CN102127068B

CN102127068B - 一种合成氨曲南化合物的方法

Info

Publication number: CN102127068B
Application number: CN201010624073A
Authority: CN
Inventors: 解晓荣; 张磊; 李立忠; 李润宝; 王勇; 胡成伟
Original assignee: Shanxi Powerdone Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanxi Powerdone Pharmaceutics Co., Ltd.
Priority date: 2010-12-31
Filing date: 2010-12-31
Publication date: 2012-08-29
Anticipated expiration: 2030-12-31
Also published as: CN102127068A

Abstract

本发明涉及一种合成氨曲南化合物的方法，包括下述步骤：1)向反应容器中加入水和与水互溶的非水溶剂，再加入反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸、三乙胺和(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯进行反应，用酸调pH后析出晶体，得到叔丁基氨曲南；2)使叔丁基氨曲南与酸水混合液反应，后处理得到氨曲南。本发明方法能减少反应时间，加快反应速率，并能降低生产成本，减少环境污染。

Description

一种合成氨曲南化合物的方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种合成氨曲南化合物的方法。

背景技术

氨曲南是第一个用于临床的单环-内酰胺抗生素。由百时美施贵宝公司开发，1984年首先在意大利上市。化学名称为：[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧化亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸。分子式：C₁₃H₁₇N₅O₈S。分子量：435.44。结构式：

氨曲南对革兰氏阴性菌的作用强，对多种质粒介导和染色体介导的β-内酰胺酶稳定。某些头孢或青霉素类抗生素耐药的菌株对氨曲南仍然敏感。而且，本品在临床使用中安全有效，广泛应用于多种感染，临床有效率均在85％以上。氨曲南具有如下特点：1)不诱导细菌产生β-内酰胺酰，同时对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定。2)组织穿透力强，注射后迅速达到很高血药浓度，生物利用度可高达90％，随后广泛分布于体内各组织与体液中。3)主要以原形由肾小球滤过和肾小管分泌***，可在尿中维持长时间高度杀菌浓度。4)注射0.5g～2g后，可达到很高的杀菌浓度，且在6～8小时后，仍呈常见致病菌MIC90的数倍～数百倍杀菌浓度。5)氨曲南对多数革兰阴性需氧菌的抗菌力优于第三代头孢菌素及氨基糖苷类抗生素。

氨曲南的合成方法有大量文献，美国专利US4775670A报到了一种氨曲南的制备方法，指出了用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸盐酸盐与(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸用二环己基碳二亚胺进行脱水反应，然后用三氟乙酸和茴香醚脱掉二苯甲基保护而制得氨曲南的方法，该方法中使用的试剂有毒并且价格昂贵。不适合工业化大规模生产。

中国专利CN101171251A提供了一种一锅制备氨曲南的方法，该方法使用氮杂环丁烷和TAEM作为起始原料，不需要分离出中间体叔丁基氨曲南而直接进行下一步反应。该方法虽然减少了操作步骤，但产品质量不易控制，而且工业生产操作上并没得到简化。

中国专利CN101514200A提供了一种氨曲南的合成方法，以(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑酯和(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸为起始原料，以1，4-二氧六环和N-甲基吗啉为反应溶剂，采用乙酸和盐酸的混合水溶液脱保护基，制备氨曲南。该方法选用了毒性大的溶剂，不利于环保，不适合工业大规模生产。

发明内容

为了克服现有技术的种种缺陷，如生产的不可行性，低效率、产品质量不稳定等，本发明的目的在于提供一种生产氨曲南的新方法，该方法能够简化操作流程，降低生产成本，提高产品质量，将为工业化生产带来极大的便利。

本发明提供的合成氨曲南化合物的方法，包括下述步骤：

1)向反应容器中加入水和与水互溶的非水溶剂，再加入反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸、三乙胺和(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯进行反应，用酸调pH后析出晶体，得到叔丁基氨曲南；

2)使叔丁基氨曲南与乙酸和水的混合液反应，后处理得到氨曲南。

优选地，步骤1中，加入反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸，搅拌降温至-40～5℃；然后开始滴加三乙胺，至pH值为5.0～9.0；加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯，直到原料加完，继续保温反应1～3小时，加入活性炭搅拌，过滤，降温至-40～5℃，用浓盐酸调pH值为1.0～1.5，有白色晶体析出，保温析晶2小时，过滤，得叔丁基氨曲南；

优选地，步骤2中，将叔丁基氨曲南加入乙酸、水混合溶液中，加热至50～55℃搅拌0.5～3小时，过滤；降温至-40～5℃，停止搅拌、静置结晶2～6小时；过滤，得到白色固体，用冰冻非水溶剂搅洗0.5～3小时，过滤，同一溶剂淋洗，得氨曲南。

优选地，步骤1中，所述与水互溶的非水溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。

优选地，步骤1中，纯化水和与水互溶的非水溶剂的投料量(本发明中“投料量”以质量计量，下同)为反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸投料量的12～18倍，水优选为纯化水；优选地，与水互溶的非水溶剂占水和与水互溶的非水溶剂的投料量的40％～60％；优选地，(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯投料量为反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸投料量的3倍。

优选地，步骤1中，滴加三乙胺的过程中同时加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯，优选地，(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯为连续性的少量加入。

优选地，步骤1中，加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的时间控制在1～10小时；

优选地，加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的过程中，控制pH值为5.0～9.0；优选地，加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯时的温度控制在-40～5℃。

优选地，所述乙酸和水的质量比为1～3∶1～3，优选1∶1；优选地，加入乙酸、水混合溶剂的质量为叔丁基氨曲南的1～5倍，优选3倍。

优选地，步骤2中，所述的冰冻非水溶剂温度为-40～0℃；优选地，所述冰冻非水溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。

本发明的方法具体描述如下：

1)反应容器中加入纯化水和与水互溶的非水溶剂、加入反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸，搅拌降温至-40～5℃。开始滴加三乙胺，至pH值为5.0～9.0。加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯，在加料过程中需控制pH、控制反应温度，直到原料加完，继续保温反应两小时，加入活性炭搅拌0.5小时。过滤，降温至-40～5℃，用浓盐酸调pH值为1.0～1.5，有白色晶体析出，保温析晶2小时，过滤，得叔丁基氨曲南。

将叔丁基氨曲南加入乙酸、水混合溶液中，加热至50～55℃搅拌1小时，过滤。降温至-40～5℃，停止搅拌、静置结晶2～6小时。过滤，得到白色固体，用冰冻非水溶剂搅洗1小时，过滤，同一溶剂淋洗，得氨曲南。

所述的可与水互溶的非水溶剂为甲醇、乙醇、丙酮之一及其任意混合物，与水互溶的非水溶剂占纯化水和与水互溶的非水溶剂的投料量的40％～60％。纯化水和与水互溶的非水溶剂的投料量为反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸投料量的12～18倍。

(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯投料量为反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸投料量的3倍。滴加三乙胺的过程中同时加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯。

本发明方法的有益效果如下：

使用纯化水及与水互溶的非水溶剂做为混合溶剂替代现有技术中的乙腈、四氢呋喃、三氟乙酸等溶剂，降低了生产成本，减少环境污染。同时，采用三乙胺与(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯同时加入，控制pH值、温度。这样减少反应时间，加快反应速率。降低能耗，节约生产成本。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

反应容器中加入纯化水175g、甲醇140g，加入反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸20g，搅拌降温至-20℃。保持温度，开始滴加三乙胺，至溶液pH值为6.0。开始加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯60g，在加料过程中滴加三乙胺，始终控制pH值为5.0～9.0之间、温度在-20～-10，时间控制在2小时内加完。继续反应2小时，。过滤，降温至-10℃，用浓盐酸调pH值至1.5，有白色晶体析出，保温析晶2小时，过滤，得到叔丁基氨曲南。

将叔丁基氨曲南加入3倍量的乙酸、水混合溶剂中(乙酸∶水＝5∶5，体积比)，加热至50℃搅拌1小时，过滤。降温至-20℃，静置结晶4小时。过滤，得到白色固体。白色固体用-10℃无水乙醇搅洗1小时，过滤，-10℃无水乙醇淋洗，得氨曲南35.8g，收率为74.1％，HPLC纯度为99.2％。

实施例2

反应容器中加入纯化水200g、乙醇100g、丙酮100g，加入反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸28g，搅拌降温至-30℃。保持温度，开始滴加三乙胺，至溶液pH值为8.0。加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯84g，在加料过程中始终控制pH值为5.0～9.0之间、温度在-20～0℃。控制在两小时内加完。继续反应2小时，加入活性炭搅拌0.5小时。过滤，降温至-10℃，用浓盐酸调pH值至1.0～1.5，有白色晶体析出，保温析晶2小时，过滤，得到叔丁基氨曲南。

将叔丁基氨曲南加入3倍量的乙酸、水(乙酸∶水＝5∶5)混合溶剂中，加热至50℃搅拌1小时，过滤。降温至-10℃，静置结晶4小时。过滤，得到白色固体。白色固体用-10℃甲醇搅洗1小时，过滤，-10℃甲醇淋洗，得氨曲南51.2g，收率为75.6％，纯度为99.2％。

实施例3

反应容器中加入纯化水350kg、丙酮280kg，加入反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸40kg，搅拌降温至-20℃。保持温度，开始滴加三乙胺，至溶液pH值为5.0。加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯120kg，在加料过程中始终控制pH值为5.0～9.0之间、温度在-30～-20℃。控制在6小时内加完。继续反应2小时，加入活性炭搅拌0.5小时。过滤，降温至-20℃，用浓盐酸调pH值至1.0～1.5，有白色晶体析出，保温析晶2小时，过滤，得到叔丁基氨曲南。

将叔丁基氨曲南加入3倍量的乙酸、水混合溶剂中(乙酸∶水＝5∶5)，加热至50℃搅拌1小时，过滤。降温至-20℃，静置结晶4小时。过滤，得到白色固体。白色固体用-10℃丙酮搅洗1小时，过滤，-10℃丙酮淋洗，得氨曲南74.6，收率为77.0％，纯度为99.1％。

实施例4

反应容器中加入纯化水350kg、甲醇280kg，加入反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸40kg，搅拌降温至-20℃。保持温度，开始滴加三乙胺，至溶液pH值为8.5。加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯120kg，在加料过程中始终控制pH值为5.0～9.0之间、温度在-20～5℃。控制在6小时内加完。继续反应2小时，加入活性炭搅拌0.5小时。过滤，降温至-10℃，用浓盐酸调pH值至1.0～1.5，有白色晶体析出，保温析晶2小时，过滤，得到叔丁基氨曲南。

将叔丁基氨曲南加入3倍量的乙酸、水混合溶剂中(乙酸∶水＝5∶5)，加热至50℃搅拌1小时，过滤。降温至-20～5℃，静置结晶4小时。过滤，得到白色固体。白色固体用-10℃丙酮搅洗1小时，过滤，-10℃丙酮淋洗，得氨曲南73.2kg，收率为75.6％，纯度为99.0％。

与现有技术相比，本发明合成方法的有益效果如下：

本发明实施例1-4使用了更便宜、污染更低的甲醇、乙醇、丙酮和水混合物作为反应溶液。同时，在加料反应的过程中，始终控制反应的温度、pH值，增大反应速率，缩短反应时间，节约了能耗。单纯使用乙酸、水混合物作为水解反应溶剂，可以使溶剂的回收更加方便，减少了排污。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这此修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种合成氨曲南化合物的方法，包括下述步骤：

步骤1中，加入反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸，搅拌降温至-40～5℃；然后开始滴加三乙胺，至pH值为5.0～9.0；加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯，直到原料加完，继续保温反应1～3小时，过滤，降温至-40～5℃，用浓盐酸调pH值为1.0～1.5，有白色晶体析出，保温析晶2小时，过滤，得叔丁基氨曲南；

2)使叔丁基氨曲南与酸水混合液反应，后处理得到氨曲南；

步骤2中，将叔丁基氨曲南加入乙酸、水混合溶液中，加热至50～55℃搅拌0.5～3小时，过滤；降温至-40～5℃，停止搅拌、静置结晶2～6小时；过滤，得到白色固体，用冰冻非水溶剂搅洗0.5～3小时，过滤，同一溶剂淋洗，得氨曲南；

步骤2中，所述的冰冻非水溶剂温度为-40～0℃，所述冰冻非水溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述与水互溶的非水溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，水和与水互溶的非水溶剂的投料量按质量为反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸投料量的12～18倍。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述与水互溶的非水溶剂占水和与水互溶的非水溶剂的投料量的质量百分比为40％～60％。

5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯投料量按质量为反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸投料量的3倍。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，滴加三乙胺的过程中同时加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的时间控制在1～10小时。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的过程中，控制pH值为5.0～9.0。

9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯时的温度控制在-40～5℃。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述乙酸和水的质量比为1∶1。

11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于，加入乙酸、水混合溶剂按质量为叔丁基氨曲南的3倍。