CN102381961B - 3-苯基戊二酸类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3-苯基戊二酸类化合物（I）；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备1-茚酮-3-乙酸类化合物中的应用，式中：R1，R2各自独立地表示H、Cl、Br、I；R1，R2可以相同，也可以不同；R3表示CH(OR4OR5)2，R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及3-苯基戊二酸类化合物（I），其制备方法和在制备药物中间体1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）中的应用，
式中：R1，R2各自独立地表示H、Cl、Br、I；R1，R2可以相同，也可以不同；R3表示CH(OR4OR5)2，R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状；X1-X2表示CH2CH2、HC=CH。
背景技术
1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）是合成雷美替胺（Ramelteon）的重要中间体，雷美替胺是由日本武田制药公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，2005年首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效；由于雷美替胺与MT1和MT2受体有较高的亲和力和选择性，不影响MT3受体和其它受体信号通路，因而其毒副作用较少，不会产生治疗行为损伤，长期用药不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性。文献：Yong D. et al. CN 201110004916.0描述了1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）的制备方法，该方法以4-醛基苯并呋喃类化合物为起始原料，在碱性条件下与乙酰乙酸酯经Knoevenagel缩合、Michael加成反应生成相应中间体，所得中间体经碱性条件下水解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物，3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成1-茚酮-3-乙酸类化合物（II），其化学结构如下：
式中：A，B各自独立地表示H、卤素；A，B可以相同，也可以不同；X1-X2表示CH2CH2、HC=CH。
但上述方法的起始原料——4-醛基苯并呋喃类化合物虽可用以下文献（1. Rois B. et al. J Chem Soc Perkin Trans 2 1984, (9): 1479-1485; 2. Willem AL. et al. Tetrahedron 2005, 61(32): 7746-7755; 3. Curt DH. et al. WO 2003027090; 4. Bruce FM. et al. US 2006111385; 5. Frank E. et al. WO 9743272）中所公开的方法来制备，但存在合成步骤多、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、环境污染严重、收率低、生产成本高等弊端，使1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）的大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、步骤简短、反应条件温和、操作简便、收率高、“绿色环保”的1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）制备新方法。
发明内容
本发明的目的在于公开3-苯基戊二酸类化合物（I）。
本发明的另一目的在于公开3-苯基戊二酸类化合物（I）的制备方法。
本发明的第三个目的在于公开3-苯基戊二酸类化合物（I）在制备药物中间体1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）中的应用。
本发明所公开的3-苯基戊二酸类化合物（I）的化学结构通式为：
式中：R1，R2各自独立地表示H、Cl、Br、I；R1，R2可以相同，也可以不同；R3表示CH(OR4OR5)2，R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状；X1-X2表示CH2CH2、HC=CH。
本发明所提出的3-苯基戊二酸类化合物（I）可通过下述方法制备得到，其化学反应式如下：
式中：R1，R2各自独立地表示H、Cl、Br、I；R1，R2可以相同，也可以不同；R3表示CH(OR4OR5)2，R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状；X表示Cl、Br、I。
上述反应式给出了3-苯基戊二酸类化合物（I）的合成方法，其各反应步骤具体描述如下：
A) 以3-羟基苯甲醛类化合物（1）为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与2-卤缩乙醛缩合，得3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2）；其中，反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、醚类（如：***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯、氯苯或乙腈，优选为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醇或甲苯；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪醇与碱金属形成的盐、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸钾、碳酸氢钠、乙醇钠；2-卤缩乙醛为：2-氯乙醛或2-溴乙醛与C1-12脂肪醇或C1-12二醇形成的缩醛，优选为：溴代乙缩乙醛、2-(溴甲基)-1,3-二氧环戊烷、2-(氯甲基)-5,5-二甲基-1,3-二噁烷；3-羟基苯甲醛类化合物（1）：2-卤缩乙醛：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~4.0：0.5~4.0，优选为1.0：1.0~2.5：1.0~2.5；反应温度为室温~200℃，优选为50℃~160℃；反应时间为1~48小时，优选为2~24小时。
由步骤A) 得到的3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2）在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯（3）经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后，生成中间体（4），然后在碱性条件下水解、酸中和，得3-苯基戊二酸类化合物（I），
式中：R1，R2各自独立地表示H、Cl、Br、I；R1，R2可以相同，也可以不同；R3表示CH(OR4OR5)2，R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状；R6表示C1-8烷基；
其中，缩合反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等）、苯、甲苯或乙腈，优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇；缩合反应所用碱为：哌啶、四氢吡咯、a-氨基酸类、有机叔胺类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯等）、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合，优选碱为：哌啶、四氢吡咯、1：1体积比的哌啶与吡啶混合物、N-甲基吗啉；3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2）：乙酰乙酸酯（3）：碱的摩尔投料比为1.0：2.0~4.0：0.01~1.0，优选为1.0：2.0~3.0：0.01~0.50；缩合反应温度为0℃~120℃，优选为20℃~80℃；缩合反应时间为1小时~7天，优选为24~72小时；中间体（4）水解所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物，优选碱为：氢氧化钠、氢氧化钾；水解反应溶剂为：水、C1-6脂肪醇、或水和C1-6脂肪醇任意比例混合的溶剂；水解反应温度为10℃~150℃，优选为20℃~100℃；水解反应时间为10分钟~24小时，优选为30分钟~4小时。
由步骤A) 得到的3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2）中，当R1=H时，该类化合物可在合适溶剂和卤代试剂条件下，将酚羟基的邻位卤代，得3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2’），所得（2’）再按照步骤B) 即可得到3-苯基戊二酸类化合物（I）；其中，卤代反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈，优选溶剂为：甲醇、二氯甲烷、氯仿、***、甲苯、乙酸或乙酸乙酯；卤代试剂为：Cl2、Br2、NaBrO3/NaHSO3、I2/HIO3、I2/KI、N-卤代酰胺（如：N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸）、次卤酸酯（如：次氯酸叔丁酯）、四丁铵三溴化物、或氢溴酸吡啶过溴化物，优选卤代试剂为：Cl2、Br2、I2/HIO3、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、或氢溴酸吡啶过溴化物；化合物（2）与卤代试剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~3.0；反应温度为-80℃~150℃，优选为-20℃~80℃；反应时间为0.2~96小时，优选为0.5~72小时。
由步骤B) 得到的3-苯基戊二酸类化合物（I）中，当R1=H时，该类化合物可在合适溶剂和卤代试剂条件下，将酚羟基的邻位卤代，得3-苯基戊二酸类化合物（I’）；其中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈，优选溶剂为：甲醇、二氯甲烷、氯仿、***、甲苯、乙酸或乙酸乙酯；卤代试剂为：Cl2、Br2、NaBrO3/NaHSO3、I2/HIO3、I2/KI、N-卤代酰胺（如：N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸）、次卤酸酯（如：次氯酸叔丁酯）、四丁铵三溴化物、或氢溴酸吡啶过溴化物，优选卤代试剂为：Cl2、Br2、I2/HIO3、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、或氢溴酸吡啶过溴化物；R1=H时的化合物（I）与卤代试剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~3.0；反应温度为-80℃~150℃，优选为-20℃~80℃；反应时间为0.2~96小时，优选为0.5~72小时。
利用上述方法制得的3-苯基戊二酸类化合物（I），可用于制备药物中间体1-茚酮-3-乙酸类化合物（II），其合成路线如下：
（1）当R1为H、Cl、Br、I；R2为H时，
式中：R3表示CH(OR4OR5)2，R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状。
（2）当R1为H、Cl、Br、I；R2为Cl、Br、I时，
式中：R3表示CH(OR4OR5)2，R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状。
上述反应式给出了由3-苯基戊二酸类化合物（I）制备1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）的合成方法，其各反应步骤具体描述如下：
E) 由步骤B)或步骤D) 得到的3-苯基戊二酸类化合物（I）（R1为H、Cl、Br、I；R2为H）在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）；其中，反应所用溶剂为：卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等）、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等）、苯、甲苯、醚类（如：***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等）、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸，优选溶剂为：苯、二硫化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、甲烷磺酸；酰化环合所用环合剂为：氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸（PPA）、1：1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3***溶液，优选环合剂为：P2O5、多聚磷酸、浓硫酸；环合反应温度为-20℃~150℃，优选反应温度为0~100℃；反应时间为30分钟~48小时，优选反应时间为1~24小时。
由步骤B)或步骤D) 得到的3-苯基戊二酸类化合物（I）（R1为H、Cl、Br、I；R2为Cl、Br、I）在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（5）；其中，反应所用溶剂为：卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等）、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等）、苯、甲苯、醚类（如：***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等）、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸，优选溶剂为：苯、二硫化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、甲烷磺酸；酰化环合所用环合剂为：氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸（PPA）、1：1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3***溶液，优选环合剂为：P2O5、多聚磷酸、浓硫酸；环合反应温度为-20℃~150℃，优选反应温度为0~100℃；反应时间为30分钟~48小时，优选反应时间为1~24小时。
由步骤F) 得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（5），在有机溶剂中经催化氢化，将呋喃环还原为二氢呋喃环，同时脱除卤原子，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（6）；其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯，优选催化剂为：5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；化合物（5）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~48小时，优选为1~24小时。
由步骤G) 得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（6）在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）；其中，反应所用溶剂为：卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等）、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等）、苯、甲苯、醚类（如：***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等）、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸，优选溶剂为：苯、二硫化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、甲烷磺酸；酰化环合所用环合剂为：氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸（PPA）、1：1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3***溶液，优选环合剂为：P2O5、多聚磷酸、浓硫酸；环合反应温度为-20℃~150℃，优选反应温度为0~100℃；反应时间为30分钟~48小时，优选反应时间为1~24小时。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，反应步骤减少，反应条件温和，反应环境友好，不需高温高压，操作简便，收率高，成本低，适合较大规模制备1-茚酮-3-乙酸类化合物等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪，温度计未经校正；Varian INOVA-400核磁共振仪（溶剂为CDCl3或DMSO-d 6 ，内标TMS）；Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱仪；薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产，用紫外灯或碘显色。
实施例1 3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2a）的制备
在反应瓶中依次加入3-羟基苯甲醛12.21 g（0.1 mol）、溴代乙缩乙醛21.68 g（0.11 mol）、无水K2CO3 16.56 g（0.12 mol）和N,N-二甲基甲酰胺80 ml，升温至120℃搅拌反应10 h，反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余油状物溶于氯仿150 ml中，依次用10%的氢氧化钠水溶液20 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛22.87 g，收率96.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z: 239.1280 ([C13H18O4+H]+ 计算值: 239.1283)。
实施例2 4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2b）的制备
操作过程同实施例1，只是将3-羟基苯甲醛用4-氯-3-羟基苯甲醛替代，N,N-二甲基甲酰胺用丙酮替代，无水K2CO3用乙醇钠替代，升温回流搅拌反应20 h，按照实施例1后处理，得4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛，收率95.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z: 273.0898 ([C13H17ClO4+H]+ 计算值: 273.0894)。
实施例3～15 3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2c~2o）的制备
操作过程同实施例1，只是将3-羟基苯甲醛用相应化合物（1）替换，溴代乙缩乙醛用相应2-卤缩乙醛替换，并将反应条件进行相应改变，得3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2c~2h），其化学结构如下：
实施例16
4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2g）和2,4-二溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2h）的制备
将3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2a）2.38 g（0.01 mol）溶于***80 ml中，冷却至-10℃，滴加溴0.013 mol，然后自然升温至室温搅拌反应25 h，反应结束后，反应液依次用5%硫代硫酸钠水溶液25 ml、去离子水25 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱液：氯仿/甲醇=15:1(v/v)），分别得到4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（收率68.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 317.0392）和2,4-二溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（收率25.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 394.9490）。
实施例17
4-溴-2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2p）的制备
操作过程同实施例16，只是将3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2a）用2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2o）替换，反应溶剂***用乙酸替换，溴用N-溴代丁二酰亚胺替换，得4-溴-2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛，收率93.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 350.9995。
实施例18
4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2b）和2,4-二氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2e）的制备
操作过程同实施例16，只是将反应溶剂***用乙酸替换，溴用N-氯代丁二酰亚胺替换，分别得到4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（收率60.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 273.0890）和2,4-二氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（收率28.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 307.0506）。
实施例19
4-溴-2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2q）的制备
操作过程同实施例16，只是将3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2a）用2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2k）替换，反应溶剂***用氯仿替换，溴用氢溴酸吡啶过溴化物替换，得4-溴-2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛，收率88.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 442.9359。
实施例20
3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ia）的制备
在反应瓶中依次加入3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2a）13.6 g（0.0567mol）、乙酰乙酸乙酯17.4 g（0.134mol）、哌啶0.24 g（0.00284mol）和无水乙醇100 ml，室温搅拌反应48 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，得棕色油状液体，此为中间体（4a）粗品，无需纯化即可用于下步反应。所得中间体（4a）粗品与无水乙醇50 ml、氢氧化钠13.2 g（0.33mol）和去离子水20 ml混合，70℃搅拌反应3 h，反应结束后，减压蒸除乙醇，残余液用10%盐酸中和至强酸性，乙酸乙酯2′50 ml提取，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸14.6 g，收率75.5 %，HR-TOFMS (-Q) m/z: 339.1438 ([C17H24O7-H]- 计算值: 339.1444)。
实施例21
3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）的制备
操作过程同实施例20，只是将3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2a）用4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2b）替代，乙酰乙酸乙酯用乙酰乙酸甲酯替代，哌啶用1：1体积比的哌啶与吡啶混合物替代，得3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸，收率72.9 %，HR-TOFMS (-Q) m/z: 373.1052 ([C17H23ClO7-H]- 计算值: 373.1054)。
实施例22～36 3-[3-(2-氧乙氧基)苯基]戊二酸类化合物（Ic~Iq）的制备
操作过程同实施例20，只是将3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛（2a）用相应化合物（2c~2q）替换，得3-[3-(2-氧乙氧基)苯基]戊二酸类化合物（Ic~Iq），其化学结构如下：
实施例37
3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ig）和3-[2,4-二溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ih）的制备
将3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ia）3.40 g（0.01 mol）溶于***80 ml中，冷却至-10℃，滴加溴0.013 mol，然后自然升温至室温搅拌反应12 h，反应结束后，反应液依次用5%硫代硫酸钠水溶液25 ml、去离子水25 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱液：乙酸乙酯/甲醇=12:1(v/v)），分别得到3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（收率71.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 417.0550）和3-[2,4-二溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（收率18.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 494.9647）。
实施例38
3-[4-溴-2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ip）的制备
操作过程同实施例37，只是将3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ia）用3-[2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Io）替换，反应溶剂***用乙酸替换，溴用N-溴代丁二酰亚胺替换，得3-[4-溴-2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ip），收率90.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 451.0158。
实施例39
3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）和3-[2,4-二氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ie）的制备
操作过程同实施例37，只是将反应溶剂***用乙酸替换，溴用N-氯代丁二酰亚胺替换，分别得到3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（收率65.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 373.1052）和3-[2,4-二氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（收率23.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 407.0665）。
实施例40
3-[4-氯-2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Iq）的制备
操作过程同实施例37，只是将3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ia）用3-[2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ik）替换，反应溶剂***用氯仿替换，溴用氢溴酸吡啶过溴化物替换，得3-[4-氯-2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸，收率85.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z: 542.9508。
实施例41
2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（IIb）的制备
将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）3.74 g（0.01 mol）、多聚磷酸15.0 g、1,2-二氯乙烷50 ml加入反应瓶中，60 ℃保温搅拌反应5.0 h，反应结束后，加入冰水50 ml，搅拌均匀后，分出有机层，依次用去离子水50 ml、饱和NaCl水溶液50 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体2.1 g，mp: 192~195 ℃，收率78.5 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.31(brs, 1H, COOH), 8.33(d, J= 2.4Hz, 1H, Furanyl-H), 7.62(s, 1H, Ar-H), 7.52(d, J= 2.4Hz, 1H, Furanyl-H), 3.96~3.90(m, 1H, CH), 3.09(dd, J 1 = 3.6Hz, J 2 = 16.8Hz, 1H, CH2CO), 3.02(dd, J 1 = 9.6Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.62(dd, J 1 = 9.6Hz, J 2 = 16.8Hz, 1H, CH2CO), 2.51(dd, J 1 = 2.8Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, CH2COOH); HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0115 ([C13H9ClO4-H]- 计算值: 263.0111)。
实施例42
2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（IIa）的制备
操作同实施例41，只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）用3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ia）替代，反应中无需有机溶剂，反应结束后用***提取，所得粗品经柱层析纯化（洗脱液：乙酸乙酯/石油醚=10:1(v/v)），得2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体，收率20.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0498 ([C13H10O4-H]- 计算值: 229.0501)。
实施例43
2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（IIa）的制备
操作同实施例41，只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）用3-[3-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)苯基]戊二酸（Ic）替代，多聚磷酸用浓硫酸替代，反应温度为0～5℃，所得粗品经柱层析纯化（洗脱液：乙酸乙酯/石油醚=10:1(v/v)），得2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体，收率15.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0495 ([C13H10O4-H]- 计算值: 229.0501)。
实施例44
2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（IIc）的制备
在反应瓶中加入加入甲烷磺酸30 g和五氧化二磷3.0 g，室温搅拌2 h，加入3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ig）4.18 g（0.01 mol），60 ℃保温搅拌反应5.0 h，反应结束后，加入冰水150 ml，室温搅拌20 min，二氯甲烷2′50 ml萃取，合并有机层，依次用去离子水50 ml、饱和NaCl水溶液50 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体，收率75.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9601 ([C13H9BrO4-H]- 计算值: 306.9606)。
实施例45
2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（IIb）的制备
操作同实施例41，只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）用3-[4-氯-3-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)苯基]戊二酸（Id）替代，1,2-二氯乙烷用苯替代，得2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体，收率82.8 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0105 ([C13H9ClO4-H]- 计算值: 263.0111)。
实施例46
2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（IIc）的制备
操作同实施例41，只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）用3-[4-溴-3-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)苯基]戊二酸（Ii）替代，1,2-二氯乙烷用甲苯替代，得2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率77.3 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9607 ([C13H9BrO4-H]- 计算值: 306.9606)。
实施例47
2-(4-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（IId）的制备
操作同实施例44，只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ig）用3-[4-碘-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Im）替代，得2-(4-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率70.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 354.9464 ([C13H9IO4-H]- 计算值: 354.9467)。
实施例48
2-(4-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（IId）的制备
操作同实施例44，只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ig）用3-[4-碘-3-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)苯基]戊二酸（In）替代，得2-(4-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率74.9 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 354.9470 ([C13H9IO4-H]- 计算值: 354.9467)。
实施例49
3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸（5a）的制备
操作同实施例41，只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）用3-[2,4-二氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ie）替代，1,2-二氯乙烷用苯替代，得3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸，收率85.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 314.9830 ([C13H10Cl2O5-H]- 计算值: 314.9827)。
实施例50
3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸（5a）的制备
操作同实施例41，只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）用3-[5-(1,3-二氧戊烷-2-基)甲氧基]-2,4-二氯苯基]戊二酸（If）替代，1,2-二氯乙烷用苯替代，多聚磷酸用浓硫酸替代，反应温度为室温，得3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸，收率78.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 314.9825([C13H10Cl2O5-H]- 计算值: 314.9827)。
实施例51
3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸（5b）的制备
操作同实施例41，只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）用3-[2,4-二溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ih）替代，1,2-二氯乙烷用苯替代，得3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸，收率85.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 402.8814 ([C13H10Br2O5-H]- 计算值: 402.8817)。
实施例52
3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸（5b）的制备
操作同实施例44，只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ig）用3-[2,4-二溴-5-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)苯基]戊二酸（Ij）替代，得3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸，收率86.9%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 402.8819 ([C13H10Br2O5-H]- 计算值: 402.8817)。
实施例53
3-(4-氯-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸（5c）的制备
操作同实施例44，只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ig）用3-[2-氯-4-溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ip）替代，得3-(4-氯-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸，收率80.2%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 358.9327 ([C13H10BrClO5-H]- 计算值: 358.9322)。
实施例54
3-(4-碘-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸（5d）的制备
操作同实施例44，只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ig）用3-[2-碘-4-溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Iq）替代，得3-(4-碘-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸，收率83.5%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 450.8680 ([C13H10BrIO5-H]- 计算值: 450.8678)。
实施例55
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（6）的制备
在反应釜中加入3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸（5a）3.16 g（0.01 mol）、乙醇50 ml、乙酸20 ml，无水乙酸钠0.02 mol，室温搅拌至固体全溶后，加入10%Pd-C 1.0 g，反应釜用氢气置换三次后，于50 ℃、1.0×106 Pa压力下保温搅拌反应15小时；反应结束后，冷却至室温，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶2.45 g，mp: 188~190 ℃，收率98.0 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.06(brs, 2H, 2′COOH), 7.02(t, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H6), 6.75(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H5), 6.56(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H7), 4.48(t, J = 8.8Hz, 2H, CH2O), 3.46~3.41(m, 1H, CH), 3.22(t, J = 8.8Hz, 2H, ArCH2), 2.62(q, J 1 = 6.4Hz, J 2 = 16.0Hz, 2H, 2′CH2-Ha), 2.53 (d, J= 16.0Hz, 2H, 2′CH2-Hb); HR-TOFMS (-Q) m/z: 249.0766 ([C13H14O5-H]- 计算值: 249.0763)。
实施例56
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（6）的制备
操作同实施例55，只是将3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸（5a）用3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸（5b）替代，反应溶剂用乙酸，10%Pd-C用10% Pd(OH)2-C替代，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶，mp: 188~190 ℃，收率95.0 %。1H NMR数据与实施例55一致。
实施例57
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（6）的制备
操作同实施例55，只是将3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸（5a）用3-(4-氯-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸（5c）替代，反应溶剂用乙醇，10%Pd-C用10% Pd(OH)2-C替代，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶，mp: 188~190 ℃，收率97.0 %。1H NMR数据与实施例55一致。
实施例58
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（6）的制备
操作同实施例55，只是将3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸（5a）用3-(4-碘-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸（5d）替代，反应溶剂用乙醇，10%Pd-C用10% Pd(OH)2-C替代，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶，mp: 188~190 ℃，收率85.0 %。1H NMR数据与实施例55一致。
实施例59
2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（IIe）的制备
操作同实施例41，只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ib）用3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（6）替代，1,2-二氯乙烷用苯替代，得2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色针状固体，mp: 180~182 ℃，收率83.0 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.29(brs, 1H, COOH), 7.44(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H4), 6.85(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H5), 4.70~4.64(m, 2H, CH2O), 3.68~3.64(m, 1H, CH), 3.28(t, J = 8.8Hz, 2H, ArCH2), 2.91~2.82(m, 2H, ArCOCH2), 2.44~2.38(m, 2H, CH2COOH); HR-TOFMS (-Q) m/z: 231.0650 ([C13H12O4-H]- 计算值: 231.0657)。
实施例60
2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（IIe）的制备
操作同实施例44，只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸（Ig）用3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（6）替代，得2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色针状固体，mp: 180~182 ℃，收率80.0 %。1H NMR数据与实施例59一致。
Claims (9)
1.一类3-苯基戊二酸类化合物，其特征在于它是具有化学结构通式（I）所示的化合物：
式中：R1，R2各自独立地表示H、Cl、Br、I；R1，R2可以相同，也可以不同；R3表示CH(OR4OR5)，R4、R5表示C1-12烷基，或R4与R5相连形成环状。
2.如权利要求1所述3-苯基戊二酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A) 以3-羟基苯甲醛类化合物（1）为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与2-卤缩乙醛缩合，得3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2）；
式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；
B) 由步骤A) 得到的3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2）在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯（3）经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后，生成中间体（4），然后在碱性条件下水解、酸中和，得3-苯基戊二酸类化合物（I），
式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；R6表示C1-8烷基；
也可由如下步骤来制备3-苯基戊二酸类化合物（I）：
C) 由步骤A) 得到的3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2）中，当R1=H时，该类化合物可在合适溶剂和卤代试剂条件下，将酚羟基的邻位卤代，得3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2’），所得（2’）再按照步骤B) 即可得到3-苯基戊二酸类化合物（I）；
式中：R2表示H、Cl、Br、I；R3表示CH(OR4OR5)，R4、R5表示C1-12烷基，或R4与R5相连形成环状；X表示Cl、Br、I；
也可由如下步骤来制备3-苯基戊二酸类化合物（I）：
D) 由步骤B) 得到的3-苯基戊二酸类化合物（I）中，当R1=H时，该类化合物可在合适溶剂和卤代试剂条件下，将酚羟基的邻位卤代，得3-苯基戊二酸类化合物（I’）；
式中：R2表示H、Cl、Br、I；R3表示CH(OR4OR5)，R4、R5表示C1-12烷基，或R4与R5相连形成环状；X表示Cl、Br、I。
3.如权利要求2所述的3-苯基戊二酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于：
所述步骤A) 中，反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、氯苯或乙腈；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪醇与碱金属形成的盐、或上述各种碱的组合；2-卤缩乙醛为：2-氯乙醛或2-溴乙醛与C1-12脂肪醇或C1-12二醇形成的缩醛；3-羟基苯甲醛类化合物（1）：2-卤缩乙醛：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~4.0：0.5~4.0；反应温度为室温~200℃；反应时间为1~48小时；
所述步骤B) 中，缩合反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈；缩合反应所用碱为：哌啶、四氢吡咯、α-氨基酸类、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合；3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物（2）：乙酰乙酸酯（3）：碱的摩尔投料比为1.0：2.0~4.0：0.01~1.0；缩合反应温度为0℃~120℃；缩合反应时间为1小时~7天；中间体（4）水解所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物；水解反应溶剂为：水、C1-6脂肪醇、或水和C1-6脂肪醇任意比例混合的溶剂；水解反应温度为10℃~150℃；水解反应时间为10分钟~24小时。
4.如权利要求2所述的3-苯基戊二酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于：所述步骤C) 中，卤代反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈；卤代试剂为：Cl2、Br2、NaBrO3/NaHSO3、I2/HIO3、I2/KI、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、次氯酸叔丁酯、四丁铵三溴化物或氢溴酸吡啶过溴化物；化合物（2）与卤代试剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0；反应温度为-80℃~150℃；反应时间为0.2~96小时。
5.如权利要求2所述的3-苯基戊二酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于：所述步骤D) 中，卤代反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈；卤代试剂为：Cl2、Br2、NaBrO3/NaHSO3、I2/HIO3、I2/KI、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、次氯酸叔丁酯、四丁铵三溴化物或氢溴酸吡啶过溴化物；R1=H时的化合物（I）与卤代试剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0；反应温度为-80℃~150℃；反应时间为0.2~96小时。
6.利用如权利要求1所述的3-苯基戊二酸类化合物（I）制备药物中间体1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）的方法，其特征在于包括如下步骤：
，
式中：R1表示H、Cl、Br、I；X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；
E) 3-苯基戊二酸类化合物（I）中，当R1为H、Cl、Br、I；R2为H时，该类化合物在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）；
F) 3-苯基戊二酸类化合物（I）中，当R1为H、Cl、Br、I；R2为Cl、Br、I时，该类化合物在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（5）；
式中：R1表示H、Cl、Br、I；R2表示Cl、Br、I；
G) 由步骤F) 得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（5），在有机溶剂中经催化氢化，将呋喃环还原为二氢呋喃环，同时脱除卤原子，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（6）；
H) 由步骤G) 得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（6）在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）。
7.如权利要求6所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）的制备方法，其特征在于，
所述步骤E) 中，反应所用溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸；酰化环合所用环合剂为：氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸、1：1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸或BF3***溶液；环合反应温度为-20℃~150℃；反应时间为30分钟~48小时；
所述步骤F) 中，反应所用溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸；酰化环合所用环合剂为：氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸、1：1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3***溶液；环合反应温度为-20℃~150℃；反应时间为30分钟~48小时；
所述步骤G) 中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、己烷、庚烷、辛烷；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯；化合物（5）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~48小时；
所述步骤H) 中，反应所用溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸；酰化环合所用环合剂为：氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸、1：1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3***溶液；环合反应温度为-20℃~150℃；反应时间为30分钟~48小时。
8.一类3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物，其特征在于它是具有化学结构通式（2）所示的化合物：
式中：R1，R2各自独立地表示H、Cl、Br、I；R1，R2可以相同，也可以不同；R3表示CH(OR4OR5)，R4、R5表示C1-12烷基，或R4与R5相连形成环状。
9.如权利要求1或8所述任意化合物在制备1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）中的应用，
式中：R1表示H、Cl、Br、I；X1-X2表示CH2CH2或HC=CH。
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