JP2006522779A - 4−置換キノリン誘導体、その調製方法、中間体及び医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規な4−置換キノリン誘導体及びその塩、その調製方法及びその中間体を提供すると共に、4−置換キノリン誘導体及びその塩を有効成分とする抗菌剤を提供すること。
【解決手段】抗菌剤として活性の高い、
一般式(I)
【化21】
〔式中、X1、X2、X3、X4及びX5はそれぞれ、>C−R’1〜>C−R’5を表すか、又は、そのうちの1つだけがNを表し、YはCHR、CO、CROH、CRNH2、CRF又はCF2を表し、Rは水素又はアルキルであり、mは1、2又は3であり、nは0、1又は2であり、ZはCH2であるか、又はZはO、S、SOもしくはSO2を表し、Zが後者の場合には、nは2に等しく、R2は−CO2R、−CH2CO2R、−CH2−CH2CO2R、−CH2OH又は−CH2−CH2OHを表し、Rは上に定義されるとおりであり、R3はフェニル、ヘテロアリール又はalk−R°3であり、ここでalkはアルキルであり、R°3は種々の基を表し、場合により酸素化、硫黄化、又はアミノ化されている〕で表される、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態又はこれらの形態の混合物であり、任意には、syn形態、anti形態又はこれらの混合物であってもよい4−置換キノリン誘導体及びその塩。
【解決手段】抗菌剤として活性の高い、
一般式(I)
【化21】
〔式中、X1、X2、X3、X4及びX5はそれぞれ、>C−R’1〜>C−R’5を表すか、又は、そのうちの1つだけがNを表し、YはCHR、CO、CROH、CRNH2、CRF又はCF2を表し、Rは水素又はアルキルであり、mは1、2又は3であり、nは0、1又は2であり、ZはCH2であるか、又はZはO、S、SOもしくはSO2を表し、Zが後者の場合には、nは2に等しく、R2は−CO2R、−CH2CO2R、−CH2−CH2CO2R、−CH2OH又は−CH2−CH2OHを表し、Rは上に定義されるとおりであり、R3はフェニル、ヘテロアリール又はalk−R°3であり、ここでalkはアルキルであり、R°3は種々の基を表し、場合により酸素化、硫黄化、又はアミノ化されている〕で表される、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態又はこれらの形態の混合物であり、任意には、syn形態、anti形態又はこれらの混合物であってもよい4−置換キノリン誘導体及びその塩。
Description
本発明は、抗菌剤として活性の高い
一般式(I)
一般式(I)
で表される4−置換キノリン誘導体に関する。本発明はさらに、その調製方法及び中間体及びかかる誘導体を含有する医薬組成物に関する。
特許文献1および2において、
一般式
一般式
または
一般式
一般式
〔式中:R1基は、特に、アルコキシ(C1〜6)であり、R2は水素であり、R3は2又は3の位置にあり、チオール、ハロゲン、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルカルボニル、及び場合によりアルキルで置換されたヒドロキシルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されてもよいアルキル(C1〜6)を表し、R4は−CH2−R5基であり、ここで、R5は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、テトラヒドロフリル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換されたフェニルアルケニル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、及び場合により置換されたヘテロアロイル等から選択され、nは0〜2であり、mは1又は2であり、A及びBは特に、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、NR11、又はCR6R7であり、ここでR6及びR7は、H、チオール、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、アルケニル、アルケニルカルボニル、ヒドロキシル又はアミノを表し、Z1〜Z5はN又はCR1aなどである〕で表される抗菌性のキノリルプロピルピペリジン誘導体が記載されている。
WO99/37635号公報
WO00/43383号公報
他の出願、特に特許文献3〜9は、同分野で活性の高い、特に3位で置換されるか4位で二基置換された他の4−(キノリルプロプル)ピペリジン誘導体を記載する。特許文献10は、さらに、心臓血管分野において活性の高い関連誘導体を記載する。
WO00/21952号公報
WO00/21948号公報
WO01/07432号公報
WO01/07433号公報
WO03/010138号公報
WO02/40474号公報
WO02/072572号公報
EP30044号公報
ピペリジン環が上述の式(I)のように修飾されている、この種の誘導体は現在まで開示されていない。
一般式(I)〔式中:
X1、X2、X3、X4及びX5はそれぞれ、>C−R’1〜>C−R’5を表すか、又は多くともそれらの1つが窒素原子を表し、
R1、R’1、R’2、R’3、R’4及びR’5は同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニルチオ基、一環式もしくは二環式のヘテロアリール又はヘテロアリールチオ基、OH基、SH基、アルキルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アシルチオ基、シアノ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、−NRaRb基又は−CONRaRb基(ここでRa及びRbはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリールを表すか、又はRa及びRbはそれらに結合する窒素原子と共に5又は6員環のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、O、S及びNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、場合により、アルキル、フェニル又は一環式もしくは二環式のヘテロアリール置換基を前記窒素原子上に保有するか、又は場合により、前記硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル状態に酸化されている)を表すか、又はフルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−NRaRb又は−CONRaRb(ここでRa及びRbは上に定義されるとおりである)で置換されたメチレン基を表すか、
又はフェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルメチルオキシを表すか、又はR1は、ジフルオロメトキシ、又は、−CmF2m+1、−SCmF2m+1もしくは−OCmF2m+1構造(これらの構造中、mは1〜6の整数を表す)を有する基を表すか、
又はR’5はトリフルオロアセチルを表してもよく、
mは1、2、又は3に等しく、
nは0、1、又は2に等しく、
Yは、CHR、CO、CROH、CRNH2、CRF又はCF2基を表し、Rは水素原子又はアルキル(C1〜6)基を表し、
ZはCH2基を表すか、又は酸素原子、硫黄原子、SO基もしくはSO2基を表し、後者の場合には、nは2に等しく、
R2は、−CO2R、−CH2CO2R、−CH2−CH2CO2R、−CH2OH又は−CH2−CH2OH基を表し、Rは上に定義されるとおりであり、
R3は、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、又はalk−R°3基を表し、ここで、alkはアルキレン基であり、R°3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、−N−(フェニル)2、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキル−スルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である)、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、NRaRb又は−CONRaRb基(ここでRa及びRbは、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリールを表すか、Ra又はRbのうちの1つは、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシを表すか、又はRa及びRbはそれらに結合する窒素原子と共に5又は6員環のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、O、S及びNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、場合により、アルキル、フェニル又は一環式もしくは二環式のヘテロアリール置換基を前記窒素原子上に保有するか、又は場合により、前記硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル状態に酸化されている)を表すか、又はR°3は、−CR’b=CR’c−R’a(ここで、R’aは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを表し、ここで、ヘテロアリール部分は一環式もしくは二環式の、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル(上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である)、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルを表し、R’b及びR’cはそれぞれ、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す)を表すか、又はR3は、−C≡C−Rd基(ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である)を表すか、又はR°3は、−CF2−フェニル又は一環式もしくは二環式の−CF2−ヘテロアリール基を表し、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又は上述の一部分が、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−NRaRb(ここでRa及びRbは上に定義されるとおりである)、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルから選択される1〜4個の置換基によって環上で置換されており、前記アルキル又はアシル基及びそれらの一部分が、(他に特定されない限り)直鎖又は分枝鎖の形態中に1〜10個の炭素原子を含有し、前記シクロアルキル基は3〜6個の炭素原子を含有している。〕で表される、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合により、syn形態、anti形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物又はその塩が非常に有効な抗菌剤であることを本発明者は見出し、本発明の主題を構成する。
X1、X2、X3、X4及びX5はそれぞれ、>C−R’1〜>C−R’5を表すか、又は多くともそれらの1つが窒素原子を表し、
R1、R’1、R’2、R’3、R’4及びR’5は同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニルチオ基、一環式もしくは二環式のヘテロアリール又はヘテロアリールチオ基、OH基、SH基、アルキルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アシルチオ基、シアノ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、−NRaRb基又は−CONRaRb基(ここでRa及びRbはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリールを表すか、又はRa及びRbはそれらに結合する窒素原子と共に5又は6員環のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、O、S及びNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、場合により、アルキル、フェニル又は一環式もしくは二環式のヘテロアリール置換基を前記窒素原子上に保有するか、又は場合により、前記硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル状態に酸化されている)を表すか、又はフルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−NRaRb又は−CONRaRb(ここでRa及びRbは上に定義されるとおりである)で置換されたメチレン基を表すか、
又はフェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルメチルオキシを表すか、又はR1は、ジフルオロメトキシ、又は、−CmF2m+1、−SCmF2m+1もしくは−OCmF2m+1構造(これらの構造中、mは1〜6の整数を表す)を有する基を表すか、
又はR’5はトリフルオロアセチルを表してもよく、
mは1、2、又は3に等しく、
nは0、1、又は2に等しく、
Yは、CHR、CO、CROH、CRNH2、CRF又はCF2基を表し、Rは水素原子又はアルキル(C1〜6)基を表し、
ZはCH2基を表すか、又は酸素原子、硫黄原子、SO基もしくはSO2基を表し、後者の場合には、nは2に等しく、
R2は、−CO2R、−CH2CO2R、−CH2−CH2CO2R、−CH2OH又は−CH2−CH2OH基を表し、Rは上に定義されるとおりであり、
R3は、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、又はalk−R°3基を表し、ここで、alkはアルキレン基であり、R°3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、−N−(フェニル)2、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキル−スルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である)、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、NRaRb又は−CONRaRb基(ここでRa及びRbは、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリールを表すか、Ra又はRbのうちの1つは、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシを表すか、又はRa及びRbはそれらに結合する窒素原子と共に5又は6員環のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、O、S及びNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、場合により、アルキル、フェニル又は一環式もしくは二環式のヘテロアリール置換基を前記窒素原子上に保有するか、又は場合により、前記硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル状態に酸化されている)を表すか、又はR°3は、−CR’b=CR’c−R’a(ここで、R’aは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを表し、ここで、ヘテロアリール部分は一環式もしくは二環式の、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル(上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である)、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルを表し、R’b及びR’cはそれぞれ、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す)を表すか、又はR3は、−C≡C−Rd基(ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である)を表すか、又はR°3は、−CF2−フェニル又は一環式もしくは二環式の−CF2−ヘテロアリール基を表し、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又は上述の一部分が、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−NRaRb(ここでRa及びRbは上に定義されるとおりである)、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルから選択される1〜4個の置換基によって環上で置換されており、前記アルキル又はアシル基及びそれらの一部分が、(他に特定されない限り)直鎖又は分枝鎖の形態中に1〜10個の炭素原子を含有し、前記シクロアルキル基は3〜6個の炭素原子を含有している。〕で表される、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合により、syn形態、anti形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物又はその塩が非常に有効な抗菌剤であることを本発明者は見出し、本発明の主題を構成する。
上記の基がハロゲン原子を表すかハロゲン原子を保有する場合、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、好ましくはフッ素である。
上記の一般式において、基が一環式又は二環式のヘテロアリールを表すか一環式又は二環式のヘテロアリールを保有する場合、ヘテロアリールは5〜10員環を含有し、上に列挙される置換基によって場合により置換された、チエニル、フリル、ピローリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾキサゾリル及びベンズイミダゾリルから(制限なく)選択されてもよい。
一般式(I)で表される化合物の中で、X1、X2、X3、X4及びX5は上に定義されるとおりであり、
R1、R’1、R’2、R’3、R’4及びR’5は、同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、又はアルキルオキシで置換されたメチレン基を表し:
Yは、CH2、CHOH、CHF、CHNH2又はC=O基を表し、
mは1に等しく、
nは上に定義されるとおりであり、
ZはCH2基であるか又は酸素原子であり、後者の場合において、nは2に等しく、
R2は上に定義されるとおりであり、
R3は、alk−R°3基を表し、ここで、alkはアルキレン基であり、R°3は、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、−NRaRb又は−CONRaRb(ここでRa及びRbは上において定義されるとおりである)を表すか、又はR°3は、−CR’b=CR’c−R’a(ここでR’aは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロ−アリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、又はフェニルチオを表し、ここでR’b及び
R’cは、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す)を表すか、又はR°3は、−C≡C−Rd基(ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキルである)を表すか、又はR°3は−CF2−フェニル基又は−CF2−ヘテロアリール基を表し、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又は上述の一部分が、場合により上において想定されているように置換されている、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合により、syn形態、anti形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物またはその塩が挙げられる。
さらに特定的には、
X1、X2、X3、X4及びX5はそれぞれ>C−R’1〜>C−R’5を表し、
R1、R’1、R’2、R’3、R’4及びR’5は同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、又はアルキルオキシで置換されたメチレン基を表し、
YはCH2、CHOH、CHF、CHNH2又はC=O基を表し、
mは1に等しく、
nは上において定義されるとおりであり、
ZはCH2基であるか又はZは酸素原子であり、後者の場合において、nは2に等しく、
R2は上に定義されるとおりであり、
R3は、alk−R°3基を表し、ここで、alkはアルキレン基であり、R°3は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキル−チオを表すか、又はR°3は、−CR’b=CR’c−R’a(ここでR’aは、フェニル、フェニルアルキル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールチオ、又はフェニルチオを表し、ここでR’b及びR’cは、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す)を表すか、又はR°3は、−C≡C−Rd基(ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキルを表す)を表し、
上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式であり、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又は上述の一部分が、場合により上において想定されているように置換されている、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合により、syn形態又はanti形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物及びその塩が挙げられる。
R1、R’1、R’2、R’3、R’4及びR’5は、同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、又はアルキルオキシで置換されたメチレン基を表し:
Yは、CH2、CHOH、CHF、CHNH2又はC=O基を表し、
mは1に等しく、
nは上に定義されるとおりであり、
ZはCH2基であるか又は酸素原子であり、後者の場合において、nは2に等しく、
R2は上に定義されるとおりであり、
R3は、alk−R°3基を表し、ここで、alkはアルキレン基であり、R°3は、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、−NRaRb又は−CONRaRb(ここでRa及びRbは上において定義されるとおりである)を表すか、又はR°3は、−CR’b=CR’c−R’a(ここでR’aは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロ−アリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、又はフェニルチオを表し、ここでR’b及び
R’cは、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す)を表すか、又はR°3は、−C≡C−Rd基(ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキルである)を表すか、又はR°3は−CF2−フェニル基又は−CF2−ヘテロアリール基を表し、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又は上述の一部分が、場合により上において想定されているように置換されている、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合により、syn形態、anti形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物またはその塩が挙げられる。
さらに特定的には、
X1、X2、X3、X4及びX5はそれぞれ>C−R’1〜>C−R’5を表し、
R1、R’1、R’2、R’3、R’4及びR’5は同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、又はアルキルオキシで置換されたメチレン基を表し、
YはCH2、CHOH、CHF、CHNH2又はC=O基を表し、
mは1に等しく、
nは上において定義されるとおりであり、
ZはCH2基であるか又はZは酸素原子であり、後者の場合において、nは2に等しく、
R2は上に定義されるとおりであり、
R3は、alk−R°3基を表し、ここで、alkはアルキレン基であり、R°3は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキル−チオを表すか、又はR°3は、−CR’b=CR’c−R’a(ここでR’aは、フェニル、フェニルアルキル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールチオ、又はフェニルチオを表し、ここでR’b及びR’cは、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す)を表すか、又はR°3は、−C≡C−Rd基(ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキルを表す)を表し、
上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式であり、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又は上述の一部分が、場合により上において想定されているように置換されている、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合により、syn形態又はanti形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物及びその塩が挙げられる。
本発明の主題にとって、最も特定的なものは、一般式(I)の化合物の中で、以下の名称を有するもので、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合により、syn形態、anti形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物またはその塩の一つである。
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−ヒドロキシ−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルオキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]アゼチジン−3−カルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−ヒドロキシ−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]アゼチジン−3−カルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−ヒドロキシ−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルオキシ)エチル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル})]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸。
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−ヒドロキシ−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルオキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]アゼチジン−3−カルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−ヒドロキシ−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]アゼチジン−3−カルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−ヒドロキシ−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルオキシ)エチル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル})]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸。
本発明によれば、一般式(I)の生成物は、鎖R3と
一般式(II)
一般式(II)
〔式中、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、Y、Z、m及びnは上述のように定義され、R2はカルボキシル基を有する場合には保護される〕
で表される4−置換キノリン誘導体とを縮合し、場合により、その後にカルボキシル基を保護する基を除去し、場合により鏡像異性体形態もしくはジアステレオ異性体形態に分割し、及び/又は、場合により、syn形態又はanti形態に分割し、場合により得られた生成物を塩に変換することにより得ることができる。
で表される4−置換キノリン誘導体とを縮合し、場合により、その後にカルボキシル基を保護する基を除去し、場合により鏡像異性体形態もしくはジアステレオ異性体形態に分割し、及び/又は、場合により、syn形態又はanti形態に分割し、場合により得られた生成物を塩に変換することにより得ることができる。
鎖R3とヘテロ環の窒素との縮合が、有利には、
一般式(IIa)
一般式(IIa)
〔式中、R3は上に定義されるとおりであり、Xは、ハロゲン原子、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基又はp−トルエンスルホニル基を表す〕
で示される誘導体の作用によって行われ、その手順は、無水、好ましくは不活性の媒体中、有機溶媒、例えば、アミド(例えばジメチルホルムアミド)、ケトン(例えばアセトン)又はニトリル(例えばアセトニトリル)中で、塩基、例えば、窒素有機塩基(例えばトリエチルアミン)又は無機塩基(例えばアルカリ金属炭酸塩、炭酸カリウムカーボネート)の存在下で、20℃〜溶媒の還流温度の間の温度で行われる。一般式(II)で示される誘導体のピロリジン環の窒素原子は、場合により、分子の残り部分又は反応と適合性のある従来の方法に従って保護される。その保護は、例えば、t−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される保護基を用いて行われ、この窒素原子は式(IIa)の誘導体との縮合前に、特に酸加水分解によって解放される。
で示される誘導体の作用によって行われ、その手順は、無水、好ましくは不活性の媒体中、有機溶媒、例えば、アミド(例えばジメチルホルムアミド)、ケトン(例えばアセトン)又はニトリル(例えばアセトニトリル)中で、塩基、例えば、窒素有機塩基(例えばトリエチルアミン)又は無機塩基(例えばアルカリ金属炭酸塩、炭酸カリウムカーボネート)の存在下で、20℃〜溶媒の還流温度の間の温度で行われる。一般式(II)で示される誘導体のピロリジン環の窒素原子は、場合により、分子の残り部分又は反応と適合性のある従来の方法に従って保護される。その保護は、例えば、t−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される保護基を用いて行われ、この窒素原子は式(IIa)の誘導体との縮合前に、特に酸加水分解によって解放される。
一般式(IIa)の誘導体において、Xが塩素、臭素又はヨウ素原子が好ましい。
一般式(II)で示される誘導体と一般式(IIa)で示される誘導体との間の縮合を行うことが可能な条件は、特許文献8にも記載されている。
R3が−alk−Ro 3基を表し、Ro 3が−C≡C−Rd基を表し、Rdが上記のとおりである場合には、中間段階として式HC≡C−alk−Xで表されるアルキニル・ハライドと縮合され、ついで、適当なRd基が得られたアルキンと縮合される。
R3が−alk−R°3基を表し、alkがアルキル基であり、及びR°3が、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ又はヘテロアリールアミノ基を表す場合、最初に、一般式(IIa)で表される生成物の反応について記述した条件下で、鎖HO−alk−X(ここで、Xはハロゲン原子,好ましくはヨウ素原子である)を縮合し、次いで、場合により、得られたヒドロキシアルキル鎖をハロアルキル、メタンスルホニルアルキル又はp−トルエンスルホニルアルキル鎖に変換し、最終的に、塩基性媒体中で、構造R°3H又はR°3H2を有する芳香族誘導体を生じさせて、鎖を構築することも可能である。
R3が−alk−R°3基を表し、alkがアルキル基であり、及びR°3が、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ又はヘテロアリールアミノ基を表す場合、最初に、一般式(IIa)で表される生成物の反応について記述した条件下で、鎖HO−alk−X(ここで、Xはハロゲン原子,好ましくはヨウ素原子である)を縮合し、次いで、場合により、得られたヒドロキシアルキル鎖をハロアルキル、メタンスルホニルアルキル又はp−トルエンスルホニルアルキル鎖に変換し、最終的に、塩基性媒体中で、構造R°3H又はR°3H2を有する芳香族誘導体を生じさせて、鎖を構築することも可能である。
ヒドロキシル化された鎖をハロアルキル又はp−トルエンスルホニル鎖に変換することは、従来のハロゲン化方法又はスルホニル化方法に従って行われる。特に、塩化チオニルのようなハロゲン化剤、リンのハロゲン化誘導体(例えばリントリクロリド又はトリブロミド)又は例えばメタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドもしくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなスルホニル化剤が作用を生じさせる。反応は塩素化溶媒(例えばジクロロメタン又はクロロホルム)のような有機溶媒中で、0〜60℃の温度で行われる。ある場合には、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下でこの手順を行うことが有利である。
前記芳香族誘導体R°3H又はR°3H2を生成する反応は、有利には、一般式(IIa)の誘導体の作用について上記記載されているように、アミド(例えばジメチルホルムアミド)、ケトン(例えばアセトン)又はニトリル(例えばアセトニトリル)等の有機溶媒中で、塩基、例えば、窒素有機塩基(例えばトリエチルアミン)又は無機塩基(例えば炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩)の存在下で、20℃〜溶媒の還流温度の間の温度で行われる。ヨウ化カリウムの存在下でこの手順を行うことが有利である場合がある。脱水条件下で、例えばジイソプロピルカルボジイミド及びトリフェニルホスフィンの存在下で、この手順をエーテル(例えばテトラヒドロフラン)中で行うことも可能である。
R3基がカルボキシル又はアミノ置換基を保有する場合、これらは事前に保護され、次いで反応後に解放される。この手順は、分子の残りの部分に悪影響を与えない当業者に周知の方法、特に、非特許文献1または2に記載される方法に従って行われる。
T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第2編),A.Wiley−Interscience Publication(1991) Mc Omie,Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press(1973)
R3基がカルボキシル又はアミノ置換基を保有する場合、これらは事前に保護され、次いで反応後に解放される。この手順は、分子の残りの部分に悪影響を与えない当業者に周知の方法、特に、非特許文献1または2に記載される方法に従って行われる。
T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第2編),A.Wiley−Interscience Publication(1991) Mc Omie,Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press(1973)
R2が保持する保護されたカルボキシル基は、容易に加水分解可能なエステルから選択してもよい。例として、メチル、ベンジル又はtert−ブチルエステル、あるいは、フェニルプロピル又は−2−プロペニルエステルが挙げられる。場合により、カルボキシル基の保護は、反応と同時に行われる。
場合により、アミノ基の保護は、上の参考文献において述べられる従来の保護基を用いて行われる。
これらの保護基の導入及び除去は、当業者に公知の方法に従って行われる。本発明によれば、一般式(I)で表される誘導体(ここで、R2が、ヒドロキシルメチル又はヒドロキシエチルである)は、R2がカルボキシル、カルボキシメチル、保護されたカルボキシル又は保護されたカルボキシメチルである誘導体に適切な還元剤を作用させて調製される。ケトン官能基が存在する場合には、中間的に保護されるべきである。さらに本発明によれば、一般式(I)で表される誘導体(ここで、R2がカルボキシメチル又はカルボキシエチルである)は、ハロゲン化剤又はトシル化剤の作用、次いでシアノ化剤の作用、最後にニトリルの加水分解によって、R2がヒドロキシルメチル又はヒドロキシエチルである誘導体から調製されることができる。
分子の残りの部分に悪影響を与えない従来の方法に従って、特に、ヒドリド(例えば、リチウムアルミニウムヒドリド又はジイソブチルアルミニウムヒドリド)の作用によって、エーテル(例えばテトラヒドロフラン)のような溶媒中で、20〜60℃の温度で、保護されたカルボキシルの還元を行うことが可能である。ケトン官能基は、当業者に公知の従来の方法に従って、特に環状又は非環状アセタールを経由して、保護され、次いで、脱保護される。
遊離カルボキシルの還元は、当業者に公知の方法に従って、例えば、ロジウム−又はルテニウム−ベースの触媒の存在下での水素化によって、Lewis酸の存在化でのナトリウムボロヒドリドの作用によって、又はエーテル存在下でのリチウムアルミニウムヒドリドの作用によって行われることができる。好ましくは、ケトン官能基はこの場合は、中間段階で保護される。
ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル基のカルボキシメチル又はカルボキシエチル基への変換は、分子の残りの部分に悪影響を与えない従来の方法に従って行なわれ、特に、対応するシアノメチル誘導体を調製し、その後ニトリルの加水分解を行う目的で、塩化チオニル、三塩化リン、又は三臭化リンのようなハロゲン化剤又はトシル化剤の作用によって、その後、アルカリ金属シアン化物、例えばシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムの作用によって行われる。
ハロゲン化は、塩素化溶媒(例えばジクロロメタン又はクロロホルム)中で、0℃〜溶媒の還流温度で行なわれることができる。
本発明によれば、一般式(II)(YがCHR基である)で表される生成物の調製は、
一般式(III)
一般式(III)
〔式中、R1、X1、X2、X3、X4及びX5は上において定義されるとおりであり、Halはハロゲン原子を表す〕
で表されるヘテロ芳香族誘導体と、
一般式(IV)
で表されるヘテロ芳香族誘導体と、
一般式(IV)
〔式中、Pは保護基であり、R、Z、m、n及びR2は上において定義されるとおりであるか、又はR2がカルボン酸官能基を表すか又は保有する場合、R2は保護された基を表す〕で表される誘導体とを縮合し、その後、保護基を除去することにより、及び/又は、次の操作で、得られた一般式(II)で表される二環式芳香族の置換基の変換によって、R1、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’基を保有する所定の誘導体を得ることにより、場合によっては、分子中にまだ存在する保護基を除去することにより行なわれる。
Pは、反応に対して適合性のある、窒素原子を保護する任意の基(例えばt−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル)であってよい。酸官能基を保護する基は、分子の残りの部分に悪影響を与えずに導入及び除去される従来の基、特に上述の参考文献において述べられるものから選択される。
この反応は、特に、一般式(II)で表される誘導体に、エーテル(例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン)のような溶媒中、−20〜20℃の温度で有機ボラン(例えば9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)を、次いで、非特許文献3に記載される方法と類似の方法によって、一般式(III)(Halは塩素原子又は好ましくは臭素もしくはヨウ素原子を表す)で表される二環式誘導体を連続的に作用させることによって行われることができる。反応は、一般的に、パラジウム塩(例えば、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド)とリン酸カリウムのような塩基の存在下で、20℃〜溶媒の還流温度で行われる。
Suzukiら Pure and Appl.Chem.,57,1749(1985)
Suzukiら Pure and Appl.Chem.,57,1749(1985)
本発明によれば、一般式(II)(YがCROH基を表す)の生成物は、塩基媒体中で対応する誘導体(YがCHR基である)の酸化によって調製されてもよい。酸化は、好ましくは不活性溶媒(例えばジメチルスルホキシド)中で、tert−ブタノールとカリウム又はナトリウムtert−ブトキシドの存在下で、0〜100℃の温度で酸素を作用させることによって行われる。
一般式(II)で表される誘導体(YがCRF又はCF2基である)は、それぞれYがCROH基である誘導体又はYがカルボニル基である誘導体のフッ素化によって調製してもよい。反応は、フッ化硫黄[例えば、アミノサルファートリフルオリドの存在下(ジエチルアミノサルファートリフルオリド(例えば、非特許文献4)、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(Deoxofluor(登録商標))、モルホリノサルファートリフルオリド)又はサルファーテトラフルオリドの存在下(非特許文献5)]の存在下で行なわれる。フッ素化反応はさらに、ヘキサフルオロプロピルジエチルアミン(特許文献11)又はN−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ジエチルアミンのようなフッ素化剤を用いて行われてもよい。
Tetrahedron,44,2875(1988) J.Org.Chem.,40,3808(1975) JP2039546
Tetrahedron,44,2875(1988) J.Org.Chem.,40,3808(1975)
この手順は、塩素化溶媒(例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム)又はエーテル(例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン)のような有機溶媒中で、−78〜40℃の温度で(好ましくは0〜30℃で)行われる。不活性媒体(特にアルゴン又は窒素)中でこの手順を行うことが有利である。
一般式(II)で表される誘導体(Yがカルボニル基である)は、一般式(II)(YがCHOH基である)の対応する誘導体の酸化によって調製してもよい。この酸化は、例えば、過マンガン酸カリウムを用いて、場合により水酸化ナトリウム溶液(例えば3N 水酸化ナトリウム)中で、−20〜20℃の温度で、又は、非特許文献6によって記載される方法と類似の方法によって、ジメチルスルホキシドの存在下で塩化オキサリルを作用させ、ついで、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で−60〜20℃の温度で、トリエチルアミンのようなアミンを添加することによって行われる。
D.SWERNら,J.Org.Chem.,44,4148(1979)
D.SWERNら,J.Org.Chem.,44,4148(1979)
これらの誘導体はさらに、
一般式(III’)
一般式(III’)
〔式中、R1、X1、X2、X3、X4、及びX5は上に定義されるとおりである〕
で表されるヘテロ芳香族誘導体の4位にリチウムを含有する誘導体と、
一般式(IV’)
で表されるヘテロ芳香族誘導体の4位にリチウムを含有する誘導体と、
一般式(IV’)
〔式中、P、R2、m及びnは式(IV)において定義されるとおりであり、alkが1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基、好ましくはメチルを表す〕で表される誘導体とを縮合し、その後に保護基を除去することによって、及び/又は、次の操作で、得られた一般式(II)で表される二環式芳香族の置換基の変換によって、R1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5基を保有する所定の誘導体を得ることにより、場合により、分子中になお存在する保護基を除去することによって調製してもよい。
誘導体(III’)のヘテロ芳香族誘導体の4位にリチウムを含有する誘導体の形成は、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、又は好ましくはリチウムジイソプロピルアミドのような強力なリチウム塩基の助けによって、例えばエーテル、テトラヒドロフランのような溶媒中で、−78〜−40℃の温度で行われる。このリチウムを含有する誘導体とエステル(IV’)との縮合は、同じ溶媒中で、−78〜20℃の温度で行われる。
式(III’)で表される誘導体は、特許文献8に記載される方法に従って調製してもよい。
一般式(II)で表される誘導体(YはCRNH2基である)は、対応するCHOH誘導体がトシル化された誘導体に変換され、アンモニアと反応させることから調製してもよい。この手順は、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、好ましくは加圧下(2〜20気圧)で20〜100℃の温度で行われる。
トシルオキシ誘導体は、一般式(II)(YがCROHである)で表される生成物に、−10〜20℃の温度でピリジン中で塩化トシルを作用させることによって得られる。
特許文献8は、一般式(II)及び(III)の誘導体中の種々のR1、X1、X2、X3、X4及びX5並びに一般式(III)の誘導体中の種々のHalを得るための方法を提供する。
一般式(IV)で表される誘導体は、
一般式(V)
一般式(V)
〔式中、n及びPは上に定義されるとおりであり、R2は一般式(IV)又は(IV’)において定義されるとおりである〕
で表される誘導体と、
一般式(VI)
で表される誘導体と、
一般式(VI)
〔式中、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、n及びRは上に定義されるとおりである〕で表される生成物との縮合によって調製してもよい。この手順は、好ましくは強力な塩基の存在下、特に、アルカリ金属アミド、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、又はリチウム化合物、例えばブチルリチウムの存在下で、特にテトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテルのような有機溶媒中で行われる。
m=1の場合には、この手順は、好ましくは、上に定義されるような一般式(V)で表される誘導体と
一般式(VI’)
一般式(VI’)
〔式中、Rは上に定義されるとおりである〕
で表されるジブロモエタン類の生成物とを縮合させ、次いで当業者に公知の方法によって、得られた生成物から臭化水素酸塩を除去することによって行われる。例えば、非特許文献7に記載される方法によって行なわれることができる。
、R.A.Bunceら Organic Preparations Procedure Internationale 1999−31(1)p.99−106
で表されるジブロモエタン類の生成物とを縮合させ、次いで当業者に公知の方法によって、得られた生成物から臭化水素酸塩を除去することによって行われる。例えば、非特許文献7に記載される方法によって行なわれることができる。
、R.A.Bunceら Organic Preparations Procedure Internationale 1999−31(1)p.99−106
一般式(IV)の誘導体を調製するために可能な他の方法は、特許文献8に記載されている。この手順は、適切な含窒素複素環誘導体から出発して行われる。
実験例は、以下の実施例部分において提供される。
本発明の方法の実施過程で得られる一般式(II)及び(IV)で表される中間体は新規であり、本発明の一部分である。
式(V)で表される誘導体は一般的に知られており(例えば、特許文献12又は13に開示されている)、そのいくつかは市販されている。調製方法は、以下の実施例部分に示される。
EP405506号公報
WO00/37458号公報
一般式(I)及び(II)で表される誘導体は、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体形態で又はsynもしくはanti形態で存在することができ、これら一連のものは本発明の範囲内である。これらの形態は、当業者に公知の通常の方法に従って、特に、キラルクロマトグラフィーによって、又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分離することができる。
一般式(I)で表される誘導体は、場合により、結晶化又はクロマトグラフィーのような物理的方法によって精製することができる。
一般式(I)で表される誘導体は、場合により、公知の方法によって酸又は塩基との付加塩に変換することができる。これらの酸又は塩基との塩も本発明の範囲内である。
薬学的に受容可能な酸との付加塩の例としては、無機酸と形成される塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩)又は有機酸と形成される塩(例えば、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ナフチルスルホン酸塩又はカンファースルホン酸塩)又はこれらの酸の置換誘導体との塩が挙げられる。
カルボキシル基を含有する一般式(I)で表される誘導体は、公知の方法に従って含窒素塩基を用いて金属塩又は付加塩へ変換されることができる。この塩は、アルコール、エーテル又は水のような適切な溶媒中で、本発明の生成物に金属(例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属)塩基、アンモニア、又はアミンを作用させることによって得られるか、又は有機酸の塩基との交換反応によって得られることができる。形成される塩は、溶液を任意の濃度にしてから沈殿し、ろ過、デカンテーション又は凍結乾燥によって分離される。薬学的に受容可能な塩の例としては、特に、アルカリ金属(ナトリウム、カリウム、リチウム)との塩、又はアルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウム)との塩、アンモニウム塩、含窒素塩基(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−ベンジル−p−フェネチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リシン、ロイシン、ジベンジルアミン)との塩が挙げられる。
本発明によれば、一般式(I)で表される誘導体は、特に活性の高い抗菌剤である。
以下の試験はこれらのことを示す。
(a)インビトロでの活性
μg/mlで表される最小発育阻止濃度(MIC)を決定するために、NCCLSの推奨に沿った寒天培地中の希釈方法が使用される。
μg/mlで表される最小発育阻止濃度(MIC)を決定するために、NCCLSの推奨に沿った寒天培地中の希釈方法が使用される。
それ故に、インビトロで、本発明の化合物は、グラム陽性微生物及びグラム陰性微生物の両方で非常に顕著な効果があることがわかった。
(b)インビボでの活性
いくつかの誘導体は、皮下経路又は経口経路による5〜50mg/kgの投薬で、黄色ブドウ状球菌 IP8203を用いたマウスの実験的感染で活性であることがわかった。
いくつかの誘導体は、皮下経路又は経口経路による5〜50mg/kgの投薬で、黄色ブドウ状球菌 IP8203を用いたマウスの実験的感染で活性であることがわかった。
(c)本発明の生成物は、その低い毒性のために特に有利である。マウスにおける皮下経路又は経口経路による50mg/kg投与で毒性を示す生成物はなかった(2回投与/日)。
これらの性質は、これらの生成物、及び薬学的に受容可能な酸及び塩基との塩を、グラム陽性バクテリアにより引き起こされる感受性微生物によって生じる状態、特に、例えば、ブドウ状球菌による敗血症(staphylococcal septicemia)、顔面又は皮膚の悪性腫瘍ブドウ球菌感染症、膿皮症、敗血症性又は化膿による傷、炭疽、フレグモーネ、丹毒、原始的又はインフルエンザ後の急性ブドウ球菌感染症、気管支肺炎、肺疾患による化膿のようなブドウ状球菌により起こされる状態、及びブドウ球菌又は腸球菌によって生じる状態の治療における薬物としての使用に好適なものにする。
これらの生成物はさらに、グラム陰性バクテリア、例えば、インフレエンザ桿菌及びモラクセラ・カタラーリスによって生じる上部及び下部呼吸器感染の治療における薬物として使用してもよい。
それ故に、本発明の主題はさらに、薬物として、特にヒト又は動物における微生物感染を治療するための薬物として、上に定義される一般式(I)で表される化合物及びそれらの薬学的に受容可能な塩、特に上述の好ましい化合物を用いることである。
本発明はさらに、純粋な状態か、又は適合性があり、薬学的に受容可能な1つ以上の希釈剤及び/又はアジュバントと組み合わせて、本発明にかかる4−置換キノリン誘導体を、場合によっては、塩形態で、少なくとも1つ含有する医薬組成物に関する。
本発明の組成物は、経口、非経口、局所又は直腸経路によって、又はエアロゾルとして使用してもよい。
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸薬、ゼラチンカプセル、粉末又は顆粒を使用してもよい。これらの組成物において、本発明の活性生成物は、1つ以上の不活性希釈剤又はアジュバント、例えば、ショ糖、ラクトース又はデンプンと混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の他の基質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、又は徐放性のコーティングを含んでもよい。
経口投与のための液体組成物として、水又はパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する薬学的に受容可能な溶液、懸濁物、エマルション、シロップ及びエリキシル剤を使用することができる。これらの組成物はさらに、希釈剤以外の基質、例えば、湿潤生成物、甘味剤又は香味剤を含んでもよい。
非経口投与のための組成物は、滅菌溶液又はエマルションであってもよい。溶媒又はビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射のための有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用することができる。これらの組成物はさらに、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤を含有してもよい。
滅菌は、いくつかの方法において、例えば、バクテリアフィルターを用いて、照射又は加熱によって行われてもよい。これらはさらに、使用時に注射のために滅菌水又は任意の他の滅菌媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で調製されてもよい。
局所投与のための組成物は、例えば、クリーム、軟膏、ローション又はエアロゾルであってよい。
直腸投与のための組成物は、活性成分に加えて、ココアバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する、座剤又は直腸カプセルであってよい。
これらの組成物はさらに、エアロゾルであってもよい。エアロゾルの形態で使用するために、これらの組成物は、安定な滅菌溶液、又は使用時に発熱物質を含まない滅菌水、生理食塩水又は任意の他の薬学的に受容可能なビヒクルに溶解される固体組成物であってもよい。直接吸入用の乾燥エアロゾルの形態で使用するために、活性成分は、細かく分割され、30〜80μmの粒径を有する水溶性固体希釈剤又はビヒクル、例えば、デキストラン、マンニトール又はラクトースと混合される。
ヒトの治療において、本発明の新規な4−置換キノリン誘導体又はその塩は、バクテリア起源の感染の治療において特に有用である。
用量は所望の効果及び治療の持続時間に依存する。医者は、治療により、また、年齢、体重、感染の程度及び治療される被検体に特異的な他の因子に従って最も適切に判断し、投薬量を決定する。一般的に、用量は、成人について、経口経路によって1日あたり2〜3回の投薬で、活性生成物750mg〜3gであり、静脈内経路によって400mg〜1.2gである。
以下の例は、本発明の組成物を例示する。
(a)非経口で使用する液体組成物は、通常の技術によって調製され、以下のものを含む。
・(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−プロピル]ピロリジン−3−カルボン酸 1g
・グルコース 適量(qs)2.5%
・水酸化ナトリウム 適量pH=4〜4.5
・注射のための水 適量20ml
・(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−プロピル]ピロリジン−3−カルボン酸 1g
・グルコース 適量(qs)2.5%
・水酸化ナトリウム 適量pH=4〜4.5
・注射のための水 適量20ml
(b)非経口で使用する液体組成物は、通常の技術によって調製され、以下のものを含む。
・2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−4−[2−(2,5−ジフルオロフェニル−スルファニル)エチル]モルホリン−2−カルボン酸 500mg
・グルコース 適量5%
・水酸化ナトリウム 適量pH=4〜4.5
・注射のための水 適量50ml
・2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−4−[2−(2,5−ジフルオロフェニル−スルファニル)エチル]モルホリン−2−カルボン酸 500mg
・グルコース 適量5%
・水酸化ナトリウム 適量pH=4〜4.5
・注射のための水 適量50ml
以下の実施例は本発明を説明する。
(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸:
5N 水酸化ナトリウム水溶液14.2cm3を、メチル(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート1.25g(2.336mmol)の25cm3ジオキサン溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で16時間攪拌後、減圧下(2.7kPa)で反応媒体を乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これをアセトニトリル40cm3中に取る。約0℃の温度で0.5時間攪拌後、懸濁している橙色固体をろ過し、アセトニトリル7cm3で2回すすぎ、次いで水55cm3に溶解する。次いで、水相を1N塩酸を用いて、約6〜7のpH値になるまで酸性化し、次いでジクロロメタン20cm3で2回抽出する。有機相を合わせ、水10cm3で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で反応媒体を乾燥するまで濃縮し、77℃の融点を持つ黄色固体の形態で、(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸0.55gを得る。
(1)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.59(mt:4H);1.81(mt:2H);2.25(mt:1H);2.38(broad d,J=9Hz:1H);2.57(mt:1H);2.96(broad d,J=9Hz:1H);3.07(broad t,J=7.5Hz:2H);3.21(broad d,J=6Hz:2H);3.94(s:3H);6.47(dt,J=16及び6Hz:1H);6.61(broad d,J=16Hz:1H);7.12(mt:1H);7.24(split t,J=9.5及び4.5Hz:1H);7.35(d,J=3Hz:1H);7.39(dd,J=9及び3Hz:1H);7.50(mt:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
(2)CI m/z=485(MH+)。
5N 水酸化ナトリウム水溶液14.2cm3を、メチル(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート1.25g(2.336mmol)の25cm3ジオキサン溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で16時間攪拌後、減圧下(2.7kPa)で反応媒体を乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これをアセトニトリル40cm3中に取る。約0℃の温度で0.5時間攪拌後、懸濁している橙色固体をろ過し、アセトニトリル7cm3で2回すすぎ、次いで水55cm3に溶解する。次いで、水相を1N塩酸を用いて、約6〜7のpH値になるまで酸性化し、次いでジクロロメタン20cm3で2回抽出する。有機相を合わせ、水10cm3で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で反応媒体を乾燥するまで濃縮し、77℃の融点を持つ黄色固体の形態で、(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸0.55gを得る。
(1)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.59(mt:4H);1.81(mt:2H);2.25(mt:1H);2.38(broad d,J=9Hz:1H);2.57(mt:1H);2.96(broad d,J=9Hz:1H);3.07(broad t,J=7.5Hz:2H);3.21(broad d,J=6Hz:2H);3.94(s:3H);6.47(dt,J=16及び6Hz:1H);6.61(broad d,J=16Hz:1H);7.12(mt:1H);7.24(split t,J=9.5及び4.5Hz:1H);7.35(d,J=3Hz:1H);7.39(dd,J=9及び3Hz:1H);7.50(mt:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
(2)CI m/z=485(MH+)。
メチル(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシ−4−キノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートは実施例2において記載されるようにして調製できる。
メチル(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートは実施例2において記載されるようにして調製することができる。
炭酸カリウム3.92g、ヨウ化カリウム1.03g及び2−[(1E)−3−クロロ−1−プロペニル]−1,4−ジフルオロベンゼン(7.34mmol)の新たに調製したジクロロメタン溶液を、メチル(±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート二塩酸塩2.171g(5.67mmol)のアセトニトリル150cm3溶液にアルゴン雰囲気下で約20℃の温度で添加する。還流下で20時間攪拌後に、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で反応媒体を乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これをジクロロメタン200cm3に取り、水100cm3で3回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液75cm3で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で反応媒体を乾燥するまで濃縮し、橙色油状物2.6gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で1/1)]によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、メチル(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート1.45gを黄色油状物の形態で得る。
(1)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.70(mt:3H);1.81(mt:2H);2.26(mt:1H);2.36(d,J=9.5Hz:1H);2.40〜2.65(mt:2H);2.95(d,J=9.5Hz:1H);3.06(broad t,J=7.5Hz:2H);3.18(d,J=6Hz:2H);3.53(s:3H);3.95(s:3H);6.45(dt,J=16.5及び6Hz:1H);6.60(broad d,J=16.5Hz:1H);7.12(mt:1H);7.23(split t,J=9.5及び4.5Hz:1H);7.34(d,J=3Hz:1H);7.39(dd,J=9及び3Hz:1H);7.49(ddd,J=9.5〜6及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
(2)EI m/z=498(M+),439(M−CO2CH3+),153(C9H7F2 +)。
(1)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.70(mt:3H);1.81(mt:2H);2.26(mt:1H);2.36(d,J=9.5Hz:1H);2.40〜2.65(mt:2H);2.95(d,J=9.5Hz:1H);3.06(broad t,J=7.5Hz:2H);3.18(d,J=6Hz:2H);3.53(s:3H);3.95(s:3H);6.45(dt,J=16.5及び6Hz:1H);6.60(broad d,J=16.5Hz:1H);7.12(mt:1H);7.23(split t,J=9.5及び4.5Hz:1H);7.34(d,J=3Hz:1H);7.39(dd,J=9及び3Hz:1H);7.49(ddd,J=9.5〜6及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
(2)EI m/z=498(M+),439(M−CO2CH3+),153(C9H7F2 +)。
2−[(1E)−3−クロロ−1−プロペニル]−1,4−ジフルオロベンゼン(7.34mmol)溶液は、ジクロロメタン中で以下のようにして調製できる。
塩化チオニル0.66cm3(9.07mmol)及びベンゾトリアゾール1.08g(9.07mmol)のジクロロメタン70cm3溶液を、2,5−ジフルオロシンナミルアルコール1.25g(7.34mmol)のジクロロメタン130cm3溶液にアルゴン雰囲気下で約20℃の温度で添加する。10分間攪拌後、反応混合物をNo.3焼結ガラスでろ過し、固体残渣をジクロロメタン20cm3で2回すすぐ。ろ液を水75cm3で3回洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、2−[(1E)−3−クロロ−1−プロペニル]−1,4−ジフルオロベンゼン(7.34mmol)の溶液を得て、これをすぐに次の工程において使用する。
塩化チオニル0.66cm3(9.07mmol)及びベンゾトリアゾール1.08g(9.07mmol)のジクロロメタン70cm3溶液を、2,5−ジフルオロシンナミルアルコール1.25g(7.34mmol)のジクロロメタン130cm3溶液にアルゴン雰囲気下で約20℃の温度で添加する。10分間攪拌後、反応混合物をNo.3焼結ガラスでろ過し、固体残渣をジクロロメタン20cm3で2回すすぐ。ろ液を水75cm3で3回洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、2−[(1E)−3−クロロ−1−プロペニル]−1,4−ジフルオロベンゼン(7.34mmol)の溶液を得て、これをすぐに次の工程において使用する。
メチル(±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート二塩酸塩は、以下のようにして調整できる。4N 塩酸のジオキサン溶液8.117cm3を、メタノール20cm3中の1−(1,1−ジメチルエチル及び3−メチル(±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート2.9g(6.495mmol)に、約20℃の温度で添加する。約20℃の温度で4時間攪拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、メチル(±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート二塩酸塩2.38gを黄色固体の形態で得る。
EI m/z=346(M+),315(M−OCH3+),304(M−C2H4N+),204(C12H11ONF+)。
EI m/z=346(M+),315(M−OCH3+),304(M−C2H4N+),204(C12H11ONF+)。
1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル(±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレートを以下の様式で調製できる。1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル(±)−3−(2−プロペニル)−1,3−ピロリジンジカルボキシレート2.23g(8.279mmol)のテトラヒドロフラン(30cm3)溶液をアルゴン雰囲気下で、9−BB
N(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)/THFの0.5M溶液24.84cm3(12.42mmol)に約0℃の温度で添加する。反応混合物を約20℃の温度まで加熱し、次いで約20℃の温度で3時間攪拌後、テトラヒドロフラン70cm3中の懸濁状態の3−フルオロ−4−ヨード−6−メトキシキノリン2.509g(8.279mmol)、次いでリン酸カリウム5.27g(24.84mmol)及びPdCl2dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド)0.182g(0.248mmol)を連続して添加する。還流温度で16時間攪拌後、反応混合物を冷却し、Celite(登録商標)でろ過し、Celite(登録商標)をテトラヒドロフラン25cm3ですすぐ。次いで、ろ液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン100cm3を用いて取り、水40cm3で3回洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、橙色油状物5.7gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で7/3)]によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル(±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート2.9gを黄色油状物の形態で得る。
EI m/z=446(M+),390(M−C4H8 +),345(390−CO2H+),204(C12H11ONF+)。
N(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)/THFの0.5M溶液24.84cm3(12.42mmol)に約0℃の温度で添加する。反応混合物を約20℃の温度まで加熱し、次いで約20℃の温度で3時間攪拌後、テトラヒドロフラン70cm3中の懸濁状態の3−フルオロ−4−ヨード−6−メトキシキノリン2.509g(8.279mmol)、次いでリン酸カリウム5.27g(24.84mmol)及びPdCl2dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド)0.182g(0.248mmol)を連続して添加する。還流温度で16時間攪拌後、反応混合物を冷却し、Celite(登録商標)でろ過し、Celite(登録商標)をテトラヒドロフラン25cm3ですすぐ。次いで、ろ液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン100cm3を用いて取り、水40cm3で3回洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、橙色油状物5.7gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で7/3)]によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル(±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート2.9gを黄色油状物の形態で得る。
EI m/z=446(M+),390(M−C4H8 +),345(390−CO2H+),204(C12H11ONF+)。
3−フルオロ−4−ヨード−6−メトキシキノリンを特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル(±)−3−(2−プロペニル)−1,3−ピロリジンジカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。テトラヒドロフラン中の1M溶液としてのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド12.23cm3(12.23mmol)をアルゴン雰囲気下で、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル1,3−ピロリジンジカルボキシレート2.55g(11.12mmol)のテトラヒドロフラン30cm3溶液に約−78℃の温度で滴下する。約−78℃の温度で0.25時間攪拌後、−2−プロペニルブロミド1.486cm3(16.68mmol)を添加し、次いで温度を−78℃から約20℃の温度まで1.5時間掛けて変化させる。次いで、反応媒体を1N塩酸水溶液10cm3で加水分解し、減圧下(2.7kPa)で4分の3になるまで濃縮する。濃縮物を50cm3の酢酸エチル中に取る。有機相をデカンテーションによって分離し、1N塩酸水溶液15cm3で洗浄し、水20cm3で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20cm3で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、黄色油状物2.5gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で7/3)]によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル(±)−3−(2−プロペニル)−1,3−ピロリジンジカルボキシレート2.23gを無色油状物の形態で得る。
CI m/z 287(MNH4 +),270(MH+),231(MNH4 +−C4H8)。
CI m/z 287(MNH4 +),270(MH+),231(MNH4 +−C4H8)。
1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 1,3−ピロリジンジカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。トリエチルアミン3cm3、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート4.649gのジクロロメタン30cm3溶液をアルゴン雰囲気下で、メチル(±)−3−ピロリジンカルボキシレート2.5g(19.36mmol)のジクロロメタン50cm3溶液に約20℃の温度で添加する。約20℃の温度で20時間攪拌後、反応混合物を水50cm3で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、無色油状物3.08gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で6/4)]によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 1,3−ピロリジンジカルボキシレート2.55gを無色油状物の形態で得る。
CI m/z 247(MNH4 +),230(MH+),191(MNH4 +−C4H8),174(MH+−C4H8)。
CI m/z 247(MNH4 +),230(MH+),191(MNH4 +−C4H8),174(MH+−C4H8)。
メチル(±)−3−ピロリジンカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。10%パラジウム/カーボン(Pd/C)0.704g、次いでギ酸アンモニウム11.5gをアルゴン雰囲気下で、メチル(±)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンカルボキシレート5g(22.8mmol)のメタノール100cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流温度で3時間攪拌後、反応混合物をCelite(登録商標)でろ過する。Celite(登録商標)をメタノール20cm3で3回すすぐ。次いで、ろ液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、メチル(±)−3−ピロリジンカルボキシレート2.5gを無色油状物の形態で得る。
CI m/z 130(MH+)。
CI m/z 130(MH+)。
メチル(±)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。トリフルオロ酢酸0.213cm3(2.758mmol)をアルゴン雰囲気下で、アクリル酸メチル9.496g(110.3mmol)及びN−ブトキシメチル−N−トリメチルシリルメチルベンジルアミン(Ashiwa社のダイポール(dipole))32.37g(115.8mmol)のジクロロメタン350cm3溶液に約20℃の温度で添加する。反応は非常に発熱的であり、約20℃の温度で4時間攪拌後、炭酸カリウム15gを添加する。約20℃の温度で15分間攪拌後、反応混合物を水150cm3で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液150cm3で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、黄色油状物26gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で7/3から6/4の勾配)]によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、メチル(±)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンカルボキシレート24.5gを黄色油状物の形態で得る。
EI m/z 219(M+),188(M−CH3O+),142(M−C6H5 +),128(M−C7H7 +)。
EI m/z 219(M+),188(M−CH3O+),142(M−C6H5 +),128(M−C7H7 +)。
N−ブトキシメチル−N−トリメチルシリルメチルベンジルアミン(Ashiwa社のダイポール(dipole))を非特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
Terao,Y.,Kotaki,H.,Imai,N.,Achiwa,K.Chem.Pharm.Bull.1985,33,896
Terao,Y.,Kotaki,H.,Imai,N.,Achiwa,K.Chem.Pharm.Bull.1985,33,896
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A:
5N 水酸化ナトリウム水溶液1.17cm3をメチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体A(左旋性)0.0693g(0.139mmol)のジオキサン3cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で48時間攪拌後、反応媒体を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これを水5cm3及びジクロロメタン5cm3に取る。水相を5N塩酸及び1N塩酸でpHが約7になるまで酸性化する。有機相をデカンテーションによって分離し、次いで水相を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、残渣0.067gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリル(体積で60/20/20)]によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、ベージュ色の固体0.059gを得て、これを水5cm3及びジクロロメタン5cm3に取る。水相のpHを0.01N水酸化ナトリウム水溶液で7に調整する。水相をジクロロメタン5cm3で2回抽出する。有機相を合わせ、水5cm3で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)0.04gを76〜80℃で融解するベージュ色の固体の形態で得る。
(1)[α]D20 +7.3+/−0.4[ジクロロメタン(c=0.5),589nm];
(2)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.66(mt:4H);1.79(mt:2H);2.24(mt:1H);2.35(d,J=9Hz:1H);2.40〜2.60(mt:1H);2.94(d,J=9Hz:1H);3.06(broad t,J=7Hz:2H);3.19(d,J=6Hz:2H);3.95(s:3H);6.48(dt,J=16及び6Hz:1H);6.61(broad d,J=16Hz:1H);7.14(mt:1H);7.25(split t,J=9.5及び5Hz:1H);7.30〜7.45(mt:2H);7.51(ddd,J=9.5〜6及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.69(s:1H)。
(3) EI m/z 484(M+),439(M−CO2H+),153(C9H7F2 +)。
5N 水酸化ナトリウム水溶液1.17cm3をメチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体A(左旋性)0.0693g(0.139mmol)のジオキサン3cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で48時間攪拌後、反応媒体を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これを水5cm3及びジクロロメタン5cm3に取る。水相を5N塩酸及び1N塩酸でpHが約7になるまで酸性化する。有機相をデカンテーションによって分離し、次いで水相を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、残渣0.067gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリル(体積で60/20/20)]によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、ベージュ色の固体0.059gを得て、これを水5cm3及びジクロロメタン5cm3に取る。水相のpHを0.01N水酸化ナトリウム水溶液で7に調整する。水相をジクロロメタン5cm3で2回抽出する。有機相を合わせ、水5cm3で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)0.04gを76〜80℃で融解するベージュ色の固体の形態で得る。
(1)[α]D20 +7.3+/−0.4[ジクロロメタン(c=0.5),589nm];
(2)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.66(mt:4H);1.79(mt:2H);2.24(mt:1H);2.35(d,J=9Hz:1H);2.40〜2.60(mt:1H);2.94(d,J=9Hz:1H);3.06(broad t,J=7Hz:2H);3.19(d,J=6Hz:2H);3.95(s:3H);6.48(dt,J=16及び6Hz:1H);6.61(broad d,J=16Hz:1H);7.14(mt:1H);7.25(split t,J=9.5及び5Hz:1H);7.30〜7.45(mt:2H);7.51(ddd,J=9.5〜6及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.69(s:1H)。
(3) EI m/z 484(M+),439(M−CO2H+),153(C9H7F2 +)。
メチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体A(左旋性)を実施例6において記載するようにして調製することができる。
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B:
5N 水酸化ナトリウム水溶液1.137cm3をメチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体B(右旋性)0.0675g(0.135mmol)のジオキサン3cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で48時間攪拌後、反応媒体を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これを水2cm3及びジクロロメタン5cm3に取る。水相を1N塩酸、ついで0.1N塩酸でpHが約7になるまで酸性化した。水相をジクロロメタン5cm3で2回抽出した。有機相を合わせ、水5cm3で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)0.035gを80〜84℃で融解するベージュ色の固体の形態で得る。
(1)[α]D20 −7.7+/−0.4[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.58(mt:4H);1.80(mt:2H);2.25(mt:1H);2.36(broad d,J=9Hz:1H);2.45〜2.65(mt:1H);2.93(broad d,J=9Hz:1H);3.07(broad t,J=7Hz:2H);3.18(d,J=6Hz:2H);3.94(s:3H);6.47(dt,J=16及び6Hz:1H);6.61(broad d,J=16Hz:1H);7.12(mt:1H);7.24(split t,J=9.5及び4.5Hz:1H);7.35(mt:1H);7.38(dd,J=9及び3Hz:1H);7.50(ddd,J=9.5〜6及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.69(broad s:1H)。
(3)EI mz 484(M+),439(M−CO2H+),153(C9H7F2 +)。
5N 水酸化ナトリウム水溶液1.137cm3をメチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体B(右旋性)0.0675g(0.135mmol)のジオキサン3cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で48時間攪拌後、反応媒体を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これを水2cm3及びジクロロメタン5cm3に取る。水相を1N塩酸、ついで0.1N塩酸でpHが約7になるまで酸性化した。水相をジクロロメタン5cm3で2回抽出した。有機相を合わせ、水5cm3で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)0.035gを80〜84℃で融解するベージュ色の固体の形態で得る。
(1)[α]D20 −7.7+/−0.4[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.58(mt:4H);1.80(mt:2H);2.25(mt:1H);2.36(broad d,J=9Hz:1H);2.45〜2.65(mt:1H);2.93(broad d,J=9Hz:1H);3.07(broad t,J=7Hz:2H);3.18(d,J=6Hz:2H);3.94(s:3H);6.47(dt,J=16及び6Hz:1H);6.61(broad d,J=16Hz:1H);7.12(mt:1H);7.24(split t,J=9.5及び4.5Hz:1H);7.35(mt:1H);7.38(dd,J=9及び3Hz:1H);7.50(ddd,J=9.5〜6及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.69(broad s:1H)。
(3)EI mz 484(M+),439(M−CO2H+),153(C9H7F2 +)。
メチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体B(右旋性)を実施例6に記載されるようにして調製することができる。
メチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体A(左旋性)及び鏡像異性体B(右旋性):
メチル(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート(0.155g)を、粒径20μmを有するキラル固定相1200gを含有する直径80cm及び長さ35cmのカラム:Chiralpak AD (商標)に入れた。移動相[ヘプタン/2−プロパノール/メタノール(体積で92/5/3)]で120ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して無色油状物0.069gを得る。
(1)EI mz 498(M+),439(M−CO2CH3 +),153(C9H7F2 +)。
(2)[α]D20 −11.6+/−0.4[メタノール(c=0.5),589nm]。
メチル(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート(0.155g)を、粒径20μmを有するキラル固定相1200gを含有する直径80cm及び長さ35cmのカラム:Chiralpak AD (商標)に入れた。移動相[ヘプタン/2−プロパノール/メタノール(体積で92/5/3)]で120ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して無色油状物0.069gを得る。
(1)EI mz 498(M+),439(M−CO2CH3 +),153(C9H7F2 +)。
(2)[α]D20 −11.6+/−0.4[メタノール(c=0.5),589nm]。
鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して無色油状物0.067gを得る。
(1)EI mz 498(M+),439(M−CO2CH3 +),153(C9H7F2 +)。
(2)[α]D20 −11.5+/−0.4[メタノール(c=0.5),589nm]。
(1)EI mz 498(M+),439(M−CO2CH3 +),153(C9H7F2 +)。
(2)[α]D20 −11.5+/−0.4[メタノール(c=0.5),589nm]。
メチル(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートを実施例2に記載されるようにして調製してもよい。
4−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体A:
1,4−ジオキサン10cm3、メタノール10cm3及び5N 水酸化ナトリウム1.18cm3の混合物中にメチル 4−[2−[2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシ−4−キノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体A0.21gを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約80℃の温度で12時間加熱する。約20℃まで冷却後、反応媒体を減圧下(2kPq;45℃)で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン25cm3及び蒸留水10cm3に取り、次いで、5N塩酸1.2cm3を用いて中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2kPa;45℃)約30℃の温度で乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2cm)でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア(28%)(体積で12/3/0.5)の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って蒸発させる。4−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体A0.18gを白色固体の形態で得る。
(1)1HNMR(300MHz,CD3COOD d4数滴添加(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.45〜1.90(mt:4H);2.04(d,J=11Hz:1H);2.12(broad t,J=11Hz:1H);2.40〜2.60(mt:2H);2.63(broad d,J=11Hz:1H);2.95〜3.05(mt:2H);3.04(t,J=7.5Hz:2H);3.12(d,J=11Hz:1H);3.52(very broad d,J=11Hz:1H);3.77(broad t,J=11Hz:1H);3.85(s:3H);7.20(mt:1H);7.30〜7.50(mt:2H);7.50〜7.60(mt:2H);8.08(d,J=9Hz:1H);8.73(broad s:1H)。
(2)αD 20=メタノール中0.5%で−12.7°+/−0.6。
1,4−ジオキサン10cm3、メタノール10cm3及び5N 水酸化ナトリウム1.18cm3の混合物中にメチル 4−[2−[2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシ−4−キノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体A0.21gを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約80℃の温度で12時間加熱する。約20℃まで冷却後、反応媒体を減圧下(2kPq;45℃)で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン25cm3及び蒸留水10cm3に取り、次いで、5N塩酸1.2cm3を用いて中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2kPa;45℃)約30℃の温度で乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2cm)でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア(28%)(体積で12/3/0.5)の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って蒸発させる。4−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体A0.18gを白色固体の形態で得る。
(1)1HNMR(300MHz,CD3COOD d4数滴添加(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.45〜1.90(mt:4H);2.04(d,J=11Hz:1H);2.12(broad t,J=11Hz:1H);2.40〜2.60(mt:2H);2.63(broad d,J=11Hz:1H);2.95〜3.05(mt:2H);3.04(t,J=7.5Hz:2H);3.12(d,J=11Hz:1H);3.52(very broad d,J=11Hz:1H);3.77(broad t,J=11Hz:1H);3.85(s:3H);7.20(mt:1H);7.30〜7.50(mt:2H);7.50〜7.60(mt:2H);8.08(d,J=9Hz:1H);8.73(broad s:1H)。
(2)αD 20=メタノール中0.5%で−12.7°+/−0.6。
4−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体B:
1,4−ジオキサン10cm3、メタノール10cm3及び5N 水酸化ナトリウム1.23cm3の混合物中にメチル 4−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体B0.22gを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約80℃の温度で12時間加熱する。約20℃まで冷却後、反応媒体を減圧下(2kPq;45℃)で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン25cm3及び蒸留水10cm3に取り、次いで、5N塩酸1.2cm3を用いて中性にし、ジエチルエーテル25cm3を用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2kPa)約30℃の温度で乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2cm)でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア(28%)(体積で12/3/0.5)の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って蒸発させる。4−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体B0.2gを白色固体の形態で得る。
(1)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.50〜1.85(mt:4H);1.96(d,J=11Hz:1H);2.08(broad t,J=11Hz:1H);2.45〜2.55(mt:2H);2.60(broad d,J=11Hz:1H);3.07(mt:2H);3.10(t,J=7.5Hz:2H);3.10〜3.20(mt:2H);3.54(very broad d,J=11Hz:1H);3.91(broad t,J=llHz:1H);3.98(s:3H);7.07(mt:1H);7.20〜7.35(mt:2H);7.35〜7.45(mt:2H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(s:1H)。
(2)αD 20=メタノール中0.5%で+16.0°+/−0.5。
1,4−ジオキサン10cm3、メタノール10cm3及び5N 水酸化ナトリウム1.23cm3の混合物中にメチル 4−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体B0.22gを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約80℃の温度で12時間加熱する。約20℃まで冷却後、反応媒体を減圧下(2kPq;45℃)で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン25cm3及び蒸留水10cm3に取り、次いで、5N塩酸1.2cm3を用いて中性にし、ジエチルエーテル25cm3を用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2kPa)約30℃の温度で乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2cm)でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア(28%)(体積で12/3/0.5)の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って蒸発させる。4−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体B0.2gを白色固体の形態で得る。
(1)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.50〜1.85(mt:4H);1.96(d,J=11Hz:1H);2.08(broad t,J=11Hz:1H);2.45〜2.55(mt:2H);2.60(broad d,J=11Hz:1H);3.07(mt:2H);3.10(t,J=7.5Hz:2H);3.10〜3.20(mt:2H);3.54(very broad d,J=11Hz:1H);3.91(broad t,J=llHz:1H);3.98(s:3H);7.07(mt:1H);7.20〜7.35(mt:2H);7.35〜7.45(mt:2H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(s:1H)。
(2)αD 20=メタノール中0.5%で+16.0°+/−0.5。
メチル 4−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体A及びBの調製。
メチル(±)−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート(鏡像異性体A及びBのラセミ混合物)0.7g、2−(2−ブロモエチル)チオ]−1,4−ジフルオロベンゼン0.59g、ヨウ化カリウム0.32g及び炭酸カリウム1.33gの混合物をアセトニトリル45cm3中で、不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約75℃の温度で20時間加熱する。約20℃の温度でまで冷却後、反応媒体をろ過し、不溶性物質をアセトニトリル10cm3で洗浄する。ろ液を約40℃の温度で減圧下(2kPa)で蒸発させる。蒸発残渣を蒸留水50cm3及び酢酸エチル100cm3に取る。有機相を蒸留水30cm3で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、上述の条件に従って蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2.5cm)でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−酢酸エチル(体積で90/10)の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、約40℃の温度で減圧下(2kPa)で蒸発させる。メチル (±)−4−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート0.52gを無色増粘油状物(鏡像異性体A及びBのラセミ混合物)の形態で得る。
1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);2.01(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.50〜2.60(mt:2H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.06(mt:2H);3.10(t,J=7Hz:2H);3.17(broad d,J=11Hz:1H);3.59(s:3H);3.64(very broad d,J=7Hz:1H);3.81(split t,J=11及び3Hz:1H);3.97(s:3H);7.65(mt:1H);7.20〜7.35(mt:2H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
メチル(±)−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート(鏡像異性体A及びBのラセミ混合物)0.7g、2−(2−ブロモエチル)チオ]−1,4−ジフルオロベンゼン0.59g、ヨウ化カリウム0.32g及び炭酸カリウム1.33gの混合物をアセトニトリル45cm3中で、不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約75℃の温度で20時間加熱する。約20℃の温度でまで冷却後、反応媒体をろ過し、不溶性物質をアセトニトリル10cm3で洗浄する。ろ液を約40℃の温度で減圧下(2kPa)で蒸発させる。蒸発残渣を蒸留水50cm3及び酢酸エチル100cm3に取る。有機相を蒸留水30cm3で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、上述の条件に従って蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2.5cm)でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−酢酸エチル(体積で90/10)の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、約40℃の温度で減圧下(2kPa)で蒸発させる。メチル (±)−4−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート0.52gを無色増粘油状物(鏡像異性体A及びBのラセミ混合物)の形態で得る。
1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);2.01(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.50〜2.60(mt:2H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.06(mt:2H);3.10(t,J=7Hz:2H);3.17(broad d,J=11Hz:1H);3.59(s:3H);3.64(very broad d,J=7Hz:1H);3.81(split t,J=11及び3Hz:1H);3.97(s:3H);7.65(mt:1H);7.20〜7.35(mt:2H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
1−[(2−ブロモエチル)チオ]−(2,5−ジフルオロ)ベンゼンは特許文献8に記載される方法により調製される。
上述の鏡像異性体A及びBのラセミ混合物から出発して、それぞれの鏡像異性体の分離をHPLCによって行なう。
鏡像異性体A及びBの分離を、固定相Chiracel OD TM C18(直径80mm及び長さ350mmを有し;固定相の重量1200g)で上述の混合物A、B0.52gから出発して行なう。移動相は、110cm3/分の流速を有するヘプタン/エタノール/トリエチルアミン(体積で95/05/0.05)で構成され、紫外吸光検出器の波長は265nmに設定される。
最初に溶出された第1の鏡像異性体(鏡像異性体A、左旋性)を含有するフラクションを集め、減圧下(2kPa)約40℃の温度で蒸発させ、無色油状物0.224gを得る。2番目に溶出された第2の鏡像異性体(鏡像異性体B、右旋性)を含有するフラクションを集め、減圧下(2kPa)約40℃の温度で蒸発させ、無色油状物0.236gを得る。
鏡像異性体A
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);2.01(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.50〜2.60(mt:2H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.05(mt:2H);3.10(t,J=7Hz:2H);3.17(broad d,J=11Hz:1H);3.59(s:3H);3.64(very broad d,J=11Hz:1H);3.81(split t,J=11及び3Hz:1H);3,97(s:3H);7.05(mt:1H);7.20〜7.35(mt:2H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H).
(2)αD 20=DMSO中0.6%で−17.5°+/−。
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);2.01(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.50〜2.60(mt:2H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.05(mt:2H);3.10(t,J=7Hz:2H);3.17(broad d,J=11Hz:1H);3.59(s:3H);3.64(very broad d,J=11Hz:1H);3.81(split t,J=11及び3Hz:1H);3,97(s:3H);7.05(mt:1H);7.20〜7.35(mt:2H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H).
(2)αD 20=DMSO中0.6%で−17.5°+/−。
鏡像異性体B
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);2.01(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.50〜2.60(mt:2H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.06(mt:2H);3.10(t,J=7Hz:2H);3.17(broad d,J=11Hz:1H);3.59(s:3H);3.64(very broad d,J=11Hz:1H);3.81(split t,J=11及び3Hz:1H);3.97(s:3H);7.05(mt:1H);7.20〜7.35(mt:2H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
(2)αD 20=DMSO中0.5%で+24.1°+/−0.9%。
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);2.01(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.50〜2.60(mt:2H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.06(mt:2H);3.10(t,J=7Hz:2H);3.17(broad d,J=11Hz:1H);3.59(s:3H);3.64(very broad d,J=11Hz:1H);3.81(split t,J=11及び3Hz:1H);3.97(s:3H);7.05(mt:1H);7.20〜7.35(mt:2H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
(2)αD 20=DMSO中0.5%で+24.1°+/−0.9%。
メチル(±)−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート:
4N塩酸性ジオキサン17.3cm3を4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2,4−モルホリンジカルボキシレート3.2gのジオキサン70cm3溶液に添加し、次いで媒体を20℃で16時間攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる(45℃;5kPa)。残渣を酢酸エチル30cm3及び蒸留水20cm3に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2kPa)約40℃の温度で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2.5cm)でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン−メタノール(体積で95/5)の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って蒸発させる。メチル(±)−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート1.8gを濃厚な褐色油状物の形態で得る。
1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.35〜1.60(mt:1H;1.69(mt:3H);2.55〜2.70(mt:1H);3.04(mt:2H);3.19(mt:2H);3.30〜3.35(mt:1H);3.55(very broad d,J=11Hz:1H);3.60(s:3H);3.70(mt:1H);3.97(s:3H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
4N塩酸性ジオキサン17.3cm3を4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2,4−モルホリンジカルボキシレート3.2gのジオキサン70cm3溶液に添加し、次いで媒体を20℃で16時間攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる(45℃;5kPa)。残渣を酢酸エチル30cm3及び蒸留水20cm3に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2kPa)約40℃の温度で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2.5cm)でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン−メタノール(体積で95/5)の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って蒸発させる。メチル(±)−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート1.8gを濃厚な褐色油状物の形態で得る。
1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.35〜1.60(mt:1H;1.69(mt:3H);2.55〜2.70(mt:1H);3.04(mt:2H);3.19(mt:2H);3.30〜3.35(mt:1H);3.55(very broad d,J=11Hz:1H);3.60(s:3H);3.70(mt:1H);3.97(s:3H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−プロピル]−2,4−モルホリンジカルボキシレート:
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンの0.5Mテトラヒドロフラン溶液32cm3を、4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2−(2−プロペニル)−2,4−モルホリンジカルボキシレートのテトラヒドロフラン40cm3溶液3.9gに−10℃に冷却後、不活性雰囲気下で攪拌しつつ滴下する。次いで、混合物を約20℃の温度にして攪拌をさらに4時間続ける。4−ヨード−3−クロロ−6−メトキシキノリン4.35gのテトラヒドロフラン30cm3溶液を45分掛けて滴下し、その後ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド260mgを添加し、最後に三塩基性リン酸カリウム7.54gを添加する。反応混合物を還流下で15時間加熱し、焼結ガラス上で加熱状態でろ過する。ろ液を酢酸エチル20cm3で4回取り、減圧下で乾燥するまで濃縮する(40℃;5kPa)。残渣を酢酸エチル250cm3及び水200cm3に取る。有機相をデカンテーションにより分離し、蒸留水50cm3で3回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(45℃;5kPa)で濃縮する。残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2.8cm)でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン次いでジクロロメタン−酢酸エチル(体積で90/10)を用いて溶出して精製し、フラクション200cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下(40℃;5kPa)で濃縮する。4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2,4−モルホリンジカルボキシレート3.22gを黄色粘稠油状物の形態で得る。
1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.35〜1.85(mt:4H);1.38(s:9H);2.85〜3.05(mt:1H);3.07(mt:2H);3.61(s:3H);3.67(mt:4H);3.97(s:3H);4.17(d,J=13.5Hz:1H);7.35〜7.45(mt:2H);7.97(d,J=9Hz:1H);8.69(broad s:1H)。
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンの0.5Mテトラヒドロフラン溶液32cm3を、4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2−(2−プロペニル)−2,4−モルホリンジカルボキシレートのテトラヒドロフラン40cm3溶液3.9gに−10℃に冷却後、不活性雰囲気下で攪拌しつつ滴下する。次いで、混合物を約20℃の温度にして攪拌をさらに4時間続ける。4−ヨード−3−クロロ−6−メトキシキノリン4.35gのテトラヒドロフラン30cm3溶液を45分掛けて滴下し、その後ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド260mgを添加し、最後に三塩基性リン酸カリウム7.54gを添加する。反応混合物を還流下で15時間加熱し、焼結ガラス上で加熱状態でろ過する。ろ液を酢酸エチル20cm3で4回取り、減圧下で乾燥するまで濃縮する(40℃;5kPa)。残渣を酢酸エチル250cm3及び水200cm3に取る。有機相をデカンテーションにより分離し、蒸留水50cm3で3回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(45℃;5kPa)で濃縮する。残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2.8cm)でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン次いでジクロロメタン−酢酸エチル(体積で90/10)を用いて溶出して精製し、フラクション200cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下(40℃;5kPa)で濃縮する。4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2,4−モルホリンジカルボキシレート3.22gを黄色粘稠油状物の形態で得る。
1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.35〜1.85(mt:4H);1.38(s:9H);2.85〜3.05(mt:1H);3.07(mt:2H);3.61(s:3H);3.67(mt:4H);3.97(s:3H);4.17(d,J=13.5Hz:1H);7.35〜7.45(mt:2H);7.97(d,J=9Hz:1H);8.69(broad s:1H)。
4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2−(2−プロペニル)−2,4−モルホリンジカルボキシレート(ラセミ体):
ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液15cm3を−70℃まで冷却後、ジイソプロピルアミン3.7cm3のテトラヒドロフラン50cm3溶液に不活性雰囲気下で攪拌しつつ滴下する。混合物をこの温度で70分攪拌する。4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル 2,4−モルホリンジカルボキシレート5gのテトラヒドロフラン40cm3溶液を40分かけて滴下する。混合物を同じ温度で40分間攪拌する。2−プロペニルブロミド3.2gのTHF10cm3溶液を25分かけて滴下する。混合物を同じ温度で70分間攪拌する。次いで、混合物を約20℃の温度にしつつ、攪拌をさらに2時間続ける。飽和塩化アンモニウム溶液15cm3を滴下する。温度は25℃まで上昇した。有機相をデカンテーションにより分離し、蒸留水50cm3で1回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(45℃;5kPa)で濃縮する。残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2.8cm)でのクロマトグラフィーによってジクロロメタンを用いて溶出して精製し、フラクション50cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下(40℃;5kPa)で濃縮する。4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2−(2−プロペニル)−2,4−モルホリンジカルボキシレート3.5gを無色油状物の形態で得る。
1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40(s:9H);2.38(d,J=7.5Hz:2H);2.80〜3.05(mt:2H);3.55〜3.80(mt:3H);3.66(s:3H);4.20(d,J=13Hz:1H);5.00〜5.20(mt:2H);5.70(mt:1H)。
ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液15cm3を−70℃まで冷却後、ジイソプロピルアミン3.7cm3のテトラヒドロフラン50cm3溶液に不活性雰囲気下で攪拌しつつ滴下する。混合物をこの温度で70分攪拌する。4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル 2,4−モルホリンジカルボキシレート5gのテトラヒドロフラン40cm3溶液を40分かけて滴下する。混合物を同じ温度で40分間攪拌する。2−プロペニルブロミド3.2gのTHF10cm3溶液を25分かけて滴下する。混合物を同じ温度で70分間攪拌する。次いで、混合物を約20℃の温度にしつつ、攪拌をさらに2時間続ける。飽和塩化アンモニウム溶液15cm3を滴下する。温度は25℃まで上昇した。有機相をデカンテーションにより分離し、蒸留水50cm3で1回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(45℃;5kPa)で濃縮する。残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2.8cm)でのクロマトグラフィーによってジクロロメタンを用いて溶出して精製し、フラクション50cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下(40℃;5kPa)で濃縮する。4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2−(2−プロペニル)−2,4−モルホリンジカルボキシレート3.5gを無色油状物の形態で得る。
1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40(s:9H);2.38(d,J=7.5Hz:2H);2.80〜3.05(mt:2H);3.55〜3.80(mt:3H);3.66(s:3H);4.20(d,J=13Hz:1H);5.00〜5.20(mt:2H);5.70(mt:1H)。
4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル(±)−2,4−モルホリンジカルボキシレート:
ヨードメタン13.5cm3、次いで炭酸セシウム7gを、不活性雰囲気下攪拌しつつ、約20℃の温度で4−(1,1−ジメチルエチル)2,4−モルホリンジカルボキシレート10gのアセトニトリル200cm3溶液に添加する。混合物を同じ温度で24時間攪拌する。次いで、混合物をCeliteでろ過し、ろ液を減圧下(45℃;5kPa)で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン250cm3及び水200cm3に取る。有機相をデカンテーションにより分離し、蒸留水50cm3で3回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(35℃;5kPa)で濃縮する。4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル 2,4−モルホリンジカルボキシレート5gを黄色粘稠油状物の形態で得て、これはゆっくりと結晶化する。融点は68℃である。
1HNMR(400MHz,373Kの温度での(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.45(s:9H);3.18(split dd,J=13.5−9及び3Hz:1H);3.28(dd,J=13.5及び8Hz:1H);3.53(mt:2H);3.71(s:3H);3.80(dd,J=13.5及び3Hz:1H);3.89(dt,J=11及び4Hz:1H);4.17(dd,J=8及び3Hz:1H)。
ヨードメタン13.5cm3、次いで炭酸セシウム7gを、不活性雰囲気下攪拌しつつ、約20℃の温度で4−(1,1−ジメチルエチル)2,4−モルホリンジカルボキシレート10gのアセトニトリル200cm3溶液に添加する。混合物を同じ温度で24時間攪拌する。次いで、混合物をCeliteでろ過し、ろ液を減圧下(45℃;5kPa)で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン250cm3及び水200cm3に取る。有機相をデカンテーションにより分離し、蒸留水50cm3で3回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(35℃;5kPa)で濃縮する。4−(1,1−ジメチルエチル)及び2−メチル 2,4−モルホリンジカルボキシレート5gを黄色粘稠油状物の形態で得て、これはゆっくりと結晶化する。融点は68℃である。
1HNMR(400MHz,373Kの温度での(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.45(s:9H);3.18(split dd,J=13.5−9及び3Hz:1H);3.28(dd,J=13.5及び8Hz:1H);3.53(mt:2H);3.71(s:3H);3.80(dd,J=13.5及び3Hz:1H);3.89(dt,J=11及び4Hz:1H);4.17(dd,J=8及び3Hz:1H)。
4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
1,4−ジオキサン10cm3、メタノール10cm3及び5N水酸化ナトリウム1.22cm3の混合物中にメチル 4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体A0.21gを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ約80℃の温度で12時間加熱する。約20℃まで冷却後、反応媒体を減圧下(2kPa;45℃)で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン25cm3、次いで蒸留水10cm3に取り、5N塩酸1.23cm3で中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、約30℃の温度で減圧下(2kPa)で乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2cm)でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア(28%)(体積で12/3/0.5)を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って濃縮する。4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体A0.13gを黄色光沢物の形態で得る。
(1)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.45〜1.60(mt:1H);1.65〜1.90(mt:3H);1.95(d,J=11Hz:1H);2.09(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.63(broad d,J=11Hz:1H);2.95〜3.15(mt:4H);3.17(broad d,J=11Hz:1H);3.63(very broad d,J=11Hz:1H);3.90(very broad t,J=11Hz:1H);3.96(s:3H);6.41(dt,J=7及び16.5Hz:1H);6.62(broad d,J=16.5Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(split t,J=10及び4.5Hz:1H);7.39(mt:2H);7.48(mt:1H);7.96(d,J=10Hz:1H);8.68(s:1H)。
(2)αD 20=メタノール中0.5%で−12.6°+/−0.7。
1,4−ジオキサン10cm3、メタノール10cm3及び5N水酸化ナトリウム1.22cm3の混合物中にメチル 4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体A0.21gを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ約80℃の温度で12時間加熱する。約20℃まで冷却後、反応媒体を減圧下(2kPa;45℃)で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン25cm3、次いで蒸留水10cm3に取り、5N塩酸1.23cm3で中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、約30℃の温度で減圧下(2kPa)で乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2cm)でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア(28%)(体積で12/3/0.5)を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って濃縮する。4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体A0.13gを黄色光沢物の形態で得る。
(1)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.45〜1.60(mt:1H);1.65〜1.90(mt:3H);1.95(d,J=11Hz:1H);2.09(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.63(broad d,J=11Hz:1H);2.95〜3.15(mt:4H);3.17(broad d,J=11Hz:1H);3.63(very broad d,J=11Hz:1H);3.90(very broad t,J=11Hz:1H);3.96(s:3H);6.41(dt,J=7及び16.5Hz:1H);6.62(broad d,J=16.5Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(split t,J=10及び4.5Hz:1H);7.39(mt:2H);7.48(mt:1H);7.96(d,J=10Hz:1H);8.68(s:1H)。
(2)αD 20=メタノール中0.5%で−12.6°+/−0.7。
4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
1,4−ジオキサン10cm3、メタノール10cm3及び5N水酸化ナトリウム1.22cm3の混合物中にメチル 4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体B0.21gを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ約80℃の温度で12時間加熱する。約20℃まで冷却後、反応媒体を減圧下(2kPa;45℃)で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン25cm3、次いで蒸留水10cm3に取り、5N塩酸1.2cm3で中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、約30℃の温度で減圧下(2kPa)で乾燥するまで蒸発させる。得られる残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2cm)でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア(28%)(体積で12/3/0.5)を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って濃縮する。4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体B0.14gを濃い橙色油状物の形態で得る。
(1)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.45〜1.60(mt:1H);1.65〜1.85(mt:3H);1.95(d,J=11Hz:1H);2.09(split t,J=11及び2.5Hz:1H);2.62(broad d,J=11Hz:1H);2.95〜3.15(mt:4H);3.17(broad d,J=11Hz:1H);3.62(broad d,J=11Hz:1H);3.91(very broad t,J=11Hz:1H);3.96(s:3H);6.40(dt,J=16及び7Hz:1H);6.62(broad d,J−16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(split t,J=10及び5Hz:1H);7.39(mt:2H);7.48(mt:1H);7.96(d,J=10Hz:1H);8.68(broad s:1H).
(2)αD 20=メタノール中0.5%で12.4°+/−0.6。
1,4−ジオキサン10cm3、メタノール10cm3及び5N水酸化ナトリウム1.22cm3の混合物中にメチル 4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体B0.21gを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ約80℃の温度で12時間加熱する。約20℃まで冷却後、反応媒体を減圧下(2kPa;45℃)で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン25cm3、次いで蒸留水10cm3に取り、5N塩酸1.2cm3で中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、約30℃の温度で減圧下(2kPa)で乾燥するまで蒸発させる。得られる残渣をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2cm)でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア(28%)(体積で12/3/0.5)を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って濃縮する。4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体B0.14gを濃い橙色油状物の形態で得る。
(1)1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.45〜1.60(mt:1H);1.65〜1.85(mt:3H);1.95(d,J=11Hz:1H);2.09(split t,J=11及び2.5Hz:1H);2.62(broad d,J=11Hz:1H);2.95〜3.15(mt:4H);3.17(broad d,J=11Hz:1H);3.62(broad d,J=11Hz:1H);3.91(very broad t,J=11Hz:1H);3.96(s:3H);6.40(dt,J=16及び7Hz:1H);6.62(broad d,J−16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(split t,J=10及び5Hz:1H);7.39(mt:2H);7.48(mt:1H);7.96(d,J=10Hz:1H);8.68(broad s:1H).
(2)αD 20=メタノール中0.5%で12.4°+/−0.6。
メチル 4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリン−カルボキシレートの鏡像異性体A及びBの調製。
ベンゾトリアゾール0.62g及び塩化チオニル0.62gのクロロホルム30cm3溶液を、不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約23℃の温度でクロロホルム90cm3に溶解した2,5−ジフルオロシンナミルアルコール0.7gに滴下する。次いで、混合物を同じ温度で2時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液75cm3、次いで蒸留水75cm3に取り、最後に硫酸マグネシウムで乾燥して、黄色溶液Sを得る。この溶液Sを、アセトニトリル150cm3中のメチル 2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート1.1g、ヨウ化カリウム0.5g及び炭酸カリウム2.1gの混合物に添加し、次いで全てを不活性雰囲気下で攪拌しつつ約75℃の温度で20時間加熱する。約20℃の温度まで冷却後、反応媒体をろ過し、不溶性物質をアセトニトリル10cm3で2回洗浄する。ろ液を約40℃の温度で減圧下(2kPa)で蒸発させる。蒸発残渣を蒸留水50cm3及び酢酸エチル100cm3に取る。有機相を蒸留水30cm3で3回、及び飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、上述の条件に従って蒸発させる。得られる油状物をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2.5cm)でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン−酢酸エチル(体積で80/20)を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、約40℃の温度で減圧下(2kPa)で蒸発させる。メチル 4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート0.48gを褐色ガム状物の形態で得る(鏡像異性体A及びBのラセミ混合物)。
1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);1.99(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.05(mt:2H);3.05〜3.15(mt:2H);3.18(broad d,J=11Hz:1H);3.61(s:3H);3.67(very broad d,J=11Hz:1H);3.83(split t,J=11及び2.5Hz:1H);3.96(s:3H);6.39(dt,J=16.5及び7Hz:1H);6.61(broad d,J=16.5Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(split t,J=10及び5Hz:1H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.49(mt:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
ベンゾトリアゾール0.62g及び塩化チオニル0.62gのクロロホルム30cm3溶液を、不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約23℃の温度でクロロホルム90cm3に溶解した2,5−ジフルオロシンナミルアルコール0.7gに滴下する。次いで、混合物を同じ温度で2時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液75cm3、次いで蒸留水75cm3に取り、最後に硫酸マグネシウムで乾燥して、黄色溶液Sを得る。この溶液Sを、アセトニトリル150cm3中のメチル 2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート1.1g、ヨウ化カリウム0.5g及び炭酸カリウム2.1gの混合物に添加し、次いで全てを不活性雰囲気下で攪拌しつつ約75℃の温度で20時間加熱する。約20℃の温度まで冷却後、反応媒体をろ過し、不溶性物質をアセトニトリル10cm3で2回洗浄する。ろ液を約40℃の温度で減圧下(2kPa)で蒸発させる。蒸発残渣を蒸留水50cm3及び酢酸エチル100cm3に取る。有機相を蒸留水30cm3で3回、及び飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、上述の条件に従って蒸発させる。得られる油状物をシリカゲルカラム(粒径70〜200μm,直径2.5cm)でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン−酢酸エチル(体積で80/20)を用いて溶出して精製し、フラクション10cm3を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、約40℃の温度で減圧下(2kPa)で蒸発させる。メチル 4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−2−モルホリンカルボキシレート0.48gを褐色ガム状物の形態で得る(鏡像異性体A及びBのラセミ混合物)。
1HNMR(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);1.99(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.05(mt:2H);3.05〜3.15(mt:2H);3.18(broad d,J=11Hz:1H);3.61(s:3H);3.67(very broad d,J=11Hz:1H);3.83(split t,J=11及び2.5Hz:1H);3.96(s:3H);6.39(dt,J=16.5及び7Hz:1H);6.61(broad d,J=16.5Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(split t,J=10及び5Hz:1H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.49(mt:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
上で得られる鏡像異性体A及びBのラセミ混合物から出発して、それぞれの鏡像異性体の分離をHPLCによって行う。
鏡像異性体A及びBの分離を、固定相Chiracel OD TM C18(直径80mm及び長さ350mmを有し;固定相の重量1200g)で上述の混合物A、B0.52gから出発して行う。移動相は、110cm3/分の流速を有するヘプタン/エタノール/プロパノール(体積で95/01/04)で構成され、紫外吸光検出器の波長は254nmに設定される。
最初に溶出する第1の鏡像異性体(鏡像異性体Aと呼ばれる、左旋性)を含有するフラクションを集め、減圧下(2kPa)約40℃の温度で蒸発させ、無色油状物0.217gを得る。
2番目に溶出する第2の鏡像異性体(鏡像異性体Bと呼ばれる、右旋性)を含有するフラクションを合わせ、減圧下(2kPa)約40℃の温度で蒸発させ、無色油状物0.212gを得る。
鏡像異性体A
1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);1.99(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.05(mt:2H);3.05〜3.15(mt:2H);3.18(d,J=11Hz:1H);3.61(s:3H);3.67(very broad d,J=11Hz:1H);3.83(split t,J=11及び2.5Hz:1H);3.96(s:3H);6.39(dt,J=16及び6.5Hz:1H);6.61(broad d,J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(split t,J=10及び4.5Hz:1H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.49(mt:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(s:1H)。
1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);1.99(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.05(mt:2H);3.05〜3.15(mt:2H);3.18(d,J=11Hz:1H);3.61(s:3H);3.67(very broad d,J=11Hz:1H);3.83(split t,J=11及び2.5Hz:1H);3.96(s:3H);6.39(dt,J=16及び6.5Hz:1H);6.61(broad d,J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(split t,J=10及び4.5Hz:1H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.49(mt:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(s:1H)。
鏡像異性体B
1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);1.99(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.05(mt:2H);3.05〜3.15(mt:2H);3.18(broad d,J=11Hz:1H);3.61(s:3H);3.67(very broad d,J=11Hz:1H);3.83(split t,J=11及び2.5Hz:1H);3.96(s:3H);6.39(dt,J=16及び7Hz:1H);6.61(broad d,J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(split t,J=10及び5Hz:1H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.49(mt:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(s:1H)。
1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.40〜1.60(mt:1H);1.73(mt:3H);1.99(d,J=11Hz:1H);2.12(split t,J=11及び3.5Hz:1H);2.64(broad d,J=11Hz:1H);3.05(mt:2H);3.05〜3.15(mt:2H);3.18(broad d,J=11Hz:1H);3.61(s:3H);3.67(very broad d,J=11Hz:1H);3.83(split t,J=11及び2.5Hz:1H);3.96(s:3H);6.39(dt,J=16及び7Hz:1H);6.61(broad d,J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(split t,J=10及び5Hz:1H);7.36(d,J=3Hz:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.49(mt:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.68(s:1H)。
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジンカルボン酸:
5N水酸化ナトリウム水溶液5cm3を約20℃の温度でメチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]アゼチジン−3−カルボキシレート614mg(1.267mmol)を含むジオキサン20cm3溶液に添加する。還流下で1.5時間攪拌後、5N水酸化ナトリウム水溶液6cm3を再び添加し、媒体を還流下でさらに3時間維持し、反応媒体を冷却し、37%塩酸4.5cm3を追加し、次いで、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを微細シリカ[溶離液:溶媒勾配(ジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア(28%)(体積で100−0−0〜72−24−4))]の200cm3カラムでフラッシュクロマトグラフィーにかける。生成物を含有するフラクションを合わせ、乾燥するまで蒸発させる(2.7kPa)。残渣(530mg)をジクロロメタン10cm3に取り、ジエチルエーテル25cm3で希釈して、1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジンカルボン酸445mgを融点211℃のわずかに桃色の固体の形態で得る。
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.60(mt:2H);1.99(mt:2H);2.95〜3.55(mt:2H);3.09(d,J=7Hz:2H);3.19(broad d,J=5.5Hz:2H);3.37(d,J=7Hz:2H);3.96(s:3H);6.35(dt,J=16.5及び5.5Hz:1H);6.57(broad d,J=16.5Hz:1H);7.13(mt:1H);7.25(split t,J=9.5及び5Hz:1H);7.35〜7.45(mt:2H);7.49(ddd,J=9.5−6及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.70(broad s:1H)。
(2)CIマススペクトル:m/z 471(M+H)+(ベースピーク)。
5N水酸化ナトリウム水溶液5cm3を約20℃の温度でメチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]アゼチジン−3−カルボキシレート614mg(1.267mmol)を含むジオキサン20cm3溶液に添加する。還流下で1.5時間攪拌後、5N水酸化ナトリウム水溶液6cm3を再び添加し、媒体を還流下でさらに3時間維持し、反応媒体を冷却し、37%塩酸4.5cm3を追加し、次いで、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを微細シリカ[溶離液:溶媒勾配(ジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア(28%)(体積で100−0−0〜72−24−4))]の200cm3カラムでフラッシュクロマトグラフィーにかける。生成物を含有するフラクションを合わせ、乾燥するまで蒸発させる(2.7kPa)。残渣(530mg)をジクロロメタン10cm3に取り、ジエチルエーテル25cm3で希釈して、1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジンカルボン酸445mgを融点211℃のわずかに桃色の固体の形態で得る。
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.60(mt:2H);1.99(mt:2H);2.95〜3.55(mt:2H);3.09(d,J=7Hz:2H);3.19(broad d,J=5.5Hz:2H);3.37(d,J=7Hz:2H);3.96(s:3H);6.35(dt,J=16.5及び5.5Hz:1H);6.57(broad d,J=16.5Hz:1H);7.13(mt:1H);7.25(split t,J=9.5及び5Hz:1H);7.35〜7.45(mt:2H);7.49(ddd,J=9.5−6及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.70(broad s:1H)。
(2)CIマススペクトル:m/z 471(M+H)+(ベースピーク)。
メチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジンカルボキシレートを実施例12に記載されるようにして調製することができる。
メチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジンカルボキシレート:
炭酸カリウム2g、ヨウ化カリウム0.531g、次いで、新たに調製した2−[(1E)−3−クロロプロペニル]−1,4−ジフルオロベンゼン(3.8mmol)を含むアセトニトリル70cm3溶液を、メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジンカルボキシレート二塩酸塩1.18g(2.91mmol)にアルゴン雰囲気下で約20℃の温度で添加する。還流下で3時間攪拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを水100cm3に取り、ジクロロメタン100cm3で6回抽出し、これを減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、褐色油状物1.546gを得て、これを微細シリカ240ml[溶離液:溶媒勾配(シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で50−50〜40−60))]でフラッシュクロマトグラフィーにかける。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]アゼチジン−3−カルボキシレート0.799gを黄色油状物の形態で得る。
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.57(mt:2H);2.00(mt:2H);3.00〜3.15(mt:2H);3.10(d,J=7.5Hz:2H);3.17(broad d,J−6Hz:2H);3.38(d,J=6Hz:2H);3.60(s:3H);3.96(s:3H);6.35(dt,J=16.5及び6Hz:1H);6.55(broad d,J=16.5Hz:1H);7.12(mt:1H);7.24(split t,J=9.5及び5Hz:1H);7.30〜7.45(mt:2H);7.48(ddd,J=9.5−6及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.70(d,J=1Hz:1H)。
(2)EIマススペクトル:m/z 484(M+) m/z 191(ベースピーク)。
炭酸カリウム2g、ヨウ化カリウム0.531g、次いで、新たに調製した2−[(1E)−3−クロロプロペニル]−1,4−ジフルオロベンゼン(3.8mmol)を含むアセトニトリル70cm3溶液を、メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジンカルボキシレート二塩酸塩1.18g(2.91mmol)にアルゴン雰囲気下で約20℃の温度で添加する。還流下で3時間攪拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを水100cm3に取り、ジクロロメタン100cm3で6回抽出し、これを減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、褐色油状物1.546gを得て、これを微細シリカ240ml[溶離液:溶媒勾配(シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で50−50〜40−60))]でフラッシュクロマトグラフィーにかける。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]アゼチジン−3−カルボキシレート0.799gを黄色油状物の形態で得る。
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.57(mt:2H);2.00(mt:2H);3.00〜3.15(mt:2H);3.10(d,J=7.5Hz:2H);3.17(broad d,J−6Hz:2H);3.38(d,J=6Hz:2H);3.60(s:3H);3.96(s:3H);6.35(dt,J=16.5及び6Hz:1H);6.55(broad d,J=16.5Hz:1H);7.12(mt:1H);7.24(split t,J=9.5及び5Hz:1H);7.30〜7.45(mt:2H);7.48(ddd,J=9.5−6及び3Hz:1H);7.96(d,J=9Hz:1H);8.70(d,J=1Hz:1H)。
(2)EIマススペクトル:m/z 484(M+) m/z 191(ベースピーク)。
2−[(1E)−3−クロロ−1−プロペニル]−1,4−ジフルオロベンゼン(3.8mmol)のアセトニトリル溶液を以下の様式で調製してもよい。
塩化チオニル0.34cm3(4.66mmol)及びベンゾトリアゾール0.555g(4.66mmol)のジクロロメタン40cm3溶液を2,5−ジフルオロシンナミルアルコール0.646g(3.8mmol)のジクロロメタン40cm3溶液にアルゴン雰囲気下約20℃の温度で添加する。10分攪拌後、反応混合物をNo.3焼結ガラスでろ過し、固体残渣をジクロロメタン10cm3で2回すすぐ。ろ液を水30cm3で3回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、2−[(1E)−3−クロロ−1−プロペニル]−1,4−ジフルオロベンゼン(3.8mmol)の溶液を得て、これを約20℃の温度で減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリルに溶解させる。
塩化チオニル0.34cm3(4.66mmol)及びベンゾトリアゾール0.555g(4.66mmol)のジクロロメタン40cm3溶液を2,5−ジフルオロシンナミルアルコール0.646g(3.8mmol)のジクロロメタン40cm3溶液にアルゴン雰囲気下約20℃の温度で添加する。10分攪拌後、反応混合物をNo.3焼結ガラスでろ過し、固体残渣をジクロロメタン10cm3で2回すすぐ。ろ液を水30cm3で3回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、2−[(1E)−3−クロロ−1−プロペニル]−1,4−ジフルオロベンゼン(3.8mmol)の溶液を得て、これを約20℃の温度で減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリルに溶解させる。
メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジンカルボキシレート二塩酸塩を以下の様式で調製することができる。
4N塩酸ジオキサン溶液10cm3を1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]1,3−アゼチジンジカルボキシレート1.325g(3.06mmol)のメタノール10cm3溶液に約20℃の温度で添加する。約20℃の温度で4時間攪拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、メチル3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジンカルボキシレート二塩酸塩1.19gを淡黄色泡状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 332(M+),m/z 304,204(ベースピーク),及び191。
4N塩酸ジオキサン溶液10cm3を1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]1,3−アゼチジンジカルボキシレート1.325g(3.06mmol)のメタノール10cm3溶液に約20℃の温度で添加する。約20℃の温度で4時間攪拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、メチル3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジンカルボキシレート二塩酸塩1.19gを淡黄色泡状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 332(M+),m/z 304,204(ベースピーク),及び191。
1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−アゼチジンジカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。
1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−(2−プロペニル)−1,3−アゼチジンジカルボキシレート1.021g(4mmol)のテトラヒドロフラン15cm3溶液を9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)/THFの0.5 M溶液12cm3(6mmol)にアルゴン雰囲気下約3℃の温度で添加する。反応混合物を20℃の温度まで加熱し、約20℃の温度で3時間攪拌後、テトラヒドロフラン35cm3中で懸濁している3−フルオロ−4−ヨード−6−メトキシキノリン2.34g(4.4mmol)、次いでリン酸カリウム2.55g(12mmol)及びPdCl2dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド)0.09g(0.123mmol)を連続して添加する。還流温度で19時間攪拌後、反応混合物を冷却し、次いで焼結ガラスでろ過し、これをテトラヒドロフラン及び酢酸エチルで十分にすすぐ。次いで、ろ液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、黒色油状物3.09gを得て、これを微細シリカ[溶離液:溶媒勾配(シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で75−25〜60−40)]の300cm3カラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−アゼチジンジカルボキシレート1.334gを黄色油状物の形態で得る。
CI マススペクトル:m/z 433(M+H)+(ベースピーク)。
1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−(2−プロペニル)−1,3−アゼチジンジカルボキシレート1.021g(4mmol)のテトラヒドロフラン15cm3溶液を9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)/THFの0.5 M溶液12cm3(6mmol)にアルゴン雰囲気下約3℃の温度で添加する。反応混合物を20℃の温度まで加熱し、約20℃の温度で3時間攪拌後、テトラヒドロフラン35cm3中で懸濁している3−フルオロ−4−ヨード−6−メトキシキノリン2.34g(4.4mmol)、次いでリン酸カリウム2.55g(12mmol)及びPdCl2dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド)0.09g(0.123mmol)を連続して添加する。還流温度で19時間攪拌後、反応混合物を冷却し、次いで焼結ガラスでろ過し、これをテトラヒドロフラン及び酢酸エチルで十分にすすぐ。次いで、ろ液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、黒色油状物3.09gを得て、これを微細シリカ[溶離液:溶媒勾配(シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で75−25〜60−40)]の300cm3カラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−アゼチジンジカルボキシレート1.334gを黄色油状物の形態で得る。
CI マススペクトル:m/z 433(M+H)+(ベースピーク)。
1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−(2−プロペニル)−1,3−アゼチジンジカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。
1Mテトラヒドロフラン溶液としてのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド20cm3(20mmol)を1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 1,3−アゼチジンジカルボキシレート3.601g(16.73mmol)のテトラヒドロフラン40cm3溶液にアルゴン雰囲気下約−78℃の温度で滴下する。約−78℃の温度で10分攪拌後、−2−プロペニルブロミド2.2cm3(25.4mmol)を添加し、次いで、温度を−78℃から約20℃の温度まで上げ、この温度で媒体をさらに17時間攪拌する。次いで、反応媒体を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮する。残渣を水50cm3に取り、酢酸エチル50cm3で3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、黄色油状物3.525gを得て、これを微細シリカ[溶離液:溶媒勾配(シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で90−10〜80−20)]カラムでフラッシュクロマトグラフィーにかける。フラクションを減圧下で濃縮後、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−(2−プロペニル)−1,3−アゼチジンジカルボキシレート2.75gを無色油状物の形態で得る。
CIマススペクトル:m/z 256(M+H)+,m/z 273(M+NH4)+(ベースピーク)。
1Mテトラヒドロフラン溶液としてのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド20cm3(20mmol)を1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 1,3−アゼチジンジカルボキシレート3.601g(16.73mmol)のテトラヒドロフラン40cm3溶液にアルゴン雰囲気下約−78℃の温度で滴下する。約−78℃の温度で10分攪拌後、−2−プロペニルブロミド2.2cm3(25.4mmol)を添加し、次いで、温度を−78℃から約20℃の温度まで上げ、この温度で媒体をさらに17時間攪拌する。次いで、反応媒体を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮する。残渣を水50cm3に取り、酢酸エチル50cm3で3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、黄色油状物3.525gを得て、これを微細シリカ[溶離液:溶媒勾配(シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で90−10〜80−20)]カラムでフラッシュクロマトグラフィーにかける。フラクションを減圧下で濃縮後、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−(2−プロペニル)−1,3−アゼチジンジカルボキシレート2.75gを無色油状物の形態で得る。
CIマススペクトル:m/z 256(M+H)+,m/z 273(M+NH4)+(ベースピーク)。
1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 1,3−アゼチジンジカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。
テトラブチルアンモニウムフルオリドの1モル溶液0.9cm3(0.9mmol)を1−(1,1−ジメチルエチル)1,3−アゼチジンジカルボキシレート3.513g(17.46mmol)のメタノール30cm3溶液に添加し、媒体を約5℃の温度まで冷却し、次いで、トリメチルシリルジアゾメタンの2Mヘキサン溶液10cm3(20mmol)を5分間かけて注ぎ、次いで30分後、さらにトリメチルシリルジアゾメタンの2Mヘキサン溶液15cm3(30mmol)を注いだ。脱色後、溶媒を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、褐色液体4.205gを得て、これを微細シリカ[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で80/20)]320mlでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 1,3−アゼチジンジカルボキシレート3.456gを無色液体の形態で得る。
CIマススペクトル:m/z 216(M+H)+,m/z 233(M+NH4)+(ベースピーク)。
テトラブチルアンモニウムフルオリドの1モル溶液0.9cm3(0.9mmol)を1−(1,1−ジメチルエチル)1,3−アゼチジンジカルボキシレート3.513g(17.46mmol)のメタノール30cm3溶液に添加し、媒体を約5℃の温度まで冷却し、次いで、トリメチルシリルジアゾメタンの2Mヘキサン溶液10cm3(20mmol)を5分間かけて注ぎ、次いで30分後、さらにトリメチルシリルジアゾメタンの2Mヘキサン溶液15cm3(30mmol)を注いだ。脱色後、溶媒を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮し、褐色液体4.205gを得て、これを微細シリカ[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で80/20)]320mlでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 1,3−アゼチジンジカルボキシレート3.456gを無色液体の形態で得る。
CIマススペクトル:m/z 216(M+H)+,m/z 233(M+NH4)+(ベースピーク)。
3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−アゼチジンカルボン酸のナトリウム塩:
実施例11と同様にして、メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]アゼチジン−3−カルボキシレート512.4mg(1.08mmol)、ジオキサン20cm3及び5N水酸化ナトリウム水溶液10cm3を、1.5時間還流下におく。媒体を冷却し、次いで、塩酸5cm3を添加し、pH>8になるようにアンモニア水溶液を添加する。次いで溶媒を減圧下(2.7kPa)で蒸発させるが、乾燥するまでは濃縮しない。媒体を水20cm3に取り、静置後ろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−アゼチジンカルボン酸のナトリウム塩473mgを約67℃で融解する白色粉末の形態で得る。
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.57(mt:2H);1.96(mt:2H);2.57(broad t,J=7Hz:2H);2.74(broad t,J=7Hz:2H);2.95〜3.10(mt:2H);3.05(broad d,J=7Hz:2H);3.32(broad d,J=7Hz:2H);3.97(s:3H);7.04(dd,J=5.5及び3.5Hz:1H);7.17(broad d,J=3.5Hz:1H);7.38(mt:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.60(broad d,J=5.5Hz:1H);7.97(d,J=9Hz:1H);8.70(broad s:1H)。
(2)EIマススペクトル:m/z 460(M+),m/z 331(ベースピーク)。
実施例11と同様にして、メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]アゼチジン−3−カルボキシレート512.4mg(1.08mmol)、ジオキサン20cm3及び5N水酸化ナトリウム水溶液10cm3を、1.5時間還流下におく。媒体を冷却し、次いで、塩酸5cm3を添加し、pH>8になるようにアンモニア水溶液を添加する。次いで溶媒を減圧下(2.7kPa)で蒸発させるが、乾燥するまでは濃縮しない。媒体を水20cm3に取り、静置後ろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−アゼチジンカルボン酸のナトリウム塩473mgを約67℃で融解する白色粉末の形態で得る。
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.57(mt:2H);1.96(mt:2H);2.57(broad t,J=7Hz:2H);2.74(broad t,J=7Hz:2H);2.95〜3.10(mt:2H);3.05(broad d,J=7Hz:2H);3.32(broad d,J=7Hz:2H);3.97(s:3H);7.04(dd,J=5.5及び3.5Hz:1H);7.17(broad d,J=3.5Hz:1H);7.38(mt:1H);7.40(dd,J=9及び3Hz:1H);7.60(broad d,J=5.5Hz:1H);7.97(d,J=9Hz:1H);8.70(broad s:1H)。
(2)EIマススペクトル:m/z 460(M+),m/z 331(ベースピーク)。
メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−アゼチジンカルボキシレート:
ジイソプロピルカルボジイミド0.53cm3(2.7mmol)のテトラヒドロフラン5cm3溶液を、約20℃の温度で、テトラヒドロフラン5cm3中にメチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−アゼチジンカルボキシレート508mg(1.35mmol)、2−チオフェンチオール314mg(2.7mmol)およびトリフェニルホスフィン708mg(2.7mmol)を含む溶液に添加し、その媒体を約20℃の温度で22時間攪拌する。
ジイソプロピルカルボジイミド0.53cm3(2.7mmol)のテトラヒドロフラン5cm3溶液を、約20℃の温度で、テトラヒドロフラン5cm3中にメチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−アゼチジンカルボキシレート508mg(1.35mmol)、2−チオフェンチオール314mg(2.7mmol)およびトリフェニルホスフィン708mg(2.7mmol)を含む溶液に添加し、その媒体を約20℃の温度で22時間攪拌する。
次いで、ジエチルエーテル30cm3を反応媒体に添加し、媒体を濃メタンスルホン酸0.5cm3を追加した水30cm3で2回抽出し、次いで水30cm3で2回抽出した。これらの酸性水相を合わせた後、ジエチルエーテル30cm3で洗浄し、次いでpH>11になるまでアルカリ性にし、媒体をジクロロメタン50cm3で5回抽出後、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮する。残渣(693mg)を微細シリカ[溶離液:溶媒勾配(シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で1/1)]の150cm3カラムでフラッシュクロマトグラフィーにかける。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−アゼチジンカルボキシレート340mgをほぼ無色の油状物の形態で得る。
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.53(mt:2H);1.97(mt:2H);2.56(t,J=7Hz:2H);2.74(t,J=7Hz:2H);3.00〜3.15(mt:2H);3.06(d,J=7Hz:2H);3.33(d,J=7Hz:2H);3.59(s:3H);3.97(s:3H);7.04(dd,J=5.5及び3.5Hz:1H);7.17(dd,J=3.5及び1Hz:1H);7.37(broad d,J=3Hz:1H);7.41(broad dd,J=9及び3Hz:1H);7.60(dd,J=5.5及び1Hz:1H);7.97(d,J=9Hz:1H);8.70(d,J=1Hz:1H)。
(2)EIマススペクトル:m/z 474(M+),m/z 345(ベースピーク)。
(1)1HNMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):1.53(mt:2H);1.97(mt:2H);2.56(t,J=7Hz:2H);2.74(t,J=7Hz:2H);3.00〜3.15(mt:2H);3.06(d,J=7Hz:2H);3.33(d,J=7Hz:2H);3.59(s:3H);3.97(s:3H);7.04(dd,J=5.5及び3.5Hz:1H);7.17(dd,J=3.5及び1Hz:1H);7.37(broad d,J=3Hz:1H);7.41(broad dd,J=9及び3Hz:1H);7.60(dd,J=5.5及び1Hz:1H);7.97(d,J=9Hz:1H);8.70(d,J=1Hz:1H)。
(2)EIマススペクトル:m/z 474(M+),m/z 345(ベースピーク)。
メチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−アゼチジンカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。
炭酸カリウム3.51g(24.4mmol)をメチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジン−カルボキシレート二塩酸2.57g(6.347mmol)及び2−ヨードエタノール0.75cm3(9.6mmol)のアセトニトリル100cm3溶液に添加し、媒体を約20℃の温度で20時間攪拌後、還流下で1.25時間加熱し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣を水100cm3に取り、ジクロロメタン100cm3で3回抽出し、これを減圧下(2.7kPa)で蒸発させる。桃色油状物2.88gを得て、この油状物を微細シリカ[溶離液:溶媒勾配(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液(28%)(体積で100−0−0から86−12−2まで)]の300mlでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−アゼチジンカルボキシレート1.748gを桃色油状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 376(M+),m/z 345(ベースピーク)。
炭酸カリウム3.51g(24.4mmol)をメチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−アゼチジン−カルボキシレート二塩酸2.57g(6.347mmol)及び2−ヨードエタノール0.75cm3(9.6mmol)のアセトニトリル100cm3溶液に添加し、媒体を約20℃の温度で20時間攪拌後、還流下で1.25時間加熱し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣を水100cm3に取り、ジクロロメタン100cm3で3回抽出し、これを減圧下(2.7kPa)で蒸発させる。桃色油状物2.88gを得て、この油状物を微細シリカ[溶離液:溶媒勾配(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液(28%)(体積で100−0−0から86−12−2まで)]の300mlでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−アゼチジンカルボキシレート1.748gを桃色油状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 376(M+),m/z 345(ベースピーク)。
(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩:
4−ブロモ−3−クロロ−6−メトキシキノリン(特許文献8に記載される方法に従って調製することができる)から出発する以外は、実施例1と同様の手順を行うことによって、(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩を77℃の融点を有する固体形態で得る。
EIマススペクトル:m/z=500 M+;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
赤外線スペクトルKBr:2936;1621;1504;1491;1230;1117;831;743及び728cm−1。
4−ブロモ−3−クロロ−6−メトキシキノリン(特許文献8に記載される方法に従って調製することができる)から出発する以外は、実施例1と同様の手順を行うことによって、(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩を77℃の融点を有する固体形態で得る。
EIマススペクトル:m/z=500 M+;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
赤外線スペクトルKBr:2936;1621;1504;1491;1230;1117;831;743及び728cm−1。
(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩:
4−ブロモ−6−メトキシキノリンから出発する以外は、実施例1と同様の手順を行うことによって、(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩を約109〜112℃で融解する固体形態で得る。
(1)CIマススペクトル m/z=467 MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1621;1591;1509;1490;1242;1228;1031;845及び728cm−1。
4−ブロモ−6−メトキシキノリンから出発する以外は、実施例1と同様の手順を行うことによって、(±)−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩を約109〜112℃で融解する固体形態で得る。
(1)CIマススペクトル m/z=467 MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1621;1591;1509;1490;1242;1228;1031;845及び728cm−1。
3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル (±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を160℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−36.3+/−0.8[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr) 2937;1620;1508;1228;1031;847;832;809;785;708及び452cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=474(M+);345(M−C5H5S2)+ベースピーク。
メチル (±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を160℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−36.3+/−0.8[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr) 2937;1620;1508;1228;1031;847;832;809;785;708及び452cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=474(M+);345(M−C5H5S2)+ベースピーク。
メチル (±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートを2−[(2−ブロモエチル)チオ]チオフェンから出発して、実施例2に記載されるようにして調製することができる。黄色油状物が得られる。
EIマススペクトル:m/z 488(M+)。
EIマススペクトル:m/z 488(M+)。
2−[(2−ブロモエチル)チオ]チオフェンを特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル (±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を172℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+36.3+/−0.8[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)2937;1620;1508;1228;1031;847;832;809;785;708及び452cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=474(M+);345(M−C5H5S2)+ベースピーク。
メチル (±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を172℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+36.3+/−0.8[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)2937;1620;1508;1228;1031;847;832;809;785;708及び452cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=474(M+);345(M−C5H5S2)+ベースピーク。
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル (±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+15.3+/−0.8[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)2934;1620;1509;1483;1361;1230;1187;1030;909;831及び757cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=505(MH)+ベースピーク。
メチル (±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+15.3+/−0.8[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)2934;1620;1509;1483;1361;1230;1187;1030;909;831及び757cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=505(MH)+ベースピーク。
メチル (±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートを2−[(2−ブロモエチル)チオ]−1,4−ジフルオロベンゼンから出発して実施例2に記載されるようにして調製することができる。淡黄色油状物が得られる。
EIマススペクトル:m/z 518(M+)。
EIマススペクトル:m/z 518(M+)。
2−[(2−ブロモエチル)チオ]−1,4−ジフルオロベンゼンを特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル (±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−17.5+/−0.7[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)2934;1620;1509;1483;1361;1230;1187;1030;909;831及び757cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=505(MH)+ ベースピーク。
メチル (±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−17.5+/−0.7[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)2934;1620;1509;1483;1361;1230;1187;1030;909;831及び757cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=505(MH)+ ベースピーク。
1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル (±)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色ラッカーの形態で得る。
(1)[α]D 20=−18.9+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(CCl4)cm−1 2929;1621;1507;1499;1477;1292;1231;1031;1008;908及び832cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=489(MH)+ ベースピーク。
メチル (±)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色ラッカーの形態で得る。
(1)[α]D 20=−18.9+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(CCl4)cm−1 2929;1621;1507;1499;1477;1292;1231;1031;1008;908及び832cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=489(MH)+ ベースピーク。
メチル (±)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートを2−(2−ブロモエトキシ)−1,3−ジフルオロベンゼンから出発して実施例2に記載されるようにして調製できる。黄色油状物が得られる。
EIマススペクトル:m/z 502(M+)。
EIマススペクトル:m/z 502(M+)。
2−(2−ブロモエトキシ)−1,3−ジフルオロベンゼンを特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル (±)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色ラッカーの形態で得る。
(1)[α]D 20=+18.3+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(CCl4)cm−12929;1621;1507;1499;1477;1292;1231;1031;1008;908及び832cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=489(MH)+ ベースピーク。
メチル (±)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3と同様の手順を行うことによって、1−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色ラッカーの形態で得る。
(1)[α]D 20=+18.3+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(CCl4)cm−12929;1621;1507;1499;1477;1292;1231;1031;1008;908及び832cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=489(MH)+ ベースピーク。
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
5N水酸化ナトリウム水溶液8.3cm3をメチル 1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体A0.49g(0.987mmol)のジオキサン30cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で16時間攪拌後、反応媒体を減圧下(2.7kPa)で濃縮し、次いで、蒸留水75cm3に取る。次いで、この透明黄色溶液を2N塩酸水溶液20cm3でpH5まで酸性にし、次いでジクロロメタン75cm3で抽出し、ジクロロメタン50cm3で2回抽出した。有機相をデカンテーションによって分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下(2.7kPa)で濃縮して、残渣0.29gを得て、これをジイソプロピルエーテル5cm3中で粉砕し、乾燥した。この操作を2回繰り返した。1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)0.28gをクリーム色の固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482M+;m/z=151 C9H5F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2943;1621;1509;1496;1231;1170;1031;830;767及び595cm−1。
(3)[α]D 20=−37.5+/−1[ジクロロメタン,(c=0.3),589nm]。
5N水酸化ナトリウム水溶液8.3cm3をメチル 1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体A0.49g(0.987mmol)のジオキサン30cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で16時間攪拌後、反応媒体を減圧下(2.7kPa)で濃縮し、次いで、蒸留水75cm3に取る。次いで、この透明黄色溶液を2N塩酸水溶液20cm3でpH5まで酸性にし、次いでジクロロメタン75cm3で抽出し、ジクロロメタン50cm3で2回抽出した。有機相をデカンテーションによって分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下(2.7kPa)で濃縮して、残渣0.29gを得て、これをジイソプロピルエーテル5cm3中で粉砕し、乾燥した。この操作を2回繰り返した。1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)0.28gをクリーム色の固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482M+;m/z=151 C9H5F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2943;1621;1509;1496;1231;1170;1031;830;767及び595cm−1。
(3)[α]D 20=−37.5+/−1[ジクロロメタン,(c=0.3),589nm]。
メチル 1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)-−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Aを以下の様式で調製することができる。
メチル (±)−l−(2−プロピニル)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート(ラセミ体)1.68g、二ヨウ化銅75mg、2,5−ジフルオロブロモベンゼン0.67g及びテトラキストリフェニルホスフィン0.24gのトリエチルアミン17cm3溶液を80℃で1時間加熱し、室温で16時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100cm3で希釈し、ろ過し、有機相を蒸留水50cm3で3回洗浄し、次いで、2N塩酸溶液100cm3で抽出した。炭酸カリウムを添加することにより水相をpH8〜9にし、次いで、酢酸エチル100cm3で3回抽出した。有機相を合わせ、蒸留水50cm3で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、増粘褐色油状物1.83gを得て、この油状物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で1/1)]によって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、増粘淡黄色油状物1.46gを得る。
メチル (±)−l−(2−プロピニル)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート(ラセミ体)1.68g、二ヨウ化銅75mg、2,5−ジフルオロブロモベンゼン0.67g及びテトラキストリフェニルホスフィン0.24gのトリエチルアミン17cm3溶液を80℃で1時間加熱し、室温で16時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100cm3で希釈し、ろ過し、有機相を蒸留水50cm3で3回洗浄し、次いで、2N塩酸溶液100cm3で抽出した。炭酸カリウムを添加することにより水相をpH8〜9にし、次いで、酢酸エチル100cm3で3回抽出した。有機相を合わせ、蒸留水50cm3で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、増粘褐色油状物1.83gを得て、この油状物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積で1/1)]によって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、増粘淡黄色油状物1.46gを得る。
メチル 1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの2つの鏡像異性体A及びBのキラルHPLCによる分離を実施例5に記載される方法に従って行う。
鏡像異性体Aについて[α]D20=−21.4+/−0.5[メタノール(c=0.5),589nm];EIマススペクトル m/z=496(M+)。
鏡像異性体Bについて[α]D20=+19.2+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm)];EIマススペクトル m/z=496(M+)。
鏡像異性体Aについて[α]D20=−21.4+/−0.5[メタノール(c=0.5),589nm];EIマススペクトル m/z=496(M+)。
鏡像異性体Bについて[α]D20=+19.2+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm)];EIマススペクトル m/z=496(M+)。
メチル(±)−1−(2−プロピニル)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート(ラセミ体)を以下の様式で調製することができる。
トリエチルアミン6.7cm3をメチル(±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート二塩酸塩6.23gのジメチルホルムアミド62cm3溶液に室温で滴下後、臭化プロパルギル2.4cm3を滴下する。溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、反応混合物を砕いた氷180g及び蒸留水350cm3の上に注いだ。水相をエチルエーテル350cm3で3回抽出し、有機相を合わせ、蒸留水350cm3で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、橙色油状物3.2gを得る。
EIマススペクトル:m/z=384(M+)。
トリエチルアミン6.7cm3をメチル(±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート二塩酸塩6.23gのジメチルホルムアミド62cm3溶液に室温で滴下後、臭化プロパルギル2.4cm3を滴下する。溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、反応混合物を砕いた氷180g及び蒸留水350cm3の上に注いだ。水相をエチルエーテル350cm3で3回抽出し、有機相を合わせ、蒸留水350cm3で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、橙色油状物3.2gを得る。
EIマススペクトル:m/z=384(M+)。
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
メチル 1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Bから出発する以外は、実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482M+;m/z=151C9H5F2+ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2943;1621;1509;1496;1231;1170;1031;830;767及び595cm−1。
(3)[α]D 20=+24.7+/0.7[メタノール,(c=0.3),589nm]。
メチル 1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Bから出発する以外は、実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482M+;m/z=151C9H5F2+ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2943;1621;1509;1496;1231;1170;1031;830;767及び595cm−1。
(3)[α]D 20=+24.7+/0.7[メタノール,(c=0.3),589nm]。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Aを固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=500M+;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2965;2936;1621;1591;1504;1491;1423;1230;1117;831;743及び728cm−1。
(3)[α]D 20=−7.4+/−0.6[ジクロロメタン,(c=0.5),589nm]。
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Aを固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=500M+;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2965;2936;1621;1591;1504;1491;1423;1230;1117;831;743及び728cm−1。
(3)[α]D 20=−7.4+/−0.6[ジクロロメタン,(c=0.5),589nm]。
4−ブロモ−3−クロロ−6−メトキシキノリンから出発する以外は、メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボキシレートを実施例1に記載される方法に従って調製する。
EIマススペクトル:m/z=515(M+)。
EIマススペクトル:m/z=515(M+)。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Bを固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=500M+;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2965;2936;1621;1591;1504;1491;1423;1230;1117;831;743及び728cm−1。
(3)[α]D 20=+5.5+/−0.5[ジクロロメタン,(c=0.5),589nm]。
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Bを固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=500M+;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2965;2936;1621;1591;1504;1491;1423;1230;1117;831;743及び728cm−1。
(3)[α]D 20=+5.5+/−0.5[ジクロロメタン,(c=0.5),589nm]。
1−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
2,6−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482M+;m/z=151 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1707;1622;1509;1469;1231;1145;1030;1004;830;785及び719cm−1。
(3)[α]D 20=−31+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2,6−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482M+;m/z=151 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1707;1622;1509;1469;1231;1145;1030;1004;830;785及び719cm−1。
(3)[α]D 20=−31+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
2,6−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482 M+;m/z=l51 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1707;1622;1509;1469;1231;1145;1030;1004;830;785及び719cm−1。
(3)[α]D 20=+31.7+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2,6−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482 M+;m/z=l51 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1707;1622;1509;1469;1231;1145;1030;1004;830;785及び719cm−1。
(3)[α]D 20=+31.7+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色泡状物の形態で得る。
(1)[α]D 20=−17.5+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2930;1709;1622;1514;1231;1205;1159;1029;832及び793cm−1。
(3)CIマススペクトルm/z=489(MH)+ ベースピーク。
メチル(±)−1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色泡状物の形態で得る。
(1)[α]D 20=−17.5+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2930;1709;1622;1514;1231;1205;1159;1029;832及び793cm−1。
(3)CIマススペクトルm/z=489(MH)+ ベースピーク。
メチル(±)−1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートを、2−(2−ブロモエトキシ)−1,4−ジフルオロベンゼンから出発して実施例2に記載されるようにして調製することができる。黄色油状物が得られる。
EIマススペクトル:m/z 502(M+)。
EIマススペクトル:m/z 502(M+)。
2−(2−ブロモエトキシ)−1,4−ジフルオロベンゼンは特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を、157℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+22.6+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2930;1709;1622;1514;1231;1205;1159;1029;832及び793cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=488(M+);345(M−C7H5OF2)+ ベースピーク。
メチル(±)−1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を、157℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+22.6+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2930;1709;1622;1514;1231;1205;1159;1029;832及び793cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=488(M+);345(M−C7H5OF2)+ ベースピーク。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を265℃〜270℃で融解する白色固体の形態として得る。
(1)[α]D 20=+7.1+/−0.6[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2952;2815;1621;1558;1506;1412;1229;1125;1028;828;744及び705cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=491(MH)+ ベースピーク。
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を265℃〜270℃で融解する白色固体の形態として得る。
(1)[α]D 20=+7.1+/−0.6[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2952;2815;1621;1558;1506;1412;1229;1125;1028;828;744及び705cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=491(MH)+ ベースピーク。
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートを、3−クロロ−4−ブロモ−6−メトキシキノリン及び2−[(2−ブロモエチル)チオ]チオフェンから出発する以外は、実施例2において記載されるようにして調製することができる。無色油状物が得られる。
EIマススペクトル:m/z 504(M+)。
EIマススペクトル:m/z 504(M+)。
3−クロロ−4−ブロモ−6−メトキシキノリンは特許文献8に記載されるようにして調製することができる。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を269℃〜271℃で融解する白色固体の形態として得る。
(1)[α]D 20=−3.3+/−0.5[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2952;2815;1621;1558;1506;1412;1229;1125;1028;828;744及び705cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=491(MH)+ ベースピーク。
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−(2−チエニルチオ)エチル]−3ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を269℃〜271℃で融解する白色固体の形態として得る。
(1)[α]D 20=−3.3+/−0.5[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2952;2815;1621;1558;1506;1412;1229;1125;1028;828;744及び705cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=491(MH)+ ベースピーク。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を146℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+25.8+/−0.8[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(CH2C12)cm−12940;1732;1622;1504;1484;1230;1188;1119及び834cm−1。
(3)CIマススペクトルm/z=521(MH)+ ベースピーク。
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を146℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+25.8+/−0.8[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(CH2C12)cm−12940;1732;1622;1504;1484;1230;1188;1119及び834cm−1。
(3)CIマススペクトルm/z=521(MH)+ ベースピーク。
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートを、3−クロロ−4−ブロモ−6−メトキシキノリン及び2−[(2−ブロモエチル)チオ]−1,4−ジフルオロベンゼンから出発する以外は、実施例2において記載されるようにして調製することができる。黄土色の油状物が得られる。
EIマススペクトル:m/z534(M+)。
EIマススペクトル:m/z534(M+)。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体B(左旋性)を146℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−20.4+/−0.8[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2953;1707;1620;1504;1483;1231;1188;1118;829及び744cm−1。
(3)CIマススペクトルm/z=521(MH)+ ベースピーク。
メチル(±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体B(左旋性)を146℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−20.4+/−0.8[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2953;1707;1620;1504;1483;1231;1188;1118;829及び744cm−1。
(3)CIマススペクトルm/z=521(MH)+ ベースピーク。
1−[(2E)−3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体A:
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−1,4−ジクロロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従うことによって、1−[(2E)−3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=516M+;m/z=481(M−Cl)+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2938;1709;1621;1508;1464;1360;1230;1097;1030;969;830;811及び785cm−1。
(3)[α]D 20=−21.2+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−1,4−ジクロロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従うことによって、1−[(2E)−3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=516M+;m/z=481(M−Cl)+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2938;1709;1621;1508;1464;1360;1230;1097;1030;969;830;811及び785cm−1。
(3)[α]D 20=−21.2+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[(2E)−3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−1,4−ジクロロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)−3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体Bを102℃で融解する固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=516M+.;m/z=481(M−Cl)+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2938;1709;1621;1508;1464;1360;1230;1097;1030;969;830;811及び785cm−1。
(3)[α]D 20=+22[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−1,4−ジクロロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)−3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体Bを102℃で融解する固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=516M+.;m/z=481(M−Cl)+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2938;1709;1621;1508;1464;1360;1230;1097;1030;969;830;811及び785cm−1。
(3)[α]D 20=+22[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[(2E)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−3,5−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=484M+;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2928;1706;1621;1591;1509;1469;1322;1231;1119;1030;984及び831cm−1。
(3)[α]D 20=−25.6+/−0.8[メタノール,(c=0,5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−3,5−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=484M+;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2928;1706;1621;1591;1509;1469;1322;1231;1119;1030;984及び831cm−1。
(3)[α]D 20=−25.6+/−0.8[メタノール,(c=0,5),589nm]。
1−[(2E)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−3,5−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体Bを固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=484M+.;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2928;1706;1621;1591;1509;1469;1322;1231;1119;1030;984及び831cm−1。
(3)[α]D 20=+28.2+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−3,5−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体Bを固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=484M+.;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2928;1706;1621;1591;1509;1469;1322;1231;1119;1030;984及び831cm−1。
(3)[α]D 20=+28.2+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
2−フルオロ−5−クロロ−ブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)CI マススペクトル m/z=499MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルCCl4:2936;1704;1622;1508;1487;1469;1259;1232;1218及び832cm−1。
(3)[α]D 20=−27.3+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−フルオロ−5−クロロ−ブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)CI マススペクトル m/z=499MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルCCl4:2936;1704;1622;1508;1487;1469;1259;1232;1218及び832cm−1。
(3)[α]D 20=−27.3+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
2−フルオロ−5−クロロ−ブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)CIマススペクトル m/z=499MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2942;1707;1621;1509;1486;1469;1260;1231;1145;1085;1030及び830cm−1。
(3)[α]D 20=+29.6+/−1[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−フルオロ−5−クロロ−ブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)CIマススペクトル m/z=499MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2942;1707;1621;1509;1486;1469;1260;1231;1145;1085;1030及び830cm−1。
(3)[α]D 20=+29.6+/−1[メタノール,(c=0.5),589nm]。
3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の塩酸塩の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2,6−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の塩酸塩の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を96℃で融解する固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=484M+;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2942;2459;1715;1621;1509;1468;1361;1266;1232;990;830及び782cm−1。
(3)[α]D 20=−22.3+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2,6−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の塩酸塩の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を96℃で融解する固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=484M+;m/z=153 C9H7F2 + ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2942;2459;1715;1621;1509;1468;1361;1266;1232;990;830及び782cm−1。
(3)[α]D 20=−22.3+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2,6−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を88℃で融解する固体の形態で得る。
(1)CIマススペクトル m/z=485MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1710;1621;1508;1467;1360;1266;1231;1144;989;830及び782cm−1。
(3)[α]D 20=+23.7+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2,6−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を88℃で融解する固体の形態で得る。
(1)CIマススペクトル m/z=485MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1710;1621;1508;1467;1360;1266;1231;1144;989;830及び782cm−1。
(3)[α]D 20=+23.7+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
3,4,5−トリフルオロ−ブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=500M+;m/z=169 C9H4F3+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2944;1709;1621;1612;1528;1429;1232;1048;858及び830cm−1。
(3)[α]D 20=−17.5+/−0.5[メタノール,(c=0.5),589nm]。
3,4,5−トリフルオロ−ブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=500M+;m/z=169 C9H4F3+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2944;1709;1621;1612;1528;1429;1232;1048;858及び830cm−1。
(3)[α]D 20=−17.5+/−0.5[メタノール,(c=0.5),589nm]。
3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
3,4,5−トリフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=500M+;m/z=169 C9H4F3+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2944;1709;1621;1612;1528;1429;1232;1048;858及び830cm−1。
(3)[α]D 20=+16.8+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
3,4,5−トリフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=500M+;m/z=169 C9H4F3+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2944;1709;1621;1612;1528;1429;1232;1048;858及び830cm−1。
(3)[α]D 20=+16.8+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[(2E)−3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2−フルオロ−5−クロロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)−3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)CIマススペクトル:m/z=501MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBrCCl4:2936;1707;1621;1508;1482;1231;1033;972;832及び649cm−1。
(3)[α]D 20=−17.4+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2−フルオロ−5−クロロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)−3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)CIマススペクトル:m/z=501MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBrCCl4:2936;1707;1621;1508;1482;1231;1033;972;832及び649cm−1。
(3)[α]D 20=−17.4+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[(2E)3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2−フルオロ−5−クロロ−ベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=500M+;m/z=169 C9H7ClF+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルCCl4:2936;1707;1621;1508;1482;1231;1033;972;832及び649cm−1。
(3)[α]D 20=+18.3+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2−フルオロ−5−クロロ−ベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=500M+;m/z=169 C9H7ClF+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルCCl4:2936;1707;1621;1508;1482;1231;1033;972;832及び649cm−1。
(3)[α]D 20=+18.3+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[(2E)3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2,3−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)CIマススペクトル:m/z=485 MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルCCl4:2936;1706;1622;1508;1484;1264;1231;1032;973;5832及び713cm−1。
(3)[α]D 20=−21.1+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2,3−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)CIマススペクトル:m/z=485 MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルCCl4:2936;1706;1622;1508;1484;1264;1231;1032;973;5832及び713cm−1。
(3)[α]D 20=−21.1+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[(2E)3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2,3−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=484 M+.ベースピーク;m/z=l53 C9H7F2+。
(2)赤外線スペクトルCCl4:2936;1706;1622;1508;1484;1264;1231;1032;973;832及び713cm−1。
(3)[α]D 20=+21.5+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−2,3−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[(2E)3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=484 M+.ベースピーク;m/z=l53 C9H7F2+。
(2)赤外線スペクトルCCl4:2936;1706;1622;1508;1484;1264;1231;1032;973;832及び713cm−1。
(3)[α]D 20=+21.5+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−3,4,5−トリフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を110℃で融解する固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=502M+;m/z=171 C9H6F3+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2940;1620;1529;1509;1442;1359;1232;1042;970;831及び790cm−1。
(3)[α]D 20=+28.1+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−3,4,5−トリフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を110℃で融解する固体の形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=502M+;m/z=171 C9H6F3+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2940;1620;1529;1509;1442;1359;1232;1042;970;831及び790cm−1。
(3)[α]D 20=+28.1+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−3,4,5−トリフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を148℃で融解する固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=502M+;m/z=171 C9H6F3+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2940;1620;1529;1509;1442;1359;1232;1042;970;831及び790cm−1。
(3)[α]D 20=−19.4+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2−((2E)−3−クロロ−2−プロペニル)−3,4,5−トリフルオロベンゼンから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1−[(2E)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を148℃で融解する固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=502M+;m/z=171 C9H6F3+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2940;1620;1529;1509;1442;1359;1232;1042;970;831及び790cm−1。
(3)[α]D 20=−19.4+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
2,3−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸 の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)CIマススペクトル:m/z=483MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1706;1621;1584;1509;1489;1473;1231;1146;1030;831;784及び716cm−1。
(3)[α]D 20=−25.1+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2,3−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸 の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)CIマススペクトル:m/z=483MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1706;1621;1584;1509;1489;1473;1231;1146;1030;831;784及び716cm−1。
(3)[α]D 20=−25.1+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
2,3−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482M+;m/z=151 C9H5F2+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1706;1621;1584;1509;1489;1473;1231;1146;1030;831;784及び716cm−1。
(3)[α]D 20=+27.2+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2,3−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482M+;m/z=151 C9H5F2+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2941;1706;1621;1584;1509;1489;1473;1231;1146;1030;831;784及び716cm−1。
(3)[α]D 20=+27.2+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
3,5−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482 M+;m/z=151 C9H5F2+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2937;1708;1619;1586;1509;1470;1430;1231;1122;1030;990;857;831及び672cm−1。
(3)[α]D 20=−19.4+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
3,5−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482 M+;m/z=151 C9H5F2+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2937;1708;1619;1586;1509;1470;1430;1231;1122;1030;990;857;831及び672cm−1。
(3)[α]D 20=−19.4+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
3,5−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482 M+;m/z=151 C9H5F2+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2937;1708;1619;1586;1509;1470;1430;1231;1122;1030;990;857;831及び672cm−1。
(3)[α]D 20=+27.7+/−1[メタノール,(c=0.5),589nm]。
3,5−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=482 M+;m/z=151 C9H5F2+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2937;1708;1619;1586;1509;1470;1430;1231;1122;1030;990;857;831及び672cm−1。
(3)[α]D 20=+27.7+/−1[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない):
2,5−ジクロロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)CIマススペクトル:m/z=515 MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2928;1709;1621;1509;1468;1231;1096;1031;830;786及び600cm−1。
(3)[α]D 20=−22.5+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2,5−ジクロロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)CIマススペクトル:m/z=515 MH+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2928;1709;1621;1509;1468;1231;1096;1031;830;786及び600cm−1。
(3)[α]D 20=−22.5+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない):
2,5−ジクロロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)CIマススペクトル:m/z=515 MH+;m/z=287 C17H20N2OF+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2928;1709;1621;1509;1468;1231;1096;1031;830;786及び600cm−1。
(3)[α]D 20=+27.5+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
2,5−ジクロロブロモベンゼンから出発する以外は実施例23に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−プロピニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)を固体形態で得る。
(1)CIマススペクトル:m/z=515 MH+;m/z=287 C17H20N2OF+ ベースピーク。
(2)赤外線スペクトルKBr:2928;1709;1621;1509;1468;1231;1096;1031;830;786及び600cm−1。
(3)[α]D 20=+27.5+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を106℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+29.1+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2940;1704;1621;1606;1509;1463;1233;1144;990;830及び785cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=504(M+);345(M−C7H5F2S)+ ベースピーク。
メチル(±)−1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を106℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+29.1+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2940;1704;1621;1606;1509;1463;1233;1144;990;830及び785cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=504(M+);345(M−C7H5F2S)+ ベースピーク。
メチル(±)−1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートを、2−[(2−ブロモエチル)チオ]−1,3−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例2に記載されるようにして調製することができる。淡黄色油状物を得る。
EIマススペクトル:m/z 518(M+)。
EIマススペクトル:m/z 518(M+)。
2−[(2−ブロモエチル)チオ]−1,3−ジフルオロベンゼンを特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を86℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−29.3+/−0.8[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2940;1704;1621;1606;1509;1463;1233;1144;990;830及び785cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=505(MH+)ベースピーク。
メチル(±)−1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を86℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−29.3+/−0.8[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2940;1704;1621;1606;1509;1463;1233;1144;990;830及び785cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=505(MH+)ベースピーク。
1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を79℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+22.3+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm)]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2939;1706;1621;1569;1509;1450;1362;1230;1141;1095;1034;830;806及び575cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=537(MH+)ベースピーク。
メチル(±)−1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を79℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+22.3+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm)]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2939;1706;1621;1569;1509;1450;1362;1230;1141;1095;1034;830;806及び575cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=537(MH+)ベースピーク。
メチル(±)−1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートを、2−[(2−ブロモ−エチル)チオ]−1,4−ジクロロベンゼンから出発する以外は実施例2に記載されるようにして調製することができる。淡黄色油状物を得る。
EIマススペクトル:m/z 550(M+)。
EIマススペクトル:m/z 550(M+)。
2−[(2−ブロモエチル)チオ]−1,4−ジクロロベンゼンを特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を67℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−22.6+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm)]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2939;1706;1621;1569;1509;1450;1362;1230;1141;1095;1034;830;806;及び575cm−1。
(3)CIマススペクトル:m/z=537(MH+) ベースピーク。
メチル(±)−1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を67℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−22.6+/−0.7[メタノール(c=0.5),589nm)]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2939;1706;1621;1569;1509;1450;1362;1230;1141;1095;1034;830;806;及び575cm−1。
(3)CIマススペクトル:m/z=537(MH+) ベースピーク。
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩のジアステレオ異性体A(右旋性)及びC(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)(0.370g)を、10μmの粒径を有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに注入した。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で80/15/0.15/0.05)]を用いて流速100ml/分で溶出を行い、検出は254nmでUVによって行う。
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)(0.370g)を、10μmの粒径を有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに注入した。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で80/15/0.15/0.05)]を用いて流速100ml/分で溶出を行い、検出は254nmでUVによって行う。
ジアステレオ異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色粉末0.150gを得る。次いで、この粉末を同じカラムを用いて、移動相[メタノール/TEA/酢酸(体積で100/0.05/0.05)]で流速100ml/分で溶出させて精製する。ジアステレオ異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物0.060gを得る。
(1)[α]D 20=+54.5+/−1.2[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr) 3428;2959;1622;1591;1509;1491;1429;1355;1231;1148;1029;975;830及び728cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=501(MH)+。
(1)[α]D 20=+54.5+/−1.2[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr) 3428;2959;1622;1591;1509;1491;1429;1355;1231;1148;1029;975;830及び728cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=501(MH)+。
ジアステレオ異性体C(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物0.08gを得る。
[α]D 20=−24.6+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(1)IRスペクトル(KBr) 3415;2955;1622;1591;1509;1491;1429;1355;1231;1199;1030;975;830及び728cm−1。
(2)ESマススペクトル:m/z=501(MH)+。
[α]D 20=−24.6+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(1)IRスペクトル(KBr) 3415;2955;1622;1591;1509;1491;1429;1355;1231;1199;1030;975;830及び728cm−1。
(2)ESマススペクトル:m/z=501(MH)+。
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を、1−(1,1−ジメチルエチル)及びメチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)から出発する以外は実施例64に記載されるようにして調製することができる。黄色油状物が得られる。
EIマススペクトル:m/z=500(M+)。
EIマススペクトル:m/z=500(M+)。
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩のジアステレオ異性体B(左旋性)及びD(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩(絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)から出発する以外は実施例61に記載される方法に従う手順を行うことによって、
ジアステレオ異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物0.130gを得る。
(1)[α]D 20=−53.1+/−1.0[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3414;2938;1622;1591;1509;1491;1429;1354;1230;1198;1029;974;830及び728cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=501(MH)+。
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩(絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)から出発する以外は実施例61に記載される方法に従う手順を行うことによって、
ジアステレオ異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物0.130gを得る。
(1)[α]D 20=−53.1+/−1.0[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3414;2938;1622;1591;1509;1491;1429;1354;1230;1198;1029;974;830及び728cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=501(MH)+。
ジアステレオ異性体D(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物0.100gを得る。
(1)[α]D 20=+24.8+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3397;2958;1622;1591;1509;1491;1429;1355;1230:1199;1029;975;831及び728cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=501 (MH)+。
(1)[α]D 20=+24.8+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3397;2958;1622;1591;1509;1491;1429;1355;1230:1199;1029;975;831及び728cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=501 (MH)+。
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を以下の様式で調製することができる。
5N水酸化ナトリウム水溶液9.14cm3を、メチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル}−3−ピロリジンカルボキシレート(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.56g(1.088mmol)のジオキサン120cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で16時間攪拌後、反応混合物を冷却し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを水50cm3に取る。1N塩酸水溶液を添加することによってpHを約7の値に調整した。水相を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣7gを得て、これをメタノール50cm3に取る。懸濁しているNaClをろ過によって除去する。ろ液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、淡黄色固体1.2gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/メタノール(体積で80/20)+0.5%NH4OH]によって精製する。フラクションを減圧下で濃縮後、1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩0.464g(絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を淡黄色泡状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z=522(M+)。
5N水酸化ナトリウム水溶液9.14cm3を、メチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル}−3−ピロリジンカルボキシレート(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.56g(1.088mmol)のジオキサン120cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で16時間攪拌後、反応混合物を冷却し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを水50cm3に取る。1N塩酸水溶液を添加することによってpHを約7の値に調整した。水相を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣7gを得て、これをメタノール50cm3に取る。懸濁しているNaClをろ過によって除去する。ろ液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、淡黄色固体1.2gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/メタノール(体積で80/20)+0.5%NH4OH]によって精製する。フラクションを減圧下で濃縮後、1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩0.464g(絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を淡黄色泡状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z=522(M+)。
メチル 1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート(絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を、1−(1,1−ジメチルエチル)及びメチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体B(絶対配置は決定されていない)から出発する以外は実施例71に記載されるようにして調製することができる。黄色油状物が得られ、これは固化する。
EIマススペクトル:m/z=500(M+)。
EIマススペクトル:m/z=500(M+)。
1−(1,1−ジメチルエチル)及びメチル 3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体A及びB(絶対配置は決定されていない)を以下の様式で調製することができる。
1−(1,1−ジメチルエチル)及びメチル (±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(2.55g)を、粒径10μmを有するキラル固定相1200gを含有する直径8cm及び長さ30cmのカラム:WHELK OI,SS(商標)に入れた。移動相[ヘプタン/Mtbe/メタノール/エタノール/TEA(体積で76/20/2/2/0.1)]で140ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
1−(1,1−ジメチルエチル)及びメチル (±)−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(2.55g)を、粒径10μmを有するキラル固定相1200gを含有する直径8cm及び長さ30cmのカラム:WHELK OI,SS(商標)に入れた。移動相[ヘプタン/Mtbe/メタノール/エタノール/TEA(体積で76/20/2/2/0.1)]で140ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物1.15gを得る。
(1)[α]D 20=+23.6+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm)]。
(2)EIマススペクトル:m/z=460(M+),359(M−C5H9O2)+,57(C4H9+)。
(1)[α]D 20=+23.6+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm)]。
(2)EIマススペクトル:m/z=460(M+),359(M−C5H9O2)+,57(C4H9+)。
鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物1.25gを得る。
(1)[α]D 20=−21.4+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)EIマススペクトル:m/z=460(M+),359(M−C5H9O2)+,57(C4H9+)。
(1)[α]D 20=−21.4+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)EIマススペクトル:m/z=460(M+),359(M−C5H9O2)+,57(C4H9+)。
1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル (±)−1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を110℃〜113℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−17.8+/−0.6[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2955;1620;1509;1483;1230;1188;1032;908;825;810;785及び757cm−1。
(3)CIマススペクトル:m/z=519(MH+)ベースピーク。
メチル (±)−1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)を110℃〜113℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−17.8+/−0.6[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2955;1620;1509;1483;1230;1188;1032;908;825;810;785及び757cm−1。
(3)CIマススペクトル:m/z=519(MH+)ベースピーク。
メチル(±)−1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートを、2−[(3−ブロモプロピル)チオ]−1,4−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例2に記載されるようにして調製することができる。橙色油状物が得られる。
EIマススペクトル:m/z 532(M+)。
EIマススペクトル:m/z 532(M+)。
2−[(3−ブロモプロピル)チオ]−1,4−ジフルオロベンゼンを特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル(±)−1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を121℃〜123℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+18.8+/−0.8[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2955;1620;1509;1483;1230;1188;1032;908;825;810;785及び757cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=519(MH+) ベースピーク。
メチル(±)−1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[3−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を121℃〜123℃で融解する白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+18.8+/−0.8[メタノール(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2955;1620;1509;1483;1230;1188;1032;908;825;810;785及び757cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=519(MH+) ベースピーク。
1−[2−[(2−ピリジニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない)
2−[(2−ブロモエチル)チオ]ピリジンから出発する以外は実施例1に記載される方法に従う手順を行うことによって、橙色油状物が得られる。
ESマススペクトル:m/z=470(MH+) ベースピーク。
2−[(2−ブロモエチル)チオ]ピリジンから出発する以外は実施例1に記載される方法に従う手順を行うことによって、橙色油状物が得られる。
ESマススペクトル:m/z=470(MH+) ベースピーク。
2−[(2−ブロモエチル)チオ]ピリジンを特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル (±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+28.5+/−0.7[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2929;1635;1621;1531;1510;1231;1187;1030;830及び786cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=488(MH+) ベースピーク。
メチル (±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=+28.5+/−0.7[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2929;1635;1621;1531;1510;1231;1187;1030;830及び786cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=488(MH+) ベースピーク。
メチル(±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)1.65cm3及びメルカプトエタノール1.16cm3を、メチル 1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート1.9g(2.77mmol)のジメチルホルムアミド60cm3溶液にアルゴン雰囲気下で約20℃の温度で添加する。約20℃の温度で5時間攪拌後、反応混合物を水600cm3に注ぎ、次いで、ジクロロメタン200cm3で4回抽出した。有機相を合わせ、水200cm3で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、黄色油状物1.67gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/メタノール(体積で95/5)]によって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、黄色油状物1.58gを得て、この油状物を再びフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/酢酸エチル(体積で9/1)]によって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル(±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート0.76gを淡黄色油状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 501(M+)。
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)1.65cm3及びメルカプトエタノール1.16cm3を、メチル 1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート1.9g(2.77mmol)のジメチルホルムアミド60cm3溶液にアルゴン雰囲気下で約20℃の温度で添加する。約20℃の温度で5時間攪拌後、反応混合物を水600cm3に注ぎ、次いで、ジクロロメタン200cm3で4回抽出した。有機相を合わせ、水200cm3で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、黄色油状物1.67gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/メタノール(体積で95/5)]によって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、黄色油状物1.58gを得て、この油状物を再びフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/酢酸エチル(体積で9/1)]によって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル(±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレート0.76gを淡黄色油状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 501(M+)。
メチル 1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートを、N−(2−ブロモエチル)−N−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミドから出発する以外は実施例2に記載されるようにして調製することができる。淡黄色油状物が得られる。
CIマススペクトル:m/z 687(MH+)。
CIマススペクトル:m/z 687(MH+)。
N−(2−ブロモエチル)−N−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミドを特許文献8に記載される方法に従って調製することができる。
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
メチル (±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−40.5+/−0.9[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2929;1635;1621;1531;1510;1231;1187;1030;830及び786cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=488(MH+) ベースピーク。
メチル (±)−1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例3に記載される方法に従う手順を行うことによって、1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)を白色固体の形態で得る。
(1)[α]D 20=−40.5+/−0.9[ジクロロメタン(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr)cm−1 2929;1635;1621;1531;1510;1231;1187;1030;830及び786cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=488(MH+) ベースピーク。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体A(右旋性)及びC(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)(0.367g)を、10μmの粒径を有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに注入した。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で85/15/0.1/0.1)]を用いて流速100ml/分で溶出を行い、検出は254nmでUVによって行う。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)(0.367g)を、10μmの粒径を有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに注入した。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で85/15/0.1/0.1)]を用いて流速100ml/分で溶出を行い、検出は254nmでUVによって行う。
ジアステレオ異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物0.161gを得る。
(1)[α]D 20=+63.7+/−1.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(CH2Cl2):3593;1718;1621;1503;1491;1421;1355;1231;1185;1117;1068;1036;975及び835cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=517(MH)+。
(1)[α]D 20=+63.7+/−1.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(CH2Cl2):3593;1718;1621;1503;1491;1421;1355;1231;1185;1117;1068;1036;975及び835cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=517(MH)+。
ジアステレオ異性体C(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物0.0137gを得る。
(1)[α]D 20 メタノール中で負の徴候あり[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(CH2Cl2):3587;1723;1621;1503;1491;1421;1355;1231;1117;975;897及び836cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=517(MH)+。
(1)[α]D 20 メタノール中で負の徴候あり[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(CH2Cl2):3587;1723;1621;1503;1491;1421;1355;1231;1117;975;897及び836cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=517(MH)+。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を以下の様式で調製することができる。
トリエチルアミン0.354g、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.74g及び(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロペナール0.294gの溶液を、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の二塩酸塩(絶対配置が決定されていないジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.51g(1.165mmol)のジクロロメタン25cm3溶液にアルゴン雰囲気下約20℃の温度で添加する。約20℃の温度で2時間攪拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣1.82gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:クロロホルム/メタノール/28%水性NH4OH(体積で12/2.25/0.38)]によって精製した。減圧下でフラクションを濃縮後、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.42gを黄色油状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 516(M+)。
トリエチルアミン0.354g、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.74g及び(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロペナール0.294gの溶液を、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の二塩酸塩(絶対配置が決定されていないジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.51g(1.165mmol)のジクロロメタン25cm3溶液にアルゴン雰囲気下約20℃の温度で添加する。約20℃の温度で2時間攪拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣1.82gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:クロロホルム/メタノール/28%水性NH4OH(体積で12/2.25/0.38)]によって精製した。減圧下でフラクションを濃縮後、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.42gを黄色油状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 516(M+)。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の二塩酸塩(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を以下の様式で調製することができる。
ジオキサン4N塩酸溶液16cm3を、1,1−ジメチルエチル 3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンジカルボキシレート(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.604g(1.3mmol)のジオキサン20cm3溶液に約20℃の温度で添加する。約20℃の温度で48時間攪拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮後、黄色固体0.64gを得て、これをジエチルエーテル10cm3中で粉砕した。ろ過後、固体をジエチルエーテル10cm3で洗浄し、次いで、減圧下(2.7kPa)で乾燥して、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の二塩酸塩0.6g(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を黄色固体の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 437(M+)。
ジオキサン4N塩酸溶液16cm3を、1,1−ジメチルエチル 3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンジカルボキシレート(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.604g(1.3mmol)のジオキサン20cm3溶液に約20℃の温度で添加する。約20℃の温度で48時間攪拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮後、黄色固体0.64gを得て、これをジエチルエーテル10cm3中で粉砕した。ろ過後、固体をジエチルエーテル10cm3で洗浄し、次いで、減圧下(2.7kPa)で乾燥して、3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の二塩酸塩0.6g(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を黄色固体の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 437(M+)。
1−(1,1−ジメチルエチル)3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を以下の様式で調製することができる。
約20℃の温度で、1−(1,1−ジメチルエチル)3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)2.3g(5.12mmol)のジメチルスルホキシド185cm3溶液に20分間酸素を飽和になるまで泡立たせた。次いで、カリウムtert−ブトキシド1.32g(11.78mmol)のtert−ブタノール84mlを添加する。酸素をさらに5時間泡立たせた。反応混合物を約0℃の温度まで冷却した。温度を20℃の範囲に維持しつつ水540cm3を滴下し、酢酸1.5cm3を添加することによってpHを5〜6に調整し、次いで水250cm3を添加する。反応混合物をジクロロメタン250cm3を用いて4回抽出した。有機相を合わせ、水250cm3で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)乾燥するまで濃縮して、黄色油状物3.14gを得て、これをジエチルエーテル40cm3に取る。エーテル相を水20cm3で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)乾燥するまで濃縮して1−(1,1−ジメチルエチル)3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)1.27gを黄色泡状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 464(M+)。
約20℃の温度で、1−(1,1−ジメチルエチル)3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)2.3g(5.12mmol)のジメチルスルホキシド185cm3溶液に20分間酸素を飽和になるまで泡立たせた。次いで、カリウムtert−ブトキシド1.32g(11.78mmol)のtert−ブタノール84mlを添加する。酸素をさらに5時間泡立たせた。反応混合物を約0℃の温度まで冷却した。温度を20℃の範囲に維持しつつ水540cm3を滴下し、酢酸1.5cm3を添加することによってpHを5〜6に調整し、次いで水250cm3を添加する。反応混合物をジクロロメタン250cm3を用いて4回抽出した。有機相を合わせ、水250cm3で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)乾燥するまで濃縮して、黄色油状物3.14gを得て、これをジエチルエーテル40cm3に取る。エーテル相を水20cm3で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)乾燥するまで濃縮して1−(1,1−ジメチルエチル)3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)1.27gを黄色泡状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 464(M+)。
1−(1,1−ジメチルエチル)3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)を以下の様式で調製することができる。
5N 水酸化ナトリウム水溶液50cm3を1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体A2.78g(6mmol)のジオキサン230cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で18時間攪拌後、反応混合物を冷却し、次いで減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを水700cm3に取る。クエン酸を添加することによってpHを約4に調整した。約20℃の温度で4時間後、懸濁物をろ過し、固体をジイソプロピルエーテル50cm3で3回洗浄し、次いで、約43℃の温度で減圧下(2.7kPa)で乾燥して、1−(1,1−ジメチルエチル)3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)2.3gを白色固体の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 448(M+)。
5N 水酸化ナトリウム水溶液50cm3を1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体A2.78g(6mmol)のジオキサン230cm3溶液に約20℃の温度で添加する。還流下で18時間攪拌後、反応混合物を冷却し、次いで減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを水700cm3に取る。クエン酸を添加することによってpHを約4に調整した。約20℃の温度で4時間後、懸濁物をろ過し、固体をジイソプロピルエーテル50cm3で3回洗浄し、次いで、約43℃の温度で減圧下(2.7kPa)で乾燥して、1−(1,1−ジメチルエチル)3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体A(絶対配置は決定されていない)2.3gを白色固体の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z 448(M+)。
1−(1,1−ジメチルエチル)の1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体A及びB(絶対配置は決定されていない)を以下の様式で調製することができる。
1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル (±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(2.55g)を粒径10μmを有するキラル固定相800gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラム:WHELK OI,SS(商標)に入れた。移動相[ヘプタン/MTBE/メタノール/イソプロパノール/TEA(体積で74/20/1/4/0.1)]で120ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル (±)−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(2.55g)を粒径10μmを有するキラル固定相800gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラム:WHELK OI,SS(商標)に入れた。移動相[ヘプタン/MTBE/メタノール/イソプロパノール/TEA(体積で74/20/1/4/0.1)]で120ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物0.46gを得る。
(1)EIマススペクトル:m/z=462(M+),361(M−C5H9O2)+、57(C4H9+)。
(2)[α]D 20=+18.8+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(1)EIマススペクトル:m/z=462(M+),361(M−C5H9O2)+、57(C4H9+)。
(2)[α]D 20=+18.8+/−0.6[メタノール,(c=0.5),589nm]。
鏡像異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物0.217gを得る。
(1)[α]D 20=−18.4+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)EIマススペクトル:m/z=462(M+),361(M−C5H9O2)+、57(C4H9+)。
(1)[α]D 20=−18.4+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)EIマススペクトル:m/z=462(M+),361(M−C5H9O2)+、57(C4H9+)。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体B(左旋性)及びD(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)から出発する以外は実施例70及び71に記載される方法に従う手順を行うことによって、ジアステレオ異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物0.192gを得る。
(1)[α]D 20=−68.3+/−0.9[メタノール,(c=0,5),589nm];D20=−48.3+/−0.9[DMSO,(c=0,5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3431;1621;1503;1491;1231;1117;977及び728cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=517(MH)+。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)から出発する以外は実施例70及び71に記載される方法に従う手順を行うことによって、ジアステレオ異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物0.192gを得る。
(1)[α]D 20=−68.3+/−0.9[メタノール,(c=0,5),589nm];D20=−48.3+/−0.9[DMSO,(c=0,5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3431;1621;1503;1491;1231;1117;977及び728cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=517(MH)+。
ジアステレオ異性体D(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物0.198gを得る。
(1)[α]D 20=+11.8+/−0.8[DMSO,(c=0.5),589nm)]。
(2)IRスペクトル(KBr):3401;1715;1621;1503;1491;1456;1231;1116;973;832及び728cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=517(MH)+。
(1)[α]D 20=+11.8+/−0.8[DMSO,(c=0.5),589nm)]。
(2)IRスペクトル(KBr):3401;1715;1621;1503;1491;1456;1231;1116;973;832及び728cm−1。
(3)ESマススペクトル:m/z=517(MH)+。
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)を、1−(1,1−ジメチルエチル)及び3−メチル 3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−1,3−ピロリジンジカルボキシレート(絶対配置は決定されていない)の鏡像異性体Bから出発する以外は実施例71に記載されるようにして調製することができる。ベージュ色の泡状物が得られる。
EIマススペクトル:m/z=516(M+)。
EIマススペクトル:m/z=516(M+)。
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体A(右旋性)及びC(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)(0.230g)を、粒径10μmを有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに入れた。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で80/20/0.1/0.1)]を用いて100ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)(0.230g)を、粒径10μmを有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに入れた。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で80/20/0.1/0.1)]を用いて100ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
鏡像異性体A(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物0.072gを得る。
(1)[α]D 20=+48.9+/−1.0[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3414;2927;2856;1715;1622;1598;1497;1427;1355;1263;1231;1198;1142;1030;831;813及び789cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=502(M+),361(M−C8H7F2)+,343(361−H2O)+。
(1)[α]D 20=+48.9+/−1.0[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3414;2927;2856;1715;1622;1598;1497;1427;1355;1263;1231;1198;1142;1030;831;813及び789cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=502(M+),361(M−C8H7F2)+,343(361−H2O)+。
ジアステレオ異性体C(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物0.052gを得る。
(1)[α]D 20=−24.0+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3420;2958;1717;1622;1598;1497;1427;1355;1263;1231;1198;1142;1031;831;812及び789cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=502(M+),361(M−C8H7F2)+,343(361−H2O)+。
(1)[α]D 20=−24.0+/−0.8[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3420;2958;1717;1622;1598;1497;1427;1355;1263;1231;1198;1142;1031;831;812及び789cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=502(M+),361(M−C8H7F2)+,343(361−H2O)+。
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を以下の様式で調製することができる。
メタノール25cm3及び1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.3g(0.6mmol)を、パラジウムカーボン(パラジウム10%)0.03gにアルゴン雰囲気下で室温で添加する。反応媒体をアルゴンで5回パージし、次いで、2bar圧の水素で室温で24時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)でろ過し、Celite(登録商標)をメタノール25cm3で3回すすぎ、次いでろ過液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.26gを黄色ラッカーの形態で得る。
Elマススペクトル:m/z=502(M+)。
メタノール25cm3及び1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.3g(0.6mmol)を、パラジウムカーボン(パラジウム10%)0.03gにアルゴン雰囲気下で室温で添加する。反応媒体をアルゴンで5回パージし、次いで、2bar圧の水素で室温で24時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)でろ過し、Celite(登録商標)をメタノール25cm3で3回すすぎ、次いでろ過液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)0.26gを黄色ラッカーの形態で得る。
Elマススペクトル:m/z=502(M+)。
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体B(左旋性)及びD(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)(0.600g)を粒径10μmを有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに入れた。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で80/20/0.1/0.1)]を用いて100ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)(0.600g)を粒径10μmを有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに入れた。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で80/20/0.1/0.1)]を用いて100ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
ジアステレオ異性体B(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、水の存在下で結晶化させて、白色粉末0.472gを得る。
(1)[α]D 20 DMSO中で負の徴候あり[DMSO,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3431;2950;1622;1510;1497;1459;1427;1355;1266;1242;1230;1187;1144;1080;1031;832及び817cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=502(M+),361(M−C8H7F2)+,343(361−H2O)+。
(1)[α]D 20 DMSO中で負の徴候あり[DMSO,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3431;2950;1622;1510;1497;1459;1427;1355;1266;1242;1230;1187;1144;1080;1031;832及び817cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=502(M+),361(M−C8H7F2)+,343(361−H2O)+。
ジアステレオ異性体D(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、水の存在下で結晶化させて、白色粉末0.113gを得る。
(1)[α]D 20 DMSO中で正の徴候あり[DMSO,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3418;2953;1622;1593;1509;1497;1467;1427;1384;1355;1266;1231;1197;1142;1069;831及び813cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=502(M+),361(M−C8H7F2)+,343(361−H2O)+。
(1)[α]D 20 DMSO中で正の徴候あり[DMSO,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3418;2953;1622;1593;1509;1497;1467;1427;1384;1355;1266;1231;1197;1142;1069;831及び813cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=502(M+),361(M−C8H7F2)+,343(361−H2O)+。
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)を以下の様式で調製することができる。
メタノール125cm3及び1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)1.5g(3mmol)をパラジウムカーボン(パラジウム10%)0.15gにアルゴン雰囲気下で室温で添加する。反応媒体をアルゴンで5回パージし、次いで、2bar圧の水素で室温で24時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)でろ過し、Celite(登録商標)をメタノール100cm3で3回すすぎ、次いでろ液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)1.31gをベージュ色の泡状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z=502(M+)。
メタノール125cm3及び1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)1.5g(3mmol)をパラジウムカーボン(パラジウム10%)0.15gにアルゴン雰囲気下で室温で添加する。反応媒体をアルゴンで5回パージし、次いで、2bar圧の水素で室温で24時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)でろ過し、Celite(登録商標)をメタノール100cm3で3回すすぎ、次いでろ液を減圧下(2.7kPa)で乾燥するまで濃縮して、1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)1.31gをベージュ色の泡状物の形態で得る。
EIマススペクトル:m/z=502(M+)。
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体A(左旋性)及びC(右旋性)(絶対配置は決定されていない):
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)(0.170g)を、粒径10μmを有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに入れた。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で80/20/0.1/0.1)]を用いて100ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)(0.170g)を、粒径10μmを有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに入れた。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で80/20/0.1/0.1)]を用いて100ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
鏡像異性体A(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、次いで水の存在下で結晶化させて、白色泡状物0.057gを得る。
(1)[α]D 20=−45.6+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3415;1717;1622;1509;1484;1355;1262;1231;1187;1082;1060;1030;908;830;804及び757cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=521(MH)+,503(MH+−H2O)。
(1)[α]D 20=−45.6+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3415;1717;1622;1509;1484;1355;1262;1231;1187;1082;1060;1030;908;830;804及び757cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=521(MH)+,503(MH+−H2O)。
ジアステレオ異性体C(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、次いで水の存在下で結晶化させて、白色泡状物0.059gを得る。
(1)[α]D 20=+19.9+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3409;1716;1622;1509;1484;1355;1262;1231;1188;1081;1060;1030;908;830;805及び757cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=521(MH)+,503(MH+−H2O)。
(1)[α]D 20=+19.9+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3409;1716;1622;1509;1484;1355;1262;1231;1188;1081;1060;1030;908;830;805及び757cm−1。
(3)CIマススペクトル m/z=521(MH)+,503(MH+−H2O)。
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体A及びCの混合物)を、1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Bから出発する以外は実施例71に記載されるようにして調製することができる。
EIマススペクトル:m/z=520(M+)。
EIマススペクトル:m/z=520(M+)。
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体B(右旋性)及びD(左旋性)(絶対配置は決定されていない):
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)(0.100g)を、粒径10μmを有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに入れた。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で80/20/0.1/0.1)]を用いて100ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)(0.100g)を、粒径10μmを有するキラル固定相CHIROBIOTIC(商標)600gを含有する直径6cm及び長さ30cmのカラムに入れた。移動相[H2O/THF/TEA/酢酸(体積で80/20/0.1/0.1)]を用いて100ml/分の流速で溶出を行い、検出をUVによって254nmで行う。
ジアステレオ異性体B(右旋性)(絶対配置は決定されていない)は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、水の存在下で結晶化させて、白色泡状物0.057gを得る。
(1)[α]D 20=+42.3+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589mn]。
(2)IRスペクトル(KBr):3414;1717;1622;1509;1484;1356;1261;1231;1188;1082;1060;1027;908;861;805及び757cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=520(M)+,361(M−C7H5SF2)+.343(361−H2O)+。
(1)[α]D 20=+42.3+/−0.9[メタノール,(c=0.5),589mn]。
(2)IRスペクトル(KBr):3414;1717;1622;1509;1484;1356;1261;1231;1188;1082;1060;1027;908;861;805及び757cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=520(M)+,361(M−C7H5SF2)+.343(361−H2O)+。
ジアステレオ異性体D(左旋性)(絶対配置は決定されていない)は2番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、水の存在下で結晶化させて、白色泡状物0.059gを得る。
(1)[α]D 20=−20.5+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3414;1717;1622;1509;1484;1355;1261;1231;1188;1082;1028;908;804及び757cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=520(M)+,361(M−C7H5SF2)+.343(361−H2O)+。
(1)[α]D 20=−20.5+/−0.7[メタノール,(c=0.5),589nm]。
(2)IRスペクトル(KBr):3414;1717;1622;1509;1484;1355;1261;1231;1188;1082;1028;908;804及び757cm−1。
(3)EIマススペクトル:m/z=520(M)+,361(M−C7H5SF2)+.343(361−H2O)+。
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸(絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体B及びDの混合物)を1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Aから出発する以外は実施例71に記載されるようにして調製することができる。ベージュ色固体が得られる。
EIマススペクトル:m/z=520(M+)。
EIマススペクトル:m/z=520(M+)。
Claims (17)
- 一般式(I)
〔式中、
X1、X2、X3、X4及びX5はそれぞれ、>C−R’1〜>C−R’5を表すか、又は多くともそれらの1つが窒素原子を表し、
R1、R’1、R’2、R’3、R’4及びR’5は同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニルチオ基、一環式もしくは二環式のヘテロアリール又はヘテロアリールチオ基、OH基、SH基、アルキルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アシルチオ基、シアノ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、−NRaRb基又は−CONRaRb基(ここでRa及びRbはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリールを表すか、又はRa及びRbはそれらに結合する窒素原子と共に5又は6員環のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、O、S及びNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、場合により、アルキル、フェニル又は一環式もしくは二環式のヘテロアリール置換基を前記窒素原子に保有するか、又は場合により、前記硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル状態に酸化されている)を表すか、又はフルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−NRaRb又は−CONRaRb(ここでRa及びRbは上に定義されるとおりである)で置換されたメチレン基を表すか、
又はフェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルメチルオキシを表すか、又はR1は、ジフルオロメトキシ、又は−CmF2m+1、−SCmF2m+1もしくは−OCmF2m+1構造(これらの構造中、mは1〜6の整数を表す)を有する基を表すか、
又はR’5はトリフルオロアセチルを表してもよく、
mは1、2、又は3に等しく、
nは0、1、又は2に等しく、
Yは、CHR、CO、CROH、CRNH2、CRF又はCF2基を表し、Rは水素原子又はアルキル(C1〜6)基を表し、
ZはCH2基を表すか、又は酸素原子、硫黄原子、SO基もしくはSO2基を表し、Zが後者の場合には、nは2に等しく、
R2は、−CO2R、−CH2CO2R、−CH2−CH2CO2R、−CH2OH又は−CH2−CH2OH基を表し、Rは上に定義されるとおりであり、
R3は、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、又はalk−R°3基を表し、ここで、alkはアルキレン基を表し、R°3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、−N−(フェニル)2、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキル−スルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である)、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、NRaRb又は−CONRaRb基(ここでRa及びRbは、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、又は一環式もしくは二環式のヘテロアリールを表すか、又はRaもしくはRbの一つは、ヒドロキシル、アルキルオキシもしくはシクロアルキルオキシを表すか、又はRa及びRbはそれらに結合する窒素原子と共に5又は6員環のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、O、S及びNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、場合により、アルキル、フェニル又は一環式もしくは二環式のヘテロアリール置換基を前記窒素原子上に有するか、又は場合により、前記硫黄原子がスルフィニル又はスルホニルに酸化されている)を表すか、又はR°3は、−CR’b=CR’c−R’a(ここで、R’aは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを表し、ここで、前記ヘテロアリール部分は一環式又は二環式のフェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル(上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である)、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルを表し、R’b及びR’c は、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す)を表すか、又はR°3は、−C≡C−Rd基(ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である)を表すか、又はR°3は、−CF2−フェニル基又は一環式もしくは二環式の−CF2−ヘテロアリール基を表し、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又はその一部分が、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−NRaRb(ここでRa及びRbは上に定義されるとおりである)、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルから選択される1〜4個の置換基によって環上で置換されていてもよく、
前記アルキル又はアシル基又はその一部分が、(他に特定されない限り)直鎖又は分枝鎖の形態中に1〜10個の炭素原子を含有し、前記シクロアルキル基は3〜6個の炭素原子を含有する〕で表される、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合によっては、syn形態、anti形態もしくはこれらの形態の混合物であることを特徴とする4−置換キノリン誘導体またはその塩。 - 請求項1において定義される一般式(I)で表される誘導体であって、式中:
X1、X2、X3、X4及びX5は請求項1に定義されるとおりであり、
R1、R’1、R’2、R’3、R’4及びR’5は、同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、又はアルキルオキシで置換されたメチレン基を表し、
Yは、CH2、CHOH、CHF、CHNH2又はC=O基を表し、
mは1に等しく、
nは請求項1に定義されるとおりであり、
ZはCH2基又は酸素原子であり、後者の場合において、nは2に等しく、
R2は請求項1に定義されるとおりであり、
R3は、alk−R°3基を表し、ここで、alkはアルキレン基であり、R°3は、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、−NRaRb又は−CONRaRb、(ここで、Ra及びRbは請求項1において定義されるとおりである)を表すか、又はR°3は、−CR’b=CR’c−R’a(ここでR’aは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロ−アリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、又はフェニルチオを表し、ここでR’b及びR’cは、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す)を表すか、又はR°3は、−C≡C−Rd基(ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキルを表す)を表すか、又はR°3は−CF2−フェニル又は−CF2−ヘテロアリール基を表し、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又はその一部分が、場合により、請求項1において規定されているように置換されている、
鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合により、syn形態、anti形態もしくはこれらの形態の混合物であることを特徴とする、一般式(I)で表される誘導体又はその塩。 - 請求項1において定義される一般式(I)で表される誘導体であって、式中:
X1、X2、X3、X4及びX5はそれぞれ>C−R’1〜>C−R’5を表し、
R1、R’1、R’2、R’3、R’4及びR’5は同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、又はアルキルオキシで置換されたメチレン基を表し、
YはCH2、CHOH、CHF、CHNH2又はC=O基を表し、
mは1に等しく、
nは請求項1において定義されるとおりであり、
ZはCH2基、又は酸素原子であり、後者の場合において、nは2に等しく、
R2は請求項1に定義されるとおりであり、
R3は、alk−R°3基を表し、ここで、alkはアルキレン基であり、R°3は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはヘテロアリールアルキル−チオを表すか、又は、R°3は、−CR’b=CR’c−R’a(ここでR’aは、フェニル、フェニルアルキル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールチオ、又はフェニルチオを表し、ここでR’b及びR’cは、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す)を表すか、又はR°3は、−C≡C−Rd基(ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキルを表す)を表し、
上記のヘテロアリール部分は一環式又は二環式であり、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又はその一部分が、場合により請求項1において規定されているように置換されている、
鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合により、syn形態、anti形態もしくはこれらの形態の混合物であることを特徴とする一般式(I)で表される誘導体又はその塩。 - 請求項1において定義される式(I)で表される誘導体のうちのいずれか1つであって、その誘導体名が:
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−ヒドロキシ−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルオキシ)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]アゼチジン−3−カルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−ヒドロキシ−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]アゼチジン−3−カルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−ヒドロキシ−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(2,5−ジフルオロフェニルオキシ)エチル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチル]−3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)プロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
3−[3−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−1−[(2E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニル]−3−ピロリジンカルボン酸;
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)]−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;又は
1−[2−[(2,5−ジフルオロフェニル)チオ]エチル]−3−[3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−ピロリジンカルボン酸;
であり、かつ、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び/又は、場合によっては、syn形態、anti形態又はこれらの形態の混合物である誘導体またはその塩。 - 請求項5及び6のいずれか1項において、R°3が−alk−R°3基を表し、alkがアルキル基を表し、R°3が−C≡C−Rd基を表し、Rdが請求項1において定義されるとおりである場合、前記反応は、式HC≡C−alk−X(ここで、alkは上に定義されるとおりであり、Xはハロゲン原子である)のアルキニルハロゲン化物の縮合、次いで適切な基Rdで前記鎖を置換することによって行うことを特徴とする方法。
- 請求項5及び6のいずれか1項において、R3が−alk−R°3基を表し、alkがアルキル基を表し、R°3が、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ又はヘテロアリールアミノ基を表す場合、前記反応は、最初に鎖HO−alk−X(ここで、Xはハロゲン原子である)を縮合し、次いで、得られたヒドロキシアルキル鎖をハロアルキル、メタンスルホニルアルキル又はp−トルエンスルホニルアルキルの鎖に変換し、最終的に、塩基性媒体中で作用させて、R°3H又はR°3H2構造を有する芳香族誘導体を生じさせるか、又は脱水条件下で直接作用させて前記芳香族誘導体を生じさせることのいずれかによって鎖を構築することによって行うことを特徴とする方法。
- 請求項5において、一般式(I)で表される誘導体(ここで、R2が、ヒドロキシルメチル又はヒドロキシエチルである)を、R2がカルボキシル又はカルボキシメチル又は保護されたカルボキシル又は保護されたカルボキシメチルである誘導体に適切な還元剤を作用させることによって調製することを特徴とする方法。
- 請求項5において、一般式(II)で表される誘導体(ここで、YがCHR基である)を、
一般式(III)
〔式中、R1、X1、X2、X3、X4及びX5は請求項1において定義されるとおりであり、Halはハロゲン原子を表す〕で表されるヘテロ芳香族誘導体と、
一般式(IV)
〔式中、Pは保護基であり、R、Z、m、n及びR2は請求項1において定義されるとおりであるか、又はR2がカルボン酸官能基を表すかもしくは保有する場合、R2は保護された基を表す〕で表される誘導体とを縮合し、その後、保護基を除去し、及び/又は、次の操作によって、R1、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’基を保有する予定の誘導体を得るために、得られた一般式(II)の二環式芳香族の置換基の変換を行い、場合により、分子中にまだ存在する保護基を除去することにより調製することを特徴とする方法。 - 請求項5において定義される一般式(II)で表される誘導体又はその塩。
- 請求項10において定義される一般式(IV)で表される誘導体。
- 請求項1において定義される一般式(I)で表される誘導体又はその塩を含む医薬。
- 請求項2〜4のいずれか1項において定義される一般式(I)で表される誘導体又はその塩を含む医薬。
- 請求項1において請求する誘導体又はその塩の少なくとも1つを、純粋な状態か又は適合性があり、薬学的に受容可能な1つ以上の希釈剤及び/又はアジュバントと組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物。
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