CN1545514A - β型晶体无水氨曲南的生产方法 - Google Patents

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摩西・塔卡西纳・查恩迪兰
摩西·塔卡西纳·查恩迪兰
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萨塔纳拉亚纳·叶南
・拉梅什
丹德拉·拉梅什
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西瓦库玛拉·桑德拉姆·米纳科什
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Abstract

本发明描述了一种无水β型(Z)－2－[[[(2－氨基－4噻唑)[[顺－(2S，3S)－2－甲基－4－氧代－1－硫代－3－氮杂环丁烷基]氨基甲酰]亚甲基]氨基]氧代]－2－甲基丙酸(也被称为氨曲南)的生产流程。

Description

β型晶体无水氨曲南的生产方法
技术领域
本发明涉及一种晶体无水β型(Z)-2-[[[(2-氨基-4-噻唑)[[顺-(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基]-氨基甲酰]亚甲基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸〖(Z)-2-[[[(2-amino-4-thiazolyl)[[trans-(2S，3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]-carbamoyl]methylene]amino]oxy]-2-methylpropionic acid〗(也被称为氨曲南)的生产方法。
背景技术
分子式I所示的氨曲南(Aztreonam)是一种人工合成的单环β-内酰胺类抗生素制剂(synthetic monocyclic beta-lactam antimicrobialagent)，对革兰氏阴性微生物(gram-negative organism)具有抗菌活性。
                      分子式I
一些参考文献披露了氨曲南的制备技术，例如：美国专利文献4,775,670和5,194,604。目前已知氨曲南具有多形性(polymorphism)，而且美国专利文献4,826,973已经报道了四种不同的氨曲南晶体结构形式，即a-，β-，γ-，δ-型。a-型是含水晶体(hydrated crystals)，通常包含7-14％的水分，存储稳定性差。因此，应当将其转化成β-型，后者具备无水(anhydrous)、防潮(substantially non-hygroscopic)以及具有良好的流动性(possesses good flowability)、较小的表面积(low surface area)、更强的固态稳定性(enhanced solid state stability)等特征，更适于作为药用制剂。
美国专利文献第4,946,838号描述了β-型氨曲南的制备流程，即通过无水酒精(anhydrous alcohol)使a-型结晶(crystallization)。其中，a-型在55-60℃下可以溶解于甲醇和乙醇。在上述条件下，a-型会暂时溶解，之后再结晶(recrystallises)，自然形成β-型氨曲南。上述流程不适合进行无菌生产(sterile preparation)，因为氨曲南没有在无水酒精中(in solution)保持足够长时间，以进行无菌过滤(asepticfiltration)。
美国专利文献第4,946,838号介绍了另一种制备β-型氨曲南的方法。其中，a-型以三乙胺盐形式(triethylamine salt)溶解于无水乙醇(anhydrous ethanol)，之后向其中加入无水氯化氢溶液(anhydroushydrogen chloride solution)就可以得到β-型氨曲南。虽然这种方法适于进行无菌过滤，但目标产物却被三乙胺盐酸盐(triethylaminehydrochloride)污染。
在美国专利文献第4,946,838号介绍的再一种生产程序中，在偶极非质子溶剂(aprotic solvent)，例如乙腈(acetonitrile)中，加入粘结剂(silylating agent)对a-型进行处理，以获得氨曲南粘结衍生物(Aztreonam as silyl derivative)的溶液。在上述溶液中加入乙醇，β-型即被沉淀出来。这种方法的产量很低，同时在粘结过程(silylationstep)中，必须将a-型溶解。下面将要介绍的本发明的目的就是要解决这些问题。
发明内容
本发明涉及一种全新的生产流程，以制备高纯度、无菌晶体—无水β-型氨曲南。利用本发明，在无水乙醇(absolute ethanol)中配制a-型氨曲南溶液时就不再需要加入三乙胺或粘结剂，而且这样配制的溶液可以进行无菌过滤以生成无菌β-型氨曲南晶体。
值得关注的是，本发明可以使a-型在低温下溶解于无水乙醇。a-型氨曲南在-10-+15℃之间可以溶解于无水乙醇，当温度升高至50-55℃时，通过再结晶形成β-型晶体。如果温度停留在-10-+15℃，该溶液中氨曲南将不会再结晶。a-型氨曲南的这种不寻常的溶解性(solubility characteristic)至今未在文献中报告。但是，美国专利文献4,912,211号中的范例6对另一种抗生素(antibiotic)——头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)的类似溶解性进行了描述。上述a-型氨曲南溶液经碳处理后可以脱去颜色，也可以通过0.2微米的无菌过滤器以进行无菌制备(aseptic preparation)。
a-型氨曲南溶解于无水酒精，尤其是无水乙醇。温度范围是-10-+15℃，最佳温度是5-10℃。保持上述温度水平，分别应用活性碳(activated carbon)处理，净化滤器(clarification filter)和无菌滤器(sterile filter)过滤a-型氨曲南溶液以获得无菌溶液。之后，将无菌滤出液(sterile filtrate)的温度升至50-55℃，就会形成无水β-型氨曲南结晶。最后，上述产物还需经过真空过滤和干燥。通过这些程序制备的β-型氨曲南适于作为药用制剂(pharmaceutical agent)，在与基础物质，例如L-精氨酸(L-arginine)混合后，可以通过静脉注射和肌肉注射方式用药(intravenous and intramuscular administration)。
同以前的技术相比较，本发明的主要有益效果在于能够简化生产过程。现有技术的生产流程需要额外的步骤，即必须加入三乙胺或粘结剂使a-型氨曲南溶解，从而进行无菌过滤。而在本发明的流程中，a-型氨曲南可以在低温下直接溶解于乙醇以获得一溶液，该溶液适合用来制备无菌β-型氨曲南。
通过下面描述的流程，可以完成由a-型氨曲南配制β-型氨曲南。
附图说明
具体实施方式
在8-10℃下，将a-型氨曲南(40g)加入预冷的无水乙醇中(2400ml)，搅动30分钟以获得清亮液。仍在8-10℃下，以活性碳(1g)处理上述溶液15分钟。悬浮液(suspension)通过助滤剂(celite)加以过滤，剩余物质以乙醇(50ml)洗涤。之后，滤出液(filtrate)在2小时内被缓慢加热至50-55℃，并再结晶形成β-型氨曲南。加热的悬浮液被冷却至15-20℃，搅动1小时并再次过滤。上述晶体产物在真空中进行干燥，并最终形成33g终产物。利用IR谱(IR spectrum)、粉末X射线衍射模式(powder X-ray diffraction pattern)和差示扫描量热法(differential scanning calorimetry)来确认这一终产物就是β-型氨曲南。

Claims (1)

1、制备无水β型(Z)-2-[[[(2-氨基-4噻唑)[[顺-(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基]氨基甲酰]亚甲基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸(氨曲南)的方法，其包含有：
在-10-+15℃的温度下，将a-型氨曲南溶于无水乙醇，经过无菌过滤后，再将溶液加热至50-55℃，以形成无水β-型氨曲南结晶。
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