JP2006514608A - アズトレオナムの調製 - Google Patents
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Abstract
本発明はアズトレオナムの合成方法に関する。特に、その方法はアズトレオナムを形成するために、[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸(t-ブチルアズトレオナム)の加水分解を含む。
Description
本発明はアズトレオナムの合成方法に関する。特に、その方法はアズトレオナムを形成するために、[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸(t-ブチルアズトレオナム)の加水分解を含む。
アズトレオナムは米国特許4,775,670号において開示されたモノバクタム系抗生物質であり、それは本明細にその全体を引用することで組み入れる。アズトレオナムは化学名(Z)-2-[[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[[(2S,-3S)-2-メチル-4-オキソ-1-スルホ-3-アゼチジニル]カルバモイル]メチレン]アミノ]オキシ]-2-メチルプロピオン酸を有する。アゼオトラムもまた[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸、および(2S,-3S)-3-[[2-[2-アミノ-4-チアゾリル]-(Z)-2-[(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジン-1-スルホン酸として知られている。アズトレオナムは以下の構造を有する。
アズトレオナムはα、β、δ、およびγ形態を含む様々な多様な形態に存在することが知られている。
アシル化はジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドおよびN-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようにin situで活性エステルを形成可能な物質の存在下において、化学式IVの化合物とカルボン酸またはその対応のハロゲン化カルボン酸あるいは無水カルボン酸(R1-OH)との反応を含む。U.S.4,775,670号はアシル基(R1)が反応性に富む官能基、例えばアミノまたはカルボキシル基を含むとき、これらの官能基を最初に保護し、それからアシル化反応をおこない、そして最後に結果物を脱保護することが必要であろうことを開示する。脱保護は無水条件化でアニソールの存在下において、アシル化生成物とトリフルオロ酢酸の反応によって行われる。
似たように、米国特許4,946,838号はアズトレオナムのαーフォームを生産するために、無水条件化でアニソールの存在下において、アズトレオナム([3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル) [(1-ジフェニルメトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸)のジフェニルメチルエステルとトリフルオロ酢酸との反応を含んで成る、結晶の無水アズトレオナムの製造方法を開示する。α-フォームはアズトレオナムのβ−フォームを生産するために無水有機溶媒から再結晶化される。β-フォームは無水であり、実質的に非吸湿性であり、またα-フォームよりも安定な物質である。
(式中、Rはアシルである)。そのプロセスは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールおよびジシクロへキシルカルボジイミドの存在下において、アゼチジンと2-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-(Z)-(アルコキシイミノ)酢酸とのアシル化を含んで成る。
米国特許5,194,604号はアズトレオナムのような化学式(I)のアミノチアゾール(イミノオキシ酢酸)酢酸の側鎖を有するベータラクタムの製造するための方法および中間体を開示する。その方法は化学式IIIの化合物を
化学式(II)の化合物によりのアシル化して、
(式中、R7には
であり、ここで
は環の中に少なくとも1つの環に1つの窒素原子を有する、4、5、6または7員の複素環、またはフェニル若しくは置換化フェニル環と融合したこのような基である)化学式(I)の化合物を形成することを含んで成る。
(式中、R1-R6は米国特許5,194,604号において定義されている通りである)
引用することでその全体を本明細書に組み入れる、米国特許4,652,651号は化学式(I)の1-スルフォ-2-オキソアゼチジン誘導体の製造方法を開示する。
(式中、Hetは、1または2つの窒素原子および任意の酸素または硫黄原子も含む任意にアミノで置換された、5-または6-員の芳香族複素環であり、R1は低級アルコキシカルボニル-低級アルキルであってよく、R2は低級アルキルであってよい)。その方法は化学式(II)の化合物と
(式中、R20がR2と同じであり、およびR3が水素またはスルホである)化学式(III )のチオエステルとのアシル化を含む。
(式中、Hetは上記のようであり、R10はR1の意味のいずれかを有する)
米国特許4,652,651号はR10が低級アルコキシカルボニル-低級アルキル基、例えばt-ブトキシカルボニルメチル基である場合これは仮に所望するなら、トリフルオロ酢酸(任意的にアニソールの存在下で)、塩酸、またはp-トルエンスルホン酸のような強酸で、−10℃から室温のような低温における処理により対応するカルボキシ低級アルキル基へと変換され得ることを開示する。
当業界において、無水反応条件を必要とせず、並びに高収率および高純度も可能にするアズトレオナムの製造方法のニーズが残っている。本発明はこの必要性に答える。
本発明は、アズトレオナムが [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸と水性の酸が反応することによって生成できることの発見に基づく。本発明の方法は70-75%の収率および98%超、好ましくは99%超の純度を可能にする。本発明の水性方法は、反応条件がより穏やかであり、最終生成物をきれいにする必要がなく、およびその系を乾燥に保つ必要はない点で先行技術の無水方法に比べ有利である。このように、本水性方法は無水方法よりも費用がかからない。
本発明は[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル) [(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸のエステル基の加水分解による[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル) [(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸の調製方法に関する。加水分解は高めの温度においてエステルと水溶性の酸との反応により、行うことができる。
その方法を行うための1つの反応スキームを以下に示す。
発明の詳細な説明
本発明は高めの温度において、(t-Buアズトレオナムおよびアズトレオナムt-ブチルエステル)としても知られる[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル) [(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸と水性の酸との反応を含んで成るアズトレオナムの製造方法に関する。
本発明は高めの温度において、(t-Buアズトレオナムおよびアズトレオナムt-ブチルエステル)としても知られる[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル) [(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸と水性の酸との反応を含んで成るアズトレオナムの製造方法に関する。
水性の酸は、好ましくは様々な濃度の塩酸または硫酸のような無機酸である。水性無機酸は、好ましくは0.1mol/lよりも高濃度である。好ましくは、水性酸は1:1v/v塩酸:水混合体である。水性のトリフルオロ酢酸もまた、さまざまな濃度において使用することができる。
加水分解反応は高い温度で実施する。好ましくは40℃またはそれ以上で、より好ましくは50℃から80℃の間で、もっとも好ましくは60℃から70℃の間である。
実施例1および2において示したように、アズトレオナムt-ブチルエステルはアゼチジン,(3S,4S)-3-アミノ-4-メチル-2-オキソ-アゼチジン-1-スルホン酸とTAEM((Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-(t-ブトキシカルボニル)-イソプロポキシイミノ酢酸、ベンゾチアゾール-2-イル-チオールエステル)の反応により得ることができる。
本発明は以下の限定されない実施例に言及して、さらに詳細に説明される。
5.4gのアゼチジンを20mlのアセトニトリル(またはジメチルホルムアミド)にトリエチルアミン5mlの補助とともに室温において溶かす。その溶液を0℃に冷やす。25mlのTHF中の4gのTAEMの溶液にマグネチック撹拌しながらに加える。着色が消えたら、50mlのTHF中の8gのTAEMを加える。10分後、他の25mlのTHF中の4.1gのTAEMを加える。溶液を0℃で更に1時間撹拌する。そのpHを新しく用意したTFA溶液(TFA-THF1:4,v/v)でおよそ4-5に調整する。アセトニトリルを蒸発させないように注意しながら、真空下においてTHFを30℃で蒸発させる(重量ロスは約90g)。残っている残留物を200mlの酢酸エチルで希釈し、そして100mlおよび50mlの蒸留水で抽出する。水溶性抽出物を合わせ、pHを約4-5に再調整した後、50ml酢酸エチルで2回洗う。溶けた酢酸エチルは30℃で真空により、水層から除去する。10-15gのKCl(またはNaCl)を溶かす。溶液を撹拌しながらHCl溶液(HCl-蒸留水1:4,v/v)で酸性にする(約10ml)。溶液をゆっくりと撹拌しながら、そして結晶化が起こるまで0℃に冷やす。生じた懸濁液を一昼夜冷蔵する(約5℃で)。懸濁液はガラスフィルターでろ過して、そして結晶を冷水で洗う。洗った結晶は室温で乾燥させる。生成物アズトレオナムt-ブチルエステルは約12.5-13gの白色固体であり、次の工程のために十分に純粋である。
65gアゼチジンを240mlのアセトニトリルおよび60mlのトリエチルアミンの混合物中に溶かす。溶解が完了したら、4回に分けてTAEMを加える。懸濁液を20-30分撹拌し、それから500mlのEtOAcおよび500mlの水で希釈し、そして5-10分撹拌する。エマルションのpHを2.4M HClで5に設定する。層が分離した後、水層のpHをチェックする。そのpHが4.20から5.30の間である場合には、2つの層をろ過し、分離する。さもなければ、さらにHClを加える。上層を900mlの酢酸エチルで希釈し、500mlの水で2回抽出する(より速い層分離)。あわせた水層を500mlの水で希釈し、そして500mlの酢酸エチルで2回洗う。溶解した酢酸エチルは真空により水層から除去する。水層はさらに2.4M HCl溶液でpH2に酸性化する。その溶液を撹拌し、および冷却する。結晶化はすぐに始まる。懸濁液を撹拌し、そして0℃に冷却する。この温度で一昼夜撹拌する。その懸濁液をろ過し、冷却水で洗い、エア-サーキュレートオーブンにおいて38℃で3時間乾燥させる。収量はアズトレオナムt-ブチルエステル約116-120gである。
アズトレオナムt-ブチルエステル(113.6g、0.231mol)を60℃で撹拌しながら975mlの水に懸濁し、そして325mlのトリフルオロ酢酸を加える。その溶液を60分間撹拌し、それからアイス-ウォーターバスを用いてゆっくりと冷却する。生成物が沈殿した後、懸濁液を一昼夜、冷蔵する。生成物をガラスフィルターでろ過し、240mlの冷却水で懸濁し、そして再びろ過する。ろ過液を360mlの冷アセトンで再懸濁し、そしてろ過する。最後の工程を繰り返し、そして61.6gのアズトレオナム(水含有量:15-16%)を収集するために生成物を室温において乾燥させる。
アズトレオナムt-ブチルエステル(18.0g、0.0366mol)を60℃で撹拌しながら144mlの水に懸濁し、そして40mlの水性塩酸(1:1,v/v)を加える。その溶液を60分間撹拌し、それから37mlの5.4M NaOH 溶液を加える。それからその溶液をアイス-ウォーターバスを用いてゆっくりと冷却する。生成物が沈殿した後、懸濁液を一昼夜、冷蔵する。生成物をガラスフィルターでろ過し、50mlの冷却水で懸濁し、そして再びろ過する。ろ過液を70mlの冷アセトンで再懸濁し、そしてろ過する。最後の工程を繰り返し、そして8.3gのアズトレオナム(水含有量:15-16%)を収集するために生成物を室温において乾燥させる。粗製アズトレオナムは結晶化している。
アズトレオナムt-ブチルエステル(100.00g,アッセイは97.2%,0.0366mol)を450mlの水および5mlのトリフルオロ酢酸の混合物において懸濁する。懸濁液はゆっくりと澄んできて、撹拌しながら58℃に熱し、そして100mlのトリフルオロ酢酸を加える。溶液を60-63℃で105分間撹拌する。その溶液を冷却水(450ml)に効果的に撹拌しながら加え、そして生じた懸濁液をさらに25℃に冷却する。2時間後、0℃に冷却し、そして18時間撹拌する。その生成物をガラスフィルターでろ過し、300mlの冷却水で洗う。
その生成物を650mlの冷却水で懸濁し、それからろ過し、そして300mlの冷アセトンで洗う。生成物を400mlの冷アセトンで懸濁し、そしてろ過し、そしてエアーベンチオーブンにおいて30℃で30分間乾燥させる。収量:66.6g(アッセイによると63%)アズトレオナム(アッセイ:100.5%、水含有量:18.0%)。
その生成物を650mlの冷却水で懸濁し、それからろ過し、そして300mlの冷アセトンで洗う。生成物を400mlの冷アセトンで懸濁し、そしてろ過し、そしてエアーベンチオーブンにおいて30℃で30分間乾燥させる。収量:66.6g(アッセイによると63%)アズトレオナム(アッセイ:100.5%、水含有量:18.0%)。
アズトレオナムt-ブチルエステル(27.11g,アッセイは96.5%,0.05328mol)を122mlの水および1.35mlのcc.HClの混合物において懸濁する。その懸濁液を撹拌しながら62℃まで加熱し、そして30mlのcc.HClを加える。懸濁液は約15分後に澄みはじめ(それから生成物が沈殿し始める)、63-65℃で30分間撹拌する。冷却水(162ml)を有効に撹拌しながら加え、そして生じた懸濁液をさらに25℃まで冷却する。2時間後、0℃まで冷却し、2時間撹拌する。生成物をガラスフィルターでろ過し、120mlの冷却水で2回、125mlの冷アセトンで2回洗い、そしてろ過する。生成物は一昼夜室温で乾燥させる。収量:19.44g(アッセイによると72%)アズトレオナム(アッセイ:100.1%、水含有量:14.4%)。
Claims (15)
- [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸(t-ブチルアズトレオナム)と水性の酸との反応を含んで成るアズトレオナムの製造方法。
- 前記酸が無機酸であって、請求項1に記載の方法。
- 前記無機酸が塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記水性無機酸が 0.1 mol/l 超の濃度を有する、請求項2に記載の方法。
- 前記無機酸が塩酸である、請求項3に記載の方法。
- 前記無機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項3に記載の方法。
- 前記水性酸が1:1v/v HCl:水の混合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記反応が約40℃超の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 上記温度が約50℃から約80℃の間である、請求項8に記載の方法。
- 上記温度が約60℃から約70℃の間である、請求項9に記載の方法。
- アズトレオナムの収率が少なくとも約70%である請求項1に記載の方法。
- HPLC によって測定したアズトレオナムの純度が約98%超である、請求項1に記載の方法。
- HPLC によって測定したアズトレオナムの純度が約99%超である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1−10のいずれかに記載の方法により生成したアズトレオナムであって、HPLC によって測定した純度が約98%超であるアズトレオナム。
- 請求項1−10のいずれかに記載の方法により生成した、水和したアズトレオナム。
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