JP2003510360A - インテグリン受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、化合物およびそれの誘導体、それの合成ならびにそれのビトロネクチン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物は、インテグリン受容体αＶβ３および／またはαＶβ５の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、化合物およびそれの誘導体、それらの合成ならびにそれらのインテ
グリン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物
は、インテグリン受容体αｖβ３および／またはαｖβ５の拮抗薬であり、骨吸
収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、
黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌および転移性腫
瘍成長の阻害に有用である。

【０００２】 （背景技術） 非常に多様な疾患状況および状態にインテグリン受容体での作用が介在してお
り、インテグリン受容体拮抗薬が有用な種類の医薬品を代表するものであると考
えられている。インテグリン受容体は、細胞が細胞外の基質および他の細胞に付
着し、伝達を行う上での介在を行うヘテロダイマー膜横断蛋白である（S.B.Roda
n and G.A.Rodan, ″Ingegrin Function In Osteoclasts″, Journal of Endocr
inology, Vol. 154, S47-S56 (1997)（引用によって全体が本明細書に含まれる
ものとする）。

【０００３】 本発明の１態様において、本発明の化合物は骨吸収の阻害に有用である。骨吸
収には、破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、脊椎動物
における石化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する
、直径約４００ｍｍ以下の大型多核細胞である。破骨細胞は骨表面に沿って移動
する活発な運動性細胞であり、骨に結合し、必要な酸類およびプロテアーゼ類を
分泌することで、骨からの石化組織の実際の吸収を起こすことができる。より具
体的には、破骨細胞は、少なくとも２つの生理的状態、すなわち分泌状態と移動
状態すなわち運動状態とで存在していると考えられる。分泌状態では、破骨細胞
は平坦であり、密着領域（密封領域）を介して骨基質に付着し、非常に極性とな
り、境界を波打たせ、リソソーム酵素類およびプロトンを分泌して、骨を吸収す
る。骨表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。移動
状態すなわち運動状態では、破骨細胞は骨基質を横切って移動し、再度骨に付着
するまで吸収には関与しない。

【０００４】 インテグリンは、破骨細胞の付着、活性化および移動に関与する。破骨細胞（
例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞）で最も豊富なインテ
グリンはαｖβ３であり、それはインテグリン受容体のビトロネクチン小群に属
し、ＲＧＤ配列を有する基質蛋白と骨の中で相互作用すると考えられる。αｖβ
３に対する抗体は、in vitroで骨吸収を遮断し、そのインテグリンが吸収プロセ
スにおいて重要な役割を果たしていることを示している。αｖβ３リガンドを用
いて、哺乳動物においてin vivoで破骨細胞介在骨吸収を効果的に阻害できるこ
とを示唆する証拠が多く得られるようになっている。

【０００５】 現在一般的に関心を持たれている主要な骨疾患としては、骨粗鬆症、悪性の高
カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、
慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステ
オペニアおよび糖コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態はいずれも、
年平均約１４％の速度で一生を通じて続く骨吸収（すなわち骨破壊）と骨形成の
間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とするものである。しかしながら、骨代
謝の速度は部位によって異なり、例えば椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の方
が、長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に直接関係し、閉経直後の椎骨
で年５％を超える量になる可能性があり、その状態によって、骨折のリスクが高
くなる。

【０００６】 現在米国では、骨粗鬆症による椎骨骨折が認められる患者は約２０００万人に
及ぶ。さらに、骨粗鬆症が原因とされる臀部骨折は年間で２５万例である。この
臨床状態では、最初の２年間で死亡率が１２％であり、患者の３０％が骨折後に
家庭での介護を必要とする。

【０００７】 上記の全ての状態を患う患者には、骨吸収を阻害する薬剤を投与するのが有効
であると考えられる。

【０００８】 さらに、αｖβ３リガンドは、再狭窄すなわち心臓弁に対する矯正手術後の狭
窄再発、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管新生すな
わち新たな血管の形成の治療および／または阻害に有用であることが認められて
いる。さらに、腫瘍の成長が十分な血液供給に依存しており、従って腫瘍中への
新たな血管の成長に依存していることから、血管新生阻害によって、動物モデル
で腫瘍の退行を起こすことが可能であると予想されている（Harrison′s Princi ples of Internal Medicine , 12th ed., 1991参照；当該文献は、引用によって
その全内容が本明細書に含まれるものとする）。従って、血管新生を阻害するα
ｖβ３拮抗薬は、腫瘍成長を阻害することで癌治療において有用となり得る（例
えば、Brooks et al., Cell, 79: 1157-1164 (1994)参照；当該文献は、引用に
よってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。

【０００９】 さらに、本発明の化合物は、やはりビトロネクチン小群に属するインテグリン
受容体αｖβ５の拮抗薬として作用することで、新血管形成を阻害することもで
きる。αｖβ５に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜
モデルにおいてＶＥＧＦ誘発血管新生を阻害することが明らかになっている（M. C. Friedlander et al., Science 270: 1500-1502, 1995参照；当該文献は、引
用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。従って、αｖβ５に
拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿病性網膜症、癌および転移性腫瘍成長を治療
および予防する上で有用である。

【００１０】 さらに、血管新生が関節炎疾患の発症および持続における中心的な因子であり
。血管インテグリンαｖβ３が炎症性関節炎における好ましい標的となり得るこ
とを示唆する証拠も得られている。従って、血管新生を阻害するαｖβ３拮抗薬
は、慢性関節リウマチなどの関節炎疾患治療に対する新たな治療方途を代表する
ものとなり得る（C. M. Storgard, et al., ″Decreased angiogenesis and art
hritic disease in rabbits treated with an αvβ3 antagonist″, J. Clin. Invest. , 103: 47-54 (1999)参照；この文献は、引用によってその全内容が本明
細書に含まれるものとする）。

【００１１】 さらに本発明の化合物は、αｖβ６およびαｖβ８などの他のβサブユニット
に関連するαｖインテグリン受容体の拮抗薬として作用することで、血管新生お
よび炎症を阻害することができる（Melpo Christofidou-Solomidou et al., Exp
ression and Function of Endothelial Cell αv Integrin Receptors in Wound
-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras, American J
ournal of Pathology, Vol.151, No.4, pp.975-83 (October 1997)およびXiao-Z
hu Huang et al., Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a
Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs an
d Skin, Journal of Cell Biology, Vol. 133, No.4, pp.921-28 (May 1996)参
照；これらの文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする
）。

【００１２】 さらに、本発明のある種の化合物は、αｖβ３受容体とαｖβ５受容体の両方
に拮抗する。「αｖβ３／αｖβ５二重拮抗薬」と称されるこれら化合物は、骨
吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症
、黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌および転移性
腫瘍成長の阻害に有用である。

【００１３】 従って本発明の目的は、インテグリン受容体拮抗薬として有用な化合物を提供
することにある。

【００１４】 本発明の別の目的は、αｖβ３受容体拮抗薬として有用な化合物を提供するこ
とにある。

【００１５】 本発明のさらに別の目的は、αｖβ５受容体拮抗薬として有用な化合物を提供
することにある。

【００１６】 本発明のさらに別の目的は、αｖβ３／αｖβ５受容体二重拮抗薬として有用
な化合物を提供することにある。

【００１７】 本発明のさらに別の目的は、インテグリン受容体拮抗薬を含む医薬組成物を提
供することにある。

【００１８】 本発明のさらに別の目的は、本発明の医薬組成物の製造方法を提供することに
ある。

【００１９】 本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与すること
で、処置を必要とする哺乳動物においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する
方法を提供することにある。

【００２０】 本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症性
関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、癌および転移性腫瘍成長の阻害
に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。

【００２１】 本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物および医薬組成物
を提供することにある。

【００２２】 本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症性
関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、癌および転移性腫瘍成長の阻害
方法を提供することにある。

【００２３】 本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療方法を提供することにある。

【００２４】 上記および他の目的は、以下の詳細な説明から容易に理解されよう。

【００２５】 （発明の開示） 本発明は、下記式の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関する
ものである。

【００２６】

【化８】 式中、 前記式におけるプロピレン［（ＣＨ_２）_３］鎖のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子
は独立に、１個もしくは２個のＲ^３置換基で置換されていても良く； Ｗは、 Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子
を有する５員もしくは６員の単環式芳香族もしくは非芳香族環系（該環において
、環窒素原子は未置換であるか１個のＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子
は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）、および ９〜１４員の多環系（該多環系は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される
１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子は未置換であるか１個の
Ｒ^１置換基で置換されており、環炭素原子は未置換であるか１個もしくは２個の
Ｒ^１置換基で置換されている） からなる群から選択され； Ｙは、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され； Ｒ^２におけるもの以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は、１個または２
個のＲ^３置換基で置換されていても良く； Ｚは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有す
る５員もしくは６員の複素環系であり；その環系は、未置換であるかＲ^９からな
る群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；ただし、２個のＲ ^９ 置換基が同一炭素原子上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一体
となって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基を形成しており； Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキ
ル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル
、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_{１− ８} アルキル、アミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_{１− ３} アシルアミノＣ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１−６ アルキル）_ｐアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキ
シＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６ア
ルキル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_{１− ６} アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、水酸基、ヒドロキ
シＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１−８ アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１−８ア
ルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、（
アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_{１− ８} アルキルスルホニルアミノおよびＣ_１−８アルキルスルホニルアミノからなる
群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^１置換基
が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており
； 各Ｒ^２は独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル からなる群から選択され； Ｒ^２のアルキル基は、未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基によって置換され
ており； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個の
Ｒ^３置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基
を形成しており； Ｒ^３におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基によって置換
されており；ただし、各Ｒ^３の選択は、得られる化合物において、Ｒ^３が結合し
ている１個もしくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合するよう
な形で行われ； Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいはＲ^４とＲ^５とが、それらが結合してい
る炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており； Ｒ^４またはＲ^５におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基に
よって置換されており；ただし、Ｒ^４およびＲ^５それぞれの選択は、得られる化
合物において、Ｒ^４およびＲ^５が結合している炭素原子自体が１個以下のヘテロ
原子に結合するような形で行われ； Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキルおよび Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ からなる群から選択され； Ｒ^６およびＲ^７におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基に
よって置換されており；ただし、Ｒ^６およびＲ^７それぞれの選択は、得られる化
合物において、Ｒ^６およびＲ^７が結合している炭素原子自体が１個以下のヘテロ
原子に結合するような形で行われ； Ｒ^８は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレンおよび Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン からなる群から選択され； 各Ｒ^９は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノＣ_０−６アルキ
ル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルカルボニルアミノＣ_０−６アルキ
ル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルアミノスルホニオル（sulfonyol
）アミノＣ_０−６アルキル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルアミノカルボニルアミノＣ_０−６ アルキル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルコキシカルボニルアミノＣ_０−６アル
キル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択され； Ｒ^９におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基によって置換
されており； 各ｍは独立に０〜３の整数であり； 各ｎは独立に０〜３の整数であり； 各ｐは独立に０〜２の整数であり； 各ｒは独立に０〜３の整数であり； 各ｓは独立に０〜３の整数であり； 各ｔは独立に０〜３の整数である。

【００２７】 本発明はさらに、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成
物に関するものでもある。

【００２８】 本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものでもある。

【００２９】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、処置を
必要とする哺乳動物においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法に関す
るものでもある。

【００３０】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨吸収
、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、
血管新生、創傷治癒、癌および転移性腫瘍成長の阻害を行う方法に関するもので
もある。

【００３１】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨粗鬆
症を治療する方法に関するものでもある。

【００３２】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、インテグリン受容体拮抗薬として有用な化合物に関するものである
。本発明の代表的化合物は、以下の構造式によって表されるか、それの医薬的に
許容される塩である。

【００３３】

【化９】 式中、 前記式におけるプロピレン［（ＣＨ_２）_３］鎖のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子
は独立に、１個もしくは２個のＲ^３置換基で置換されていても良く； Ｗは、 Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子
を有する５員もしくは６員の単環式芳香族もしくは非芳香族環系（該環において
、環窒素原子は未置換であるか１個のＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子
は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）、および ９〜１４員の多環系（該多環系は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される
１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子は未置換であるか１個の
Ｒ^１置換基で置換されており、環炭素原子は未置換であるか１個もしくは２個の
Ｒ^１置換基で置換されている） からなる群から選択され； Ｙは、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され； Ｒ^２におけるもの以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は、１個または２
個のＲ^３置換基で置換されていても良く； Ｚは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有す
る５員もしくは６員の複素環系であり；その環系は、未置換であるかＲ^９からな
る群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；ただし、２個のＲ ^９ 置換基が同一炭素原子上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一体
となって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基を形成しており； Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキ
ル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル
、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_{１− ８} アルキル、アミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_{１− ３} アシルアミノＣ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１−６ アルキル）_ｐアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキ
シＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６ア
ルキル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_{１− ６} アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、水酸基、ヒドロキ
シＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１−８ アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１−８ア
ルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、（
アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_{１− ８} アルキルスルホニルアミノおよびＣ_１−８アルキルスルホニルアミノからなる
群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^１置換基
が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており
； 各Ｒ^２は独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル からなる群から選択され； Ｒ^２のアルキル基は、未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基によって置換され
ており； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個の
Ｒ^３置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基また
はシクロプロピル基を形成しており； Ｒ^３におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基によって置換
されており；ただし、各Ｒ^３の選択は、得られる化合物において、Ｒ^３が結合し
ている１個もしくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合するよう
な形で行われ； Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいはＲ^４とＲ^５とが、それらが結合してい
る炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており； Ｒ^４またはＲ^５におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基に
よって置換されており；ただし、Ｒ^４およびＲ^５それぞれの選択は、得られる化
合物において、Ｒ^４およびＲ^５が結合している炭素原子自体が１個以下のヘテロ
原子に結合するような形で行われ； Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキルおよび Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ からなる群から選択され； Ｒ^６およびＲ^７におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基に
よって置換されており；ただし、Ｒ^６およびＲ^７それぞれの選択は、得られる化
合物において、Ｒ^６およびＲ^７が結合している炭素原子自体が１個以下のヘテロ
原子に結合するような形で行われ； Ｒ^８は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレンおよび Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン からなる群から選択され； 各Ｒ^９は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノＣ_０−６アルキ
ル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルカルボニルアミノＣ_０−６アルキ
ル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルアミノスルホニオルアミノＣ_{０− ６} アルキル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルアミノカルボニルアミノＣ_０−６ アルキル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルコキシカルボニルアミノＣ_０−６アル
キル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択され； Ｒ^９におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基によって置換
されており； 各ｍは独立に０〜３の整数であり； 各ｎは独立に０〜３の整数であり； 各ｐは独立に０〜２の整数であり； 各ｒは独立に０〜３の整数であり； 各ｓは独立に０〜３の整数であり； 各ｔは独立に０〜３の整数である。

【００３４】 本発明の１実施態様においてＷは、１個もしくは２個の窒素原子を有する６員
の単環式芳香族または非芳香族環系であって、各非芳香族環窒素原子が１個のＲ ^１ 置換基によって置換されていても良く、各炭素原子が１個もしくは２個のＲ^１ 置換基によって置換されていても良いものであるか、あるいは ９〜１４員の多環系であって、その多環系がＮ、ＯおよびＳからなる群から選
択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子が未置換である
か１個のＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子が未置換であるか１個もしく
は２個のＲ^１置換基で置換されているものである。

【００３５】 本発明のこの実施態様のある群では、Ｗは下記のものである。

【００３６】

【化１０】 上記式中、Ｘは（ＣＨ_２）_０−２、ＯまたはＳである。

【００３７】 本発明のこの群の小群では、Ｗは下記のものである。

【００３８】

【化１１】

【００３９】 本発明のこの群の別の小群では、Ｗは下記のものである。

【００４０】

【化１２】

【００４１】 本発明の１実施態様において、Ｙは、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され、 Ｒ^２におけるもの以外のＹでの炭素原子は、１個もしくは２個のＲ^３置換基に
よって置換されていても良い。

【００４２】 本発明のこの実施態様の１群ではＹは、（ＣＨ_２）_ｍ、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（
ＣＨ_２）_ｎおよび（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎからなる群から選択され
、 Ｒ^２におけるもの以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は１個もしくは２
個のＲ^３置換基によって置換されていても良い。

【００４３】 本発明の１実施態様においてＺは、下記のものからなる群から選択される。

【００４４】

【化１３】

【００４５】 本発明のこの実施態様の１群においてＺは、下記のものからなる群から選択さ
れる。

【００４６】

【化１４】

【００４７】 本発明のこの群の１小群においてＺは、下記のものを表す。

【００４８】

【化１５】

【００４９】 本発明の１実施態様においてＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、水酸基、ニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され
る。

【００５０】 本発明のこの実施態様における１群ではＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０ アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメ
トキシからなる群から選択される。

【００５１】 本発明の１実施態様においてＲ^２は、 水素、 アリール、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルおよび Ｃ_１−８アルコキシカルボニル からなる群から選択される。

【００５２】 本発明のこの実施態様での１群においてＲ^２は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニルおよび アリールＣ_１−６アルキルスルホニル からなる群から選択される。

【００５３】 本発明の１実施態様においてＲ^３は、 水素、 フッ素、 トリフルオロメチル、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 水酸基、 オキソ、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニルおよび アミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択される。

【００５４】 本発明のこの実施態様での１群においてＲ^３は、 フッ素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 水酸基、 オキソおよび アリールアミノカルボニル からなる群から選択される。

【００５５】 本発明の１実施態様においてＲ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ− からなる群から選択される。

【００５６】 本発明のこの実施態様の１群において、Ｒ^５は水素であり、Ｒ^４は、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ− からなる群から選択される。

【００５７】 本発明のこの群の１小群において、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ水素であ
り、Ｒ^４は、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ− からなる群から選択される。

【００５８】 本発明の別の実施態様においてＲ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル からなる群から選択される。

【００５９】 本発明のこの実施態様の１群においてＲ^７は水素であり、Ｒ^６は、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ からなる群から選択される。

【００６０】 本発明のこの群の１小群においてＲ^４、Ｒ^５およびＲ^７はそれぞれ水素であり
、Ｒ^６は、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ からなる群から選択される。

【００６１】 本発明の１実施態様においてＲ^８は、水素、メチルおよびエチルからなる群か
ら選択される。

【００６２】 本発明のこの実施態様の１群においてＲ^８は水素である。

【００６３】 本発明の１実施態様においてＲ^９は独立に、水素およびＣ_１−８アルキルから
なる群から選択される。

【００６４】 本発明のこの実施態様の１群においてＲ^９は水素である。 本発明の１実施態様において、ｍは０〜２の整数である。 本発明の１実施態様において、ｎは０〜１の整数である。 本発明の１実施態様において、ｒは１〜２の整数である。 本発明の１実施態様において、ｓは０〜２の整数である。 本発明の１実施態様において、ｔは０〜２の整数である。

【００６５】 本発明のこの実施態様の１群において、ｔは０〜１の整数である。

【００６６】 本発明のある種の実施態様では化合物は、下記構造式に示した立体化学を有す
る。

【００６７】

【化１６】 式中、置換基Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ およびＲ^９ならびに添付文字ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは上記の通りである。

【００６８】 本発明のある種の実施態様では化合物は、下記構造式に示した立体化学を有す
る。

【００６９】

【化１７】 式中、置換基Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ およびＲ^９ならびに添付文字ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは上記の通りである。

【００７０】 インテグリン受容体拮抗薬として有用である本発明の化合物の例として以下の
ものが挙げられるが、これらは例示のためのものであって、本発明を限定するも
のではない。

【００７１】 ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ
ソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へキサン酸； ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ
ソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へキサン酸； ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ
ソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へキサン酸； ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ
ソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へキサン酸； ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５（Ｓま
たはＲ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ
−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へ
キサン酸； ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５（Ｒま
たはＳ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ
−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へ
キサン酸； ３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５（Ｒ）−メチル
−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
チリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−へキサン酸
； ３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−６−｛５（Ｒ）−メチル
−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
チリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−へキサン酸
； ３（ＲまたはＳ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−｛２−オ
キソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリ
ジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へキサン酸； ３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−｛５（Ｓ
またはＲ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝
へキサン酸；および ３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−｛５（Ｒ
またはＳ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝
へキサン酸； あるいはこれらの医薬的に許容される塩。

【００７２】 医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容され
る塩」を指す。しかしながら、本発明による化合物またはその化合物の医薬的に
許容される塩の製造においては、他の塩が有用な場合もある。「医薬的に許容さ
れる塩」という用語に含まれる塩基性化合物の塩とは、遊離塩基を好適な有機も
しくは無機酸と反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。
本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息
香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、
炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシ
レート（edisylate）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテー
ト、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylars
anilate）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒ
ドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩
、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチ
ルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート（napsyl
ate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ
酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸
塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン
酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレ
ート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸
塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な
医薬的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第
二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウ
ム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに
限定されるものではない。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される
有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、環状ア
ミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイ
ン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミ
ン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノー
ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、
グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、
リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン
樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。

【００７３】 本発明の化合物は、キラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物
、ジアステレオマー混合物として、さらには個々のジアステレオマーまたはエナ
ンチオマーとして得られる場合があり、それらの異性体は全て本発明に含まれる
。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方のエナンチオマーを含まな
い個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーは本発明の範囲に含まれ、さら
には、２個のエナンチオマーの全ての混合物も本発明に含まれる。さらには、本
発明の化合物の結晶多形体および水和物も本発明の範囲に含まれる。

【００７４】 本発明の範囲には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。そのようなプ
ロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官
能基誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、「投与」という用語
は、具体的に開示した化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した
後にin vivoで指定の化合物に変換する化合物による、記載の各種状態の治療を
含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の
方法については、例えばバンガードの編著に記載されている（″Design of Prod
rugs″, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985；当該文献は、引用によってその全
体的内容が本明細書に含まれるものとする）。これら化合物の代謝物には、本発
明の化合物を生体環境に導入した時に生成する活性化学種が含まれる。

【００７５】 「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系
、動物もしくはヒトの生理的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬品の
量を意味するものとする。

【００７６】 本明細書で使用される「インテグリン受容体拮抗薬」という用語は、αｖβ３
受容体またはαｖβ５受容体のいずれかに結合してそれに拮抗する化合物、ある
いはそれら受容体の組み合わせに結合して、それに拮抗する化合物（例：αｖβ
３／αｖβ５受容体二重拮抗薬）を指す。

【００７７】 本明細書で使用される「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させるプ
ロセスを指す。

【００７８】 「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０またはその範囲内のいずれかの
数の直鎖もしくは分岐アルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、エチ
ル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）
。

【００７９】 「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれか
の数の直鎖もしくは分岐アルケンを意味するものとする。

【００８０】 「アルキニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれか
の数の直鎖もしくは分岐アルキンを意味するものとする。

【００８１】 「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８またはその範囲内のいずれ
かの数の環状アルカンを意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チル）。

【００８２】 本明細書で使用される「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏまたは
Ｓから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜８員の完全飽和複
素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどがあるが、
これらに限定されるものではない。

【００８３】 本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、指定炭素数（例：Ｃ_{１− ５} アルコキシ）またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルコキ
シドを指す（すなわち、メトキシ、エトキシなど）。

【００８４】 本明細書で使用される「アリール」という用語は、１以上の芳香環を有する単
環式または多環式の系を指し、その単環式または多環式の系はＮ、ＯもしくはＳ
から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、その単環式ま
たは多環式の系は未置換であるか水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_{３− ８} シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、アミノＣ_{１ −８} アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８アルキル
、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_{１− ６} ジアルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒ
ドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、Ｃ_{１− ３} アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アル
コキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチ
ル、オキソまたはＣ_１−５アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以
上の基で置換されている。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジ
ル、ピリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、チエニル、
フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラン、オキサゾリル
、イソオキサゾリルおよびチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるもので
はなく、それらは未置換であるか水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_{３− ８} シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、アミノＣ_{１ −８} アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８アルキル
、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_{１ −６} ジアルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒ
ドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、Ｃ_{１− ３} アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アル
コキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチ
ル、オキソまたはＣ_１−５アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以
上の基で置換されている。好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜４個
の上記の置換基によってモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換されている。より好
ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜３個の上記の置換基によってモノ
、ジもしくはトリ置換されている。最も好ましくはアリール基は、未置換である
か、１〜２個の上記の置換基によってモノもしくはジ置換されている。

【００８５】 「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭語のいずれ
かが置換基の名称にある場合は必ず（例：アリールＣ_０−８アルキル）、それは
「アルキル」および「アリール」についての上記の限定を含むものと解釈するも
のとする。指定された炭素原子数（例：Ｃ_１−１０）は独立に、アルキル部分も
しくは環状アルキル部分における炭素原子数またはアルキルがその接頭語として
ある相対的に大きい方の置換基のアルキル部分における炭素原子数を指すものと
する。

【００８６】 「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが
上記で定義した通りであるアルキル部分を有し、アリールが上記で定義した通り
であるアリール部分を有するものである。アリールアルキルの例としては、ベン
ジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル
、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニル
エチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない
。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼ
ン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジン
などがあるが、これらに限定されるものではない。

【００８７】 本発明の化合物において、同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^１置換基が
、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成すること
ができる。

【００８８】 本発明の化合物において、同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^３置換基が
、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成することが
できる。そのような場合、得られる化合物において、Ｒ^３が結合している１個も
しくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合するという限定は適用
されない。さらに、本発明の化合物においては、同一の炭素原子上にある場合に
２個のＲ^３置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロ
ピル基を形成することができる。

【００８９】 本発明の化合物において、Ｒ^４とＲ^５とが、それらが結合している炭素原子と
一体となってカルボニル基を形成することができる。そのような場合、得られる
化合物において、Ｒ^４およびＲ^５が結合している炭素原子自体が１個以下のヘテ
ロ原子に結合するという限定は適用されない。

【００９０】 本発明の化合物において、同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^９置換基が
、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基を
形成することができる。

【００９１】 「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとす
る。

【００９２】 「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は
、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味するも
のとする。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味するものとする。

【００９３】 「置換（された）」という用語は、指定の置換基による置換程度が複数含まれ
ると考えるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合
、置換化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求置換基部分によって、１
箇所もしくは複数箇所で置換されていても良い。独立に置換されているという場
合、（２個以上の）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味する
。

【００９４】 本開示を通じて使用される標準的な命名法では、指定の側鎖の末端部分を最初
に記載し、次に結合箇所に向かって隣接する官能基を記載する。例えば、Ｃ_{１− ５} アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は、下記式のものに等しい
。

【００９５】

【化１８】

【００９６】 本発明の化合物を選択するに当たり、当業者であれば、化学構造の連結性につ
いての公知の原理に従って、各種置換基（すなわち、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９、ならびに下付文字ｍ、ｎ、ｐ
、ｒ、ｓおよびｔ）を選択すべきであることは明らかであろう。

【００９７】 本発明の代表的な化合物は、インテグリン受容体、特にαｖβ３および／また
はαｖβ５受容体に対してミクロモル以下の親和性を示すのが普通である。従っ
て、本発明の化合物は、骨吸収増加が原因であるかまたはそれが介在する骨状態
を患う哺乳動物であって、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に有用で
ある。医薬的に許容できる塩を含む薬理的に有効な量の当該化合物を哺乳動物に
投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。

【００９８】 本発明の化合物は、例えば骨粗鬆症の予防または治療のような処置が必要な場
合に、αｖβ３受容体に拮抗する上で有効な用量で投与する。

【００９９】 本発明のさらに別の例としては、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗
効果である方法がある。本発明の１例としては、αｖβ３拮抗効果が、骨吸収、
再狭窄、血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性関節炎、癌または転移性
腫瘍成長の阻害から選択される方法がある。好ましくはαｖβ３拮抗効果は、骨
吸収の阻害である。

【０１００】 本発明の１例は、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果である方法
である。より具体的には、αｖβ５拮抗効果は、再狭窄、血管新生、糖尿病性網
膜症、黄斑変性、炎症性関節炎、癌または転移性腫瘍成長の阻害から選択される
。

【０１０１】 本発明の例としては、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３／αｖβ５二重
拮抗効果である方法がある。詳細にはαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果は、骨吸
収、再狭窄、血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症関節炎、癌または転移
性腫瘍成長の阻害から選択される。

【０１０２】 本発明の例としては、αｖβ３拮抗効果が、骨吸収阻害；再狭窄阻害；血管新
生阻害；糖尿病性網膜症阻害；黄斑変性阻害；アテローム性動脈硬化および炎症
性関節炎の阻害；あるいは癌または転移性腫瘍成長の阻害から選択される方法が
ある。好ましくはαｖβ３拮抗効果は骨吸収阻害である。

【０１０３】 本発明のより詳細な例としては、上記のいずれかの化合物および医薬的に許容
される担体を含む医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれか
の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成
物がある。本発明のさらに別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に
許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。

【０１０４】 本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物におけるインテグ
リン受容体の拮抗が介在する状態の治療および／または予防方法であって、その
哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物を投与する段階を有してなる
方法である。好ましくはその状態は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜
症、黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌および転移
性腫瘍成長から選択される。より好ましくは、その状態は骨粗鬆症および癌から
選択される。最も好ましくはその状態は骨粗鬆症である。

【０１０５】 本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物においてインテ
グリン拮抗効果を誘発する方法であって、その哺乳動物に治療上有効量の上記の
いずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有してな
る方法がある。好ましくはインテグリン拮抗効果は、αｖβ３拮抗効果である。
より具体的にはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、アテローム性動
脈硬化阻害、血管新生阻害、糖尿病性網膜症阻害、黄斑変性阻害、炎症性関節炎
阻害、あるいは癌または転移性腫瘍成長の阻害から選択される。最も好ましくは
αｖβ３拮抗効果は骨吸収阻害である。別の形態としては、インテグリン拮抗効
果はαｖβ５拮抗効果あるいはαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果である。αｖβ
５拮抗効果の例としては、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管新生、糖尿病性
網膜症、黄斑変性、炎症性関節炎あるいは転移性腫瘍成長の阻害がある。

【０１０６】 本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における骨吸収の阻害方
法ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防方法であって、その哺乳動物に治
療上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与
する段階を有する方法である。

【０１０７】 本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における悪性の高カルシ
ウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関
節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニ
アおよび糖コルチコイド投与の治療方法であって、その哺乳動物に治療上有効量
の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を
有する方法である。

【０１０８】 本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の
治療および／または予防用医薬品の製造における、上記のいずれかの化合物の使
用がある。本発明のさらに別の例としては、骨吸収、癌、転移性腫瘍成長、再狭
窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性関節炎および／
または血管新生の治療および／または予防用の医薬品製造における上記のいずれ
かの化合物の使用がある。

【０１０９】 本発明のさらに別の例は、 ａ）有機ビスホスホン酸化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩もし
くはエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤； ｃ）アンドロゲン受容体調節剤； ｄ）細胞毒剤／抗増殖剤； ｅ）基質金属プロテイナーゼ阻害剤； ｆ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤； ｇ）ＶＥＧＦ阻害剤； ｈ）成長因子または成長因子受容体に対する抗体； ｉ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２またはＴｉｅ−１
の阻害剤； ｊ）カテプシンＫ阻害剤； ｋ）成長ホルモン分泌促進剤； ｌ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；および ｍ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルトラン
スフェラーゼ阻害薬またはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ
二重阻害薬などのプレニル化阻害薬；ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される有効成分をさらに含む組成物である（B. Millauer
et al., ″Dominant-Negative Inhibition of Flk-1 Suppresses the Growth of
Many Tumor Types in Vivo″, Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)参照；
その文献は引用によって、その全内容が本明細書に含まれるものとする）。

【０１１０】 好ましくは上記有効成分は、 ａ）有機ビスホスホン酸化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩もし
くはエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤； ｃ）アンドロゲン受容体調節剤； ｄ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；および ｅ）カテプシンＫ阻害剤；ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される。

【０１１１】 そのようなビスホスホン酸化合物の例としては、アレンドロン酸化合物（alen
dronate）、エチドロン酸化合物、パミドロン酸化合物（pamidronate）、リセド
ロン酸化合物（risedronate）、イバンドロン酸化合物（ibandronate）ならびに
それらの医薬的に許容される塩およびエステルなどがあるが、これらに限定され
るものではない。特に好ましいビスホスホン酸化合物は、アレンドロン酸化合物
、特にはアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物である。

【０１１２】 エストロゲン受容体調節剤の例としては、エストロゲン、プロゲステリン（pr
ogesterin）、エストラジオール、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラロキシ
フェン（raloxifene）およびタモキシフェンなどがあるが、これらに限定される
ものではない。

【０１１３】 細胞毒剤／抗増殖剤の例としては、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラス
チンおよびドキソルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【０１１４】 以前はカテプシンＯ２と呼ばれていたカテプシンＫは、システインプロテアー
ゼであり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９６／１３５
２３号；１９９６年３月３日発行の米国特許５５０１９６９号；および１９９８
年４月７日発行の米国特許５７３６３５７号（これらはいずれも、引用によって
その全内容が本明細書に含まれるものとする）に記載されている。システインプ
ロテアーゼ類、特にカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再形成な
どの多くの疾患状態に関連している。酸性ｐＨでカテプシン類は、Ｉ型コラーゲ
ンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン繊維
の分解を阻害することで破骨細胞性骨吸収を阻害できることから、骨粗鬆症など
の骨吸収疾患の治療において有用である。

【０１１５】 破骨細胞の頂端膜で認められるプロトンＡＴＰａｓｅは、骨吸収プロセスにお
いて重要な役割を果たすと報告されている。従ってそのプロトンポンプは、骨粗
鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防において有用である可能性のある
骨吸収阻害薬の設計における有望な標的となる（C. Farina et al., ″Selectiv
e inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone anti
resportive agents,″ DDT, 4: 163-172 (1999)参照）。

【０１１６】 アンドロゲン系ステロイドが男性および女性における骨質量の発達において何
らかの生理的役割を果たすこと、ならびにアンドロゲン類が骨に直接作用するこ
とを示す証拠が得られている。ヒト骨芽細胞様細胞系においてアンドロゲン受容
体が示されており、アンドロゲン類が骨細胞の増殖および分化を直接刺激するこ
とが明らかになっている。考察については、デービスの報告およびハンセンらの
報告を参照する（S. R. Davis, ″The therapeutic use of androgens in women
,″ J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 69: 177-184 (1999) and K. A. Hansen
and S. P. T. Tho,″Androgens and Bone Health,″ Seminars in Reproductive Endocrinology ,″ 16: 129-134 (1998)）。従ってアンドロゲン受容体調節剤は
、女性での骨損失の治療および予防において有用である可能性がある。

【０１１７】 本発明はさらに、本発明の化合物と骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な１以
上の薬剤との組み合わせに関するものでもある。例えば、本発明の化合物を有機
ビスホスホネート化合物、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節
剤、カテプシンＫ阻害剤または破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅなどの有効量の他
薬剤との組み合わせで効果的に投与することができる。

【０１１８】 本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での転移性腫瘍成長の治
療方法であって、治療上有効量の上記の化合物と細胞毒性／抗増殖性であること
が知られている１以上の薬剤とをその哺乳動物に投与する段階を有する方法があ
る。さらに本発明の化合物は、癌および転移性腫瘍成長の治療のために、放射線
療法と組み合わせて投与することもできる。

【０１１９】 さらに、本発明のインテグリンαｖβ３拮抗薬化合物は、カルシウムもしくは
リン酸代謝における障害および関連疾患の治療もしくは予防処置において、成長
ホルモン分泌促進剤との併用で投与して有効である場合がある。その疾患として
は、骨吸収低下が有効となり得る状態などがある。骨吸収低下は、吸収と形成の
間の均衡を改善するか、骨損失を低減するか、あるいは骨増加を生じるはずであ
る。骨吸収の低下により、溶骨性病変に関連する疼痛を緩和し、そのような病変
の発生率および／または成長を低下させることができる。そのような疾患には、
骨粗鬆症（エストロゲン欠乏性、固定化性、糖コルチコイド誘発および老人性な
ど）、骨形成異常、ページェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシ
ウム血症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿道結石、尿路結石、動脈
の硬直化（硬化症）、関節炎、滑液嚢炎、神経炎およびテタニーなどがある。骨
吸収の増加には、血漿中での病的に高いカルシウム濃度およびリン酸濃度を伴う
場合があり、それらはこの治療によって改善されると考えられる。同様に本発明
は、成長ホルモン欠乏の患者における骨量増加に有用であると考えられる。従っ
て好ましい組み合わせは、本発明のαｖβ３受容体拮抗薬と成長ホルモン分泌促
進剤の同時投与または交互投与であり、場合により有機ビスホスホン酸化合物、
好ましくはアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物を含む第３の成分を含有さ
せる。

【０１２０】 本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なっ
た時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤
で同時に投与することができる。従って本発明は、そのような同時投与法もしく
は交互投与法を全て含むものと理解すべきであり、「投与」という用語はそれに
従って解釈されるべきものである。インテグリン介在状態の治療に有用な他薬剤
と本発明の化合物との組み合わせの範囲には、原則的に、骨粗鬆症治療に有用な
医薬組成物との組み合わせが含まれることは明らかであろう。

【０１２１】 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で
含有するもの、ならびに直接もしくは間接に、指定量の指定成分の組み合わせか
ら得られるものを含むものである。

【０１２２】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を
含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳
濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に本発明の化合物は、静脈投
与（ボーラスまたは注入）、腹腔内投与、局所投与（例：点眼剤）、皮下投与、
筋肉投与もしくは経皮投与（例：膏薬）用の製剤で投与することもでき、それら
はいずれも、製薬分野の当業者には公知の製剤を用いるものである。有効である
が無毒性の量の所望の化合物をαｖβ３拮抗薬として用いることができる。

【０１２３】 本発明の化合物を使用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別
および医学的状態；治療対象状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機
能；ならびに使用する特定の化合物もしくはその塩などの各種要素に従って選択
される。通常の技術を有する医師、獣医もしくは臨床医であれば、その状態の予
防、処置もしくは進行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することが
できる。

【０１２４】 上記で示した効果を得るのに使用される本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ
／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／
日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場
合、組成物は好ましくは、治療対象患者への用量の対症的調節のために、有効成
分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０
、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇ含む錠剤の形で提供
する。医薬品は代表的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましく
は約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量
は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本
発明の化合物は、１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量
を１日２回、３回もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本
発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介しての経鼻的形態でま
たは当業者には公知の経皮膏薬の形態のものを用いる経皮経路を介して投与する
ことができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら投与は、投与
法を通じて間歇的ではなく、連続的なものとなる。

【０１２５】 本発明の方法においては、本明細書で詳細に説明した化合物を有効成分とする
ことができ、それは代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル
、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬実務に適合
する好適な医薬用希釈剤、賦形剤もしくは担体（本明細書ではこれらを総称して
「担体」材料と称する）と混合して投与する。

【０１２６】 例えば、錠剤もしくはカプセルの形での経口投与の場合、活性薬剤成分は、乳
糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシ
ウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの
経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。
液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水な
どの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることがで
きる。さらに、所望もしくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤およ
び着色剤も、混合物に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、
ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖類、コーン甘味剤、アカシ
ア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のガム、
カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これ
らの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化
ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベン
トナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【０１２７】 本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞など
のリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ
ール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質か
ら形成することができる。

【０１２８】 本発明の化合物はさらに、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクロ
ーナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、標的指向性（ta
rgetable）薬剤担体などの可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのよ
うなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプ
ロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド
−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポ
リリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグ
リコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン
、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒド
ロピラン類、ポリシアノアクリル酸化合物類およびヒドロゲルの架橋もしくは両
親媒性ブロック共重合体などの薬剤の徐放を行う上で有用なある種の生体分解性
ポリマー類と組み合わせることができる。

【０１２９】 以下の図式および実施例において、各種試薬の記号および略称は以下の意味を
有する。

【０１３０】 ＡｃＯＨ：酢酸 ＢＨ_３・ＤＭＳ：ボラン・ジメチルスルフィド ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウム・ヘキサフルオロホスフェート ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール ＣＨ_２Ｃｌ_２：塩化メチレン ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル ＣＨＣｌ_３：クロロホルム ＤＣＥ：１，２ジクロロエタン ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート ＤＩＢＡＨまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＰＦＮ：硝酸３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジン ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・
ＨＣｌ ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＥｔＯＨ：エタノール ＨＯＡｃ：酢酸 ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＭｅＯＨ：メタノール ＭＮＮＧ：１，１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン ＮＥｔ_３：トリエチルアミン ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＰＣＡ・ＨＣｌ：ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩 Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−活性炭触媒 Ｐｈ：フェニル ｐＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸 ＴＥＡ：トリエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン ＴＭＳ：トリメチルシリル。

【０１３１】 本発明の新規化合物は、適切な材料を用いて、以下の図式および実施例の手順
に従って製造することができ、以下の具体的な実施例によってさらに例示してあ
る。しかしながら、実施例に示した化合物は本発明と見なされる唯一の属を形成
するものと解釈すべきではない。さらに以下の実施例は、本発明の化合物の製造
についての詳細を示したものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件お
よび工程についての公知の変法を用いてこれら化合物を製造できることは容易に
理解できよう。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏単位である。

【０１３２】

【化１９】

【０１３３】 実施例１ ［３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ′−メチル−カルバモイル）−プロピル］−カルバ ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−２） ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸１−１（１０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）
をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣ（９９．４ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．６ｇ、４９．２ｍ
ｍｏｌ）およびＮＭＭ（５．４ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）
中で混合し、アルゴン下に終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ
）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、溶媒留去して、１−２を黄色油状物として得た。

【０１３４】

【化２０】

【０１３５】 ［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチル］−カル バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−３） ５−ブロモ−２−メトキシピリジン（７．６５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（１２５ｍｌ）溶液をアルゴン下−７８℃で撹拌しながら、それ
にブチルリチウム溶液（２．５Ｍ溶液１６．２ｍＬ）を加えた。５分後、１−２ （２．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を加え
た。１５分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を昇温させて
室温とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃
縮して油状物を得た。それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、２５％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１−３を油状物
として得た。

【０１３６】

【化２１】

【０１３７】 ６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン− ３−イル）−ヘキス−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−４） ジメチルホスホノ酢酸ｔ−ブチル（６．８６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液をアルゴン下−７８℃で撹拌しながら、それに
ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）（１．０Ｍ溶液３０．６ｍＬ）を加
えた。１５分後、１−３（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（３０ｍＬ）溶液を加え、反応液を昇温させて室温とし、４０℃まで加熱して１
時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで脱水した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。それ
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％から２５％酢酸エ
チル／ヘキサン）によって精製して、１−４およびそれのＺ異性体を得た。

【０１３８】

【化２２】

【０１３９】 ６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン− ３−イル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−５） １−４およびそれのＺ異性体の混合物（３．５ｇ）のメタノール（７５ｍＬ）
溶液を撹拌しながら、それに１０％パラジウム／炭素（７００ｍｇ）のエタノー
ル（１０ｍＬ）中スラリーを加えた。得られた懸濁液を、若干過圧の水素下に１
６時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下に濃縮して１−５を油状
物として得た。

【０１４０】

【化２３】

【０１４１】 ６−アミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸メチル エステル・２塩酸塩（１−６） １−５（１．５ｇ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、そ
れに塩化水素を吹き込んだ。１５分後、ガスの導入を停止し、反応混合物を昇温
させて室温として、３時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮して、２塩酸塩と
しての１−６を固体として得た。

【０１４２】

【化２４】

【０１４３】 １−（４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ヘキ サン−１，５−ジオン（１−８） ４−アセチル酪酸１−７（２５．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（２９．５ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を
−７８℃で撹拌しながら、それにピバロイルクロライド（２６．０ｍＬ、２１１
ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、混合物を昇温させて０℃として１．０時間経過
させ、再度冷却して−７８℃とした。（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキ
サゾリジノン（３７．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍ
Ｌ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎＢｕＬｉ（８４．５ｍＬ、２１１
ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を１０分間かけて滴下した。２０分後、得ら
れたリチウム試薬を、カニューレを用いて混合無水物に移し入れた。１０分後、
反応液を昇温させて０℃とし、１時間経過させた。混合物を酢酸エチルで希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで脱水した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、１−８を
固体として得た。それをエチルエーテルで磨砕し、濾過して、白色固体を得た。

【０１４４】

【化２５】

【０１４５】 ４（Ｓ）−ベンジル−３−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２ −イル）−ブチリル］−オキサゾリジン−２−オン（１−９） １−８（４５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１３．０ｍＬ
、２２３ｍｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに触媒
のｐ−トルエンスルホン酸（１２５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、水の共
沸除去を行いながら４時間にわたって強還流加熱した。混合物を冷却して室温と
し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。反応混合物を濾過し、
減圧下に濃縮して、１−９を黄色油状物として得た。それは静置していると結晶
化した。

【０１４６】

【化２６】

【０１４７】 ４（Ｓ）−ベンジル−３−｛２（Ｒ）−［２−（２−メチル−［１，３］ジオ キソラン−２−イル）−エチル］−ペント−４−エンオイル｝−オキサゾリジン −２−オン（１−１０） １−９（１９．３ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ
）溶液をアルゴン下に−７８℃で撹拌しながら、それにリチウムビス（トリメチ
ルシリルアミド）（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液７５．２ｍＬ）を２０分間
かけて加えた。さらに２０分後、臭化アリル（１４．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を
一気に加えた。２０分後、反応混合物を昇温させて０℃とした。３．５時間後、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。反応混合物を
濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、２５％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して
、１−１０を油状物として得た。

【０１４８】

【化２７】

【０１４９】 ３（Ｒ）−（４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボ ニル）−５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタナー ル（１−１１） １−１０（１６．０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）およびスダンＩＩＩ色素（１０ｍ
ｇ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、色素の色が
消えるまで（４５分間）、それにオゾンを吹き込み、その後溶液をアルゴンで０
．５時間パージした。トリフェニルホスフィン（１６．９ｇ、６４．３ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を昇温させて室温として３時間経過させた。反応混合物を減圧下
に濃縮し、得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、１０％から２０％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製して、１−１１を
油状物として得た。それは静置していると結晶化した。

【０１５０】

【化２８】

【０１５１】 ３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛３（Ｒ）−［２−（２− メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−２−オキソ−ピロリ ジン−１−イル｝−ヘキサン酸メチルエステル（１−１２） １−１１（５３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、１−６（４６０ｍｇ、１．４１
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）の１，
２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素ト
リアセトキシナトリウム（４４９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１
６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。
反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、３：０．３：０．３から８：０．８：０．８％
エタノール／水酸化アンモニウム／水の酢酸エチル溶液）によって精製して、１ −１２ をジアステレオマーの分離できない混合物として得た。

【０１５２】

【化２９】

【０１５３】 ３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−［２−オキソ−３（Ｒ）− （３−オキソ−ブチル）−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸メチルエステル （１−１３） １−１２（４４０ｍｇ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに
ｐ−トルエンスルホン酸（２７０ｍｇ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、次
に室温まで冷却して３時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物
を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。反応混合物を濾過し、減圧下
に濃縮して、１−１３を油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階
で用いた。

【０１５４】

【化３０】

【０１５５】 ３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキソ−３（Ｒ）− ［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル） −エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸メチルエステル（１−１５） ２−アミノ−３−ホルミルピリジン（１．４０ｍＬ）、１−１３（４２０ｍｇ
、１．０８ｍｍｏｌ）およびプロリン（１６２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら１４時間加熱還流し、冷却して室温とし
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。反応混合物を
濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、３：０．３：０．３から８：０．８：０．８％エタノール／
水酸化アンモニウム／水の酢酸エチル溶液）によって精製して、１−１４をジア
ステレオマーの分離できない混合物として得た。その混合物のメタノール（２０
ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに１０％パラジウム／炭素（８０ｍｇ）のエタ
ノール（２ｍＬ）中スラリーを加えた。得られた懸濁液を、若干過圧の水素下に
１６時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下に濃縮した。得られた
油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：０．３：０
．３から８：０．８：０．８％エタノール／水酸化アンモニウム／水の酢酸エチ
ル溶液）によって精製して、１−１５をジアステレオマーの分離できない混合物
として得た。

【０１５６】

【化３１】

【０１５７】 ３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキソ−３（Ｒ）− ［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル） −エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸（１−１６） １−１５（１９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を撹拌しながら
、それに水酸化リチウム・１水和物（７０ｍｇ）の水溶液（水７ｍＬ）を加え、
混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：３：３から５０：５：
５％エタノール／水酸化アンモニウム／水の酢酸エチル溶液）によって精製して
、１−１６をジアステレオマー混合物として得た。

【０１５８】

【化３２】

【０１５９】 ジアステレオマー１−１６ａおよび１−１６ｂを、下記の条件を用いるキラル
ＨＰＬＣによって分離して、第１の溶出異性体（１−１６ａ）および第２の溶出
異性体（１−１６ｂ）を得た。キラルパック（Chiralpak）ＡＤ２５×４．６ｃ
ｍカラム；６０：４０：０．５ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸、流量
：１．０ｍＬ／分。

【０１６０】 ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ ソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸（１−１６ａ ）

【０１６１】

【化３３】

【０１６２】 ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ ソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸（１−１６ｂ ）

【０１６３】

【化３４】

【０１６４】

【化３５】

【０１６５】 実施例２ １−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ヘキ サン−１，５−ジオン（２−１） ４−アセチル酪酸（１−７）（２５．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（２９．５ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶
液を−７８℃で撹拌しながら、それにピバロイルクロライド（２６．０ｍＬ、２
１１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、混合物を昇温させて０℃として１．０時間
経過させ、再度冷却して−７８℃とした。（Ｒ）−（−）−４−ベンジル−２−
オキサゾリジノン（３７．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０
０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎＢｕＬｉ（８４．５ｍＬ、２
１１ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を１０分間かけて滴下した。２０分後、
得られたリチウム試薬を、カニューレを用いて混合無水物に移し入れた。１０分
後、反応液を昇温させて０℃とし、１時間経過させた。混合物を酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、２− １ を固体として得た。それをエチルエーテルで磨砕し、濾過して、白色固体を得
た。

【０１６６】

【化３６】

【０１６７】 ４（Ｒ）−ベンジル−３−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２ −イル）−ブチリル］−オキサゾリジン−２−オン（２−２） ２−１（４５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１３．０ｍＬ
、２２３ｍｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに触媒
のｐ−トルエンスルホン酸（１２５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、水の共
沸除去を行いながら４時間にわたって強還流加熱した。混合物を冷却して室温と
し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。反応混合物を濾過し、
減圧下に濃縮して、２−２を黄色油状物として得た。それは静置していると結晶
化した。

【０１６８】

【化３７】

【０１６９】 ３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキソ−３（Ｓ）− ［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル） −エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸メチルエステル（２−３ａお よび２−３ｂ） １−１５について前述した方法に従って、２−２からエステルのジアステレオ
マー混合物を製造した。これらのエステルを、下記の条件を用いるキラルＨＰＬ
Ｃによって分離した。キラルパックＡＳ２５×２ｃｍカラム、８０：２０：０．
２ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン、流量：７ｍＬ／分。

【０１７０】 ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ ソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸メチルエステ ル（２−３ａ）

【０１７１】

【化３８】

【０１７２】 ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ ソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸メチルエステ ル（２−３ｂ）

【０１７３】

【化３９】

【０１７４】 ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ ソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸（２−４ａ） （２−３ａ）（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を撹拌しなが
ら、それに水酸化リチウム・１水和物（２０ｍｇ）の水溶液（水３ｍＬ）を加え
、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：３：３から５０：５
：５％エタノール／水酸化アンモニウム／水の酢酸エチル溶液）によって精製し
て、２−４ａを得た。

【０１７５】

【化４０】

【０１７６】 ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ ソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸（２−４ｂ） （２−３ｂ）（５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を撹拌しなが
ら、それに水酸化リチウム・１水和物（２０ｍｇ）の水溶液（水３ｍＬ）を加え
、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：３：３から５０：５
：５％エタノール／水酸化アンモニウム／水の酢酸エチル溶液）によって精製し
て、２−４ｂを得た。

【０１７７】

【化４１】

【０１７８】

【化４２】

【０１７９】 実施例３ ４（Ｒ）−ベンジル−３−｛４−メチル−２（Ｓ）−［２−（２−メチル−［ １，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−ペント−４−エンオイル｝−オ キサゾリジン−２−オン（３−１） ２−２（１８ｇ、５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を
アルゴン下−７８℃で撹拌しながら、それにリチウムビス（トリメチルシリルア
ミド）（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液７０．２ｍＬ）を２０分間かけて加え
た。さらに２０分後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（１４．６ｇ、１０８ｍ
ｍｏｌ）を一気に加えた。２０分後、反応混合物を昇温させて０℃とした。３．
５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。反
応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物（３−１）をそれ以上精
製せずに用いた。

【０１８０】 １（Ｒ）−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２（ Ｓ）−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］− ペンタン−１，４−ジオン（３−２） ３−１（１６．０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）およびスダンＩＩＩ色素（１０ｍｇ
）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、色素の色が消
えるまで（４５分間）、それにオゾンを吹き込み、その後溶液をアルゴンで０．
５時間パージした。トリフェニルホスフィン（１８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、
溶液を昇温させて室温として３時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、
得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から
１０％酢酸エチル／エタノール）によって精製して、３−２を油状物として得た
。それは静置していると結晶化した。

【０１８１】

【化４３】

【０１８２】 ６−アミノ−３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘ キサン酸エチルエステル（３−３） 最終脱保護段階でエタノールを代わりに用いることで、上記の方法と同様にし
て、１−５からラセミ体の３−３を製造して、３−３をそれのＨＣｌ塩として得
た。酢酸エチルと重炭酸塩との間で分配を行うことで遊離塩基を得て、分取キラ
ルＨＰＬＣ（キラルパックＡＳ；５０×５ｃｍカラム、８０：１０：０．１ヘキ
サン／エタノール／ジエチルアミン；流量：８０．０ｍＬ／分）によって第１の
溶出異性体を単離した。

【０１８３】

【化４４】

【０１８４】 ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５−メチ ル−３（Ｓ）−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エ チル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸エチルエステル（３ −４） ３−２（１．５５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および３−３（１．１ｇ、４．１３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５／１０ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それ
に水素化シアノホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を６０〜７０℃で６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）
によって精製して、３−４をジアステレオマー混合物として得た。

【０１８５】

【化４５】

【０１８６】 ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−［５−メチ ル−２−オキソ−３−（３−オキソ−ブチル）−ピロリジン−１−イル］−ヘキ サン酸エチルエステル（３−５） ３−４（１．１ｇ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにｐ−
トルエンスルホン酸（４７０ｍｇ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、次に室
温まで冷却した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで脱水した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、３−５を油
状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。

【０１８７】

【化４６】

【０１８８】 ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５−メチ ル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８ ］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン酸 エチルエステル（３−７ａ、３−７ｂ） ２−アミノ−３−ホルミルピリジン（３４１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、３− ５ （９００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびプロリン（３２２ｍｇ、２．８０ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら４時間加熱還流し、冷却
して室温とした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。
反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、３：０．３：０．３から８：０．８：０．８％
エタノール／水酸化アンモニウム／水の酢酸エチル溶液）によって精製して、３ −６ をジアステレオマーの分離できない混合物として得た。３−６の混合物のメ
タノール（４０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに１０％パラジウム／炭素（１
５０ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）中スラリーを加えた。得られた懸濁液を、若
干過圧の水素下に１６時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下に濃
縮した。得られた油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、３：０．３：０．３から８：０．８：０．８％エタノール／水酸化アンモニウ
ム／水の酢酸エチル溶液）によって精製して、３−７をジアステレオマーの２：
１混合物として得た。

【０１８９】

【化４７】

【０１９０】 これらのジアステレオマーを、下記の条件を用いてキラルＨＰＬＣによって分
離した。キラルパックＯＤ２５×４．６ｃｍカラム、８０：２０：０．１ヘキサ
ン／２−プロパノール／ジエチルアミン、流量：１．０ｍＬ／分。主成分の異性
体（３−７ａ）が最初に溶出し、次に第２の異性体（３−７ｂ）が溶出した。

【０１９１】 ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５（Ｒま たはＳ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル ｝−ヘキサン酸（３−８ａ） ３−７ａ（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を撹拌しながら
、それに水酸化リチウム・１水和物（８５ｍｇ）の水溶液（水７ｍＬ）を加え、
混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：３：３から５０：５：
５％エタノール／水酸化アンモニウム／水の酢酸エチル溶液）によって精製して
、３−８ａを得た。

【０１９２】

【化４８】

【０１９３】 ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５（Ｓま たはＲ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル ｝−ヘキサン酸（３−８ｂ） ３−７ｂ（５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、
それに水酸化リチウム・１水和物（２０ｍｇ）の水溶液（水３ｍＬ）を加え、混
合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：３：３から５０：５：５
％エタノール／水酸化アンモニウム／水の酢酸エチル溶液）によって精製して、 ３−８ｂ を得た。

【０１９４】

【化４９】

【０１９５】

【化５０】

【０１９６】 実施例４ （３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５（Ｒ）−メチル−２− オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル（４−２） ４−１（１９９８年３月５日公開のＷＯ９８／０８８４０（引用によってその
全内容が本明細書に含まれる）に記載の方法に従って製造）（６．７ｇ、３１．
３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ナトリウムビス（トリメ
チルシリルアミド）（３４．４ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ；１Ｍ／ＴＨＦ）を滴下
した。２０分後、ブロモ酢酸メチル（３．５５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を滴下
した。さらに２０分後、混合物を昇温させて０℃とし、飽和塩化アンモニウム水
溶液５０ｍＬを加えた。分液を行い、水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機
抽出液を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を留去した後、残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て精製して、４−２を無色油状物として得た。

【０１９７】

【化５１】

【０１９８】 ［３−（３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５（Ｒ）−メチル −２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸 ジメチルエステル（４−３） ジメチルホスホン酸メチル（１．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍ
Ｌ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（４．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ；
２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。１０分後、４−２（１．０ｇ、３．４９ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を滴下した。さらに２０分後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。ＴＨＦを減圧下に留去し、得られた混合物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を留去した後、残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５％塩化メチレン／メタノール）によ
って精製して、４−３を無色油状物として得た。

【０１９９】

【化５２】

【０２００】 ｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−ブト−３ −エンイル］−５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル｝ −カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−４） ４−３（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．
７５ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（製
造については、米国特許６０４８８６１号（引用によって全体が本明細書に含ま
れる）を参照）（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、８０〜８５℃で３時間加熱し、冷却して室
温とした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶
媒留去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：
５％酢酸エチル／メタノール）によって精製して、４−４を無色油状物として得
た。

【０２０１】

【化５３】

【０２０２】 ｛１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル） −ブト−３−エンイル］−５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ ）−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−５） （Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（４．４７ｍＬ、１Ｍト
ルエン溶液）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにボラン−
ジメチルスルフィド溶液（０．４５ｍＬ、１０Ｍ）を加え、得られた溶液を室温
で４０分間撹拌した。この溶液を、４−４（５８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に撹拌下−４０℃で加え、反応混合物を３時間撹拌した
。メタノール（２ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１酢酸エチル／ヘキサン）
によって精製して、４−５を無色油状物として得た。

【０２０３】

【化５４】

【０２０４】 ６−（３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５（Ｒ）−メチル− ２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン− ３−イル）−ヘキス−４−エン酸エチルエステル（４−６） ４−５（４００ｍｇ）およびプロピオン酸（５ｍｇ）のオルト酢酸トリエチル
（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、１３０℃で２時間加熱し、冷却して室温とした
。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒留去後、残
留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３酢酸エチル／
ヘキサン）によって精製して、４−６を無色油状物として得た。

【０２０５】

【化５５】

【０２０６】 ６−（３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５（Ｒ）−メチル− ２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン− ３−イル）−ヘキサン酸エチルエステル（４−７） ４−６（２５０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに
１０％Ｐｄ／炭素（９０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液を加えた。得られ
た懸濁液を水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。混合物をセライト濾過した。溶
媒を留去して、４−７を無色油状物として得た。

【０２０７】

【化５６】

【０２０８】 ６−（３（Ｓ）−アミノ−５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１− イル）−３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸エチル エステル・２塩酸塩（４−８） ４−７（２４０ｍｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、
それに塩化水素ガスを０．５時間吹き込んだ。溶液を昇温させて室温とし、減圧
下に濃縮した。得られた固体を真空ポンプ吸引して、２塩酸塩（４−８）を得た
。

【０２０９】

【化５７】

【０２１０】 ３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５（Ｒ）−メチル −２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ チリジン−２−イル−メチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン 酸エチルエステル（４−９） ４−８（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０ｍＬ、０
．５７ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−カルボキシアルデヒド（製造については、米国特許６０４８８６１号参
照）（９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）懸濁
液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１８２ｍｇ
、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１．５時間撹拌した。反応混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶
媒留去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：
５：０．５：０．５％酢酸エチル／エタノール／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）によって
精製して、４−９を無色油状物として得た。

【０２１１】

【化５８】

【０２１２】 ３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５（Ｒ）−メチル −２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ チリジン−２−イル−メチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン 酸（４−１０） ４−９（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、
それに水酸化リチウム・１水和物（６０ｍｇ）の水溶液（水６ｍＬ）を加え、混
合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：３：３から５０：５：５
％エタノール／水酸化アンモニウム／水の酢酸エチル溶液）によって精製して、 ４−１０ を白色固体として得た。

【０２１３】

【化５９】

【０２１４】

【化６０】

【０２１５】 実施例５ ｛１−［４−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−ブト−３ −エンイル］−５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル｝ −カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−１） ４−３（２．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．
２ｍｍｏｌ）および２−メチル−ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（製造
については、米国特許６０４８８６１号参照）（０．８１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、６０〜６５℃で３時間加熱し、
冷却して室温とした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過した。溶媒留去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、９５：５％酢酸エチル／メタノール）によって精製して、５−１を白色泡状
物として得た。

【０２１６】

【化６１】

【０２１７】 ｛１−［２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ブト −３−エンイル］−５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イ ル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−２） （Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（６．４ｍＬ、１Ｍトル
エン溶液）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにボラン−ジ
メチルスルフィド溶液（０．６４ｍＬ、１０Ｍ）を加え、得られた溶液を室温で
４０分間撹拌した。この溶液を、５−１（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（３０ｍＬ）溶液に撹拌下−４０℃で加え、反応混合物を３時間撹拌した。
メタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１酢酸エチル／メタノール）
によって精製して、５−２を無色油状物として得た。

【０２１８】

【化６２】

【０２１９】 ６−（３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５（Ｒ）−メチル− ２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン− ５−イル）−ヘキス−４−エン酸エチルエステル（５−３） ５−２（３００ｍｇ）およびプロピオン酸（５ｍｇ）のオルト酢酸トリエチル
（６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、１４０℃で３時間加熱し、冷却して室温とした
。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒留去後、残
留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１酢酸エチル／
メタノール）によって精製して、５−３を黄褐色泡状物として得た。

【０２２０】

【化６３】

【０２２１】 ６−（３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５（Ｒ）−メチル− ２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン− ５−イル）−ヘキサン酸エチルエステル（５−４） ５−３（１８０ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに１
０％Ｐｄ／炭素（６０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液を加えた。得られた
懸濁液を水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。混合物をセライト濾過した。溶媒
を留去して、５−４を油状物として得た。

【０２２２】

【化６４】

【０２２３】 ６−（３（Ｓ）−アミノ−５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１− イル）−３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ヘキサン酸エチル エステル・２塩酸塩（５−５） ５−４（１８０ｍｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、
それに塩化水素ガスを０．５時間吹き込んだ。溶液を昇温させて室温とし、減圧
下に濃縮した。得られた固体を真空ポンプ吸引して、２塩酸塩（５−５）を得た
。

【０２２４】

【化６５】

【０２２５】 ３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−６−｛５（Ｒ）−メチル −２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ チリジン−２−イル−メチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン 酸エチルエステル（５−６） ５−５（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍＬ、０
．４４ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−カルボキシアルデヒド（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，２−ジク
ロロエタン（４ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素トリアセトキ
シナトリウム（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１．
５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濾過した。溶媒留去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、９５：５：０．５：０．５％酢酸エチル／エタノール／ＮＨ _４ ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して、５−６を無色油状物として得た。

【０２２６】

【化６６】

【０２２７】 ３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−６−｛５（Ｒ）−メチル −２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ チリジン−２−イル−メチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ヘキサン 酸（５−７） ５−６（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液を撹拌しなが
ら、それに水酸化リチウム・１水和物（４５ｍｇ）の水溶液（水４．５ｍＬ）を
加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：３：３から５０
：５：５％エタノール／水酸化アンモニウム／水の酢酸エチル溶液）によって精
製して、５−７を白色固体として得た。

【０２２８】

【化６７】

【０２２９】 実施例６ ３（ＲまたはＳ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−｛２−オ キソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリ ジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝ヘキサン酸 ６−アミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸メチル
エステル・２塩酸塩（１−６）に代えて６−アミノ−３−（２−メトキシ−ピリ
ミジン−５−イル）−ヘキサン酸メチルエステル・２塩酸塩を用いた以外、図式
２に示した実施例２と同様にして、標題化合物を製造した。

【０２３０】 実施例７ ３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−｛５（Ｓ またはＲ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒド ロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝ ヘキサン酸および３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル） −６−｛５（ＲまたはＳ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７， ８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジ ン−１−イル｝ヘキサン酸 ６−アミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸エチル
エステル（３−３）に代えて６−アミノ−３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−
ピリミジン−５−イル）−ヘキサン酸エチルエステルを用いた以外、図式３に示
した実施例３と同様にして、標題化合物を製造した。

【０２３１】

【化６８】

【０２３２】 Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（Ａ−２ ） 酸Ａ−１（４．３９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．４９ｇ、３７．
２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の０℃溶液を
攪拌しながら、それに塩化ピプシル（１０．３４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え
た。約５分後、ＮａＯＨ（１．４９、３７．２ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ １５ｍＬに
溶かしたものを加えてから、冷却浴を外した。２．０時間後、反応混合物を濃縮
した。残留物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を
冷却して０℃とし、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して
、Ａ−２を白色固体として得た。

【０２３３】

【化６９】

【０２３４】 ２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ− ３） ＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）の攪
拌溶液を０℃とし、それにＢｒ_２（１．３０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を１０分
間かけて滴下した。約５分後、酸Ａ−２（９．９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ
ＯＨ（２．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）を合わせ、冷
却して０℃とし、それを上記反応液に１回で加えた。０℃で２０分間攪拌後、反
応液を加熱して９０℃とし、３０分間経過させ、再度冷却して０℃とした。濃Ｈ
Ｃｌを滴下することでｐＨを約７に調節した。固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄
し、減圧乾燥して、酸Ａ−３を白色固体として得た。

【０２３５】

【化７０】

【０２３６】 ２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル 塩酸塩（Ａ−４） 酸Ａ−３（４．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に
、０℃で１０分間ＨＣｌガスを急速に吹き込んだ。冷却浴を外し、反応液を加熱
して６０℃とした。１８時間後、反応液を濃縮して、エステルＡ−４を白色固体
として得た。

【０２３７】

【化７１】

【０２３８】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（Ａ− ５ａ） エステルＡ−５（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）（製造については、米国特
許５７４１７９６号（１９９８年４月２１日）の図式２９（中間体２９−３）参
照）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）およびＥｔＯＨの混合物を１気圧Ｈ_２下に
攪拌した。２０時間後、反応液をセライト層濾過し、濃縮して、エステルＡ−５ ａ を褐色油状物として得た。

【０２３９】

【化７２】

【０２４０】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（Ａ− ６） エステルＡ−５ａ（６２５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍ
Ｌ）懸濁液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応液を濃縮して、酸Ａ− ６ を黄褐色固体として得た。

【０２４１】

【化７３】

【０２４２】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル（Ａ−７） 酸１５−６（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、アミンＡ−４（６８６ｍｇ、
１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２
５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６３２μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）およ
びＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、約２０時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから５％イソプロパノー
ル／ＥｔＯＡｃ）によって、アミドＡ−７を白色固体として得た。

【０２４３】

【化７４】

【０２４４】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−ヨードフェニル−スルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−８） エステルＡ−７（２００ｍｇ、０．３２１３ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（
３０ｍＬ）の溶液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応混合物を濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡｃ／
ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）によって、酸Ａ−８を白色固体として得た。

【０２４５】

【化７５】

【０２４６】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル）ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ− ９） ヨウ化物Ａ−８（７０ｍｇ、０．１１７８ｍｍｏｌ）、［（ＣＨ_３）_３Ｓｎ］ _２ （４９μＬ、０．２３５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ）および
ジオキサン（７ｍＬ）の溶液を加熱して９０℃とした。２時間後、反応液を濃縮
し、分取ＨＰＬＣ（デルタパック（Delta-Pak）Ｃ_１８ １５μＭ １００Å、４
０×１００ｍｍ；９５：５から次に５：９５Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）精製を行って
、トリフルオロ酢酸塩を得た。その塩をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＮＨ_４ ＯＨ（５滴）で処理し、凍結乾燥して、アミドＡ−９を白色固体として得た。

【０２４７】

【化７６】

【０２４８】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −４−^１２５ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−１０）
５ｍＣｉのＮａ^１２５Ｉ（Amersham, IMS30）の輸送用瓶にヨウ素玉（Pierce
）を入れ、室温で５分間攪拌した。Ａ−９ ０．１ｍｇの１０％Ｈ_２ＳＯ_４／Ｍ
ｅＯＨ（０．０５ｍＬ）溶液を調製し、直ちにＮａ^１２５Ｉ／ヨウ素玉瓶に加え
た。室温で３分間攪拌後、ＮＨ_４ＯＨ約０．０４〜０．０５ｍＬを加えて、反応
混合物をｐＨ６〜７とした。全反応混合物をＨＰＬＣに注入して精製した［Ｖｙ
ｄａｃペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、３０分間かけての
１０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０
％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）への直線勾配
、１ｍＬ／分］。この条件下でのＡ−１０の保持時間は１７分である。放射能の
大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約１ｍＣｉのＡ− １０ を得た。それをＡ−８の標品とともにＨＰＬＣ分析で同時に溶離させた。

【０２４９】

【化７７】

【０２５０】 ２（Ｓ）−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−｛４−［２−（ ５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（Ｂ−２） Ｂ−１（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ；製造については、米国特許５７４１
７９６号参照）、Ａ−４（０．３４３ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．
１７９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）
、ＮＭＭ（０．３１６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）お
よびＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し
、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、
濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（７０：２５：５
ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を行って、Ｂ−２を白色固体として得た。

【０２５１】

【化７８】

【０２５２】 ２（Ｓ）−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−｛４−［２−（ ５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（Ｂ−３） Ｂ−２（０．３８ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）
の混合物を６０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、
残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５：１０：１：１から１
５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）を行って、Ｂ− ３ を白色固体として得た。

【０２５３】

【化７９】

【０２５４】 ３−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン −２−イル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−２（Ｓ）−（４−トリメチルス タンニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸（Ｂ−４） Ｂ−３（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（０．
０６５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４およびジオキサン（１０
ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮
し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（５０：１０：
１：１から２５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）を
行って、Ｂ−４を白色固体として得た。

【０２５５】

【化８０】

【０２５６】 ２（Ｓ）−（４−^１２５ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−｛４−［ ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）− エチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（Ｂ−５） Ｎａ^１２５Ｉ（１０ｍＣｉ、Amersham, IMS300）の輸送用瓶に、撹拌子、メタ
ノール（０．０５ｍＬ）およびヨウ素玉（Pierce）を入れ、室温で５分間攪拌し
た。Ｂ−４（約０．１ｍｇ）のメタノール（０．０４ｍＬ）溶液を調製し、一部
（０．０２ｍＬ）をＨ_２ＳＯ_４（０．００５ｍＬ）のメタノール（０．０２５ｍ
Ｌ）中混合液に加え、その溶液を直ちにＮａ^１２５Ｉ／ヨウ素玉瓶に加えた。室
温で２分間攪拌後、ＮＨ_４ＯＨ（０．０４〜０．０５ｍＬ）で反応停止し、全反
応混合物をＨＰＬＣに注入して精製した［Ｖｙｄａｃペプチド−蛋白Ｃ−１８カ
ラム、４．６×２５０ｍｍ、２０分間かけての１０％アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（
０．１％ＴＦＡ）から９０％アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）への直
線勾配、１ｍＬ／分］。この条件下でのＢ−５の保持時間は１６分である。放射
能の大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約１ｍＣｉの Ｂ−５ を得た。それをＢ−３の標品とともにＨＰＬＣ分析で同時に溶離させた。

【０２５７】 装置：分析および分取ＨＰＬＣは、レオダイン（Rheodyne）７１２５インジェ
クタを搭載した０．１ｍＬヘッドを有するウォーターズ（Waters）の装置（600E
Powerline Multi Solvent Delivery System）およびギルソン（Gilson）のＦＣ
２０３微量フラクションコレクタを搭載したウォーターズの９９０フォトダイオ
ードアレイ検出器を用いて行った。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダック（
Vydac）ペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）を、Ｃ−１８ブ
ラウンリー（Brownlee）モジュール保護カラムとともに使用した。ＨＰＬＣ分析
に使用したアセトニトリルは、フィッシャーオプティマ（Fisher Optima）用で
あった。使用したＨＰＬＣ放射能検出器は、ベックマン（Beckman）１７０放射
性同位元素検出器であった。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダックＣ−１８
蛋白およびペプチドカラム（３．９×２５０ｍｍ）を使用した。放射能溶液は、
スピードバック（Speedvac）真空遠心機を用いて濃縮した。ヒューレットパッカ
ード（Hewlett Packard）８４５２Ａ型ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ分光光度
計を用いて、較正曲線および化学濃度を測定した。サンプルの放射能は、パッカ
ード（Packard）Ａ５５３０ガンマカウンタで測定した。

【０２５８】 本発明の化合物のαｖβ３およびαｖβ５結合ならびに骨吸収阻害活性の測定
に用いた試験方法について以下に記載する。

【０２５９】 骨吸収−孔（ＰＩＴ）アッセイ 破骨細胞が骨吸収を行っている時は、その細胞が作用している骨の表面に孔を
形成し得る。従って、化合物が破骨細胞を阻害する能力を調べる場合、阻害化合
物が存在している場合での破骨細胞の上記吸収孔形成能力を測定するのが有用で
ある。

【０２６０】 ウシ大腿骨幹の６ｍｍ円柱からの厚さ２００μｍの連続断面片を、低速ダイヤ
モンドノコ（Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II）によって切り取る。骨切
片を蓄積し、１０％エタノール溶液に入れ、用時まで冷蔵する。

【０２６１】 実験に先だって、ウシ骨切片をＨ_２Ｏ中で各２０分間、２回超音波処理する。
清浄となった切片を９６ウェルプレートに入れて、２列の対照と各薬剤用量につ
いて１列とを使えるようにする。各列が３連または４連の培養を示す。９６ウェ
ルプレートに入れた骨切片をＵＶ照射によって滅菌する。破骨細胞とのインキュ
ベーションに先だって、５％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマ
イシンを含むｐＨ６．９のαＭＥＭ（０．１ｍＬ）を加えることで、骨切片を水
和させる。

【０２６２】 ７〜１４日齢ウサギ（New Zealand White Hare）からの長骨を切り取り、軟組
織を清浄化し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むαＭＥＭに入れる。細片が＜１ｍｍ
となるまで鋏を用いて骨を刻み、容量２５ｍＬで５０ｍＬ管に移し入れる。管を
手で６０回ゆっくり振盪し、１分間組織を沈降させ、上清を除去する。追加の培
地２５ｍＬを組織に加え、再度振盪する。第２の上清を第１の上清と合わせる。
赤血球以外の細胞数をカウントする（代表的には細胞約２×１０^７個／ｍＬ）。
５％ウシ胎仔血清、１０ｎＭ １，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３およびペニシリン−スト
レプトマイシンを含むαＭＥＭ中、５×１０^６／ｍＬからなる細胞懸濁液を調製
する。ウシ骨切片（２００ｍｍ×６ｍｍ）に２００ｍＬずつを加え、加湿５％Ｃ
Ｏ_２雰囲気下、３７℃で２時間インキュベートする。培地を微量ピペッタで丁寧
に除去し、被験化合物を含む新鮮な培地を加える。培養液を４８時間インキュベ
ートし、培地についてのクロスラップス（Crosslaps；Herlev, Denmark）によっ
てｃ−テロペプチド（Ｉ型コラーゲンのａ１鎖の断片）のアッセイを行う。

【０２６３】 ウシ骨切片を２０〜２４時間破骨細胞に曝露し、染色処理する。各骨切片から
組織培地を除去する。各ウェルをＨ_２Ｏ２００ｍＬで洗浄し、骨切片を２．５％
グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコジル酸（ｐＨ７．４）中で２０分間固定する
。固定後、０．２５Ｍ ＮＨ_４ＯＨ存在下での２分間の超音波処理と次にＨ_２Ｏ
中での１５分間の超音波処理２回によって細胞残滓を除去する。骨切片を直ちに
、濾過した１％トルイジンブルーおよび１％ホウ砂によって６〜８分間染色する
。

【０２６４】 骨切片を乾燥した後、吸収孔を試験切片および対照切片でカウントする。偏光
ニコンＩＧＳフィルターキューブを用いるマイクロフォト（Microphot）Ｆｘ（
ニコン）蛍光顕微鏡で見る。試験用量結果を対照と比較し、各被験化合物につい
て得られるＩＣ_５０値を求める。

【０２６５】 このアッセイからのデータを哺乳動物（ヒトを含む）疾患状態に外挿すること
が適切であることは、サトウらの報告に記載の内容によって裏付けられている（
Sato, M. et al., Journal of Bone and Mineral Research, Vol.5, No.1, 1990
）；この報告の内容は全て、引用によって本明細書に含まれるものとする）。そ
の論文では、ある種のビスホスホネート類を臨床的に用いて、それがページェッ
ト病、悪性高カルシウム血症、骨代謝によって生じる溶骨性病変、固定化もしく
は性ホルモン欠乏による骨損失に有効であるように思われることが記載されてい
る。次に、上記の吸収孔アッセイでそれらと同じビスホスホネートについて試験
を行って、それらの公知の有用性とアッセイにおける陽性の成績との間の相関を
確認する。

【０２６６】 ＥＩＢアッセイ デュオンらの報告（Duong et al., J.Bone Miner.Res., 8:S 378 (1993)）に
は、ヒトインテグリンαｖβ３を発現する系について記載されている。エキスタ
チン（echistatin；欧州特許公開３８２４５１号）などのインテグリンすなわち
含ＲＧＤ分子に対する抗体は骨吸収を効果的に遮断し得ることから、インテグリ
ンが骨基質への破骨細胞の付着を刺激することが示唆されている。

【０２６７】 反応混合物： １．ＴＢＳ緩衝液１７５μＬ（５０ｍＭＴｒｉｓ・ＨＣｌ ｐＨ７．２、１５
０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２） ２．細胞抽出物２５ｍＬ（１００ｍＭオクチルグルコシド緩衝液で希釈して、
２０００ｃｐｍ／２５μＬとする） ３．^１２５Ｉ−エキスタチン（２５μＬ／５００００ｃｐｍ）（ＥＰ３８２４
５１号参照） ４．緩衝液（全結合）または未標識エキスタチン（非特異的結合）２５μＬ。

【０２６８】 次に、反応混合物を室温で１時間インキュベーションした。未結合および結合
αｖβ３を、濾過（Skatron Cell Harvester使用）によって分離した。次に、フ
ィルター（予め１．５％ポリエチレンイミンで１０分間濡らしたもの）を洗浄緩
衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２／ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．２）
で洗浄した。そして、γ−カウンタでフィルターのカウンティングを行った。

【０２６９】 ＳＰＡＶ３アッセイ 材料： １．小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ（Scintillation Proximity Be
ads（ＳＰＡ）；Amersham） ２．オクチルグルコピラノシド(Calbiochem） ３．ＨＥＰＥＳ（Calbiochem） ４．ＮａＣｌ（Fisher） ５．ＣａＣｌ_２（Fisher） ６．ＭｇＣｌ_２（SIGMA） ７．フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）（SIGMA） ８．オプティプレート（Optiplate；PACKARD） ９．化合物Ａ−１０（比放射能５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ） １０．被験化合物 １１．精製インテグリン受容体：αｖβ３は、ピテラの方法（Pytela, Method
s in Enzymology, 144:475, 1987）に従ってαｖβ３（Duong et al., J.Bone M in. Res ., 8:S378, 1993）を過剰発現する２９３個の細胞から精製した。

【０２７０】 １２．結合緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ ＮａＣ
ｌ、１ｍＭ Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ １３．オクチルグルコシドの５０ｍＭ結合緩衝液溶液：５０−ＯＧ緩衝液。

【０２７１】 手順： １．ＳＰＡビーズの前処理 凍結乾燥ＳＰＡビーズ５００ｍｇを最初に５０−ＯＧ緩衝液２００ｍＬで４回
、結合緩衝液１００ｍＬで１回洗浄し、結合緩衝液１２．５ｍＬに再度懸濁させ
た。

【０２７２】 ２．ＳＰＡビーズと受容体との混合物の調製 各アッセイ管中で、前処理したビーズ２．５μＬ（４０ｍｇ／ｍＬ）を、結合
緩衝液９７．５μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２０ｍＬに懸濁させた。精製受容体
５ｍＬ（約３０ｎｇ／μＬ）をビーズの懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した
。混合物を４℃でベックマンの遠心管（Beckman GPR Benchtop遠心管）中２５０
０ｒｐｍにて１０分間遠心した。得られたペレットを結合緩衝液５０μＬおよび
５０−ＯＧ緩衝液２５μＬに再懸濁させた。

【０２７３】 ３．反応 以下のものを、相当するウェル中のオプティプレートにこの順序で加えた。

【０２７４】 （ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５μＬ） （ｉｉ）以下のそれぞれを２５μＬ：被験化合物、全結合用の結合緩衝液、ま
たは非特異的結合用のＡ−８（最終濃度１μＭ） （ｉｉｉ）結合緩衝液中のＡ−１０（２５μＬ、最終濃度４０ｐＭ） （ｉｖ）結合緩衝液（１２５μＬ） （ｖ）各プレートをプレートシーラー（PACKARD）で密封し、４℃で振盪しな
がら終夜インキュベートした。

【０２７５】 ４．プレートのカウンティングを行った（PACKARD TOPCOUNTを使用）。

【０２７６】 ５．阻害％を以下のように計算した。

【０２７７】 Ａ＝総カウント Ｂ＝非特異的カウント Ｃ＝サンプルカウント 阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００

【０２７８】 ＯＣ型アッセイ マウス頭蓋冠由来の骨芽細胞様細胞（１．８細胞）を、ＣＯＲＮＩＮＧ２４ウ
ェル組織培養プレートで、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、
１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαＭＥＭ培地
に入れた。細胞は、午前中に４００００個／ウェルで接種した。午後に、以下の
方法に従って６週齢オスＢａｌｂ／Ｃマウスから骨髄細胞を得た。

【０２７９】 マウスを屠殺し、脛骨を摘出し、上記の培地に入れた。末端を切り落とし、骨
髄を骨小腔から試験管中に、２７．５ゲージ針を有する１ｍＬ注射器を用いて流
し出した。ピペットで吸引・吐き出しを行って、骨髄を懸濁させた。懸濁液を＞
１００ｍｍナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間
遠心した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを２％酢酸で希釈して、赤血球を溶
解させた。残った細胞を血球計数器でカウントした。細胞をペレット状とし、１
×１０^６個／ｍＬで再懸濁させた。１．８細胞の各ウェルに５０μＬを加えて細
胞５００００個／ウェルとし、各ウェルに１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ _３ （Ｄ_３）を加えて、最終濃度を１０ｎＭとした。培養液を、加湿５％ＣＯ_２雰
囲気中、３７℃でインキュベートした。４８時間後、培地を交換した。骨髄を加
えてから７２時間後に、４連ウェルに、Ｄ_３を含む新鮮な培地とともに被験化合
物を加えた。４８時間後に再度、Ｄ_３を含む新鮮な培地とともに化合物を加えた
。さらに４８時間後、培地を除去し、細胞を室温で１０分間、１０％ホルムアル
デヒドのリン酸緩衝生理食塩水溶液で固定し、次にエタノール：アセトン（１：
１）で１〜２分間処理し、風乾した。以下のようにして、細胞を酒石酸耐性酸ホ
スファターゼについて染色した。

【０２８０】 ３０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３ｍｇ／ｍＬＦａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ
ＬＢ塩および０．１ｍｇ／ｍＬナフトールＡＳ−ＭＸホスフェートを含む５０
ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）で、室温にて１０〜１５分間細胞を染色した。染
色後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、風乾した。各ウェルについて多核
の染色陽性細胞の数をカウントした。

【０２８１】 ＳＰＡＶ５アッセイ 材料： １．小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ（Scintillation Proximity Be
ads（ＳＰＡ）；Amersham） ２．オクチルグルコピラノシドおよびホルボ（Phorbo）−１２−ミリステート
−１３−アセテート（ＰＭＡ）（Calbiochem） ３．Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＮａＣｌおよびＣａＣｌ_２（Fisher） ４．最小必須培地（ＭＥＭ）（Gibco/BRL） ５．ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Hyclone） ６．ＭｇＣｌ_２、ＭｎＣｌ_２およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（Ｐ
ＭＳＦ）（SIGMA） ７．プロテアーゼ阻害薬カクテル錠剤（Boehringer Mannheim） ８．オプティプレート−９６ウェル（PACKARD） ９．Ｂ−５を放射能標識リガンド（比放射能５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ
）として用い、Ｂ−３（２．５μＭ）を用いて１００％阻害を得た。

【０２８２】 １０．被験化合物 １１．α_ｖβ_５インテグリン類を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞（Simon et a
l., J. Biol. Chem., 272, 29380-29389, 1997）を、１５０ｍｍシャーレ中にて
１０％ＦＢＳ／ＭＥＭ培地（Gibco/BRL）で培養する。

【０２８３】 １２．溶解緩衝液：１００ｍＭオクチルグルコピラノシド、５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ_２、０．５ｍＭ ＰＭＳＦおよびプロテアーゼ阻害薬（錠剤１個／緩衝液５
０ｍＬ）

【０２８４】 １３．結合緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣ
ｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１ｍＭ ＭｎＯ_２ １４．オクチルグルコピラノシドの５０ｍＭ結合緩衝液溶液：５０−ＯＧ緩衝
液。

【０２８５】 手順： １．α_ｖβ_５−細胞溶解物： α_ｖβ_５インテグリンを発現するＨＥＫ２９３細胞を集密まで培養した。次に
細胞を、０．５％ＦＢＳを含む培地にて終夜で飢餓状態とし、次に１００ｎＭ
ＰＭＡで２０分間処理した。細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（４℃）で２回洗浄
し、氷上で溶解緩衝液中にて３０分間溶解させた。溶解物をベックマン（Beckma
n）ＪＡ−２０を用いて２００００×ｇにて透明とした。透明化溶解物の蛋白濃
度をマイクロＢＣＡキット（Pierce）を用いて測定し、８０℃で少量ずつ保存し
た。

【０２８６】 ２．ＳＰＡビーズの前処理 凍結乾燥ＳＰＡビーズ５００ｍｇを最初に５０−ＯＧ緩衝液２００ｍＬで４回
、結合緩衝液１００ｍＬで１回洗浄し、結合緩衝液１２．５ｍＬに再度懸濁させ
た。

【０２８７】 ３．ＳＰＡＶ５結合反応の準備 各アッセイウェルに、オプティプレート平板に下記のものをこの順序で加えた
。

【０２８８】 （ｉ）ウェル当たりの最終容量を１２５μＬとする結合緩衝液 （ｉｉ）５０−ＯＧ緩衝液２２μＬで希釈した前処理ビーズ３μＬ（１２０μ
ｇ／ウェル） （ｉｉｉ）α_ｖβ_５−細胞溶解物蛋白１５μｇ （ｉｖ）５００００ｃｐｍでのＢ−５ （ｖ）段階的濃度の被験化合物２５μＬ （ｖｉ）各プレートをプレートシーラー（PACKARD）で密封し、４℃で振盪し
ながら終夜インキュベートした。

【０２８９】 ４．微小プレートシンチレーションカウンター（PACKARD TOPCOUNT）を用いて
、プレートのカウンティングを行った。

【０２９０】 ５．阻害％を以下のように計算した。

【０２９１】 Ａ＝総カウント（Ｂ−５への受容体の結合） Ｂ＝非特異的カウント（２．５μＭ冷リガンド存在下でのＢ−５への受容体の
結合） Ｃ＝被験化合物への受容体結合からのカウント 阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００
。

【０２９２】 被験薬のＩＣ_５０を、５０％阻害として計算した。

【０２９３】 本発明の代表的化合物について調べたところ、ヒトαｖβ３インテグリンに結
合することが認められた。これらの化合物は、ＳＰＡＶ３アッセイで１０ｎＭ未
満のＩＣ_５０値を有することが認められた。

【０２９４】 本発明の代表的化合物についてＳＰＡＶ５アッセイでも調べて、αｖβ５受容
体に対する親和性を求めた。これらの化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を
有することが認められた。

【０２９５】 医薬製剤例 経口用組成物の具体的な実施態様として、本発明のいずれかの化合物１００ｍ
ｇを、十分に粉砕した乳糖とともに製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、そ
れをサイズＯの硬ゲルカプセルに充填する。

【０２９６】 以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について説
明・解説したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り
において、各種の変更、修正および置き換えを行うことができることは明らかで
ある。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記の本発明の化合物
における他の適応症についての治療対象哺乳動物の応答性における変動の結果と
して、本明細書に記載のような好ましい用量以外の有効な用量が用いられる場合
がある。同様に、認められる具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合
物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤および投与形態の種類によっ
て変動し、それらによって決まり得るものであり、結果においてそのように予想
される変動もしくは相違は、本発明の対象および実務に応じて想到されるもので
ある。従って、本発明は、特許請求の範囲のみによって限定されるものであって
、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 27/02 27/02 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スミス，ゲリー・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 KK06 PP10 PP12 PP14 4C084 AA19 AA23 AA24 ZA33 ZA36 ZA96 ZA97 ZB26 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA96 ZA97 ZB26

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 前記式におけるプロピレン［（ＣＨ_２）_３］鎖のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子
   は独立に、１個もしくは２個のＲ^３置換基で置換されていても良く； Ｗは、 Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子
   を有する５員もしくは６員の単環式芳香族もしくは非芳香族環系（該環において
   、環窒素原子は未置換であるか１個のＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子
   は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）、および
   ９〜１４員の多環系（該多環系は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される
   １、２、３または４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子は未置換であるか１個の
   Ｒ^１置換基で置換されており、環炭素原子は未置換であるか１個もしくは２個の
   Ｒ^１置換基で置換されている） からなる群から選択され； Ｙは、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され； Ｒ^２におけるもの以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は、１個または２
   個のＲ^３置換基で置換されていても良く； Ｚは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有す
   る５員もしくは６員の複素環系であり；その環系は、未置換であるかＲ^９からな
   る群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；ただし、２個のＲ ^９ 置換基が同一炭素原子上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一体
   となって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基を形成しており； Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキ
   ル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル
   、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_{１− ８} アルキル、アミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_{１− ３} アシルアミノＣ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１−６ アルキル）_ｐアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキ
   シＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６ア
   ルキル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_{１− ６} アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、水酸基、ヒドロキ
   シＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ニトロ、シアノ、
   トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１−８ アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１−８ア
   ルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、（
   アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_{１− ８} アルキルスルホニルアミノおよびＣ_１−８アルキルスルホニルアミノからなる
   群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^１置換基
   が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており
   ； 各Ｒ^２は独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル からなる群から選択され； Ｒ^２のアルキル基は、未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基によって置換され
   ており； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個の
   Ｒ^３置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基また
   はシクロプロピル基を形成しており； Ｒ^３におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基によって置換
   されており； ただし、各Ｒ^３の選択は、得られる化合物において、Ｒ^３が結合している１個
   もしくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合するような形で行わ
   れ； Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいはＲ^４とＲ^５とが、それらが結合してい
   る炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており； Ｒ^４またはＲ^５におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基に
   よって置換されており；ただし、Ｒ^４およびＲ^５それぞれの選択は、得られる化
   合物において、Ｒ^４およびＲ^５が結合している炭素原子自体が１個以下のヘテロ
   原子に結合するような形で行われ； Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキルおよび Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ からなる群から選択され； Ｒ^６およびＲ^７におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基に
   よって置換されており；ただし、Ｒ^６およびＲ^７それぞれの選択は、得られる化
   合物において、Ｒ^６およびＲ^７が結合している炭素原子自体が１個以下のヘテロ
   原子に結合するような形で行われ； Ｒ^８は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレンおよび Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン からなる群から選択され； Ｒ^９は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^２）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノＣ_０−６アルキ
   ル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルカルボニルアミノＣ_０−６アルキ
   ル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルアミノスルホニオル（sulfonyol
   ）アミノＣ_０−６アルキル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルキルアミノカルボニルアミノＣ_０−６ アルキル、 Ｃ_７−２０ポリサイクリルＣ_０−８アルコキシカルボニルアミノＣ_０−６アル
   キル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択され； Ｒ^９におけるアルキル基は未置換であるか１〜３個のＲ^１置換基によって置換
   されており； 各ｍは独立に０〜３の整数であり； 各ｎは独立に０〜３の整数であり； 各ｐは独立に０〜２の整数であり； 各ｒは独立に０〜３の整数であり； 各ｓは独立に０〜３の整数であり； 各ｔは独立に０〜３の整数である。］
2. 【請求項２】 Ｗが、 １個もしくは２個の窒素原子を有する６員の単環式芳香族または非芳香族環系
   であって、各非芳香族環窒素原子が１個のＲ^１置換基によって置換されていても
   良く、各炭素原子が１個もしくは２個のＲ^１置換基によって置換されていても良
   いものであるか、あるいは ９〜１４員の多環系であって、その多環系がＮ、ＯおよびＳからなる群から選
   択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子が未置換である
   か１個のＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子が未置換であるか１個もしく
   は２個のＲ^１置換基で置換されているものであり； Ｚが 【化２】 からなる群から選択され； 前記環系が未置換であるかＲ^９からなる群から独立に選択される１〜３個の置
   換基によって置換されている請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｗが 【化３】 であり［式中、Ｘは（ＣＨ_２）_０−２、ＯまたはＳである。］； Ｚが 【化４】 からなる群から選択され； 前記環系が未置換であるかＲ^９からなる群から独立に選択される１〜３個の置
   換基によって置換されている請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｗが 【化５】 であり； Ｙが、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され、 Ｒ^２におけるもの以外のＹでの炭素原子は、１個もしくは２個のＲ^３置換基に
   よって置換されていても良く； Ｚが 【化６】 であり； 前記環系が未置換であるかＲ^９からなる群から独立に選択される１〜３個の置
   換基によって置換されている請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｗが 【化７】 である請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｙが、（ＣＨ_２）_ｍ、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎおよ
   び（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２−（ＣＨ_２）_ｎからなる群から選択され、 Ｒ^２におけるもの以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子が１個もしくは２
   個のＲ^３置換基によって置換されていても良く； ｍが０〜２の整数であり； ｎが０〜１の整数である請求項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 各Ｒ^２が独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルおよび Ｃ_１−８アルコキシカルボニル からなる群から選択され； 各Ｒ^３が独立に、 水素、 フッ素、 トリフルオロメチル、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 水酸基、 オキソ、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニルおよび アミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ水素であり、Ｒ^４が、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ− からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^８が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され
   る請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^８が水素である請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７がそれぞれ水素であり、Ｒ^６が、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^６が、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^８が水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され
    る請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ^８が水素である請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ
    ソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へキサン酸； ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ
    ソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へキサン酸； ３（ＲまたはＳ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ
    ソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へキサン酸； ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−オキ
    ソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジ
    ン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へキサン酸； ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５（Ｓま
    たはＲ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ
    −［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へ
    キサン酸； ３（ＳまたはＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５（Ｒま
    たはＳ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ
    −［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へ
    キサン酸； ３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−｛５（Ｒ）−メチル
    −２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
    チリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−へキサン酸
    ； ３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−６−｛５（Ｒ）−メチル
    −２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
    チリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−へキサン酸
    ； ３（ＲまたはＳ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−｛２−オ
    キソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリ
    ジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝へキサン酸； ３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−｛５（Ｓ
    またはＲ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝
    へキサン酸；および ３（ＳまたはＲ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−｛５（Ｒ
    またはＳ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝
    へキサン酸 からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬的
    に許容される塩。
16. 【請求項１６】 治療上有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許
    容される担体を含む医薬組成物。
17. 【請求項１７】 ａ）有機ビスホスホン酸化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩もし
    くはエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤； ｃ）アンドロゲン受容体調節剤； ｄ）細胞毒剤／抗増殖剤； ｅ）基質金属プロテイナーゼ阻害剤； ｆ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤； ｇ）ＶＥＧＦ阻害剤； ｈ）成長因子または成長因子受容体に対する抗体； ｉ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２またはＴｉｅ−１
    の阻害剤； ｊ）カテプシンＫ阻害剤； ｋ）成長ホルモン分泌促進剤； ｌ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；および ｍ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルトラン
    スフェラーゼ阻害薬またはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ
    二重阻害薬； ならびにこれらの混合物 からなる群から選択される有効成分をさらに含む請求項１６に記載の組成物。
18. 【請求項１８】 前記有効成分が、 ａ）有機ビスホスホン酸化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩もし
    くはエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤； ｃ）アンドロゲン受容体調節剤； ｄ）カテプシンＫ阻害剤；および ｅ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬； ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される請求項１７に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 前記有機ビスホスホン酸化合物またはそれの医薬的に許容
    される塩もしくはエステルが、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物である
    請求項１８に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 処置を必要とする哺乳動物でインテグリン受容体拮抗効果
    を誘発する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物をその哺乳動
    物に投与する段階を有する方法。
21. 【請求項２１】 前記インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗効果であ
    る請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記αｖβ３拮抗効果が、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、血
    管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性関節炎、癌および転移性腫瘍成長の
    阻害からなる群から選択される請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記αｖβ３拮抗効果が骨吸収阻害である請求項２２に記
    載の方法。
24. 【請求項２４】 前記インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果であ
    る請求項２０に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記αｖβ５拮抗効果が、再狭窄、血管新生、糖尿病性網
    膜症、黄斑変性、癌および転移性腫瘍成長の阻害からなる群から選択される請求
    項２４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３／αｖβ５二
    重拮抗効果である請求項２０に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記αｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果が、骨吸収、再狭窄
    、血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性関節炎、癌および転移性腫瘍成
    長の阻害からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 処置を必要とする哺乳動物においてインテグリン受容体拮
    抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１
    ６に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
29. 【請求項２９】 処置を必要とする哺乳動物におけるインテグリン受容体の
    拮抗が介在する状態の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療
    上有効量の請求項１６に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
30. 【請求項３０】 処置を必要とする哺乳動物における骨吸収阻害方法であっ
    て、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を投与する
    段階を有する方法。
31. 【請求項３１】 処置を必要とする哺乳動物における骨吸収阻害方法であっ
    て、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１８に記載の組成物を投与する
    段階を有する方法。
32. 【請求項３２】 処置を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療または
    予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１６に記載の組
    成物を投与する段階を有する方法。
33. 【請求項３３】 処置を必要とする哺乳動物における癌または転移性腫瘍成
    長の治療方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１６に記載
    の組成物を投与する段階を有する方法。
34. 【請求項３４】 処置を必要とする哺乳動物における癌または転移性腫瘍成
    長の治療方法であって、該哺乳動物に対して、放射線療法との併用で、治療上有
    効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。