JP2007262050A - アディポネクチン産生増強剤 - Google Patents
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Abstract
Description
1)下記一般式(1)で示されるフェノール性化合物、及び炭素数8〜22の不飽和脂肪酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含むことを特徴とする、動物脂肪細胞におけるアディポネクチン産生を増強もしくは促進する薬剤。
2)グリセリドが、炭素数8〜22の不飽和脂肪酸の少なくとも1つがグリセロールと結合してなるエステルであることを特徴とする、上記1)に記載の薬剤。
3)低級アルキルエステルが、炭素数8〜22の不飽和脂肪酸のエチル、メチル、プロピル、もしくはブチルエステルであることを特徴とする、上記1)に記載の薬剤。
4)炭素数8〜22の不飽和脂肪酸が4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサヘキサエン酸、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-ドコサペンタエン酸、7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサペンタエン酸、5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、6Z,9Z,12Z,15Z-オクタデカテトラエン酸、α-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、ミリストオレイン酸(シス-9-テトラデセン酸)、2-ドデセン酸、2-デセン酸、3-デセン酸、2-オクテン酸、ゲラン酸(トランス-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン酸)、シトロネル酸(トランス-3,7-ジメチル-6-オクテン酸)又はファルネソイック酸[ (2E,6E,10E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン酸]のいずれか1つ又は2つ以上であることを特徴とする、上記1)〜3)のいずれかに記載の薬剤。
5)さらに、カフェイン、テオフィリン、又はテオブロミンの中から選ばれる1又は2以上のキサンチン誘導体を含有することを特徴とする、上記1)〜4)のいずれかに記載の薬剤。
6)一般式(1)で示されるフェノール性化合物が下記一般式(2)で示されるフェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体であることを特徴とする、上記1)〜5)のいずれかに記載の薬剤。
8) 一般式(1)で示されるフェノール性化合物が下記一般式(4)で示されるホモバニリン酸の誘導体であることを特徴とする、上記1)〜5)のいずれかに記載の薬剤。
9) 一般式(1)で示されるフェノール性化合物が下記一般式(5)で示されるp−クマル酸の誘導体であることを特徴とする、上記1)〜5)のいずれかに記載の薬剤。
10) 一般式(1)で示されるフェノール性化合物が下記一般式(6)で示されるp−ヒドロキシ安息香酸の誘導体であることを特徴とする、上記1)〜5)のいずれかに記載の薬剤。
11) 一般式(1)で示されるフェノール性化合物が下記一般式(7)で示されるバニリルアミン誘導体であることを特徴とする、上記1)〜5)のいずれかに記載の薬剤。
12) 一般式(1)で示されるフェノール性化合物が下記一般式(8)で示されるジンゲロールもしくはその類縁体であることを特徴とする、上記1)〜5)のいずれかに記載の薬剤。
14)一般式(2)で表される化合物が、N-(β-フェネチル)フェルラミド、フェルロイルトリプタミン、フェルロイルチラミン、β-フェネチルフェルレート、フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル、N-(β-フェネチル)カフェイン酸アミド、カフェイン酸フェネチルエステル、フェルラ酸2-(3-インドリル)エチル、N-ベンジルフェルラミド、及びN-(3-フェニルプロピル)フェルラミドから選ばれたものであることを特徴とする、上記6)に記載の薬剤。
15)一般式(3)で表される化合物が、N-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド、4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸3-フェニル-2-プロペニル、N-(3-フェニルプロピル)-3,4-ジヒドロキシベンズアミド、N-(4-フェニルブチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミドから選ばれたものであることを特徴とする、上記7)に記載の薬剤
16)一般式(4)で表される化合物がN-(3-フェニルプロピル)-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセトアミドであることを特徴とする、上記8)に記載の薬剤
17)一般式(5)で表される化合物が、N-(β-フェネチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペンアミド又は3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペン酸3-フェニル-2-プロペニルであることを特徴とする、上記9)に記載の薬剤
18)一般式(6)で表される化合物がN-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシベンズアミドであることを特徴とする、上記10)に記載の薬剤
20)一般式(8)で表される化合物が[6]−ジンゲロールであることを特徴とする、上記12)に記載の薬剤
21)一般式(9)で表される化合物がクルクミンであることを特徴とする、上記13)に記載の薬剤
22) 炭素数8〜22の不飽和脂肪酸又はそのグリセリドもしくは低級アルキルエステルを活性成分として含むことを特徴とする、動物脂肪細胞におけるアディポネクチン産生を増強もしくは促進する薬剤。
23)グリセリドが、炭素数8〜22の不飽和脂肪酸の少なくとも1つがグリセロールと結合してなるエステルであることを特徴とする、上記22)に記載の薬剤。
24)低級アルキルエステルが、炭素数8〜22の不飽和脂肪酸のエチル、メチル、プロピル、もしくはブチルエステルであることを特徴とする、上記22)に記載の薬剤。
26)一般式(1)で表されるフェノール性化合物が、下記一般式(1b)で示される4’−ヒドロキシカルコン誘導体であることを特徴とする、上記1) 〜5)のいずれかに記載の薬剤。
27) 上記26)の一般式(1b)で表される化合物が、4’−ヒドロキシカルコン、イソリキリチゲニン、リコカルコンA、キサントフモール、及びキサントアンゲロールから選ばれたものであることを特徴とする、上記1) 〜5)のいずれかに記載の薬剤。
28)一般式(1b)で示されるカルコン誘導体を活性成分として含むことを特徴とする、動物脂肪細胞におけるアディポネクチン産生を増強もしくは促進する薬剤。
29)さらに、カフェイン、テオフィリン、又はテオブロミンの中から選ばれる1又は2以上のキサンチン誘導体を含有することを特徴とする、上記28)に記載の薬剤。
30)一般式(1b)で表される化合物が、4’−ヒドロキシカルコン、イソリキリチゲニン、リコカルコンA、キサントフモール、及びキサントアンゲロールから選ばれたものであることを特徴とする、上記29)に記載の薬剤。
32)上記1)に記載の一般式(1)で示されるフェノール性化合物、及び炭素数8〜22の不飽和脂肪酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含有することを特徴とする、高脂血症治療剤
33)一般式(1)で示される化合物が一般式(2)で示されるフェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体、もしくは一般式(8)で示される[6]−ジンゲロール又はその類縁体であることを特徴とする上記31)に記載の薬剤。
34)一般式(1)で示される化合物が一般式(2)で示されるフェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体、もしくは一般式(8)で示される[6]−ジンゲロール又はその類縁体であることを特徴とする上記32)に記載の薬剤。
35)炭素数8〜22の不飽和脂肪酸が4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサヘキサエン酸、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-ドコサペンタエン酸、7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサペンタエン酸、5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、6Z,9Z,12Z,15Z-オクタデカテトラエン酸、α-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、ミリストオレイン酸(シス-9-テトラデセン酸)、2-ドデセン酸、2-デセン酸、3-デセン酸、2-オクテン酸、ゲラン酸(トランス-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン酸)、シトロネル酸(トランス-3,7-ジメチル-6-オクテン酸)又はファルネソイック酸[ (2E,6E,10E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン酸]のいずれか1つ又は2つ以上であることを特徴とする、上記31)〜34)のいずれかに記載の薬剤。
36)さらに、カフェイン、テオフィリン、又はテオブロミンの中から選ばれる1又は2以上のキサンチン誘導体を含有することを特徴とする、上記31)〜35)のいずれかに記載の薬剤。
a)下記一般式(2)で示されるフェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体
上記置換基の定義中、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソペンテニルオキシ基等、炭素数1〜10の2価脂肪族炭化水素基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、ビニレン基等のアルキレン基またはアルケニレン基、芳香族炭化水素基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基等、複素環基としては、3−インドリル基、2−インドリル基、5−イミダゾリル基等がそれぞれ例示される。
b)下記一般式(3)で示されるバニリン酸又はプロトカテク酸の誘導体
これら置換基の定義中、アルコキシ基、炭素数1〜10の2価脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記a)と同様である。
c) 下記一般式(4)で示されるホモバニリン酸の誘導体
これら置換基の定義中、炭素数1〜10の2価脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記a)と同様である。
d) 下記一般式(5)で示されるp−クマル酸の誘導体
これら置換基の定義中、炭素数1〜10の2価脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記a)と同様である。
これら置換基の定義中、炭素数1〜10の2価脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記a)と同様である。
f) 下記一般式(7)で示されるバニリルアミン誘導体
これら置換基の定義中、炭素数1〜6の2価脂肪族炭化水素基としては、メチレン基、エチレン基等が挙げられ、アルコキシ基、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記a)と同様である。
g) ジンゲロールもしくはその類縁体。
これら置換基の定義中、炭素数1〜11の2価脂肪族炭化水素基としては、例えばメチレン基、エチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられ、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記a)と同様である。
h) 下記一般式(9)で示されるクルクミンもしくはその誘導体
i) 下記一般式(1b)で示される4’-ヒドロキシカルコン誘導体
ドコサヘキサエン酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoic acid)、
(n-6)ドコサペンタエン酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-docosapentaenoic acid)、
(n-3)ドコサペンタエン酸(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosapentaenoic acid)、
エイコサペンタエン酸(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoic acid)、
アラキドン酸(5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid)、
ステアリドン酸(6Z,9Z,12Z,15Z-octadecatetraenoic acid)、
ホモ-γ-リノレン酸(8Z,11Z,14Z-eicosatrienoic acid)、
α-リノレン酸(9Z, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid)、
γ-リノレン酸(6Z, 9Z, 12Z-octadecatrienoic acid)、
リノール酸(9Z,12Z-octadecadienoic acid)、
オレイン酸(9Z-octadecenoic acid)、
共役リノレン酸(10E, 12Z-octadecadienoic acid
又は9Z, 11E-octadecadienoic acid)、
ミリストオレイン酸(9Z-tetradecenoic acid)、
2-ドデセン酸(2-dodecenoic acid)、
2-デセン酸(2-decenoic acid)、
3-デセン酸(3-decenoic acid)、
2-オクテン酸(2-octenoic acid)、
ゲラン酸(3,7-dimethyl-2E,6E-octadienoic acid)、
シトロネル酸(3,7-dimethyl-6E-octenoic acid)、
ファルネソイック酸(3,7,11-trimethyl-2E,6E,10E-dodecatrienoic acid)
などが挙げられる。これらのうちでは、ドコサヘキサエン酸やエイコサペンタエン酸が最も好ましく用いられるが、これらに限定されるわけではない。また、これらの不飽和脂肪酸をグリセリドとして使用する場合には、これらの脂肪酸の少なくとも1つが結合したエステルであれば、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドのいずれでもよく、また、グリセロール中の不飽和脂肪酸の結合位置は1、2、3位のいずれでもよく、さらにジグリセリド、トリグリセリドの場合には当該不飽和脂肪酸以外の脂肪酸、例えばパルミチン酸やステアリン酸が結合していてもさしつかえない。
10の化合物(N-(β-フェネチル)フェルラミド);一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X =- CH=CH, Y=-CO-NH-基、Z=-CH2CH2-, Q=-C6H5である化合物(一般式(2)中、R1 =-OMe, Y1 =-NH, Z=-CH2CH2-, Q=-C6H5である化合物)。
11の化合物(フェルロイルトリプタミン); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X=-CH=CH-, Y =-CO-NH-基、Z=-CH2CH2-, Q = 3-インドリル基である化合物(一般式(2)中、R1 =-OMe,Y1 =-NH-, Z =-CH2CH2-, Q = 3-インドリル基である化合物)。
12の化合物(フェルロイルチラミン); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X =-CH=CH-, Y=-CO-NH-基, Z =-CH2CH2-, Q = p-ヒドロキシフェニル基である化合物(一般式(2)中、R1 =-OMe, Y1 =-NH-, Z =-CH2CH2-, Q = p-ヒドロキシフェニル基である化合物)。
13の化合物(β-フェネチルフェルレート); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X=-CH=CH-, Y =-CO-O-基, Z =-CH2CH2-, Q =フェニル基である化合物(一般式(2)中、R1 =-OMe, Y1 =-O-, Z =-CH2CH2-, Q =フェニル基である化合物)。
14の化合物(フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X =-CH=CH-, Y =-CO-O-基, Z =-CH2CH=CH-, Q=フェニル基である化合物(一般式(2)中、R1 =-OMe,Y1 =-O-, Z =-CH2CH=CH-, Q =フェニル基である化合物)。
16の化合物(カフェイン酸フェネチルエステル); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =-OH, X =-CH=CH-, Y =-CO-O-基, Z = -CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物(一般式(2)中、R1 =-OH, Y1 =-O-, Z =-CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物)。
17の化合物(N-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X=単結合, Y=-CO-NH-基, Z=-CH2CH2CH2-, Q=-C6H5である化合物(一般式(3)中、R1 =-OMe, Y1 =-NH-, Z =-CH2CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物)。
18の化合物(4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸3-フェニル-2-プロペニル); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X =単結合, Y =-CO-O-, Z =-CH2CH=CH-, Q =-C6H5である化合物(一般式(3)中、R1 =-OMe, Y1 =-O-, Z =-CH2CH=CH-, Q =-C6H5である化合物)。
19の化合物(N-(3-フェニルプロピル)-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセタミド); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X =-CH2-, Y =-CO-NH-基, Z =-CH2CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物(一般式(4)中、Y1 =-NH-, Z=-CH2CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物)。
21の化合物(3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペン酸3-フェニル-2-プロペニル);一般式(1)中、R1 = R2 = R3 = R4 = H, X =-CH=CH-, Y =-CO-O-基, Z =-CH2CH=CH-, Q =-C6H5である化合物(一般式(5)中、Y1 =-O-, Z=-CH2CH=CH-, Q=-C6H5である化合物)。
22の化合物(N-(3-フェニル)-4-ヒドロキシベンザミド); 一般式(1)中、R1= R2= R3 = R4 = H, X=単結合, Y=-CO-NH-基, Z=-CH2CH2CH2-, Q=-C6H5である化合物(一般式(6)中、Y1 =-NH-, Z =-CH2CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物)。
23の化合物(カプサイシン); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X=-CH2-, Y=-NH-CO-基, Z =-(CH2)4CH=C(CH3)CH2-, Q=Hである化合物(一般式(7)中、R1=-OMe, Z =-(CH2)4CH=C(CH3)CH2-, Q =Hである化合物)。
24の化合物 (N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル-3-フェニル-2-プロペンアミド); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X =-CH2-, Y =-NH-CO-基, Z =-CH=CH-, Q =-C6H5である化合物(一般式(7)中、R1=-OMe, Y1=-CH2-, Z =-CH=CH-, Q =-C6H5である化合物)。
26の化合物(クルクミン); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X=-CH=CH-, Y=-CO-基, Z=-CH2COCH=CH-, Q=3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル基である化合物(一般式(9)中、R1 = R2 =-OMeである化合物)。
27の化合物(フェルラ酸2-(3-インドリル)エチル);一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X =-CH=CH-, Y =-CO-O-基, Z =-CH2CH2-, Q =3-インドリル基である化合物(一般式(2)中、R1 =-OMe, Y1 =-O-, Z =-CH2CH2-, Q =3-インドリル基である化合物)。
28の化合物 (N-(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル-3-フェニル-2-プロペンアミド); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OH, X =-CH2-, Y =-NH-CO-基, Z =-CH=CH-, Q =-C6H5である化合物(一般式(7)中、R1=-OH, Y1=-CH2- ,Z =-CH=CH-, Q =-C6H5である化合物)。
29の化合物(N-(3-フェニルプロピル)-3,4-ジヒドロキシベンズアミド); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OH、 X=単結合, Y=-CO-NH-基, Z=-CH2CH2CH2-, Q=-C6H5である化合物(一般式(3)中、R1 =-OH, Y1 =-NH-, Z =-CH2CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物)。
31の化合物(N-(3-フェニルプロピル)フェルラミド);一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X =-CH=CH-, Y =-CO-NH-基, Z=-CH2CH2CH2 -, Q =-C6H5である化合物(一般式(2)中、R1 =-OMe, Y1 =-NH-, Z=-CH2CH2CH2-, Q=-C6H5である化合物)。
32の化合物(N-(4-フェニルブチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X=単結合, Y=-CO-NH-基, Z=-CH2CH2CH2CH2-, Q=-C6H5である化合物(一般式(3)中、R1 =-OMe, Y1 =-NH-, Z =-CH2CH2CH2CH2-, Q=-C6H5である化合物)。
33の化合物 (N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)エチル]-3-フェニル-2-プロペンアミド); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OMe, X =-CH2CH2-, Y =-NH-CO-基, Z =-CH=CH-, Q =-C6H5である化合物(一般式(7)中、R1=-OMe, Y1=-CH2CH-, Z =-CH=CH-, Q=-C6H5である化合物)。
34の化合物(N-[2-(3-インドリル)エチル]カフェイン酸アミド); 一般式(1)中、R1 = R3 = R4 = H, R2 =- OH、 X =-CH=CH-, Y =-CO-NH-基, Z=-CH2CH2-, Q = 3-インドリル基である化合物(一般式(2)中、R1 =-OH, Y1 =-NH-, Z =-CH2CH2-, Q = 3-インドリル基である化合物)。
36の化合物(イソリキリチゲニン);一般式(1)中、R1 = R2 = R3 = H, R4 = -OH, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH=CH-, Q=-p-OH-C6H5である化合物(一般式(1b)中、R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = R8 = R9 =H, R4 = R7 = -OH である化合物)。
37の化合物(キサントフモール);一般式(1)中、R1 = -OMe, R2 = H, R4 = -OH, R3 = -CH2CH=C(CH3)2, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH=CH-, Q=-p-OH-C6H5である化合物(一般式(1b)中、R1 = -OMe, R2 = R5 = R6 = R8 = R9 =H, R4 = R7 = -OH, R3 = -CH2CH=C(CH3)2)。
38の化合物(キサントアンゲロール);一般式(1)中、R1 = R2 = H, R4 = -OH, R3 = -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)2, X=単結合,Y=-CO-基, Z=-CH=CH-, Q=-p-OH-C6H5である化合物(一般式(1b)中、R1 = R2 = R5 = R6 = R8 = R9 =H, R4 = R7 = -OH, R3 = -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)2,である化合物)。
39の化合物(リコカルコンA);一般式(1)中、R1 = R2 = R3 = R4 =H, X=単結合,Y=-CO-基, Z=-CH=CH-, Q=-2-OCH3-4-OH-5-(C(CH3)2CH=CH2)C6H5である化合物(一般式(1b)中、R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = R9 =H, R5 = OCH3, R7 = -OH, R8 = - C(CH3)2CH=CH2,である化合物)。
公知の方法で合成したO-アセチルフェルラ酸クロライドの30gをトルエン350mlに溶かした。この溶液を滴下ロートに入れ、25mlのβ-フェネチルアミンと50mlのピリジンを100mlのトルエンに混合した溶液に氷冷、攪拌下添加した。全量添加後、氷浴を去り、室温で一晩攪拌した。この反応液を2分し分液ロートに入れ500mlの酢酸エチルを加え、150及び100mlの水、150及び100mlの10%クエン酸水溶液、150及び100mlの10%NaHCO3水溶液、100及び50mlの飽和NaCl水溶液で順次洗浄した。有機層を合わせNa2SO4で乾燥後、ロータリー・エバポレーターで濃縮して得たアメ状物質を酢酸エチルから再結晶させ、32.6gのO-アセチル-N-(β-フェネチル)フェルラミドを得た。この全量を500mlのエタノールに溶かし、ヒドラジン一水和物の12mlを入れ、室温に1時間放置した。次いで酢酸を12ml加え、ロータリー・エバポレーターで濃縮した残渣に酢酸エチルの500mlと水100mlを加え、分液ロート中で激しく振とうした。有機層を飽和塩化ナトリウム水の200mlで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリー・エバポレーターで濃縮した油状物をベンゼンから結晶化させ、28.3gのN-(β-フェネチル)フェルラミド(FAPA)を得、このうち12.7 gをエタノールから再結晶させ、10.6 gの針状晶(融点153〜154 ℃)を得た。MS m/z: 297.1355 (M+)(calcd. C18H19NO3=297.1364)。また、NMRスペクトルは下記のシグナルを示し、これにより所期の構造であることを確認した。1H-NMR (CDCl3) δ:2.889 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 3.664 (2H, dt, J = 7 and 6 Hz, CH2), 3.903 (3H, s, OMe), 5.597 (1H, t, J = 6 Hz, NH), 5.896 (1H, s., OH), 6.173 (1H, d, J = 15.5 Hz, CH=CH), 6.894 (1H, d, J = 8 Hz, H-5), 6.968 (1H, d, J = 2 Hz, H-2), 7.041 (1H, dd, J = 8 and 2 Hz, H-6), 7.2 - 7.4 (5H, m, phenyl), 7.539 (1H, d, J = 15.5 Hz, CH=CH)。
30μMのDHAに他の各種フェノール性化合物を組み合わせて上記と同様の実験を行った結果を図3に示す。
また、各種フェノール性化合物、及び高度不飽和脂肪酸として10μMのエイコサペンタエン酸(Cayman社製、EPAと略称)、並びに、さらに、DHAを用いて同様に実験した結果をそれぞれ図4と図5に示す。
さらに、不飽和脂肪酸としてDHAとEPA以外にα-リノレン酸、共役リノレン酸(CL1)等各種の不飽和脂肪酸を遊離酸の状態で、あるいはトリグリセリドもしくはエチルエステルの形で添加した場合の結果を図6に示す。トリグリセリドやエチルエステルの形の場合を含めていずれの場合にも、不飽和脂肪酸とフェノール性化合物の同時添加により、それぞれ単独で用いた場合よりも多量のアディポネクチンが生産されることが確認された。
生姜抽出物(SG)とカフェインのみの組合せによる動物実験の結果を参考例として表11〜表13に示す。マウスの種類及び実験方法は、SGとカフェインの濃度を除き上記したところと同様である。表13においてSG+カフェイン群のデータに付されたアステリスクの**1、**2、**3はそれぞれコントロール群、SG単独群、カフェイン単独群の値より有意に(p<0.01)低いことを示し、†1、†2、†3はそれぞれコントロール群、SG単独群、カフェイン単独群に対してアディポネクチンレベルが有意に高い(p<0.01)ことを示す。これらの結果から、SGとカフェインの併用により、それぞれ単独での使用よりも、血中トリグリセリド濃度がより低下し、アディポネクチンレベルがより上昇することがわかる。
Claims (36)
- 下記一般式(1)で示されるフェノール性化合物、及び炭素数8〜22の不飽和脂肪酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含むことを特徴とする、動物脂肪細胞におけるアディポネクチン産生を増強もしくは促進する薬剤。
- グリセリドが、炭素数8〜22の不飽和脂肪酸の少なくとも1つがグリセロールと結合してなるエステルであることを特徴とする、請求項1に記載の薬剤。
- 低級アルキルエステルが、炭素数8〜22の不飽和脂肪酸のエチル、メチル、プロピル、もしくはブチルエステルであることを特徴とする、請求項1に記載の薬剤。
- 炭素数8〜22の不飽和脂肪酸が4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサヘキサエン酸、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-ドコサペンタエン酸、7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサペンタエン酸、5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、6Z,9Z,12Z,15Z-オクタデカテトラエン酸、α-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、ミリストオレイン酸(シス-9-テトラデセン酸)、2-ドデセン酸、2-デセン酸、3-デセン酸、2-オクテン酸、ゲラン酸(トランス-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン酸)、シトロネル酸(トランス-3,7-ジメチル-6-オクテン酸)又はファルネソイック酸[ (2E,6E,10E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン酸]のいずれか1つ又は2つ以上であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の薬剤。
- さらに、カフェイン、テオフィリン、又はテオブロミンの中から選ばれる1又は2以上のキサンチン誘導体を含有することを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の薬剤。
- 一般式(2)で表される化合物が、N-(β-フェネチル)フェルラミド、フェルロイルトリプタミン、フェルロイルチラミン、β-フェネチルフェルレート、フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル、N-(β-フェネチル)カフェイン酸アミド、カフェイン酸フェネチルエステル、フェルラ酸2-(3-インドリル)エチル、N-ベンジルフェルラミド、及びN-(3-フェニルプロピル)フェルラミドから選ばれたものであることを特徴とする、請求項6に記載の薬剤。
- 一般式(3)で表される化合物が、N-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド、4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸3-フェニル-2-プロペニル、N-(3-フェニルプロピル)-3,4-ジヒドロキシベンズアミド、N-(4-フェニルブチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミドから選ばれたものであることを特徴とする、請求項7に記載の薬剤
- 一般式(4)で表される化合物がN-(3-フェニルプロピル)-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセトアミドであることを特徴とする、請求項8に記載の薬剤
- 一般式(5)で表される化合物が、N-(β-フェネチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペンアミド又は3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペン酸3-フェニル-2-プロペニルであることを特徴とする、請求項9に記載の薬剤
- 一般式(6)で表される化合物がN-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシベンズアミドであることを特徴とする、請求項10に記載の薬剤
- 一般式(7)で表される化合物が、カプサイシン、N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル-3-フェニル-2-プロペンアミド、N-(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル-3-フェニル-2-プロペンアミド、N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)エチル]-3-フェニル-2-プロペンアミドから選ばれた化合物であることを特徴とする、請求項11に記載の薬剤
- 一般式(8)で表される化合物が[6]−ジンゲロールであることを特徴とする、請求項12に記載の薬剤
- 一般式(9)で表される化合物がクルクミンであることを特徴とする、請求項13に記載の薬剤
- 炭素数8〜22の不飽和脂肪酸又はそのグリセリドもしくは低級アルキルエステルを活性成分として含むことを特徴とする、動物脂肪細胞におけるアディポネクチン産生を増強もしくは促進する薬剤。
- グリセリドが、炭素数8〜22の不飽和脂肪酸の少なくとも1つがグリセロールと結合してなるエステルであることを特徴とする、請求項22に記載の薬剤。
- 低級アルキルエステルが、炭素数8〜22の不飽和脂肪酸のエチル、メチル、プロピル、もしくはブチルエステルであることを特徴とする、請求項22に記載の薬剤。
- 炭素数8〜22の不飽和脂肪酸が4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサヘキサエン酸、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-ドコサペンタエン酸、7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサペンタエン酸、5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、6Z,9Z,12Z,15Z-オクタデカテトラエン酸、α-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、ミリストオレイン酸(シス-9-テトラデセン酸)、2-ドデセン酸、2-デセン酸、3-デセン酸、2-オクテン酸、ゲラン酸(トランス-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン酸)、シトロネル酸(トランス-3,7-ジメチル-6-オクテン酸)又はファルネソイック酸[ (2E,6E,10E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン酸]のいずれか1つ又は2つ以上であることを特徴とする、請求項22〜24のいずれかに記載の薬剤。
- 一般式(1b)で表される化合物が、4’−ヒドロキシカルコン、イソリキリチゲニン、リコカルコンA、キサントフモール、及びキサントアンゲロールから選ばれたものであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の薬剤。
- 一般式(1b)で示されるカルコン誘導体を活性成分として含むことを特徴とする、動物脂肪細胞におけるアディポネクチン産生を増強もしくは促進する薬剤。
- さらに、カフェイン、テオフィリン、又はテオブロミンの中から選ばれる1又は2以上のキサンチン誘導体を含有することを特徴とする、請求項28に記載の薬剤。
- 一般式(1b)で表される化合物が、4’−ヒドロキシカルコン、イソリキリチゲニン、リコカルコンA、キサントフモール、及びキサントアンゲロールから選ばれたものであることを特徴とする、請求項28又は29に記載の薬剤。
- 請求項1に記載の一般式(1)で示されるフェノール性化合物、及び炭素数8〜22の不飽和脂肪酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含有することを特徴とする、2型糖尿病血糖降下剤
- 請求項1に記載の一般式(1)で示されるフェノール性化合物、及び炭素数8〜22の不飽和脂肪酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含有することを特徴とする、高脂血症治療剤
- 一般式(1)で示される化合物が一般式(2)で示されるフェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体、もしくは一般式(8)で示される[6]−ジンゲロール又はその類縁体であることを特徴とする請求項31に記載の薬剤。
- 一般式(1)で示される化合物が一般式(2)で示されるフェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体、もしくは一般式(8)で示される[6]−ジンゲロール又はその類縁体であることを特徴とする請求項32に記載の薬剤。
- 炭素数8〜22の不飽和脂肪酸が4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサヘキサエン酸、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-ドコサペンタエン酸、7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサペンタエン酸、5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、6Z,9Z,12Z,15Z-オクタデカテトラエン酸、α-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、ミリストオレイン酸(シス-9-テトラデセン酸)、2-ドデセン酸、2-デセン酸、3-デセン酸、2-オクテン酸、ゲラン酸(トランス-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン酸)、シトロネル酸(トランス-3,7-ジメチル-6-オクテン酸)又はファルネソイック酸[ (2E,6E,10E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン酸]のいずれか1つ又は2つ以上であることを特徴とする、請求項31〜34のいずれかに記載の薬剤。
- さらに、カフェイン、テオフィリン、又はテオブロミンの中から選ばれる1又は2以上のキサンチン誘導体を含有することを特徴とする、請求項31〜35のいずれかに記載の薬剤。
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JP5246833B2 (ja) | 2013-07-24 |
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