JP2008504351A - 4−置換キノリン誘導体、その製造方法およびそのための中間体、ならびにこれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
で表され、抗菌活性を有する4−置換キノリン誘導体に関する。本発明は、また4−置換キノリン誘導体の製造方法およびそのための中間体、ならびに4−置換キノリン誘導体を含む医薬組成物に関する。
{式中、R1は特にC1−6アルコキシ;R2は水素原子;R3は、2または3位で、必要に応じて1〜3の置換基[チオール、ハロゲン原子、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルカルボニル、および任意にアルキルで置換されたヒドロキシルから選択された置換基]で置換されてもよいC1−6アルキルを示し;R4は−CH2−R5であり(ここでR5は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、テトラヒドルフリル、必要に応じて置換されてもよいフェニルアルキル,必要に応じて置換されてもよいフェニルアルケニル,必要に応じて置換されてもよいヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されてもよいヘテロアロイルから選択される);nは0〜2であり;mは1または2であり;AおよびBは、特に酸素原子、硫黄原子、スルフィニル、スルホニル、NR11、CR6R7(ここで、R6およびR7は、水素原子、チオール、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、アルケニル、アルケニルカルボニル、ヒドロキシル、またはアミノであり);Z1〜Z5は、窒素原子またはCR1aである}
で表される抗菌性キノリルプロピルピペリジン誘導体が記載されている。
で表される抗菌性キノリルプロピルピペリジン誘導体が記載されている。
その他の出願では、特に、国際公開00/21952、国際公開00/21948、国際公開01/07432、国際公開01/07433、国際公開01/25227、国際公開03/010138、国際公開02/40474または国際公開02/072572に、特に3位が置換された、または4位が二置換された、抗菌活性を有するその他の4−(キノリルプロピル)−ピペリジン誘導体が記載されている。また、欧州特許出願30044にも、別の分野での活性を有する関連誘導体について記載がなされているようである。これらのすべての出願には、キノリンの4位に結合する鎖と置換された窒素含有複素環とを有する化合物が記載されている。
(1)本発明の課題を構成し、以下の一般式(I)で表される、4−置換キノリンから誘導された化合物が発見されている。すなわち:
式中、X1、X2、X3、X4およびX5は、それぞれ>C−R’1〜>C−R’5を、または、最大でもこれらのうちの1つは窒素原子を表し;
R1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルチオ、単環または二環式ヘテロアリール、単環または二環式ヘテロアリールチオ、OH、SH、アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ニトロ、−NRaRbまたは−CONRaRb(ここで、RaおよびRbは、水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環または二環式ヘテロアリールであってもよく、またはRaおよびRbは、結合する窒素原子とともに、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されたその他のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい5員または6員複素環を形成してもよい。なお、ここで、前記複素環は、必要に応じて、アルキル、フェニルまたは単環または二環式ヘテロアリール置換基を窒素原子上に有していてもよく、必要に応じて、前記硫黄原子は、スルフィニルまたはスルホニルの状態に酸化されている。)を表してもよく、
または、フルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、単環または二環式ヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−NRaRbまたは−CONRaRb(ここでRaおよびRbは前記と同じ)で置換されたメチレン基を表してもよく、
または、フェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルメチルオキシを表してもよく、
またはR1は、ジフルオロメトキシを表してもよく、または−Cm’F2m’+1、−SCm’F2m’+1または−OCm’F2m’+1の構造を有する基(ここで、m’:1〜6の整数である)であってもよく、
または、R’5はまた、トリフルオロアセチルを表してもよく;
または、R’5はまた、トリフルオロアセチルを表してもよく;
nは、0、1または2に相当し;
mは、0、1または2に相当し;
Yは、CHR、C=O、CROH、CRNH2、CRFまたはCF2を表し(ここで、Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す);
Zは、CH2を表すか、または、nおよびmが1または2に相当し、YがCROH、CRNH2、CRFまたはCF2を表すとき、Zは、酸素原子、硫黄原子またはNHを表し;
mは、0、1または2に相当し;
Yは、CHR、C=O、CROH、CRNH2、CRFまたはCF2を表し(ここで、Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す);
Zは、CH2を表すか、または、nおよびmが1または2に相当し、YがCROH、CRNH2、CRFまたはCF2を表すとき、Zは、酸素原子、硫黄原子またはNHを表し;
R2は、−CO2R、−CH2CO2R、−CH2−CH2OH、−CH2OH、−CH2−CH2CO2R、−CONH2、−CH2−CONH2、−CH2−CH2−CONH2、−CH2−NH2、−CH2−CH2−NH2または−CH2−CH2−CH2−NH2を表し(ここで、Rは前記と同じ);
R3は、フェニル、ヘテロアリール、またはalk−R°3
{ここで、「alk」はアルキレン基であり、
R°3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、−N−(フェニル)2、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、−NRaRbまたは−CO−NRaRb(ここで、RaおよびRbは、それぞれ水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環または二環式ヘテロアリールを表すか、またはRaまたはRbのいずれかがヒドロキシル、アルキルオキシ、またはシクロアルキルオキシを表すか、またはRaおよびRbは、結合する窒素原子とともに、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されたその他のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい5員または6員複素環を形成してもよい。なお、ここで、前記複素環は、必要に応じて、アルキル、フェニルまたは単環または二環式ヘテロアリール置換基を窒素原子上に有していてもよく、必要に応じて、前記硫黄原子は、スルフィニルまたはスルホニルの状態に酸化されている)を表し、
{ここで、「alk」はアルキレン基であり、
R°3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、−N−(フェニル)2、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、−NRaRbまたは−CO−NRaRb(ここで、RaおよびRbは、それぞれ水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環または二環式ヘテロアリールを表すか、またはRaまたはRbのいずれかがヒドロキシル、アルキルオキシ、またはシクロアルキルオキシを表すか、またはRaおよびRbは、結合する窒素原子とともに、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されたその他のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい5員または6員複素環を形成してもよい。なお、ここで、前記複素環は、必要に応じて、アルキル、フェニルまたは単環または二環式ヘテロアリール置換基を窒素原子上に有していてもよく、必要に応じて、前記硫黄原子は、スルフィニルまたはスルホニルの状態に酸化されている)を表し、
または、R°3は、−CR’b=CR’c−R’a[ここで、R’aは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニルを表し;R’bおよびR’cは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す]を表し,
または、R°3は、−C≡C−Rd[ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、またはN−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)である]を表し、
または、R°3は、−CF2−フェニル、または、単環または二環式−CF2−ヘテロアリールを表し}を表し、
なお、ここで、上述したフェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、任意に、環上に1〜4の置換基[ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−NRaRb(ここで、RaおよびRbは前記と同じ)、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、およびアルキルスルホニルアルキルから選択された置換基]を有していてもよいものとし;
R4は、水素原子、またはR6で任意に置換されたアルキル(ここで、R6は、OH、NH2、COOH、またはフッ素原子を表す)を表し;および
R5は、水素原子またはアルキルであり;
R5は、水素原子またはアルキルであり;
なお、アルキル基またはアシル基およびアルキル部またはアシル部は、(特に言及しない限り)1〜10の炭素原子を有するものとし、直鎖または分岐鎖であり、シクロアルキル基は3〜6の炭素原子を有するものとし;そして
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および/または必要に応じて、E体、Z体またはこれらの混合物、さらに、これらの塩類は、非常に有効な抗菌剤である。
(2)一般式(I)の化合物のうち、好ましいものは、以下の化合物である。すなわち:
R1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、またはアルキルオキシで置換されたメチレンを表し;
mおよびnは、1または2に相当し;そして
R1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、またはアルキルオキシで置換されたメチレンを表し;
mおよびnは、1または2に相当し;そして
R3は、alk−R°3を表し、
{ここで、「alk」はアルキレンであり、
R°3は、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニル−アミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリール−アルキルチオ、ヘテロアリール−アルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、−NRaRbまたは−CO−NRaRb(ここで、RaおよびRbは、前項(1)での定義と同じ)を表し、
{ここで、「alk」はアルキレンであり、
R°3は、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニル−アミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリール−アルキルチオ、ヘテロアリール−アルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、−NRaRbまたは−CO−NRaRb(ここで、RaおよびRbは、前項(1)での定義と同じ)を表し、
または、R°3は、−CR’b=CR’c−R’aを表し[ここで、R’aは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、またはフェニルチオを表し;R’bおよびR’cは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す]、
または、R°3は、−C≡C−Rdを表し[ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、またはN−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)を表す]、
または、R°3は、−CF2−フェニル、または単環または二環式−CF2−ヘテロアリールを表す};
なお、ここで、前記フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、前項(1)で規定したように、任意で置換されていてもよく;
R2、R4、R5、YおよびZは、前項(1)での規定と同じであり;
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、E体、Z体、またはそれらの混合物、さらに、これらの塩類を含むものとする。
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、E体、Z体、またはそれらの混合物、さらに、これらの塩類を含むものとする。
(3)一般式(I)の化合物のうち、より好ましいものは、以下の化合物である。すなわち:
R1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、または、アルキルオキシで置換されたメチレンを表し;
mおよびnは、1に相当し;
Yは、CH2、CHOH、CHF、CHNH2またはC=Oを表し;
R2は、COOR、CH2−COOR、CH2OHまたはCH2CH2OHを表し(ここで、Rは、前項(1)の規定と同じ);
Zは、CH2を表し;
R1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、または、アルキルオキシで置換されたメチレンを表し;
mおよびnは、1に相当し;
Yは、CH2、CHOH、CHF、CHNH2またはC=Oを表し;
R2は、COOR、CH2−COOR、CH2OHまたはCH2CH2OHを表し(ここで、Rは、前項(1)の規定と同じ);
Zは、CH2を表し;
R3は、alk−R°3を表し
{ここで、「alk」は、アルキレンであり、
R°3は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)を表し、
{ここで、「alk」は、アルキレンであり、
R°3は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)を表し、
または、R°3は、−CR’b=CR’c−R’aを表し[ここで、R’aは、フェニル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、またはフェニルチオを表し;R’bおよびR’cは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す];
または、R°3は、−C≡C−Rdを表し[ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、単環または二環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、またはヘテロアリールチオアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)を表す]};
R4は、水素原子、任意にR6で置換されたアルキル(ここで、R6はヒドロキシルまたはフッ素原子を表す)を表し;
R5は、水素原子またはアルキルであり;
R5は、水素原子またはアルキルであり;
なお、ここで、前記フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、前項で規定したように、任意で置換されていてもよく;
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、Z体、E体またはそれらの混合物、さらに、これらの塩類を含むものとする。
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、Z体、E体またはそれらの混合物、さらに、これらの塩類を含むものとする。
(4)一般式(I)の化合物のうち、さらにまた好ましいものは、以下の化合物である。すなわち:
R1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、または、アルキルオキシで置換されたメチレンを表し;
mおよびnは、1に相当し;
YおよびZは、CH2を表し;
R2は、COORまたはCH2−COORを表し(ここで、Rは、前項(1)の規定と同じ);
R3およびR4は、前項3)の規定と同じであり;
R5は、水素原子であり;
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、Z体、E体またはそれらの混合物、さらに、これらの塩を含むものとする。
R1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、または、アルキルオキシで置換されたメチレンを表し;
mおよびnは、1に相当し;
YおよびZは、CH2を表し;
R2は、COORまたはCH2−COORを表し(ここで、Rは、前項(1)の規定と同じ);
R3およびR4は、前項3)の規定と同じであり;
R5は、水素原子であり;
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、Z体、E体またはそれらの混合物、さらに、これらの塩を含むものとする。
(5)一般式(I)の化合物のうち、最も好ましいものは、以下に命名した化合物のうちのいずれかである。すなわち:
エチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
エチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
エチル=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
ナトリウム=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
(RS)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−2−{[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチルアミノ]メチル}ペンタン酸;
(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;および
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、Z体、E体、またはそれらの混合物、さらに、これらの塩を含むものとする。
エチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
エチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
エチル=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
ナトリウム=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
(RS)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−2−{[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチルアミノ]メチル}ペンタン酸;
(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;および
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、Z体、E体、またはそれらの混合物、さらに、これらの塩を含むものとする。
本発明によると、一般式(I)の化合物(または生成物)は、上記で規定されるR3鎖が、一般式(II)の4−置換キノリン誘導体:
(式中、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、Y、Z、m、n、R4およびR5は、前記と同じであり;R2は、カルボキシルを有する場合は保護され、そして、前記カルボキシルの保護基は、必要に応じて脱離してもよい)
と縮合される方法により得られてもよく、そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、および/または、必要に応じてE体またはZ体は、任意に分離されてもよく、そして、生成物は、任意に塩類に変換されてもよい。
好ましくは、R3鎖と窒素原子との縮合は、一般式(IIa)の誘導体:
R3−X (IIa)
(式中、R3は、前記と同じであり、Xは、ハロゲン原子、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを表す)
の作用により行われる。
R3−X (IIa)
(式中、R3は、前記と同じであり、Xは、ハロゲン原子、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを表す)
の作用により行われる。
好ましくは、R3が−alk−R°3[ここで、「alk」は、アルキルを表し、R°3は、−C≡C−Rd(Rdは、前記と同じ)を表す]を表すとき、アルキニルハライド:HC≡C−alk−X(ここで、「alk」は、前記と同じであり、Xは、ハロゲン原子)の縮合が行われ、ついで、鎖は適切なRd基で置換される。
さらに好ましくはR3が−alk−R°3[ここで、「alk」は、アルキルを表し、R°3は、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールアミノを表す]を表すとき、反応は、以下のように行われる。すなわち、第1に、HO−alk−X(ここで、Xはハロゲン原子である)を縮合し、ついで、(i)得られたヒドロキシアルキルを、ハロアルキル、メタンスルホニルアルキルまたはp−トルエンスルホニルアルキルに変換し、最終的に塩基性媒体中で、R3HまたはR3H2を有する芳香族誘導体を作用させることにより、または(ii)脱水条件下で、前記芳香族誘導体を直接作用させることにより、鎖を形成することによって、反応は行われる。
一実施態様によると、一般式(I)の化合物(ここで、R4は、任意でR6で置換されてもよいアルキルを表す)を調製するためには、一般式(I)の生成物(ここで、R4は、水素原子を表す)は、適当なアルキル化試薬の作用に供される。
本発明によると、一般式(II)の誘導体(ここで、Yは、CHRであり、ZはCH2であり、mおよびnは、前記に同じ)は、一般式(III)の複素環式芳香族誘導体:
(式中、R1、X1、X2、X3、X4およびX5は、前記と同じであり、Halは、ハロゲン原子を表す)
と、一般式(IV)の誘導体:
と、一般式(IV)の誘導体:
(式中、Pはアミノ基の保護基であり;R、m、n、R5およびR2は、前記と同じであるか;またはR2が、カルボン酸基を表すかまたは有する場合、R2は、保護された基を表す)
との縮合により調製され、次いで保護基が脱離され、および/または、後の操作により、得られた一般式(II)の芳香族二環式化合物の置換基が変換され、R1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5を有する所望の誘導体を得ることができ、必要に応じて、分子中に存在する保護基は脱離することができる。
本発明の目的は、また、上記に記載された一般式(II)および(IV)の誘導体を提供することにある。
本発明の目的は、また、上記に記載された一般式(I)の誘導体を、医薬として提供することにある。
本発明の目的は、また、すくなくとも一つの一般式(I)の医薬を、純粋な状態(または単体)で含む、または、1または複数の適合可能であるとともに薬学的に許容可能な希釈剤(または賦形剤)および/または補助剤(または添加剤)との組み合わせで含む医薬組成物を提供することにある。
本発明の目的は、また、上記に記載された一般式(I)の誘導体を、医薬として提供することにある。
本発明の目的は、また、すくなくとも一つの一般式(I)の医薬を、純粋な状態(または単体)で含む、または、1または複数の適合可能であるとともに薬学的に許容可能な希釈剤(または賦形剤)および/または補助剤(または添加剤)との組み合わせで含む医薬組成物を提供することにある。
本発明によると、一般式(I)の化合物は、R3鎖と、一般式(II)の化合物:
(式中、R1、X1、X2、X3、X4、X5、Y、n、Z、R5、R2、mおよびR4は、前記と同じである)
とを縮合し(なお、R2は、カルボキシルを有するとき、保護されていてもよい)、次いで、必要に応じて、前記カルボキシルを保護する基を脱離し、任意に、エナンチオマー型またはジアステレオイソマー型および/または必要に応じて、シン型またはアンチ型を分離することにより、および、得られた生成物を任意に塩に変換することにより、調製してもよい。
R3と窒素原子との縮合は、一般式(IIa)の誘導体:
R3−X (IIa)
R3−X (IIa)
(式中、R3は、前記と同じであり、Xは、ハロゲン原子、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを表す)
の作用により、有利に進められる。操作は、無水の、好ましくは不活性の媒体中、例えば、有機溶媒[例えば、アミド類(例えば、ジメチルホルムアミド)、ケトン類(例えば、アセトン)またはニトリル類(例えば、アセトニトリル)]中で、塩基[例えば、窒素含有有機塩基(例えば、トリエチルアミン)または無機塩基(例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩)]の存在下、20°C〜溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
前記アミノ基は、任意で保護されてもよく、その保護の方法は、分子の残りの部分または反応と適合可能な(または悪影響を及ぼさない)慣用の方法であってもよい。保護は、例えば、ベンジル、t−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択された保護基を用いて行われてもよく、そしてこの官能基は、一般式(IIa)の誘導体との縮合に先立って放出(または脱離)され、特に、酸加水分解によって放出(または脱離)される。
好ましくは、一般式(IIa)の誘導体(ここで、Xは、塩素、臭素、またはヨウ素原子)を作用させる。
一般式(II)の誘導体と(IIa)の誘導体との間の縮合が行われ得る一般的な条件は、国際公開02/40474における記載を参照することもできる。
一般式(II)の誘導体と(IIa)の誘導体との間の縮合が行われ得る一般的な条件は、国際公開02/40474における記載を参照することもできる。
R3が−alk−R°3[ここで、R°3は、−C≡C−Rd(Rdは、前記と同じ)]を表すとき、アルキニルハライドが、中間的に縮合され、次いで、所望の基が、このようにして得られたアルキンと縮合される。
R3が−alk−R°3(ここで、「alk」は、アルキルを表し、R°3は、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールアミノを表す)を表すとき、R3は、以下のようにして形成することもできる。すなわち、はじめに、一般式(IIa)の化合物の生成反応のために、前記に記載の条件で、HO−alk−X[ここで、Xはハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子]を縮合し、必要に応じて、ヒドロキシアルキルをハロアルキル、メタンスルホニルアルキルまたはp−トルエンスルホニルアルキルに変換し、最終的にR°3HまたはR°3H2の構造を有する芳香族誘導体を塩基性媒体中で作用させることにより形成させるか、または脱水条件下で、前記芳香族誘導体を直接作用させることにより形成させることができる。
ヒドロキシル化した鎖をハロアルキルまたはp−トルエンスルホニルに変換することは、慣用のハロゲン化またはスルホニル化法を用いるにより達成され、特に、塩化チオニルなどのハロゲン化剤、リンのハロゲン化誘導体(例えば、三塩化リンまたは三臭化リン)、またはスルホニル化剤(例えば、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物)を用いて作用させる。反応は、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム)などの有機溶媒中、0〜60°Cの間の温度で行われる。場合によっては、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、工程を有利に進めることができる。
芳香族誘導体Ro 3HまたはRo 3H2の反応は、前記に記載したように、一般式(IIa)の誘導体の作用により、アミド類(例えば、ジメチルホルムアミド)、ケトン類(例えば、アセトン)、ニトリル類(例えば、アセトニトリル)などの有機溶媒中、窒素含有有機塩基(例えば、トリエチルアミン)または無機塩基(例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩)などの塩基の存在下、20°C〜反応混合物の還流温度の間で、有利に行われる。前記工程をヨウ化カリウムの存在下で行うことは、有利であるといえよう。エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン)中、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンを用いる条件下で、前記工程を進めることもできる。
R3が、カルボキシルまたはアミノ基を有する場合、これらの基は前もって保護され、そして、反応後に保護基を放出するということが理解される。この工程は、分子の残りの部分に悪影響を及ぼさない当業者に公知の方法により行われ、特に、T.W.GreeneおよびP.G.M. Wuts著、「有機合成における保護基」(第2版)A. Wiley−Interscience Publication発行(1991)、またはMc Omie著、「有機化学における保護基」Plenum Press発行(1973)に記載された方法により行われる。
必要に応じてR2が有する保護されたカルボキシル基は、易加水分解性のエステルから選択してもよい。例えば、メチルエステル類、ベンジルエステル類またはt−ブチルエステル類、もしくは、フェニルプロピルエステル類またはアリルエステル類などが例示できる。任意に、カルボキシル基の保護は、反応と同時に行われる。
これらの保護基の導入及び脱離は、当業者に公知の方法により行われる。
本発明によると、窒素原子とR3との縮合は、また、末端にアルデヒド基を有するとともにR3の基本的な部分を形成する炭素原子を有するR3の前駆体である誘導体の作用により、行われてもよい。工程は、無水媒体中で、不活性溶媒[例えば、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル)、ハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン)]中、上記に記載した塩基およびホウ化水素(例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなど)などの還元剤の存在下、還元的アミノ化条件の下で行われる。
本発明によると、窒素原子とR3との縮合は、また、末端にアルデヒド基を有するとともにR3の基本的な部分を形成する炭素原子を有するR3の前駆体である誘導体の作用により、行われてもよい。工程は、無水媒体中で、不活性溶媒[例えば、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル)、ハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン)]中、上記に記載した塩基およびホウ化水素(例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなど)などの還元剤の存在下、還元的アミノ化条件の下で行われる。
本発明によると、一般式(I)の化合物(ここで、R3は、alk−Ro 3を表す)は、また、還元剤と一般式(I)の化合物(ここで、Ro 3は、−CR’b=CR’c−R’aを表す)とが反応する方法により、調製することができる。前記手法は、適当な触媒(特にパラジウム)の存在下、水素原子の作用により行われる。合成例は、後述する実施例の項に記載される。
本発明によると、一般式(I)の化合物(ここで、R4は、R6で任意に置換されるアルキルを表す)は、一般式(I)の生成物(ここで、R4は、水素原子を表す)への、適当なアルキル化試薬による作用により調製してもよい。
前記アルキル化試薬は、特に、ハロゲン化物か、または、より一般的には、式X−CH2−R6(ここで、XおよびR6は、前記と同じ)の化合物であってもよく、このような化合物は、塩基(例えば、アルカリ金属の炭酸塩)の存在下で反応させてもよい。または、前記アルキル化試薬は、上述したような還元的アミノ化条件下で反応させる適当なアルデヒドであってもよい。
本発明によると、一般式(I)の誘導体(ここで、R2は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである)は、一般式(I)の誘導体(ここで、R2は、カルボキシル、カルボキシメチル、または保護されたカルボキシル、または保護されたカルボキシメチル)に対する適当な還元剤の作用により調製してもよい。存在するかもしれないケトン基は、その際、中間で保護される必要がある。
また、本発明によると、一般式(I)の化合物(ここで、R2は、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル)は、また、ハロゲン化剤またはトシル化剤が一般式(I)の誘導体(ここで、R2は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル)に対して及ぼす作用により、そして、シアナート化剤、さらに、ニトリルの加水分解剤により、調製してもよい。
また、本発明によると、一般式(I)の化合物(ここで、R2は、−CH2−NH2、−(CH2)2−NH2または−(CH2)3−NH2である)は、当業者に公知の条件下で、対応するアミド類から還元することにより調製してもよい。
保護されたカルボキシル基の還元は、分子の残りの部分に悪影響を及ぼさない慣用の方法により、特に、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン)などの溶媒中、20〜60°Cの間の温度で、水素化物(例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の作用により行うことができる。存在するかもしれないケトン基は、中間で保護され、その後、当業者に公知の方法により、特に、環状または非環状アセタールを介して、脱保護される。
遊離のカルボキシル基の還元は、当業者に公知の方法、例えば、ロジウム系触媒またはルテニウム系触媒の存在下、水素化により行ってもよいし、または、ルイス酸の存在下、または、エーテル中、水素化アルミニウムリチウムの存在下、水素化ホウ素ナトリウムの作用により行ってもよい。好ましくは、存在するかもしれないケトン基は、この場合も、中間相で保護されてもよい。
ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルのカルボキシメチルまたはカルボキシエチルへの変換は、分子の残りの部分に悪影響を及ぼさない慣用の方法によって行われる。特に、前記方法は、ハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル、三塩化リンまたは三臭化リン)またはトシル化剤を作用させ、対応するシアノメチル誘導体を調製するために、ついでアルカリ金属シアン化物(例えば、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウム)を作用させ、そしてニトリルの加水分解により行われる。
ハロゲン化は、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム)中、0°C〜溶媒の還流温度との間の温度で行われてもよい。
アンモニアとのアミド化反応は、当業者に慣用の条件下で行われる。前記工程は、好ましくは、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンまたはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン)、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン)、またはジメチルホルムアミド中で、酸とともに開始される。
アンモニアとのアミド化反応は、当業者に慣用の条件下で行われる。前記工程は、好ましくは、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンまたはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン)、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン)、またはジメチルホルムアミド中で、酸とともに開始される。
アミンへの還元は、さらに、慣用の条件下で、例えば、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン)中で、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物の作用により;または、ジメチルスルフィドの存在下、ボラン類の作用により行われる。
窒素原子とR3との鎖末端での縮合は、原則として、鎖内部の窒素原子が保護されることを必要としない。必要性が求められる例外的な場合では、必要に応じて、アミン基を保護する慣用の基(例えば、上述したT.W.greeneおよびP.G.M. Wutsの著書で記載された基)が用いられる。
本発明によると、一般式(I)の化合物(ここで、R5は、アルキルを表す)は、塩基の存在下、一般式(I)の生成物(ここで、R5は、水素原子を表し、R2は、好ましくはCOO−アルキルを表す)へのアルキル化試薬の作用により、調製してもよい。
前記アルキル化試薬は、特にヨウ化アルキルであってもよい。また、前記塩基は、強塩基であり、特に、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミドであってもよい。しかし、分子が、先の反応に含まれる以外のアルキル化可能な位置(または基)を有する場合、特に、分子が、第2級または第1級窒素原子、アルコール、またはカルボン酸基を有する炭素原子を有する場合、これらの基を適当な方法により保護することが必要であろう。
分子が、所望のアルキル化と直接競合するアルキル化可能な位置(または基)を有する場合、反応は可能ではなく、後述するように、合成の初期段階でアルキル化が行われるだろう。
本発明によると、一般式(II)の生成物(ここで、Yは、CHRであり、Zは、CH2であり、mおよびnは、前記と同じ)の調製は一般式(III)の複素環式芳香族化合物:
(式中、Halは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、R1、X1、X2、X3、X4およびX5は、前記と同じ)
と、一般式(IV)の化合物:
と、一般式(IV)の化合物:
(式中、m、R2、R5、nおよびRは、前記と同じか;または、R2が、カルボン酸基を表すかまたは有する場合、R2は、保護された対応する基を表し;Pは、アミノ基の保護基を表す)
との縮合により調製され、次いで、任意に保護基が脱離され、および/または、以下の操作により、得られた一般式(II)の芳香族二環式化合物の置換基が変換され、目的のR1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5を有し、必要に応じて、分子中に、脱離可能な保護基を存在させる誘導体を得ることができる。
Pは、窒素原子を保護するいずれの基であってもよく、当該基は、例えば、t−ブチロキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル化反応と両立する。酸基を保護する基は、導入及び脱離が、分子の残りの部分に影響を与えない慣用の基(特に、上述した文献に記載された基)から選択される。
反応は、特に、Suzuki et al著、Pure and Appl. Chem.、第57巻、第1749頁、1985年に記載された方法から類推して、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン)などの溶媒中、−20〜20°Cの間の温度において、一般式(IV)の誘導体への、オルガノボラン(例えば、9−ボラビシクロ−[3.3.1]ノナン)の連続的な作用、次いで一般式(III)の二環式誘導体(ここで、Halは、塩素原子を表してもよく、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表す)の連続的な作用により行ってもよい。反応は、一般的に、パラジウム塩(例えば、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム塩化物)およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下、20°C〜溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
本発明によると、一般式(II)の生成物(ここで、YはCHOHを表す)は、塩基性媒体中で、対応する誘導体(ここで、YはCHRを表す)の酸化反応により調製してもよい。酸化は、酸素の作用により行われ、好ましくは、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、t−ブタノールおよびカリウムtert−ブトキシドまたはナトリウムt−ブトキシドなどの塩基の存在下、0〜100°Cの間の温度で行われる。
一般式(II)の誘導体(ここで、Yは、CFRまたはCF2である)は、それぞれフッ素化することにより調製してもよい。フッ素化は、それぞれ、YがCROHである誘導体およびYがカルボニルである誘導体を用いて始めてもよい。反応は、フッ化硫黄{例えば、アミノ硫黄トリフルオリド類[例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(Tetrahedron、44、2875(1988))、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(DeoxofluorO)、モルホリノ硫黄トリフルオリド]の存在下、または、硫黄テトラフルオリド(J.Org.Chem.、40、3808(1975))の存在下}の存在下、行われる。
前記フッ素化反応は、また、フッ素化剤[例えば、ヘキサフルオロプロピルジエチルアミン(JP 2 039 546)またはN−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ジエチルアミン]を用いて行ってもよい。
前記工程は、有機溶媒[例えば、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム)、またはエーテル類(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン)]中、−78〜40°Cの間の温度で(好ましくは0〜30°Cの間の温度で)行われる。前記工程は、不活性媒体(特に、アルゴンまたは窒素)中で行われるのが有利である。
前記工程は、有機溶媒[例えば、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム)、またはエーテル類(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン)]中、−78〜40°Cの間の温度で(好ましくは0〜30°Cの間の温度で)行われる。前記工程は、不活性媒体(特に、アルゴンまたは窒素)中で行われるのが有利である。
一般式(II)の誘導体(ここでYはカルボニルである)は、対応する一般式(II)の誘導体(ここで、Yは、CHOHである)の酸化により調製してもよい。この酸化は、例えば、過マンガン酸カリウムを用いて、任意に水酸化ナトリウム溶液(例えば、3N水酸化ナトリウム)中で、−20〜20°Cの間の温度で行われるか、またはD. SWERN et al著、J. Org. Chem. 44巻、第4148頁、1979年に記載された方法から類推して、ジメチルスルホキシドの存在下、塩化オキサリルの作用、ついで、トリエチルアミンなどのアミン類の付加により、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド)中、−60〜20°Cの間の温度で行うことができる。
一般式(II)の誘導体(ここで、YはCRNH2である)は、トシル化誘導体に変換された対応する誘導体(ここで、YはCHOHである)から、アンモニアとの反応により調製してもよい。
反応は、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で行われ、好ましくは、加圧下(2〜20気圧)、20〜100°Cの間の温度で行われる。
反応は、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で行われ、好ましくは、加圧下(2〜20気圧)、20〜100°Cの間の温度で行われる。
トシルオキシ誘導体は、ピリジン中、−10〜20°Cの間の温度で一般式(II)の生成物(ここで、Yは、CROHである)から、塩化トシルの作用により得られる。
式(III)の誘導体(式中R1、X1、X2、X3、X4およびX5は、前記と同じ)は、国際公開02/40474に記載された方法により調製することができる。
一般式(IV)の化合物は、一般式(V)の化合物:
[式中、P、m、R2およびR5は、前記と同じであり、R2は、好ましくはCOO−アルキルまたはCOOp(ここで、pは保護基である)を表す]
による、一般式(VI)の化合物
Hal−(CH2)n−CH=CHR (VI)
[式中、nおよびRは、前記と同じであり、Halはハロゲン原子(好ましくは臭素原子)を表す]
への作用により調製してもよい。
Hal−(CH2)n−CH=CHR (VI)
[式中、nおよびRは、前記と同じであり、Halはハロゲン原子(好ましくは臭素原子)を表す]
への作用により調製してもよい。
前記工程は、好ましくは、強塩基[特に、アルカリ金属アミド(例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、またはブチルリチウムなどのリチウム化合物)]の存在下、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類などであってもよい有機溶媒中で行われる。
n=1である場合、前記工程は、上述した一般式(V)の誘導体を、一般式(VI’)のジブロモエタン系の生成物
BrCH2−CHRBr (VI’)
(式中、Rは前記と同じ)
BrCH2−CHRBr (VI’)
(式中、Rは前記と同じ)
と縮合させることにより行ってもよく、ついで、その生成物は、当業者に公知の臭化水素化により遊離される。文献としては、R.A.Bunce et al.著、Organic Preparations Procedure Internationale (1999)-31(1)、第99−106頁に記載された方法を参照できる。
一般式(V)の化合物(ここで、R5は、アルキルを表す)は、塩基の存在下、対応する化合物(ここで、R5は、水素原子である)に対する、アルキル化試薬の作用により、一般式(I)の化合物の調製で記載された条件と同一の条件下で調製してもよい。
本発明によると、前記アルキル化反応は、一般式(IV)の化合物に対して行ってもよい。すなわち、上述の条件で、一般式(IV)の化合物(ここで、R5は水素原子を表す)のアルキル化を行ってもよい。
本発明によると、一般式(II)の化合物(ここで、Zは、酸素原子である)の調製は、一般式(VII)の化合物:
H2N−(CH2)m−CHOH−COOH (VII)
(式中、mは、前記と同じ)
を用いて開始してもよく、前記一般式(VII)の化合物のアミノ基は、
H2N−(CH2)m−CHOH−COOH (VII)
(式中、mは、前記と同じ)
を用いて開始してもよく、前記一般式(VII)の化合物のアミノ基は、
一般式(VIII)の化合物:
PHN−(CH2)m−CHOH−COOH (VIII)
(式中、Pおよびmは、前記と同じ)
を得るために保護されており、前記一般式(VIII)の化合物の酸基は、
PHN−(CH2)m−CHOH−COOH (VIII)
(式中、Pおよびmは、前記と同じ)
を得るために保護されており、前記一般式(VIII)の化合物の酸基は、
一般式(IX)の化合物:
PHN−(CH2)m−CHOH−COOp (IX)
(式中、Pおよびmは、前記と同じであり、pは保護基を表す)
を得るために保護されている。
PHN−(CH2)m−CHOH−COOp (IX)
(式中、Pおよびmは、前記と同じであり、pは保護基を表す)
を得るために保護されている。
そして、この化合物は、一般式(X)の化合物:
(式中、R1、X1、X2、X3、X4およびX5は、前記と同じ)
と反応して、一般式(IIp)の化合物:
と反応して、一般式(IIp)の化合物:
(式中、P、m、p、n、R1、X1、X2、X3、X4およびX5は、前記と同じであり、必要に応じて、アミノ基のレベルで脱保護されている)
を得る。
を得る。
保護基の種類、および保護基の導入方法、さらに必要に応じて、保護基の脱離方法は、上述の記載とおなじである。
一般式(X)の化合物は、一般式(III’)の複素環式芳香族化合物:
(式中、R1、X1、X2、X3、X4およびX5は、前記と同じ)
の第4位をリチウム化した誘導体と、一般式(XI)の化合物:
I−CH2−(CH2)n−Br (XI)
(式中、nは、前記と同じ)
とを縮合することにより調製してもよい。
の第4位をリチウム化した誘導体と、一般式(XI)の化合物:
I−CH2−(CH2)n−Br (XI)
(式中、nは、前記と同じ)
とを縮合することにより調製してもよい。
一般式(III’)の化合物の第4位がリチウム化した誘導体の形成は、リチウム含有強塩基(たとえば、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、または好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)を用いて、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン)中、−78〜−40°Cの間の温度で起こる。このリチウム含有誘導体と、一般式(XI)の化合物との縮合は、前記と同じ溶媒中で、−78〜0°Cの間の温度で行われる。
一般式(III’)の誘導体は、国際公開02/40474に記載された方法により調製してもよい。
一般式(X)の化合物と、一般式(IX)の化合物との反応は、水素化ナトリウムなどの塩基性剤(basic agent)の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中で行ってもよい。
本発明によると、一般式(II)の化合物(ここで、Zは硫黄原子である)の調製は、上述した一般式(IX)の化合物を用いて始めてもよい。そして、一般式(IX)の化合物に対応するチオールは、対応する式(XII)のメシラート:
(式中、P、mおよびpは、前記と同じ)
を最初に調製することによりはじめてもよく、次いで、前記メシラートと、チオ酢酸塩類(例えば、セシウムチオ酢酸またはナトリウムチオ酢酸)とを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、反応させることにより、一般式(XIII)の化合物:
を最初に調製することによりはじめてもよく、次いで、前記メシラートと、チオ酢酸塩類(例えば、セシウムチオ酢酸またはナトリウムチオ酢酸)とを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、反応させることにより、一般式(XIII)の化合物:
(式中、P、mおよびpは、前記と同じ)
を得てもよい。そして、前記一般式(XIII)の化合物は、塩基を用いて処理され、ついで、このようにして得られたチオールは、一般式(X)の化合物と、前記に記載した条件下で反応して、対応する一般式(IIp)の化合物:
を得てもよい。そして、前記一般式(XIII)の化合物は、塩基を用いて処理され、ついで、このようにして得られたチオールは、一般式(X)の化合物と、前記に記載した条件下で反応して、対応する一般式(IIp)の化合物:
(式中、P、m、p、n、R1、X1、X2、X3、X4およびX5は、前記と同じ)
が得られ、この化合物は、必要に応じて、アミノ基のレベルで脱保護される。
が得られ、この化合物は、必要に応じて、アミノ基のレベルで脱保護される。
保護基の種類、および保護基の導入方法、さらに必要に応じて、保護基の脱離方法は、上述の記載とおなじである。
式(XII)のメシラートの調製は、ピリジン中で行ってもよい。
式(XII)の化合物の反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行ってもよい。
式(XII)のメシラートの調製は、ピリジン中で行ってもよい。
式(XII)の化合物の反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行ってもよい。
本発明によると、一般式(II)の化合物(ここで、Zは、NHである)の調製は、一般式(XIV)の化合物:
(式中、P、mおよびpは、前記と同じ)
を用いて始めてもよい。この一般式(XIV)の化合物は、一般式(X)の化合物と、上記に記載した条件下で反応して、式(IIp)の対応する化合物:
を用いて始めてもよい。この一般式(XIV)の化合物は、一般式(X)の化合物と、上記に記載した条件下で反応して、式(IIp)の対応する化合物:
(式中、P、m、p、n、R1、X1、X2、X3、X4およびX5は、前記と同じであり、必要に応じて、アミノ基のレベルで脱保護される)
を得てもよい。
を得てもよい。
保護基の種類、および保護基の導入方法、さらに必要に応じて、保護基の脱離方法は、上述の記載とおなじである。
式(XIV)の化合物の調製は、式(XV)の化合物:
(式中、P、mおよびpは、前記と同じであり、P’はPと異なる保護基であり、Pとは異なる条件で脱離可能である)
を用いて開始してもよい。
を用いて開始してもよい。
式(XV)の化合物の調製は、対応する酸を用いて始めてもよい。このような酸類は、公知であるか、または公知の方法で調製でき、市販品も存在する。
前記に記載した式(II)の化合物[ここで、R1、X1、X2、X3、X4、X5、Z、n、R2、R5、mおよびR4は、前記と同じであり、Yは、CHR(Rはアルキルである)である]の調製は、対応する化合物(ここで、Rは水素原子である)を用いて開始してもよい。そして、前記に示した条件と類似の条件下、式(III’)の化合物のためのキノリンのα位でアニオンを調製し、そのアニオンと、RX型[Xはハロゲン原子(例えば、塩素原子、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子)または、メシルまたはトシルなどの脱離基である]の試薬とを反応させることにより、得ることができる。
このような化合物の調製は、YがCOである化合物を用いて、適当なマグネシウム化合物の作用により、当業者に知られた条件で、開始してもよく、次いで、必要に応じて、当業者に知られた条件で、特に、Barton et al.著、J. Chem. Soc、Perkin trans. 1,1574(1975)およびSynthesis、743(1981)およびN.Hartwig著、Tetrahedron、39、2609(1983)に記載された条件で、脱酸素化される。
一般式(I)および(II)の誘導体は、エナンチオマー型またはジアステレオイソマー型で存在してもよく、E体またはZ体で存在してもよく、これらの化合物はすべて本発明の範疇の範囲内である。これらの形態は、当業者に公知の通常の方法、特に、キラルクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分離されてもよい。このことは、後述する実施例で明らかにされる。
一般式(I)の誘導体は、必要に応じて、結晶化またはクロマトグラフィーなどの物理的方法により精製することができる。
一般式(I)の誘導体は、必要に応じて、公知の方法により酸付加塩または塩基付加塩に変換されてもよい。これらの酸または塩基を用いた塩も、本発明の範疇の範囲内に該当する。
一般式(I)の誘導体は、必要に応じて、公知の方法により酸付加塩または塩基付加塩に変換されてもよい。これらの酸または塩基を用いた塩も、本発明の範疇の範囲内に該当する。
薬学的に許容可能な酸との付加塩としては、無機酸との塩(例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩)、または有機酸との塩(例えば、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ナフチルスルホン酸塩またはカンファースルホン酸塩)、またはこれらの酸の置換誘導体(substitution derivatives)との塩が例示できる。
カルボキシルを有する一般式(I)の誘導体は、公知の方法により、金属塩、または窒素原子含有塩基との付加塩に変換されてもよい。前記塩は、アルコール類、エーテル類または水などの適当な溶媒中、本発明による生成物への、金属塩基(例えば、アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基)の作用により得てもよく、アンモニアまたはアミンの作用により得てもよく、または、有機酸の塩との交換反応により得てもよい。形成された塩は、任意に行われる溶液の凝縮後、沈殿し、ろ過、デカンテーションまたは凍結乾燥により、分離される。薬学的に許容可能な塩としては、特に、アルカリ金属(ナトリウム、カリウム、リチウム)との塩、またはアルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウム)との塩、アンモニア塩、窒素原子含有塩基(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニーネ、コリン、アルギニン、リシン、ロイシン、ジベンジルアミン)との塩が挙げられる。
本発明による一般式(I)の誘導体は、特に活性の高い抗菌剤である。以下の試験により、そのことを裏付ける。
(a)インビトロでの活性
最小阻害濃度(MIC;mg/lで表される)を測定するために、NCCLSの推奨に従って、寒天媒体中の希釈方法が用いられた。
(a)インビトロでの活性
最小阻害濃度(MIC;mg/lで表される)を測定するために、NCCLSの推奨に従って、寒天媒体中の希釈方法が用いられた。
実施例5、8、10−13の化合物の活性が、以下の表にまとめられている。
インビトロでは、本発明の化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して、極めて高い抗菌活性を示した。
(b)
本発明による生成物は、毒性が低いので、特に有用である。生成物のほとんどは、50mg/kg(DC50)でのマウスに対する皮下投与および経口投与(2回投与/日)において、毒性を示さなかった。
本発明による生成物は、毒性が低いので、特に有用である。生成物のほとんどは、50mg/kg(DC50)でのマウスに対する皮下投与および経口投与(2回投与/日)において、毒性を示さなかった。
これらの特性を有するため、本発明の生成物、およびこれらの生成物と薬学的に許容可能な酸または塩基との塩は、感受性菌により生じる症状の治療における医薬として有用である。感受性菌により生じる症状としては、たとえば、グラム陽性菌により生じる症状、特に、ブドウ球菌により生じる症状(例えば、ブドウ球菌性敗血症、顔面または皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、感染性または化膿性の創傷、炭疽病、蜂巣炎、丹毒、初期のまたはインフルエンザ後の急性ブドウ球菌感染症、気管支肺炎、肺化膿症)、および、連鎖球菌または腸球菌により生じる症状などが挙げられる。
これらの生成物は、また、ハエモフィルス インフルエンザエ(Haemophilus influenzae)およびモラキセラ カタルラリス(Moraxella catarrhalis)などのグラム陰性菌により生じる上部および下部呼吸器感染の治療に用いられる医薬として用いられてもよい。
従って、本発明の目的は、また、医薬、特に、ヒトまたは動物における細菌感染の治療に用いられる医薬として、前述の一般式(I)の化合物およびその薬学的に許容可能な塩、特に、前記に記載した好ましい化合物を提供することにある。
本発明は、また、本発明による4置換キノリン誘導体を、すくなくとも一つ、純粋な状態(または単体)で(必要に応じて、塩の形態で)含む、または、1または複数の適合可能であるとともに薬学的に許容可能な希釈剤(または賦形剤)および/または補助剤(または添加剤)との組み合わせで含む医薬組成物を提供することにある。
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、または直腸投与などの投与により、またはエアロゾルとして用いることができる。
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、または直腸投与などの投与により、またはエアロゾルとして用いることができる。
経口投与のための固形組成物としては、錠剤(タブレット)、丸剤(ピル)、ゼラチンカプセル剤、粉剤、または顆粒剤が挙げられる。これらの組成物において、本発明の活性生成物は、1または複数の不活性な賦形剤または補助剤(または添加剤)とともに、例えば、ショ糖、乳糖またはデンプンとともに、混合される。これらの組成物は、賦形剤以外の化合物(例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、または制御放出するためのコーティング剤)を含んでいてもよい。
経口投与のための液状組成物としては、水またはパラフィン油などの不活性な希釈剤を含み、薬学的に許容可能な溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルなどが挙げられる。これらの組成物は、また、希釈剤以外の化合物(例えば、湿潤剤、甘味剤または矯味剤、または香料)を含んでいてもよい。
非経口投与のための組成物は、滅菌溶液または滅菌エマルジョンであってもよい。溶媒または媒体としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(特にオリーブ油)、注射用有機エステル類(例えば、オレイン酸エチル)を用いることができる。これらの組成物は、また、補助剤(または添加剤)を含んでいてもよい。補助剤(または添加剤)としては、特に、湿潤剤、等張剤、エマルジョン化剤、分散剤、および安定化剤が挙げられる。
滅菌方法としては、さまざまな方法が挙げられる。例えば、滅菌フィルターを用いたり、照射線の照射または加熱により滅菌してもよい。組成物は、また、滅菌された固形組成物の形態であってもよく、使用時に、滅菌水または注射用のいかなる滅菌媒体中に溶解することにより、この組成物を用いてもよい。
局所性投与のための組成物は、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはエアロゾルであってもよい。
直腸投与のための組成物は、座剤または直腸カプセルであり、活性成分のほかに、ココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含む。
組成物は、また、エアロゾルであってもよい。液状の形態のエアロゾルとして用いる場合、組成物は、安定した滅菌溶液であってもよいし、または、使用時に、発熱物質を含まない滅菌水、生理食塩水、または薬学的に許容可能ないかなる媒体中において、固形の組成物を溶かしたものであってもよい。直接吸入するために乾燥したエアロゾルの形態で用いる場合、活性成分は、細かく砕かれて、30〜80μmの粒形を有する水溶性の固形希釈剤または媒体(例えば、デキストラン、マンニトールまたは乳糖)と組み合わせて用いられる。
ヒトの治療においては、本発明の新規4−置換キノリン誘導体は、バクテリアが原因の感染症の治療において、特に有用である。投与量は、所望の効果および治療の期間によって異なる。治療方法、年齢、体重、感染の程度、および治療に特有のその他の要因に従って、最も適した投与量が医師により定められるであろう。
目安としては、成人では、投与量は、1日当たり2回または3回の経口投与において、活性成分の分量として、750mg〜3gの間であってもよく、静注経路においては、400mg〜1.2gの間であってもよい。
以下に、本発明による組成物の例を説明する。
(a)以下の組成である非経口用の液状組成物が、通常の方法により調製される:
(a)以下の組成である非経口用の液状組成物が、通常の方法により調製される:
(b)以下の組成である非経口用の液状組成物が、通常の方法により調製される:
以下の実施例により、本発明を説明する。
(実施例1)
エチル=(RS)−2−アミノメチル−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート塩酸塩が、以下の方法により調製される。
(実施例1)
エチル=(RS)−2−アミノメチル−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート塩酸塩が、以下の方法により調製される。
(1)4N塩酸/ジオキサン溶液(88.4cm3)が、20℃程度で、エチル=(RS)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート(15.37g:35.37mmol)のエタノール(268cm3)溶液に加えられる。
20℃程度で15時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、黄色の固体の形態で、11.72gのエチル=(RS)−2−アミノメチル−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート塩酸塩を得る。
EIMSスペクトル:m/z334[M+]、m/z178(基準ピーク)。
20℃程度で15時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、黄色の固体の形態で、11.72gのエチル=(RS)−2−アミノメチル−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート塩酸塩を得る。
EIMSスペクトル:m/z334[M+]、m/z178(基準ピーク)。
エチル=(RS)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートは、以下の方法により調製されてもよい。
(2)エチル=(RS)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ペンタ−4−エノアート(12.43g;48.3mmol)のテトラヒドロフラン(150cm3)溶液が、0℃程度で、アルゴン雰囲気下、0.5Mの9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)/THF溶液(144.9cm3)(72.45mmol)に加えられる。20℃程度へ反応混合物を加熱後、20℃程度で3.25時間撹拌し、14.64g(48.3mmol)の3−フルオロ−4−ヨード−6−メトキシキノリンのテトラヒドロフラン(370cm3)分散液、次いで30.76g(145mmol)のリン酸カリウムおよび1.06g(1.449mmol)のPdCl2dppf([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム塩化物)を連続的に添加する。還流温度で16時間撹拌後、反応混合物は冷却され、次いでセライト(登録商標)を用いてろ過される。セライト(登録商標)は、テトラヒドロフランですすがれる。ろ過物は、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固される。残留物は、酢酸エチル中に溶かされ、水で洗われ、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗われる。有機相を乾燥するとともに、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固し、茶色の油状物質(30.6g)を得る。茶色の油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積比7/3)]により精製され、黄色の油状物質の形態で15.37gのエチル=(RS)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−ペンタノアートを得る。
EIMSスペクトル:m/z434[M+]、m/z204(基準ピーク)。
EIMSスペクトル:m/z434[M+]、m/z204(基準ピーク)。
国際公開2002/40474−A2に記載された方法で、3−フルオロ−4−ヨード−6−メトキシキノリンを調製してもよい。
エチル=(RS)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ペンタ−4−エノアートが、以下の方法により調製されてもよい:
(3)リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(174mmol)のテトラヒドロフランの1M溶液(147cm3)が、−78℃程度において、アルゴン雰囲気下、18.9g(87mmol)のエチル=3−t−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオナートのテトラヒドロフラン(203cm3)溶液に対して、滴下される。−78℃程度で0.5時間の撹拌後、7.51cm3(87mmol)の臭化アリルが添加される。−78℃程度で5時間撹拌後、温度を−78℃程度から20℃程度へと1.5時間かけて変化させる。反応媒質は、その後150cm3の水を用いて加水分解される。有機相は、デカンテーションにより分離され、酢酸エチルにより希釈され、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄される。そして、乾燥され、次いで、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して、16.7gの無色の油状物質を得る。その油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積比8/2)]により精製され、12.43gのエチル=(RS)−2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ペンタ−4−エノアートが、無色の油状物質の形状で得られる。
CIMSスペクトル:m/z258[M+H]+(基準ピーク)。
CIMSスペクトル:m/z258[M+H]+(基準ピーク)。
エチル=3−t−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオナートが、以下の方法により調製されてもよい:
(4)59.9cm3のトリエチルアミン、次いで46.88gのジ−t−ブチル=ジカルボナートが、アルゴン雰囲気下、20℃程度で、連続して30g(195mmol)のβ−アラニンエチルエステル塩酸塩のジクロロメタン(1000cm3)溶液へと添加される。20℃程度で20時間撹拌後、反応混合物は、500cm3の水で2回、500cm3の0.1N塩酸水溶液で2回、さらに500cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回、連続して洗浄する。有機相は乾燥され、次いで、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固して、45.6gの無色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2:体積比)]により精製され、40.5gのエチル=3−t−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオナートが、無色の油状物質の形状で得られる。
EIMSスペクトル:m/z258[M+H]+(基準ピーク)。
EIMSスペクトル:m/z258[M+H]+(基準ピーク)。
(実施例2)
エチル=(RS)−2−{[(E)−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート
エチル=(RS)−2−{[(E)−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート
1.5cm3のトリエチルアミンおよび0.816gの(E)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)プロペナールのジエチルエーテル(100cm3)溶液が、0℃程度で、アルゴン雰囲気下、実施例1で得られた2g(5.393mmol)のエチル=(RS)−2−アミノメチル−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのジエチルエーテル(142cm3)溶液に加えられる。室温で1時間撹拌後、0.816gの硫酸マグネシウムが加えられる。室温で1時間撹拌後、反応混合物はろ過され、硫酸マグネシウムはジエチルエーテルをもちいてすすがれ、次いでろ過物を、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固して、油状物質を得る。この油状物質は、242cm3のエタノールで希釈され、0.204gの水素化ホウ素ナトリウムが、0℃程度に冷却されたこの溶液に、アルゴン雰囲気下で加えられる。0℃程度で15分間撹拌し、次いで室温で16時間撹拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固し、残留物を得る。この残留物は、100cm3の酢酸エチルを用いて希釈され、水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄される。有機相は、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥され、ろ過され、次いで減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固されて、3.3gの残留物を得て、この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリル(体積比98/1/1)]により精製され、1.38gのエチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、黄白色の油状物質の形態で得られる。
EIMSスペクトル:m/z486[M+]、m/z153(基準ピーク)。
EIMSスペクトル:m/z486[M+]、m/z153(基準ピーク)。
(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロペナールが、以下の方法により調製されてもよい:
10.6gの2,5−ジフルオロベンズアルデヒドが、20℃程度で、22.7g(74.6mmol)の(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒドのトルエン(650cm3)溶液に添加される。80℃程度で4時間撹拌後、反応媒質は、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、28.42gの茶色の残留物を得る。この茶色の残留物は、120cm3のジイソプロピルエーテルに溶かされ、室温で1時間撹拌後、この溶液は、ろ過され、固体の残留物は、120cm3のジイソプロピルエーテルに溶かされる。室温で1.5時間撹拌後、溶液は、ろ過され、次いで双方のろ過物は、混ぜ合わせられ、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固して、11.69gの黄色の固体を得る。この固体は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:酢酸エチル/シクロヘキサン(1/1:体積比)]により精製され、9.32gの黄白色の固体が得られる。この固体は、20cm3のジイソプロピルエーテルを用いて、加熱状態で再結晶され、6.66gの(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロペナールが、黄白色の固体(88℃で融解)の形態で得られる。
EIMSスペクトル:m/z168[M+]。
EIMSスペクトル:m/z168[M+]。
(実施例3および実施例4)
エチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのエナンチオマーA(左旋性)およびB(右旋性)
エチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのエナンチオマーA(左旋性)およびB(右旋性)
実施例2で得られたエチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート(0.750g)の溶液(溶媒:15cm3のエタノールおよび60cm3のヘプタン)が、直径8cmおよび長さ35cmで、1200gのキラル固定相(粒径20μmのChiralpak ADTM)を含有するカラムに注入される。移動相[ヘプタン/エタノール/メタノール(体積比96/2/2)]を用いて、流速140ml/分で、溶離が行われる。検出は、254nmの紫外線により行われる。最初に溶出し、絶対配置が未定であるエナンチオマーA(左旋性)が回収され、次いで、35°C程度の減圧下で(2.7kPa)濃縮することにより、0.359gの無色の油状物質を得る。2番目に溶出し、絶対配置が未定であるエナンチオマーB(右旋性)が回収され、次いで35°C程度の減圧下で(2.7kPa)濃縮することにより、0.369gの無色の油状物質を得る。
エチル=2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのエナンチオマーA(左旋性)
[α]D20−4.7+/−0.4[メタノール(c=0.5)、589nm)]。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.12(t、J=7Hz:3H);1.64(unresolved complex:4H);1.99(broad unresolved complex:1H);2.50〜2.70(mt:2H);2.74(mt:1H);3.08(mt:2H);3.20〜3.35(mt:2H);3.96(s:3H);4.05(q、J=7Hz:2H);6.44(dt、J=16および5.5Hz:1H);6.59(broad d、J=16Hz:1H);7.11(mt:1H);7.24(tの二重線、J=9.5−4.5Hz:1H);7.36(d、J=3Hz:1H);7.40(dd、J=9および3Hz:1H):7.44(mt:1H);7.97(d、J=9Hz:1H);8.69(d、J=0.5Hz:1H).
IRスペクトル(CCl4)2939;2831;1729;1621;1508;1491;1468;1263;1231;1182;1034;971および832cm−1。
EIMSスペクトル:m/z486[M]+.、m/z153(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.12(t、J=7Hz:3H);1.64(unresolved complex:4H);1.99(broad unresolved complex:1H);2.50〜2.70(mt:2H);2.74(mt:1H);3.08(mt:2H);3.20〜3.35(mt:2H);3.96(s:3H);4.05(q、J=7Hz:2H);6.44(dt、J=16および5.5Hz:1H);6.59(broad d、J=16Hz:1H);7.11(mt:1H);7.24(tの二重線、J=9.5−4.5Hz:1H);7.36(d、J=3Hz:1H);7.40(dd、J=9および3Hz:1H):7.44(mt:1H);7.97(d、J=9Hz:1H);8.69(d、J=0.5Hz:1H).
IRスペクトル(CCl4)2939;2831;1729;1621;1508;1491;1468;1263;1231;1182;1034;971および832cm−1。
EIMSスペクトル:m/z486[M]+.、m/z153(基準ピーク)。
エチル=2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのエナンチオマーB(右旋性)
[α]D20+3.0+/−0.5[メタノール(c=0.5)、589nm)]。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SOd6、d/ppm):1.11(t、J=7Hz:3H);1.65(unresolved complex:4H);2.50〜2.65(mt:2H);2.75(dd、J=11および8Hz:1H);3.09(mt:2H);3.20〜3.35(mt:2H);3.96(s:3H);4.04(q、J=7Hz:2H);6.44(dt、J=16および5.5Hz:1H);6.60(broad d、J=16Hz:1H);7.12(mt:1H);7.24(ddd、J=10−9および5Hz:1H);7.36(d、J=3Hz:1H);7.39(dd、J=9および3Hz:1H):7.45(mt:1H);7.96(d、J=9Hz:1H);8.68(d、J=0.5Hz:1H)。
IRスペクトル(CCl4)2939;2831;1729;1621;1508;1491;1468;1263;1231;1182;1034;971および832cm−1。
EIMSスペクトル:m/z486[M]+.、m/z153(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SOd6、d/ppm):1.11(t、J=7Hz:3H);1.65(unresolved complex:4H);2.50〜2.65(mt:2H);2.75(dd、J=11および8Hz:1H);3.09(mt:2H);3.20〜3.35(mt:2H);3.96(s:3H);4.04(q、J=7Hz:2H);6.44(dt、J=16および5.5Hz:1H);6.60(broad d、J=16Hz:1H);7.12(mt:1H);7.24(ddd、J=10−9および5Hz:1H);7.36(d、J=3Hz:1H);7.39(dd、J=9および3Hz:1H):7.45(mt:1H);7.96(d、J=9Hz:1H);8.68(d、J=0.5Hz:1H)。
IRスペクトル(CCl4)2939;2831;1729;1621;1508;1491;1468;1263;1231;1182;1034;971および832cm−1。
EIMSスペクトル:m/z486[M]+.、m/z153(基準ピーク)。
(実施例5)
(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
7.08cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、実施例2で得られた0.41g(0.843mmol)のエチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのジオキサン(22cm3)溶液に添加される。還流下で20時間撹拌後、反応媒質は、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、黄白色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:クロロホルム/メタノール(体積比13/2)および0.5%のアンモニア水溶液(20%)]で精製され、0.295gの2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシ-キノリン−4−イル)ペンタン酸が、白色の固体(130℃で融解)の形態で得られる。
(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
7.08cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、実施例2で得られた0.41g(0.843mmol)のエチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのジオキサン(22cm3)溶液に添加される。還流下で20時間撹拌後、反応媒質は、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、黄白色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:クロロホルム/メタノール(体積比13/2)および0.5%のアンモニア水溶液(20%)]で精製され、0.295gの2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシ-キノリン−4−イル)ペンタン酸が、白色の固体(130℃で融解)の形態で得られる。
IRスペクトル(KBr)2942;1622;1509;1491;1231;1146;1030;979;831および727cm−1。
1HNMRスペクトル(300mHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.42(mt:1H);2.65〜2.75(mt:2H);3.08(mt:2H);3.20〜3.50(mt:2H);3.96(s:3H);6.48(dt、J=16および6Hz:1H);6.65(broad d、J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(tの二重線、J=9.5および5Hz:1H);7.38(mt:2H);7.47(ddd、J=10−6および3Hz:1H);7.95(mt:1H);8.68(broad s:1H)。
ES+MSスペクトル:m/z459[M+H]+(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300mHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.42(mt:1H);2.65〜2.75(mt:2H);3.08(mt:2H);3.20〜3.50(mt:2H);3.96(s:3H);6.48(dt、J=16および6Hz:1H);6.65(broad d、J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(tの二重線、J=9.5および5Hz:1H);7.38(mt:2H);7.47(ddd、J=10−6および3Hz:1H);7.95(mt:1H);8.68(broad s:1H)。
ES+MSスペクトル:m/z459[M+H]+(基準ピーク)。
(実施例6)
2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸のエナンチオマーA(絶対配置は未定)
2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸のエナンチオマーA(絶対配置は未定)
6.18cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、実施例3で得られた0.358g(0.736mmol)のエチル=2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのエナンチオマーA(左旋性)のジオキサン(20cm3)溶液に添加される。還流下で20時間撹拌後、缶出相(底部相)が取り除かれ、ついで留出相(上部相)が、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、残留物を得て、この残留物は、5cm3の水および20cm3のジクロロメタンにより溶かされる。水相は、1N塩酸を用いて酸性化して、pH7程度にする。反応混合物を減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固することにより、残留物を得て、この残留物は3cm3の水および15cm3のアセトニトリルにより溶かされる。室温で2時間撹拌後、反応混合物はろ過される。ろ過物は、アセトニトリルで洗浄され、次いで35°C程度の減圧下(2.7kPa)で、2時間乾燥され、0.293gの白色の固体を得る。この固体は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:クロロホルム/メタノール(12/3:体積比)及び0.5%のアンモニア水溶液(20%)]により精製され、白色の固体を得て、この白色固体は、9cm3のアセトニトリルおよび1cm3の水の混合物中で、粉砕される。ろ過後、この白色固体は、35°C程度の減圧下(2.7kPa)で、16時間乾燥され、0.158gの2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸のエナンチオマーA(絶対配置は未定)が、白色の固体(168°Cで融解)の形態で得られる。
[α]D20 0+/−0.4[ジメチルスルホキシド(c=0.5)、589nm)]。
1HNMRスペクトル(300mHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.40〜2.60(mt:1H);2.65〜2.80(mt:2H);3.08(mt:2H);3.20〜3.50(mt:2H);3.97(broad s:3H);6.47(dmt、J=16Hz:1H);6.64(broad d、J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(mt:1H);7.30〜7.50(mt:3H);8.06(broad d、J=9Hz:1H);8.68(broad s、1H)。
IRスペクトル(KBr)2940;1648;1621;1592;1509;1492;1432;1363;1234;1148;1029;988;831;791および728cm−1。
EIMSスペクトル:m/z458[M]+.、m/z153(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300mHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.40〜2.60(mt:1H);2.65〜2.80(mt:2H);3.08(mt:2H);3.20〜3.50(mt:2H);3.97(broad s:3H);6.47(dmt、J=16Hz:1H);6.64(broad d、J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(mt:1H);7.30〜7.50(mt:3H);8.06(broad d、J=9Hz:1H);8.68(broad s、1H)。
IRスペクトル(KBr)2940;1648;1621;1592;1509;1492;1432;1363;1234;1148;1029;988;831;791および728cm−1。
EIMSスペクトル:m/z458[M]+.、m/z153(基準ピーク)。
(実施例7)
2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸のエナンチオマーB(絶対配置は未定)
2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸のエナンチオマーB(絶対配置は未定)
6.08cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、実施例4で得られた0.352g(0.724mmol)のエチル=2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのエナンチオマーB(右旋性)のジオキサン(20cm3)溶液に添加される。還流下で20時間撹拌後、缶出相(底部相)が取り除かれ、ついで留出相(上部相)が、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、残留物を得て、この残留物は、5cm3の水および20cm3のジクロロメタンにより溶かされる。水相は、1N塩酸を用いて酸性化して、pH7程度にする。反応混合物を減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固し、残留物を得て、この残留物は2回の連続したフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:クロロホルム/メタノール(12/3:体積比)および0.5%のアンモニア水溶液(20%)]により精製され、白色の固体を得る。この白色固体は、9cm3のアセトニトリルおよび1cm3の水の混合物中で、粉砕される。ろ過後、この白色固体は、35°C程度の減圧下(2.7kPa)で、16時間乾燥され、0.136gの2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸のエナンチオマーB(絶対配置は未定)が、白色の固体(166°Cで融解)の形態で得られる。
[α]D20 0 −3.4+/−0.4[ジメチルスルホキシド(c=0.5,)、589nm)]。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.41(mt:1H);2.65〜2.75(mt:2H);3.07(mt:2H);3.20〜3.50(mt:2H);3.96(s:3H);6.47(dt、J=16Hzおよび6Hz:1H);6.65(broad d、J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.25(tの二重線、J=9.5−4.5Hz:1H);7.39(mt:2H);7.47(ddd、J=9.5−6および3Hz:1H);7.96(mt:1H);8.68(broad s:1H)。
IRスペクトル(KBr)2940;1648;1621;1592;1509;1492;1432;1363;1234;1148;1029;988;831;791および728cm−1。
EIMSスペクトル:m/z458[M]+.、m/z153(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.41(mt:1H);2.65〜2.75(mt:2H);3.07(mt:2H);3.20〜3.50(mt:2H);3.96(s:3H);6.47(dt、J=16Hzおよび6Hz:1H);6.65(broad d、J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.25(tの二重線、J=9.5−4.5Hz:1H);7.39(mt:2H);7.47(ddd、J=9.5−6および3Hz:1H);7.96(mt:1H);8.68(broad s:1H)。
IRスペクトル(KBr)2940;1648;1621;1592;1509;1492;1432;1363;1234;1148;1029;988;831;791および728cm−1。
EIMSスペクトル:m/z458[M]+.、m/z153(基準ピーク)。
(実施例8)
(RS)−2−{[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
(RS)−2−{[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
6.88cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、調製された0.4g(0.819mmol)のエチル=(RS)−2−{[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのジオキサン(22cm3)溶液に添加される。還流下で20時間撹拌後、缶出相(底部相)が取り除かれ、ついで留出相(上部相)が、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、0.42gの黄色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:クロロホルム/メタノール(12/3:体積比)および0.5%のアンモニア水溶液(20%)]により精製され、0.344gの(RS)−2−{[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸が、白色の固体(186°Cで融解)の形態で得られる。
IRスペクトル(KBr)2947;1645;1621;1509;1496;1470;1229;1140;1033;833;789および721cm−1。
ES+MSスペクトル:m/z461[M+H]+(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.54(mt:1H);1.60〜1.85(mt:5H);2.30(mt:1H);2.55〜2.85(mt:6H);3.08(mt:2H);3.97(s:3H);7.10(mt:1H);7.15〜7.25(mt:2H);7.38(mt:2H);7.96(mt:1H);8.69(broad s:1H)。
ES+MSスペクトル:m/z461[M+H]+(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.54(mt:1H);1.60〜1.85(mt:5H);2.30(mt:1H);2.55〜2.85(mt:6H);3.08(mt:2H);3.97(s:3H);7.10(mt:1H);7.15〜7.25(mt:2H);7.38(mt:2H);7.96(mt:1H);8.69(broad s:1H)。
エチル=(RS)−2−{[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートは、以下の方法により調製されてもよい:
31cm3のエタノールおよび0.4g(0.822mmol)のエチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、室温で、アルゴン雰囲気下、0.043g(0.405mmol)の炭素担持パラジウム(10%パラジウム)へと添加される。反応媒質は、アルゴンで5回パージされ、次いで室温下、水素原子2barの圧力で、6時間水素化される。触媒は、セライト(登録商標)を用いてろ過される。セライト(登録商標)は、エタノール(5cm3)を用いて、3回すすがれる。次いでろ過物は、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、0.459gのエチル=(RS)−2−{[3−(2,5−ジフルオロフェニル)-プロピルアミノ]-メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、無色の油状物質で得られる。
EIMSスペクトル:m/z488[M+]、m/z204(基準ピーク)。
EIMSスペクトル:m/z488[M+]、m/z204(基準ピーク)。
(実施例9)
エチル=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、以下の方法により調製されてもよい:
エチル=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、以下の方法により調製されてもよい:
0.988g(32.9mmol)のホルムアルデヒドが、0℃程度で、アルゴン雰囲気下、実施例2で得られた0.87g(1.788mmol)のエチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのエタノール(200cm3)溶液に加えられる。0℃程度で0.25時間撹拌後、1.516g(7.15mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが加えられる。室温で20時間撹拌後、0.494gのホルムアルデヒドおよび0.758gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが再び加えられる。室温で3時間撹拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固し、50cm3の酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相は乾燥され、ろ過され、さらに減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、0.778gのエチル=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、白色の油状物質の形態で得られる。
EIMSスペクトル:m/z500[M+]、m/z153(基準ピーク)。
EIMSスペクトル:m/z500[M+]、m/z153(基準ピーク)。
(実施例10)
ナトリウム=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート
ナトリウム=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート
13.05cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、実施例9で得られた0.778g(1.554mmol)のエチル=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのジオキサン(40cm3)溶液に添加される。還流下で16時間撹拌後、缶出相(底部相)が取り除かれ、ついで留出相(上部相)が減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、残留物を得て、この残留物は、40cm3の酢酸エチルおよび10cm3の水により溶かされる。1Nの塩酸水溶液を添加して、水相のpHを1に調節する。有機相は、デカンテーションにより分離され、水で洗浄され、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、乾燥、ろ過後、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固されて、0.625gのナトリウム=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、白色の固体(60〜70°Cで融解)の形態で得られる。
IRスペクトル(KBr)2945;1621;1590;1509;1490;1468;1428;1231;1145;1030;974;830および727cm−1。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.16(broad s:3H);2.32(mt:1H);2.35〜2.60(mt:2H);3.04(mt:2H);3.13(broad d、J=5.5Hz:2H);3.95(s:3H);6.40(dt、J=16および5.5Hz:1H);6.59(broad d、J=16Hz:1H);7.11(mt:1H);7.23(broad tの二重線、J=9.5および6Hz:1H);7.36(broad d、J=9:1H);7.37(broad s:1H);7.45(mt:1H);7.94(broad d、J=9Hz:1H);8.65(broad s:1H)。
ES+MSスペクトル:m/z473{M+H]+(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.16(broad s:3H);2.32(mt:1H);2.35〜2.60(mt:2H);3.04(mt:2H);3.13(broad d、J=5.5Hz:2H);3.95(s:3H);6.40(dt、J=16および5.5Hz:1H);6.59(broad d、J=16Hz:1H);7.11(mt:1H);7.23(broad tの二重線、J=9.5および6Hz:1H);7.36(broad d、J=9:1H);7.37(broad s:1H);7.45(mt:1H);7.94(broad d、J=9Hz:1H);8.65(broad s:1H)。
ES+MSスペクトル:m/z473{M+H]+(基準ピーク)。
(実施例11)
(RS)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−2−{[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチルアミノ]メチル}ペンタン酸
(RS)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−2−{[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチルアミノ]メチル}ペンタン酸
5.28cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、0.3g(0.629mmol)のエチル=(RS)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−2−{[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチルアミノ]メチル}ペンタノアートのジオキサン(22cm3)溶液に添加される。還流下で20時間撹拌後、缶出相(底部相)が取り除かれ、ついで留出相(上部相)が減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、残留物を得て、この残留物は、20cm3のジクロロメタンおよび適量の1Nの塩酸水溶液により溶かされpH7にされる。有機相は、デカンテーションにより分離され、水相は、ジクロロメタンを用いて抽出される。これらの有機相は混合、乾燥後、減圧下で濃縮乾固されて、白色の固体を得て、この固体は、0℃程度で、8cm3のアセトニトリル中で撹拌される。ろ過後、減圧下(2.7kPa)で35°C程度のオーブンで4時間乾燥することにより、0.252gの(RS)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−2−{[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチルアミノ]メチル}ペンタン酸が、白色の固体(170°Cで融解)の形態で得られる。
IRスペクトル(KBr)2951;1649;1510;1468;1400;1361;1225;1031;847;831;785;702および691cm−1。
ES+MSスペクトル:m/z449[M+H]+(基準ピーク).
1HNMRスペクトル(300mHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.55〜1.80(mt:4H);2.39(mt:1H);2.60〜2.80(mt:4H);2.88(t、J=6.5Hz:2H);3.17(mt:2H);3.97(s:3H);7.05(dd、J=3.5および5.5Hz:1H);7.21(broad d、J=3.5Hz:1H);7.38(broad s:1H);7.40(broad d、J=9Hz:1H);7.61(d、J=5.5Hz:1H);7.98(d、J=9Hz:1H);8.69(broad s:1H)。
ES+MSスペクトル:m/z449[M+H]+(基準ピーク).
1HNMRスペクトル(300mHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.55〜1.80(mt:4H);2.39(mt:1H);2.60〜2.80(mt:4H);2.88(t、J=6.5Hz:2H);3.17(mt:2H);3.97(s:3H);7.05(dd、J=3.5および5.5Hz:1H);7.21(broad d、J=3.5Hz:1H);7.38(broad s:1H);7.40(broad d、J=9Hz:1H);7.61(d、J=5.5Hz:1H);7.98(d、J=9Hz:1H);8.69(broad s:1H)。
エチル=(RS)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−2−{[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチルアミノ]メチル}ペンタノアートが、以下の手法で調製されてもよい。
0.686g(3.237mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが、15°C程度のアルゴン雰囲気下で、実施例1で得られた0.4g(1.079mmol)のエチル=(RS)−2−アミノメチル−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート塩酸塩および0.303cm3のトリエチルアミン(2.158mmol)のジクロロメタン(15cm3)溶液に添加され、ついで、新たに調製した(チオフェン−2−イルスルファニル)アセトアルデヒド(1.079mmol)のトルエン溶液が滴下される。室温で2時間撹拌後、4cm3の水が加えられる。有機相は、デカンテーションにより分離され、水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、乾燥および減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固することにより、0.529gの黄白色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリル(96/2/2:体積比)]により精製され、0.3gのエチル=(RS)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−2−{[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチルアミノ]メチル}ペンタノアートが、黄白色の油状物質の形態で得られる。
ES+MSスペクトル:m/z477[M+H]+(基準ピーク)。
ES+MSスペクトル:m/z477[M+H]+(基準ピーク)。
(チオフェン−2−イルスルファニル)アセトアルデヒド(1.079mmol)のトルエン溶液は、以下のようにして調製してもよい。
0.188cm3(1.079mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンが、15°C程度のアルゴン雰囲気下、0.106cm3(1.079mmol)の2−チオフェンチオールのトルエン(4cm3)溶液に加えられる。室温で0.5時間撹拌後、反応媒質は、5°C程度に冷却され、0.167cm3(1.316mmol)の50%クロロアセトアルデヒド水溶液が加えられる。室温で1時間撹拌後、有機相は、デカンテーションにより分離され、5cm3の水で2回洗浄され、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥され、ろ過後、そのままの状態で、すぐに次の工程で用いられる。
エチル=(RS)−2−アミノメチル−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートは、実施例6に記載された方法により調製してもよい。
(実施例12)
(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
3.6cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、0.31g(0.612mmol)のエチル=(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート溶液[溶媒:ジオキサン(6.2cm3)およびメタノール(6.2cm3)]に添加される。還流下で18時間撹拌後、反応媒質は減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、残留物を得る。この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/メタノール(90/10および80/20:体積比)]により精製され、0.26gの残留物が得られる。この残留物は、50cm3のエチルエーテル中、室温で18時間粉砕される。ろ過後、固体を10cm3のエチルエーテルと10cm3のペンタン(3回)とで連続して洗浄、乾燥し、0.273gの(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸が、白色の固体(182〜187°Cの間で融解)の形態で得られる。
IRスペクトル(KBr)2946;1643;1620;1578;1509;1483;1403;1229;1189;1032;907;832および757cm−1。
ES+MSスペクトル:m/z479[M+H]+(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300mHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.42(mt:1H);2.60〜2.90(mt:4H);3.06(mt:2H);3.10(t、J=6.5Hz:2H);3.96(s:3H);7.09(mt:1H);7.20〜7.40(mt:2H);7.38(broad s:1H);7.40(dd、J=9および2.5Hz:1H);7.97(d、J=9Hz:1H);8.69(broad s:1H)。
ES+MSスペクトル:m/z479[M+H]+(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300mHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.42(mt:1H);2.60〜2.90(mt:4H);3.06(mt:2H);3.10(t、J=6.5Hz:2H);3.96(s:3H);7.09(mt:1H);7.20〜7.40(mt:2H);7.38(broad s:1H);7.40(dd、J=9および2.5Hz:1H);7.97(d、J=9Hz:1H);8.69(broad s:1H)。
エチル=(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート:
0.377g(1.49mmol)の2−(2−ブロモエチルスルファニル)−1,4−ジフルオロベンゼンのアセトニトリル(10cm3)溶液が、20℃程度のアルゴン雰囲気下、実施例1で得られた0.5g(1.35mmol)のエチル=(RS)−2−アミノメチル−3−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート塩酸塩のアセトニトリル(15cm3)溶液に加えられ、次いで、0.746g(5.4mmol)の炭酸カリウムおよび0.247g(1.49mmol)のヨウ化カリウムが添加される。還流下で17時間撹拌後、反応混合物を減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固し、残留物を得て、この残留物は、25cm3の酢酸エチルに溶かされ、水で洗浄される。有機相は、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過および減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固することにより、残留物を得る。この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(7/3および5/5:体積比)]により精製され、0.34gのエチル=(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、黄色の油状物質の形態で得られる。
ES+MSスペクトル:m/z507[M+H]+(基準ピーク)。
1−(2−ブロモエチルスルファニル)(2,5−ジフルオロ)ベンゼンは、国際公開2002/40474に記載された方法により調製されてもよい。
(実施例13)
(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
5.2cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、0.43g(0.877mmol)のエチル=(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートの溶液[溶媒:ジオキサン(10cm3)およびメタノール(10cm3)]に添加される。還流下で20時間撹拌後、反応媒質は減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、残留物を得る。この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:クロロホルム/メタノール(12/3:体積比)および0.5%のアンモニア水溶液(20%)]により精製され、0.37gの(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸が、白色の固体(179°Cで融解)の形態で得られる。
IRスペクトル(KBr)2961;1622;1567;1513;1472;1409;1321;1229;1204;1156;1102;1030;950;901;852;802;783;718および699cm−1。
ES+MSスペクトル:m/z463[M+H]+(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.45〜1.75(mt:4H);2.36(mt:1H);2.60〜2.80(mt:2H);2.93(t、J=5.5Hz:2H);3.06(mt:2H);3.97(s:3H);4.11(t、J=5.5Hz:2H);6.76(mt:1H);7.12(ddd、J=10.5−6.5および3Hz:1H);7.24(ddd、J=10.5−9.0および5.5Hz:1H);7.39(dd、J=9および2.5Hz:1H);7.41(broad s:1H);7.96(d、J=9Hz:1H);8.69(broad s:1H)。
ES+MSスペクトル:m/z463[M+H]+(基準ピーク)。
1HNMRスペクトル(300MHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.45〜1.75(mt:4H);2.36(mt:1H);2.60〜2.80(mt:2H);2.93(t、J=5.5Hz:2H);3.06(mt:2H);3.97(s:3H);4.11(t、J=5.5Hz:2H);6.76(mt:1H);7.12(ddd、J=10.5−6.5および3Hz:1H);7.24(ddd、J=10.5−9.0および5.5Hz:1H);7.39(dd、J=9および2.5Hz:1H);7.41(broad s:1H);7.96(d、J=9Hz:1H);8.69(broad s:1H)。
エチル=(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、以下の方法により調製されてもよい:
0.39g(1.65mmol)の2−(2−ブロモエトキシ)−1,4−ジフルオロベンゼンのアセトニトリル(10cm3)溶液が、20℃程度で、アルゴン雰囲気下、実施例1で得られた0.56g(1.5mmol)のエチル=(RS)−2−アミノメチル−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート塩酸塩のアセトニトリル(20cm3)溶液に添加され、次いで0.83g(6mmol)の炭酸カリウムおよび0.27g(1.65mmol)のヨウ化カリウムが添加される。還流下で20時間撹拌後、反応混合物は室温まで冷却され、次いで20cm3の水および30cm3の酢酸エチルが注がれる。水相は、デカンテーションにより分離され、塩化ナトリウムで飽和され、次いで3回30cm3の酢酸エチルを用いて抽出される。これらの有機相は混合され、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過、および減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固することにより、0.74gの茶色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:酢酸エチル/シクロヘキサン(9/1:体積比)]により精製され、0.43gのエチル=(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、黄色の油状物質の形態で得られる。
ES+MSスペクトル:m/z491[M+H]+(基準ピーク)。
ES+MSスペクトル:m/z491[M+H]+(基準ピーク)。
2−(2−ブロモエトキシ)−1,4−ジフルオロベンゼンは、国際公開2002/40474に記載された方法により調製されてもよい。
(実施例14)
(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
6.1cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、0.387g(0.727mmol)のエチル=(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのジオキサン(20cm3)溶液に添加される。還流下で20時間撹拌後、缶出相(底部相)が取り除かれ、ついで留出相(上部相)が、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、0.297gの残留物を得て、この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/アセトニトリル/メタノール(94/3/3と90/5/5:体積比)と0.2%のアンモニア水(20%)]で精製され、0.146gの(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸が、白色の固体(120°Cで融解)の形態で得られる。
1HNMRスペクトル(400mHz、(CD3)2SO d6、d/ppm):1.55〜1.75(mt:4H);2.45〜2.70(mt:2H);2.70〜2.95(mt:3H);3.08(mt:2H);3.25〜3.45(mt:2H);3.96(s:3H);4.49(dt、J=47および5.5Hz:2H);6.44(dt、J=16および6.5Hz:1H);6.65(broad d、J=16Hz:1H);7.13(mt:1H);7.24(tの二重線、J=9.5および5Hz:1H);7.37(d、J=3Hz:1H);7.40(dd、J=9および3Hz:1H);7.47(ddd、J=10−6および3Hz:1H);7.96(d、J=9Hz:1H);8.68(broad s:1H)。
IRスペクトル(CCl4)2957;2831;1709;1622;1509;1491;1468;1429;1232;1033;973および832cm−1。
MSDCIスペクトルm/z=505[MH]+(基準ピーク)。
IRスペクトル(CCl4)2957;2831;1709;1622;1509;1491;1468;1429;1232;1033;973および832cm−1。
MSDCIスペクトルm/z=505[MH]+(基準ピーク)。
エチル=(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、以下の方法により調製されてもよい:
0.781g(5.65mmol)の炭酸カリウム、0.188g(1.13mmol)のヨウ化カリウムおよび2.08g(16.38mmol)の1−ブロモ−2−フルオロエタンが、20℃程度で、アルゴン雰囲気下、実施例2で得られた0.55g(1.13mmol)のエチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのアセトニトリル(30cm3)溶液に添加される。還流下で24時間撹拌後、2.08g(16.38mmol)の1−ブロモ−2−フルオロエタンが再度加えられる。還流下でさらに24時間撹拌後、反応混合物は室温まで冷却され、30cm3の水および20cm3の酢酸エチルが加えられる。有機相は、デカンテーションにより分離され、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄され、乾燥および減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固することにより、0.72gのオレンジ色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/アセトニトリル/メタノール(98/1/1:体積比)]により精製され、0.387gのエチル=(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、黄色の油状物質の形態で得られる。
ES+MSスペクトルm/z=533[MH]+(基準ピーク)。
ES+MSスペクトルm/z=533[MH]+(基準ピーク)。
(実施例15)
(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
3.1cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液が、20℃程度で、0.278g(0.524mmol)のエチル=(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートの溶液[溶媒:ジオキサン(5.6cm3)およびのエタノール(5.6cm3)]に添加される。還流下で20時間撹拌後、反応媒質を減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固することにより、残留物を得る。この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン/メタノール(勾配100/0〜70/30:体積比)]により精製され、0.132gの残留物を得る。この残留物は10cm3のイソプロピルエーテルおよび10cm3のペンタン中で、0.5時間粉砕される。ろ過後、固形成分はペンタンで洗浄され、乾燥することにより、0.099gの(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸が、黄色の固体(57°Cで融解)の形態で得られる。
1HNMRスペクトル(300MHz、数滴のCD3COOD d4の添加とともに(CD3)2SO d6、d/ppm):1.50〜1.75(mt:4H);2.60〜2.85(mt:4H);2.80〜2.95(mt:1H);3.06(mt:2H);3.35〜3.55(mt:2H);3.54(t、J=6Hz:2H);3.93(s:3H);6.42(dt、J=16および6.5Hz:1H);6.70(broad d、J=16Hz:1H);7.00〜7.25(mt:2H);7.25〜7.45(mt:3H);7.96(d、J=9Hz:1H);8.64(broad s:1H)。
IRスペクトル(KBr)3070;2938;2869;1710;1621;1510;1490;1469;1429;1361;1231;1145;1028;975;830および726cm−1。
CIMSスペクトル:m/z=503[M+H]+(基準ピーク)。
IRスペクトル(KBr)3070;2938;2869;1710;1621;1510;1490;1469;1429;1361;1231;1145;1028;975;830および726cm−1。
CIMSスペクトル:m/z=503[M+H]+(基準ピーク)。
エチル=(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、以下の方法により調製されてもよい:
0.69g(5mmol)の炭酸カリウムおよび0.12cm3(1.5mmol)のヨードエタノールが、20℃程度で、アルゴン雰囲気下、実施例2で得られた0.486g(1mmol)のエチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートのアセトニトリル(25cm3)溶液に添加される。還流下で20時間撹拌後、0.12cm3(1.5mmol)のヨードエタノールが再び加えられる。還流下でさらに20時間撹拌後、2cm3のヨードエタノールが再び加えられる。還流下で7時間撹拌後、反応混合物は室温まで冷却され、次いでろ過される。残留物は、アセトニトリルで洗浄される。ろ過物は、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固され、残留物を得て、この残留物はフラッシュクロマトグラフィー[溶離液:ジクロロメタン、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(7/3:体積比)]により精製され、0.305gのエチル=(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアートが、黄色の油状物質の形態で得られる。
ES+MSスペクトルm/z531[M+H]+(基準ピーク)。
ES+MSスペクトルm/z531[M+H]+(基準ピーク)。
Claims (16)
- 下記の一般式(I)に対応する4置換キノリン誘導体。
R1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルチオ、単環または二環式ヘテロアリール、単環または二環式ヘテロアリールチオ、OH、SH、アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ニトロ、−NRaRbまたは−CONRaRb(ここで、RaおよびRbは、水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環または二環式ヘテロアリールであってもよく、またはRaおよびRbは、結合する窒素原子とともに、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されたその他のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい5員または6員複素環を形成してもよい。なお、ここで、前記複素環は、必要に応じて、アルキル、フェニルまたは単環または二環式ヘテロアリール置換基を窒素原子上に有していてもよく、必要に応じて、前記硫黄原子は、スルフィニルまたはスルホニルの状態に酸化されている。)を表してもよく、
または、フルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、単環または二環式ヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−NRaRbまたは−CONRaRb(ここでRaおよびRbは前記と同じ)で置換されたメチレン基を表してもよく、
または、フェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルメチルオキシを表してもよく、
またはR1は、ジフルオロメトキシを表してもよく、または−Cm’F2m’+1、−SCm’F2m’+1または−OCm’F2m’+1の構造を有する基(ここで、m’:1〜6の整数である)であってもよく、
または、R’5はまた、トリフルオロアセチルを表してもよく;
nは、0、1または2に相当し;
mは、0、1または2に相当し;
Yは、CHR、C=O、CROH、CRNH2、CRFまたはCF2を表し(ここで、Rは、水素原子またはC1−6アルキルを表す);
Zは、CH2を表すか、または、nおよびmが1または2に相当し、YがCROH、CRNH2、CRFまたはCF2を表すとき、Zは、酸素原子、硫黄原子またはNHを表し;
R2は、−CO2R、−CH2CO2R、−CH2−CH2OH、−CH2OH、−CH2−CH2CO2R、−CONH2、−CH2−CONH2、−CH2−CH2−CONH2、−CH2−NH2、−CH2−CH2−NH2または−CH2−CH2−CH2−NH2を表し(ここで、Rは前記と同じ);
R3は、フェニル、ヘテロアリール、またはalk−R°3
{ここで、「alk」はアルキレン基であり、
R°3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、−N−(フェニル)2、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、−NRaRbまたは−CO−NRaRb(ここで、RaおよびRbは、それぞれ水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環または二環式ヘテロアリールを表すか、またはRaまたはRbのいずれかがヒドロキシル、アルキルオキシ、またはシクロアルキルオキシを表すか、またはRaおよびRbは、結合する窒素原子とともに、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されたその他のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい5員または6員複素環を形成してもよい。なお、ここで、前記複素環は、必要に応じて、アルキル、フェニルまたは単環または二環式ヘテロアリール置換基を窒素原子上に有していてもよく、必要に応じて、前記硫黄原子は、スルフィニルまたはスルホニルの状態に酸化されている)を表し、
または、R°3は、−CR’b=CR’c−R’a[ここで、R’aは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリール-スルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニルを表し;R’bおよびR’cは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す]を表し,
または、R°3は、−C≡C−Rd[ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、またはN−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)である]を表し、
または、R°3は、−CF2−フェニル、または、単環または二環式−CF2−ヘテロアリールを表し}を表し;
なお、ここで、上述したフェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、任意に、環上に1〜4の置換基[ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−NRaRb(ここで、RaおよびRbは前記と同じ)、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、およびアルキルスルホニルアルキルから選択された置換基]を有していてもよいものとし;
R4は、水素原子、またはR6で任意に置換されたアルキル(ここで、R6は、OH、NH2、COOH、またはフッ素原子を表す)を表し;および
R5は、水素原子またはアルキルであり;
なお、アルキル基またはアシル基およびアルキル部またはアシル部は、(特に言及しない限り)1〜10の炭素原子を有するものとし、直鎖または分岐鎖であり、シクロアルキル基は3〜6の炭素原子を有するものとし;
そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および/または必要に応じて、E体、Z体またはこれらの混合物、さらに、その塩類も含まれる。 - 請求項1において、前記式(I)におけるR1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、またはアルキルオキシで置換されたメチレンを表し;
mおよびnは、1または2に相当し;そして
R3は、alk−R°3を表し、
{ここで、「alk」はアルキレンであり、
R°3は、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−アルキルアミノ、−N−(シクロアルキル)2、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、N−アルキル−N−フェニルアミノ、N−シクロアルキル−N−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−フェニル−アミノアルキル、N−シクロアルキル−N−フェニルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノ、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリール−アルキルチオ、ヘテロアリール−アルキルアミノ、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、N−シクロアルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、−NRaRbまたは−CO−NRaRb(ここで、RaおよびRbは、請求項1での定義と同じ)を表し、
または、R°3は、−CR’b=CR’c−R’aを表し[ここで、R’aは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、N−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、またはフェニルチオを表し;R’bおよびR’cは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す]、
または、R°3は、−C≡C−Rdを表し[ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、またはN−アルキル−N−ヘテロアリールアミノアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)を表す]、
または、R°3は、−CF2−フェニル、または単環または二環式−CF2−ヘテロアリールを表す};
なお、ここで、前記フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、請求項1で規定したように、任意で置換されていてもよく;
R2、R4、R5、YおよびZは、請求項1での規定と同じであり;
そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、E体、Z体、またはそれらの混合物、さらに、その塩類も含まれる誘導体。 - 請求項1において、前記式(I)におけるR1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、または、アルキルオキシで置換されたメチレンを表し;
mおよびnは、1に相当し;
Yは、CH2、CHOH、CHF、CHNH2またはC=Oを表し;
R2は、COOR、CH2−COOR、CH2OHまたはCH2CH2OHを表し(ここで、Rは、請求項1の規定と同じ);
Zは、CH2を表し;
R3は、alk−R°3を表し
{ここで、「alk」は、アルキレンであり、
R°3は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)を表し、
または、R°3は、−CR’b=CR’c−R’aを表し[ここで、R’aは、フェニル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)、またはフェニルチオを表し;R’bおよびR’cは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す];
または、R°3は、−C≡C−Rdを表し[ここで、Rdは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、単環または二環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、またはヘテロアリールチオアルキル(上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である)を表す]};
R4は、水素原子、任意にR6で置換されたアルキル(ここで、R6はヒドロキシルまたはフッ素原子を表す)を表し;
R5は、水素原子またはアルキルであり;
なお、ここで、前記フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、前項で規定したように、任意で置換されていてもよく、そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、Z体、E体またはそれらの混合物、さらに、その塩類も含まれる誘導体。 - 請求項1において、前記式(I)におけるR1、R’1、R’2、R’3、R’4およびR’5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、または、アルキルオキシで置換されたメチレンを表し;
mおよびnは、1に相当し;
YおよびZは、CH2を表し;
R2は、COORまたはCH2−COORを表し(ここで、Rは、請求項1の規定と同じ);
R3およびR4は、請求項3の規定と同じであり;
R5は、水素原子であり、そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、Z体、E体またはそれらの混合物、さらに、その塩類も含まれる誘導体。 - 請求項1において、下記に命名した化合物:
エチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
エチル=(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
(RS)−2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
2−{[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロピルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
エチル=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
ナトリウム=(RS)−2−({N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−メチルアミノ}メチル)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタノアート;
(RS)−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)−2−{[2−(チオフェン−2−イルスルファニル)エチルアミノ]メチル}ペンタン酸;
(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェニルスルファニル)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)エチルアミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;
(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸;および
(RS)−2−{[N−[(E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)アリル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−5−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−イル)ペンタン酸
のうちのいずれかであり、そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、またはこれらの混合物、および/または、必要に応じて、Z体、E体、またはそれらの混合物、さらに、その塩類も含まれる誘導体。 - 請求項6において、R3鎖と窒素原子との縮合が、一般式(IIa)の誘導体:
R3−X (IIa)
(式中、R3は、請求項1の規定と同じであり、Xは、ハロゲン原子、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを表す)
の作用により行われる製造方法。 - 請求項6または7において、R3が−alk−R°3[ここで、「alk」は、アルキルを表し、R°3は、−C≡C−Rd(Rdは、請求項1と同じ)を表す]を表すとき、アルキニルハライド:HC≡C−alk−X(ここで、「alk」は、前記と同じであり、Xは、ハロゲン原子)の縮合が行われ、ついで、鎖は適切なRd基で置換される製造方法。
- 請求項6または7において、R3が−alk−R°3[ここで、「alk」は、アルキルを表し、R°3は、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールアミノを表す]を表すとき、以下のように、すなわち、第1に、HO−alk−X(ここで、Xはハロゲン原子である)を縮合し、ついで、(i)得られたヒドロキシアルキルを、ハロアルキル、メタンスルホニルアルキルまたはp−トルエンスルホニルアルキルに変換し、最終的に塩基性媒体中で、R3HまたはR3H2を有する芳香族誘導体を作用させることにより、または(ii)脱水条件下で、前記芳香族誘導体を直接作用させることにより、反応が行われて鎖を形成する製造方法。
- 請求項6から9のいずれか一項において、一般式(I)の化合物(ここで、R4は、任意でR6で置換されてもよいアルキルを表す)を調製するために、一般式(I)の生成物(ここで、R4は、水素原子を表す)が、アルキル化試薬の作用に供される製造方法。
- 請求項6において、一般式(II)の誘導体(ここで、Yは、CHRであり、ZはCH2であり、mおよびnは、先行する請求項に同じ)が、一般式(III)の複素環式芳香族誘導体:
(式中、R1、X1、X2、X3、X4およびX5は、請求項1と同じであり、Halは、ハロゲン原子を表す)
と、一般式(IV)の誘導体:
との縮合により調製され、次いで保護基が脱離され、および/または、後の操作により、得られた一般式(II)の芳香族二環式化合物の置換基が変換され、R1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5を有する所望の誘導体を得て、必要に応じて、分子中に存在する保護基を脱離する製造方法。 - 請求項6に記載された一般式(II)の誘導体。
- 請求項11に記載された一般式(IV)の誘導体。
- 請求項1に記載された一般式(I)の誘導体で構成された医薬。
- 請求項2から5のいずれか一項に記載された一般式(I)の誘導体で構成された医薬。
- 請求項14または15に記載された少なくとも一つの医薬を、純粋な状態(または単体)で含む、または、1または複数の適合可能であるとともに薬学的に許容可能な希釈剤もしくは賦形剤および/または補助剤もしくは添加剤との組み合わせで含む医薬組成物。
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KR20010014030A (ko) * | 1997-06-19 | 2001-02-26 | 더글라스이.리디치 | 퀴놀린-인돌 항균제, 이들의 용도 및 조성물 |
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