CN102381961B - 3-苯基戊二酸类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3-苯基戊二酸类化合物(I);还公开了该类化合物的制备方法,及其在制备1-茚酮-3-乙酸类化合物中的应用,式中:R1,R2各自独立地表示H、Cl、Br、I;R1,R2可以相同,也可以不同;R3表示CH(OR4OR5)2,R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域,涉及3-苯基戊二酸类化合物(I),其制备方法和在制备药物中间体1-茚酮-3-乙酸类化合物(II)中的应用,
式中:R1,R2各自独立地表示H、Cl、Br、I;R1,R2可以相同,也可以不同;R3表示CH(OR4OR5)2,R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状;X1-X2表示CH2CH2、HC=CH。
背景技术
1-茚酮-3-乙酸类化合物(II)是合成雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体,雷美替胺是由日本武田制药公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂,2005年首次在美国上市,用于治疗难以入睡型失眠症,对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效;由于雷美替胺与MT1和MT2受体有较高的亲和力和选择性,不影响MT3受体和其它受体信号通路,因而其毒副作用较少,不会产生治疗行为损伤,长期用药不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性。文献:Yong D. et al. CN 201110004916.0描述了1-茚酮-3-乙酸类化合物(II)的制备方法,该方法以4-醛基苯并呋喃类化合物为起始原料,在碱性条件下与乙酰乙酸酯经Knoevenagel缩合、Michael加成反应生成相应中间体,所得中间体经碱性条件下水解、酸中和,得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物,3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合,生成1-茚酮-3-乙酸类化合物(II),其化学结构如下:
式中:A,B各自独立地表示H、卤素;A,B可以相同,也可以不同;X1-X2表示CH2CH2、HC=CH。
但上述方法的起始原料——4-醛基苯并呋喃类化合物虽可用以下文献(1. Rois B. et al. J Chem Soc Perkin Trans 2 1984, (9): 1479-1485; 2. Willem AL. et al. Tetrahedron 2005, 61(32): 7746-7755; 3. Curt DH. et al. WO 2003027090; 4. Bruce FM. et al. US 2006111385; 5. Frank E. et al. WO 9743272)中所公开的方法来制备,但存在合成步骤多、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、环境污染严重、收率低、生产成本高等弊端,使1-茚酮-3-乙酸类化合物(II)的大量制备受到限制。因此,本领域仍需开发原料价廉易得、步骤简短、反应条件温和、操作简便、收率高、“绿色环保”的1-茚酮-3-乙酸类化合物(II)制备新方法。
发明内容
本发明的目的在于公开3-苯基戊二酸类化合物(I)。
本发明的另一目的在于公开3-苯基戊二酸类化合物(I)的制备方法。
本发明的第三个目的在于公开3-苯基戊二酸类化合物(I)在制备药物中间体1-茚酮-3-乙酸类化合物(II)中的应用。
本发明所公开的3-苯基戊二酸类化合物(I)的化学结构通式为:
式中:R1,R2各自独立地表示H、Cl、Br、I;R1,R2可以相同,也可以不同;R3表示CH(OR4OR5)2,R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状;X1-X2表示CH2CH2、HC=CH。
本发明所提出的3-苯基戊二酸类化合物(I)可通过下述方法制备得到,其化学反应式如下:
式中:R1,R2各自独立地表示H、Cl、Br、I;R1,R2可以相同,也可以不同;R3表示CH(OR4OR5)2,R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状;X表示Cl、Br、I。
上述反应式给出了3-苯基戊二酸类化合物(I)的合成方法,其各反应步骤具体描述如下:
A) 以3-羟基苯甲醛类化合物(1)为起始原料,在有机溶剂和碱性条件下与2-卤缩乙醛缩合,得3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2);其中,反应溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、醚类(如:***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、苯、甲苯、氯苯或乙腈,优选为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醇或甲苯;反应所用碱为:碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪醇与碱金属形成的盐、或上述各种碱的组合,优选碱为:碳酸钾、碳酸氢钠、乙醇钠;2-卤缩乙醛为:2-氯乙醛或2-溴乙醛与C1-12脂肪醇或C1-12二醇形成的缩醛,优选为:溴代乙缩乙醛、2-(溴甲基)-1,3-二氧环戊烷、2-(氯甲基)-5,5-二甲基-1,3-二噁烷;3-羟基苯甲醛类化合物(1):2-卤缩乙醛:碱的摩尔投料比为1.0:1.0~4.0:0.5~4.0,优选为1.0:1.0~2.5:1.0~2.5;反应温度为室温~200℃,优选为50℃~160℃;反应时间为1~48小时,优选为2~24小时。
由步骤A) 得到的3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2)在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯(3)经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后,生成中间体(4),然后在碱性条件下水解、酸中和,得3-苯基戊二酸类化合物(I),
式中:R1,R2各自独立地表示H、Cl、Br、I;R1,R2可以相同,也可以不同;R3表示CH(OR4OR5)2,R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状;R6表示C1-8烷基;
其中,缩合反应溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、醚类(如:***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等)、苯、甲苯或乙腈,优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇;缩合反应所用碱为:哌啶、四氢吡咯、a-氨基酸类、有机叔胺类(如:三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯等)、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合,优选碱为:哌啶、四氢吡咯、1:1体积比的哌啶与吡啶混合物、N-甲基吗啉;3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2):乙酰乙酸酯(3):碱的摩尔投料比为1.0:2.0~4.0:0.01~1.0,优选为1.0:2.0~3.0:0.01~0.50;缩合反应温度为0℃~120℃,优选为20℃~80℃;缩合反应时间为1小时~7天,优选为24~72小时;中间体(4)水解所用碱为:碱金属或碱土金属氢氧化物,优选碱为:氢氧化钠、氢氧化钾;水解反应溶剂为:水、C1-6脂肪醇、或水和C1-6脂肪醇任意比例混合的溶剂;水解反应温度为10℃~150℃,优选为20℃~100℃;水解反应时间为10分钟~24小时,优选为30分钟~4小时。
由步骤A) 得到的3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2)中,当R1=H时,该类化合物可在合适溶剂和卤代试剂条件下,将酚羟基的邻位卤代,得3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2’),所得(2’)再按照步骤B) 即可得到3-苯基戊二酸类化合物(I);其中,卤代反应所用溶剂为:水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈,优选溶剂为:甲醇、二氯甲烷、氯仿、***、甲苯、乙酸或乙酸乙酯;卤代试剂为:Cl2、Br2、NaBrO3/NaHSO3、I2/HIO3、I2/KI、N-卤代酰胺(如:N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸)、次卤酸酯(如:次氯酸叔丁酯)、四丁铵三溴化物、或氢溴酸吡啶过溴化物,优选卤代试剂为:Cl2、Br2、I2/HIO3、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、或氢溴酸吡啶过溴化物;化合物(2)与卤代试剂的摩尔投料比为1.0:1.0~10.0,优选摩尔投料比为1.0:1.0~3.0;反应温度为-80℃~150℃,优选为-20℃~80℃;反应时间为0.2~96小时,优选为0.5~72小时。
由步骤B) 得到的3-苯基戊二酸类化合物(I)中,当R1=H时,该类化合物可在合适溶剂和卤代试剂条件下,将酚羟基的邻位卤代,得3-苯基戊二酸类化合物(I’);其中,反应所用溶剂为:水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈,优选溶剂为:甲醇、二氯甲烷、氯仿、***、甲苯、乙酸或乙酸乙酯;卤代试剂为:Cl2、Br2、NaBrO3/NaHSO3、I2/HIO3、I2/KI、N-卤代酰胺(如:N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸)、次卤酸酯(如:次氯酸叔丁酯)、四丁铵三溴化物、或氢溴酸吡啶过溴化物,优选卤代试剂为:Cl2、Br2、I2/HIO3、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、或氢溴酸吡啶过溴化物;R1=H时的化合物(I)与卤代试剂的摩尔投料比为1.0:1.0~10.0,优选摩尔投料比为1.0:1.0~3.0;反应温度为-80℃~150℃,优选为-20℃~80℃;反应时间为0.2~96小时,优选为0.5~72小时。
利用上述方法制得的3-苯基戊二酸类化合物(I),可用于制备药物中间体1-茚酮-3-乙酸类化合物(II),其合成路线如下:
(1)当R1为H、Cl、Br、I;R2为H时,
式中:R3表示CH(OR4OR5)2,R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状。
(2)当R1为H、Cl、Br、I;R2为Cl、Br、I时,
式中:R3表示CH(OR4OR5)2,R4、R5表示C1-12烷基、或R4与R5相连形成环状。
上述反应式给出了由3-苯基戊二酸类化合物(I)制备1-茚酮-3-乙酸类化合物(II)的合成方法,其各反应步骤具体描述如下:
E) 由步骤B)或步骤D) 得到的3-苯基戊二酸类化合物(I)(R1为H、Cl、Br、I;R2为H)在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合,生成1-茚酮-3-乙酸类化合物(II);其中,反应所用溶剂为:卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等)、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等)、苯、甲苯、醚类(如:***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸,优选溶剂为:苯、二硫化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、甲烷磺酸;酰化环合所用环合剂为:氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸(PPA)、1:1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3***溶液,优选环合剂为:P2O5、多聚磷酸、浓硫酸;环合反应温度为-20℃~150℃,优选反应温度为0~100℃;反应时间为30分钟~48小时,优选反应时间为1~24小时。
由步骤B)或步骤D) 得到的3-苯基戊二酸类化合物(I)(R1为H、Cl、Br、I;R2为Cl、Br、I)在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合,生成3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5);其中,反应所用溶剂为:卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等)、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等)、苯、甲苯、醚类(如:***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸,优选溶剂为:苯、二硫化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、甲烷磺酸;酰化环合所用环合剂为:氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸(PPA)、1:1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3***溶液,优选环合剂为:P2O5、多聚磷酸、浓硫酸;环合反应温度为-20℃~150℃,优选反应温度为0~100℃;反应时间为30分钟~48小时,优选反应时间为1~24小时。
由步骤F) 得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5),在有机溶剂中经催化氢化,将呋喃环还原为二氢呋喃环,同时脱除卤原子,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(6);其中,氢化反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、苯、甲苯、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等),优选为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1:0.1~10;催化氢化所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如:D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯,优选催化剂为:5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C;化合物(5)与催化剂的质量比为1.0:0.01~1.0;反应压力为常压~10.0 MPa,优选为常压~2.0 MPa;反应温度为室温~150℃,优选为室温~80℃;反应时间为1~48小时,优选为1~24小时。
由步骤G) 得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(6)在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合,生成1-茚酮-3-乙酸类化合物(II);其中,反应所用溶剂为:卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等)、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等)、苯、甲苯、醚类(如:***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸,优选溶剂为:苯、二硫化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、甲烷磺酸;酰化环合所用环合剂为:氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸(PPA)、1:1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3***溶液,优选环合剂为:P2O5、多聚磷酸、浓硫酸;环合反应温度为-20℃~150℃,优选反应温度为0~100℃;反应时间为30分钟~48小时,优选反应时间为1~24小时。
本发明的优点在于:与现有技术相比,该方法具有原料价廉易得,反应步骤减少,反应条件温和,反应环境友好,不需高温高压,操作简便,收率高,成本低,适合较大规模制备1-茚酮-3-乙酸类化合物等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪,温度计未经校正;Varian INOVA-400核磁共振仪(溶剂为CDCl3或DMSO-d 6 ,内标TMS);Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱仪;薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产,用紫外灯或碘显色。
实施例1 3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2a)的制备
在反应瓶中依次加入3-羟基苯甲醛12.21 g(0.1 mol)、溴代乙缩乙醛21.68 g(0.11 mol)、无水K2CO3 16.56 g(0.12 mol)和N,N-二甲基甲酰胺80 ml,升温至120℃搅拌反应10 h,反应结束后,过滤,滤液减压蒸除溶剂,残余油状物溶于氯仿150 ml中,依次用10%的氢氧化钠水溶液20 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛22.87 g,收率96.0%;HR-TOFMS (+Q) m/z: 239.1280 ([C13H18O4+H]+ 计算值: 239.1283)。
实施例2 4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2b)的制备
操作过程同实施例1,只是将3-羟基苯甲醛用4-氯-3-羟基苯甲醛替代,N,N-二甲基甲酰胺用丙酮替代,无水K2CO3用乙醇钠替代,升温回流搅拌反应20 h,按照实施例1后处理,得4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛,收率95.0%;HR-TOFMS (+Q) m/z: 273.0898 ([C13H17ClO4+H]+ 计算值: 273.0894)。
实施例3~15 3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2c~2o)的制备
操作过程同实施例1,只是将3-羟基苯甲醛用相应化合物(1)替换,溴代乙缩乙醛用相应2-卤缩乙醛替换,并将反应条件进行相应改变,得3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2c~2h),其化学结构如下:
实施例16
4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2g)和2,4-二溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2h)的制备
将3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2a)2.38 g(0.01 mol)溶于***80 ml中,冷却至-10℃,滴加溴0.013 mol,然后自然升温至室温搅拌反应25 h,反应结束后,反应液依次用5%硫代硫酸钠水溶液25 ml、去离子水25 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂,残余物经柱层析纯化(洗脱液:氯仿/甲醇=15:1(v/v)),分别得到4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(收率68.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 317.0392)和2,4-二溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(收率25.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 394.9490)。
实施例17
4-溴-2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2p)的制备
操作过程同实施例16,只是将3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2a)用2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2o)替换,反应溶剂***用乙酸替换,溴用N-溴代丁二酰亚胺替换,得4-溴-2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛,收率93.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 350.9995。
实施例18
4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2b)和2,4-二氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2e)的制备
操作过程同实施例16,只是将反应溶剂***用乙酸替换,溴用N-氯代丁二酰亚胺替换,分别得到4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(收率60.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 273.0890)和2,4-二氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(收率28.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 307.0506)。
实施例19
4-溴-2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2q)的制备
操作过程同实施例16,只是将3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2a)用2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2k)替换,反应溶剂***用氯仿替换,溴用氢溴酸吡啶过溴化物替换,得4-溴-2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛,收率88.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 442.9359。
实施例20
3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ia)的制备
在反应瓶中依次加入3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2a)13.6 g(0.0567mol)、乙酰乙酸乙酯17.4 g(0.134mol)、哌啶0.24 g(0.00284mol)和无水乙醇100 ml,室温搅拌反应48 h,反应结束后,减压蒸除溶剂,得棕色油状液体,此为中间体(4a)粗品,无需纯化即可用于下步反应。所得中间体(4a)粗品与无水乙醇50 ml、氢氧化钠13.2 g(0.33mol)和去离子水20 ml混合,70℃搅拌反应3 h,反应结束后,减压蒸除乙醇,残余液用10%盐酸中和至强酸性,乙酸乙酯2′50 ml提取,有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸14.6 g,收率75.5 %,HR-TOFMS (-Q) m/z: 339.1438 ([C17H24O7-H]- 计算值: 339.1444)。
实施例21
3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)的制备
操作过程同实施例20,只是将3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2a)用4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2b)替代,乙酰乙酸乙酯用乙酰乙酸甲酯替代,哌啶用1:1体积比的哌啶与吡啶混合物替代,得3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸,收率72.9 %,HR-TOFMS (-Q) m/z: 373.1052 ([C17H23ClO7-H]- 计算值: 373.1054)。
实施例22~36 3-[3-(2-氧乙氧基)苯基]戊二酸类化合物(Ic~Iq)的制备
操作过程同实施例20,只是将3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯甲醛(2a)用相应化合物(2c~2q)替换,得3-[3-(2-氧乙氧基)苯基]戊二酸类化合物(Ic~Iq),其化学结构如下:
实施例37
3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ig)和3-[2,4-二溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ih)的制备
将3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ia)3.40 g(0.01 mol)溶于***80 ml中,冷却至-10℃,滴加溴0.013 mol,然后自然升温至室温搅拌反应12 h,反应结束后,反应液依次用5%硫代硫酸钠水溶液25 ml、去离子水25 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂,残余物经柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯/甲醇=12:1(v/v)),分别得到3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(收率71.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 417.0550)和3-[2,4-二溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(收率18.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 494.9647)。
实施例38
3-[4-溴-2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ip)的制备
操作过程同实施例37,只是将3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ia)用3-[2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Io)替换,反应溶剂***用乙酸替换,溴用N-溴代丁二酰亚胺替换,得3-[4-溴-2-氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ip),收率90.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 451.0158。
实施例39
3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)和3-[2,4-二氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ie)的制备
操作过程同实施例37,只是将反应溶剂***用乙酸替换,溴用N-氯代丁二酰亚胺替换,分别得到3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(收率65.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 373.1052)和3-[2,4-二氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(收率23.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 407.0665)。
实施例40
3-[4-氯-2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Iq)的制备
操作过程同实施例37,只是将3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ia)用3-[2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ik)替换,反应溶剂***用氯仿替换,溴用氢溴酸吡啶过溴化物替换,得3-[4-氯-2-碘-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸,收率85.0%,HR-TOFMS (+Q) m/z: 542.9508。
实施例41
2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(IIb)的制备
将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)3.74 g(0.01 mol)、多聚磷酸15.0 g、1,2-二氯乙烷50 ml加入反应瓶中,60 ℃保温搅拌反应5.0 h,反应结束后,加入冰水50 ml,搅拌均匀后,分出有机层,依次用去离子水50 ml、饱和NaCl水溶液50 ml洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂,残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶,得2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体2.1 g,mp: 192~195 ℃,收率78.5 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.31(brs, 1H, COOH), 8.33(d, J= 2.4Hz, 1H, Furanyl-H), 7.62(s, 1H, Ar-H), 7.52(d, J= 2.4Hz, 1H, Furanyl-H), 3.96~3.90(m, 1H, CH), 3.09(dd, J 1 = 3.6Hz, J 2 = 16.8Hz, 1H, CH2CO), 3.02(dd, J 1 = 9.6Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.62(dd, J 1 = 9.6Hz, J 2 = 16.8Hz, 1H, CH2CO), 2.51(dd, J 1 = 2.8Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, CH2COOH); HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0115 ([C13H9ClO4-H]- 计算值: 263.0111)。
实施例42
2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(IIa)的制备
操作同实施例41,只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)用3-[3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ia)替代,反应中无需有机溶剂,反应结束后用***提取,所得粗品经柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚=10:1(v/v)),得2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体,收率20.0 %;HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0498 ([C13H10O4-H]- 计算值: 229.0501)。
实施例43
2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(IIa)的制备
操作同实施例41,只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)用3-[3-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)苯基]戊二酸(Ic)替代,多聚磷酸用浓硫酸替代,反应温度为0~5℃,所得粗品经柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚=10:1(v/v)),得2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体,收率15.0 %;HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0495 ([C13H10O4-H]- 计算值: 229.0501)。
实施例44
2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(IIc)的制备
在反应瓶中加入加入甲烷磺酸30 g和五氧化二磷3.0 g,室温搅拌2 h,加入3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ig)4.18 g(0.01 mol),60 ℃保温搅拌反应5.0 h,反应结束后,加入冰水150 ml,室温搅拌20 min,二氯甲烷2′50 ml萃取,合并有机层,依次用去离子水50 ml、饱和NaCl水溶液50 ml洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂,残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶,得2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体,收率75.0 %;HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9601 ([C13H9BrO4-H]- 计算值: 306.9606)。
实施例45
2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(IIb)的制备
操作同实施例41,只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)用3-[4-氯-3-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)苯基]戊二酸(Id)替代,1,2-二氯乙烷用苯替代,得2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体,收率82.8 %;HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0105 ([C13H9ClO4-H]- 计算值: 263.0111)。
实施例46
2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(IIc)的制备
操作同实施例41,只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)用3-[4-溴-3-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)苯基]戊二酸(Ii)替代,1,2-二氯乙烷用甲苯替代,得2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸,收率77.3 %;HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9607 ([C13H9BrO4-H]- 计算值: 306.9606)。
实施例47
2-(4-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(IId)的制备
操作同实施例44,只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ig)用3-[4-碘-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Im)替代,得2-(4-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸,收率70.0 %;HR-TOFMS (-Q) m/z: 354.9464 ([C13H9IO4-H]- 计算值: 354.9467)。
实施例48
2-(4-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(IId)的制备
操作同实施例44,只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ig)用3-[4-碘-3-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)苯基]戊二酸(In)替代,得2-(4-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸,收率74.9 %;HR-TOFMS (-Q) m/z: 354.9470 ([C13H9IO4-H]- 计算值: 354.9467)。
实施例49
3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸(5a)的制备
操作同实施例41,只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)用3-[2,4-二氯-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ie)替代,1,2-二氯乙烷用苯替代,得3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸,收率85.0%;HR-TOFMS (-Q) m/z: 314.9830 ([C13H10Cl2O5-H]- 计算值: 314.9827)。
实施例50
3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸(5a)的制备
操作同实施例41,只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)用3-[5-(1,3-二氧戊烷-2-基)甲氧基]-2,4-二氯苯基]戊二酸(If)替代,1,2-二氯乙烷用苯替代,多聚磷酸用浓硫酸替代,反应温度为室温,得3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸,收率78.0%;HR-TOFMS (-Q) m/z: 314.9825([C13H10Cl2O5-H]- 计算值: 314.9827)。
实施例51
3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸(5b)的制备
操作同实施例41,只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)用3-[2,4-二溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ih)替代,1,2-二氯乙烷用苯替代,得3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸,收率85.0%;HR-TOFMS (-Q) m/z: 402.8814 ([C13H10Br2O5-H]- 计算值: 402.8817)。
实施例52
3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸(5b)的制备
操作同实施例44,只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ig)用3-[2,4-二溴-5-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)苯基]戊二酸(Ij)替代,得3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸,收率86.9%;HR-TOFMS (-Q) m/z: 402.8819 ([C13H10Br2O5-H]- 计算值: 402.8817)。
实施例53
3-(4-氯-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸(5c)的制备
操作同实施例44,只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ig)用3-[2-氯-4-溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ip)替代,得3-(4-氯-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸,收率80.2%;HR-TOFMS (-Q) m/z: 358.9327 ([C13H10BrClO5-H]- 计算值: 358.9322)。
实施例54
3-(4-碘-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸(5d)的制备
操作同实施例44,只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ig)用3-[2-碘-4-溴-5-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Iq)替代,得3-(4-碘-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸,收率83.5%;HR-TOFMS (-Q) m/z: 450.8680 ([C13H10BrIO5-H]- 计算值: 450.8678)。
实施例55
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(6)的制备
在反应釜中加入3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸(5a)3.16 g(0.01 mol)、乙醇50 ml、乙酸20 ml,无水乙酸钠0.02 mol,室温搅拌至固体全溶后,加入10%Pd-C 1.0 g,反应釜用氢气置换三次后,于50 ℃、1.0×106 Pa压力下保温搅拌反应15小时;反应结束后,冷却至室温,过滤,少量乙醇洗涤滤饼,滤液及洗液合并后,减压蒸除溶剂,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶2.45 g,mp: 188~190 ℃,收率98.0 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.06(brs, 2H, 2′COOH), 7.02(t, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H6), 6.75(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H5), 6.56(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H7), 4.48(t, J = 8.8Hz, 2H, CH2O), 3.46~3.41(m, 1H, CH), 3.22(t, J = 8.8Hz, 2H, ArCH2), 2.62(q, J 1 = 6.4Hz, J 2 = 16.0Hz, 2H, 2′CH2-Ha), 2.53 (d, J= 16.0Hz, 2H, 2′CH2-Hb); HR-TOFMS (-Q) m/z: 249.0766 ([C13H14O5-H]- 计算值: 249.0763)。
实施例56
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(6)的制备
操作同实施例55,只是将3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸(5a)用3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸(5b)替代,反应溶剂用乙酸,10%Pd-C用10% Pd(OH)2-C替代,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶,mp: 188~190 ℃,收率95.0 %。1H NMR数据与实施例55一致。
实施例57
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(6)的制备
操作同实施例55,只是将3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸(5a)用3-(4-氯-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸(5c)替代,反应溶剂用乙醇,10%Pd-C用10% Pd(OH)2-C替代,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶,mp: 188~190 ℃,收率97.0 %。1H NMR数据与实施例55一致。
实施例58
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(6)的制备
操作同实施例55,只是将3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸(5a)用3-(4-碘-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸(5d)替代,反应溶剂用乙醇,10%Pd-C用10% Pd(OH)2-C替代,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶,mp: 188~190 ℃,收率85.0 %。1H NMR数据与实施例55一致。
实施例59
2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(IIe)的制备
操作同实施例41,只是将3-[4-氯-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ib)用3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(6)替代,1,2-二氯乙烷用苯替代,得2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色针状固体,mp: 180~182 ℃,收率83.0 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.29(brs, 1H, COOH), 7.44(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H4), 6.85(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H5), 4.70~4.64(m, 2H, CH2O), 3.68~3.64(m, 1H, CH), 3.28(t, J = 8.8Hz, 2H, ArCH2), 2.91~2.82(m, 2H, ArCOCH2), 2.44~2.38(m, 2H, CH2COOH); HR-TOFMS (-Q) m/z: 231.0650 ([C13H12O4-H]- 计算值: 231.0657)。
实施例60
2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(IIe)的制备
操作同实施例44,只是将3-[4-溴-3-(2,2-二乙氧乙氧基)苯基]戊二酸(Ig)用3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(6)替代,得2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色针状固体,mp: 180~182 ℃,收率80.0 %。1H NMR数据与实施例59一致。
Claims (9)
2.如权利要求1所述3-苯基戊二酸类化合物(I)的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
A) 以3-羟基苯甲醛类化合物(1)为起始原料,在有机溶剂和碱性条件下与2-卤缩乙醛缩合,得3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2);
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同;
B) 由步骤A) 得到的3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2)在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯(3)经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后,生成中间体(4),然后在碱性条件下水解、酸中和,得3-苯基戊二酸类化合物(I),
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同;R6表示C1-8烷基;
也可由如下步骤来制备3-苯基戊二酸类化合物(I):
C) 由步骤A) 得到的3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2)中,当R1=H时,该类化合物可在合适溶剂和卤代试剂条件下,将酚羟基的邻位卤代,得3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2’),所得(2’)再按照步骤B) 即可得到3-苯基戊二酸类化合物(I);
式中:R2表示H、Cl、Br、I;R3表示CH(OR4OR5),R4、R5表示C1-12烷基,或R4与R5相连形成环状;X表示Cl、Br、I;
也可由如下步骤来制备3-苯基戊二酸类化合物(I):
D) 由步骤B) 得到的3-苯基戊二酸类化合物(I)中,当R1=H时,该类化合物可在合适溶剂和卤代试剂条件下,将酚羟基的邻位卤代,得3-苯基戊二酸类化合物(I’);
式中:R2表示H、Cl、Br、I;R3表示CH(OR4OR5),R4、R5表示C1-12烷基,或R4与R5相连形成环状;X表示Cl、Br、I。
3.如权利要求2所述的3-苯基戊二酸类化合物(I)的制备方法,其特征在于:
所述步骤A) 中,反应溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、氯苯或乙腈;反应所用碱为:碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪醇与碱金属形成的盐、或上述各种碱的组合;2-卤缩乙醛为:2-氯乙醛或2-溴乙醛与C1-12脂肪醇或C1-12二醇形成的缩醛;3-羟基苯甲醛类化合物(1):2-卤缩乙醛:碱的摩尔投料比为1.0:1.0~4.0:0.5~4.0;反应温度为室温~200℃;反应时间为1~48小时;
所述步骤B) 中,缩合反应溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈;缩合反应所用碱为:哌啶、四氢吡咯、α-氨基酸类、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合;3-(2-氧乙氧基)苯甲醛类化合物(2):乙酰乙酸酯(3):碱的摩尔投料比为1.0:2.0~4.0:0.01~1.0;缩合反应温度为0℃~120℃;缩合反应时间为1小时~7天;中间体(4)水解所用碱为:碱金属或碱土金属氢氧化物;水解反应溶剂为:水、C1-6脂肪醇、或水和C1-6脂肪醇任意比例混合的溶剂;水解反应温度为10℃~150℃;水解反应时间为10分钟~24小时。
4.如权利要求2所述的3-苯基戊二酸类化合物(I)的制备方法,其特征在于:所述步骤C) 中,卤代反应所用溶剂为:水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈;卤代试剂为:Cl2、Br2、NaBrO3/NaHSO3、I2/HIO3、I2/KI、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、次氯酸叔丁酯、四丁铵三溴化物或氢溴酸吡啶过溴化物;化合物(2)与卤代试剂的摩尔投料比为1.0:1.0~10.0;反应温度为-80℃~150℃;反应时间为0.2~96小时。
5.如权利要求2所述的3-苯基戊二酸类化合物(I)的制备方法,其特征在于:所述步骤D) 中,卤代反应所用溶剂为:水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈;卤代试剂为:Cl2、Br2、NaBrO3/NaHSO3、I2/HIO3、I2/KI、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、次氯酸叔丁酯、四丁铵三溴化物或氢溴酸吡啶过溴化物;R1=H时的化合物(I)与卤代试剂的摩尔投料比为1.0:1.0~10.0;反应温度为-80℃~150℃;反应时间为0.2~96小时。
6.利用如权利要求1所述的3-苯基戊二酸类化合物(I)制备药物中间体1-茚酮-3-乙酸类化合物(II)的方法,其特征在于包括如下步骤:
,
式中:R1表示H、Cl、Br、I;X1-X2表示CH2CH2或HC=CH;
E) 3-苯基戊二酸类化合物(I)中,当R1为H、Cl、Br、I;R2为H时,该类化合物在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合,生成1-茚酮-3-乙酸类化合物(II);
F) 3-苯基戊二酸类化合物(I)中,当R1为H、Cl、Br、I;R2为Cl、Br、I时,该类化合物在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合,生成3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5);
式中:R1表示H、Cl、Br、I;R2表示Cl、Br、I;
G) 由步骤F) 得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5),在有机溶剂中经催化氢化,将呋喃环还原为二氢呋喃环,同时脱除卤原子,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(6);
H) 由步骤G) 得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(6)在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合,生成1-茚酮-3-乙酸类化合物(II)。
7.如权利要求6所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物(II)的制备方法,其特征在于,
所述步骤E) 中,反应所用溶剂为:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸;酰化环合所用环合剂为:氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸、1:1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸或BF3***溶液;环合反应温度为-20℃~150℃;反应时间为30分钟~48小时;
所述步骤F) 中,反应所用溶剂为:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸;酰化环合所用环合剂为:氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸、1:1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3***溶液;环合反应温度为-20℃~150℃;反应时间为30分钟~48小时;
所述步骤G) 中,氢化反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、己烷、庚烷、辛烷;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1:0.1~10;催化氢化所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯;化合物(5)与催化剂的质量比为1.0:0.01~1.0;反应压力为常压~10.0 MPa;反应温度为室温~150℃;反应时间为1~48小时;
所述步骤H) 中,反应所用溶剂为:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸;酰化环合所用环合剂为:氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸、1:1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3***溶液;环合反应温度为-20℃~150℃;反应时间为30分钟~48小时。
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