JP2004517068A - 化合物 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）［式（Ｉ）中、Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、シアノ、フェニルおよびＣＯ２Ｒ（ここに、Ｒは水素またはＣ１−６アルキルであって、ｍは０−３である）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであるか；あるいは５ないし７員の芳香または非芳香環（ここに、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された３個までのヘテロ原子を含有する）と縮合したフェニルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここに、ｎは０−３である）を示すか；あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およおびＲ５のうち隣接した一対が２個までの窒素原子を含有していてもよい６員の芳香族縮合環を形成し、該環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここに、ｎは０−３である）から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の残りは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここに、ｎは０−３である）を示し；Ｘ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＮＲ６（ここに、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルである）である］で示される２−ピリジル置換されたジアリールイミダゾールならびにその塩および溶媒和物、その調製法、それを含有する医薬組成物および医学におけるその使用が開示される。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、トランスフォーミング成長因子（”ＴＧＦ”）−βシグナル伝達経路、特に、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ（”ＡＬＫ”）−５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化の阻害剤である２−ピリジル置換されたジアリールイミダゾール、その調製法および医学におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＧＦ−β１は、単一の膜貫通型セリン／スレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナルを送るＴＧＦ−β、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質およびミュラー管抑制物質を包含するサイトカインのファミリーの原型メンバーである。これらの受容体は、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）受容体およびＩＩ型受容体の２つのクラスに分けることができる。ＡＬＫ受容体は、ＡＬＫ受容体が（ａ）セリン／スレオニンの豊富な細胞内尾部を欠くこと、（ｂ）Ｉ型受容体間で非常に相同性のあるセリン／スレオニンキナーゼドメインを有すること、および（ｃ）ＧＳドメインと呼ばれる、グリシンおよびセリン残基が豊富な領域よりなる共通配列モチーフを有することにおいて、ＩＩ型受容体と区別される。ＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、ＩＩ型受容体による活性化に不可欠である。いくつかの研究は、ＴＧＦ−βシグナル伝達がＡＬＫおよびＩＩ型受容体の両方を必要とすることを明らかにした。詳細には、ＩＩ型受容体がＴＧＦ−βの存在下で、ＴＧＦ−βに対するＩ型受容体、ＡＬＫ５のＧＳドメインをリン酸化する。次いで、ＡＬＫ５が細胞質タンパク質ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３を２つのカルボキシ末端セリンにてリン酸化する。リン酸化されたｓｍａｄタンパク質は核に移動し、細胞外マトリックスの産生に寄与する遺伝子を活性化する。したがって、本発明の好ましい化合物は、それらがＩ型受容体を阻害し、それによりマトリックス産生を阻害することにおいて選択的である。
【０００３】
ＴＧＦ−β１軸の活性化および細胞外マトリックスの拡大は、慢性腎疾患および血管疾患の発症および進行に対する初期の持続性の誘因である（ＢｏｒｄｅｒＷ．Ａ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９４；３３１（１９），１２８６―９２）。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β１受容体ＡＬＫ５によるｓｍａｄ３リン酸化の作用を介して、硬化沈殿物の成分であるフィブロネクチンおよびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１の形成において役割を果たす（ＺｈａｎｇＹ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９８；３９４（６６９６），９０９―１３；ＵｓｕｉＴ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，１９９８；３９（１１），１９８１―９）。
【０００４】
腎臓および心血管系における進行性繊維症は、苦痛および死の主要な原因であり、健康管理コストの重要な一因である。ＴＧＦ−β１は多くの腎繊維形成障害に関係する（ＢｏｒｄｅｒＷ．Ａ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９４；３３１（１９），１２８６―９２）。ＴＧＦ−β１は、急性および慢性糸球体腎炎（ＹｏｓｈｉｏｋａＫ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３；６８（２），１５４―６３）、糖尿病性腎障害（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．ら、１９９３，ＰＮＡＳ９０，１８１４―１８１８）、同種移植片拒絶、ＨＩＶ腎障害およびアンギオテンシン−誘導性腎障害（ＢｏｒｄｅｒＷ．Ａ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９４；３３１（１９），１２８６―９２）において上昇する。これらの疾患において、ＴＧＦ−β１発現のレベルは、細胞外マトリックスの産生と同時に起こる。３つの道筋の証拠が、ＴＧＦ−β１とマトリックス産生との間の因果関係を示唆する。第１に、外来性ＴＧＦ−β１によりイン・ビトロで、細胞外マトリックスタンパク質を産生し、プロテアーゼ活性を阻害するように、正常な糸球体、メサンギウム細胞および非腎細胞を誘導することができる。第２に、ＴＧＦ−β１に対する中和抗体は、腎炎ラットにおいて細胞外マトリックスの蓄積を防ぐことができる。第３に、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスまたはＴＧＦ−β１遺伝子の正常なラット腎臓へのイン・ビボでのトランスフェクションが糸球体硬化症の迅速な発症をもたらした（ＫｏｐｐＪ．Ｂ．ら，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６；７４（６），９９１―１００３）。したがって、ＴＧＦ−β１活性の阻害は慢性腎疾患における治療的介入として示される。
【０００５】
ＴＧＦ−β１およびその受容体は、傷ついた血管において増加し、バルーン血管形成後の新内膜形成において示される（ＳａｌｔｉｓＪ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９６；２３（３），１９３―２００）。さらに、ＴＧＦ−β１は、イン・ビトロでの平滑筋細胞（ＳＭＣ）移動の強力な刺激因子であり、動脈壁におけるＳＭＣの移動は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因に寄与する因子である。さらに、全コレステロールに対する内皮細胞産物の多変量解析において、ＴＧＦ−β受容体ＡＬＫ５は全コレステロールと相関した（Ｐ＜０．００１）（ＢｌａｎｎＡ．Ｄ．ら，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１９９６；１２０（１―２），２２１―６）。さらに、ヒトアテローム性動脈硬化病変由来のＳＭＣは、増加したＡＬＫ５／ＴＧＦ−βＩＩ型受容体比を有する。ＴＧＦ−β１は繊維増殖性の管病変において過剰発現するので、受容体−変異細胞は、ゆっくりとであるが制御されずに成長する一方で、細胞外マトリックス成分を過剰生産するであろう（ＭｃＣａｆｆｒｅｙＴ．Ａ．ら，Ｊｒ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５；９６（６），２６６７―７５）。ＴＧＦ−β１は、活性なマトリックス合成が起こるアテローム性動脈硬化病変における非泡沫マクロファージに免疫局在した。このことは、非泡沫マクロファージが、ＴＧＦ−β依存性機構を介してアテローム性動脈硬化リモデリングにおけるマトリックス遺伝子発現の調節に関係し得ることを示唆する。したがって、ＡＬＫ５におけるＴＧＦ−β１の作用の阻害もまた、アテローム性動脈硬化症および再狭窄において必要とされる。
【０００６】
ＴＧＦ−βはまた、創傷修復において示される。ＴＧＦ−β１シグナル伝達の阻害が治癒過程の間に過度な瘢痕形成を制限することにって創傷後の機能復帰に有益であることを明らかにするために、ＴＧＦ−β１に対する中和抗体が多くのモデルにおいて使用された。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２に対する中和抗体は、ラットにおいて単核細胞およびマクロファージの数を減少し、同様に、皮膚フィブロネクチンおよびコラーゲン沈殿を減少することによって、瘢痕形成を減少し、新真皮の細胞構造を改善した（ＳｈａｈＭ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，１９９５，１０８，９８５―１００２）。さらに、ＴＧＦ−β抗体はまた、ウサギにおいて角膜創傷の治癒を改善し（Ｍｏｌｌｅｒ―ＰｅｄｅｒｓｅｎＴ．，Ｃｕｒｒ．ＥｙｅＲｅｓ．，１９９８，１７，７３６―７４７）、ラットにおいて胃潰瘍の創傷治癒を促進する（ＥｒｎｓｔＨ．，Ｇｕｔ，１９９６，３９，１７２―１７５）。これらのデータは、ＴＧＦ−βの活性を制限することが、多くの組織において有益であることを強く示唆し、ＴＧＦ−βの慢性的な上昇を伴ういずれの疾患も、ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３シグナル伝達経路の阻害によって利益を得るであろうことを示唆する。
【０００７】
ＴＧＦ−βはまた、腹膜癒着に関係する（ＳａｅｄＧ．Ｍ．ら，ＷｏｕｎｄＲｅｐａｉｒＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，１９９９Ｎｏｖ―Ｄｅｃ，７（６），５０４―５１０）。したがって、ＡＬＫ５の阻害剤は、外科手術後の腹膜および皮下繊維癒着の防止に有益であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
驚くべきことに、今回、一連の２−ピリジル置換されたジアリールイミダゾール化合物が、ＡＬＫ５キナーゼの強力且つ選択的な非ペプチド阻害剤として機能し、それにより、ＡＬＫ５キナーゼ機構によって媒介される種々の病態、例えば、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、視覚障害、角膜創傷、糖尿病性腎障害、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、限定するものではないが、肺繊維症、肝繊維症および腎繊維症を包含する繊維症が主要成分であるいずれかの疾患、および再狭窄の治療および予防に有益であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によると、式（Ｉ）：
【化１】

［式中、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｐｈ、シアノ、フェニルおよびＣＯ_２Ｒ（ここに、Ｒは水素またはＣ_１−６アルキルであって、ｍは０−３である）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであるか；あるいは５ないし７員の芳香または非芳香環（ここに、該環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する）と縮合したフェニルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐｈ（ここに、ｎは０−３である）を示すか；あるいはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち隣接した一対は、２個までの窒素原子を含有していてもよい６員の芳香族縮合環を形成し、該環は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐｈ（ここに、ｎは０−３である）から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の残りは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐｈ（ここにｎは０−３である）を示し；
Ｘ_１およびＸ_２の一方はＮであり、他方はＮＲ^６（ここに、Ｒ^６は水素またはＣ_１−６アルキルである）である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１０】
本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の点線で示される二重結合は、本発明の範囲内にある化合物の可能な互変体環形態を示す。該二重結合が非置換Ｎ原子にあることは理解されよう。
【００１１】
Ｒ^１は、好ましくは、ハロによって置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ^１は５ないし７員の芳香もしくは非芳香環（ここに、該環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択された３個までのヘテロ原子を含有する）と縮合したフェニルであり、例えば、Ｒ^１は、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルまたはジヒドロベンゾフラニルを示し得る。
【００１２】
好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち１つは水素以外、例えば、メチルまたはハロである。より好ましくはＲ^５はメチルまたはハロである。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち隣接した一対が２個までの窒素原子を含有していてもよい６員芳香族縮合環を形成する場合、好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５がフェニル縮合環を形成する。
【００１３】
Ｒ^６は好ましくは水素である。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、分子量８００未満である。
本発明の特定の化合物は、実施例に示されるものおよびその医薬上許容される塩を包含する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、限定するものではないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩、または有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩を包含する。
【００１５】
本発明の化合物のいくつかは、結晶化されていてもよく、または水性有機溶媒などの溶媒から再結晶化されていてもよい。かかる場合、溶媒和物が形成されうる。本発明はその範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの工程によって生産されうる可変量の水を含有する化合物を包含する。
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体および種々の比率での異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、かかる形態の全て、特に純粋な異性形態を包含する。異なる異性形態は、常法によって他から分離または分割されることができ、あるいはいずれかの所定の異性体は、従来の合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成によって得ることができる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における用途が意図されるので、それらが各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特別には少なくとも９８％純粋（％は重量／重量に基づいている）な形態で提供されることは、容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用されうる。これらのあまり純粋でない化合物調製物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％含有するべきである。
【００１７】
「Ｃ_１−６アルキル」なる用語は、本明細書で使用される場合、それ自体またはより大きな基、例えば、Ｃ_１−６アルコキシの一部として、鎖長が限定されないかぎり、１〜６個の炭素原子よりなる直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
Ｃ_１−６ハロアルキル基は、１以上のハロ原子を含有していてもよく、例示されうる特定のＣ_１−６ハロアルキル基はＣＦ_３である。
【００１８】
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書において交換可能に使用され、塩素、フッ素、ヨウ素および臭素から誘導される基を意味する。
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書中で使用される場合、好ましくは３〜７個の炭素よりなる環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
「ＡＬＫ５阻害剤」なる用語は、本明細書において使用される場合、ｐ３８またはＩＩ型受容体より優先的にＡＬＫ５受容体を選択的に阻害する、抑制型ｓｍａｄ、例えば、ｓｍａｄ６およびｓｍａｄ７以外の化合物を意味する。
【００１９】
「ＡＬＫ５により媒介された病態」なる用語は、本明細書において使用される場合、ＡＬＫ５によって媒介（または調節）されるいずれかの病態、例えば、ＴＧＦ−β１シグナル伝達経路においてｓｍａｄ２／３のリン酸化の阻害によって調節される疾患を意味する。
「潰瘍」なる用語は、本明細書において使用される場合、限定するものではないが、糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を包含する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野で認識される手法によって、既知または市販の出発材料から調製できる。出発材料が市販の供給源から入手不可能な場合、それらの合成は本明細書に記載されるか、またはそれらは当該分野で既知の手法によって調製できる。
Ｒ^６が水素である化合物は、α−アリール（Ｒ_１）−ｔｏｓｍｉｃ試薬と２−ピリジルアルデヒドおよびアンモニアとの縮合してジアリールイミダゾールを得ることによって生産されうる（スキーム１）。
【００２１】
式Ｘ−Ｒ^６（式中、Ｘは脱離基、例えば、ハロ、スルホネートまたはトリフラートである）で示される化合物を用いるイミダゾール窒素の非選択的アルキル化（Ｎ．Ｊ．Ｌｉｖｅｒｔｏｎら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，２１８０―２１９０に概説された手法の１つを用いる）は、Ｒ^６が水素以外である式（Ｉ）の化合物の両異性体を生じ、該異性体はクロマトグラフィー法によって分離できる（スキーム２）。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の１以上がブロモである化合物は、スキーム１に記載のように調製できる。これらの化合物をさらに、トリメチル−アルミニウムの存在下でアニリンと反応させて、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の１以上がアニリンである化合物を得ることができる（例えば、スキーム３参照）。
【００２２】
【化２】

【００２３】
式（Ｉ）の化合物の調製に関するさらなる詳細は実施例に見られる。
式（Ｉ）の化合物の合成の間に、中間体化合物における不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護してもよい。種々の不安定な官能基を保護しうる方法および得られる保護誘導体を解離する方法の包括的な議論は、例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｗｉｌｅｙ―Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ，第２版，１９９１）に示される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、単独で調製してもよく、または少なくとも２つ、例えば５〜１，０００個の式（Ｉ）の化合物、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製してもよい。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット（ｓｐｌｉｔ）」および「ミックス（ｍｉｘ）」法によって、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成によって、当業者に既知の手法によって調製されうる。
【００２５】
したがって、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２個の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
本発明のさらなる態様によると、治療の必要な哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、哺乳動物においてＡＬＫ５受容体によって媒介される疾患を治療する方法が提供される。
【００２６】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療における使用が提供される。
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の、哺乳動物においてＡＬＫ５受容体によって媒介される疾患の治療のための医薬の製造における使用が提供される。
【００２７】
ＡＬＫ５に媒介される病態は、限定するものではないが、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、視覚障害、角膜創傷、糖尿病性腎障害、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下剥離、限定するものではないが、肺繊維症、肝繊維症および腎繊維症を包含する繊維症が主要成分であるいずれかの疾患、および再狭窄を包含する。
【００２８】
「治療」なる用語により、予防または治療のいずれかが意味される。
本発明のさらなる態様によると、哺乳動物においてＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害する方法、例えば、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼＡＬＫ５受容体にるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化を阻害する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる態様によると、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害することによって、例えば、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼＡＬＫ５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化を阻害することによって哺乳動物におけるマトリックス形成を阻害する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、当該分野でよく知られた常法にしたがって式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって調製される通常の投薬形態において投与してもよい。これらの手法は、材料を所望の調製物に適するように、混合、造粒および圧縮または溶解することを含みうる。
【００３１】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、いずれの経路による投与のために処方されてもよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所または非経口投与に適した形態のものを包含する。
組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体調製物、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００３２】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用の軟膏および点眼液または点鼻液、含浸した外傷用医薬材料およびエーロゾルとして提供されてもよく、保存料、薬物浸透を補助するための溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適当な従来の添加剤を含有していてもよい。
該処方は、また、相溶性の通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体を処方の約１％から約９８％まで配合していてもよい。より通常には、それらは処方の約８０％までを形成するであろう。
【００３３】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与授与形態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成形滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、よく知られた方法にしたがって、通常の製薬手法において被覆されていてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、通常のフレーバーまたは着色料などの通常の添加剤を含有していてもよい。
【００３４】
座剤は、通常の座剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与の場合、流体単位投与量形態は、化合物と滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度によるが、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解脂、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【００３５】
有利には、局所麻酔薬、保存料および緩衝化剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、組成物をバイアル中に充填した後に冷凍し、真空下で水を除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体を復元するために、注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、ろ過による滅菌ができないことを除き、実質的に同様に調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌できる。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【００３６】
組成物は、投与方法によるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性材料を含有していてもよい。組成物が投与量単位よりなる場合、各単位は好ましくは、５０−５００ｍｇの活性材料を含有するであろう。成人の治療に用いる場合、投与量は、投与経路および頻度によるが、好ましくは、１日に１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日に１５００ｍｇであろう。かかる投与量は１日に１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日に５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の個々の投薬の最適量および間隔が、治療されるべき病態の性質および程度、投与の形態、経路および部位、および治療されるべき特定の哺乳動物によって決定されるであろうこと、およびかかる最適量が従来技術によって決定できることは、当業者に理解されるであろう。また、最適な治療クール、すなわち、所定の日数の間に１日に与えられる式（Ｉ）の化合物の投与回数が、治療決定試験の通常のクールを用いて当業者によって確かめられることができることは、当業者に明らかであろう。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記の投与量範囲で投与する場合、毒物学的影響は示されない。
【００３９】
限定するものではないが、本明細書中で引用した特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が特別および個別に本明細書中での出典明示により完全に示されるかのごとく本明細書の一部とされることを示されたかのように、出典明示により本明細書の一部とされる。
【実施例】
【００４０】
下記の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法においても本発明の範囲を制限するものではない。
【００４１】
実施例１：２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
メタノール中における２Ｍアンモニア（９ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）をピリジン−２−カルボキシアルデヒド（４８１ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）に加え、室温で２時間攪拌した。１−［１−イソシアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−４−フルオロベンゼン（１．８９ｇ，６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｓｉｓｋｏら；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７（４５），８１１３の方法によって調製された）および乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）を加え、室温で４８時間攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．５３（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
【００４２】
下記の化合物は、実施例１の方法にしたがって、示される出発材料から調製された。
【００４３】
実施例２：３−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
ピリジン−３−カルボキシアルデヒドおよび１−［１−イソシアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−４−フルオロベンゼンから。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例３：２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
ピリジン−２−カルボキシアルデヒドおよび５−［１−イソシアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ベンゾ［１，３］ジオキソールから。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋
【００４４】
実施例４：２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−メチル−ピリジン
６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒドおよび５−［１−イソシアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ベンゾ［１，３］ジオキソールから。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例５：２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−ブロモ−ピリジン
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（Ｕｅｎｉｓｈｉら；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５（４３），７９７３の方法にしたがって調製された）および５−［１−イソシアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ベンゾ［１，３］ジオキソールから。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋
【００４５】
実施例６：２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−メチル−ピリジン
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドおよび６−［１−イソシアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンから。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），４．２８（４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ^＋）：２９４（ＭＨ）^＋
【００４６】
実施例７：２−［５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノリン
キノリン−２−カルボキシアルデヒドおよび１−［１−イソシアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−４−フルオロベンゼンから。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：２９０（ＭＨ^＋）
【００４７】
実施例８：２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−メチル−ピリジン
２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−メチル−ピリジン（２５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３ｍｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に加え、４８時間熱還流した。冷却時、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中における２０％ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上の乾燥フラッシュクロマトグラフィーに付した。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．２２（４Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ^＋）：３０８（ＭＨ）^＋
【００４８】
実施例９：２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−メチル−ピリジン
２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−メチル−ピリジン（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７５ｍｌ，ＴＨＦ中における１Ｍ）を滴下し、０℃で１５分間攪拌を続けた。冷却浴を取り除き、室温で１時間攪拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中における２％メタノールを用いて溶出するシリカゲル上の乾燥フラッシュクロマトグラフィーに付して標題化合物を黄色油として得た（１５９ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），６．８９（４Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ^＋）：３０８（ＭＨ）^＋
【００４９】
実施例１０：［６−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニルアミン
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−ブロモ−ピリジン（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）にアルゴン下で、アニリン（５５μｌ，０．６ｍｍｏｌ）、次いでトルエン（７００μｌ）、次いでトリメチルアルミニウム（０．３ｍｌ，トルエン中における２Ｍ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封した試験管中で一晩、９０℃で加熱した。冷却時に、反応混合物を１０％水性ＮａＯＨ中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中における４％プロパン−２−オールを用いて溶出するシリカゲル上の乾燥フラシュクロマトグラフィーに付して標題化合物を黄色油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋
【００５０】
実施例１１：｛６−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニルアミンピリミジン
２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−ブロモ−ピリジンおよびアニリンから、実施例１０の手法にしたがって調製された。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
【００５１】
生物学的データ
化合物の生物学的活性は、下記のアッセイを用いて評価されうる。
【００５２】
ｓｍａｄ３のＡＬＫ５キナーゼリン酸化を評価する方法
ベーシック・フラッシュ−プレート（ＢａｓｉｃＦｌａｓｈ―Ｐｌａｔｅｓ（ＮＥＮＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ））を、１００μｌの被覆バッファーあたり１５０ｎｇの融合タンパク質グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ−ｓｍａｄ３を含有する０．１Ｍ重炭酸ナトリウム（ｐＨ７．６）１００μｌをピペットで移すことによって被覆した。プレートに蓋をし、室温で１０−２４時間インキュベートした。次いで、プレートを２００μｌの被覆バッファー（０．１Ｍ重炭酸ナトリウム）で２回洗浄し、２−４時間風乾させた。
【００５３】
リン酸化反応のために、各ウェルに５０ｍＭＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）；５ｍＭＭｇＣｌ_２；１ｍＭＣａＣｌ_２；１ｍＭジチオトレイトール；１００μＭグアノシン３リン酸；０．５μＣｉ／ウェルのガンマ^３３Ｐ−アデノシン３リン酸（ＮＥＮＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）および４００ｎｇのＡＬＫ５のキナーゼドメインのＮ末端でのグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼの融合タンパク質（ＧＳＴ−ＡＬＫ５）を含有する９０μｌを入れた。バックグラウンドカウントを、いずれのＧＳＴ−ＡＬＫ５も加えないことによって測定した。ＡＬＫ５の阻害剤は、種々の化合物の存在下での酵素活性を測定することによって評価した。プレートを３０℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後、アッセイバッファーを吸引除去し、ウェルを２００μｌのリン酸緩衝化セーライン中における冷１０ｍＭピロリン酸ナトリウムで３回洗浄した。最終洗浄液を吸引し、ブロット状にプレート乾燥した。次いで、プレートをＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ上でカウントした。
【００５４】
マトリックスマーカーの阻害：ウェステンブロットプロトコール
酵素アッセイにおける活性を確認するデータは下記のように得られた。
細胞をフラスコ中でコンフルエンス近くまで培養し、一晩飢餓にし、ＴＧＦ−βおよび化合物で処理した。処理後２４または４８時間目に、細胞を氷冷したリン酸緩衝化セーラインで洗浄し、次いで、５００μｌの２Ｘローディングバッファーをプレートに加え、細胞をこすり取り、微量遠心管に集めた。（２Ｘローディングバッファー：１００ｍＭＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ６．８、４％ドデシル硫酸ナトリウム、０．２％ブロモフェノールブルー、２０％グリセロール、５％ベータ−メルカプト−エタノール）。細胞を遠心管中で溶解し、ボルテックスした。試料を１０分間沸騰させた。２０μｌの試料を７．５％ポリアクリルアミドゲル（ＢｉｏＲａｄ）上に負荷し、電気泳動した。
【００５５】
ゲル中でサイズ分画されたタンパク質をセミドライブロッティングによってニトロセルロース膜上に移した。リン酸緩衝化セーライン（ＰＢＳ）中における５％粉乳および０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を用いて４℃にて、膜を一晩ブロックした。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで３回洗浄後、膜を１次抗体と一緒に室温で４時間インキュベートした。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで３回洗浄後、膜を２次抗体と一緒に室温で１時間インキュベートした。最後に、ＡｍｅｒｓｈａｍのＥＣＬ検出キットシグナルを用いて、シグナルを視覚化した。
化合物は一般的に、０．０００１〜１０μＭの範囲のＩＣ_５０値を有するＡＬＫ５受容体調節活性を示す。

Claims (12)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｐｈ、シアノ、フェニルおよびＣＯ_２Ｒから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、ここに、Ｒは水素またはＣ_１−６アルキルであって、ｍは０−３であり；あるいは５ないし７員の芳香または非芳香環と縮合したフェニルであり、ここに、該環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有し；
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐｈを示し、ここに、ｎは０−３であり；またはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち隣接した一対は、２個までの窒素原子を含有していてもよい６員の芳香族縮合環を形成し、該環はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐｈから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、ｎは０−３であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の残りは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐｈを示し、ここに、ｎは０−３であり；
   Ｘ_１およびＸ_２の一方はＮであり、他方はＮＲ^６であり、ここに、Ｒ^６は水素またはＣ_１−６アルキルである］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. Ｒ^１がハロで置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ^１が５ないし７員の芳香もしくは非芳香環と縮合したフェニルであり、ここに、該環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有していてもよい請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち１つが水素以外である請求項１または２記載の化合物。
4. Ｒ^５がメチルまたはハロである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
5. Ｒ^６が水素である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
6. 実施例１〜１１のいずれか１つにおいて定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
7. 上記請求項のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
8. 治療の必要な哺乳動物に、治療上有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、哺乳動物においてＡＬＫ５受容体によって媒介される疾患の治療法。
9. 治療の必要な哺乳動物に、治療上有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、視覚障害、角膜創傷、糖尿病性腎障害、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、肺繊維症、肝繊維症および腎繊維症を包含する繊維症が主要成分であるいずれかの疾患、および再狭窄から選択される疾患を治療する方法。
10. 哺乳動物に、治療上有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、哺乳動物においてマトリックス形成を阻害する方法。
11. 治療における請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
12. 哺乳動物においてＡＬＫ５受容体によって媒介される疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。