JP2003505455A - 抗細菌剤としてのアミノピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法に有用なアミノピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および抗細菌剤としてのそ
れらの使用に関する。 ＤＥ２３１５１４８Ａ、ＥＰ００３００４４、ＮＬ７９０８０３０、ＥＰ００
５３９６４、ＥＰ００３１７５３、ＥＰ００４２７８１およびＢＥ７０６６４６
には、心臓血管系活性、睡眠性、抗痙攣性および抗マラリア性の効果を有するキ
ノリン化合物が開示されている。 ＥＰ０５７９２６３、ＥＰ０７４２２０７、ＪＰ２１６９５６９、ＥＰ０２９
６５６０、ＷＯ９１０３２４３、ＥＰ０４４９１８６には、ピペリジン化合物が
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびシグマ受容体アンタゴニストとして開
示されている。 ＷＯ９８０２４３８およびＷＯ９７０３０６９には、蛋白チロシンキナーゼ阻
害剤活性および細胞増殖阻害剤活性を有するある種の二環式ヘテロ芳香族化合物
が開示されている。 ＷＯ９２１７４７５、ＷＯ９８０２４３８、ＷＯ９７０３０６９およびＷＯ９
６３９１４５には、コリンエステラーゼ阻害剤活性、蛋白チロシンキナーゼ阻害
剤活性、細胞増殖阻害剤活性およびヒト２型上皮成長因子受容体阻害剤活性を有
するある種の二環式ヘテロ芳香族化合物が開示されている。

【０００２】 今回、我々は、抗細菌活性を有するアミノピペリジン類の新規グループを見出
した。 本発明は、式（Ｉ）：

【化２】 ［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５のうち１つはＮであり、残りはＣＲ ^１ａ であり； Ｒ^１およびＲ^１ａは独立して水素；ヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ、ア
ミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよい（Ｃ _１−６ ）アルコキシ、ここにアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノは
１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルス
ルホニル基、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、チオール、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、
ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキ
シ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換
されていてもよく；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ハロ
ゲン；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；ニトロ；アジド；ア
シル；アシルオキシ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキル
スルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；あるいは１個また
は２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル
基によりＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジニル、グアニジノまたはア
ミジノであり； さらに、Ｚ^５がＣＲ^１ａである場合には、Ｒ^１ａは、Ｃ_１−４アルキルがＲ^{１ ２} により置換されている（Ｃ_１−４）アルキル−ＣＯ_２Ｈまたは（Ｃ_１−４）ア
ルキル−ＣＯＮＨ_２；シアノ、アミノまたはグアニジノにより置換されている（
Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニ
ル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_{２ −６} ）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６ ）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６ ）アルケニルカルボニル、またはＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯ_２ＨもしくはＣＨ（Ｒ^１３ ）ＣＯＮＨ_２により置換されていてもよいアミノカルボニル、ここに該アミノカ
ルボニル基は（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ
カルボニル（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルによりさらに置
換されていてもよく；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；カルボキシ；シアノま
たは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルであり； ここにＲ^１３は天然α−アミノ酸側鎖、またはそのエナンチオマーであり； ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５がＣＲ^１ａである場合にはＲ^１は
水素でなく； Ｒ^２は水素であるか、あるいは１ないし３個の下記から選択される基で置換さ
れていてもよい（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルケニルであり： １個または２個の（Ｃ_１−４）アルキル基により置換されていてもよいアミノ；
カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボ
ニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカル
ボニル；アミノカルボニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基はヒドロキシ
、（Ｃ_１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、アミノカルボニル
（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホ
ニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル、（
Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_{２− ４} ）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニルによ
り置換されていてもよく；シアノ；テトラゾリル；Ｒ^１０により置換されていて
もよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１
，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾー
ル−５−イルアミノカルボニル；Ｒ^１０により置換されていてもよい１，２，４
−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル；チオール；ハロゲン；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；
アジド；（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルコ
キシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオ
キシカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよ
いヒドロキシ；オキソ；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケ
ニルスルホニル；あるいは（Ｃ_１−４）アミノスルホニル、ここに該（Ｃ_１−４ ）アミノスルホニルのアミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アル
ケニルにより置換されていてもよい Ｒ^３は水素であるか；あるいは Ｒ^３は２−、３−または４−位にあり、下記のものであり： カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル、ここにア
ミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル
、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_{１− ６} ）アルキルスルホニル、トリフルオォメチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケ
ニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカ
ルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケ
ニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに該アミノ基は（Ｃ_１−６）
アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）ア
ルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく；シアノ；テ
トラゾリル；Ｒ^１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル
；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チ
アゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ^{１ ０} により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；あるいは
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであるか；あるいはＲ^３ に関する上記置換基のいずれかおよび３個までのＲ^１２基により置換されていて
もよい（Ｃ_１−４）アルキルまたはエテニルであり；該３個までのＲ^１２は下記
のものから独立して選択されるものであり： チオール；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；アジド
；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ _２−６ ）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；（
Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボ
ニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボ
ニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルにより置換さ
れていてもよいヒドロキシ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６ ）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは
（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく；（Ｃ_１−６）
アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケ
ニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アル
キル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ_２−６ ）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルにより一置換または二置換され
ていてもよいアミノ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アル
キルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく；アミノカルボ
ニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキ
シ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６ ）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカル
ボニル（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニル
カルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロ
キシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ _２−６ ）アルケニルにより置換されていてもよく；オキソ；（Ｃ_１−６）アルキ
ルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；あるいは（Ｃ_１−６）アミ
ノスルホニル、ここに該（Ｃ_１−６）アミノスルホニルのアミノ基は（Ｃ_１−６ ）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい さらにＲ^３がヒドロキシもしくはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換
基で二置換される場合、これらの置換基は一緒になって、それぞれ環状エステル
またはアミド結合を形成してもよく；あるいは Ｒ^３が３−または４−位にある場合、それはＲ^２またはＲ^４と一緒になって、
基Ｒ^５により置換されていてもよいＣ_３−５アルキレン基を形成し、Ｒ^５は下記
のものから選択され： （Ｃ_１−１２）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_１−１２）
アルコキシ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_１−１２）アルカノイルオキシ（Ｃ_{１ −１２} ）アルキル；（Ｃ_３−６）シクロアルキル；ヒドロキシ（Ｃ_３−６）シク
ロアルキル；（Ｃ_１−１２）アルコキシ（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_{１− １２} ）アルカノイルオキシ（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_３−６）シクロア
ルキル（Ｃ_１−１２）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ_１−１２）アルコキシ−ま
たは（Ｃ_１−１２）アルカノイルオキシ−（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_{１− １２} ）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_２−１２）アル
ケニル；（Ｃ_２−１２）アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（
Ｃ_１−１２）アルキルアミノ（Ｃ_１−１２）アルキル；アシルアミノ（Ｃ_{１−１ ２} ）アルキル；（Ｃ_１−１２）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ _１−１２ ）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ_１−１２）アルキルアミノ（ヒドロ
キシ）（Ｃ_１−１２）アルキル；置換されていてもよいフェニル（Ｃ_１−１２）
アルキル、フェノキシ（Ｃ_１−１２）アルキルまたはフェニル（ヒドロキシ）（
Ｃ_１−１２）アルキル；置換されていてもよいジフェニル（Ｃ_１−１２）アルキ
ル；置換されていてもよいフェニル（Ｃ_２−１２）アルケニル；置換されていて
もよいベンゾイルまたはベンゾイル（Ｃ_１−１２）アルキル；置換されていても
よいヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１−１２）アルキル、および置換
されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１−１２）アルキル Ｒ^４は上で定義したようにＲ^３とともに基を形成するか、あるいは基−ＣＨ_２ −Ｒ^５であり、ここにＲ^５は上記定義と同じであり； ｎは０、１または２であり； ＡはＮＲ^１１またはＣＲ^６Ｒ^７であり、ＢはＮＲ^１１、Ｏ、ＳＯ_２またはＣＲ ^８ Ｒ^９であり、ここに、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して下記の
ものから選択され： 水素；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ_{１ −６} ）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル
；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル
；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ^３中の対応置換基で置換されていても
よいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホ
ニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；あるいは（Ｃ_１−６）アミノスルホ
ニル、ここに該（Ｃ_１−６）アミノスルホニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アルキ
ルまたは（Ｃ_１−６）アルケニルにより置換されていてもよく； あるいはＲ^６およびＲ^８は一緒になって結合となり、Ｒ^７およびＲ^９は上記定
義と同じであり； あるいはＲ^６およびＲ^７あるいはＲ^８およびＲ^９は一緒になってオキソとなり
； ただし： ＡがＮＲ^１１である場合には、ＢはＮＲ^１１、ＯまたはＳＯ_２でなく； ＡがＣＯである場合には、ＢはＣＯ、ＯまたはＳＯ_２でなく； ｎが０でありＡがＮＲ^１１である場合には、ＣＲ^８Ｒ^９はＣＯのみであり得； ＡがＣＲ^６Ｒ^７でありＢがＳＯ_２である場合には、ｎは０であり； ｎが０である場合には、ＢはＮＲ^１１またはＯでなく； Ａ−ＢがＣＲ^７＝ＣＲ^９である場合には、ｎは１または２であり； Ｒ^１０は（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニルおよびアリール（こ
れらはいずれも上で定義した基Ｒ^１２により置換されていてもよい）；カルボキ
シ；アミノカルボニル、ここにそのアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキ
ル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロ
メチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキ
シカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキ
シカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていても
よく、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換さ
れていてもよく；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホ
ニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル
；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル
；ならびに（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルから選択され； Ｒ^１１は水素；トリフルオロメチル；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）ア
ルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニ
ル；アミノカルボニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルケニ
ルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキ
ルまたは（Ｃ_１−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_{１− ６} ）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい］で示
される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。

【０００３】 本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法も提供し、該方法
は、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする。 また本発明は、哺乳動物における細菌感染の治療に使用する医薬の製造におけ
る、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。 さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体および
医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【０００４】 好ましい化合物のグループは： （ａ）Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２−Ｚ^５がＣＨであるもの、 （ｂ）Ｚ^１−Ｚ^５がそれぞれＣＨであるもの、ならびに （ｃ）Ｚ^５がＮであり、Ｚ^１−Ｚ^４がＣＨであるもの である。

【０００５】 Ｒ^１またはＲ^１ａが置換アルコキシである場合、好ましくは、それはＮ−置換
されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノにより置換された（Ｃ_{２− ６} ）アルコキシ、あるいはピペリジルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−６）
アルコキシである。Ｒ^１およびＲ^１ａの適当な例はメトキシ、ｎ−プロピルオキ
シ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミ
ノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジ
ン−４−イルメチルオキシおよびフタルイミドペンチルオキシを包含する。 好ましくは、Ｒ^１およびＲ^１ａは独立してメトキシ、アミノ（Ｃ_３−５）アル
キルオキシ、グアニジノ（Ｃ_３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ_３−５）
アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり、より好ましくは、メトキシ、ア
ミノ（Ｃ_３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ_３−５）アルキルオキシ
である。 好ましくは、Ｚ^２およびＺ^４はＣＨである。 Ｚ^５がＣＲ^１ａである場合、好ましくは、Ｒ^１ａは水素、シアノ、ヒドロキシ
メチルまたはカルボキシである。 好ましくは、ｎは０である。

【０００６】 好ましくは、Ｒ^２は水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置
換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは（Ｃ _１−４ ）アルコキシカルボニルで置換された（Ｃ_１−４）アルキル；あるいは（
Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換された（Ｃ_１−４）ア
ルケニルである。Ｒ^２としてより好ましい基は水素、カルボキシメチル、ヒドロ
キシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルアリルおよびカルボキシアリルである。

【０００７】 Ｒ^３の好ましい例は水素、置換されていてもよいアミノカルボニル；置換され
ていてもよい（Ｃ_１−６）アルキル；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；置換さ
れていてもよいアミノカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；シアノ（Ｃ_１−４）ア
ルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび置換されて
いてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ_１−４アルキル）を包含する。よ
り好ましいＲ^３基は水素；ＣＯＮＨ_２；１−ヒドロキシアルキル、例えばＣＨ_２ ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＮ；ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ；ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２；１，２−
ジヒドロキシアルキル、例えばＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；ＣＨ_２ＣＮ；２−オキ
ソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（
Ｃ_１−４アルキル）である。 好ましくは、Ｒ^３は３−または４−位にある。 好ましい態様において、Ｒ^３が３−位にある場合、ピペリジン環の３−および
４−位の置換基はシスである。 好ましくは、ＡはＣＨＯＨまたはＮＲ^１１である。 好ましくは、ＢはＣＨ_２、ＳＯ_２またはＣＯである。 ＡがＮＨでありＢがＣＯ、あるいはＡがＣＨＯＨでありＢがＣＨ_２である化合
物が特に好ましく、より好ましくはＡがＣＨＯＨのＲ−異性体の場合である。 好ましくは、Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−４）アルキル、例えば、メチルであ
り、より好ましくは水素である。

【０００８】 好ましくは、Ｒ^４は（Ｃ_５−１２）アルキル、未置換フェニル（Ｃ_２−３）ア
ルキルまたは未置換フェニル（Ｃ_３−４）アルケニルである。適当な基Ｒ^４はｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デ
シル、ｎ−ドデシル、フェニル環上で置換されていてもよいフェニルエチル、フ
ェニルプロピルまたは３−フェニル−プロプ−２−エン−イルであり、より好ま
しくは、Ｒ^４はヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘプチル
、または３−フェニル−プロプ−２−エン−イルであり、特別にはヘプチルまた
はヘキシルである。

【０００９】 本明細書の用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖を有する基を包含し、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。用語「
アルケニル」は適宜解釈されるべきである。

【００１０】 好ましいＲ^５基はα位において分枝しておらず、適当な場合には、β位におい
て分枝していない。 ハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

【００１１】 本明細書の用語「ヘテロサイクリック」は、置換されていてもよい芳香族およ
び非芳香族、単環式および縮合環式の環であって、各環中に酸素、窒素およびイ
オウから選択される４個までの異種原子を含む環を包含し、環は未置換であって
もよく、あるいは、例えば、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキ
シ、カルボキシ、カルボキシ塩、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルのごときカ
ルボキシエステル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、
アリールならびにオキソ基から選択される３個までの基により置換されていても
よい。適当には、各ヘテロサイクリック環は４ないし７個、好ましくは５または
６個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環システムは炭素環式の環を含
んでいてもよく、ただ１個のヘテロサイクリック環を含むことが必要である。ヘ
テロサイクリル基を含む本発明の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて
２種またはそれ以上の互変異性体として存在してもよい。かかるすべての互変異
性体は本発明の範囲に含まれる。 アミノ基が上記の単環式または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形
成する場合には、かかる置換アミノ基に存在してもよい適当な置換基は、ヒドロ
キシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、チオール、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロま
たはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキル、な
らびにアシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基のごときアミノ−保護基
を包含する。

【００１２】 本明細書の用語「ヘテロアリール」は、上記の芳香族ヘテロサイクリック基を
包含する。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、
インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニル、キノリニル
、イミダゾリジニルおよびベンゾチエニルを包含する。 本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。 アリール基、例えば、フェニルおよびベンゾイル；ヘテロアリールおよびヘテ
ロアロイル基は、ハロゲン、メルカプト、（Ｃ_１−６）アルキル、フェニル、（
Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、メルカプト（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよい
アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_{１ −６} ）アルコキシカルボニル、ホルミル、および（Ｃ_１−６）アルキルカルボニ
ル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよい
。 用語「アシル」はホルミルおよび（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル基を包含す
る。 用語「アシルオキシ」は（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルを包含する。

【００１３】 本発明のいくつかの化合物は、水性溶媒および有機溶媒のごとき溶媒から結晶
化または再結晶化されうる。そのような場合、溶媒和物が生成しうる。本発明は
、水和物を包含する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥のごときプロセスによ
り得ることのできる種々の量の水を含有する化合物を、その範囲内に包含する。

【００１４】 式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を意図されるので、好ましくは、
それらの個々の化合物が実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも６０％の純
度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度
、特別には少なくとも９８％の純度（％は重量基準）で提供されることが容易に
理解されよう。純粋でない化合物の調合物を、医薬組成物に使用されるより純粋
な形態を調製するために使用してもよい。これらのあまり純粋でない化合物の調
合物は少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０ないし９
５％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである
。 本発明の特定の化合物は実施例に記載の化合物およびそれらの医薬上許容され
る誘導体を包含する。

【００１５】 医薬上許容される誘導体は塩およびエステルを包含する。 適当な医薬上許容されるエステルは当業者に明らかであろうし、それらは、例
えば、ベンジル、ｐ−メトキシメンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、４−ピリジルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブ
ロモエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル
、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチ
ルチオフェニル、テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル
、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メトキ
シメチル、シリル、スタンニルまたはリン−含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ^ｙで示され
るオキシム基（Ｒ^ｙはアリールまたはヘテロサイクリル）、または以下に定義す
るようなインビボで加水分解可能なエステル基を包含する。 インビボにて加水分解されうる適当なエステル基の例は、例えば、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキ
シエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イルおよび（
１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのごときアシルオキシ（Ｃ_１−６）
アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ
エチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのごとき（Ｃ_１−６）アルコキ
シカルボニルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチル
アミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのごときジ（
Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ_１−４）アルキ
ルアミノ（Ｃ_１−４）アルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２
−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルのごとき２−（（
Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ_２−６）アルケニル基；フタリジ
ルおよびジメトキシフタリジルのごときラクトン基を包含する。 上記の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体は遊離塩基形態またはそれ
らの酸付加塩または第４級アンモニウム塩を包含し、例えば、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸またはリン酸のごとき無機酸との塩、あるいは酢酸、フマル酸、コ
ハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸のごとき有機酸との塩を包含する
。例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において他の塩、例えば、シュウ酸塩を用い
てもよく、シュウ酸塩は本発明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）の化合物をＮ−オキシドとして得てもよい。 式（Ｉ）のある種の化合物は光学異性体、例えば、すべての割合でのジアステ
レオマーおよび異性体混合物、例えばラセミ体混合物の形態で存在してもよい。
本発明は、かかるすべての形態、特に、純粋な異性体を包含する。例えば、本発
明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２がいずれの異性体配置として存在していて
もよく、Ｒ−異性体が好ましい。慣用的方法により異なる異性体を互いに分離ま
たは分割してもよく、慣用的な合成方法または立体特異的もしくは不斉合成によ
り、いずれかの異性体を得てもよい。 本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容さ
れる誘導体の製造方法が提供され、該方法は： 式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、

【化３】 ［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５およびｎは式（Ｉ）において定義したも
のと同じであり；Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’は式（Ｉ）において定義
したＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４と同じであるか、あるいはそれらに変換可能な
基であり；ＸおよびＹは下記の組み合わせであってよく： （ｉ）ＸがＡ’−ＣＯＷであり、ＹがＨであり、ｎが０； （ｉｉ）ＸがＣＲ^６＝ＣＲ^８Ｒ^９であり、ＹがＨであり、ｎが０； （ｉｉｉ）Ｘがオキシランであり、ＹがＨであり、ｎが０； （ｉｖ）ＸがＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹがＨ； （ｖ）ＸがＮＨ_２であり、ＹがＣＯ_２Ｗ； （ｖｉ）ＸおよびＹの一方がＣＯ_２Ｒ^ｙであり、他方がＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^ｘ； （ｖｉｉ）ＸがＣＨＲ^６Ｒ^７であり、ＹがＣＲ^８Ｏ； （ｖｉｉｉ）ＸがＣＲ^６＝ＰＲ^ｚ _３であり、ＹがＣＲ^８Ｏ； （ｉｘ）ＸがＣＲ^６Ｏであり、ＹがＣＲ^８＝ＰＲ^ｚ _３； （ｘ）ＸおよびＹの一方がＣＯＷであり、他方がＮＨＲ^１１’またはＮＣＯ； （ｘｉ）ＸがＣＲ^６Ｏであり、ＹがＮＨＲ^１１’であるか、あるいはＸがＮＨＲ ^１１’ であり、ＹがＣＲ^８Ｏ； （ｘｉｉ）ＸがＮＨＲ^１１’であり、ＹがＣＲ^８Ｒ^９Ｗ； （ｘｉｉｉ）ＸがＣＲ^６Ｒ^７Ｗであり、ＹがＮＲ^１１’またはＯ；あるいは （ｘｉｖ）ＸがＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２Ｗであり、ＹがＨであり、ｎが０； （ｘｖ）ＸがＮＲ^１１’であり、ＹがＳＯ_２Ｗ ここに、Ｗは脱離基、例えば、ハロゲンであり；Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは（Ｃ_１−６）
アルキルであり；Ｒ^ｚはアリールまたは（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ａ’およ
びＮＲ^１１’は式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ^１１であるか、あるいは
それらに変換可能な基であり；オキシランは下式：

【化４】 （式中、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９は式（Ｉ）における定義と同じ）で示される］ 次いで、所望によりあるいは必要に応じてＡ’、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^{４ ’} およびＮＲ^１１’をＡ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＮＲ^１１に変換し、Ａ
−Ｂを他のＡ−Ｂに変換し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および／またはＲ^４を相互変換し
、そして／あるいは医薬上許容される誘導体を得ることを特徴とする。

【００１６】 プロセスバリアント（ｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＡ’−ＣＯである式（Ｉ）の化
合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｉｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＨＲ^６−ＣＲ^８Ｒ^９である
式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｉｉｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＲ^６（ＯＨ）−ＣＲ^８Ｒ ^９ である式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｉｖ）および（ｖ）は、先ず、Ａ−ＢがＮＨ−ＣＯであ
る式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｖｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ_２またはＣＨ_２−
ＣＯである式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｖｉｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＲ^６Ｒ^７−ＣＲ^８ＯＨで
ある式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＲ^６＝
ＣＲ^８である式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｘ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ^１１’またはＮＲ^{１ １’} −ＣＯである式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｘｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＨＲ^６−ＮＲ^１１’または
ＮＲ^１１’−ＣＨＲ^６である式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｘｉｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＮＲ^１１’−ＣＲ^８Ｒ^９で
ある式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｘｉｉｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＲ^６Ｒ^７−ＮＲ^１１’ またはＣＲ^６Ｒ^７−Ｏである式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｘｉｖ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＲ^６Ｒ^７−ＳＯ_２である
式（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｘｖ）は、先ず、Ａ−ＢがＮＲ^１１’−ＳＯ_２である式
（Ｉ）の化合物を生じさせる。

【００１７】 プロセスバリアント（ｉ）、（ｖ）および（ｘ）において、反応は標準的なア
ミド生成反応であり、例えば、下記の反応を包含する： １．カルボン酸の活性化（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、Ｏ−
アシル−イソウレアまたは他の種にする）、次いで、アミンでの処理（Ogliarus
o, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patani,
S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and S
ons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Gr
oups (Ed. Patani, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J
.)(John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff.）。好ましくは、塩酸１−（ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のごとき活性化剤の存在下において酸および
アミドを反応させる。あるいは ２．下記の特別な方法： ａ．Curtis反応の変法による、酸のアミン成分へのin situ変換（Shioiri, T.,
Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698） ｂ．中性条件下での酸成分の酸塩化物へのin situ変換（Villeneuve, G.B.; Cha
n, T.H., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6489）。 プロセスバリアント（ｉｉ）は当業者によく知られた標準的な付加反応である
。好ましくは、極性有機溶媒中、例えば、アセトニトリル中、有機塩基、例えば
、トリエチルアミンの存在下でプロセスを行う。 プロセスバリアント（ｉｉｉ）において、アセトニトリル中、触媒として１当
量の過塩素酸リチウムの存在下、室温においてカップリングを行ってもよい（J.
E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942の一般的方法）。いくつ
かの場合には、４０−７０℃のごとき上昇した温度が有益かもしれない。別法と
して、１当量のブチルリチウムのごとき塩基でピペラジンを処理し、得られた塩
を、テトラヒドロフランのごとき不活性溶媒中で、８０℃のごとき上昇した温度
においてオキシランと反応させる。キラルなエポキシドの使用は単一のジアステ
レオマーを生じさせるであろう。別法として、調製用ＨＰＬＣにより、あるいは
生じた塩をキラルな酸から結晶化させることによる慣用的な分割法によりジアス
テレオマー混合物を分離してもよい。 プロセスバリアント（ｉｖ）はイソシアネートとアミンの反応による標準的な
ウレア生成反応であり、当業者によく知られた方法により行われる（例えば、Ma
rch, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985
), p 802-3参照）。好ましくは、当該プロセスはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のごとき極性溶媒中で行う。 プロセスバリアント（ｖｉ）においてプロセスは２工程である：先ず、非プロ
トン性溶媒中、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中で塩基、好ましくは
水素化ナトリウムまたはアルコキシド、ソーダアミド、アルキルリチウムまたは
リチウムジアルキルアミドを用いる縮合であり；次いで、水性有機溶媒中、０−
１００℃において無機酸、好ましくはＨＣｌを用いる加水分解である。類似の経
路がＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent, J.
Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946)に記載されている。類似のクライゼン法
がSoszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Naul., (1962),
10, 15に記載されている。 プロセスバリアント（ｖｉｉ）において、非プロトン性溶媒中、好ましくはＴ
ＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、塩基、好ましくは有機金属または金属水素化
物、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下、
−７８℃ないし２５℃において反応を行う（Gutawiller et al. (1978) JACS 10
0, 576に記載の類似プロセス）。 プロセスバリアント（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）において、塩基を用いる場合
には、好ましくは、それはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、
金属アルコキシド、例えばＮａＯＥｔ、ソーダアミドまたはリチウムジアルキル
アミド、例えばジ−イソプロピルアミドである。類似の方法がＵＳ３９８９６９
１およびM. Gates et al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205ならびにTaylo
r et al. (1972) JACS 94, 6218に記載されている。 ＸまたはＹがＣＨＯであるプロセスバリアント（ｘｉ）において、反応は、例
えばソジウムトリアセトキシボロヒドリドを用いる標準的な還元的アルキル化で
ある（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (
Ed. Paquette, L. A.)(John Wiley and Sons, 1995) p, 4649）。 プロセスバリアント（ｘｉｉ）および（ｘｉｉｉ）は当業者によく知られた標
準的なアルキル化反応であり、例えば、塩基の存在下においてアルコールまたは
アミンをハロゲン化アルキルで処理するものである（例えば、March, J, Advanc
ed Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p 364-366 a
nd p 342-343参照）。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき極性
溶媒存在下において当該プロセスを行う。 プロセスバリアント（ｘｉｖ）および（ｘｖ）において、反応は当業者によく
知られた標準的なスルホンアミド生成反応である。この反応は、例えば、ハロゲ
ン化スルホニルとアミンとの反応であってもよい。

【００１８】 カルボニル基ＢのＣＨＯＨへの還元を、当業者によく知られた還元剤、例えば
、水性エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはエーテル性溶液中の水素化
アルミニウムリチウムを用いて容易に行うことができる。この反応はＥＰ５３９
６４、ＵＳ３８４５５６およびJ. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 19
78, 100, 576に記載された方法に類似である。 例えば、水酸化カリウムの存在下、１３０−１６０℃におけるエチレングリコ
ール中ヒドラジンのごとき還元剤での処理によりカルボニル基ＢをＣＨ_２に還元
してもよい。 カルボニル基Ｂと有機金属試薬との反応は、Ｒ^８がＯＨであり、Ｒ^９がアルキ
ルであるグループを生じさせる。 当業者によく知られた酸化剤、例えば、二酸化マンガン、クロロギ酸ピリジニ
ウムまたは二クロム酸ピリジニウムによりＡまたはＢ上のヒドロキシ基を酸化し
てカルボニル基にしてもよい。 ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ^６ＣＲ^８ＯＨまたはＣＲ^６（ＯＨ）ＣＨＲ ^８ を、無水酢酸のごとき酸無水物での処理により脱水して基ＣＲ^６＝ＣＲ^８とし
てもよい。 ＣＨＲ^６ＣＨＲ^８に還元することによるＣＲ^６＝ＣＲ^８の変換方法は当業者に
よく知られており、例えば、炭素上のパラジウムを触媒とする水素添加を用いる
。ＣＲ^６＝ＣＲ^８を変換してＡ−Ｂ基ＣＲ^６（ＯＨ）ＣＨＲ^８またはＣＨＲ^６Ｃ
Ｒ^８ＯＨとする方法は当業者によく知られており、例えば、エポキシ化、次いで
、金属水素化物による還元、水和、ヒドロボレーションまたはオキシ水銀化によ
る。 水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤を用いてアミドカルボニル基を対
応アミンに還元してもよい。 例えば、ヒドラゾ酸を用いるMitsunobu条件下での活性化および置換により、
あるいはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理によりＡまたはＢ中の
ヒドロキシ基をアジドに変換してもよく、次いで、水素添加によりアジド基をア
ミノに還元してもよい。

【００１９】 好ましくは、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’はＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および
Ｒ^４である。好ましくは、Ｒ^１’はメトキシである。好ましくは、Ｒ^２’は水素
である。好ましくは、Ｒ^３’は水素、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ
、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ _２ ＣＮ、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサゾリ
ジン−５−イル（Ｃ_１−４アルキル）である。好ましくは、Ｒ^４’はヘプチルで
ある。 Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’の変換ならびにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および
Ｒ^４の相互変換は慣用的なものである。保護されていてもよいヒドロキシ基を含
む化合物において、分子の残りの部分を破壊せずに除去できる適当で慣用的なヒ
ドロキシ保護基はアシルおよびアルキルシリル基を包含する。 例えば、リチウムおよびジフェニルホスフィンでの処理（Ireland et al, J.
Amer. Chem. Soc. 1973, 7829に記載された一般的方法）あるいはＨＢｒでの処
理により、Ｒ^１’メトキシはＲ^１’ヒドロキシに変換可能である。ハライドのご
とき脱離基および保護アミノ、ピペリジル、アミジノもしくはグアニジノ基また
はそれらに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体を用いるヒドロキシ基の
アルキル化により、変換／脱保護後に、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、ピペ
リジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されたＲ^１アルコキシが得られる
。

【００２０】 ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのごとき適当な試薬を用いるヒドロボ
レーション、エポキシ化および還元またはオキシ水銀化により、Ｒ^３ アルケニ
ルはヒドロキシアルキルに変換可能である。 四酸化オスミニウムまたは当業者によく知られた他の試薬を用いて（Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, p 732-737
およびその中で引用された文献参照）、あるいはエポキシ化、次いで、加水分解
により（Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons,
1985, p 332, 333およびその中で引用された文献参照）、Ｒ^３’ アルケニルか
らＲ^３ １，２−ジヒドロキシアルキルを調製することができる。 標準的なホモログ化、例えば、ヒドロキシエチルへの変換、次いで、アルデヒ
ドへの酸化、その後、Wittig反応に供することにより、Ｒ^３ ビニルを鎖伸長さ
せることができる。 シアニドアニオンを用いるエポキシド含有Ｒ^３’基の開環により、ＣＨ（ＯＨ
）−ＣＨ_２ＣＮ基が得られる。 アジドイオンを用いるエポキシド含有Ｒ^３’基の開環によりアジド誘導体が有
られ、これをアミンに還元することができる。アミンをカルバメートに変換した
後、塩基を用いて閉環して２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ^３基を得る。 グリシンアニオン同等物を用いる慣用的な反応、次いで、得られるアミノアル
コールの環化により、対応アルデヒドから置換２−オキソ−オキサゾリジニル含
有Ｒ^３基を調製してもよい（M. Grauert et al, Ann. Chem., 1985, 1817; Roze
nberg et al, Angew. Chem. Int. Engl., 1994, 33(1), 91）。得られる２−オ
キソ−オキサゾリジニル基はカルボキシ基を含み、それを標準的方法によりＲ^{１ ０} 基に変換することができる。 水／メタノール中のクロム酸および硫酸を用いる対応アルコールＣＨ_２ＯＨの
Jones酸化によりＲ^３中のカルボキシ基を調製してもよい（E.R.H. Jones et al,
J. Chem. Soc., 1946, 39）。三塩化ルテニウム（G.F. Tutwiler et al, J. Me
d. Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−ピリジン（G. Just et al, Sy
nth. Commun., 1979, 9(7), 613）、過マンガン酸カリウム（D.E. Reedich et a
l, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535）、およびクロロクロム酸ピリジニウム
（D. Askin et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277）により触媒される
過ヨウ素酸ナトリウムのごとき他の酸化剤をこの変換に用いてもよい。 Ｒ^３中のカルボキシの合成のための他の経路は当業者によく知られている。 塩化パラ−トルエンスルホニルとの反応（M.R. Bell, J. Med. Chem., 1970,
13, 389）、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾールを用い
るヨウ素との反応（G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473）により、アル
コールを対応トシレートのごとき適当な脱離基に変換することにより、シアノ基
含有Ｒ^３基を調製してもよい。第２段階はシアニドアニオンを用いる脱離基の置
換である（L.A. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603; P.A. G
rieco et al, J. Org. Chem., 1988,53(16), 3658）。 カルボキシまたはシアノ基の慣用的な変換によりＲ^３中の他の官能基を得ても
よい。

【００２１】 慣用的には、アジ化ナトリウムとシアノ基との反応により（例えば、Thomas e
t al, Biooorg. Med. Chem. Lett., 6(6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem.
, 1993, 36, 2182）あるいはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンとシアノ基との
反応、次いで、酸加水分解により（P.L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59,
7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39(11), 2119）テトラゾールが調製される。 ３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、
R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757およびW.A. Kinney, J
. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720）を以下の手順により調製することができる
：（１）Ｒ^３が（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物をトリエチ
ルアミン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンで処理して、先ず（ＣＨ_２）_ｎ ＣＨ＝ＣＨＢｒを得て；（２）この中間体をデヒドロブロミネーションして対応
ブロモエチン誘導体（ＣＨ_２）_ｎＣ≡ＣＢｒを得て（この２段階手順に関しては
、D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529参照）；（３
）ブロモエチンと４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタン
ニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンとのパラジウム触媒によるカップ
リング（Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359）；（４）水素お
よび炭素上パラジウム触媒の標準条件下でのエチン部分の−ＣＨ_２ＣＨ_２−への
還元（Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171）；そして最後に（４）メチ
ルエトキシエステルを酸加水分解して対応３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−
１，２−ジオン基にすること（R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3
(4), 757）。 １，１’−カルボニルジイミダゾールのごとき標準的なペプチドカップリング
剤を用いる脱水により、テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基を、対応カ
ルボン酸および２−アミノテトラゾールから調製してもよい（P.L. Ornstein et
al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232）。 １，１’−カルボニルジイミダゾールのごとき標準的なペプチドカップリング
剤を用いる脱水により、対応カルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−ス
ルホンアミドから、アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキシアミド
を同様に調製する（P.L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232
）。 標準的なアミドカップリング反応、例えば、N.R. Patel et al, Tetrahedron,
1987, 43(22), 5375により、ヒドロキサム酸のグループを対応酸から調製する
。 ２，４−チアゾリジンジオンとの縮合、次いで、水素添加によるオレフィン二
重結合の除去により、２，４−チアゾリジンジオン基を調製してもよい。 ニトリルからの５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールの調製はY. Kohar
a et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903により記載されている
。 酸性条件下でのアルコールとの反応、次いで、ヒドラジンとの反応、そしてＲ ^１０ −置換活性化カルボン酸との反応により、対応ニトリルから１，２，４−ト
リアゾール−５−イル基を調製してもよい（J.B. Polya in "Comprehensive Het
erocyclic Chemistry" Edition 1, p762, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, P
regamon Press, Oxford, 1984およびJ.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem.,
1991, 28(5), 1197参照）。 慣用的方法によりＲ^３アルキルまたはアルケニル上の他の置換基を相互変換し
てもよく、例えば、エステル化、アシル化またはエーテル化によりヒドロキシを
誘導体化してもよい。脱離基への変換、次いで、所望基による置換または適宜の
酸化、あるいは活性化酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシアネートとの
反応により、ヒドロキシ基をハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アル
キルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、ア
ルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換してもよい。第１級および第
２級ヒドロキシ基を酸化してそれぞれアルデヒドまたはケトンとし、有機金属試
薬のごとき適当な作用剤を用いてアルキル化して第２級または第３級アルコール
を適宜得てもよい。 Ｒ^３がアルケン−１−イルである式（Ｉ）の化合物を非プロトン性溶媒中にお
いて強塩基で処理することにより、Ｒ^２およびＲ^３が２価残基＝ＣＲ^５’Ｒ^６’ である式（Ｉ）の化合物を調製することができる。適当な塩基はＰｈ_２ＰＬｉ／
ＰｈＬｉ（Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829中に記載されてい
る）およびｔ−ＢｕＬｉを包含し、適当な溶媒はＴＨＦおよびエーテルを包含す
る。 塩基存在下でハロゲン化アルキルを用いるアルキル化、アシル化／還元あるい
はアルデヒドを用いる還元的アルキル化のごとき手段によりＮＨをＮＲ^４に変換
する。

【００２２】 ある環境下においては相互変換が妨害されることが理解されよう。Ｒ^１’、Ｒ ^２’ 、Ｒ^３’またはＲ^４’の変換を行っている間、例えば、ＡまたはＢ中のＡま
たはＢヒドロキシ基ならびにピペリジンＮＨは、ヒドロキシに関しては例えばカ
ルボキシ−またはシリル−エステル基としての保護が必要であろうし、ピペリジ
ン窒素に関してはアシル誘導体としての保護が必要であろう。 ＸがＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２Ｗである式（ＩＶ）の化合物を、Ahmed El Hadri et al
, J. Heterocuclic Chem., 1993, 30(3), 631の経路と類似の経路により調製し
てもよい。かくして、対応４−メチル化合物をＮ−ブロモサクシンイミドと反応
させ、次いで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより、ＸがＣＨ_２ＳＯ_２ＯＨ
である式（ＩＶ）の化合物を調製してもよい。慣用的方法により、脱離基Ｗを別
の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に変換してもよい。 慣用的には、式（ＩＶ）のイソシアネートを４−アミノ−キノリンのごとき４
−アミノ誘導体、およびホスゲン、またはホスゲン同等物（例えば、トリホスゲ
ン）から調製してもよく、あるいはより都合よくは、ジフェニルホスホリルアジ
ド（ＤＰＰＡ）を用いる「ワン−ポット（one-pot）」Curtis反応により４−カ
ルボン酸から調製してもよい（T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698
-2704 (1987)参照）。 ４−アミノ誘導体は市販されているか、あるいは慣用的な方法により対応４−
クロロ誘導体からアンモニアでの処理（O. G. Bacjkerberg et al., J. Chem. S
oc., 381, 1942）または塩酸プロピルアミンでの処理（R. Radinov et al., Syn
thesis, 886, 1986）により調製できる。 慣用的方法により、例えば、Organic Reactions, 1982, 27, 345に記載された
ようなHeck合成により、式（ＩＶ）の４−アルケニル化合物を対応４−ハロゲノ
誘導体から調製してもよい。 式（ＩＶ）の化合物の４−ハロゲノ誘導体は市販されているか、あるいは当業
者に知られた方法により調製されうる。オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五
塩化リン（ＰＣｌ_５）との反応により、対応キノリン−４−オンから４−クロロ
キノリンを調製する。オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五塩化リン（ＰＣｌ _５ ）との反応により、対応キナゾリン−４−オンから４−クロロキナゾリンを調
製する。Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield中のT.A
. Williamsonにより記載された標準的経路によりキナゾリノンおよびキナゾリン
を調製してもよい。 式（ＩＶ）の化合物のの４−カルボキシ誘導体は市販されているか、あるいは
当業者によく知られたカルボキシヘテロ芳香族の調製のための慣用的方法により
調製されうる。例えば、Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Eld
erfieldにおいてT.A. Williamsonにより記載されたような標準的経路によりキナ
ゾリンを調製してもよい。Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumes 2
& 3, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載された経路と類似の経路によりピ
リダジンおよびナフチリジンを調製してもよい。慣用的手段、例えば、ハロゲン
化アシルまたは無水物への変換により、これらの４−カルボキシ誘導体を活性化
させてもよい。 都合よくは、先ず、塩化オキサリルを用いる酸塩化物への変換、次いで、トリ
メチルシリルジアゾメタンとの反応でジアゾケトン誘導体を得ることにより、式
（ＩＶ）の４−オキシラン化合物を４−カルボン酸から調製する。その後５Ｍ塩
酸と反応させてクロロメチルケトンを得る。水性メタノール中での水素化ホウ素
ナトリウムを用いる還元によりクロロヒドリンを得て、エタノール−テトラヒド
ロフラン中の塩基、例えば、水酸化カリウムでの処理によりこれを閉環してエポ
キシドを得る。

【００２３】 （＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン［ＤＩＰ−ク
ロリド］のごときキラル還元剤を水素化ホウ素ナトリウムに代えて用いる場合に
は、プロキラル（prochiral）なクロロメチルケトンはキラルなクロロヒドリン
に変換され、キラルなクロロヒドリンは一般的には８５−９５％のｅｅ値を有す
る（C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190 (1992)参照）。キラルなエポ
キシドの再結晶化により、光学純度が上昇（典型的にはｅｅ９５％）した物質が
母液中に得られる。 （Ｒ）−エポキシドをピペラジン誘導体と反応させた場合、ベンジル位置に（
Ｒ）−立体化学を有する単一のジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物
が得られる。 別法として、ヨウ化トリメチルスルホニウムを用いるWittigアプローチにより
（G.A. Epling and K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857）、あるいは
４−ビニル誘導体のエポキシ化により、エポキシドを４−カルボキシアルデヒド
から調製してもよい。 エトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応で４−ヒドロキシ−３−カルボン
酸エステルを得て、次いで、酸に加水分解し、その後、キノリン中で熱により脱
炭酸することにより、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンを３−アミノピリ
ジン誘導体から調製することができる（例えば、４−ヒドロキシ−［１，５］ナ
フチリジン−３−カルボン酸に関しては、Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem
. Soc., 1946, 68, 1317に記載されている）。オキシ塩化リン中で加熱すること
により、４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンを４−クロロ誘導体に変換す
ることができる。ピリジン中のｎ−プロピルアミンとの反応により４−アミノ−
１，５−ナフチリジンを４−クロロ誘導体から得ることができる。同様に、６−
メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体を３−アミノ−６−メトキシピリジンか
ら調製することができる。 当業者によく知られた他の方法により１，５−ナフチリジンを調製してもよい
（例えば、P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2,
p581-627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984
参照）。 式（Ｖ）の化合物に関し、対応４−置換ピペリジン酸またはアルコールから適
当なアミンを調製してもよい。第１の例において、置換基を有する酸を含有する
Ｎ−保護ピペリジンをCurtius転位に供し、次いで、アルコールとの反応により
中間体イソシアネートをカルバメートに変換することができる。アミン保護基除
去のための当業者によく知られた標準的方法によりアミンへの変換を行ってもよ
い。例えば、アジ化ジフェニルホスホリルでの処理および加熱により酸置換Ｎ−
保護ピペリジンをCurtius転位に供し、次いで、２−トリメチルシリルエタノー
ルの存在下において中間体イソシアネートを反応させてトリメチルシリルエチル
カルバメートを得ることができる（T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron
Lett., 1984, 25, 3515）。この物質をフッ化テトラブチルアンモニウムでの処
理により開裂させて４−アミン置換Ｎ−保護ピペリジンを得る。 第２の例において、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホ
スフィンの存在下において置換基を有するアルコールを含有するＮ−保護ピペリ
ジンをサクシンイミドとのMitsunobu反応（例えば、Mitsunobu, Synthesis, (19
81), 1にレビューされたような）に供してフタルイミドエチルピペリジンを得る
。例えば、メチルヒドラジンでの処理によるフタロイル基の除去により、式（Ｖ
）のアミンが得られる。 反応後の変換に関して上で説明したのと同様にして、式（Ｉ）の化合物を得る
ための反応前に式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される中間体に関してＲ^１’、Ｒ^{２ ’} 、Ｒ^３’およびＲ^４’の変換を行ってもよい。 式（Ｉ）の化合物の調製に関するさらなる詳細は実施例に記載される。

【００２４】 式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは少なくとも２種、例えば５ないし１００
０種の式（Ｉ）の化合物、より好ましくは１０ないし１００種の式（Ｉ）の化合
物を含む化合物ライブラリーとして得ることができる。当業者に知られた方法を
用い、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチにより、
あるいは液相化学または固相化学のいずれかを用いるの複数並行合成により、式
（Ｉ）の化合物のライブラリーを調製することができる。 かくして、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。 式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される新規中間体も本発明の一部である。 他の抗細菌剤と同様にして、本発明の抗細菌化合物を、ヒトまたは獣医学の医
薬に使用するために、慣用的な方法で投与されるように処方してもよい。 本発明の医薬組成物は、経口用途、局所用途または非経口用途に適合した形態
のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用してもよい
。 いずれの経路による投与用にも組成物を処方することができる。組成物は錠剤
、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームあるいは経口用または滅菌非経口
用溶液または懸濁液のごとき液体調合物として処方することができる。 本発明の局所用処方を、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目の軟膏
および目もしくは耳の滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供してもよく、
保存料、薬剤浸透を促進する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚緩和剤の
ごとき適当な慣用的添加物を含んでいてもよい。 さらに処方は適合する担体、例えば、クリームまたは軟膏の基材ならびにロー
ション用にはエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かか
る担体は処方の約１％ないし約９８％を占めてもよい。より通常には、それらは
処方の約８０％までを占めるであろう。 経口投与用の錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、結合剤、例えば
、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンスまたはポリビニ
ルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リ
ン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；成形滑沢剤、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例
えば、バレイショデンプン；あるいはラウリル硫酸ナトリウムのごとき許容され
る湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習におい
てよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は
、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキ
シルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な担体で復元される
乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁化剤、例えば、ソ
ルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素添加された食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオ
レエートまたはアラビアゴム；非水性担体（食用油を包含しうる）、例えば、ア
ーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのごと
き油性エステル；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピル、ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を
含有していてもよい。 坐薬は慣用的な坐薬基材、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する
であろう。 非経口投与には、化合物および滅菌担体（水が好ましい）を用いて液体単位剤
形を調製する。担体および使用濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解
することができる。溶液を調製する場合、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌
してから適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。 有利には、局所麻酔際、保存料および緩衝化剤のごとき作用剤を担体に溶解さ
せることができる。安定性を向上させるためには、組成物をバイアルに充填した
後凍結し、水分を減圧除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル
中に密封し、使用前に液体を復元するための注射用水をバイアルに添付してもよ
い。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わないこと以外
は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前に化合物
をエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌することができる。有利には、界
面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均一な分散を容易ならし
める。 投与方法にもよるが、組成物は０．１重量％ないし、好ましくは１０重量％な
いし６０重量％の活性物質を含有する。組成物は投与単位を含んでいてもよく、
好ましくは、各単位は５０−５００ｍｇの有効成分を含む。投与経路および頻度
にもよるが、成人の治療に使用する用量は、好ましくは、１日に１００ないし３
０００ｍｇの範囲、例えば、１日に１５００ｍｇであろう。かかる用量は１日に
１．５ないし５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、用量は１日に５ないし２０
ｍｇ／ｋｇである。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記用量範囲で投与し
た場合、毒物学的効果は示されない。 式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよく、あるい
は他の抗細菌剤と組み合わされてもよい。他の抗細菌剤がβ−ラクタムである場
合には、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。 式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性の両方の生物を包含する広
範な生物に対して有効である。

【００２５】 本明細書にて引用された特許および特許出願（これらに限らない）を包含する
すべての刊行物を、出典明示によりそれらが完全に示されているかのごとく本明
細書に一体化させる。 下記実施例は式（Ｉ）で示されるある種の化合物の調製ならびに種々の細菌生
物に対する式（Ｉ）で示されるある種の化合物の活性につき説明するものである
。

【００２６】 実施例１．シス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−ヘプ
チルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４
−イル）］エチルピペリジン二シュウ酸塩 （ａ）［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン ジクロロメタン中の６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）の溶液
を、塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）とともに還
流しながら１時間加熱した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の残さをヘキサン
中トリメチルシリルジアゾメタン２Ｍ溶液で処理し、室温で１８時間撹拌した。
５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、溶液を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウ
ム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーに供してクロロメチルケトン（４．２ｇ）を得た。
クロロメチルケトン（２０ｇ）のバッチをジクロロメタン（４００ｍｌ）中の（
＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（４０ｇ）を用いて室温で１８
時間還元し、次いで、ジエタノールアミン（３０ｍｌ）で３時間処理した。生成
物を酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供してク
ロロアルコール（１６．８ｇ）を得て、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ
）に溶解し、水（１３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．６ｇ）と１．５時間反
応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに供して標記化合物を固体として得た（１０．４ｇ）（
キラルＨＰＬＣにより８４％ｅｅ）。エーテル−ペンタンからの再結晶化により
母液を得た（７．０ｇ）（９０％ｅｅ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２０２（ＭＨ＋） １−ｔ−ブチルピペラジンとの反応により得られた生成物に由来するMosherの
エステルについてのＮＭＲ研究により、絶対的な立体化学は（Ｒ）であると決定
された。 （ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニル−４−ヘプ
チルアミノ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン トルエン（１００ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エトキ
シカルボニル−ピペリジン−４−オン（ジクロロメタンおよびトリエチルアミン
中３−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−オンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−ジカルボネートから調製）（８．５ｇ）およびヘプチルアミン（３．６１ｇ）
の溶液を、DeanおよびStark装置中で還流させて１８時間加熱し、次いで、蒸発
乾固させて油状物質を得た。 （ｃ）シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−ヘプチルアミノ−ピペリジン エタノール（１００ｍｌ）中のエナミン（１ｂ）を、１０％パラジウム−炭素
（２ｇ）上で５０ｐｓｉにて４８時間水素添加し、濾過し、次いで、蒸発乾固さ
せて油状物質を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘ
キサン）に供して標記化合物を油状物質として得た（４．５ｇ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋） （ｄ）シス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−ヘプチル
アミノ−ピペリジン アミン（１ｃ）（１．２ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）およびトリフルオ
ロ酢酸（３０ｍｌ）で室温にて３．５時間処理し、次いで、蒸発乾固させた。炭
酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、蒸発させて油状物質（０．９ｇ）を得た。 （ｅ）標記化合物 過塩素酸リチウム（０．３３２ｇ）を含有するアセトニトリル（５ｍｌ）中の
［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ａ）（０．６
２６ｇ）およびピペリジン（１ｄ）（０．８５ｇ）の溶液を室温で１５時間撹拌
し、次いで、蒸発乾固させた。生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸
エチル−ヘキサン）に供して標記化合物を油状遊離塩基として得た（０．６９ｇ
）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋） エーテル中において２モル当量のシュウ酸で遊離塩基を処理し、得られた固体
を集め、エーテルで粉砕して二シュウ酸塩を白色固体として得た。

【００２７】 実施例２．シス−４−（Ｓ／Ｒ）−ヘプチルアミノ−３−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキ
シメチル−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−
イル）］エチルピペリジン二シュウ酸塩

【化５】 乾テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のエステル実施例（１）（０．１０５ｇ）
を、−１０℃において、水素化アルミニウムリチウム（エーテル中１Ｍ溶液０．
２７ｍｌ）で３時間処理し、次いで、２Ｍ水酸化ナトリウムを添加することによ
り不活性化させた。ジクロロメタンおよび硫酸ナトリウムを添加し、溶液を濾過
し、蒸発乾固させた。生成物を知りクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロ
メタン）に供して標記化合物（０．０５７ｇ）を油状遊離塩基として得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ＋）^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．３０（９Ｈ，ｂｓ
），１．４７（２Ｈ，ｂｓ），１．７５（１Ｈ，ｂｔ），１．９５−２．８０（
ほぼ８Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９５（３
Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｂｒ），５．４１（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，
ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ
），８．７８（１Ｈ，ｄ） ジクロロメタン−エーテル中の遊離塩基を常法により二シュウ酸塩に変換して
、白色固体を得た。

【００２８】 実施例３．シス−３−（Ｒ／Ｓ）−カルボキシ−４−（Ｓ／Ｒ）−ヘプチルアミ
ノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）
］エチルピペリジン三塩酸塩 エステル実施例（１）（０．０７ｇ）を２Ｍ塩酸中で還流させながら５時間加
熱し、次いで、蒸発乾固させて標記化合物を泡状物質として得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）

【００２９】 実施例４．シス−３−（Ｒ／Ｓ）−アミノカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−ヘプチ
ルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−
イル）］エチルピペリジン二シュウ酸塩

【化６】 メタノール（３ｍｌ）中のエステル実施例（１）（０．１８ｇ）を、アンモニ
ア（３ｍｌ）およびシアン化ナトリウム（５ｍｇ）とともに５０℃で４日間加熱
し（密閉bomb中）、次いで、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（
）により標記化合物（０．０４６ｇ）を遊離塩基として得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ＋） ジクロロメタン−エーテル中の遊離塩基を常法により二シュウ酸塩に変換して
、白色固体を得た。

【００３０】 実施例５．４−ヘキサアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メト
キシキノリン−４−イル）］エチルピペリジンシュウ酸塩

【化７】 （ａ）４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキ
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン ［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ａ）（４７
０ｍｇ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−［４，５］−デカン（０．
３３ｍｌ）を乾ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、イッテルビウムトリフレー
ト（３０ｍｏｌ％）を添加した。混合物を６時間撹拌し、珪藻土で濾過し、蒸発
させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、メタノール−
ジクロロメタン）に供して標記化合物を得た（６９０ｍｇ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ＋） （ｂ）４−オキソ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリ
ン−４−イル）］エチルピペリジン アセトン（２０ｍｌ）中５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を用いて６０℃で一晩アセ
タール（５ａ）を開裂させた。重炭酸ナトリウム溶液を用いて混合物を塩基性に
し、次いで、濃縮した。ジクロロメタン中に抽出し、蒸発およびシリカゲルクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、メタノール−ジクロロメタン）を行
って、黄色ゴム状物質を得た（４８２ｍｇ）。 （ｃ）標記化合物 メタノール中でケトン（５ｂ）（１５９ｍｇ）をヘキシルアミン（０．１２ｍ
ｌ）で１時間処理し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７０ｍｇ）を
添加した。混合物を４時間撹拌し、残さをジクロロメタン／水間に分配させた。
ジクロロメタン抽出物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン、次いで、メタノール−ジクロロメタン）に供して無色油状物質を遊離塩基
として得て（１５０ｍｇ）、これを常法により二シュウ酸塩に変換し、白色固体
を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）

【００３１】 実施例６．４−ヘプチルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メ
トキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン二シュウ酸塩

【化８】 ヘプチルアミンを用いて、実施例（５ｃ）に記載のごとく、標記化合物をケト
ン（５ｂ）から調製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４００（ＭＨ＋）

【００３２】 実施例７．４−ヘプチルアミノ−１−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メ
トキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン二シュウ酸塩 （ａ）［Ｓ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン （−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボランを用いてクロロメチルケト
ンを還元すること以外は、実施例（１ａ）の方法によりこの物質を調製した。生
成物は９０％ｅｅを有していた。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２０２（ＭＨ＋） （ｂ）標記化合物 ヘプチルアミンを用いて、実施例（５）に記載されたように、［Ｓ］−２−（
６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（７ａ）から標記化合物を調製し
た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４００（ＭＨ＋）

【００３３】 実施例８．４−ヘプチルアミノ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジ
ン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン

【化９】 （ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル Dowtherm A（４００ｍｌ）中の３−アミノ−６−メトキシピリジン（１２．４
１ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２０．２ｍｌ）を、アルゴン
雰囲気下で還流させながら１時間加熱した。冷却した反応混合物をペンタン（１
リットル）中に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、ペンタンで洗浄し、乾
燥させて固体を得た（２４．７８ｇ、粗） ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２４９（ＭＨ＋） （ｂ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン
酸 １０％水酸化ナトリウム水溶液（１１５ｍｌ）中のエステル（８ａ）（０．６
４２ｇ）を還流させながら１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、
氷酢酸で酸性にした。沈殿固体を濾過により集め、水洗し、減圧乾燥してベージ
ュ色固体を得た（０．５４２ｇ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２２１（ＭＨ＋） （ｃ）４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン 酸（８ｂ）（６．８２ｇ）をキノリン（２０ｍｌ）中で還流させながら２時間
加熱し、混合物を冷却し、エーテル（２００ｍｌ）中に注ぎ、オレンジ色固体を
濾別し、エーテル（５ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。乾燥固体試料（３．８７ｇ）
をオキシ塩化リン（３０ｍｌ）で室温において３時間処理し、溶媒を減圧除去し
、砕いた氷（２００ｇ）を用いて残さを不活性化させた。アンモニア溶液で混合
物を塩基性にし、濾過した。固体をジクロロメタン（１０ｘ１００ｍｌ）で洗浄
し、蒸発させてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン）に供し
て黄色固体（３．０ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ １９５，１９７（ＭＨ＋） （ｄ）４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン ピリジン（３０ｍｌ）中のクロロ化合物（８ｃ）（２．０ｇ）の溶液をｎ−プ
ロピルアミン（６．０ｇ）で処理し、混合物を還流させながら１６時間加熱した
。反応混合物を冷却し、水および酢酸エチル間に分配させた。水相を酢酸エチル
で洗浄し、一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４で）、溶媒を減圧除去し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５−１０％メタノール）
により精製して黄色固体を得た（１．０ｇ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０５（３Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｂｓ
），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ：１７６（ＭＨ＋） （ｅ）４−オキソ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル
）アミノカルボニルピペリジン，エチレンケタール クロロホルム（６ｍｌ）中のアミン（８ｄ）（０．３２ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶
液をＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ，２ｍｍｏｌ）、次いで、１
，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）で処理した
。２時間後、蒸発によりクロロホルムを除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）中の４−オキソピペリジン，エチレンケタール（０．３１ｇ，０．２
２ｍｍｏｌ）の溶液で残さを処理した。混合物を１００℃で１時間加熱し、次い
で、酢酸エチルおよび希ブライン間に分配させた。有機抽出物を水（３回）、ブ
ラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて黄色固体（０．８ｇ）を得た。シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより生成物を白色固体として得た（０．４７ｇ，７１％
）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ＋） （ｆ）４−オキソ−１−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ア
ミノカルボニルピペリジン アセトン（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の実施例（８ｅ）（０．４６ｇ，
１．４ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸（０．２ｍｌ）で処理し、混合物を還流させな
がら４時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和
水溶液間に分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて白色固体（０．４ｇ
）を得た。クロマトグラフィーにより標記化合物を得た（０．２ｇ，４６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ＋） （ｇ）標記化合物 メタノール（５ｍｌ）中の実施例（８ｆ）（０．１７ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の
溶液をヘプチルアミン（０．１３ｍｌ，０．１ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）で処理
した。３時間後、混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液間に分
配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて白色固体（０．３ｇ）を得た。ク
ロマトグラフィーにより標記化合物を得た（０．１３ｇ，６０％）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４００（ＭＨ＋）

【００３４】 実施例９．４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−ヘプチルアミノ）−１−
［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチル
ピペリジンシュウ酸塩 ４−ヘプチルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキ
ノリン−４−イル）］エチルピペリジン（実施例６）（１００ｍｇ）を、ジメチ
ルホルムアミド（３ｍｌ）中、炭酸カリウム（１０５ｍｇ）の存在下においてブ
ロモ酢酸エチル（０．０２６ｍｌ）を用いてアルキル化した。溶媒除去後、粗生
成物をジクロロメタンに溶解し、水洗した。シリカゲルクロマトグラフィー（１
０％メタノール／ジクロロメタン）により標記化合物を得た（８５ｍｇ，７０％
）。これを常法によりシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ＋）

【００３５】 実施例１０．４−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヘプチルアミノ）−１−［２−
（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリ
ジンシュウ酸塩 エステル実施例（９）（６０ｍｇ）を２Ｍ塩酸中、１００℃で加水分解した。
蒸発乾固させた後、生成物をエーテルで粉砕した。得られた塩を遊離塩基に変換
し、次いで、常法によりシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ＋）

【００３６】 実施例１１．４−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−［
２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピ
ペリジン二シュウ酸塩 エステル実施例（９）（６０ｍｇ）を乾テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解
し、水素化アルミニウムリチウム（エーテル中１Ｍ，０．１４ｍｌ）で０℃にお
いて３時間処理した。混合物を水酸化ナトリウム、次いで、硫酸マグネシウムで
処理し、濾過し、蒸発させて遊離塩基を得た（３８ｍｇ，６８％）。これを常法
により二シュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）

【００３７】 実施例１２．４−（Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−ヘプチルアミノ）−１−
［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチル
ピペリジンシュウ酸塩 ４−ヘプチルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキ
ノリン−４−イル）］エチルピペリジン（実施例６）（１００ｍｇ）を、ジメチ
ルホルムアミド（５ｍｌ）中、炭酸カリウム（１０５ｍｇ）の存在下において２
−ブロモアセトアミド（３８ｍｇ）でアルキル化した。溶媒を除去した後、粗生
成物をジクロロメタンに溶解し、水洗した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン）により標記化合物を得た（４３ｍｇ，３８％）。これを常法によ
り二シュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ＋）

【００３８】 実施例１３．４−（Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−ヘプチルアミノ）−１−［２−
（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリ
ジン四塩酸塩 ４−ヘプチルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキ
ノリン−４−イル）］エチルピペリジン（実施例６）（１９０ｍｇ）を、乾ジク
ロロメタン（１０ｍｌ）中で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（８
７ｍｇ）、ブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（２３０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１１ｍｌ）でアシル化
した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水およびブライ
ンで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２−１０％メタノール／ジクロロメタン）に供してＮ−アシル化およびＮ，Ｏ
−ジアシル化生成物を得た（８６ｍｇ）。 上記アシル化混合物（４３ｍｇ）を実施例（１１）と同様にして水素化アルミ
ニウムリチウムで還元した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）
によりＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）生成物（１５ｍ
ｇ）を得て、これを５Ｍ塩酸中、１００℃で加熱した。蒸発乾固させて標記化合
物を得た（１２ｍｇ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ＋）

【００３９】 実施例１４．４−（Ｎ−３−エトキシカルボニルアリル−Ｎ−ヘプチルアミノ）
−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］
エチルピペリジン ４−ヘプチルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキ
ノリン−４−イル）］エチルピペリジン（実施例６）（２００ｍｇ）を、ジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）中、炭酸カリウム（２１０ｍｇ）の存在下において
４−ブロモクロトン酸エチル（９６ｍｇ）でアルキル化した。溶媒除去後、粗生
成物をジクロロメタンに溶解し、水洗した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン）により標記化合物を得た（４３ｍｇ，１７％）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ５１２（ＭＨ＋）

【００４０】 実施例１５．４−（Ｎ−３−カルボキシアリル−Ｎ−ヘプチルアミノ）−１−［
２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピ
ペリジン三塩酸塩 エステル実施例（１４）（３５ｍｇ）を５Ｍ塩酸中１００℃において加水分解
した。蒸発乾固させて標記化合物を得た（６０ｍｇ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４８４（ＭＨ＋）

【００４１】 実施例１６．４−ヘプチルアミノ−４−メトキシカルボニル−１−［２−（Ｒ）
−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン二
シュウ酸塩 （ａ）４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボ
ン酸メチル アセトニトリル（２２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中の４−アミノ−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（５ｇ）をジイソ
プロピルエチルアミン（３．６５ｍｌ）およびトリメチルシリルジアゾメタン（
ヘキサン中２Ｍ，１３．９ｍｌ）で処理した。一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた後
、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル／ペトロー
ル）に供して黄色油状物質を得た（４ｇ，７６％）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ＋） （ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヘプチルアミノピペリジン−４
−カルボン酸メチル メタノール（４０ｍｌ）中のアミノエステル（１６ａ）（３．７７ｇ）の溶液
をヘプタアルデヒド（２．０３ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。ナトリウムト
リアセトキシボロヒドリド（３．４３ｇ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した
。溶媒を蒸発させ、残さをジクロロメタンに溶解し、水洗し、乾燥させ、蒸発さ
せて黄色油状物質を得た（４．３４ｇ，８３％）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３５７（ＭＨ＋） （ｃ）４−ヘプチルアミノピペリジン−４−カルボン酸メチル ジクロロメタン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１
６ｂ）（０．２ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。加水分解
完了時に混合物を水で抽出した。水性抽出物をエーテルで洗浄し、炭酸水素ナト
リウムで塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、次いで、５％メタノール／ジ
クロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させて黄色油状物質を得た（
９０ｍｇ，６３％）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２５７（ＭＨ＋） （ｄ）標記化合物 アセトニトリル（２ｍｌ）中のピペリジン（１６ｃ）（０．５ｇ）、オキシラ
ン実施例１（ａ）（０．４３ｇ）および過塩素酸リチウム（０．２８ｇ）の混合
物を３日間撹拌し、次いで、５０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残さ
をジクロロメタンに溶解し、水洗し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）に供して遊離塩基（０．３５ｇ，３９％
）を得て、常法により二シュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ＋）

【００４２】 実施例１７．４−カルボキシ−４−ヘプチルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロ
キシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン三塩酸塩 ２Ｍ塩酸中エステル実施例（１６）（５０ｍｇ）を還流させながら１８時間加
熱した。蒸発乾固させ、酢酸エチルおよびエーテルで粉砕し、標記化合物を得た
（５１ｍｇ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）

【００４３】 実施例１８．４−ヘプチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−１−［２−（Ｒ）−
ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン二シ
ュウ酸塩

【化１０】 実施例（１１）と同様にしてエステル実施例（１６）（６０ｍｇ）を水素化ア
ルミニウムリチウムで還元した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％メ
タノール／ジクロロメタン）により標記化合物を得た（３１ｍｇ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ＋）^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２８（８
Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６８（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．５８
（５Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，クインテット，Ｊ＝５），２．８５（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２，３），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．４３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，３），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３），７．３７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），８．０３（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５） 常法により遊離塩基を二シュウ酸塩に変換して白色固体を得た。

【００４４】 実施例１９．４−ヘプチルアミノ−４−メトキシカルボニル−１−（６−メトキ
シ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン クロロホルム（７ｍｌ）中のアミン（８ｄ）（０．２６ｇ）の溶液を４−ジメ
チルアミノピリジン（０．２ｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（
０．４４ｇ）で処理し、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジメチルホルムア
ミド（５ｍｌ）に置換した。ピペリジンエステル実施例（１６ｃ）（０．４６ｇ
）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブライ
ンで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）に供して遊離塩基（０．２５ｇ，３４％）を
得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ＋）

【００４５】 実施例２０．４−ヘプチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−１−（６−メトキシ
−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン

【化１１】 実施例１１と同様にしてエステル実施例（１９）（０．１ｇ）を水素化アルミ
ニウムリチウムで還元した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（０−１％メタノール／ジクロロメタン）に供して標記
化合物（５０ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ＋）^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８
（８Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７０（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３
Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．
１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），９．０８（１
Ｈ，ｓ）

【００４６】 生物学的活性 種々の生物： S. aureus Oxford、S. aureus WCUH29、S. pneumoniae 1629、S. pneumoniae N1
387、S. pneumoniae ERY 2 に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を調べた。 実施例４の化合物は、上記範囲のグラム陽性およびグラム陰性細菌の１種また
はそれ以上に対して１μｇ／ｍｌ未満またはそれに等しいＭＩＣを有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・トーマス・デイビーズ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 アンドリュー・ライトフット イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ロジャー・エドワード・マークウェル イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ニール・デイビッド・ピアソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC14 DD10 EE01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ07 KK01 LL03 PP13 4C086 AA02 AA03 BC28 CB09 GA12 MA02 MA05 NA14 ZB35

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５のうち１つはＮであり、残りはＣＲ ^１ａ であり； Ｒ^１およびＲ^１ａは独立して水素；ヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ、ア
   ミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよい（Ｃ _１−６ ）アルコキシ、ここにアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノは
   １個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルス
   ルホニル基、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、チオール、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、
   ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキ
   シ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換
   されていてもよく；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ハロ
   ゲン；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；ニトロ；アジド；ア
   シル；アシルオキシ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキル
   スルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；あるいは１個また
   は２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル
   基によりＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジニル、グアニジノまたはア
   ミジノであり； さらに、Ｚ^５がＣＲ^１ａである場合には、Ｒ^１ａは、Ｃ_１−４アルキルがＲ^{１ ２} により置換されている（Ｃ_１−４）アルキル−ＣＯ_２Ｈまたは（Ｃ_１−４）ア
   ルキル−ＣＯＮＨ_２；シアノ、アミノまたはグアニジノにより置換されている（
   Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニ
   ル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_{２ −６} ）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６ ）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６ ）アルケニルカルボニル、またはＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯ_２ＨもしくはＣＨ（Ｒ^１３ ）ＣＯＮＨ_２により置換されていてもよいアミノカルボニル、ここに該アミノカ
   ルボニル基は（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ
   カルボニル（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルによりさらに置
   換されていてもよく；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；カルボキシ；シアノま
   たは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルであり； ここにＲ^１３は天然α−アミノ酸側鎖、またはそのエナンチオマーであり； ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５がＣＲ^１ａである場合にはＲ^１は
   水素でなく； Ｒ^２は水素であるか、あるいは１ないし３個の下記から選択される基で置換さ
   れていてもよい（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルケニルであり： １個または２個の（Ｃ_１−４）アルキル基により置換されていてもよいアミノ；
   カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボ
   ニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカル
   ボニル；アミノカルボニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基はヒドロキシ
   、（Ｃ_１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、アミノカルボニル
   （Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホ
   ニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル、（
   Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_{２− ４} ）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニルによ
   り置換されていてもよく；シアノ；テトラゾリル；Ｒ^１０により置換されていて
   もよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１
   ，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾー
   ル−５−イルアミノカルボニル；Ｒ^１０により置換されていてもよい１，２，４
   −トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−
   イル；チオール；ハロゲン；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；
   アジド；（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルコ
   キシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオ
   キシカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよ
   いヒドロキシ；オキソ；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケ
   ニルスルホニル；あるいは（Ｃ_１−４）アミノスルホニル、ここに該（Ｃ_１−４ ）アミノスルホニルのアミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アル
   ケニルにより置換されていてもよい Ｒ^３は水素であるか；あるいは Ｒ^３は２−、３−または４−位にあり、下記のものであり： カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル、ここにア
   ミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル
   、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_{１− ６} ）アルキルスルホニル、トリフルオォメチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケ
   ニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカ
   ルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケ
   ニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに該アミノ基は（Ｃ_１−６）
   アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）ア
   ルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく；シアノ；テ
   トラゾリル；Ｒ^１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル
   ；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チ
   アゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ^{１ ０} により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；あるいは
   ５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであるか；あるいはＲ^３ に関する上記置換基のいずれかおよび３個までのＲ^１２基により置換されていて
   もよい（Ｃ_１−４）アルキルまたはエテニルであり；該３個までのＲ^１２は下記
   のものから独立して選択されるものであり： チオール；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；アジド
   ；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ _２−６ ）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；（
   Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボ
   ニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボ
   ニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルにより置換さ
   れていてもよいヒドロキシ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６ ）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは
   （Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく；（Ｃ_１−６）
   アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケ
   ニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アル
   キル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ_２−６ ）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルにより一置換または二置換され
   ていてもよいアミノ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アル
   キルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく；アミノカルボ
   ニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキ
   シ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６ ）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカル
   ボニル（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニル
   カルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロ
   キシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ _２−６ ）アルケニルにより置換されていてもよく；オキソ；（Ｃ_１−６）アルキ
   ルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；あるいは（Ｃ_１−６）アミ
   ノスルホニル、ここに該（Ｃ_１−６）アミノスルホニルのアミノ基は（Ｃ_１−６ ）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい さらにＲ^３がヒドロキシもしくはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換
   基で二置換される場合、これらの置換基は一緒になって、それぞれ環状エステル
   またはアミド結合を形成してもよく；あるいは Ｒ^３が３−または４−位にある場合、それはＲ^２またはＲ^４と一緒になって、
   基Ｒ^５により置換されていてもよいＣ_３−５アルキレン基を形成し、Ｒ^５は下記
   のものから選択され： （Ｃ_１−１２）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_１−１２）
   アルコキシ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_１−１２）アルカノイルオキシ（Ｃ_{１ −１２} ）アルキル；（Ｃ_３−６）シクロアルキル；ヒドロキシ（Ｃ_３−６）シク
   ロアルキル；（Ｃ_１−１２）アルコキシ（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_{１− １２} ）アルカノイルオキシ（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_３−６）シクロア
   ルキル（Ｃ_１−１２）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ_１−１２）アルコキシ−ま
   たは（Ｃ_１−１２）アルカノイルオキシ−（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_{１− １２} ）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_２−１２）アル
   ケニル；（Ｃ_２−１２）アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（
   Ｃ_１−１２）アルキルアミノ（Ｃ_１−１２）アルキル；アシルアミノ（Ｃ_{１−１ ２} ）アルキル；（Ｃ_１−１２）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ _１−１２ ）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ_１−１２）アルキルアミノ（ヒドロ
   キシ）（Ｃ_１−１２）アルキル；置換されていてもよいフェニル（Ｃ_１−１２）
   アルキル、フェノキシ（Ｃ_１−１２）アルキルまたはフェニル（ヒドロキシ）（
   Ｃ_１−１２）アルキル；置換されていてもよいジフェニル（Ｃ_１−１２）アルキ
   ル；置換されていてもよいフェニル（Ｃ_２−１２）アルケニル；置換されていて
   もよいベンゾイルまたはベンゾイル（Ｃ_１−１２）アルキル；置換されていても
   よいヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１−１２）アルキル、および置換
   されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１−１２）アルキル Ｒ^４は上で定義したようにＲ^３とともに基を形成するか、あるいは基−ＣＨ_２ −Ｒ^５であり、ここにＲ^５は上記定義と同じであり； ｎは０、１または２であり； ＡはＮＲ^１１またはＣＲ^６Ｒ^７であり、ＢはＮＲ^１１、Ｏ、ＳＯ_２またはＣＲ ^８ Ｒ^９であり、ここに、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して下記の
   ものから選択され： 水素；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ_{１ −６} ）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル
   ；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル
   ；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ^３中の対応置換基で置換されていても
   よいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホ
   ニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；あるいは（Ｃ_１−６）アミノスルホ
   ニル、ここに該（Ｃ_１−６）アミノスルホニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アルキ
   ルまたは（Ｃ_１−６）アルケニルにより置換されていてもよく； あるいはＲ^６およびＲ^８は一緒になって結合となり、Ｒ^７およびＲ^９は上記定
   義と同じであり； あるいはＲ^６およびＲ^７あるいはＲ^８およびＲ^９は一緒になってオキソとなり
   ； ただし： ＡがＮＲ^１１である場合には、ＢはＮＲ^１１、ＯまたはＳＯ_２でなく； ＡがＣＯである場合には、ＢはＣＯ、ＯまたはＳＯ_２でなく； ｎが０でありＡがＮＲ^１１である場合には、ＣＲ^８Ｒ^９はＣＯのみであり得； ＡがＣＲ^６Ｒ^７でありＢがＳＯ_２である場合には、ｎは０であり； ｎが０である場合には、ＢはＮＲ^１１またはＯでなく； Ａ−ＢがＣＲ^７＝ＣＲ^９である場合には、ｎは１または２であり； Ｒ^１０は（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニルおよびアリール（こ
   れらはいずれも上で定義した基Ｒ^１２により置換されていてもよい）；カルボキ
   シ；アミノカルボニル、ここにそのアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキ
   ル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロ
   メチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキ
   シカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキ
   シカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていても
   よく、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換さ
   れていてもよく；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホ
   ニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル
   ；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル
   ；ならびに（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルから選択され； Ｒ^１１は水素；トリフルオロメチル；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）ア
   ルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニ
   ル；アミノカルボニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）ア
   ルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルケニ
   ルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキ
   ルまたは（Ｃ_１−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_{１− ６} ）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい］で示
   される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
2. 【請求項２】 （ａ）Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２−Ｚ^５がＣＨ、 （ｂ）Ｚ^１−Ｚ^５がそれぞれＣＨ、あるいは （ｃ）Ｚ^５がＮであり、Ｚ^１−Ｚ^４がＣＨ である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１およびＲ^１ａが独立してメトキシ、アミノ（Ｃ_３−５）
   アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ_３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ_{３− ５} ）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロである請求項１または２に記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^３が水素；置換されていてもよいアミノカルボニル；置換
   されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキル；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；置
   換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；シアノ（Ｃ_１−４ ）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルまたは置換さ
   れていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ_１−４アルキル）である上記
   請求項のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^３が３−位にあり、ピペリジン環の３−位および４−位の
   置換基がシスである上記請求項のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＡがＮＨでありＢがＣＯであるか、あるいはＡがＣＨＯＨで
   ありＢがＣＨ_２である上記請求項のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１１が水素である上記請求項のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^４が（Ｃ_５−１２）アルキル、置換されていてもよいフェ
   ニル（Ｃ_２−３）アルキルまたは置換されていてもよいフェニル（Ｃ_３−４）ア
   ルケニルである上記請求項のいずれかに記載の化合物。
9. 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体、お
   よび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
10. 【請求項１０】 細菌感染の治療を要する哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の
    化合物、またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする哺乳動
    物における細菌感染の治療方法。