塩基性または酸性である場合、その化合物を薬学的に受容可能な塩として投与することは適性である。薬学的に受容可能な塩の例は、生理学的に受容可能なアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えばマレイン酸塩、サリチル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、タンニン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、アルギン酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ガラクツロン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルタミン酸塩、ポリグルタミン酸塩、α−ケトグルタミン酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適切な無機塩も形成され、クロリド、ブロミド、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩などである。

薬学的に受容可能な塩は当業者には公知の標準的方法によって、例えばアミンのような十分塩基性の化合物を、生理学的に受容可能なアニオンを与える適切な塩と反応させることによって得られる。カルボン酸のアルカリ金属（例：ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例：カルシウム）塩もつくることができる。その他の塩基性付加塩は亜鉛、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムのようなカチオン、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、アンモニウム、またはエチレンジアミンから成る有機カチオンで形成できる。

薬学的に受容可能な塩は酸付加塩および塩基付加塩の組合わせ、例えばタンニン酸亜鉛などでもよい。

薬学的に受容可能な塩の非制限的例の一つは、硫酸ミノキシジルであるが、その他の薬学的に受容可能な塩は硫酸塩以外のアニオン、例えばクロリド、炭酸塩、硝酸塩などを含む。

（ＶＩ．医薬組成物および投与法）
アゴニスト（単数または複数）および診断／治療／予防薬（単数または複数）の好ましい投与法は、非経口、静脈内、滑液包内、鞘内、動脈内、脊椎内、胸骨内、腹膜内、経皮、外科インプラント、内部外科ペイント、注入ポンプ、またはカテーテル経由である。一実施形態において、上記薬剤および担体はインプラントのような除放性組成物、ボーラス、微粒子、ミクロスフェア、ナノ粒子またはナノスフェアの形で投与される。医薬組成物の標準的情報については、Ａｎｓｅｌら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９５）を参照されたい。

アゴニスト（単数または複数）および診断／治療／予防薬（単数または複数）は、例えば注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与できる。上記物質の溶液を水、必要に応じて無毒性界面活性剤と混合した水で調製することができる。懸濁液もグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物および油で調製できる。通常の保存および使用条件下では、微生物の増殖を防ぐためにこれらの製剤は保存料を含む。

注射または注入に適した医薬投与型は、滅菌注射可能または注入可能溶液または分散液の即時調製のために適する、必要に応じてリポソームに封入された物質を含む滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末などである。あらゆる場合に、最後の投与形態は、製造および保存条件下で無菌、液状そして安定でなければならない。液体担体または媒体は、例えば水、正常生理食塩水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含んでなる溶媒または液体分散媒体であり得る。リポソームの形成によって、分散液の場合は必要な粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって適正な流動性が維持される。微生物作用の阻止は種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサルなどによって実現される。多くの場合に、砂糖、緩衝剤または塩化ナトリウムのような等張性物質を含むのが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを上記組成物に使用することによってもたらされる。

滅菌注射溶液は、必要量の物質を上に列挙したその他の種々の成分類と共に適切な溶媒中に入れ、その後濾過滅菌するという方法で調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい製法は真空乾燥および凍結乾燥法である。これは、活性成分と、それまでに滅菌濾過した溶液中に存在する任意の付加的所望成分との粉末を与える。

注射用溶液は治療組成物の局所投与のために特に有益である。特に、筋肉注射を用いて、治療組成物を異常組織、すなわち癌増殖部位に直接送達することができる。

アゴニスト（単数または複数）および診断／治療／予防薬（単数または複数）の有効な投与量を確認するには、それらのインビトロ活性およびインビボ活性を動物モデルで比較する。マウスおよびその他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は当業者にはよく知られている；例えば米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。処置に使用するために必要な物質量は、選択した特定の塩によって変わるだけでなく、投与経路、処置すべき病気の性質および患者の年齢および状態によっても変わり、最終的に付き添いの医師または臨床医の判断にまかせられる。

しかし一般には、適量は約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば１日約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。上記物質は単位投与型で投与するのが便利である；例えば単位投与型１つあたり活性成分５〜１０００ｍｇ、より便利には１０〜７５０ｍｇ、最も便利には５〜５００ｍｇである。

理想的には、上記物質は約０．５〜約７５μＭ、より好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭのピーク血漿濃度に達するように投与すべきである。これは例えば、任意に食塩液中の０．０５〜５％物質溶液を静脈注射することによって、または約１〜１００ｍｇの物質を含むボーラスを経口投与することによって実現する。所望の血中レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを与える持続的注入にによって、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの上記物質を含む間欠的注入によって維持される。

上記物質は単回投与、または適当な間隔で分割投与、例えば１日２、３、４またはそれ以上に分割して投与するのが便利である。

本発明を下記の非制限的実施例によって説明する。

ミノキシジル硫酸、グリベンクラミド（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；１，３−ジヒドロー１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＮＳ−１６１９）；イベリオトキシン（ＩＢＴＸ）（ＲＢＩ ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｎａｔｉｋ、ＭＡ）；膜電位アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、および放射性トレーサ（ＮＥＮ Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、例えば［^１４Ｃ］ａ−アミノイソブチリック酸（［^１４Ｃ］−ＡＩＢ、５７．６ｍＣｉ／ｍｍｏｌ，ＭＷ １０３ダルトン）、［^１４Ｃ］カルボプラチン（２５ｍＣｉ／ｍｍｏｌ，ＭＷ ３７１ダルトン）、［^１４Ｃ］デキストラン（２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、ＭＷ ７０，０００ダルトン）、［^３Ｈ］−グリベンクラミド（５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、ＭＷ、４９４ダルトン）、フォンウイルブランド（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子（ｖＷＦ、ＤＡＫＯ、ＣＡ）、Ｎｅｕポリクローナル抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＣＡ）、神経膠原線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、ＣＡ）、Ｈｅｒ−２モノクローナル抗体（Ｚｙｍｅｄ Ｌａｂｓ、ＣＡ）、およびＣｈｅｍｉｃｏｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（ＯＲ）から入手した蛍光標識二次抗体を本研究に使用した。

（実施例１）
（インビトロでのＢＢＢ／ＢＴＢ透過性）
全ての動物実験はＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓａｇｅ ＣｏｍｍｉｔｔｅｅおよびＮＩＨのガイドラインによって設定された方針にしたがって行われた。雌ウィスターラットを用いてラット同系腫瘍モデルを作成し、体重１８０〜２００ｇの無胸腺ヌードラットでヒト腫瘍異種移植片モデルを作成し、ＢＢＢ／ＢＴＢ透過性研究に用いた。脳腫瘍血管の発達はヒトよりラットの方が速いが、この相違は研究結果または結論に影響しないはずである。なぜならばこの研究は、血管の発達の速さとは無関係に、血管モジュレータに対する血管の反応を分析するものだからである。インビトロでの腫瘍増殖のための腫瘍細胞の最適数およびインキュベーション時間を別個の実験で測定した。１．２％メチルセルロースを含むメジウム５μｌ中のラット神経膠腫（ＲＧ２）細胞（１×１０^５）をウィスターラットの脳幹神経節に注射した。その一方でヌードラットには神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）一次細胞（５×１０^５）を注射した。位置はブレグマの側方５ｍｍ、脳幹神経節までの深さ４．５ｍｍであった。腫瘍移植後７日目（ＲＧ２腫瘍のため）および３〜４週目（ＧＢＭのため）にラットを次に記載された透過性研究のために準備した（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．，およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１、２００２；Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ．ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３）。局所的透過性研究において、頸動脈内（ｉ．ｃ．）注入開始の５分後に、１ｍｌリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）中１００μＣｉ／ｋｇの［^１４Ｃ］ＡＩＢ、［^１４Ｃ］デキストランまたは［^１４Ｃ］カルボプラチンを静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラスとして１５秒間以内に注射した。血管モジュレータの注入が腫瘍領域の脳血流（ＣＢＦ）に影響するかどうかを確認するために、ＤＰ３光学（１ｍｍ直径）プローブを備えたレーザー−ドップラー（ＤＲＴ４、Ｍｏｏｒｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．、英国）を使用する脳レーザー−ドップラー−フローメトリーを、数匹のラット（ｎ＝３／群）で、血管モジュレータの１５分間ｉ．ｃ．注入中に、以下の報告に記載のように行った：Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２；ならびにＮｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ． ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３。異常なＣＢＦ、血液ガスまたは血圧を示すラットはこの研究からは除外した。

（実施例２）
（Ｋｉ測定）
放射性トレーサーの血液−脳移動の初期速度である一側性移動定数、Ｋｉ（μｌ／ｇ／分）、をＯｈｎｏらが記載したように計算した（Ｏｈｎｏ，Ｋ．，Ｐｅｔｔｉｇｒｅｗ，Ｋ．Ｏ．，およびＲａｐｓｐｏｒｔ，Ｓ．Ｔ．Ｌｏｗｅｒ ｌｉｍｉｔｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｎａｎｏｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｒａｔ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｈ２９９−Ｈ３０７，１９７８）。Ｋｉを、腫瘍コア、腫瘍隣接脳組織、および反対側脳組織において放射性トレーサ、［^１４Ｃ］−ＡＩＢ、［^１４Ｃ］−カルボプラチン、および［^１４Ｃ］デキストランで、以前に報告された定量的オートラジオグラフィー法（ＱＡＲ）によって測定した（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２；Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ．ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３）。以前の研究で（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２；Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ．ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３；Ｂｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．，Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ，Ｔ．，Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｃ．，Ｇｏｂｉｎ，Ｙ．Ｐ．，Ｚｂｏｕ，Ｙ．，Ｇｒｏｕｓ，Ｊ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｇ．，Ｆａｒａｂｅｒｉ，Ｋ．，Ｈｏｂ，Ｃ．Ｋ．，およびＰｈｅｌｐｓ，Ｍ．Ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＲＭＰ−７，ａ ｂｒａｄｙｋｉｏｎｉｎ ａｎａｌｏｇ ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｇａｌｌｉｕｍ−６８ ａｌｋｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｔｏ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｍａｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｏｒｇ．，８６：６０３−６０９、１９９７；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｌｏｏｄ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ＣＡ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．６１−７２５−７３５，２００２；Ｓｕｇｉｔａ，Ｍ．，およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｔｏ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：９１４−９２３、１９９８）確立されたＢＫの最適用量（１０μｇ／ｋｇ／分）およびＭＳの最適用量（３０μｇ／ｋｇ／分、１５分間、ｉ．ｃ．）をラット（ｎ＝６／群）におけるＫｉ測定のために用いた。別のＱＡＲ研究においては種々の量のグリベングラミド（０〜１０μｇ／ｋｇ／分）を用いて最適用量を確立した。それはＲＧ２腫瘍担持ラットにおいてＭＳ誘起性ＢＴＢ透過性増加を最大に弱めた。Ｋ_ＡＴＰチャネルのグリベンクラミドによる阻止が、ＭＳ誘起性透過性増加を弱めるかどうかを研究するために、ＲＧ２腫瘍担持ラットにおいてＭＳとグリベンクラミド（５μｇ／ｋｇ／分）との同時注入による追加的実験を行った。さらに、ＧＢＭを担持するヌードラットにおいてＭＳのＢＴＢ透過性に与える効果（頭蓋内ＲＧ２腫瘍を有するラット（ｎ＝４／用量）で確立された最適用量および最適時間を用いた）を研究した。

（実施例３）
（用量−反応研究）
全身血圧を明らかに変化させることなくＢＴＢ透過性の選択的増加をおこす最適で安全な用量範囲を確立するために、種々の量（０〜６０μｇ／ｋｇ／分）のＭＳを投与した。別の研究において、ＲＧ２腫瘍をもつラット（ｎ＝４／群）にエバンスブルー染料を静脈注射し、ＢＴＢ透過性増加を半定量的に測定することができた。

（実施例４）
（時間的経過）
ＲＧ２腫瘍担持ラット（ｎ＝４／時間）において血管モジュレータ誘起性ＢＴＢ透過性増加が一過性であるかまたは長時間持続するかを確認するために、別のＱＡＲ研究を行った。ＢＫ（１０μｇ／ｋｇ／分）、３０μｇ／ｋｇ／分のＭＳまたは（Ｋ_Ｃａ）チャネルアクチベータＮＳ−１６１９、を別々に１５、３０および６０分間注入し、上記のようにＫｉを測定した。

（実施例５）
（Ｋ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストの、ＢＴＢ透過性に対する相乗効果）
ＲＧ２腫瘍担持ラット（ｎ＝４／群）においてＭＳ誘起性ＢＴＢ透過性増加が（Ｋ_Ｃａ）チャネルインヒビター、イベリオトキシン（ＩＢＴＸ）とは無関係であるかどうかを調べる。さらに同時に投与されたＫ_ＣａチャネルアゴニストおよびＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストがＢＴＢ透過性に対して相乗効果をあらわすかどうかを調べるために、ＮＳ−１６１９およびＭＳ（各３０μｇ／ｋｇ／分）を１５分間同時注入し、ＱＡＲによってＫｉを測定した。

（実施例６）
（脳内皮細胞の単離）
ラット脳内皮細胞（ＲＢＥＣ）におけるＫ_ＡＴＰチャネルの発現および活性を研究するために、内皮細胞を生まれたばかりのラットの脳から既述の方法を用いて単離した（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２）。内皮細胞の均質性（＞９０〜９５％）は内皮細胞マーカー、因子ＶＩＩＩ／フォンウイルブランド因子（ｖＷＦ）、で免疫染色することによって証明された。電位差計によるアッセイでは、ＲＢＥＣ細胞を単独で、およびＲＧ２腫瘍細胞と同時培養で、ゼラチンを塗布した９６ウェルプレートに播種し、単層を得た。

（実施例７）
（同時培養実験）
脳腫瘍細胞がＲＢＥＣおよびヒト脳微小血管内皮細胞（ＨＢＭＶＥＣ）においてＫ_ＡＴＰチャネルの過剰発現を引き起こすかどうかを調べるために、ＲＢＥＣをＲＧ２細胞と同時培養し、ＨＢＭＶＥＣをＧＭＢ細胞と同時培養した。６ウェル組織培養プレートのガラスカバースリップ上に同時培養物を増殖させるために適した条件を、標準化した。最初にＲＢＥＣおよびＨＢＭＶＥＣの約１×１０^４細胞を、それぞれ、ＲＧ２およびＧＭＢの１×１０^４細胞と共に塗布し、７０％のコンフルエンシーに達せしめた。ＲＢＥＣおよびＨＢＭＶＥＣ単独の場合と、腫瘍細胞と同時培養した場合とで、ＲＴ−ＰＣＲおよびウェスタンブロット分析を行い、腫瘍細胞が内皮細胞のｍＲＮＡおよびタンパク質レベルでＫ_ＡＴＰチャネルの過剰発現を誘起するかどうかを研究した。それに加えて、同時培養物の免疫細胞化学分析をｖＷＦチャネル抗体およびＫ_ＡＴＰチャネル抗体で行い、ＲＴ−ＰＣＲおよびウェスタンブロットデータを補足した。

（実施例８）
（ウェスタンブロット分析）
ウェスタンブロット法によるＫ_ＡＴＰチャネルの差のある発現を研究するために、正常脳組織および腫瘍組織、腫瘍細胞単独または同時培養物中の腫瘍細胞のタンパク質ホモジネートを、１０容量の溶解緩衝液（１％ＳＤＳ、１．０ｍＭバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭトリスｐＨ７．４）中で急速均質化によって調製した。腫瘍細胞移植後３〜４週間、脳内神経膠腫を宿していたヌードラットから得た正常脳組織および腫瘍組織の抽出物を用いた。イムノブロット分析をＲＧ２細胞およびＧＢＭ細胞で行った。対象のタンパク質／受容体のための対照タンパク質溶解物を種々の会社から購入した。サンプルを６〜１２％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で分画化し、ポリビニリデン二フッ化物膜（Ｉｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に移し、それぞれのアフィニティ精製抗体（最適希釈を確認した）で１時間検査した。一次抗体とインキュベートした後、膜を、ペルオキシダーゼ結合ウサギ抗マウス／ウサギ免疫グロブリン（ＩｇＧ）と共に１時間インキュベートした。シグナルは質の高いケミルミネセンスキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＮＪ）で検出した。ウサギポリクローナル一次抗Ｋ_ｉｒ６．２抗体を、ペプチド配列（ＥＤＰ ＡＥＰ ＲＹＲ ＡＲＱ ＲＲＡ ＲＦＶ ＳＫＫ）に対して生成した。抗β−アクチンモノクローナル抗体は、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）から入手した。

（実施例９）
（免疫細胞化学（ＩＣＣ））
ラットおよびヒトの脳、および腫瘍切片において、Ｋ_ＡＴＰチャネルは、脳にＳＵＲ２Ａ／Ｂと共に存在することが示されているＫ_ｉｒ６．２サブユニットに対して生成する抗−Ｋ_ＡＴＰチャネル抗体と共局在していた（Ｋｉｔａｚｏｎｏ，Ｔ．，Ｆａｒａｃｉ，Ｆ．Ｍ．，Ｔａｇｕｃｈｉ，Ｈ．，およびＨｅｉｓｔａｄ，Ｄ．Ｄ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌｓ．Ｓｔｒｏｋｅ ２６：１７１３−１７２３，１９９５；Ｍｅｌａｒｎｅｄ−Ｆｒａｎｋ，Ｍ．，Ｔｅｒｚｉｃ，Ａ．，Ｃａｒｒａｓｃｏ，Ａ．Ｊ．，Ｎｅｖｏ．Ｅ．，Ａｖｉｖｉ，Ａ．，およびＬｅｖｙ，Ａ．Ｐ．Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅ−ｆｏｒｍｉｎｇ Ｋ_ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｇｅｎｅｓ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｍ，２２５：１４５−１５０，２００１）。ＩＣＣおよび共焦ＬＳＭ分析を使用して、正常および脳腫瘍の微小血管に、およびヒトおよびラット腫瘍組織に、Ｋ_ＡＴＰチャネルとＫ_ｉｒ６．２抗体との共局在および示差発現が見いだされた。Ｋ_ＡＴＰチャネルのＩＣＣ研究では、ＨＢＭＶＥＣ細胞およびＣＯＳ細胞がそれぞれ陽性対照および陰性対照であった。全てのＩＣＣ実験は、それぞれのブロッキングペプチドと共にあらかじめインキュベートした対照サンプル（入手できる限り）、または一次抗体を含まない対照サンプルのいずれかを含んでいた。脳内ＧＢＭを有する、無胸腺ヌードラットのＫ_ＡＴＰチャネルのＩＣＣ分析を、最近の報告のように行った（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２；Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ．ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３）。Ｋ_ＡＴＰチャネルが毛細血管内皮および腫瘍細胞に存在するかどうかを確認するために、脳腫瘍切片をポリクローナルＫ_ｉｒ６．２およびモノクローナル抗ｖＷＦ一次抗体と共にインキュベートした。Ｋ_ＡＴＰチャネルとｖＷＦ抗体との共局在は、蛍光（ＦＩＴＣ）と結合した抗ウサギＩｇＧおよびローダミン（ＴＲＩＴＣ）と結合した抗マウスＩｇＧで達成していた。内皮ＲＧ２およびＧＢＭ腫瘍細胞におけるＫ_ＡＴＰチャネルの発現を証明するために、ＲＧ２およびＧＢＭ細胞の単層を４％パラホルムアルデヒドで固定し、同様に処理し、抗Ｋ_ｉｒ６．２一次抗体およびＦＩＴＣと結合した抗ウサギＩｇＧで免疫染色した。インビトロでの腫瘍細胞およびインビボでの腫瘍細胞が神経膠細胞由来のものであることを証明するために、ＲＧ２およびＧＢＭ細胞を抗ウサギポリクローナルＧＦＡＰおよびＦＩＴＣと結合した抗ウサギＩｇＧで免疫染色した。ＲＧ２担持ラットにおけるＮｅｕ（ヒトＨｅｒ−２に匹敵）のｉ．ｃ．投与後、ラット脳切片の免疫染色を抗ウサギＮｅｕおよびＴＲＩＴＣと結合した二次的抗ウサギＩｇＧで行った。対照的に、ＧＢＭ腫瘍担持ラットにおけるＨｅｒ−２ ＭＡｂのｉ．ｃ．投与後、ラット脳切片の免疫染色をＺｅｎｏ免疫染色キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて検出した。

（実施例１０）
（ＲＴ−ＰＣＲ分析）
製造者の指示にしたがって、ＲＮＡを内皮（ＨＢＭＶＥＣ、ＲＢＥＣ）、および腫瘍（ＲＧ２、ＧＢＭ）細胞および組織サンプルから分離し、ＴＲＩｚｏｌ（ライフ・テクノロジーズ、ＣＡ）を用いて精製した。ランダムヘキサマーを使用するｃＤＮＡの第一鎖合成は、ＳｐｅｒｓｃｒｉｐｔＩＩを使用して、ＤＮａｓｅ １−処理全ＲＮＡの２μｇアリコートで行われた。その後４μｌ ｃＤＮＡを、各プライマー０．１２μｍｏｌ／ｌを含む標準５０μｌ ＰＣＲ反応（適切な条件下）で増幅させた。ＲＴ−ＰＣＲ生成物のアリコート（２０μｌ）を１％アガロースゲル上で分析し、臭化エチジウムを用いて可視化した。示されるプライマーの位置はＫ_ＡＴＰチャネル（ヒトＤ５０５８２）、およびＨｅｒ−２（ヒト、Ｘ０３３６３）のＧｅｎｅ Ｂａｎｋ Ｋ_ｉｒ６．２サブユニットから得られるサブユニット配列情報に基づく。Ｋ_ＡＴＰチャネルのＫ_ｉｒ６．２サブユニットを増幅させるために次のプライマーを使用した：−（５’−ＧＴＣＡＣＣＧＧＡＧＣＣＡＴＧＣＴＧＴＣＣＣＧＣ−３’および５’−ＧＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＡＧＡＣＣＡＴＧＧＣＴＣＡ−３’）、およびβ−アクチン−（５’−ＡＡＴＣＴＧＧＣＡＣＣＡＣＡＣＣＴＴＣＴＡＣ−３’および５’−ＣＴＴＣＴＣＣＴＴＡＡＴＧＴＣＡＣＧＣＡＣＧ−３’）。

（実施例１１）
（共焦顕微鏡検査）
Ｋ_ＡＴＰチャネル、Ｈｅｒ−２およびｖＷＦの免疫反応性の可視化を既述のように行った（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２；Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，ａｎｄ Ｂｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ．ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３）。つまり、アルゴン（Ａｒ：４８８ｎｍ）およびクリプトン（Ｋｒ：５６８ｎｍ）レーザーを備えたＬｅｉｃａ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）ＴＣＳ ＳＰレーザー走査共焦顕微鏡（倒立）を用いて共焦画像を捕らえた。培養ラットおよびヒト内皮細胞、脳腫瘍細胞および脳腫瘍担持ラットの脳切片に発現するＫ_ＡＴＰおよびＮｅｕ／Ｈｅｒ−２の蛍光シグナルを４８８ｎｍアルゴンレーザー光線を用いて可視化し、ｖＷＦ上の蛍光シグナルは５６８ｎｍ−Ｋｒレーザー光線を用いて可視化した。ｆｌｏｕｒ−４８８またはｆｌｏｕｒ−５６８の蛍光シグナルは、個々に緑および赤の偽色投影としてあらわれるかまたはオーバーレイ−投影として溶け込み、特異的亜細胞性構造内の２つの異なる抗原の共局在を可視化した。

（実施例１２）
（［^３Ｈ］−グリベンクラミド結合研究）
ラット脳内皮細胞および腫瘍細胞、およびヒト正常脳および腫瘍組織のＫ_ＡＴＰチャネルの密度を［^３Ｈ］−グリベンクラミド結合研究によって測定した。Ｋ_ＡＴＰチャネルのインビトロでの定量のために、単独のまたはＲＧ２細胞と同時培養したＲＢＥＣ、ラット脳、ＲＧ２腫瘍組織、単独のまたはＧＢＭと同時培養したＨＢＭＶＥＣ、および正常ヒト脳およびＧＢＭ組織を、グリベンクラミド（５μＭ）および［^３Ｈ］−グリベンクラミド（５ｎＭ）と共に、リン酸ナトリウム（Ｎａ−ＰＢ）緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で１時間インキュベートした。アッセイはＲｏｇｅｒｓらのアッセイを改良して使用した（Ｃｈａｌｌｉｎｏｒ−Ｒｏｇｅｒｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｋｏｎｇ，Ｄ．Ｃ．，Ｉｓｋａｎｄｅｒ，Ｍ．Ｎ．，およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ［^３Ｈ］−ｇｌｉｂｅｏｃｌａｍｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７３：７７８−７８６、１９９５）。サンプルをＮａ−ＰＢで３回洗い、細胞組織を氷冷Ｎａ−ＰＢで溶解し、液体シンチレーション液と混合し、液体シンチレーションカウンターで計数した。［^３Ｈ］−グリベンクラミドの実際の結合は、ダプリケートで行われた３つの別々の実験における非特異的結合と特異的結合との間の差を測定することによって算出した
（実施例１３）
（膜電位アッセイ）
ＨＢＭＶＥＣおよびＧＢＭ細胞の推定的Ｋ_ＡＴＰチャネルの機能的活性を、以前の報告のように、細胞膜を横切る電圧の変化を検出することによって測定した（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２）。膜電位アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）は迅速、簡単、そして一定のミックス（混合）およびリード（読み）（ｍｉｘ−ａｎｄ−ｒｅａｄ）手順を与える。つまり、細胞の２〜５継代培養から得られるＨＢＭＶＥＣおよびＧＢＭ細胞を増殖培地５ｍｌに懸濁させた。別々の２実験において細胞密度を１×１０^３細胞／ウェルに調節し、あらかじめポリＬ−リシンを塗布した９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．、Ａｃｔｏｎ，ＭＡ）の滅菌した透明な底部に塗布し、２４時間以内に単層を形成させた。単層細胞を膜電位アッセイキット試薬と共に３０分間インキュベートし、直接ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎによって読んだ。細胞と細胞外溶液との間を膜電位依存性様態で横切るアニオン性ケミオメトリック（ｃｈｅｍｉｏｍｅｔｒｉｃ）染料が、細胞膜を通過する血管モジュレータ誘起性電圧変化のインジケータとして役立つ。ＨＢＭＶＥＣおよびＧＢＭ細胞膜を通過する検出可能の電圧変化を誘起する最適用量を決定するために、０〜５０μＭのＫ_ＡＴＰチャネルアゴニスト、ＭＳ、およびＫ_ＡＴＰチャネルアンタゴニスト、グリベンクラミド（１００ｎＭ）を用いて、次のようなパラメーターに設定されたスペクトロフルオロメーターを使用して用量反応研究が行われた：励起（５３０ｎｍ）、発光（５６５ｎｍ）、および発光カット−オフ（５５０ｎｍ）波長。その他に、ＭＳの最適用量（１０μＭ）およびグリベンクラミドの最適用量（１００ｎＭ）がＨＢＭＶＥＣおよびＧＢＭ細胞のＫ_ＡＴＰチャネル活性に与える影響を測定した。

（実施例１４）
（ＧＦＰ−アデノウィルス（ＧＦＰ−Ａｄｖ）およびｃｒｂＢ−２抗体の送達）
ＧＦＰ−Ａｄｖ構成物を、Ｓｍｉｔｈらによる方法（Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｍ．，Ｂｅｒｒｙ，Ｒ．Ｌ．，Ｙａｎｇ，Ｊ．，およびＴａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｐｒｅ−ａｎｄ ｐｏｓｔ−ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｒｅｅｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ５−ＨＨＴ３ ｒｅｃｅｐｔｅｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．７７：３１１５−３１２１、１９９７）に若干変更を加えることによって作製した。ＧＦＰ遺伝子を最初にシャトルベクター、ｐＡｄＴｒａｃｋ−ＣＭＶ、にクローン化し、生成したプラスミドを、制限エンドヌクレアーゼＰｉｐｅ Ｉで消化することによって線状にし、その後アデノウィルス主鎖プラスミド、ｐＡｄＥａｓｙ−１と共にＥ．Ｃｏｌｉ細胞に共形質転換した。組換えプラスミド類を２９３細胞にトランスフェクトした。組換えアデノウィルスの存在はＲＴ−ＰＣＲによって証明された。ＧＦＰ−Ａｄｖ（１×１０^９ｐｆｕ／ｍｌ）を、移植ＧＢＭを有するラットにＭＳと共に、またはＭＳなしで、頸動脈内（ｉ．ｃ．）に注入した。ＮｅｕウサギポリクローナルおよびＨｅｒ−２ ＭＡｂ（これらはそれぞれラットおよびヒトｅｒｂＢ−２受容体に特異的である）を使用した。両方の抗体を１００ＫＤカット−オフ透析チューブ系（０．５ｍｌ容量、１０μｍ孔サイズ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｓ）を用いて透析し、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）およびその他の添加物を除去した。ＭＳ（３０μｇ／ｋｇ／分）を１５分間注入し（ｉ．ｃ．）、その後ＮｅｕまたはＨｅｒ−２ ＭＡｂ（１ｍｇ／ｋｇ）またはＧＦＰ−Ａｄｖ（１×１０^９ｐｆｕ／ｍｌ）を４５分間ｉ．ｃ．注入した。２時間後、ラット（ｎ＝２）を経心臓的に４％パラホルムアルデヒドで潅流固定し、脳を取り出した。ラット脳凍結切片を製造者（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、ＯＲ）の方法によってＡｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ−６４７結合二次抗体（Ｚｅｃｏｎ標識キット）（これはＨｅｒ−２ ＭＡｂのＩｇＧ１フラグメントに特異的に結合する）と共にインキュベートすることにより、Ｈｅｒ−２受容体に結合したＨｅｒ−２ＭＡｂ（インビボ）が検出された。ＲＧ２脳腫瘍切片のｅｒｂＢ−２受容体に結合しているＮｅｕ抗体は、ＴＲＩＴＣと結合した抗ウサギＩｇＧを使用して検出された。腫瘍細胞においてＡｄｖ−ＧＦＰ送達およびＧＦＰの発現があったかどうかを調べるために、別のラット群（ｎ＝２）を９６時間後に経心臓的にに４％パラホルムアルデヒドで潅流固定し、脳を取り出し、共焦点顕微鏡検査によって凍結切片中のＧＦＰの存在を画像化した。さらに、神経膠腫瘍細胞にＧＦＰが発現することを証明するために、ＧＦＰとＧＦＡＰとの共局在を決定した。

（実施例１５）
（透過型電子顕微鏡検査（ＴＥＭ））
ＲＧ２腫瘍細胞移植の７日後に、ラット（ｎ＝３／群）に、ＰＢＳ、ＢＫ（１０μｇ／ｋｇ／分、０．５％ＤＭＳＯ中）、ＮＳ−１６１９（３０μｇ／ｋｇ／分、０．５％エタノール中）またはＭＳ（３０μｇ／ｋｇ／分、０．５％ＤＭＳＯ中）を１５分間ｉ．ｃ．注入した。ラットに１０ｍｌ冷ＰＢＳを注入し、心臓を介してＰＢＳ（ｐＨ７．４）中１％グルタールアルデヒド２５０ｍｌによって潅流−固定した。腫瘍のある脳を取り出し、腫瘍塊を包含する組織片、腫瘍を取り巻く脳および正常脳切片、およびサンプル、１ｍｍ^３、を既述のように処理し、既報のように（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ， Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２）ＴＥＭ分析にかけた（ＪＥＯＬ電子顕微鏡、８０ｋＶで作動する）。

（実施例１６）
（定量分析）
横位で切り出し、かつ低倍率（Ｘ＝７，２００）で撮影した各群からの毛細血管の少なくとも１０プロフィールについて、それらの全体的特徴を既述のように評価した（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２）。つまり、顕微鏡写真をデジタルスクリーン上に置き、コンピューターによる画像分析装置Ｓｃａｎ Ｐｒｏ ４^ＴＭ（Ｊａｎｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｒｔｅ Ｍａｄｅｒａ，ＣＡ）を用いて構造的特徴を測定した。管腔の外周および内周、核と空胞とを除いた内皮細胞形質の面積、および内皮細胞形質の平均厚さを測定し、対照群のそれらと比較した。内皮の平均厚さは外周半径から内周半径を引くことによって計算した。上記半径は、それぞれ管腔円周および管腔外周によって取り巻かれた面積から得た。小胞輸送を特徴づける別のパラメーターを引き出すために、細胞形質に対する総小胞面積の比率をパーセンテージとしてあらわした。

（実施例１７）
（生存の研究）
移植頭蓋内腫瘍をもつウィスターラットを用いて、増加したカルボプラチン送達および生存に与えるＭＳの影響を研究した。ＲＧ２細胞（１×１０^５）を頭蓋内に移植し、ラットに１週間以内に腫瘍（大きさ２ｍｍ）をつくった。１週間後、ラットに生理食塩水、カルボプラチン（５ｍｇ／ｋｇ）を、または、体外カテーテルによるＭＳ（３０μｇ／ｋｇ／分）注入１５分後にカルボプラチンを、１日１回、連続３日間与えた。ラットの脳腫瘍による死亡および臨床的徴候を９０日間または死亡するまで（どちらか早い方）注意深く観察した。死亡した、死にかけている、または９０日以上生きたラットの脳を取り出し、凍結し、凍結切片にし、組織学的評価を行い、処置群と未処置群とで腫瘍の大きさを比較した。カプラン−マイヤー分析を行い、結果の統計的有意性を調べた。

（実施例１８）
（統計）
結果は平均値±ＳＤであらわされる（可能な場合）。全てのインビボ透過性研究では別途記載がない限り、ｎ≧４ラット／群を用いた。独立両側スチュデントｔ’検定を使用して対照群と処置群とを比較した。薬剤治療した、または薬剤治療しない種々の群の間でＫｉ、小胞密度、小胞面積、クレフト指数およびクレフト面積指数の比較の統計的分析を行うために、ＡＮＯＶＡを用い、その後スチュデントｔ検定のインペア（ｉｍｐａｉｒｅｄ）パラメトリック分析かまたはマン−ホイトニーＵ検定のノンパラメトリック分析を行った。Ｐ＜０．０５を統計的に有意と考えた。小胞密度および累積的小胞面積の割合の統計的分析はＭＳのｉ．ｃ．注入の効果とＰＢＳ注入のそれとを比較した。

（実施例１９）
（ＢＢＢ毛細血管はＢＴＢ毛細血管とは異なる）
Ｋ_ＡＴＰチャネルアゴニストに対する形態学的および生化学的反応に関するＢＢＢとＢＴＢとの差を図１に示す。ＢＴＢ毛細血管および周囲腫瘍細胞はＫ_ＡＴＰチャネルを過剰発現し、したがってＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストによる活性化に容易に反応し得る。対照的に、正常脳微小血管内皮細胞にはＫ_ＡＴＰはほとんど検出されず、したがってＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストには反応し得ない。

（実施例２０）
（Ｋ_ＡＴＰチャネルはＭＳ誘起性ＢＴＢ透過性増加を媒介する）
ｉ．ｃ．ＭＳ注入の５分後に、［^１４Ｃ］標識トレーサを注入したＲＧ２またはＧＢＭ腫瘍担持ラット脳から得た凍結切片のＱＡＲによって、ＢＴＢ透過性、Ｋｉ（μｌ／ｇ／分）、を測定した。Ｋ_ＡＴＰチャネルがＭＳ誘起性ＢＴＢ透過性の増加を媒介するかどうかを確認するために、移植脳内にＲＧ２腫瘍を有するラットにｉ．ｃ．ＭＳ注入を単独またはグリベンクラミドと同時に行った。Ｋｉを、腫瘍コア、腫瘍隣接脳組織、および反対側脳組織の放射性トレーサ［^１４Ｃ］−ＡＩＢで測定した。ラット脳切片の擬色増強オートラジオグラフィーの比較は、ＭＳ注入で［^１４Ｃ］−ＡＩＢの送達が高まることを示した（図２Ａ）。グリベンクラミドの同時注入はＭＳ誘起性［^１４Ｃ］−ＡＩＢ取り込みを阻止した（図２Ａ）。ＭＳ（３０μｇ／ｋｇ／分）の１５分間のｉ．ｃ．注入後、Ｋｉは腫瘍中心において、ＰＢＳ対照（１０．５±１．５μｌ／ｇ／分）と比較して有意に増加した（３２±５μｌ／ｇ／分；Ｐ＜０．００１）。ＭＳが誘起したＢＴＢ透過性の増加は、グリベンクラミド５μｇ／ｋｇ／分の１５分間の同時注入によって有意に阻止された（１２．２±３．０μｌ／ｇ／分、Ｐ＜０．０１）（図２Ｂ）。ＭＳが誘起したＫｉ増加は、ＩＢＴＸ（特異的Ｋ_Ｃａチャネルインヒビター）によって阻止されなかった。これはＭＳ作用がＫ_Ｃａチャネルとは無関係であることを示唆する（図２Ｂ）。固定量のＭＳ（３０μｇ／ｋｇ／分）で得られるＢＴＢ透過性の増加は、グリベンクラミドの同時注入（０〜２５μｇ／ｋｇ／分）によって用量依存的に阻止されることを示した。その上、ＧＢＭ異種移植ヌードラットモデルにおいて、ＭＳ（３０μｇ／ｋｇ／分）はＢＴＢ透過性の有意な増加を示し（５２±８μｌ／ｇ／分；Ｐ＜０．００１）、それはグリベンクラミド（５μｇ／ｋｇ／分）をＭＳと同時注入した際には減少した（２４±６μｌ／ｇ／分；Ｐ＜０．０１）（図２Ｃ）。腫瘍中心とは異なり、腫瘍周囲の正常脳（ＢＳＴ）、腫瘍縁の外側２ｍｍの領域では、ＭＳはグリベンクラミドを伴った場合も伴わない場合もＢＢＢ透過性に有意な影響を与えなかった（図２Ｃ）。同様に、単独で、あるいはＭＳの注入前に注入した場合、グリベンクラミドは ＢＢＢまたはＢＴＢ透過性に影響を与えなかった（データは示していない）。

（実施例２１）
（時間的経過）
移植ＲＧ２腫瘍を有するラットにおけるこのＱＡＲ研究は、ＭＳ（３０μｇ／ｋｇ／分）のｉ．ｃ．注入が、腫瘍への［^１４Ｃ］−ＡＩＢの持続的送達（１５、３０および６０分の注入中）を有意に（Ｐ＜０．００１）高めることを示した（図３Ａ）。ＭＳがＢＴＢ透過性増加を６０分まで維持できるということは、同様なモデルにおけるＮＳ−１６１９に関するデータと一致する（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２）。これに対して、ＢＫの３０分または６０分注入は、Ｋｉの、１５分後に到達した初期増加（Ｐ＜０．００１）を維持することができなかった（図３Ａ）。比較の目的で、ＢＫおよびＮＳ−１６１９の同じモル濃度を注入した。

（実施例２２）
（Ｋ_ＡＴＰチャネルの活性化は種々の大きさの分子の送達増加を引き起こす）
ＭＳ（３０μｇ／ｋｇ／分）の頸動脈内注入は、通常はＢＴＢを通過できない種々の大きさの放射性トレーサ、例えば［^１４Ｃ］−標識−ＡＩＢ、デキストランおよび通常はＢＴＢを通過できない化学療法剤、カルボプラチン（ＣＰＮ）のような親水性化合物を含む通常はＢＴＢを通過できない種々の大きさの放射性トレーサに対する移植脳内ＲＧ２腫瘍のＢＴＢ透過性を高めた。ＭＳとの同時注入は、［^１４Ｃ］標識ＡＩＢ、デキストランおよびカルボプラチンの送達を有意に高めた（図３Ｂ）。これに対して、ビヒクル投与ラットでは［^１４Ｃ］−カルボプラチン送達はごくわずかであった。これらの研究はさらに、ＢＴＢ透過性のＫ_ＡＴＰチャネル介在性増加が種々の分子サイズの薬剤類（ＡＩＢ（ＭＷ １０３））、ＣＰＮ（ＭＷ ３６１）、およびデキストラン（７０ＫＤ））の送達を可能にすることを示唆する（図３Ｂ）。

（実施例２３）
（Ｋ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストのＢＴＢ透過性に与える共力効果）
Ｋ_ＡＴＰおよびＫ_Ｃａチャネルアゴニスト類がＢＴＢ透過性増加に対して相乗効果をあらわすかどうかを研究するために、ＭＳおよびＮＳ−１６１９を１５分間ｉ．ｃ．同時注入した。この組み合わせ薬剤注入は、これらの薬剤を単独で注入した場合に比べて、ＢＴＢ透過性を有意に高めた（図３Ｃ）。この結果は、Ｋ_ＡＴＰチャネル介在性ＢＴＢ透過性の増加が、Ｋ_Ｃａチャネル介在性効果とは別の経路によって起きることを示唆する。

（実施例２４）
（ＥｒｂＢ−２抗体およびＧＦＰ−ＡｄｖのＢＴＢ経由送達）
ＥｒｂＢ−２発現を、ＲＧ２およびＧＢＭにおいてインビトロおよびインビボで証明した（図４）。Ｈｅｒ−２発現の低いＭＣＦ−７（ヒト乳癌細胞）を陰性対照として用いた。さらにＲＧ２およびＧＢＭが神経膠細胞由来であることをインビトロおよびインビボＧＦＡＰ発現によって証明した（図４）。ＭＳがＢＴＢ透過性を高めて種々の大きさの分子の送達を可能にする能力を有することを研究した後、Ｎｅｕ、Ｈｅｒ−２ ＭＡｂおよびＧＦＰ−Ａｄｖのラット脳腫瘍（インビトロ）への送達を増強するため、ＭＳを注入した。ＲＧ２（Ｎｅｕ陽性）腫瘍担持ウィスタラットおよびＧＢＭ（Ｈｅｒ−２陽性）腫瘍担持無胸腺ヌードラットを使用した。ＭＳ注入は、Ｈｅｒ−２ ＭＡｂのＧＢＭ腫瘍組織への選択的送達を高め、ＮｅｕのＲＧ２腫瘍組織への送達を高めた（図５Ａ）。反対側脳組織への送達は全く見られなかった（図５Ａ）。これに対してビヒクル投与ラットでは非常にわずかなＨｅｒ−２ ＭＡｂおよびＮｅｕが腫瘍組織に送達された（図５Ａ−ａ，ｄ）。ＭＳはａｄｖ−ＧＦＰの脳組織への送達も高めた。ＭＳとａｄｖ−ＧＦＰとを同時注入したラットでは豊富なＧＦＰ発現が脳腫瘍細胞に見られたが（図５Ｂ−ｇ）、腫瘍周辺（ＴＰ）には見られなかった。さらに、ＧＦＰ発現が腫瘍細胞に豊富に認められたのは、ＧＦＡＰがＧＦＡＰと共局在するからである（図５Ｂ−ｉ）。これに対して単独で注入されたａｄｖ−ＧＦＰはＢＴＢを通過することができず、腫瘍細胞に移ることができなかった；したがって腫瘍細胞にはごくわずかのＧＦＰ発現が検出された。さらに、ＧＦＰ発現は脳血管に認められたが、腫瘍細胞には認められなかった。これはＧＦＰがＧＦＡＰと共局在しなかったからである（図５Ｂ−ｌ）。

（実施例２５）
（Ｋ_ＡＴＰチャネル介在性ＢＴＢ透過性の調節およびＣＢＲ）
少量のＫ_Ｃａチャネルアクチベータ、例えばＢＫおよびＮＳ−１６１９のｉ．ｃ．注入は、腫瘍および正常脳のＣＢＦを変えなかった（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２）。レーザー作動ドップラーを使用し、３０μｇ／ｋｇ／分のＭＳのｉ．ｃ．注入がＣＢＦに有意な影響を与えないことが示された（表１）；ただし腫瘍領域のＢＴＢ透過性は増加した。平均動脈血圧（ＭＡＰ）は薬剤処置群とビヒクル処置群との間に有意差はなかった（表１）。

（表１：ＢＴＢ透過性測定中の生理学的測定値）

血管モジュレータの注入前または注入中に生理的パラメータ類を測定した。脳血流測定（ＣＢＦ）を除いて、それらの数値はｎ≧４ラットの平均値±ＳＤである。脳血流測定では１群あたり３匹の代表的ラットを使用した。ｐＨは動脈ｐＨである；ＰａＯ_２は動脈酸素である；ＰａＣＯ_２は動脈二酸化炭素である；そしてＭＡＰは平均動脈血圧である。ラットのＭＡＰを明らかには変えなかったＭＳおよびＮＳ−１６１９量（３０μｇ／ｋｇ／分）を、ＱＡＲによるＢＴＢ透過性研究のために選択した。

（実施例２６）
（腫瘍細胞は内皮細胞におけるＫ_ＡＴＰチャネル発現を増加させる）
腫瘍細胞および組織の膜における［^３Ｈ］−グリベンクラミドの特異的結合は、正常内皮細胞および脳組織から調製した膜におけるよりも有意に高い（図６Ａ）。腫瘍細胞と同時培養した内皮細胞は、内皮細胞単独および腫瘍細胞単独培養と比較して［^３Ｈ］−グリベンクラミド結合の増加を示した（図６Ａ）。これは、同時培養した細胞では、多分腫瘍細胞から発生するシグナルによる影響によって、Ｋ_ＡＴＰチャネル密度が高まることを示唆している。正常脳組織と比較して、ＧＢＭでも、増加した［^３Ｈ］−グリベンクラミド結合が認められた（図６Ａ）。ＲＴ−ＰＣＲ分析も、ＲＧ２およびＧＢＭ一次細胞を同時培養した内皮細胞において腫瘍細胞がＫ_ＡＴＰチャネルおよびＲＮＡ発現に影響を与えることを示した（図６Ｂ）。ウエスタンブロット分析（図６Ｃ）および電位差計によるＫ_ＡＴＰチャネル活性アッセイ（図６Ｃ、図６Ｄ）はこのＲＴ−ＰＣＲの結果を確認し、腫瘍細胞が内皮細胞にＫ_ＡＴＰチャネルの過剰発現を誘発することも示した。

（実施例２７）
（Ｋ_ＡＴＰチャネル活性）
ＨＢＭＶＥＣおよびＧＢＭ細胞の単層における推定的Ｋ_ＡＴＰチャネルの機能的活性を、種々濃度のＭＳに応答したそれらの膜電位を測定することによって決定した。ＭＳの脱分極作用は、ＨＢＭＶＥＣと比較してＧＢＭでは非常に明白である（図６Ｄ）。ＨＢＭＶＥＣおよびＧＢＭ細胞において膜電位はＭＳ添加に反応して低下する。グリベンクラミドの添加による静止膜電位への復帰を、カリウムイオン−蛍光染料を使用して分光蛍光法で測定した。これらの結果は、ＭＳに反応したＨＢＭＶＥＣおよびＧＢＭ細胞におけるＫ_ＡＴＰチャネル活性を明らかにする。さらに腫瘍細胞と同時培養した内皮細胞は、内皮細胞単独または腫瘍細胞単独に比べてより高い活性を示した（図６Ｅ）。この研究結果は、内皮細胞単独よりも、脳腫瘍細胞と共に増殖した内皮細胞にはより高いＫ_ＡＴＰチャネル密度分布があることを示唆する。この考察は、ＲＴ−ＰＣＲ、ウエスタンブロットおよび［^３Ｈ］−グリベンクラミド結合実験によって得られた同様の結果を確認するものであった（図６Ａ）。それに加えてＭＳは、ＲＢＥＣ、ＨＢＭＶＥＣ、ＲＧ２およびＧＢＭ細胞においてＫ^＋色素特異的蛍光強度の用量依存的減少を起こした。これはグリベンクラミドの投与によって元に戻った。

（実施例２８）
（Ｋ_ＡＴＰチャネルの免疫学的局在決定）
Ｋ_ＡＴＰチャネルモジュレータはＢＢＢ透過性に影響を与えることなく、なぜ、そしてどこでＢＴＢ透過性を選択的に誘発するのだろうか。このような選択的効果は、正常脳と比較して、腫瘍毛細血管および腫瘍細胞ではＫ_ＡＴＰチャネルの発現が増加するためであると考えられる。この問題に取り組むために、Ｋ_ＡＴＰチャネルの免疫学的局在決定のための抗−Ｋ_ｉｒ６．２サブユニット（孔形成）抗体を、パラホルムアルデヒドで潅流固定したＧＢＭおよびＲＧ２腫瘍担持ラット脳切片に用いた。このようにラット脳またはヒト脳腫瘍切片のＫ_ＡＴＰチャネルおよび内皮細胞マーカー、ｖＷＦ、の発現を二色免疫細胞化学よって分析すると、ｖＷＦ陽性腫瘍血管（赤）はＫ_ＡＴＰチャネル（緑）に関しても陽性であることが判明した。内皮、ＲＧ２およびＧＢＭ細胞の形質膜におけるＫ_ＡＴＰチャネルの発現が証明された。正常内皮細胞（図７Ａ−ａ）と比較して、腫瘍細胞（図７Ａ−ｂ）におけるＫ_ＡＴＰチャネルの免疫染色はより強かった。両抗原が陽性である微小血管は黄色にみえる（図１および図７Ｂ、７Ｃ）。Ｋ_ＡＴＰチャネルが腫瘍細胞では正常脳とは異なって発現し、腫瘍細胞で正常脳より豊富に発現するのかどうかを確認した；これはＭＳ誘起性選択的ＢＴＢ透過性の増加を説明し得る。正常脳切片の免疫学的局在決定研究はノンキャピラリー細胞におけるＫ_ＡＴＰチャネルの若干陽性の発現を示したが、正常ヒト脳内皮細胞ではＫ_ＡＴＰチャネルの陽性発現は認められなかった（図１）。しかしＧＢＭ細胞（図７Ａ−ｂ）、腫瘍毛細血管内皮（図７Ｂ−ｂ，ｃ）、およびラット脳腫瘍毛細血管内皮細胞（図７Ｃ−ｂ，ｃ）には、正常脳毛細血管における低いＫ_ＡＴＰチャネル着色と比較して、Ｋ_ＡＴＰチャネルの強い発現が認められた（図１）。これらの結果は、ＭＳの選択的ＢＴＢ透過性効果および、グリベンクラミドによるＭＳ誘起性ＢＴＢ透過性増加の減退は、脳腫瘍毛細血管内皮および腫瘍細胞のＫ_ＡＴＰチャネルの密度分布が正常脳毛細血管内皮および正常脳細胞のそれと比較して高められているためであることを強く示唆する。

（実施例２９）
（小胞輸送）
小胞輸送が薬剤および高分子のＢＴＢ経由送達の増加に大きく貢献しているかどうかをさらに研究した。透過型電子顕微鏡検査（ＴＥＭ）を使用してｉ．ｃ．ＭＳ注入後の反対側脳組織の正常毛細血管内皮に変化は起きないことを証明した（データは示されず）。同様に、腫瘍担持ラットにおけるＰＢＳの注入は腫瘍毛細血管内皮に変化を引き起こさなかった（図８Ａ２）、ただしｉ．ｃ．ＭＳ注入は腫瘍毛細血管内皮の内腔膜の陥入によるピノサイトーシス小胞の形成を促進し（図８Ａ４）、毛細血管内皮の管腔−外腔軸に沿った小胞列の整列および移動を促進した。これらの小胞は基底膜とドッキングして融合し、それからそれらの内容物を内皮膜の外腔側に放出するようにみえる（図８Ａ４）。ＭＳは腫瘍毛細血管の内皮接着結合指標を変えないとはいえ（図８Ｃ）、小胞密度を有意に増加した（図８Ｂ）。これらの結果は先ず第一に、Ｋ_ＡＴＰチャネル活動の後に高分子をＢＴＢを横切って送達する主な細胞性メカニズムは、小胞輸送の増加によるものであって、内皮接着結合を通る細胞外経路によるものではないことを証明する。

（実施例３０）
（生存の研究）
ウィスターラットに宿る頭蓋内ＲＧ２腫瘍において、ＭＳは正常脳に影響を与えることなく［^１４Ｃ］−カルボプラチンの腫瘍への送達を高めた（図３Ｂ）。それに加えて、カプラン−マイヤー分析は、ＲＧ２腫瘍をもつラットがカルボプラチンとＭＳとの組み合わせを投与した際に、カルボプラチンだけを投与した群およびビヒクルだけを投与した群と比べて有意に長く生存することを示した（図９Ａ）。カルボプラチン単独群（５５．４６±５．７１日）および未投与群（２９．５６±２．４４日）と比較して、ＭＳ＋カルボプラチン投与群の平均生存は９０．５７±６．５６日であった（カルボプラチン単独投与群に対してＰ＜０．０１；未投与群に対してＰ＜０．００１）。組み合わせ投与（ＭＳ＋カルボプラチン）は腫瘍サイズの有意な減少をもたらした（図９Ｂ）。組み合わせ投与群の平均腫瘍サイズ（１．３０±１．２ｍｍ^２）は全ての群のなかで最も小さく、それに次いでカルボプラチン単独投与群（５．３０±１．２ｍｍ^２）およびビヒクル投与群（９．３７±２．２ｍｍ^２）であった（図９Ａ）。

（実施例３１）
（脳腫瘍の治療）
ＧＢＭを有する患者の予後は極めて厳しく、平均生存は９カ月である（Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｍ．，Ｂｅｒｒｙ，Ｒ．Ｌ．，Ｙａｎｇ，Ｊ．，およびＴａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｐｒｅ− ａｎｄ ｐｏｓｔ−ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｒｅｅｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ５−ＨＨＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．７７：３１１５−３１２１、１９９７；Ｆｅｌｌｎｅｒ，Ｓ．，Ｂａｎｅｒ，Ｂ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｓ．，Ｓｃｈａｆｆｒｉｋ，Ｍ．，Ｆａｎｋｂａｎｅｌ，Ｍ．Ｓｐｒｕｓｓ，Ｔ．，Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ，Ｇ．，Ｇｒｕｅｆｆ，Ｃ．，Ｆｅｒｂｅｒ，Ｌ．，Ｇｅｃｈａｉｄｍｅｉｅｒ，Ｈ．，Ｂｕｓｃｈｅｕｅｒ，Ａ．，およびＦｒｉｃｋｅｒ，Ｇ．Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｌ）ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０：１３０９−１３１８、２００２）。これは主として有効治療の選択枝の不足によるものである。幾つかの薬が脳外部の腫瘍に対して有効であることが示されているとはいえ、ＢＴＢを通過する薬剤送達が不完全なために、原発脳腫瘍および転移脳腫瘍への薬剤送達は限られる（Ｆｅｌｌｎｅｒ，Ｓ．，Ｂａｎｅｒ，Ｂ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｓ．，Ｓｃｈａｆｆｒｉｋ，Ｍ．，Ｆａｎｋｂａｎｅｌ，Ｍ．Ｓｐｒｕｓｓ，Ｔ．，Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ，Ｇ．，Ｇｒｕｅｆｆ，Ｃ．，Ｆｅｒｂｅｒ，Ｌ．，Ｇｅｃｈａｉｄｍｅｉｅｒ，Ｈ．，Ｂｕｓｃｈｅｕｅｒ，Ａ．，およびＦｒｉｃｋｅｒ，Ｇ．Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｌ）ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１０：１３０９−１３１８、２００２）。通常、原発脳腫瘍は、本質的に薬剤に抵抗し、ＢＴＢを通過する不十分な薬剤送達の問題を加えるだけである。それに対して、脳に広がった転移性脳腫瘍は抗癌剤に対する感受性を有する。だがＢＴＢが治療効果を得るのに十分な量の抗癌剤の送達を阻害する。したがって転移性脳腫瘍への抗癌剤の送達の改善は、脳転移を罹患した人々の予後を著しく改善することができる。乳癌および肺癌は非常に頻発する脳転移性腫瘍であり、まとめると脳腫瘍転移の７０％を占める。非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）において、カルボプラチン／エトポシドを使用する化学療法に対するＮＳＣＬＣ患者の反応率は７０％である。その一方で、脳転移を有するＮＳＣＬＣ患者ではこの反応率は１０〜３０％に低下する。同様に、Ｈｅｒ２−陽性転移性乳癌に関しては、乳癌患者の８８％に骨転移が起こり、３３％に脳転移が起きる。これに対して、トラスブザマブ（ｔｒａｓｂｕｚａｍａｂ）を投与されている乳癌患者のうちたった４％に骨転移が発生したが、脳転移は依然として２８％に発生した。

（実施例３２）
（ＢＢＢ毛細血管はＢＴＢ毛細血管とは異なる）
脳腫瘍毛細血管はＫ_Ｃａチャネルを過剰発現する（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２；Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ．ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３）。これらの研究結果は腫瘍毛細血管中の血管性タンパク質、例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、フィブロネクチン、およびαｖβインテグリンなど、の過剰発現を示したその他の研究（Ｆｕｃｈｓ，Ｉ．Ｂ．，Ｌｏｅｂｂｅｃｋｅ，Ｍ．，Ｂｕｈｌｅｒ，Ｈ．，Ｓｔｏｌｔｅｎｂｕｒｇ−Ｄｉｄｉｎｇｅｒ，Ｇ．，Ｈｅｉｎｅ，Ｂ．，Ｌｉｃｈｔｅｎｅｇｇｅｒ，Ｗ．，およびＳｃｈａｌｌｅｒ，Ｇ．ＨＥＲ２ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｓｅｓ：ｉｓｓｕｅｓ ｏｆ ｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ，ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０：４１３０−４１３３、２００２；２９．Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ，ｖａｓｃｕｌａｒ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１：２７−３１、１９９５；Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，Ｗ．Ｍ．，Ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｇｅｎｏｍｉｃｓ．Ｉｎ：Ｗ．Ｍ．Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ（編），Ｂｒａｉｎ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ−Ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ２７５−３０００，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００１）と一致する。ＢＴＢはＢＢＢとは構造的および機能的に異なる（Ｒｕｏｓｌａｎｔｉ，Ｅ．Ｓｐｅｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ／Ｃａｎｃｅｒ，２：８３−９０，２００２；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，ａｎｄ Ｂｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｌｏｏｄ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ＣＡ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６１−７２５−７３５、２００２；Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．，およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ａｓ ｐｏｒｔａｌ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１０：３２３−３３９，２０００；Ｕｃｈｉｄａ，Ｍ．，Ｎｉｎｇａｎａｊ，Ｎ．，Ｃｈｅｎ Ｚ．，Ｂｌａｃｋ，Ｌ．，およびＡｓｏｔｒａ，Ｋ．Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｓ ｎｏｔ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．Ｓｕｒｇ．，１１６０，２００１）。しかし最近の研究は（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２；Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ．ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３；Ｕｃｈｉｄａ，Ｍ．，Ｎｉｎｇａｎａｊ，Ｎ．，Ｃｈｅｎ Ｚ．，Ｂｌａｃｋ，Ｌ．，およびＡｓｏｔｒａ，Ｋ．Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｓ ｎｏｔ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｃｙｃｌｉｃ．ＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．Ｓｕｒｇ．，１１６０，２００１）、幾つかのタンパク質が腫瘍毛細血管に特異的に発現または過剰発現することを示した。腫瘍細胞はブラジキニン型２受容体を過剰発現する（Ｌｉｕ，Ｙ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ｓａｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｓｕｇｉｔａ，Ｍ．，Ｎｉｎｇａｎａｊ，Ｎ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｒａｄｉｋｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｌｏｏｄ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．，２３：３７９−３８７，２００１）、その一方で、腫瘍および腫瘍毛細血管内皮細胞は両方共、Ｋ_Ｃａチャネル（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．ａｎｄ Ｂｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２；Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，ａｎｄ Ｂｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３）およびプロテインキナーゼ−Ｇ（Ｕｃｈｉｄａ，Ｍ．，Ｎｉｎｇａｎａｊ，Ｎ．，Ｃｈｅｎ Ｚ．，Ｂｌａｃｋ，Ｌ．，ａｎｄ Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ−ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｓ ｎｏｔ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．Ｓｕｒｇ．，１１６０，２００１）を過剰発現し、Ｋ_ＡＴＰチャネルはそれらをＢＴＢ透過性の生化学的モジュレーションの潜在的標的とする。正常毛細血管と腫瘍毛細血管との、タンパク質発現の差の大きさは定性的であるとはいえ、補足的な研究を行うことによって、腫瘍毛細血管の方がＫ_ＡＴＰチャネルの密度、活性および／またはＭＳに対する反応性が高いことが定量的に示された。

（実施例３３）
（ＢＴＢ透過性の生化学的媒介）
ＢＫ、一酸化窒素ドナー、可溶性シクラーゼアクチベータ、およびＮＳ−１６１９などの血管モジュレータはＫ_Ｃａチャネルを介してＢＴＢ透過性を高める（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０１：８３８−８５１，２００２）。ＭＳはＫ_ＡＴＰチャネルを生化学的に調整し、ＢＴＢ透過性の顕著な増加を起こし、親水性トレーサ、ＧＦＰ−アデノウィルスベクターおよびＨｅｒ−２抗体類の脳腫瘍組織への送達を可能にする。グリベンクラミドとＭＳとの同時注入はＭＳ誘起性ＢＴＢ透過性を弱めた。グリベンクラミドの流出が関係している可能性がある；なぜならばグリベンクラミドは脳腫瘍微小血管に存在する多剤耐性関連タンパク質の基質だからである。しかしその研究設計において、グリベンクラミド流出はＭＳ誘起性ＢＴＢ透過性の阻止には顕著な影響を与えないかも知れない。なぜならばグリベンクラミドがＭＳと同時注入されたのは１５分間に過ぎないからである。さらに、Ｋ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストの間には共力効果があり、それらが独立的に作用することが示唆される。Ｋ_Ｃａ（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１，２００２）ならびにＫ_ＡＴＰ（Ｅｓａｋｉ，Ｔ．，Ｉｔｏｌｃ，Ｙ．，Ｓｈｉｍｏｊｉ，Ｋ．，Ｃｏｏｋ，Ｍ．，Ｊｅｈｌｅ，Ｊ．，およびＳｏｋｏｌｏｆｆ，Ｌ．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ Ｋ（ＡＴＰ）ｃｈａｎｎｅｌｓ ｗｉｔｈ ｇｌｉｂｅａｃｌａｍｉｄｅ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ａｌｔｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ｔｈｅ ｕｎａｍｅｔｈｅｌｉｚｅｄ ｒａｔ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９４５：５６−６３，２００２）チャネルアゴニストによってＣＢＦに有意な機能的変化がみられないということは本明細書のデータ（表１）と一致する。透過性の顕著な変化を達成するのに必要とされるこれら血管活性作用物質の少量で、これら作用物質の多量よって起こり得る血圧低下を起こすことなく、薬剤送達を高めることができる。静脈注射で投与する際には、ＭＳもまた、ラット脳腫瘍モデルにおいてＢＢＢ透過性を高めることなくＢＴＢの透過性を高めた。これらの考察に基づいて、ＭＳがヒト患者の脳腫瘍への抗癌剤送達を高めるかどうかを試験するために、ＭＳの静脈注射用組成物が開発された。

（実施例３４）
（脳血管系におけるＫ_ＡＴＰチャネル）
正常脳血管内皮におけるＫ_ＡＴＰチャネルの存在および役割が報告された（Ｎｅｌｓｏｎ，Ｍ．Ｔ．およびＱｕａｙｌｅ，Ｊ．Ｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６８：Ｃ７９９−Ｃ８２２，１９９５；Ｙｏｋｏｓｈｉｋｉ，Ｈ．，Ｓｕｎａｇａｗａ，Ｍ．，Ｓｅｋｉ，Ｔ．，およびＳｐｅｒｅｌａｋｉｓ，Ｎ．ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋ−Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ，ｃａｒｄｉａｃ，ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．２７４：Ｃ２５−３７，１９９８）。しかしＢＢＢ／ＢＴＢ透過性におけるそれらの役割は解明されていない。図６Ａ、図６Ｂ、図７は、正常な星状細胞および内皮細胞と比較して腫瘍細胞におけるＫ_ＡＴＰチャネルの豊富な発現を示す（インビトロおよびインビボ）。共焦点画像は、Ｋ_ＡＴＰチャネルが正常脳と比較して腫瘍および内皮細胞に過剰発現することを明らかに示した。より重要なことは、腫瘍毛細血管（図７Ｂ、図７Ｃ）が、腫瘍毛細血管内皮細胞においてｖＷＦと共局在するＫ_ＡＴＰチャネルと同様なＫ_ＡＴＰチャネルの過剰発現を示したことである。内皮細胞におけるＫ_ＡＴＰの存在の増加（図６Ａ、Ｂ、Ｃ）およびそれらの活性増加（図６Ｄ、Ｅ）（腫瘍細胞誘起性シグナリングによると考えられる）が内皮細胞と腫瘍細胞とを同時培養した際に認められた。その他の研究者も低酸素症などの病的状態においてＫ_ＡＴＰチャネルが増加することを報告した（Ｓｃｈｏｃｈ，Ｈ．Ｊ．，Ｆｉｓｈｅｒ，Ｓ．，およびＷａｒｔｉ，Ｈ．Ｈ．Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．Ｂｒａｉｎ １２５：２５４９−２５５７）。これは腫瘍についても言えるかもしれない。なぜならば低酸素環境において腫瘍が増殖するからである。しかし、腫瘍毛細血管に過剰発現したＫ_ＡＴＰチャネルが検出される場合でも、正常脳毛細血管にはＫ_ＡＴＰチャネルはほとんど検出されない（図１）。腫瘍毛細血管のこの特異な特徴から、正常脳に同時に作用することなく腫瘍毛細血管透過性を選択的に変化させるメカニズムの解明が可能になる。

（実施例３５）
（脳腫瘍細胞はＫ_ＡＴＰチャネルの過剰発現を誘発する）
ラットおよびヒト脳細胞において、正常および腫瘍細胞単独のＫ_ＡＴＰチャネルの機能的活性および同時培養した際のそれら活性を明らかにした。ＭＳは正常細胞よりも腫瘍細胞においてより高い膜電位変化を引き起こし、正常細胞に比べて腫瘍細胞にＫ_ＡＴＰチャネルのより大きい密度分布または感受性があることを示唆した。さらに、インビトロ［^３Ｈ］−グリベンクラミド結合研究は、Ｋ_ＡＴＰチャネル密度が正常細胞組織に比べて腫瘍細胞組織に有意により高いことを示した（図６Ａ）。そのため、Ｋ_ＡＴＰチャネルは腫瘍細胞および腫瘍毛細血管内皮細胞の両方に、正常脳のそれらに比べて過剰発現する。これは、ＭＳがＢＢＢには影響を与えずに、ＢＴＢ透過性を選択的に高める理由を説明し得る。その上、ＢＴＢ透過性に対するＫ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストの共力効果が観察されているので、Ｋ_ＡＴＰチャネルは、脳腫瘍への薬剤送達を高めるようにＢＴＢ透過性を調整するための、Ｋ_Ｃａチャネル以外のさらなる標的である（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．，およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１、２００２；Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ．ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３）。

（実施例３６）
（輸送増加のメカニズム：飲小胞、または接着結合経由）
結果は、ＭＳ誘起性Ｋ_ＡＴＰチャネル活性化によって、ＭＳが脳腫瘍毛細血管内皮および腫瘍細胞の両方において輸送小胞形成を促進することを示している（図８Ａ）。したがって、皮接着結合の開通によるよりもむしろ小胞輸送の方が、ＢＴＢを通過する薬剤送達の増加に大きく貢献している。この知見は、Ｋ_Ｃａチャネルアゴニスト、ＮＳ−１６１９、が、ラット脳腫瘍微小血管内皮小胞の密度を増加することを報告した初期の研究と一致する（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．，およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１、２００２）。飲作用小胞の数および正しい機能的裂指数のわずかな増加によって、基礎ＢＴＢ透過性のわずかな増加がおきる（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｐ．Ａ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ：ａｒｅ ｔｈｅｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ？Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２０：１４９−１６３，２００２；Ｌｉｅｂｎｅｒ，Ｓ．，Ｆｉｓｃｈｍａｎ Ａ．，Ｒａｓｃｈｅｒ，Ｇ．，Ｄｕｆｆｎｅｒ Ｆ．，Ｇｒｏｔｅ，Ｅ．Ｈ．，Ｋａｌｂａｃｈｅｒ，Ｈ．，およびＷｏｌｂｕｒｇ，Ｈ．Ｃｌａｕｄｉｎ−１ ａｎｄ ｃｌａｕｄｉｎ−５ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ａｒｅ ａｌｔｅｒｅｄ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，１００；３２３−３３１、２０００）。脳腫瘍毛細血管内皮小胞の数の増加と、ＢＴＢ透過性の増加との間に直接的関連性が見いだされた。最も重要なことは、ＭＳ（図８Ｃ）またはＮＳ１６１９などの血管モジュレータに反応して、内皮接着結合が変化することなく、ラット脳腫瘍毛細血管内皮細胞が正常脳毛細血管内皮細胞より遥かに多い小胞（図８Ｂ）を形成することである（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｋ．，Ａｓｏｔｒａ，Ｋ．，およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０１：８３８−８５１、２００２）。

（実施例３７）
（生存の延長）
初期研究において、頭蓋内神経膠腫を有するラットにＮＳ−１６９（Ｎｉｎｇａｒｓｊ，Ｎ．Ｓ．，Ｒａｏ，Ｍ．，およびＢｌａｃｋ Ｋ．Ｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｒ ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｈｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１６：１−８，２００３）またはＢＫ（Ｍａｔｓｕｋａｄｏ，Ｋ．，Ｓｕｇｉｔａ，Ｍ．およびＢｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．Ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ ｌｏｗ ｄｏｓｅ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ Ｂ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．，７９２：１０−１５、１９９８）を同時投与した際、カルボプラチンは生存期間を高めることが示された。本研究において、ｉ．ｃ．ＭＳ同時注入も、正常脳への送達を高めることなく、選択的に腫瘍組織への［^１４Ｃ］−カルボプラチン送達を高めることが示された（図３Ｂ）。ラットにおけるＭＳのカルボプラチンとの同時注入は腫瘍の退縮を起こし、生存を有意に延長することも示された（図８Ａ、Ｂ）。主な脳腫瘍、特にＧＢＭ、は、変化した遺伝子をもち、腫瘍細胞増殖、並びに予後不良および低い患者生存に至ることが多い（Ｎｅｗｃｏｍｂ，Ｅ．Ｗ．，Ｃｏｈｅｎ，Ｈ．，Ｌｅｅ，Ｓ．Ｒ．，Ｂｈａｌｌａ，Ｓ．Ｋ．，Ｂｉｏｏｍ，Ｊ．，Ｈａｙｅｓ，Ｒ．Ｌ．，およびＭｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｃ．Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ ｉｓ ｎｏｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄ ｂｙ ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ１６，ｐ５３，ＥＧＦ４ｒ，ＭＤＭ２ ｏｒ Ｂｃｌ−２ ｇｅｎｅｓ．Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．，８：６５５−６６７、１９９８；Ｌｊｕｂｉｍｏｖａ，Ａ．Ｖ．，ａｎｄ Ｂｌａｃｋ，Ｋ．Ｌ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｌｐｈａ ４ ｃｈａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｌａｍｉｎｉｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌｉａｌ ｔｕｍｏｒｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｇｅｎｅ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．６１：５６０１−５６１０、２００１；Ｓｃｈｌｅｇｅｌ，Ｊ．， Ｓｔａｍｍ，Ｇ．，Ｂｒａｎｄｌｅ，Ｋ．，Ｍｅｒｄｅｓ，Ａ．，Ｍｅｃｈｔｅｒｓｈｅｉｍｅｒ，Ｇ．，Ｈｙｎｅｓ，Ｎ．Ｅ．，およびＫｉｅｓｓｌｉｎｇ，Ｍ．Ｊ．Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｒｂＢ−ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，２２：２０１−２０７、１９９４）。特に、ＧＢＭｓの１７〜２０％に過剰発現するＨｅｒ−２は（Ｆｏｒｓｅｅｎ，Ｓ．Ｅ．，Ｐｏｔｔ，Ａ．，Ｋｏｋａ，Ｖ．，Ｋｏｃｈ，Ｍ．，Ｆｒａｉｍａｎ，Ｇ．，およびＬｅｖｉｔｔ，Ｒ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ＨＥＲ−２ ｎｅｕｒｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｏ ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｔｏ ｐｒｉｍａｒｙ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２２：１５９９−６０２、２００２）、腫瘍細胞増殖を容易にする（Ｓｃｈｌｅｇｅｌ，Ｊ．，Ｓｔａｍｍ，Ｇ．，Ｂｒａｎｄｌｅ，Ｋ．，Ｍｅｒｄｅｓ，Ａ．，Ｍｅｃｈｔｅｒｓｈｅｉｍｅｒ，Ｇ．，Ｈｙｎｅｓ，Ｎ．Ｅ．，ａｎｄ Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇ，Ｍ．Ｊ．Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｒｂＢ−ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，２２：２０１−２０７、１９９４）。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．によって開発されたトレスツズマブ（ｔｒｅｓｔｕｚｕｍａｂ）および２ＣＡは、神経膠腫の考えられるＨｅｒ−２受容体をベースにした治療である。しかしこれらのＭＡｂの分子サイズは、ＢＴＢを経由するそれらの腫瘍への効率的送達を妨害する。ＧＢＭ−異種移植モデルにおいて、ＭＳによって誘起されたＫ_ＡＴＰチャネルの生化学的調節は、Ｈｅｒ−２ ＭＡｂを含む高分子の腫瘍への選択的送達を高め、正常脳へのＭＡｂ送達は増加させなかった（図５Ａ）。この知見は、治療的抗体が効率的、選択的にインビトロで神経膠腫細胞に向かうことを示唆する。ＭＡｂ治療に加えて、ＧＢＭの遺伝子治療が可能性のある治療法として新たにあらわれた。しかしアデノウィルスベクターをＢＴＢを経て腫瘍に効率的および選択的に送達することは、ウィルス産物を静脈内経路によって投与する場合は難しい。なぜならばそのようなベクターがＢＴＢを通過することは難しいからである。ＭＳを同時注入すると（図５Ｂ）、ＢＴＢを通過するＧＦＰ−Ａｄｖの選択的送達が高まることが示された。この方法は、治療的抗体を化学療法剤または遺伝子産物と共に脳腫瘍に選択的に送達し、その一方で健康な脳は完全にそのままに残すために臨床的に有用であり得る。

血液−脳腫瘍関門（ＢＴＢ）は特に激烈な癌である多発性神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）など、脳腫瘍への薬剤送達を妨害する。ヒト腫瘍異種移植ラットモデルにおいて、ミノキシジル硫酸（ＭＳ）、Ｋ_ＡＴＰチャネルの特異的アゴニスト、は、正常組織を侵すことなく、ＢＴＢを介する腫瘍への薬剤送達を選択的に高める。Ｈｅｒ−２受容体（Ｈｅｒ−２ｒ）を過剰発現する高度に増殖するＧＢＭは神経膠腫治療のための理想的標的である。しかしＢＴＢはモノクローナルＨｅｒ−２抗体の送達を制限する。脳内にＧＢＭを移植されたヌードラットにおいて、ＭＳを伴う場合または伴わない場合において、標識化Ｈｅｒ−２モノクローナル抗体に対するＢＴＢ透過性の増加によるＭＳの生存延長効果を研究した。

（実施例３８）
（ヌードラットおよびマウス腫瘍モデル）
患者脳腫瘍組織から単離した原発性ＧＢＭ細胞を頭蓋内に移植することによって、ＧＢＭ−異種移植ラットモデルおよびマウスモデルを作成した。インビトロＧＢＭ細胞におけるＨｅｒｃｅｐｔｉｎのＩＣ_５０をＦＡＣＳ分析によって確立した。頸動脈内（ｉ．ｃ．）および静脈内（ｉ．ｖ．）経路によるＭＳ投与によって種々のトレーサーに対するＢＴＢ透過性が高まるかどうか、そして脳腫瘍への送達が高まるかどうかを調べるために、透過性の研究を行った。ＧＢＭ異種移植ラットモデルにおけるＢＴＢ透過性に対するｉ．ｃ．およびｉ．ｖ．ＭＳ投与の効果を以下に示す。

次のデータはヒト脳腫瘍−異種移植ラットモデルおよびヒト脳組織を使用して得られた。データは、脳腫瘍ではＫ_ＡＴＰチャネルは正常脳細胞および正常毛細血管と比較して腫瘍細胞および腫瘍毛細血管に過剰に発現することを示す。免疫組織化学データでは、Ｋ_ＡＴＰチャネルが正常脳微小血管に発現するようにはみえない。しかし、正常脳には予測通りＫ_ＡＴＰチャネルの発現がある。ＧＢＭ腫瘍組織にもＫ_ＡＴＰチャネルの発現がある。腫瘍微小血管にはＫ_ＡＴＰチャネルと因子ＶＩＩＩとの共局在があった。概してこれらのデータは免疫組織化学によるＧＢＭにおけるＫ_ＡＴＰチャネルの高い発現を示す。因子ＶＩＩＩおよびＫ_ＡＴＰチャネルのダブル標識化ではＫ_ＡＴＰチャネルも腫瘍微小血管に過剰発現するようにみえる。

ヒト脳腫瘍切片においてＫ_ＡＴＰチャネルおよび因子ＶＩＩＩの免疫学的局在決定が示される。脳微小血管においてＫ_ＡＴＰチャネルが内皮特異的マーカー（因子ＶＩＩＩ／フォンウィルブラント因子（ｖＷＦ））と共局在することを決定するために、Ｋ_ＡＴＰチャネルおよび抗−フォンウィルブラント抗体を使用した。腫瘍微小血管にはＫ_ＡＴＰチャネルと因子ＶＩＩＩとが同時発現するようにみえる。このことは、Ｋ_ＡＴＰチャネルの発現が腫瘍微小血管において起きることを示唆する。腫瘍細胞もＫ_ＡＴＰチャネルを過剰発現するようにみえる。

アルゴン（Ａｒ，４８８ｎｍ）およびクリプトン（Ｋｒ，５６８ｎｍ）レーザーを備えたＬｅｉｃａ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）ＴＣＳ ＳＰレーザー走査共焦点顕微鏡（倒立）を使用して画像をとらえた。正常および転移脳腫瘍切片上にあらわれたＫ_ＡＴＰチャネルのＦＩＴＣシグナルを、４８８０ｎｍＡｒレーザー系を用いて可視化した。因子ＶＩＩＩのＴＲＩＴＣシグナルは５６８ｎｍ−Ｋｒレーザー系を用いて可視化された。ＦＩＴＣおよびＴＲＩＴＣのための蛍光シグナルは個々に緑および赤擬色投影として示されるかまたはオーバーレイ投影として出現し、特異的亜細胞構造内の２種類の抗原の潜在的共局在が可視化された。

（実施例３９）
（高分子化合物の脳腫瘍への送達）
ＧＦＰ−Ａｄｖ構成物を作成し、ＧＦＰ−Ａｄｖ（１×１０^９ｐｆｕ／ｍｌ）を移植ＧＢＭを有するラットに、ＭＳと共にまたはＭＳを伴わずにｉ．ｃ．注入した。Ｈｅｒ−２ＭＡｂ（Ｚｙｍｅｄ Ｌａｂｓ）を透析し、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）およびその他の添加物を除去した。ＭＳ（３０μｇ／ｋｇ／分）を１５分間（ｉ．ｃ．）注入し、その後Ｈｅｒ−２ＭＡｂ（１ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ）またはＧＦＰ−Ａｄｖ（１×１０^９ｐｆｕ／ｍｌ）を４５分間（ｉ．ｃ．）注入した。Ｈｅｒ−２ ＭＡｂ研究では、２時間後にラットを４％パラホルムアルデヒドで経心臓的に潅流固定し、脳を除去した。脳凍結切片を製造者（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ、ＯＲ）の処理法により、Ｈｅｒ−２ ＭＡｂのＩｇＧ１断片に特異的に結合するＡｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ−６４７−結合二次抗体（Ｚｅｎｏｎ標識キット）と共にインキュベートした。それらの切片を共焦点顕微鏡下で試験した。腫瘍細胞にＧＦＰ−Ａｄｖ送達およびＧＦＰ発現があったかどうかを調べるために、他の群のラットを４８時間後に４％パラホルムアルデヒドで経心臓的に潅流固定し、脳を切除し、凍結切片についてＧＦＰの存在を共焦点顕微鏡検査によって画像化した。

透過性の研究：ＧＢＭ異種移植ラットモデルにおけるＢＴＢ透過性に対するＭＳ ｉ．ｃ．注入の効果が明らかにされた（図１２）。

ＧＢＭ異種移植ラットモデルにおけるＢＴＢ透過性に対するＭＳ ｉ．ｖ．注入の効果が明らかにされた（図１３）。

ＧＢＭ異種移植ラットモデルにおけるＨｅｒ−ＭＡｂのような高分子に対するＢＴＢ透過性を高めるＭＳの能力が明らかにされた（図１４）。

（実施例４０）
（生存の研究）
ヌードマウスに頭蓋内に細胞を移植した。処置を開始する前の７日間、腫瘍を増殖させた。マウスを次の群に分けた：（１）対照、（２）ＭＳ（０．９ｍＭ）、（３）Ｔｅｍｏｄｏｒ（２７ｍＭ）、（４）Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（４ｍｇ／ｋｇ）、（５）ＭＳ＋Ｔｅｍｏｄｏｒ、（６）硫酸ミノキシジル＋Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、（７）Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ＋Ｔｅｍｏｄｏｒ、および（８）ＭＳ＋Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ＋Ｔｅｍｏｄｏｒ。未処置マウスは腫瘍関連合併症により３０日以内に死ぬか、または安楽死させた。腫瘍移植後７５日直後に、生き残っている全てのマウスを安楽死させた。

生存の研究：カプラン−マイヤー分析は、頭蓋内にヒト神経膠腫瘍をもっているヌードマウスは、ＭＳ、ＴｅｍｏｄｏｒおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎの組み合わせをｉ．ｖ．投与した（３種類の連続的量で３日間）際、ビヒクルのみの投与群より、長く生き延びた（図１５）。ＭＳ、ＴｅｍｏｄｏｒおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ群の平均生存は６７．２±１１．８日であった；Ｐ＜０．００１（ビヒクル（２０．９３±８．９日）、ＭＳ（２７．０９±８．７日）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（２４．９１±８．３日）およびＴｅｍｏｄｏｒ（２５．５±６．３日）単独処置群に対して）。

（実施例４０）
（転移脳腫瘍におけるＫ_ＡＴＰチャネルの過剰発現）
肺、***および腎臓に由来する転移脳癌細胞は全て高レベルのＫ_ＡＴＰチャネルを有する（左パネル、緑色）。その上、転移腫瘍には腫瘍に隣接する脳微小血管内皮にも高レベルのＫ_ＡＴＰチャネルの発現がある（右パネル、黄色細胞）。図２２を参照のこと。

（実施例４１）
（カリウムチャネルアゴニストは転移乳脳腫瘍への化合物の選択的取り込みを高める）
［^１４Ｃ］ＡＩＢと硫酸ミノキシジルとを同時静脈内注射した際、脳腫瘍から採取した組織における１４Ｃレベルはそれらを生理食塩水および［^１４Ｃ］ＡＩＢと共に注射したときの約３倍以上高かった。腫瘍周囲脳および反対側脳の［^１４Ｃ］ＡＩＢのレベルは、ビヒクル処置ラットと硫酸ミノキシジル処置ラットとの間では有意差はなかった。図２３を参照のこと。

（実施例４２）
（カリウムチャネルアゴニストは転移肺脳腫瘍への化合物の選択的取り込みを高める）
硫酸ミノキシジルの静脈内同時注射は、腫瘍周囲の脳または反対側脳に対して、腫瘍への［^１４Ｃ］ＡＩＢの特異的取り込みを約３倍高めた。図２４を参照のこと。

図１は、Ｋ_ＡＴＰチャネルアゴニストに対する形態および生化学的反応に関するＢＢＢとＢＴＢとの間の差の模式的な表示である。ＢＴＢ毛細血管および周囲の腫瘍細胞は、Ｋ_ＡＴＰチャネルを過剰発現し、それによってＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストによる活性化に容易に反応し得、腫瘍毛細血管内皮細胞および腫瘍細胞内の輸送ビヒクルの形成を増加させる。Ｋ_ＡＴＰチャネル（緑色）およびｖＷＦ（赤色）のヒト正常脳ならびに腫瘍毛細血管内皮細胞および腫瘍細胞の共焦点顕微鏡による免疫学的局在決定が、Ｋ_ｉｒ６．２およびｖＷＦの抗体を用いておこなわれた。黄色は毛細血管内皮細胞におけるＫ_ＡＴＰチャネルの共局在を示す。脳腫瘍毛細血管はＫ_ＡＴＰチャネルを過剰発現し、内皮細胞上でｖＷＦと共局在した。対照的に、Ｋ_ＡＴＰチャネルは正常脳の微小血管内皮細胞においてはほとんど検出されず、Ｋ_ＡＴＰチャネルアゴニストに反応しないらしい。正常脳組織には薬物送達がほとんどまたは全くおこなわれずに、腫瘍へ選択的かつ増強された薬物送達が行われるための戦略は、Ｋ_ＡＴＰチャネルの生化学的調節に関連する。ＥＣ：内皮細胞、ＴＪ：接着結合。図１および図２−９は、Ｎｉｎｇａｒａｊ ＮＳ，Ｒａｏ ＭＫ，Ｂｌａｃｋ ＫＬ，「Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ５’−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ａ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｏｄｅｌ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３ ６３（２４）：８８９９−８９１１に公開されている。 図２は、ＢＴＢ透過性の定量的増加を示すグラフである。（Ａ）頭蓋内にＲＧ２腫瘍をもつラットの頭頂部脳切片のオートラジオグラフィーであって、ビヒクル（ＰＢＳ＋０．５％ＤＭＳＯ）のｉ．ｃ．注入後は［^１４Ｃ］−ＡＩＢの送達はほとんど示されないが、ＭＳ処置ラットでは有意に送達が増強された。［^１４Ｃ］−ＡＩＢ送達におけるＭＳ誘起性増加は、Ｇｉｂを同時注入した場合に有意に減少した。比較のために、左のスケールは、４０−４５０ｎＣｉ／ｇの特異的活性の［^１４Ｃ］スタンダードで校正された組織の擬似カラー強度を示す。（Ｂ）［^１４Ｃ］−ＡＩＢの平均Ｋｉは、ＭＳのｉ．ｃ．注入（３０μｇ／ｋｇ／分、１５分間）後、ビヒクル処理群に比較して有意に増加した。このＫｉ増加はＧｉｂの同時投与によって有意に減少した（Ｎ＝４）。Ｋ_Ｃａチャネルインヒビター、ＩＢＴＸとＭＳとの同時注入は、ＭＳ誘起性Ｋｉ増加を阻止できなかった。（Ｃ）加えて、ＭＳ（３０μｇ／ｋｇ／分、１５分間）は、ＰＢＳ処理群に比較してＧＢＭ異種移植片モデルにおけるＢＴＢ透過性を増強し、Ｇｉｂの同時投与によって有意に低下した。データは平均値±Ｓ．Ｄ．と表される（Ｎ＝４）。^＊＊＊ビヒクル群に対してＰ＜０．００１。^＊＊ＭＳ処置群に対してＰ＜０．０１。 図３は時間的経過研究の結果を示す。（Ａ）ＭＳおよびＮＳ−１６１９は、それぞれ３０分および６０分までの間の平均Ｋｉ値の持続的増加を起こした。対照的に、ＢＫ誘起性Ｋｉ増加は、一過性で、１５〜２０分間であった。長時間ＢＫを注入しても（６０分まで）Ｋｉの増加を持続できなかった。Ａ、Ｂ、およびＣのデータは、平均値±Ｓ．Ｄ．として表される。^＊＊＊ビヒクル群に対してＰ＜０．００１（Ｎ＝４）。（Ｂ）ＡＩＢ、カルボプラチン（ＣＰＮ）およびデキストラン（Ｄｅｘ）を含む異なるサイズの放射性トレーサに対するＢＴＢ透過性を、ＭＳ注入した場合と注入しない場合とで比較したＲＧ２腫瘍内のＫｉ値。ＭＳ処置群のＫｉ値は、ビヒクル処置群におけるよりも有意に（^＊＊＊Ｐ＜０．００１）高かった。（Ｃ）ＲＧ２腫瘍保持ラットにおけるＭＳのＮＳ−１６１９（ｉ．ｃ．）との共力作用を観察した。組み合わせ処置後の［^１４Ｃ］−ＡＩＢの送達についてのＫｉ値は、ＭＳまたはＮＳ−１６１９単独で処理された群に比較して有意に（^＊＊Ｐ＜０．０１）高かった。Ｖｅｈ−１（ＰＢＳ＋０．５％ＤＭＳＯ）、Ｖｅｈ−２（ＰＢＳ＋０．５％エタノール）、Ｖｅｈ−３（ＰＢＳ−０．５％ＤＭＳＯおよびエタノール）。 図４は、ＥｒｂＢ−２およびＧＦＡＰの発現を示す。（Ａ）ｅｒｂＢ−２レセプターの過剰発現は、Ｈｅｒ−２およびＮｅｏ抗体を使用し、インビトロでヒト（ａ）およびラット細胞（ｂ）で、そしてインビボでＧＢＭ（ｄ）およびＲＧ２腫瘍（ｅ）でそれぞれ実証された。ｅｒｂＢ−２発現の低いＭＣＦ−７細胞を陰性コントロール（ｃ）として用いた。（Ｂ）ＧＭＢおよびＲＧ２が神経膠（グリア）由来であることが、インビボでのＧＦＡＰ免疫染色によって実証された。 図５は、高分子の送達の増加を示す。（Ａ）ｅｒｂＢ−２抗体だけを注入した場合に比較して、ＭＳは、組み合わせて注入（ｉ．ｃ．）された場合、Ｈｅｒ−２ ＭＡｂおよびＮｅｏポリクローナル抗体の頭蓋内のＧＭＢ異種移植片モデルおよびＲＧ２腫瘍モデルへの送達を増強する。豊富なＨｅｒ−２ ＭＡｂ結合が、腫瘍中心（ＴＣ）および腫瘍周囲（ＴＰ）に認められ、浸潤した腫瘍細胞がＨｅｒ−２レセプターを過剰発現することを示唆する。さらに、ＭＳと同時注入した場合（ｅ、ｆ）、ＴＣにおいてＮｅｕの送達増加が認められ、その一方で単独注入の場合にはＮｅｕの送達は少量であった（ｄ）。（Ｂ）ＢＴＢを通過するＡｄｖ−ＧＦＰの送達を高めるＭＳの能力は、頭蓋内ＧＢＭ−異種移植片を有するヌードラットで研究された。豊富なＧＦＰ発現が主としてＴＣに見られ、ＴＰには低い程度で見られた（ｇ、ｈ、ｉ）。ＧＢＭ細胞は、ＧＦＡＰを発現し（ｈ）、ＧＦＰはＧＦＡＰと共局在し、ＧＦＰが主として腫瘍細胞（ｉ）に発現することが示唆された。他方、ビヒクルおよびＡｄｖ−ＧＦＰを注入されたラットにおいて、ＧＦＰ発現は腫瘍細胞にはほとんど検出されず、血管に捕捉されているのが認められた（ｊ）。これはおそらくＡｄｖ−ＧＦＰがＢＴＢを通過できないことに起因する。さらに、ＧＦＰは、腫瘍細胞上でＧＦＡＰと共局在しなかった。これはＡｄｖ−ＧＦＰが腫瘍細胞に感染できないことを示唆する（ｌ）。 図６は、Ｋ_ＡＴＰチャネル。（Ａ）ラット脳組織（１）、ＲＧ２組織（２）、ＲＢＢＣ（３）、ＲＧ２細胞（４）、ＲＧ２とＲＢＢＣとの共培養（５）、ヒト脳組織（６）、ＧＢＭ組織（７）、ＨＢＭＶＥＣ（８）、ＧＢＭ細胞（９）、およびＨＢＭＶＥＣとＧＭＢ細胞との共培養（１０）から調製された膜におけるＫ_ＡＴＰチャネルの分布。これらの膜を［^３Ｈ］−グリベンクラミド結合と共にインキュベートした。この［^３Ｈ］−グリベンクラミド結合（ｃｐｏｎ／ｍｇタンパク質）は共培養において正常細胞および腫瘍細胞に比較して有意に高かった（^＊＊＊Ｐ＜０．００１）。腫瘍細胞および腫瘍組織もまた、内皮細胞および正常脳組織にそれぞれ比較して有意に高い［^３Ｈ］−グリベンクラミド結合を示す（^＊＊Ｐ＜０．０１）。（Ｂ）Ｋ_ｉｒ６．２サブユニットのＲＴ−ＰＣＲ分析：レーン１：ＨＢＭＶＥＣ；レーン２：初代ＧＢＭ細胞；レーン３：ＨＢＭＶＥＣと共培養されたＧＢＭ細胞；レーン４：新生児ラット脳から単離されたＲＢＥＣと共培養されたＲＧ２細胞、レーン５：ＲＢＥＣ、レーン６：ラット神経膠腫（ＲＧ２）細胞。同じＲＴ−ＰＣＲにおいてβ−アクチンバンドの強度も示され、ｍＲＮＡロード（ｌｏａｄｉｎｇ）変動が確認される。（Ｃ）ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル（２０μｇタンパク質／レーン）のイムノブロット分析は、Ｋ_ｉｒ６．２サブユニットに特異的な抗ペプチド抗体と免疫反応するＫ_ＡＴＰチャネルタンパク質の示差的発現を明らかにする、レーンａ：ＧＢＭ細胞；レーンｂ：ＨＢＭＶＢＣ；レーンｃ；ＨＢＭＶＥＣと共培養されたＧＢＭ細胞；レーンｄ：ＲＢＥＣ；レーンｅ：ＲＧ２細胞；およびレーンｆ；ＲＢＥＣと共培養されたＲＧ２細胞。同じイムノブロットにおいて４３ｋＤａ β−アクチンバンドの強度も示され、タンパク質ロード変動が確認される。（Ｄ）ＨＢＭＶＥＣ（３）およびＧＢＭ（４）細胞にＭＢおよびＧｉｂをそれぞれ２０および４０秒に添加した場合、これに反応した相対的蛍光強度（ＲＦＬ）の６０秒間の変化。対照的に、１μＭ ＭＳおよび２μＭ Ｇｉｂを添加しない場合はＨＢＭＶＥＣおよびＧＢＭ細胞にＲＦＵの変化は認められなかった（１、２）。（Ｅ）ＧＢＭ細胞と共培養されたＨＢＭＶＥＶＣ（４）における、ＭＳに反応したＫ_ＡＴＰチャネル活性は、ＧＢＭ単独の活性（３）と比較してより大きかった。コントロール実験は、ＲＢＭＶＥＣのみ（１）およびＧＢＭ＋ＨＢＭＶＥＣ（２）で、ＭＳおよびＧｉｂを添加せずに行われた。膜電位に対応する蛍光強度の減少をＲＦＵとしてＹ軸上にプロットする。Ｇｉｂの添加は膜電位を静止値に戻した。ＭＳ誘起性Ｋ_ＡＴＰチャネル活性は、内皮細胞または腫瘍細胞単独よりも、共培養においてより大きいことに注目されたい。 図７は、免疫細胞学−（Ａ）ヒト脳の微小血管内皮細胞（ＨＢＭＶＥＣ）およびＧＢＭ細胞（ａ、ｂ）におけるＫ_ＡＴＰチャネル（緑色）およびｖＷＦ（赤色）の共焦点性顕微鏡検査による免疫局在決定。（Ｂ）ＧＢＭ組織切片におけるＫ_ＡＴＰチャネルの共局在。ＧＢＭ組織切片の代表的画像（２０×）は、ｖＷＦで免疫染色された毛細血管の数（Ｂ−ａ）、腫瘍微小血管並びに腫瘍細胞におけるＫ_ＡＴＰチャネル（緑色）の豊富な発現（Ｂ−ｂ）を示し、これらのＫ_ＡＴＰチャネルは毛細血管内皮細胞上のｖＷＦと共局在している（黄色）（Ｂ−ｃ）。（Ｃ）同様に、ＲＧ２腫瘍毛細血管内皮細胞におけるＫ_ＡＴＰチャネルの共局在も認められた。コントロール実験は二次抗体で行われたが、一次抗体を加えた。 輸送増加のメカニズム。（Ａ）ＲＧ２腫瘍毛細血管内皮細胞および腫瘍細胞におけるインビボの小胞輸送の誘導。（１）ビヒクル注入ラット群において、脳腫瘍の微小血管内皮細胞はほとんど小胞を示さない（矢印）。（２）ＭＳ注入は、管腔膜陥入による小胞（矢印）の形成増加をおこす。平均直径８０〜９０ｍｍのこれら小胞は基底膜と合体し、融合する。（３）ビヒクル注入ラットの腫瘍細胞には小胞はほとんど見られない。（４）しかしＭＳは、腫瘍細胞の飲作用性小胞（ｐｉｎｏｃｙｔｏｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ）（矢印）の数を有意に増加させた。値は、平均値±ＳＤ（Ｎ＝ラット、Ｎ＝５ 毛細管／ラット）ＢＭ：基底膜；ＥＣ：内皮細胞；ＭＳ：硫酸ミノキシジル；Ｌ：管腔；飲作用性小胞（矢印）。（Ｂ）ＭＳは、内皮の接着結合に影響を与えることなく腫瘍毛細血管内皮において経内皮の飲作用性小胞の形成促進を誘起した（Ｃ）。ＢＧ：基底神経節、ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩液、ＭＳ：硫酸ミノキシジル。腫瘍毛細血管においてＲＧ２腫瘍中の小胞数はビヒクル処置群とは有意に異なった（^＊＊Ｐ＜０．０１）。ＲＧ２腫瘍毛細血管における裂（ｃｌｅｆｔ）指数（％）は、ビヒクルまたはＭＳ処置の正常脳毛細血管のいずれとも有意に異なっていた（^＊＊Ｐ＜０．０１）。 生存研究。（Ａ）カプラン−マイエル生存曲線は、カルボプラチン（ＣＰＮ）およびＭＳで処置したＲＧ２腫瘍保持ラットが、ビヒクル処置ラットより有意に長く（^４＊＊Ｐ＜０．００１、Ｎ＝３０）生存したことを示す。カルボプラチンのみで処置したラットも未処置群より有意に（^＊＊Ｐ＜０．０１、Ｎ＝２６）長く生存した。無作為化試験において、３群のラットを、腫瘍移植後７日目に外置カテーテルによって処理した（ｉ．ｃ．）（１日１回、連続３日間）。（Ｂ）各群のラットから得られた代表的な頭頂の切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。未処置群において２５日目に死んだラットの脳切片には、カルボプラチン単独（５／３０±１．９ｍｍ^２）またはＭＳとカルボプラチン（１．３０±１．２ｍｍ^２）とのいずれかを受けたラットに比較して大きい腫瘍（９．３７±２ｍｍ^２）を有した。ＭＳおよびカルボプラチン注入後の代表的なラット脳切片の壊死腫瘍領域に注目されたい。これはカルボプラチン送達の増加およびそれによる薬物の細胞傷害性の増加を示唆する。 Ｋ_ＡＴＰチャネルおよび第ＶＩＩＩ因子抗体を使用した、ヒト正常小脳および微小血管におけるＫ_ＡＴＰチャンルの免疫蛍光共局在決定。共焦点顕微鏡分析は、微小血管におけるＫ_ＡＴＰチャネルと第ＶＩＩＩ因子との同時発現を示さない。Ｋ_ＡＴＰチャネルおよび第ＶＩＩＩ因子をそれぞれＦＩＴＣ結合二次抗体およびＴＲＩＴＣ結合二次抗体で標識する。画像は２０×で走査した。矢印は、正常脳の微小血管を示す。非毛細血管性内皮細胞はＫ_ＡＴＰチャネル発現の染色を示す。 腫瘍微小血管並びに腫瘍細胞におけるＫ_ＡＴＰチャネルの発現（緑色）を示すＧＢＭ切片の代表的画像（２０×）。これらのチャネルは、内皮細胞では第ＶＩＩＩ因子（黄色）と共局在しているように見える。矢印はＫ_ＡＴＰチャネルと第ＶＩＩＩ因子との共局在を示す脳腫瘍微小血管を示す。微小血管の周囲の腫瘍細胞はまた、Ｋ_ＡＴＰチャネル発現について強い染色を示す。 ＢＴＢ透過性の定量的増加が示される：［^１４Ｃ］−ＡＩＢについての平均Ｋｉは、ＭＳのｉ．ｃ．注入（３０μｇ／ｋｇ／分、１５分間、Ｎ＝４）後、ＰＢＳコントロール（Ｎ＝４）と比較して有意に増加し、Ｋ_ＡＴＰチャネルアンタアゴニスト、グリベンクラミドの同時投与によって有意に減少した（Ｎ＝４）。データは平均値±Ｓ．Ｄ．として示す。ＰＢＳ群に対して、^＊＊＊Ｐ＜０．００１、アゴニスト処置群に対して、^＊＊Ｐ＜０．０１。 ＢＴＢ透過性の定量的増加が示される：［^１４Ｃ］−ＡＩＢの平均Ｋｉは、ＭＳのｉ．ｖ．注入（６０μｇ／ｋｇ／分、１５分間、Ｎ＝４）後、ＰＢＳコントロール群（Ｎ＝４）に比較して有意に増加し、Ｋ_ＡＴＰチャネルアンタアゴニスト、グリベンクラミドの同時投与によって（Ｎ＝４）有意に減少した。データは平均値±Ｓ．Ｄ．として示される。ＰＢＳ群に対して^＊＊＊Ｐ＜０．００１、アゴニスト処置群に対して^＊＊Ｐ＜０．０１。 高分子の送達の増加。（Ａ）ＭＳは、組合わせ注入（ｉ．ｃ．）された場合、ＭＡｂ単独注入の場合に比べて、頭蓋内ＧＢＭ異種移植片モデルへのＨｅｒ−２ ＭＡｂの送達を増強した。腫瘍中心（ＴＣ）および腫瘍周囲（ＴＰ）において、豊富なＨｅｒ−２ ＭＡｂ結合が観察された。これは、浸潤した腫瘍細胞がＨｅｒ−２レセプターを過剰発現することを示唆する。（Ｂ）頭蓋内ＧＢＭ異種移植片を有するヌードラットにおいて、ＭＳがＡｄｖ−ＧＦＰのＢＴＢ通過する送達を高める能力が研究された。豊富なＧＦＰ発現は、主としてＴＣに見られ、ＴＰにはわずかな程度認められた（ｇ）。ＧＢＭ細胞は、ＧＦＡＰを発現し（ｈ）、ＧＦＰはＧＦＡＰと共局在することが示され、ＧＦＰが主として腫瘍細胞上で発現されることが示唆された（ｉ）。しかし、ビヒクルおよびＡｄ−ＧＦＰを注入したラットにおいて、ＧＦＰ発現は腫瘍細胞上でほとんど検出されず、血管に捕捉されているのが認められた（ｊ）。これはおそらくＡｄｖ−ＧＦＰがＢＴＢを通過できないことに起因する。さらに、ＧＦＰは腫瘍細胞上でＧＦＡＰと共局在しなかった。これはＡｄｖ−ＧＦＰが腫瘍細胞に感染しなかったことを示す。 生存研究。カプラン−マイエル分析は、頭蓋内ヒトグリア腫瘍を有しているヌードマウスが、ＭＤ、トレメドル（ｔｒｅｍｅｄｏｒ）およびハーセプチンと組合わせてｉ．ｖ．処置（３日間３連続投与）された場合、ビヒクルだけの群より長く生存することを示した（図６）。ＭＳ、トレメドルおよびハーセプチンの群における平均生存は、６７．２±１１．８日である；ビヒクル（２０．９３±８．９日）、ＭＳ（２７．０９±８．７日）、ハーセプチン（２４．９１±８．３日）およびトレメドル（２５．５±６．３日）単独処置群に対して、Ｐ＜０．００１。 ブラジキニンは、ＢＴＢ透過性を高め、［^１４Ｃ］−デキストロース（７０ＫＤ）の脳腫瘍への送達を増強する。頭頂の脳切片のカラー増強オートラジオグラフィーは、ＰＢＳ処置ラットでは［^１４Ｃ］−デキストロースのＲＧ２腫瘍への取り込みをほとんど示さなかったが、ＢＫ処置ラットでは顕著な［^１４Ｃ］−デキストロース取り込みを示した。左のスケールは、比較のために、０〜３００ｎＣｉ／ｇ特異的活性の［^１４Ｃ］スタンダードで校正された組織の擬似カラー強度を示す。 悪性神経膠腫に関する特許から得られた画像。上列：ベースライン軸ＰＥＴ画像。中央列：ＲＭＰ−７注入後に得られた軸ＰＥＴ画像。下列：ベースラインＭＲおよびＲＭＰ−７ＰＥＴ画像の同時記録を示す軸Ｔ１−重みづけ（ｗｅｉｇｈｔｅｄ）ＭＲ画像。Ｂｌａｃｋら、１９９７、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ。 Ｂ２レセプター（ＦＩＴＣ−緑色）および内皮細胞マーカー、第ＶＩＩＩ因子（ＴＲＩＴＣ−赤色）の免疫学的共局在。正常ラット脳およびラット脳腫瘍の毛細血管内皮はＢ２レセプター発現を欠くが、腫瘍（ＲＧ２、Ｃ６および９Ｌ）細胞はＢ２レセプターを正常脳細胞と比較して過剰発現する。ＢＴＢ透過度に関係するＢ２レセプターの異なる発現は、ＢＫ注入に反応する。Ｌｉｕら、２００１、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ。 Ｋ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャンルアゴニストに対する形態学および生化学的反応に関してＢＢＢとＢＴＢとの間の差の模式的表示である。ＢＴＢ毛細血管および周囲の腫瘍細胞は、Ｋ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルを過剰発現する。そのため、それらはＫ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストによる活性化に容易に反応し得、その結果、ＢＴＢを通過する分子類を腫瘍細胞に輸送すると考えられている輸送小胞の形成を促進し得る。対照的に、Ｋ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルは、正常脳の微小血管内皮細胞にはほとんど検出されず、Ｋ_ＣａおよびＫ_ＡＴＰチャネルアゴニストに容易には反応し得ない。 脳腫瘍への薬物送達を増強するためにＢＴＢ透過性を調節するための生化学的経路および細胞経路。主な図は、Ｋ_Ｃａの直接的（ＮＳ−１６１９）および間接的（ＢＫ、ＮＯ）活性化によるＢＴＢ透過性の調節を示す。Ｎｉｎｇａｒａｊ ＮＳ，Ｒａｏ Ｍ，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ Ｋ，Ａｓｏｔｒａ Ｋ，Ｂｌａｃｋ ＫＬ．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００２ ３０１：８３８−８５１を参照されたい。挿入図は、直接的Ｋ_ＡＴＰアクチベータ、硫酸ミノキシジルによるＢＴＢ透過性の調節を示す。使用したインヒビターとしては、ＮＯＳインヒビターであるＬ−ＮＡＭＥ、グアニレートシクラーゼインヒビターＯＤＱ、ホスホジエステラーゼインヒビターであるザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、Ｋ_ＣａチャネルインヒビターであるＩＢＴＸおよびＫ_ＡＴＰチャネルアンタゴニストであるグリベンクラミドが挙げられる。 インビボでの腫瘍毛細血管内皮および腫瘍細胞における小胞輸送の誘導。上列：ＰＢＳ注入ラットにおいて、脳腫瘍の微小血管内皮細胞は非常に少ない小胞（矢印）を示す。ＢＫ注入は、管腔膜陥入による小胞形成（矢印）の増加を引き起こした。平均直径７５〜８０ｎｍを有するこれら小胞は、基底膜と合体し、融合する。ＮＳ−１６１９は、腫瘍の毛細血管内皮細胞質において飲作用性小胞（矢印）の形成を速やかに誘導する。下列：ビヒクル処置ラットの腫瘍細胞にはＨＲＰを担持する小胞は見られない。ＲＧ２腫瘍を有するラットにおいて、ＢＫまたはＮＳ−１６１９の頸動脈内注入、およびＨＲＰ静脈注射後に、電子密度の高いＨＲＰ担持小胞（矢印）が腫瘍細胞において多数みられる。略語：Ａｂ、アルブミン；ＢＭ、基底膜；Ｅ、内皮細胞質；Ｌ、管腔；ＰＶ、飲作用性小胞（矢印）。 転移性脳腫瘍におけるＫＡＴＰチャネルの過剰発現。肺、***、および腎臓を起源とする転移した脳癌細胞は全て、高レベルのＫ_ＡＴＰチャネル発現を有する（左パネル、緑色染色）。その上、腫瘍に隣接する脳の微小血管内皮もまた、高レベルのＫ_ＡＴＰチャネル発現を有する（右パネル、黄色細胞）。 カリウムチャネルアゴニストは、化合物の転移性乳脳腫瘍（ｂｒｅａｓｔ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ）への取り込みを選択的に増強する。転移性乳脳腫瘍モデルを用いてデータを得た。ラットが［^１４Ｃ］ＡＩＢおよび硫酸ミノキシジルを同時に静脈注射された場合、脳腫瘍から採取された組織中の［^１４Ｃ］ＡＩＢのレベルは、食塩水と［^１４Ｃ］ＡＩＢとを注射された場合の約３倍である。腫瘍周囲のおよび反対側脳内の［^１４Ｃ］ＡＩＢのレベルは、ビヒクル処置ラットおよび硫酸ミノキシジル処置ラット間で有意差はない。 カリウムチャネルアゴニストは、化合物の転移性肺脳腫瘍（ｌｕｎｇ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ）への選択的取り込みを増強する。転移性肺脳腫瘍モデルを使用してデータを得た。硫酸ミノキシジルの静脈内同時注射は、特にその腫瘍への［^１４Ｃ］ＡＩＢの取り込みを、腫瘍の周囲の脳または反対側脳に対して約３倍高めた。

Claims (121)

1. 哺乳動物被験体において異常脳領域に治療剤、予防剤または診断剤を送達するための方法であって、該方法は、該治療剤、予防剤、または診断剤が該異常脳領域の細胞に選択的に送達されるように、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータをカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせて、該異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の該治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量を投与する工程；および該治療剤または診断剤を該被験体に投与する工程もまた包含する、方法。
2. 前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの前記アクチベータが、直接的アゴニストである、請求項１に記載の方法。
3. 前記直接的アゴニストが、ミノキシジルまたは硫酸ミノキシジルである、請求項２に記載の方法。
4. 前記直接的アゴニストが、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、リマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ピカルタミド、ジアゾキシドまたはニコランジルである、請求項２に記載の方法。
5. 前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項１に記載の方法。
6. 前記間接的アクチベータが、アデニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項５に記載の方法。
7. 前記アデニリルシクラーゼのアクチベータが、ホルスコリンである、請求項６に記載の方法。
8. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項１に記載の方法。
9. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストが、ＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである、請求項８に記載の方法。
10. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項１に記載の方法。
11. 前記間接的アクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項１０に記載の方法。
12. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、一酸化窒素である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータである、請求項１０に記載の方法。
14. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータが、一酸化炭素、ポルフィリン、金属ポフィリン、ＹＣ−１、ＢＡＹ−２２７２、ＢＡＹ ４１−２２７２、ＢＡＹ ４１−８５４３である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記異常脳領域が腫瘍組織の領域である、請求項１に記載の方法。
16. 前記腫瘍組織が悪性である、請求項１に記載の方法。
17. 前記異常脳領域が、脳卒中によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項１に記載の方法。
18. 前記異常脳領域が、細菌、ウィルスまたはプリオンの感染によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項１に記載の方法。
19. 前記異常脳領域が、神経変性によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項１に記載の方法。
20. 前記異常脳領域が、損傷または外傷によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項１に記載の方法。
21. 前記治療剤が抗増殖剤である、請求項１に記載の方法。
22. 前記抗増殖剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記治療剤が抗脳卒中剤である、請求項１に記載の方法。
24. 前記治療剤が、精神安定剤、抗けいれん薬、抗神経変性剤、アドレナリン作動剤、サイトカイン、治療的タンパク質、免疫毒素、免疫抑制薬、ＤＮＡ発現ベクター、ウィルス粒子または治療的オリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の方法。
25. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
26. 前記治療剤または診断剤が、前記アクチベータと実質的に同時に前記哺乳動物被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
27. 前記アクチベータが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって投与される、請求項１に記載の方法。
28. 前記アクチベータが、頸動脈内注入または頸動脈内注射によって投与される、請求項１に記載の方法。
29. 哺乳動物被験体における異常脳領域に治療剤、予防剤または診断剤を送達するための方法であって、該方法は、該治療剤、予防剤、または診断剤が該異常脳領域の細胞に選択的に送達されるように、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの直接的アゴニストをカルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストと組み合わせてか、またはカルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストと交互に、該異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の該治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量を投与する工程；および該治療剤または診断剤を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
30. 前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの直接的アゴニストが、ミノキシジルまたは硫酸ミノキシジルである、請求項２９に記載の方法。
31. 前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの直接的アゴニストが、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、リマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ピカルタミド、ジアゾキシドまたはニコランジルである、請求項２９に記載の方法。
32. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストが、ＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである、請求項２９に記載の方法。
33. 前記異常脳領域が良性または悪性の腫瘍組織である、請求項２９に記載の方法。
34. 前記異常脳領域が、脳卒中によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項２９に記載の方法。
35. 前記異常脳領域が、細菌、ウィルスまたはプリオンの感染によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項２９に記載の方法。
36. 前記異常脳領域が、神経変性によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項２９に記載の方法。
37. 前記異常脳領域が、損傷または外傷によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項２９に記載の方法。
38. 前記薬剤が抗増殖剤である、請求項２９に記載の方法。
39. 前記抗増殖剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項３８に記載の方法。
40. 前記哺乳動物がヒトである、請求項２９に記載の方法。
41. 前記治療剤または診断剤が、前記直接的アゴニストと実質的に同時に前記哺乳動物被験体に投与される、請求項２９に記載の方法。
42. 前記直接的アゴニストが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって前記哺乳動物被験体に投与される、請求項２９に記載の方法。
43. 前記直接的アゴニストが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって前記哺乳動物被験体に投与される、請求項２９に記載の方法。
44. 哺乳動物被験体における悪性腫瘍に治療剤、予防剤または診断剤を送達するための方法であって、該方法は、該治療剤、予防剤、または診断剤が異常脳領域の細胞に選択的に送達されるように、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータをカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせて、該悪性腫瘍の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の該治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量を投与する工程；および該治療剤または診断剤を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
45. 前記悪性腫瘍が脳に局在する、請求項４４に記載の方法。
46. 前記悪性腫瘍が、前記哺乳動物被験体の***、骨、前立腺、肝臓、肺、喉頭、胆嚢、頭部、頚部、胃、腎臓、皮膚、子宮頚部、結合組織、副腎、膵臓、脊柱、胸郭、腹膜、腸、結腸、直腸、またはリンパ系に局在する請求項４４に記載の方法。
47. 前記哺乳動物がヒトである、請求項４４に記載の方法。
48. 前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項４４に記載の方法。
49. 前記直接的アゴニストが、ミノキシジルまたは硫酸ミノキシジルである、請求項４８に記載の方法。
50. 前記直接的アゴニストが、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、リマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ピカルタミド、ジアゾキシドまたはニコランジルである、請求項４８に記載の方法。
51. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項４４に記載の方法。
52. 前記直接的アゴニストがＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである、請求項５１に記載の方法。
53. 前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項４４に記載の方法。
54. 前記間接的アクチベータが、アデニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項５３に記載の方法。
55. 前記アデニリルシクラーゼのアクチベータがホルスコリンである、請求項５４に記載の方法。
56. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項４４に記載の方法。
57. 前記間接的アクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項５６に記載の方法。
58. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、一酸化窒素である、請求項５７に記載の方法。
59. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータがＮＯ非依存性可溶性グアニリルシクラーゼアクチベータである、請求項５７に記載の方法。
60. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータが、一酸化炭素、ポルフィリン、金属ポフィリン、ＹＣ−１、ＢＡＹ−２２７２、ＢＡＹ ４１−２２７２、ＢＡＹ ４１−８５４３である、請求項５９に記載の方法。
61. 前記薬剤が抗増殖剤である、請求項４４に記載の方法。
62. 前記抗増殖剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項６１に記載の方法。
63. 前記治療剤または診断剤が、前記アクチベータと実質的に同時に前記哺乳動物被験体に投与される、請求項４４に記載の方法。
64. 前記アクチベータが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって前記哺乳動物被験体に投与される、請求項４４に記載の方法。
65. 前記アクチベータが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって前記哺乳動物被験体に投与される、請求項４４に記載の方法。
66. 哺乳動物における異常脳領域に治療剤、予防剤または診断剤を送達するために、該異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の該治療剤、予防剤、または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量での、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータのカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせた使用であって、該治療剤、予防剤または診断剤が該異常脳領域の細胞に選択的に送達される、使用。
67. 前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項６６に記載の使用。
68. 前記直接的アゴニストが、ミノキシジルまたは硫酸ミノキシジルである、請求項６６に記載の使用。
69. 前記直接的アゴニストが、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、リマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ピカルタミド、ジアゾキシドまたはニコランジルである、請求項６６に記載の使用。
70. 前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項６６に記載の使用。
71. 前記間接的アクチベータが、アデニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項７０に記載の使用。
72. 前記アデニリルシクラーゼのアクチベータが、ホルスコリンである、請求項７０に記載の使用。
73. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項６６に記載の使用。
74. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストが、ＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである、請求項６６に記載の使用。
75. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項６６に記載の使用。
76. 前記間接的アクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項７５に記載の使用。
77. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、一酸化窒素である、請求項７６に記載の使用。
78. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータである、請求項７７に記載の使用。
79. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータが、一酸化炭素、ポルフィリン、金属ポフィリン、ＹＣ−１、ＢＡＹ−２２７２、ＢＡＹ ４１−２２７２、ＢＡＹ ４１−８５４３である、請求項７８に記載の使用。
80. 前記異常脳領域が腫瘍組織の領域である、請求項６６に記載の使用。
81. 前記腫瘍組織が悪性である、請求項６６に記載の使用。
82. 前記異常脳領域が、脳卒中によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項６６に記載の使用。
83. 前記異常脳領域が、細菌、ウィルスまたはプリオンの感染によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項６６に記載の使用。
84. 前記異常脳領域が、神経変性によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項６６に記載の使用。
85. 前記異常脳領域が、損傷または外傷によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項６６に記載の使用。
86. 前記治療剤が抗増殖剤である、請求項６６に記載の使用。
87. 前記抗増殖剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項６６に記載の使用。
88. 前記治療剤が抗脳卒中剤である、請求項６６に記載の使用。
89. 前記治療剤が、精神安定剤、抗けいれん薬、抗神経変性剤、アドレナリン作動剤、サイトカイン、治療的タンパク質、免疫毒素、免疫抑制薬、ＤＮＡ発現ベクター、ウィルス粒子または治療的オリゴヌクレオチドである、請求項６６に記載の使用。
90. 前記哺乳動物がヒトである、請求項６６に記載の使用。
91. 前記治療剤または診断剤が、前記アクチベータと実質的に同時に前記哺乳動物被験体に投与される、請求項６６に記載の使用。
92. 前記アクチベータが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって投与される、請求項６６に記載の使用。
93. 前記アクチベータが、頸動脈内注入または頸動脈内注射によって投与される、請求項６６に記載の使用。
94. 哺乳動物における異常脳領域に治療剤、予防剤または診断剤を送達するために、該異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の該治療剤、予防剤、または診断剤に対する透過性を高める薬剤の製造において十分な条件下で、かつ十分な量での、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータのカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせた使用であって、該治療剤、予防剤または診断剤が該異常脳領域の細胞に選択的に送達される、使用。
95. 前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項９３に記載の使用。
96. 前記直接的アゴニストが、ミノキシジルまたは硫酸ミノキシジルである、請求項９４に記載の使用。
97. 前記直接的アゴニストが、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、リマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ピカルタミド、ジアゾキシドまたはニコランジルである、請求項９４に記載の使用。
98. 前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項９４に記載の使用。
99. 前記間接的アクチベータが、アデニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項９７に記載の使用。
100. 前記アデニリルシクラーゼのアクチベータが、ホルスコリンである、請求項９８に記載の使用。
101. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項９４に記載の使用。
102. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストが、ＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである、請求項９４に記載の使用。
103. 前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項９４に記載の使用。
104. 前記間接的アクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項１０２に記載の使用。
105. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、一酸化窒素である、請求項１０３に記載の使用。
106. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータである、請求項１０４に記載の使用。
107. 前記可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータが、一酸化炭素、ポルフィリン、金属ポフィリン、ＹＣ−１、ＢＡＹ−２２７２、ＢＡＹ ４１−２２７２、ＢＡＹ ４１−８５４３である、請求項１０５に記載の使用。
108. 前記異常脳領域が腫瘍組織の領域である、請求項９４に記載の使用。
109. 前記腫瘍組織が悪性である、請求項９４に記載の使用。
110. 前記異常脳領域が、脳卒中によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項９４に記載の使用。
111. 前記異常脳領域が、細菌、ウィルスまたはプリオンの感染によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項９４に記載の使用。
112. 前記異常脳領域が、神経変性によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項９４に記載の使用。
113. 前記異常脳領域が、損傷または外傷によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項９４に記載の使用。
114. 前記治療剤が抗増殖剤である、請求項９４に記載の使用。
115. 前記抗増殖剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項９４に記載の使用。
116. 前記治療剤が抗脳卒中剤である、請求項９４に記載の使用。
117. 前記治療剤が、精神安定剤、抗けいれん薬、抗神経変性剤、アドレナリン作動剤、サイトカイン、治療的タンパク質、免疫毒素、免疫抑制薬、ＤＮＡ発現ベクター、ウィルス粒子または治療的オリゴヌクレオチドである、請求項９４に記載の使用。
118. 前記哺乳動物がヒトである、請求項９４に記載の使用。
119. 前記治療剤または診断剤が、前記アクチベータと実質的に同時に前記哺乳動物被験体に投与される、請求項９４に記載の使用。
120. 前記アクチベータが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって投与される、請求項９４に記載の使用。
121. 前記アクチベータが、頸動脈内注入または頸動脈内注射によって投与される、請求項９４に記載の使用。

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