JPS60174787A - ３位置換カルバセフエム化合物 - Google Patents
３位置換カルバセフエム化合物Info
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- JPS60174787A JPS60174787A JP59030988A JP3098884A JPS60174787A JP S60174787 A JPS60174787 A JP S60174787A JP 59030988 A JP59030988 A JP 59030988A JP 3098884 A JP3098884 A JP 3098884A JP S60174787 A JPS60174787 A JP S60174787A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/14—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な３位置換カルバセフェム化合物に関する
。さらに詳しくは本発明は式（ｊ）しｕ２に３ 〔式中、Ｒ１は低級アルキルスルホニルオキシ、非置換
もしくは置換のアリールスルホニルオキシ、アジド、シ
アノ、カルバモイルオキシ、非置換もしだは置換の複素
環チオ（複素環とは１〜４のＯｌＳ、Ｎを有する５もし
くは６員環の複素環基である）、非置換もしくは置換の
低級アルキルチオ、又は非置換もしくは置換のアリール
チオであり、Ｒ３は式 ％式％ （式中、Ｒ１は非置換もしくは置換のフェニル、または
２−アミノチアゾリルである）で表される基、又は式 （式中、Ｒ６は非置換もしくは置換の低級アルキルであ
る）で表される基でありｓ Ｒｓは水素、アルカリ金属
、アルカリ土類金属、有機アンモニウム基又はエステ残
基である〕で表されるカルバセフム系合物（以下、化合
物（１）という。他の式番号の化合物についても同様）
、及び式（Ｉｌ、）（式中、Ｒ１は前記と同義であり、
Ｒ６はフタリミド、アジド又はアミノであり、Ｒ１は水
素、非置換もしくは置換のベンジル、ベンツヒドリル、
又は低級アルキルである）で表されるカルバセフェム化
合物に関する。
。さらに詳しくは本発明は式（ｊ）しｕ２に３ 〔式中、Ｒ１は低級アルキルスルホニルオキシ、非置換
もしくは置換のアリールスルホニルオキシ、アジド、シ
アノ、カルバモイルオキシ、非置換もしだは置換の複素
環チオ（複素環とは１〜４のＯｌＳ、Ｎを有する５もし
くは６員環の複素環基である）、非置換もしくは置換の
低級アルキルチオ、又は非置換もしくは置換のアリール
チオであり、Ｒ３は式 ％式％ （式中、Ｒ１は非置換もしくは置換のフェニル、または
２−アミノチアゾリルである）で表される基、又は式 （式中、Ｒ６は非置換もしくは置換の低級アルキルであ
る）で表される基でありｓ Ｒｓは水素、アルカリ金属
、アルカリ土類金属、有機アンモニウム基又はエステ残
基である〕で表されるカルバセフム系合物（以下、化合
物（１）という。他の式番号の化合物についても同様）
、及び式（Ｉｌ、）（式中、Ｒ１は前記と同義であり、
Ｒ６はフタリミド、アジド又はアミノであり、Ｒ１は水
素、非置換もしくは置換のベンジル、ベンツヒドリル、
又は低級アルキルである）で表されるカルバセフェム化
合物に関する。
従来、カルバセフェム系の化合物については本出願人の
ものをはじめとする多くの出願がある。
ものをはじめとする多くの出願がある。
それらのうち、３位置換基を有する化合物に関するもの
としては、式 （式中、ｘＡはアミノ、アジド又は保護されたアミノで
あり、ＨａＲはハロゲンであり、ＲＡ は水素又はカル
ボキシルの保護基である）で表される化合物についての
ＧＢ２０４１９・２３Ａ１式（式中、Ｒｍは水素又はア
ルキルであり％ Ｒｃは水素又はハロゲンであり、ＲＤ
は水素又はカルボキシルの保護基である）で表される化
合物の光学活性体についてのＥＰＯＯ１４４７５Δ１、
式等の基であり、Ｒ２は水素又はアルキルであり、Ｒｐ
は水素またはハロゲンであり、Ｒ，は水素又はカルボキ
シルの保護基である）で表される化合物の光学活性体に
ついてのＥＰＯＯ１４４７６Ａ１等がある。その他に式 で表される化合物が名目上ＵＳ ＰａｔｅｎｔＮ１４．
２７８．７９３のコラム１５３に記載されている。
としては、式 （式中、ｘＡはアミノ、アジド又は保護されたアミノで
あり、ＨａＲはハロゲンであり、ＲＡ は水素又はカル
ボキシルの保護基である）で表される化合物についての
ＧＢ２０４１９・２３Ａ１式（式中、Ｒｍは水素又はア
ルキルであり％ Ｒｃは水素又はハロゲンであり、ＲＤ
は水素又はカルボキシルの保護基である）で表される化
合物の光学活性体についてのＥＰＯＯ１４４７５Δ１、
式等の基であり、Ｒ２は水素又はアルキルであり、Ｒｐ
は水素またはハロゲンであり、Ｒ，は水素又はカルボキ
シルの保護基である）で表される化合物の光学活性体に
ついてのＥＰＯＯ１４４７６Ａ１等がある。その他に式 で表される化合物が名目上ＵＳ ＰａｔｅｎｔＮ１４．
２７８．７９３のコラム１５３に記載されている。
化合物（１）はグラム陰性菌の他、ダラム陽性菌にも強
い抗菌作用を有する。
い抗菌作用を有する。
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
一般式（Ｉ）Ｒ，の定義中、低級アルキルスルホニルオ
キシは炭素数１〜６の直鎮もしくは分岐の低級アルキル
スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ等を
包含する。Ｒ＋ の定義中、アリールスルホニルオキシ
はベンゼンスルホニルオキシ、α−もしくはβ−ナフタ
レンスルホニルオキシ等を、置換基はアリール部につい
ての炭素数１〜６の直鎮もしくは９味の低級アルキル（
メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、
カルボキシル等を包含する。Ｒ８の定義中、複素環チオ
の複素環基は前述のごとく１〜４のＯ，Ｓ、Ｎを有する
５もしくは６員の複素環基であればいずれのものでもよ
いが、望ましいものとしてピリジル、テトラゾリル、チ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサシリル、トリアゾリ
ル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアジニル等が例示
される。これらの複素環中のＮは第４級アンモニウム塩
になっていてもよく、対イオンとしては２位の−Ｃｏ、
Ｒ，がイオン化した一ＣＯ２−などが例示される。こ
れら複素環の置換基は炭素数１〜６の直鎮もしくは分岐
の低級アルキル（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、
アミノ、ニトロ、−（ＣＨ２）ｎ Ｙ （式中、Ｙはヒ
ドロキシルカルボキシルもしくはスルホを、ｎは１〜４
の整数を表す）等を包含する。Ｒ１の定義中、低級アル
キルチオは炭素数１〜７の低級アルキルチオ（メチルチ
オ、エチルチオ等）を、置換基は低級アルキル部の置換
基でヒドロキシル、カルボキシル、スルホ、アミノ等を
包含する。Ｒ１の定義中、アリールチオはフェニルチオ
、αもしくはβ−ナフチルチオ等を、置換基はアリール
部についての炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低級ア
ルキル（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、
ニトロ、カルボキシル等を包含する。
キシは炭素数１〜６の直鎮もしくは分岐の低級アルキル
スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ等を
包含する。Ｒ＋ の定義中、アリールスルホニルオキシ
はベンゼンスルホニルオキシ、α−もしくはβ−ナフタ
レンスルホニルオキシ等を、置換基はアリール部につい
ての炭素数１〜６の直鎮もしくは９味の低級アルキル（
メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、
カルボキシル等を包含する。Ｒ８の定義中、複素環チオ
の複素環基は前述のごとく１〜４のＯ，Ｓ、Ｎを有する
５もしくは６員の複素環基であればいずれのものでもよ
いが、望ましいものとしてピリジル、テトラゾリル、チ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサシリル、トリアゾリ
ル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアジニル等が例示
される。これらの複素環中のＮは第４級アンモニウム塩
になっていてもよく、対イオンとしては２位の−Ｃｏ、
Ｒ，がイオン化した一ＣＯ２−などが例示される。こ
れら複素環の置換基は炭素数１〜６の直鎮もしくは分岐
の低級アルキル（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、
アミノ、ニトロ、−（ＣＨ２）ｎ Ｙ （式中、Ｙはヒ
ドロキシルカルボキシルもしくはスルホを、ｎは１〜４
の整数を表す）等を包含する。Ｒ１の定義中、低級アル
キルチオは炭素数１〜７の低級アルキルチオ（メチルチ
オ、エチルチオ等）を、置換基は低級アルキル部の置換
基でヒドロキシル、カルボキシル、スルホ、アミノ等を
包含する。Ｒ１の定義中、アリールチオはフェニルチオ
、αもしくはβ−ナフチルチオ等を、置換基はアリール
部についての炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低級ア
ルキル（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、
ニトロ、カルボキシル等を包含する。
Ｒ２の定義に関し、Ｒ１の定義中、フェニルの置換基は
上記アリールチオのアリール部についての置換基と同様
のものを包含する。Ｒ７の定義に関し、Ｒ６の定義中、
低級アルキルは炭素数１〜７の直鎖もしく分岐の低級ア
ルキル（メチル、エチル等）を、置換基はヒドロキシル
、カルボキシル、スルホ等を包含する。
上記アリールチオのアリール部についての置換基と同様
のものを包含する。Ｒ７の定義に関し、Ｒ６の定義中、
低級アルキルは炭素数１〜７の直鎖もしく分岐の低級ア
ルキル（メチル、エチル等）を、置換基はヒドロキシル
、カルボキシル、スルホ等を包含する。
Ｒ３の定義中、アルカリ金属はナトリウム、カリウム等
を、アルカリ土類金属はカルシウム、マグネシウム等を
、有機アンモニウム基は塩基性アミノ酸のごとき有機ア
ミンのアンモニウム基を包含する。又、Ｒ８の定義中、
エステル残基は式％式％ （式中、Ｒ８は水素又は炭素数１〜６の低級アルキルで
あり、Ｒ８は炭素数１〜６の低級アルキル又はフェニル
である）、又は式 で表される、生体内で比較的容易に脱離しつる基等を包
含する。
を、アルカリ土類金属はカルシウム、マグネシウム等を
、有機アンモニウム基は塩基性アミノ酸のごとき有機ア
ミンのアンモニウム基を包含する。又、Ｒ８の定義中、
エステル残基は式％式％ （式中、Ｒ８は水素又は炭素数１〜６の低級アルキルで
あり、Ｒ８は炭素数１〜６の低級アルキル又はフェニル
である）、又は式 で表される、生体内で比較的容易に脱離しつる基等を包
含する。
又、一般式（ＩＩ）のＲ１の定義中、ベンジルフェニル
の置換基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低級シル
キル（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、ニ
トロ、カルボキシル等を包含する。Ｒ１の定義中、低級
アルキルは炭素数１〜８の直鎮もしくは分岐の低級アル
キル例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等を包含する。
の置換基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低級シル
キル（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、ニ
トロ、カルボキシル等を包含する。Ｒ１の定義中、低級
アルキルは炭素数１〜８の直鎮もしくは分岐の低級アル
キル例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等を包含する。
次に化合物（１）及び（ＩＩ）の製造法について説明す
る。化合物（１）及び（ＩＩ）は次の工程式に従って合
成することができる。
る。化合物（１）及び（ＩＩ）は次の工程式に従って合
成することができる。
工程式その１
（Ｉ［Ｉ） （ｒＶ） （Ｖ）
（ｌ−２）
工程式その２
（ｎ−１＞ （ＩＩ−４）
（■）（■）
（１−１）
〔式中、Ｒ：はアミノを除くＲ６，すなわちフタリミド
又はアミドであり、Ｒ；は水素を除＜Ｒ。
又はアミドであり、Ｒ；は水素を除＜Ｒ。
であり、ＲＩＧは低級アルキル、又は非置換もしくは置
換のアリールであり、Ｒ；は、−ロ５Ｏ２Ｒ，，を除＜
Ｒ＋であり、Ｒ＋１′は水素を除＜Ｒ，であり、Ｒｚは
アミノが保護されたＲ３である。又、式（ｎ−１）〜（
ＩＩ−４）は式（ＩＩ）に、式（１−１）、（、Ｉ −
２）は式（Ｉ）にそれぞれ包含される。〕 化合物（１）及び（ＩＩ）の製造には３−ヒドロキシカ
ルバセフェム化合物たる化合物（Ｖ）を出発化合物とし
て用いることができる。化合物（］ＩＩ）（該化合物及
びその合成法はＣＢ２０１７１０２Δに記載されている
）よりエポキシ体化合物たる化合物（ＩＶ）を経て化合
物（Ｖ）にいたる工程は特願昭５７−２０００３４号明
細書に詳しく記載されている。又、化合物（Ｖ）のどと
き３−ヒドロキシカルバ七フェム類の別途合成法は（：
ｈｅｍ。
換のアリールであり、Ｒ；は、−ロ５Ｏ２Ｒ，，を除＜
Ｒ＋であり、Ｒ＋１′は水素を除＜Ｒ，であり、Ｒｚは
アミノが保護されたＲ３である。又、式（ｎ−１）〜（
ＩＩ−４）は式（ＩＩ）に、式（１−１）、（、Ｉ −
２）は式（Ｉ）にそれぞれ包含される。〕 化合物（１）及び（ＩＩ）の製造には３−ヒドロキシカ
ルバセフェム化合物たる化合物（Ｖ）を出発化合物とし
て用いることができる。化合物（］ＩＩ）（該化合物及
びその合成法はＣＢ２０１７１０２Δに記載されている
）よりエポキシ体化合物たる化合物（ＩＶ）を経て化合
物（Ｖ）にいたる工程は特願昭５７−２０００３４号明
細書に詳しく記載されている。又、化合物（Ｖ）のどと
き３−ヒドロキシカルバ七フェム類の別途合成法は（：
ｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、 ２８ （５）、１５６３（
１９８［］）に記載されている。
１９８［］）に記載されている。
工程１
化合物（’Ｖ）と式Ｒ１０ＳＯ３Ｈ（式中、Ｒ，０ＳＯ
２−［１−はＲ１の定義中の低級アルキルスルホニルオ
キシ及び非置換もしくは置換のアリールスルホニルオキ
シと同義である）で表わされるスルホン酸の活性誘導体
、例えば酸クロリド、酸無水物とを不活性溶媒中、塩基
の存在下で反応させることにより化合物（Ｉｌ−１）を
得ることができる。不活性溶媒としては塩化メチレン、
クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、ベンゼン。
２−［１−はＲ１の定義中の低級アルキルスルホニルオ
キシ及び非置換もしくは置換のアリールスルホニルオキ
シと同義である）で表わされるスルホン酸の活性誘導体
、例えば酸クロリド、酸無水物とを不活性溶媒中、塩基
の存在下で反応させることにより化合物（Ｉｌ−１）を
得ることができる。不活性溶媒としては塩化メチレン、
クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、ベンゼン。
トルゴン、ジメチルホルムアミド等が、又塩基としては
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン。
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン。
ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが用
いられる。塩基の使用量は活性誘導体に対し当量程度が
適当である。反応温度は一り８℃〜室温が適当である。
いられる。塩基の使用量は活性誘導体に対し当量程度が
適当である。反応温度は一り８℃〜室温が適当である。
反応終了後、結晶化、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー等のカラムクロマトグラフィー等により化合物（Ｉ
Ｉ−１）を単離精製しつる。又、反応混合物をそのまま
次の工程に用いてもよい。
ィー等のカラムクロマトグラフィー等により化合物（Ｉ
Ｉ−１）を単離精製しつる。又、反応混合物をそのまま
次の工程に用いてもよい。
工程２
化合物（ＩＩ−１）と式Ｒ，’）Ｉ又はＲ，’Ｘ （式
中Ｒｌ’は前記と同義であり、Ｘはナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、又はトリエチルアンモニウム、ジ
アザビシクロウンデセンのアンモニウムのような有機ア
ンモニウムである）とを不活性溶媒中、反応させること
により得ることができる。
中Ｒｌ’は前記と同義であり、Ｘはナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、又はトリエチルアンモニウム、ジ
アザビシクロウンデセンのアンモニウムのような有機ア
ンモニウムである）とを不活性溶媒中、反応させること
により得ることができる。
不活性溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム。
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等が用いられる。
スルホキシド等が用いられる。
化合物（ｎ−１）に対するＲ、’Ｈ又はＲ，’Ｘの使用
量は１当量以上、特に１〜４当量が適当である。反応温
度は０〜１００℃が適当である。
量は１当量以上、特に１〜４当量が適当である。反応温
度は０〜１００℃が適当である。
なお、Ｒ１′ｘ又はＲ，’Ｈと水素化ナトリウム。
水素化カリウム等の金属水素化物もしくは有機アミンと
を上記不活性溶媒中で接触させることにより調整するこ
とができる。
を上記不活性溶媒中で接触させることにより調整するこ
とができる。
工程３
この工程は化合物（ｎ−２）又は（Ｉｆ−１）の保護基
を除去し、化合物（ＩＩ−３）を得る工程である。この
脱保護はセファロスポリン化学で頻用されている手法を
用いて化合物（１１−２）及び（ＩＩ−１）中の官能基
を損なわずに行うことができる。例えば、Ｒ、ｚがエス
テル残基であって、１−ブチルまたはベンツヒドリルの
場合はトリフロロ酢酸、ギ酸等を用いて、またバラニト
ロベンジル。
を除去し、化合物（ＩＩ−３）を得る工程である。この
脱保護はセファロスポリン化学で頻用されている手法を
用いて化合物（１１−２）及び（ＩＩ−１）中の官能基
を損なわずに行うことができる。例えば、Ｒ、ｚがエス
テル残基であって、１−ブチルまたはベンツヒドリルの
場合はトリフロロ酢酸、ギ酸等を用いて、またバラニト
ロベンジル。
ベンツヒドリルの場合は接触還元によりカルボキシルに
変換できる。またＲ６′で示される置換基がアジドの場
合は接触還元または硫化水素をトリエチルアミン等の塩
基の存在下で作用さ汁る方法等によりアミノへ変換でき
、またＲ６′で示される置換基がフタリドの場合、特開
昭５７−９１９９１に記載されているヒドラジン化合物
を用いる方法によりアミノに変換できる。Ｒｓ及びＲ７
′の脱保護の順序はどちらを先にしても良いが、カルボ
キシルとした後にアミノに変換する方が好ましい。
変換できる。またＲ６′で示される置換基がアジドの場
合は接触還元または硫化水素をトリエチルアミン等の塩
基の存在下で作用さ汁る方法等によりアミノへ変換でき
、またＲ６′で示される置換基がフタリドの場合、特開
昭５７−９１９９１に記載されているヒドラジン化合物
を用いる方法によりアミノに変換できる。Ｒｓ及びＲ７
′の脱保護の順序はどちらを先にしても良いが、カルボ
キシルとした後にアミノに変換する方が好ましい。
工程４
この工程は化合物（ＩＩ−３）をＲ，；Ｃ０２Ｎ ＜式
中、Ｒ２’は前記と同義である）で表わされるカルボン
酸又はその反応性誘導体でアシル化し、ついでＲ２′中
のアシル保護基を除去して化合物（１−１）を得る工程
である。Ｒ２’中のアミノ保護基としてはセファロスポ
リンの化学で常用される保護基であればいずれも使用し
つるが、トリチル、ｔ−ブトキシカルボニル等が好適で
ある。反応性誘導体としては酸クロリド、混合酸無水物
、各種活性エステル等があげられる。アシル化、脱保護
とも反応の手法はセファロスポリン類の合成で頻用され
ている手法が用いられる。又、Ｒ２Ｃ０２Ｈで表わされ
るカルボン酸がフェニルグリシンやパラヒドロキシフェ
ニルグリシンのごときカルボン酸の場合は特開昭５５−
１３８３９６ 、 ［１ＰＯ０，１４４７６Ａ１に記載
されている酵素を用いる方法によってもアシル化できる
。
中、Ｒ２’は前記と同義である）で表わされるカルボン
酸又はその反応性誘導体でアシル化し、ついでＲ２′中
のアシル保護基を除去して化合物（１−１）を得る工程
である。Ｒ２’中のアミノ保護基としてはセファロスポ
リンの化学で常用される保護基であればいずれも使用し
つるが、トリチル、ｔ−ブトキシカルボニル等が好適で
ある。反応性誘導体としては酸クロリド、混合酸無水物
、各種活性エステル等があげられる。アシル化、脱保護
とも反応の手法はセファロスポリン類の合成で頻用され
ている手法が用いられる。又、Ｒ２Ｃ０２Ｈで表わされ
るカルボン酸がフェニルグリシンやパラヒドロキシフェ
ニルグリシンのごときカルボン酸の場合は特開昭５５−
１３８３９６ 、 ［１ＰＯ０，１４４７６Ａ１に記載
されている酵素を用いる方法によってもアシル化できる
。
工程５
化合物（１−１）は必要により常法に従い各種無機、有
機塩基と反応させるか、又はエステル化により化合物（
ＩＩ−２）に導くことができる。
機塩基と反応させるか、又はエステル化により化合物（
ＩＩ−２）に導くことができる。
別法について
化合物（Ｉ＞は上記の手法により合成することが好まし
いが、工程式その２に示す工程によって合成することも
できる。すなわち、化合物（Ｉ［−１）を工程３で述べ
た手法により化合物（ｎ−４）とし、ついで工程４で述
べた手法でアシル化して化合物（Ｖｌ）とし、さらに工
程２で述べた手法により化合物（■）とする。次に化合
物（Ｖｌ）又は（■）を工程３で述べた手法により化合
物（Ｉ−１）とする。この場合Ｒ２’中のアミノ保護基
の除去は別に行なってもよいが、アミノ保護基がトリチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル等の場合は工程３の条件で
同時に除去できる。
いが、工程式その２に示す工程によって合成することも
できる。すなわち、化合物（Ｉ［−１）を工程３で述べ
た手法により化合物（ｎ−４）とし、ついで工程４で述
べた手法でアシル化して化合物（Ｖｌ）とし、さらに工
程２で述べた手法により化合物（■）とする。次に化合
物（Ｖｌ）又は（■）を工程３で述べた手法により化合
物（Ｉ−１）とする。この場合Ｒ２’中のアミノ保護基
の除去は別に行なってもよいが、アミノ保護基がトリチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル等の場合は工程３の条件で
同時に除去できる。
化合物（１）はダラム陽性菌、グラム陰性菌に対し、強
い抗菌活性を有し、各種感染症の治療に有用であり、一
般のセファロスポリン剤と同様な各種担体材料、賦形剤
、希釈剤などで製剤化され、それら剤型に応じて注射薬
、経口薬、生薬等として投与される。
い抗菌活性を有し、各種感染症の治療に有用であり、一
般のセファロスポリン剤と同様な各種担体材料、賦形剤
、希釈剤などで製剤化され、それら剤型に応じて注射薬
、経口薬、生薬等として投与される。
次に本発明の実施例、参考例を示す。
実施例１゜
（±）−シス−７−７タリミドー３−メタンスルフォニ
ルオキシ−１−アザビシクロ［４，２，０）オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸第３ブチルエステ
ルの製造： 参考例１によって得られｊこ（±）−シス−７−フタリ
ミド−１−アザビシクｏ（４，２，０３オクト−２，３
−エポキシ−８−オキソ−２−カルボン酸第３１チルエ
ステル１２．２ ｇを２４５ｍｌのトルエンに懸濁させ
、触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸を加え、１１０℃に
加熱する。２０分間で均一な溶液となったところですぐ
に冷却し、室温にて２００ｍｌの酢酸エチルを加え、水
、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られ
た淡黄色固体を無水塩化メチレン２３０ｍｌに溶解し、
−４０〜−５０℃に冷却する。これに２．８ｍｌのメタ
ンスルホン酸クロリドと５．０ｍｌのトリエチルアミン
を加え同温度にて１時間反応させた。反応液をクロロホ
ルムで希釈し、水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和重
曹水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後溶媒を減圧留去して淡黄色結晶を得る。この結晶を
ヘキサン：酢酸エチル−１＝１の混合溶媒にてよく洗浄
して白色針状晶９．２ｇを得る。この結晶は下記の物性
値を示し表記化合物と同定される（収率６２．７％）。
ルオキシ−１−アザビシクロ［４，２，０）オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸第３ブチルエステ
ルの製造： 参考例１によって得られｊこ（±）−シス−７−フタリ
ミド−１−アザビシクｏ（４，２，０３オクト−２，３
−エポキシ−８−オキソ−２−カルボン酸第３１チルエ
ステル１２．２ ｇを２４５ｍｌのトルエンに懸濁させ
、触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸を加え、１１０℃に
加熱する。２０分間で均一な溶液となったところですぐ
に冷却し、室温にて２００ｍｌの酢酸エチルを加え、水
、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られ
た淡黄色固体を無水塩化メチレン２３０ｍｌに溶解し、
−４０〜−５０℃に冷却する。これに２．８ｍｌのメタ
ンスルホン酸クロリドと５．０ｍｌのトリエチルアミン
を加え同温度にて１時間反応させた。反応液をクロロホ
ルムで希釈し、水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和重
曹水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後溶媒を減圧留去して淡黄色結晶を得る。この結晶を
ヘキサン：酢酸エチル−１＝１の混合溶媒にてよく洗浄
して白色針状晶９．２ｇを得る。この結晶は下記の物性
値を示し表記化合物と同定される（収率６２．７％）。
ＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ（ｐｐｍ）： ６．８ （４Ｈ
，ｍ） 。
，ｍ） 。
５．６０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０ （
ＩＨ。
ＩＨ。
ｍ＞、３．２７ （３Ｈ，ｓ）、２．８〜１．８（４Ｈ
。
。
ｍ）、１．５７ （９Ｈ，ｓ）
Ｉ ＲＱ ｍａｘ （にＢｒ）（ａｍ−”） ： １８
（ｊＱ 、 １７９０ 。
（ｊＱ 、 １７９０ 。
１−７７５．１７２５．１３９５
実施例２゜
（±）−シス−７−７タリミドー３−（１−メチル−１
，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオ−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸第３プチルエステルノ製造： 水素化ナトリウム（５０％）３６０ｍｇを乾燥したジメ
チルホルムアミド１０ｍ１中に懸濁させ、これに１、メ
チル−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾール
１．２ｇを加え溶解する。実施例１によって得られた（
±）−シス−７−フタリミド−３−メタンスルフォニル
オキシ−１−アザビシクロ［： ４．２．０ ’３オク
トー２−エンー８−オキソ−２−カルボン酸第３１チル
エステル１．２ｇを結晶のまま水冷下で、先に調製した
ジメチルホルム了ミド溶液中に加える。これを室温にて
１８時間反応させる。反応混合物を濃縮し、残渣に１０
０ｍｌのクロロホルムと１００ｍｌの水を加え溶かした
後、有機層を分離し、水、飽和食塩水にて洗浄する。
，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオ−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸第３プチルエステルノ製造： 水素化ナトリウム（５０％）３６０ｍｇを乾燥したジメ
チルホルムアミド１０ｍ１中に懸濁させ、これに１、メ
チル−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾール
１．２ｇを加え溶解する。実施例１によって得られた（
±）−シス−７−フタリミド−３−メタンスルフォニル
オキシ−１−アザビシクロ［： ４．２．０ ’３オク
トー２−エンー８−オキソ−２−カルボン酸第３１チル
エステル１．２ｇを結晶のまま水冷下で、先に調製した
ジメチルホルム了ミド溶液中に加える。これを室温にて
１８時間反応させる。反応混合物を濃縮し、残渣に１０
０ｍｌのクロロホルムと１００ｍｌの水を加え溶かした
後、有機層を分離し、水、飽和食塩水にて洗浄する。
得られるクロロホルム層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカ
ゲル５０ｇを用いたラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
クロロホルム）により精製して白色粉末０．８９ ｇ
を得る。この粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と
同定される（収率６９％）。
ゲル５０ｇを用いたラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
クロロホルム）により精製して白色粉末０．８９ ｇ
を得る。この粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と
同定される（収率６９％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、） δ（ｐｐｍ）： ７．８ （
４Ｈ，ｍ） 。
４Ｈ，ｍ） 。
５．６７ （ＩＨ，ｄ）、４．１０ （３Ｈ，ｓ）。
３．９ （ＩＨ，ｍ）、２．９−１．８ （４Ｈ，ｍ）
。
。
１．５６ （９Ｈ，ｓ）
実施例３゜
（±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルフォニルオ
キシ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： （±）−シス−７−７タリミドー３−メタンスルフォニ
ルオキシ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸第３ブチルエステ
ル４．６ｇに、１０ｍ１の塩化メチレンと１０ｍｌのト
リフロロ酢酸を加え溶解し、室温にて１時間反応させる
。反応混合物を濃縮乾固し、得られる白色固体にクロロ
ホルム２０ｍ１を加え減圧濃縮する操作を２回くり返し
、減圧下完全に乾燥させる。
キシ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： （±）−シス−７−７タリミドー３−メタンスルフォニ
ルオキシ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸第３ブチルエステ
ル４．６ｇに、１０ｍ１の塩化メチレンと１０ｍｌのト
リフロロ酢酸を加え溶解し、室温にて１時間反応させる
。反応混合物を濃縮乾固し、得られる白色固体にクロロ
ホルム２０ｍ１を加え減圧濃縮する操作を２回くり返し
、減圧下完全に乾燥させる。
この固体を水２２０ｍｌに懸濁させ、飽和重曹水にてｐ
Ｈ７に調整し、水冷下メチルヒドラジン０．８３ｍ１を
４５分かけて滴下し、室温にて３時間反応させる。反応
液を濃塩酸にてｐＨ１に調整し、析出する結晶を濾別後
、濾液のｐＨを飽和重曹水にて３．５とし、溶液量が５
０ｍ１になるまで濃縮する。この水溶液を冷蔵庫内で一
夜放置し、析出する結晶を濾取して白色柱状晶１．８２
ｇを得る。
Ｈ７に調整し、水冷下メチルヒドラジン０．８３ｍ１を
４５分かけて滴下し、室温にて３時間反応させる。反応
液を濃塩酸にてｐＨ１に調整し、析出する結晶を濾別後
、濾液のｐＨを飽和重曹水にて３．５とし、溶液量が５
０ｍ１になるまで濃縮する。この水溶液を冷蔵庫内で一
夜放置し、析出する結晶を濾取して白色柱状晶１．８２
ｇを得る。
この結晶は下記の物性値を示し、表記化合物と同定され
る（収率６６．２％）。
る（収率６６．２％）。
ＩＲ）） ｍａｘ （ＫＢｒ）（ｃｍ−’） ：１８０
０． １ ６５０゜１６２０．１５６０，１５４５．１
’５３５実施例４゜ （６Ｒ，７Ｓ）？−１：（Ｒ）−フェニルグリシルアミ
ノコ−３−メタンスルフォニルオキシ−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクト−２−エン−８−オキソ−２−
カルボン酸の製造： 実施例３の方法により合成した（±）シス−７−アミノ
−３〜メタンスルフォニルトオキシ−１−アザビシクロ
［４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸４６０＋ｎｇを１／１０ Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ７，０＞ ２０ｍｌに溶解し、フェニルグリシン
メチルエステル塩酸塩１．５ｇとペニシリンアシラーゼ
活性を有する固定化酵素（ｌａ整法は特開昭５５−１３
８３９６．口ＰＯＯ１４４７６Ａｌに記載されている）
１０ｍｌを加え、ＩＮ水酸化カリウムにてｐ Ｈ７，
０に調整しながら３０℃にて１．５時間振盪する。固定
化酵素を濾別し、濾液をＩＮ塩酸でｐＨ３，０に調整し
、約５ｍｌになるまで減圧濃縮する。
０． １ ６５０゜１６２０．１５６０，１５４５．１
’５３５実施例４゜ （６Ｒ，７Ｓ）？−１：（Ｒ）−フェニルグリシルアミ
ノコ−３−メタンスルフォニルオキシ−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクト−２−エン−８−オキソ−２−
カルボン酸の製造： 実施例３の方法により合成した（±）シス−７−アミノ
−３〜メタンスルフォニルトオキシ−１−アザビシクロ
［４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸４６０＋ｎｇを１／１０ Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ７，０＞ ２０ｍｌに溶解し、フェニルグリシン
メチルエステル塩酸塩１．５ｇとペニシリンアシラーゼ
活性を有する固定化酵素（ｌａ整法は特開昭５５−１３
８３９６．口ＰＯＯ１４４７６Ａｌに記載されている）
１０ｍｌを加え、ＩＮ水酸化カリウムにてｐ Ｈ７，
０に調整しながら３０℃にて１．５時間振盪する。固定
化酵素を濾別し、濾液をＩＮ塩酸でｐＨ３，０に調整し
、約５ｍｌになるまで減圧濃縮する。
析出物を濾別して得られる濾液をダイヤイオンＨＰ−１
０４００ｍｌを用いたカラムクロマトグラフィーにより
精製して（溶出溶媒 水：メタノール−２：１ ） ２
１０ｍｌの白色粉末を得る。
０４００ｍｌを用いたカラムクロマトグラフィーにより
精製して（溶出溶媒 水：メタノール−２：１ ） ２
１０ｍｌの白色粉末を得る。
この粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と同定され
る〔収率６２％（この反応に於て、骨格の光学分割も同
時に行うために見かけ上の収率は３１％となるが、原料
が６１１体であることより反応自身収率は６２％となる
。以下の実施例についてもこの操作を行った場合この収
率を記載する）〕。
る〔収率６２％（この反応に於て、骨格の光学分割も同
時に行うために見かけ上の収率は３１％となるが、原料
が６１１体であることより反応自身収率は６２％となる
。以下の実施例についてもこの操作を行った場合この収
率を記載する）〕。
ＩＲ９ｍａｘ（に口ｒ）（ｃｎ＋−’） ： １ ７
７ ０． １ ７ ０ ０゜１６３０．１６１０．１５
４Ｏ ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ）ニア、 ５５ （５Ｈ，
ｓ ） 。
７ ０． １ ７ ０ ０゜１６３０．１６１０．１５
４Ｏ ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ）ニア、 ５５ （５Ｈ，
ｓ ） 。
５．４１ （ＩＨ，、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．２１
（ＩＨ，ｓ）、３．９ （ＩＨ，ｍ）、３．３０ （３
Ｈ。
（ＩＨ，ｓ）、３．９ （ＩＨ，ｍ）、３．３０ （３
Ｈ。
ｓ）、、 ２．７−２．３ （２Ｈ，ｍ） 、１．８〜
１．１（２Ｈ，ｍ） 実施例５゜ （±）−シス−７−アミノ−３−（１−メチル−１，２
，３，４−テトラゾール−５−イル−チオ）−１−アザ
ビシクロＣ４，２，０］−］オクトー２−エンー８−オ
キソー２カルボン酸の製造：実施例２に従って合成され
る（±）−シス−７−フタリミド−３−（ｌ−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル−チオ）−１
−アザビシクロ［４，２，０）−オクト−２−エン−８
−オキソ−２−カルボン酸第三ブチルエステル１．２
ｇを１２ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解し、水冷下
０．２０ｍ１のメチルヒドラジンを加え室温にて２時間
反応させ、減圧下溶媒を留去する。残渣に水５０ｍ１と
酢酸エチル５０ｍ１を加え、水槽をＩＮ塩酸でｐＨ１，
５に調整し水槽を分離する。水槽を飽和重曹水にてｐ
Ｈ７，０に調整し、５０ｍ１の酢酸エチルにて２回抽出
する。抽出液を集め、水、飽和食塩水で洗浄後、濃縮乾
固させる。残渣（約１ｇ）を５ｍｌの塩化メチレンと５
ｍｌのトリフルメロ酢酸に溶解し水冷下１時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮乾固し、クロロホルム１０ｍｌ
を加え再度濃縮乾固させる。残渣を水に溶解し飽和重曹
水にてｐ Ｈ３，５とし、ついでダイヤイオンＨＰ −
１０１０’Ｏｍｌを用いたカラムクロマトグラフィーに
より精製して（溶出溶媒水：メタノール−１０：１）３
９０ｍｇの白色粉末を得る。この粉末は下記の物性値を
示し、表記化合物と同定される（収率５５％）。
１．１（２Ｈ，ｍ） 実施例５゜ （±）−シス−７−アミノ−３−（１−メチル−１，２
，３，４−テトラゾール−５−イル−チオ）−１−アザ
ビシクロＣ４，２，０］−］オクトー２−エンー８−オ
キソー２カルボン酸の製造：実施例２に従って合成され
る（±）−シス−７−フタリミド−３−（ｌ−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル−チオ）−１
−アザビシクロ［４，２，０）−オクト−２−エン−８
−オキソ−２−カルボン酸第三ブチルエステル１．２
ｇを１２ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解し、水冷下
０．２０ｍ１のメチルヒドラジンを加え室温にて２時間
反応させ、減圧下溶媒を留去する。残渣に水５０ｍ１と
酢酸エチル５０ｍ１を加え、水槽をＩＮ塩酸でｐＨ１，
５に調整し水槽を分離する。水槽を飽和重曹水にてｐ
Ｈ７，０に調整し、５０ｍ１の酢酸エチルにて２回抽出
する。抽出液を集め、水、飽和食塩水で洗浄後、濃縮乾
固させる。残渣（約１ｇ）を５ｍｌの塩化メチレンと５
ｍｌのトリフルメロ酢酸に溶解し水冷下１時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮乾固し、クロロホルム１０ｍｌ
を加え再度濃縮乾固させる。残渣を水に溶解し飽和重曹
水にてｐ Ｈ３，５とし、ついでダイヤイオンＨＰ −
１０１０’Ｏｍｌを用いたカラムクロマトグラフィーに
より精製して（溶出溶媒水：メタノール−１０：１）３
９０ｍｇの白色粉末を得る。この粉末は下記の物性値を
示し、表記化合物と同定される（収率５５％）。
ＩＲ１／）ｍａｘ（にＯｒ）（ａｍ−’） ： ｌ ８
００’、１６８０゜１６３０．１５５’０ 実施例６゜ （±）−シス−７−［２−（２−アミノチアゾセタミド
〕−３−メタンスルフォニルオキシ−１−アザピシクロ
Ｃ４，２，ＯＥオクト−２−エン−８−オキソー２−カ
ルボン酸の製造： ２−トリチルアミノチアゾール−４−イル−２−シン−
メトキシイミノ酢酸６６３ｍｇを１’Ｏｍ＋のテトラヒ
ドロフランに溶解し一２０℃に冷却する。
００’、１６８０゜１６３０．１５５’０ 実施例６゜ （±）−シス−７−［２−（２−アミノチアゾセタミド
〕−３−メタンスルフォニルオキシ−１−アザピシクロ
Ｃ４，２，ＯＥオクト−２−エン−８−オキソー２−カ
ルボン酸の製造： ２−トリチルアミノチアゾール−４−イル−２−シン−
メトキシイミノ酢酸６６３ｍｇを１’Ｏｍ＋のテトラヒ
ドロフランに溶解し一２０℃に冷却する。
この溶液に０．２１ｍ１のトリチルアミンと３１２ｎ＋
ｇの五塩化リンを加え同温度にて１時間反応させ酸クロ
ライド溶液を調製する。
ｇの五塩化リンを加え同温度にて１時間反応させ酸クロ
ライド溶液を調製する。
（±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルホニルオキ
シ−１−アザビシクロ［４，２，０：ｌオクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸３９０ＩＩ１ｇを１０
ｍ１の水と５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、飽和
重曹水にｐ Ｈ６，５に調整し、上記酸クロライド溶液
をｐＨ６〜７に保ちながら水冷下滴下する。滴下終了後
室温で１時間反応させ、ついでＩＮ塩酸にてｐＨ２とし
、酢酸エチル２０ｍ１にて２回抽出する。抽出液を集め
飽和食塩水で洗浄後、濃縮乾固する。残渣をメタノール
２０ｍｌに溶解し、ＩＮ塩酸にてｐ Ｈ１，２とし、４
０℃で１．５時間反応させる。反応液を濃縮しダイヤイ
オンＨＰ−１０５０ｍｌを用いたカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して２６０１０ｇの淡黄色粉末を得る。
シ−１−アザビシクロ［４，２，０：ｌオクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸３９０ＩＩ１ｇを１０
ｍ１の水と５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、飽和
重曹水にｐ Ｈ６，５に調整し、上記酸クロライド溶液
をｐＨ６〜７に保ちながら水冷下滴下する。滴下終了後
室温で１時間反応させ、ついでＩＮ塩酸にてｐＨ２とし
、酢酸エチル２０ｍ１にて２回抽出する。抽出液を集め
飽和食塩水で洗浄後、濃縮乾固する。残渣をメタノール
２０ｍｌに溶解し、ＩＮ塩酸にてｐ Ｈ１，２とし、４
０℃で１．５時間反応させる。反応液を濃縮しダイヤイ
オンＨＰ−１０５０ｍｌを用いたカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して２６０１０ｇの淡黄色粉末を得る。
、−の船中は下！−物暫４ｉｋネ云１−害雪ｉ１にさ物
声口堂六れる（収率５６．６％）。
声口堂六れる（収率５６．６％）。
ＩＲｔ ｍａｘ （Ｋｅｒｂ（ｃｍ−’）：１７７０．
１６６０゜１．６３０． １５６０． １５５０．”、
１３６５゜ ２０Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６−ＣＤ。０口） δ（ｐｐｍ）
： ６．７ ８ （Ｉ Ｈ，ｓ）。
１６６０゜１．６３０． １５６０． １５５０．”、
１３６５゜ ２０Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６−ＣＤ。０口） δ（ｐｐｍ）
： ６．７ ８ （Ｉ Ｈ，ｓ）。
５．４９ （ＩＨ，ｄ）、３．９０ （３Ｈ，ｓ）、３
．８（ＩＨ，ｍ）、３．２６．（３Ｈ，ｓ）、２．９〜
２．５ （２Ｈ，ｍ）、２．３−１．７ （２１−１，
ｍ）実施例７゜ （±）−シス−７−アミノ−３−（４−ピリジルチオ）
−１−アザビシクロ［４，２，０３オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸の製造：１−メチル−５−
メルカプト−１，２，３，４テトラゾール１，２ｇのか
わりに４−メルカプトピリジン０、９２ ｇを用いる以
外は実施例２と同じ操作を行い、得られる粉末を、実施
例５と同様に（但し、ダイヤイオンＨＰ−１０のカラム
クロマトグラフィーの溶出溶媒は水）処理することより
４２０ｍｇの淡黄色結晶を得る。この結晶は下記の物性
値を示し、表記化合物と同定される（収率４１％）。
．８（ＩＨ，ｍ）、３．２６．（３Ｈ，ｓ）、２．９〜
２．５ （２Ｈ，ｍ）、２．３−１．７ （２１−１，
ｍ）実施例７゜ （±）−シス−７−アミノ−３−（４−ピリジルチオ）
−１−アザビシクロ［４，２，０３オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸の製造：１−メチル−５−
メルカプト−１，２，３，４テトラゾール１，２ｇのか
わりに４−メルカプトピリジン０、９２ ｇを用いる以
外は実施例２と同じ操作を行い、得られる粉末を、実施
例５と同様に（但し、ダイヤイオンＨＰ−１０のカラム
クロマトグラフィーの溶出溶媒は水）処理することより
４２０ｍｇの淡黄色結晶を得る。この結晶は下記の物性
値を示し、表記化合物と同定される（収率４１％）。
ＮＭＲ（Ｄｉ Ｏ） δ（ｐｐｍ）：８．０ （２Ｈ，
ｄ）。
ｄ）。
７．２８ （２Ｈ，ｄ）、４．５０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５．１ ） 、 ３．８ （Ｉ Ｈ，ｍ） 、 ２．３
−１．３ （４Ｈ。
５．１ ） 、 ３．８ （Ｉ Ｈ，ｍ） 、 ２．３
−１．３ （４Ｈ。
ｍ）
（±）−シス−７−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド）−
３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル−チオ）−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： （±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルフォニルオ
キシ−１−アザビシクロ〔４，２，ｏ：＋オクトー２−
エンー８−オキソー２−カルボン酸３９０ｍｇのかわり
に、実施例５に従って合成される（±）−シス−７−ア
ミノ−３−（１−メチル−１，２，３゜４−テトラゾー
ル−５−イル−チオ）−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸４１
０ｍｇを用いる以外は実施例８と同じ操作（但し、ダイ
ヤイオンＨＰ−１０によるカラムクロマトグラフィーの
溶出溶媒は水：メタノール−５＝１）を行い、２１０ｍ
ｇの白色粉末を得る。この粉末は下記の物性値を示し表
記化合物と同定される（収率３２．４％）。
−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド）−
３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル−チオ）−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： （±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルフォニルオ
キシ−１−アザビシクロ〔４，２，ｏ：＋オクトー２−
エンー８−オキソー２−カルボン酸３９０ｍｇのかわり
に、実施例５に従って合成される（±）−シス−７−ア
ミノ−３−（１−メチル−１，２，３゜４−テトラゾー
ル−５−イル−チオ）−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸４１
０ｍｇを用いる以外は実施例８と同じ操作（但し、ダイ
ヤイオンＨＰ−１０によるカラムクロマトグラフィーの
溶出溶媒は水：メタノール−５＝１）を行い、２１０ｍ
ｇの白色粉末を得る。この粉末は下記の物性値を示し表
記化合物と同定される（収率３２．４％）。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ）：６．９１ （ＩＨ。
ｓ）、５．４７ （ＩＨ，ｄ）、４．０３ （３Ｈ，ｓ
）。
）。
３．９３ （３Ｈ，ｓ）、３．８ （ＩＨ，ｍ）、２．
６〜１．４ （４Ｈ，ｍ） 実施例９゜ （６’Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ（Ｒ）−フェニルグリシルア
ミ７〕−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル
−チオ）−１−アザビシクロ［：４．２．０：１オクト
−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： （６Ｒ，７Ｓ）−７−［’２− （Ｒ）−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−フェニルーア七タミド〕−３−
メタンスルフォニルオキシ−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
ベンツヒドリルエステル４８０ｍｇを５ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解し、２１０ｍｇの５−メルカプト−
１，２，３−チアジアゾールナトリウム塩２１０ｍｇを
加え５０℃にて２時間反応させる。反応液を濃縮し５０
ｍ１の酢酸エチルと５０ｍ１の水を加え有機層を分離し
、水にて２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶
媒を減圧下留去させて４０５ｍｇの黄色粉末を得る。こ
の粉末を５ｍｌの塩化メチレンと０．５ｍｌのアニソー
ルに溶解し、水冷下５＋ｎ１のトリフルオロ酢酸を加え
、同温度にて１時間反応させる。反応液を濃縮後エーテ
ル２０ｍ１を加え固化させる。この固体を濾取し２ｍｌ
の水に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−１０１００ｍ１を用
いたカラムクロマトグラフィーにより精製（溶出溶媒
水：メタノール＝１ ： １）して１２０ｍｇの白色粉
末を得る。この粉末は下記の物性値を示し表記化合物と
同定される（収率５５．６％）。
６〜１．４ （４Ｈ，ｍ） 実施例９゜ （６’Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ（Ｒ）−フェニルグリシルア
ミ７〕−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル
−チオ）−１−アザビシクロ［：４．２．０：１オクト
−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： （６Ｒ，７Ｓ）−７−［’２− （Ｒ）−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−フェニルーア七タミド〕−３−
メタンスルフォニルオキシ−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
ベンツヒドリルエステル４８０ｍｇを５ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解し、２１０ｍｇの５−メルカプト−
１，２，３−チアジアゾールナトリウム塩２１０ｍｇを
加え５０℃にて２時間反応させる。反応液を濃縮し５０
ｍ１の酢酸エチルと５０ｍ１の水を加え有機層を分離し
、水にて２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶
媒を減圧下留去させて４０５ｍｇの黄色粉末を得る。こ
の粉末を５ｍｌの塩化メチレンと０．５ｍｌのアニソー
ルに溶解し、水冷下５＋ｎ１のトリフルオロ酢酸を加え
、同温度にて１時間反応させる。反応液を濃縮後エーテ
ル２０ｍ１を加え固化させる。この固体を濾取し２ｍｌ
の水に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−１０１００ｍ１を用
いたカラムクロマトグラフィーにより精製（溶出溶媒
水：メタノール＝１ ： １）して１２０ｍｇの白色粉
末を得る。この粉末は下記の物性値を示し表記化合物と
同定される（収率５５．６％）。
ＩＲ￥） ｍａｘ （にＯｒ）（ｃｍ−’） ： １７
７０．１６９５゜１５７５．１５１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．５３ （ＩＨ
，ｓ）、７．４０ （５Ｈ，ｓ）、５．３８ （ＩＨ。
７０．１６９５゜１５７５．１５１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．５３ （ＩＨ
，ｓ）、７．４０ （５Ｈ，ｓ）、５．３８ （ＩＨ。
ｄ）、５．１３ （ＩＨ，ｓ）、３．８ （ＩＨ，ｍ）
。
。
２．４−２．１ （２Ｈ，ｍ） 、 １．２−１．８
（２Ｈ。
（２Ｈ。
ｍ）
実施例１０゜
（±）−シス−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド）−
３−（１−メチル−ピリジニウム−４−イル−チオ）−
１−アザビシクロ［４，２，０Ｅオクト−２−エン−８
−オキソ−２−カルボキシレートの製造： １Ｏ−１） （±）−シス−７−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセタミド］−３−メタンスルホニルオキシ−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステルの製造： ２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル−２−３ｙ
ｎ−メトキシイミノ酢酸１．３２ ｇを２０ｍ１のテト
ラヒドロフランに溶解し、−２０℃に冷却後、０． ’
６４ ｇの五塩化リンとトリエチルアミン０．４４ｍ１
を加え同温で１時間攪拌して酸クロライド溶液を調整す
る。（±）シス−７−アミノ−３−メタンスルホニルオ
キシ−１＝アザビシクロＣ４，２，０〕〕オクトー２−
エンー８−オキソー２カルボン酸１．２ｇを３０ｍ１の
水と１５ｍ１のテトラヒドロフランに加えｐ Ｈ７，０
に調整して溶解させる。この溶液を水冷下撹拌しつつ、
前述の酸クロライド溶液をｐ Ｈ７に保ちつつ滴下する
。滴下終了後氷冷下で１時間反応させ、反応液をｐＨ２
，５とし酢酸エチル５０ｍ１を加え有機層を分離する。
−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド）−
３−（１−メチル−ピリジニウム−４−イル−チオ）−
１−アザビシクロ［４，２，０Ｅオクト−２−エン−８
−オキソ−２−カルボキシレートの製造： １Ｏ−１） （±）−シス−７−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセタミド］−３−メタンスルホニルオキシ−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステルの製造： ２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル−２−３ｙ
ｎ−メトキシイミノ酢酸１．３２ ｇを２０ｍ１のテト
ラヒドロフランに溶解し、−２０℃に冷却後、０． ’
６４ ｇの五塩化リンとトリエチルアミン０．４４ｍ１
を加え同温で１時間攪拌して酸クロライド溶液を調整す
る。（±）シス−７−アミノ−３−メタンスルホニルオ
キシ−１＝アザビシクロＣ４，２，０〕〕オクトー２−
エンー８−オキソー２カルボン酸１．２ｇを３０ｍ１の
水と１５ｍ１のテトラヒドロフランに加えｐ Ｈ７，０
に調整して溶解させる。この溶液を水冷下撹拌しつつ、
前述の酸クロライド溶液をｐ Ｈ７に保ちつつ滴下する
。滴下終了後氷冷下で１時間反応させ、反応液をｐＨ２
，５とし酢酸エチル５０ｍ１を加え有機層を分離する。
有機層を減圧下濃縮し残渣を２０ｍ１のクロロホルムに
溶解し、攪拌しつつ２．３ｇのジフェニルジアゾメタン
を加える。３０分反応させ、反応液を濃縮し、シリカゲ
ル２００ｍｌを用いたカラムクロマトグラフィーにより
精製（溶出溶媒 へキサン：酢酸エチル−１：１）して
１．８ｇの白色粉末を得る。
溶解し、攪拌しつつ２．３ｇのジフェニルジアゾメタン
を加える。３０分反応させ、反応液を濃縮し、シリカゲ
ル２００ｍｌを用いたカラムクロマトグラフィーにより
精製（溶出溶媒 へキサン：酢酸エチル−１：１）して
１．８ｇの白色粉末を得る。
この粉末は下記の物性値を示し表記化合物と同定される
（収率６７．４％）。
（収率６７．４％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ、−ＣＤ３０Ｄ）δ（ｐｐｍ） ニ
ア、５−７．２ （２５Ｈ，ｍ）、６．９３ （ＩＨ。
ア、５−７．２ （２５Ｈ，ｍ）、６．９３ （ＩＨ。
ｓ）、６．６５ （ＩＨ，ｓ）、５．５０ （ＩＨ。
ｄ）、３．９９ （３Ｈ，ｓ）、４ （ＬＨ，ｍ）。
２．９０ （３Ｈ’、ｓ） 、２．９−２．４ （２’
Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｍ）。
２、：３−１．５ （２Ｈ，ｍ）
１０−２） （±）−シス−７−Ｃ２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−ア
セタミド］ −３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ル−チオ）−１−アザビシクロ［４，２，’０］オクト
ー２−エンー８−オキソ−２−カルボキシレートの製造
： １Ｏ−１）で合成された化合物（３０’Ｏｍｇを５ｍｌ
のジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液に４−メル
カプトピリジン１３５ｍｇと水素化ナトリウム（５０％
）４８ｍｇより調製した４−メルカプトピリジンナトリ
ウム塩を加え室温にて３時間反応させる。反応液を減圧
濃縮し、残渣に５０ｍ１の酢酸エチルと５０ｍ１の水を
加え有機層を分離し、水洗後、溶媒を留去させると淡黄
色粉末が得られる。この粉末をクロロホルムに溶解し、
シリカゲル５０ｍ１を用いたカラムクロマトグラフィー
により精製（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１２）
Ｌ、３３０ｍｇの白色粉末を得る。この内２３０ｍｇを
１０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、０．１ｍｌのヨウ化
メチルを加え密閉し室温にて一夜反応させる。
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−ア
セタミド］ −３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ル−チオ）−１−アザビシクロ［４，２，’０］オクト
ー２−エンー８−オキソ−２−カルボキシレートの製造
： １Ｏ−１）で合成された化合物（３０’Ｏｍｇを５ｍｌ
のジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液に４−メル
カプトピリジン１３５ｍｇと水素化ナトリウム（５０％
）４８ｍｇより調製した４−メルカプトピリジンナトリ
ウム塩を加え室温にて３時間反応させる。反応液を減圧
濃縮し、残渣に５０ｍ１の酢酸エチルと５０ｍ１の水を
加え有機層を分離し、水洗後、溶媒を留去させると淡黄
色粉末が得られる。この粉末をクロロホルムに溶解し、
シリカゲル５０ｍ１を用いたカラムクロマトグラフィー
により精製（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１２）
Ｌ、３３０ｍｇの白色粉末を得る。この内２３０ｍｇを
１０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、０．１ｍｌのヨウ化
メチルを加え密閉し室温にて一夜反応させる。
反応液を濃縮乾固し、得られる固体２５５ｍｇを４ｍｌ
の塩化メチレンと１ｍｌのアニソールに溶解し冷却しつ
つ４ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え１時間反応し、反応
液を減圧濃縮し残渣に水２＋ｎｌを加え、ダイヤイオン
ＨＰ−１０３０ｍ１を用いたカラムクロマトグラフィー
により精製（溶出溶媒、水：ＭｅＯＨ＝５ ： １）す
ると、８４ｍｇの白色粉末が得られる。この粉末は下記
の物性値を示し、表記化合物と同定される（収率３９．
４％）。
の塩化メチレンと１ｍｌのアニソールに溶解し冷却しつ
つ４ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え１時間反応し、反応
液を減圧濃縮し残渣に水２＋ｎｌを加え、ダイヤイオン
ＨＰ−１０３０ｍ１を用いたカラムクロマトグラフィー
により精製（溶出溶媒、水：ＭｅＯＨ＝５ ： １）す
ると、８４ｍｇの白色粉末が得られる。この粉末は下記
の物性値を示し、表記化合物と同定される（収率３９．
４％）。
ＮＭＲ（ｔｌ＋ｓｏｄ ６＋Ｄ２０）δ（ｐｐｍ） ：
８．４０ （２Ｈ，ｄ） 、 ７．６６ （２Ｈ，ｄ）
。
８．４０ （２Ｈ，ｄ） 、 ７．６６ （２Ｈ，ｄ）
。
６．７４ （ＩＨ，ｓ）、 ５．３７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５．６Ｈｚ）、、 ４．０９ （３Ｈ，ｓ） 、 ３
．９５（３Ｈ，ｓ） 、 ３．８ （１）１． ｍ）
、 ２．５−１．２（４Ｈ，ｍ） 実施例１１゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−［（Ｒ）−フェニルグリシルアミ
ノ：］ −１−（１−メチルピリジニウム−４−イル−
チオ）−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造： １１−１＞ （６Ｒ，７Ｓ）”？−［２−（Ｒ）−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルアセタミド〕
−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビシクロＣ４
，２，０〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステルの製造： 実施例４に従って合成される（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２
−（Ｒ）−フェニルグリシルアミノコ−３−メタンスル
ホニルオキシ−１−アザビシクロＣ４，２，Ｏ］］オク
トー２−エンー８−オキソー２カルボン酸１．３６ｇを
２０ｍ１の水と２０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解し
、飽和重曹水を用いてｐｔ−＋７゜０に調整する。これ
に攪拌しつつ室温にてジ−ｔ−ブチルジカーボネート１
．５ｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を滴下する。こ
の間ｐＨ７に保つ。
＝５．６Ｈｚ）、、 ４．０９ （３Ｈ，ｓ） 、 ３
．９５（３Ｈ，ｓ） 、 ３．８ （１）１． ｍ）
、 ２．５−１．２（４Ｈ，ｍ） 実施例１１゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−［（Ｒ）−フェニルグリシルアミ
ノ：］ −１−（１−メチルピリジニウム−４−イル−
チオ）−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造： １１−１＞ （６Ｒ，７Ｓ）”？−［２−（Ｒ）−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルアセタミド〕
−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビシクロＣ４
，２，０〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステルの製造： 実施例４に従って合成される（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２
−（Ｒ）−フェニルグリシルアミノコ−３−メタンスル
ホニルオキシ−１−アザビシクロＣ４，２，Ｏ］］オク
トー２−エンー８−オキソー２カルボン酸１．３６ｇを
２０ｍ１の水と２０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解し
、飽和重曹水を用いてｐｔ−＋７゜０に調整する。これ
に攪拌しつつ室温にてジ−ｔ−ブチルジカーボネート１
．５ｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を滴下する。こ
の間ｐＨ７に保つ。
滴下終了後室温にて２時間反応させ、反応液に２０ｍ１
の酢酸エチルを加え、水層を分離する。水層をＩＮ塩酸
にてｐ Ｈ１，９に調整し、５０ｍ１の酢酸エチルにて
２回抽出する。抽出した有機層を集め、水、飽和食塩水
にて洗浄後、無水硫酸す） ＩＪウムにて乾燥し濃縮乾
固させる。得られる残渣をクロロホルム２０ｍ１に溶解
し、ジフェニルジアゾメタン１゜５ｇを加え室温にて３
０分反応させる。反応液を濃縮後シリカゲル２００ｍｌ
を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製すると１
．４２ ｇの白色粉末が得られる。この粉末は下記の物
性値を示し表記化合物と同定される（収率６３．３％）
。
の酢酸エチルを加え、水層を分離する。水層をＩＮ塩酸
にてｐ Ｈ１，９に調整し、５０ｍ１の酢酸エチルにて
２回抽出する。抽出した有機層を集め、水、飽和食塩水
にて洗浄後、無水硫酸す） ＩＪウムにて乾燥し濃縮乾
固させる。得られる残渣をクロロホルム２０ｍ１に溶解
し、ジフェニルジアゾメタン１゜５ｇを加え室温にて３
０分反応させる。反応液を濃縮後シリカゲル２００ｍｌ
を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製すると１
．４２ ｇの白色粉末が得られる。この粉末は下記の物
性値を示し表記化合物と同定される（収率６３．３％）
。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）δ（ｐｐｍ） ニア、５−７．
２（１５Ｈ，ｍ）、６．９０ （ＩＨ，ｓ）、６．８（
ＬＨ，ｄ）、５．６５ （ＩＨ，ｄ）、５．３７ｕＨ１
ａａ）、 ５．１６（ＩＨ，ａ）、３．５（ＬＨ，ｍ）
、’２．８３ （３Ｈ，ｓ）、２．７−２、’４ （２
Ｈ，ｍ）、１．３８（９１（、ｓ）、１．９−１．３
（２Ｈ，ｍ） １１−２）（６Ｒ，７Ｓ）−７−［（＋マ）−フェニル
グリシルアミノ〕−３（１−メチルピリジニウム−４−
イル−チオ）−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト
−２−エン−８−：４キソ−２−カルボキシレートの製
造： １．１−１）で得られる化合物５７０ ｍｇを１０ｍ１
のジンチルホルムアミドに溶解し、４−ンルカプトビリ
ジン２２０ｍｇとトリエチルアミン０．２ｍｌを加え、
５０℃にて４時間反応させる。反応液を減圧下濃縮乾固
し、残渣に６０ｍ１の酢酸エチルと６０ｍｌの水を加え
有機層を分離し、水、飽和食塩水にて洗浄後、溶媒を減
圧留去させる。
２（１５Ｈ，ｍ）、６．９０ （ＩＨ，ｓ）、６．８（
ＬＨ，ｄ）、５．６５ （ＩＨ，ｄ）、５．３７ｕＨ１
ａａ）、 ５．１６（ＩＨ，ａ）、３．５（ＬＨ，ｍ）
、’２．８３ （３Ｈ，ｓ）、２．７−２、’４ （２
Ｈ，ｍ）、１．３８（９１（、ｓ）、１．９−１．３
（２Ｈ，ｍ） １１−２）（６Ｒ，７Ｓ）−７−［（＋マ）−フェニル
グリシルアミノ〕−３（１−メチルピリジニウム−４−
イル−チオ）−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト
−２−エン−８−：４キソ−２−カルボキシレートの製
造： １．１−１）で得られる化合物５７０ ｍｇを１０ｍ１
のジンチルホルムアミドに溶解し、４−ンルカプトビリ
ジン２２０ｍｇとトリエチルアミン０．２ｍｌを加え、
５０℃にて４時間反応させる。反応液を減圧下濃縮乾固
し、残渣に６０ｍ１の酢酸エチルと６０ｍｌの水を加え
有機層を分離し、水、飽和食塩水にて洗浄後、溶媒を減
圧留去させる。
得られる黄色粉末を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、０
．２ｍｌのヨウ化メチルを加え室温にて一夜反応させる
。反応液を濃縮後再度５ｍｌの塩化メチレンと０．５ｍ
ｌのアニソールに溶解し、冷却しつつ５ｍｌのトリフル
オロ酢酸を加え１時間攪拌する。反応液を濃縮し残渣を
水に溶かし、ダイヤイオンＨＰ−１０５０ｍ１を用いた
カラムクロマトグラフィーにより精製すると１４０ｍｇ
の白色粉末が得られる。この粉末は下記の物性値を示し
表記化合物と同定される（収率３１．６％）。
．２ｍｌのヨウ化メチルを加え室温にて一夜反応させる
。反応液を濃縮後再度５ｍｌの塩化メチレンと０．５ｍ
ｌのアニソールに溶解し、冷却しつつ５ｍｌのトリフル
オロ酢酸を加え１時間攪拌する。反応液を濃縮し残渣を
水に溶かし、ダイヤイオンＨＰ−１０５０ｍ１を用いた
カラムクロマトグラフィーにより精製すると１４０ｍｇ
の白色粉末が得られる。この粉末は下記の物性値を示し
表記化合物と同定される（収率３１．６％）。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ） ： ８．４０ （２Ｈ
，ｄ）。
，ｄ）。
７．６６ （２Ｈ，ｄ） 、 ７．５１ （５Ｈ，ｓ＞
。
。
５．４９ （ＬＨ，ｄ） 、 ５．２８ （ＩＨ’、ｓ
）。
）。
４．１２ （３Ｈ，ｓ）、３．９ （ＩＨ，ｍ）。
２．５−１．４ （４Ｈ，ｍ）
実施例１２
（±）−シス−７−〔２，−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド）
−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル−
５−チオ）−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： 実施例１’ ０−１ ）で得られる（±）−シス−７−
Ｃ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕−−３−メタ
ンスルフォニルオキシ−１−アザビシクロＣ４，２，０
）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸ベン
ツヒドリルニスデル３８０ｍｇを５ｍｌのジメチルホル
ムアミドに溶解し、水素化ナトリウム（５０％）３６ｍ
ｇと２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジ
アゾール１３０ｍｇより調整されるナトリウム塩を加え
、６０℃にて３時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し
、残渣を酢酸エチル５０ｍ１と水５０ｍ１に溶かし、有
機層を分離し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を減圧留去させる。得られる淡褐色粉末に２ｍｌの
塩化メチレンと０．２ｍｌのアニソールを加え水冷下２
ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、１時間反応させる。反
応液を濃縮し、残渣をダイヤイオンＨＰ−１０５０ｍ１
を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製（溶出溶
媒 水：メタノールー２：１）すると９６ ｍｇの白色
粉末が１号られる。この粉末は下記の物性値を示し表記
化合物と同定される（収率３７，９％）。
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド）
−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル−
５−チオ）−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： 実施例１’ ０−１ ）で得られる（±）−シス−７−
Ｃ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕−−３−メタ
ンスルフォニルオキシ−１−アザビシクロＣ４，２，０
）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸ベン
ツヒドリルニスデル３８０ｍｇを５ｍｌのジメチルホル
ムアミドに溶解し、水素化ナトリウム（５０％）３６ｍ
ｇと２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジ
アゾール１３０ｍｇより調整されるナトリウム塩を加え
、６０℃にて３時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し
、残渣を酢酸エチル５０ｍ１と水５０ｍ１に溶かし、有
機層を分離し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を減圧留去させる。得られる淡褐色粉末に２ｍｌの
塩化メチレンと０．２ｍｌのアニソールを加え水冷下２
ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、１時間反応させる。反
応液を濃縮し、残渣をダイヤイオンＨＰ−１０５０ｍ１
を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製（溶出溶
媒 水：メタノールー２：１）すると９６ ｍｇの白色
粉末が１号られる。この粉末は下記の物性値を示し表記
化合物と同定される（収率３７，９％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６ＣＤ、ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：６．
６５ （Ｉ Ｈ，ｓ） 、 ５．４５ （２１１，ｄ）
。
６５ （Ｉ Ｈ，ｓ） 、 ５．４５ （２１１，ｄ）
。
３．９３ （３Ｈ，ｓ） 、 ３．８ （１ｔ（、ｍ）
。
。
２．７ １ （３Ｈ，ｓ） 、 １．２−２．６ （４
Ｈ，ｍ）実施例１３゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−［（Ｒ）−フェニルグリシンアミ
ド：ｌ −３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）−チオ−１−アザビシクロ［４，２
，０Ｅオクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
の製造： （±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルフォニルオ
キシ−１−アザビシクロ［４，２，０：］］オクトー２
−エンー８−オキソー２カルボン酸４６０ｍｇのかわり
に実施例５に従って合成される（±）−シス−７−アミ
ノ−３−（１−メチル−１，、２，３゜４−テトラゾー
ル−５−イル）−チオ−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸５１
０’ｍｇを用いる以外は実施例４と同じ操作を行うと１
６０ｍｇの表記化合物が得られる（収率４７％）。
Ｈ，ｍ）実施例１３゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−［（Ｒ）−フェニルグリシンアミ
ド：ｌ −３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）−チオ−１−アザビシクロ［４，２
，０Ｅオクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
の製造： （±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルフォニルオ
キシ−１−アザビシクロ［４，２，０：］］オクトー２
−エンー８−オキソー２カルボン酸４６０ｍｇのかわり
に実施例５に従って合成される（±）−シス−７−アミ
ノ−３−（１−メチル−１，、２，３゜４−テトラゾー
ル−５−イル）−チオ−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸５１
０’ｍｇを用いる以外は実施例４と同じ操作を行うと１
６０ｍｇの表記化合物が得られる（収率４７％）。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ ） ： ７．４０ （５
１１，ｓ）。
１１，ｓ）。
５．３３ （ＩＨ，ｄ）、５．０８ （ＩＨ，ｓ）。
３．９８ （３Ｈ，ｓ）、３．８ （ＩＨ，ｍ）２．２
−１．４ （４Ｈ，ｍ） 実施例１４゜ （６Ｒ，７Ｓｉ’ｌ−［（Ｒ）−フェニルグリシンアミ
ド）−３−（４−ピリジルチオ）−１＝アザビシクロ［
４，２，０１オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸の製造： （±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルホニルオキ
シ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボン酸のかわりに実施例７に従
って合成した（±）−シス−７−アミノ−３−（４−ピ
リジル−ｆ才）−１−アザビシクロ［４，２，０３オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸を用いる以
外は実施例４と同じ操作を行うと、１１０ｍｇの表記化
合物が得られる（収率５２％）。
−１．４ （４Ｈ，ｍ） 実施例１４゜ （６Ｒ，７Ｓｉ’ｌ−［（Ｒ）−フェニルグリシンアミ
ド）−３−（４−ピリジルチオ）−１＝アザビシクロ［
４，２，０１オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸の製造： （±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルホニルオキ
シ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボン酸のかわりに実施例７に従
って合成した（±）−シス−７−アミノ−３−（４−ピ
リジル−ｆ才）−１−アザビシクロ［４，２，０３オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸を用いる以
外は実施例４と同じ操作を行うと、１１０ｍｇの表記化
合物が得られる（収率５２％）。
ＩＲｐ ｍａｘ （ＫＢｒ） （ｃｒ’） ： １７９
０゜１ｊｌＯ，１７００，１６３０，１，５６ＯＮＭＲ
（Ｄ、Ｏ＋Ｄ（１）δ（ｐｐｍ）：８．３３（２Ｈ，ｄ
）、７．９２ （２Ｈ，ｄ）、７．４０（５Ｈ，ｓ）、
５．３２ （ＩＨ，ｄ）、５．１０（Ｉ Ｈ，ｓ） 、
３．８ （Ｉ Ｈ，ｍ） 、 ２．４−１．４（４Ｈ
，ｍ） 実施例１５゜ （±）−シス−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミドクー
３−アジド−１−アザビシクロ〔４、２，０１オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： ２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ールナトリウム塩のかわりに６５ｏ＋Ｈのアジ化ナトウ
ムを用いる以外は実施例１２と同じ操作（ただしカラム
クロマトグラフィーの溶出溶媒水：メタノール＝１２）
を行うと８２ｍｇの表記化合物が得られる（収率４０．
４％）。
０゜１ｊｌＯ，１７００，１６３０，１，５６ＯＮＭＲ
（Ｄ、Ｏ＋Ｄ（１）δ（ｐｐｍ）：８．３３（２Ｈ，ｄ
）、７．９２ （２Ｈ，ｄ）、７．４０（５Ｈ，ｓ）、
５．３２ （ＩＨ，ｄ）、５．１０（Ｉ Ｈ，ｓ） 、
３．８ （Ｉ Ｈ，ｍ） 、 ２．４−１．４（４Ｈ
，ｍ） 実施例１５゜ （±）−シス−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミドクー
３−アジド−１−アザビシクロ〔４、２，０１オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： ２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ールナトリウム塩のかわりに６５ｏ＋Ｈのアジ化ナトウ
ムを用いる以外は実施例１２と同じ操作（ただしカラム
クロマトグラフィーの溶出溶媒水：メタノール＝１２）
を行うと８２ｍｇの表記化合物が得られる（収率４０．
４％）。
ＩＲｇ ｍａｘ （ＫＢｒ） （ｃＩｎ−’） ： ２
１２０゜１７７５．１７７０．１７５５．１６Ｂ５゜１
６７０．１５４５ 実施例１６゜ （６Ｒ，７３）？−［（Ｒ）−フェニルグリシンアミド
） −３−（２−ピリジル）チオ−１−アザビシクロ［
４，２，Ｏ］］オクトー２−エンー８−オキソー２カル
ボン酸の製造： ５−メルカプト−１゜２．３−チアジアゾールナトリウ
ム塩のかわりに２−メルカプトピリジンナトリウム塩を
用いる以外は実施例９と同じ操作を行うと表記化合物１
１２＋ｇが得られる（収率７１％）。
１２０゜１７７５．１７７０．１７５５．１６Ｂ５゜１
６７０．１５４５ 実施例１６゜ （６Ｒ，７３）？−［（Ｒ）−フェニルグリシンアミド
） −３−（２−ピリジル）チオ−１−アザビシクロ［
４，２，Ｏ］］オクトー２−エンー８−オキソー２カル
ボン酸の製造： ５−メルカプト−１゜２．３−チアジアゾールナトリウ
ム塩のかわりに２−メルカプトピリジンナトリウム塩を
用いる以外は実施例９と同じ操作を行うと表記化合物１
１２＋ｇが得られる（収率７１％）。
ＩＲ））ｍａ ｘ （ＫＢｒ） （ｃｍ−’） ： １
７７５゜１６９５．１５８Ｏ ＮＭＲ（Ｄ２０−Ｄ（１）δ（ｐｐｍ）：８．２〜８．
７ （２Ｈ，ｍ） 、、７．７〜８．０ （２Ｈ，ｍ）
。
７７５゜１６９５．１５８Ｏ ＮＭＲ（Ｄ２０−Ｄ（１）δ（ｐｐｍ）：８．２〜８．
７ （２Ｈ，ｍ） 、、７．７〜８．０ （２Ｈ，ｍ）
。
７．５０ （５Ｈ，ｓ）、５．３３’（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
５．４Ｈｚ）、５．２０ （ＩＨ，ｓ）、３．９ （Ｉ
Ｈ。
５．４Ｈｚ）、５．２０ （ＩＨ，ｓ）、３．９ （Ｉ
Ｈ。
ｍ） 、 ’２．５〜２．２ （２Ｈ，ｍ） 、 １．
８−１．０（２Ｈ，ｍ） 実施例１７゜ （６Ｒ，７Ｓ）？−（（Ｒ）−フェニルグリシ・マンア
ミド）−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオ−１−アザビシクロ［４，２，０：
ｌオクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製
造： ５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾールナトリウ
ム塩のかわりに２−メルカプト−５−メチル−１，３，
４−チアジアゾールナトリウム塩を用いる以外は実施例
９と同じ操作を行うと６２ｍｇの表記化合物が得られる
（収率３０％）。
８−１．０（２Ｈ，ｍ） 実施例１７゜ （６Ｒ，７Ｓ）？−（（Ｒ）−フェニルグリシ・マンア
ミド）−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオ−１−アザビシクロ［４，２，０：
ｌオクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製
造： ５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾールナトリウ
ム塩のかわりに２−メルカプト−５−メチル−１，３，
４−チアジアゾールナトリウム塩を用いる以外は実施例
９と同じ操作を行うと６２ｍｇの表記化合物が得られる
（収率３０％）。
ＩＲ）ｍａｘ （ＫＢｒ）（ｃＩｎ−’）： ｌ ７３
（］。
（］。
１６９５．１６０５
ＮＭＲ’（Ｄ、０−ＤＣｊりδ（ｐ ｐｍ） ＋ ７．
４０（５Ｈ，ｓ）、５Ｊ８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ）５．１３ （ＩＨ，ｓ）、３．９ （ＩＨ，ｍ）、
２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．４〜１．０ （４Ｈ，ｍ）
実施例１８゜ （６Ｒ，７３）７−（（Ｒ）−フェニルグリシンアミド
）−３−（４−ピリジルチオ）−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−８−オキソ−２−カンボ
ン酸の別途製造： １８−１）（６Ｒ，７Ｓ）？−［２−（Ｒ）−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−フェニルアー１＝タミ）’
］−３−クロロー１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒ、
ドリルエステルの製造： 、（６Ｒ，７Ｓ）？−［（Ｒ
）−フェニルグシンアミド〕−３−クロロ−１−アザビ
シクロ［４，２゜０〕オクト−２−エン−８−オキソ−
２−カルボン酸（本化合物は特開昭５６−１６４９１
、 ＢＰＯＯ１４４７６Ａ１に記載されている）９４０
■を１５ｍ１の水と１５ｍｌのテトラヒドロフランに加
え、飽和重曹水にてｐ Ｈ７，０に調整する。これにジ
−ｔ−ブチル−ジ−カーボネイト１．１ ｇを少量ずつ
３０分間で添加し、３時間反応させると均一な溶液とな
る。反応液に水２０ｍ１と酢酸エチル２０ｍ１を加え水
層を分離し、水層を１０％クエン酸水溶液にてｐＨ２と
し酢酸エチル５０＋ｎｌにて２回抽出する。
４０（５Ｈ，ｓ）、５Ｊ８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ）５．１３ （ＩＨ，ｓ）、３．９ （ＩＨ，ｍ）、
２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．４〜１．０ （４Ｈ，ｍ）
実施例１８゜ （６Ｒ，７３）７−（（Ｒ）−フェニルグリシンアミド
）−３−（４−ピリジルチオ）−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−８−オキソ−２−カンボ
ン酸の別途製造： １８−１）（６Ｒ，７Ｓ）？−［２−（Ｒ）−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−フェニルアー１＝タミ）’
］−３−クロロー１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒ、
ドリルエステルの製造： 、（６Ｒ，７Ｓ）？−［（Ｒ
）−フェニルグシンアミド〕−３−クロロ−１−アザビ
シクロ［４，２゜０〕オクト−２−エン−８−オキソ−
２−カルボン酸（本化合物は特開昭５６−１６４９１
、 ＢＰＯＯ１４４７６Ａ１に記載されている）９４０
■を１５ｍ１の水と１５ｍｌのテトラヒドロフランに加
え、飽和重曹水にてｐ Ｈ７，０に調整する。これにジ
−ｔ−ブチル−ジ−カーボネイト１．１ ｇを少量ずつ
３０分間で添加し、３時間反応させると均一な溶液とな
る。反応液に水２０ｍ１と酢酸エチル２０ｍ１を加え水
層を分離し、水層を１０％クエン酸水溶液にてｐＨ２と
し酢酸エチル５０＋ｎｌにて２回抽出する。
抽出液を飽和食塩水にて洗浄後濃縮乾固し、得られる粉
末をクロロホルム５０ｍ１に溶かし、攪拌しながらジフ
ェニルジアゾメタン１．１ｇを加え３０分反応させる。
末をクロロホルム５０ｍ１に溶かし、攪拌しながらジフ
ェニルジアゾメタン１．１ｇを加え３０分反応させる。
反応液を約１０ｍｌとなるまで濃縮し、これを少量ずつ
１００ｍｌのへキサン中に滴下し、析出する白色粉末を
濾取し１．２５ ｇの表記化合物を得る（収率７５．５
％）。
１００ｍｌのへキサン中に滴下し、析出する白色粉末を
濾取し１．２５ ｇの表記化合物を得る（収率７５．５
％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、＋ＣＤ、ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：？
、５〜７．１ （１５Ｈ，ｍ）、６．９１ （ＩＨ，ｓ
）。
、５〜７．１ （１５Ｈ，ｍ）、６．９１ （ＩＨ，ｓ
）。
５．３８ （ＩＨ，ｄ）、５．１８ （ＩＨ，ｓ）、３
．８（ＬＨ，ｍ） 、 ２．６〜２．３ （２Ｈ，ｍ）
、 １．８−１，２（２Ｈ，ｍ）、１．４０ （９Ｈ
，５）１８−２）（６Ｒ，７Ｓ）？−（（Ｒ）−フェニ
ルグリシンアミド］ −３−（４−ピリジルチオ）−１
−アザビシクロ［４，２，０）オクト−２−エン−８−
オキソ−２−カルボン酸の製造：（６Ｒ，７Ｓ）？−［
２−（Ｒ）−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェ
ニル−アセタミド〕−３−メタンスルフォニルオキシ−
１−アザビシクロ［４，２，０）オクト−２−エン−８
−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステルのか
わりに（６Ｒ，７Ｓ）？−［２−（Ｒ）−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−フェニルアセタミド〕−３−ク
ロロ−１−アザビシクロ［４，２，０］］オクトー２−
エンー８−オキソー２カルボン酸ベンツヒドリルエステ
ルを用い、５−メルカプト−１゜２．３−チアジアゾー
ルナトリウム塩のかわりに４−メルカプトピリジンナト
リウム塩を用いる以外は実施例９と同じ操作を行うと１
１８１１１ｇの白色粉末が得られる。
．８（ＬＨ，ｍ） 、 ２．６〜２．３ （２Ｈ，ｍ）
、 １．８−１，２（２Ｈ，ｍ）、１．４０ （９Ｈ
，５）１８−２）（６Ｒ，７Ｓ）？−（（Ｒ）−フェニ
ルグリシンアミド］ −３−（４−ピリジルチオ）−１
−アザビシクロ［４，２，０）オクト−２−エン−８−
オキソ−２−カルボン酸の製造：（６Ｒ，７Ｓ）？−［
２−（Ｒ）−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェ
ニル−アセタミド〕−３−メタンスルフォニルオキシ−
１−アザビシクロ［４，２，０）オクト−２−エン−８
−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステルのか
わりに（６Ｒ，７Ｓ）？−［２−（Ｒ）−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−フェニルアセタミド〕−３−ク
ロロ−１−アザビシクロ［４，２，０］］オクトー２−
エンー８−オキソー２カルボン酸ベンツヒドリルエステ
ルを用い、５−メルカプト−１゜２．３−チアジアゾー
ルナトリウム塩のかわりに４−メルカプトピリジンナト
リウム塩を用いる以外は実施例９と同じ操作を行うと１
１８１１１ｇの白色粉末が得られる。
この粉末は実施例１４によって得られる粉末とＩＲ，Ｎ
ＭＲが完全に一致し表記化合物と同定される（収率５４
．２％）。
ＭＲが完全に一致し表記化合物と同定される（収率５４
．２％）。
参考例１
（±）−シス−７−フタリミド−１−アザビシクロ（４
，２，０］］オクトー２．３−エポキシー８−オキソ２
−カルボン酸第３ブチルエステルの製造：（±）−シス
−７−フタリミド−１−アザビシクロＣ４，２，０］］
オクトー２−エンー８−オキソー２カルボン酸第３ブチ
ルエステル１８．４ ｇを４００１１１１のテトラヒド
ロフランと１００ｍｌの水に懸濁させ、よく攪拌しつつ
Ｎ−ブロモコハク酸イミド８．３ｇを少量ずつ１時間の
間に加える。添加終了後室温にて２時間反応させ、反応
液に４００ｍｌの酢酸エチルを加え有機層を分離し、水
５００ｍｌで２回と飽和食塩水で洗浄する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去させると、淡
黄色の固体が得られた。これをクロロホルム３００ｍ１
に溶解し、氷冷しつつ７．０ｍｌの１．８−ジアザビシ
クロ（５，４，０］ウンデセンを加え２時間反応させる
。反応液に２００ｎ＋１のクロロホルムと４００ｍ１の
水を加え、有機層を分離し、４００ｍｌの１０％クエン
酸水溶液と飽和食塩水で洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮すると、淡黄色油状物
が得られる。これを１００ｍ１のへキサン：酢酸エチル
；１：１混合溶媒より結晶化し、析出した結晶を濾取す
ると１２．２ ｇの白色針状結晶が得られる。この結晶
は下記の物性値を示し表記化合物と同定される（収率６
３．５％）。
，２，０］］オクトー２．３−エポキシー８−オキソ２
−カルボン酸第３ブチルエステルの製造：（±）−シス
−７−フタリミド−１−アザビシクロＣ４，２，０］］
オクトー２−エンー８−オキソー２カルボン酸第３ブチ
ルエステル１８．４ ｇを４００１１１１のテトラヒド
ロフランと１００ｍｌの水に懸濁させ、よく攪拌しつつ
Ｎ−ブロモコハク酸イミド８．３ｇを少量ずつ１時間の
間に加える。添加終了後室温にて２時間反応させ、反応
液に４００ｍｌの酢酸エチルを加え有機層を分離し、水
５００ｍｌで２回と飽和食塩水で洗浄する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去させると、淡
黄色の固体が得られた。これをクロロホルム３００ｍ１
に溶解し、氷冷しつつ７．０ｍｌの１．８−ジアザビシ
クロ（５，４，０］ウンデセンを加え２時間反応させる
。反応液に２００ｎ＋１のクロロホルムと４００ｍ１の
水を加え、有機層を分離し、４００ｍｌの１０％クエン
酸水溶液と飽和食塩水で洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮すると、淡黄色油状物
が得られる。これを１００ｍ１のへキサン：酢酸エチル
；１：１混合溶媒より結晶化し、析出した結晶を濾取す
ると１２．２ ｇの白色針状結晶が得られる。この結晶
は下記の物性値を示し表記化合物と同定される（収率６
３．５％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ） δ （ｐｐｍ）ニア、８ （
４Ｈ。
４Ｈ。
ｍ）、５．５５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
３．７ （ＩＨ，ｍ） 、３．６５ （ＩＨ，ｍ） 、
２．５−１．６ （４Ｈ，ｍ）、１．５２ （９Ｈ，５
）ＩＲｌ／）ｍａｘ （ＫＢｒ） （ａｍ−’） ：１
７９５゜１７９０、 １７７５． １７３５． １７２
０゜ ３９５ 参考例２゜ Ｍｕｅｌ １ｅｒ−１１ｉｎｔｏｎ寒天（ｐＨ’７．２
）上での希釈法による本発明化合物の抗菌活性（ＭＩＣ
μｇ／ｍｌ）を第１表に示す。化合物番号はその化合物
の製造法を記した実施例番号を表わす。
２．５−１．６ （４Ｈ，ｍ）、１．５２ （９Ｈ，５
）ＩＲｌ／）ｍａｘ （ＫＢｒ） （ａｍ−’） ：１
７９５゜１７９０、 １７７５． １７３５． １７２
０゜ ３９５ 参考例２゜ Ｍｕｅｌ １ｅｒ−１１ｉｎｔｏｎ寒天（ｐＨ’７．２
）上での希釈法による本発明化合物の抗菌活性（ＭＩＣ
μｇ／ｍｌ）を第１表に示す。化合物番号はその化合物
の製造法を記した実施例番号を表わす。
第１表
Claims (2)
- （１）式 〔式中、’ＲＩ は低級アルキルスルホニルオキシ。 非置換もしくは置換のアリールスルホニルオキシ、アジ
ド、シアノ、カルバモイルオキシ、非置換もしくは置換
の複素環チオ（複素環とは１〜４の０．Ｓ、Ｎを有する
５もしくは６員環の複素環基である）、非置換もしくは
置換の低級アルキルチオ、又は非置換もしくは置換のア
リールチオであり、Ｒ２は式 ％式％ （式中、Ｒ１は非置換もしくは置換のフェニル。 又は２−アミノチアゾリルである）で表される基、又は
式 （式中、Ｒ５は非置換もしくは置換の低級アルキルであ
る）で表される基であり、Ｒ８は水素。 アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機アンモニウム基
又はエステル残基である〕で表されるカルバセフェム化
合物。 - （２）式 （式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｒ６はフタリミド、
アジド又はアミノであり、Ｒ７は水素。 非置換もしくは置換のベンジル、ベンツヒドリル又は低
級アルキルである）で表されるカルバセフェム化合物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59030988A JPS60174787A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
| US06/702,623 US4640919A (en) | 1984-02-21 | 1985-02-19 | 3-substituted carbacepem compounds having antibacterial effect |
| EP85101834A EP0154253B1 (en) | 1984-02-21 | 1985-02-20 | 3-substituted carbacephem compound and a pharmaceutical composition containing the same |
| DE8585101834T DE3578422D1 (de) | 1984-02-21 | 1985-02-20 | 3-substituierte carbacephem-verbindung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59030988A JPS60174787A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60174787A true JPS60174787A (ja) | 1985-09-09 |
| JPH0564151B2 JPH0564151B2 (ja) | 1993-09-14 |
Family
ID=12318998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59030988A Granted JPS60174787A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4640919A (ja) |
| EP (1) | EP0154253B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60174787A (ja) |
| DE (1) | DE3578422D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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