JP2006241156A - イバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
イバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006241156A JP2006241156A JP2006051649A JP2006051649A JP2006241156A JP 2006241156 A JP2006241156 A JP 2006241156A JP 2006051649 A JP2006051649 A JP 2006051649A JP 2006051649 A JP2006051649 A JP 2006051649A JP 2006241156 A JP2006241156 A JP 2006241156A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ivabradine hydrochloride
- crystal form
- expressed
- ivabradine
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 abstract 1
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LEYDNBXFBBNZRB-NRFANRHFSA-N Cc(cc(CC(N(CCCN(C)CC[C@@H](Cc1c2)c1cc(OC)c2OC)CC1)=O)c1c1)c1OC Chemical compound Cc(cc(CC(N(CCCN(C)CC[C@@H](Cc1c2)c1cc(OC)c2OC)CC1)=O)c1c1)c1OC LEYDNBXFBBNZRB-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ACRHBAYQBXXRTO-UHFFFAOYSA-N CN(CCCN(CCc(c(C1)c2)cc(OC)c2OC)C1=O)CC(Cc1c2)c1cc(OC)c2OC Chemical compound CN(CCCN(CCc(c(C1)c2)cc(OC)c2OC)C1=O)CC(Cc1c2)c1cc(OC)c2OC ACRHBAYQBXXRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- -1 monohydrate salt Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- G—PHYSICS
- G04—HOROLOGY
- G04F—TIME-INTERVAL MEASURING
- G04F1/00—Apparatus which can be set and started to measure-off predetermined or adjustably-fixed time intervals without driving mechanisms, e.g. egg timers
- G04F1/04—Apparatus which can be set and started to measure-off predetermined or adjustably-fixed time intervals without driving mechanisms, e.g. egg timers by movement or acceleration due to gravity
- G04F1/06—Apparatus which can be set and started to measure-off predetermined or adjustably-fixed time intervals without driving mechanisms, e.g. egg timers by movement or acceleration due to gravity by flowing-away of a prefixed quantity of fine-granular or liquid materials, e.g. sand-glass, water-clock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
- H04L51/00—User-to-user messaging in packet-switching networks, transmitted according to store-and-forward or real-time protocols, e.g. e-mail
- H04L51/21—Monitoring or handling of messages
- H04L51/214—Monitoring or handling of messages using selective forwarding
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
- H04L51/00—User-to-user messaging in packet-switching networks, transmitted according to store-and-forward or real-time protocols, e.g. e-mail
- H04L51/21—Monitoring or handling of messages
- H04L51/212—Monitoring or handling of messages using filtering or selective blocking
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】イバブラジン塩酸塩の新規γ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬品組成物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）：
のイバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態、及びイバブラジン塩酸塩および２−エトキシエタノールの混合物；イバブラジン塩酸塩、２−エトキシエタノールおよび水の混合物；またはイバブラジン塩酸塩、エタノールおよび水の混合物を溶解が完了するまで加熱し、次いで種晶を接種し結晶化が完了するまで冷却し、生成物を濾集することを特徴とするイバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態の製造方法ならびにこのγ−結晶形態を含有する医薬品組成物。
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）：
のイバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態、及びイバブラジン塩酸塩および２−エトキシエタノールの混合物；イバブラジン塩酸塩、２−エトキシエタノールおよび水の混合物；またはイバブラジン塩酸塩、エタノールおよび水の混合物を溶解が完了するまで加熱し、次いで種晶を接種し結晶化が完了するまで冷却し、生成物を濾集することを特徴とするイバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態の製造方法ならびにこのγ−結晶形態を含有する医薬品組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、式（Ｉ）のイバブラジン塩酸塩の新規γ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物に関する。
イバブラジンおよびその薬学的に許容しうる酸との付加塩、より特定的にはその塩酸塩は、非常に有益な薬理的且つ治療上の特性、特に徐脈特性を有するため、それらの化合物は、狭心症、心筋梗塞および関連する心拍障害等の心筋虚血の種々の臨床的状況の治療または予防において、さらにまた、心拍障害、特に上室性心拍障害を含む種々の症状において、および心不全において、有用である。
イバブラジンおよびその薬学的に許容しうる酸との付加塩、より特定的にはその塩酸塩の製造および治療的な使用は、欧州特許明細書ＥＰ０５３４８５９に記載されている。
この化合物の薬学的価値の観点から、それを非常に高い純度で得ることは、最も重要なことである。特に迅速な濾過および乾燥を可能にする形態で、工業的規模に簡単に転換することができる方法により、それを合成することができることも重要である。最後に、その形態は、完全に再現可能であり、簡単に製剤化され、且つ温度、光または酸素レベルについての特別な条件を伴わずに長期間保管可能なほどに十分に安定である必要がある。
特許明細書ＥＰ０５３４８５９に、イバブラジンおよびその塩酸塩の合成方法が記載されている。しかしながら、その文献には、それらの特徴を再現可能な方法で発揮する形態でイバブラジンを取得する条件が特定されていない。
ここに、出願人は、イバブラジンの特定の塩、塩酸塩を、十分に明確であって、安定性および加工性の有益な特徴を発揮する結晶形態で得ることができることを見出した。
より特定的には、本発明は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器と共にＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を用いて測定され、線位置（度で表現される、ブラッグ角２シータ）、線高さ（カウントで表現される）、線面積（カウント × 度で表現される）、ハーフハイトでの線巾（度で表現される、「ＦＷＨＭ」）および面間距離ｄ（Åで表現される）で表現された、以下の粉末Ｘ線回折図表：
を特徴とする、イバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態に関する。
本発明は、また、イバブラジン塩酸塩および２−エトキシエタノールの混合物；イバブラジン塩酸塩、２−エトキシエタノールおよび水の混合物；またはイバブラジン塩酸塩、エタノールおよび水の混合物を溶解が完了するまで加熱し、次いで、結晶化が完了するまで冷却し、生成物を濾集することを特徴とする、イバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態の製造方法に関する。
・本発明に係る結晶化法において、任意の方法で得られるイバブラジン塩酸塩、例えば、特許明細書ＥＰ０５３４８５９に記載の製造方法で得られるイバブラジン塩酸塩を使用することが可能である。
・溶液には、有利には、冷却工程中に種晶を接種することができる。
本発明は、また、１以上の適切で薬学的に許容しうる不活性な非毒性賦形剤と組み合わせて、活性成分としてイバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態を含む、医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物の中で、より特定的には、経口、非経口（静脈内または皮下）または鼻内投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、甘味入り錠剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤を挙げることができる。
有用な用量は、疾患の性質と重篤度、投与経路および患者の年齢と体重に応じて変えることができる。その用量は、１以上の投与において、一日あたり１〜５００ｍｇで変化する。
以下の実施例は、本発明を説明する。
粉末Ｘ線回折スペクトルは、以下の実験条件下に測定した。
−ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、温度調節チャンバー、
−電圧４５ｋＶ、強度４０ｍＡ、
−マウンティングθ−θ、
−ニッケル（Ｋβ）フィルター、
−入射ビームおよび回折ビームＳｏｌｌｅｒスリット：０．０４ラド、
−発散スリットの固定角：１／８°、
−マスク：１０ｍｍ、
−散乱防止スリット：１／４°
−測定モード：０．０１７°づつの増加で３°から３０°まで連続して、
−ステップあたりの測定時間：１９．７秒、
−合計時間：４分３２秒、
−測定速度：０．１０８°／秒
−測定温度：周囲温度。
−電圧４５ｋＶ、強度４０ｍＡ、
−マウンティングθ−θ、
−ニッケル（Ｋβ）フィルター、
−入射ビームおよび回折ビームＳｏｌｌｅｒスリット：０．０４ラド、
−発散スリットの固定角：１／８°、
−マスク：１０ｍｍ、
−散乱防止スリット：１／４°
−測定モード：０．０１７°づつの増加で３°から３０°まで連続して、
−ステップあたりの測定時間：１９．７秒、
−合計時間：４分３２秒、
−測定速度：０．１０８°／秒
−測定温度：周囲温度。
実施例１：イバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態
２−エトキシエタノール４０ｍｌを８０℃に予熱し、次いで、特許明細書ＥＰ０５３４８５９中に記載の方法に従って得られたイバブラジン塩酸塩８．４ｇを攪拌しながら少しずつ加え、混合物を、溶解が完了するまで８０℃で加熱した。周囲温度に戻したのち、溶液を８日間保存し、次いで、生成した結晶を濾集し、シクロヘキサンですすいだ。
２−エトキシエタノール４０ｍｌを８０℃に予熱し、次いで、特許明細書ＥＰ０５３４８５９中に記載の方法に従って得られたイバブラジン塩酸塩８．４ｇを攪拌しながら少しずつ加え、混合物を、溶解が完了するまで８０℃で加熱した。周囲温度に戻したのち、溶液を８日間保存し、次いで、生成した結晶を濾集し、シクロヘキサンですすいだ。
クーロメトリーで決定された、得られた結晶の水含量は、３．５％であり、それは一水塩に相当した。
粉末Ｘ線回折図表：
イバブラジン塩酸塩のγ−形態の粉末Ｘ線回折プロフィール（回折角）は、以下の表中に並べられた有意な線で与えられた。
イバブラジン塩酸塩のγ−形態の粉末Ｘ線回折プロフィール（回折角）は、以下の表中に並べられた有意な線で与えられた。
実施例２：医薬組成物
それぞれイバブラジンとして５ｍｇを含有する１０００錠製造用の処方：
実施例１の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・５．３９ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
無水コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・０．２ｇ
マンニトール・・・・・・・・・・・・・・・・・・６３．９１ｇ
ＰＶＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・０．５ｇ
それぞれイバブラジンとして５ｍｇを含有する１０００錠製造用の処方：
実施例１の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・５．３９ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
無水コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・０．２ｇ
マンニトール・・・・・・・・・・・・・・・・・・６３．９１ｇ
ＰＶＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・０．５ｇ
Claims (6)
- Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器と共にＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を用いて測定され、線位置（度で表現される、ブラッグ角２シータ）、線高さ（カウントで表現される）、線面積（カウント × 度で表現される）、ハーフハイトでの線巾（度で表現される、「ＦＷＨＭ」）および面間距離ｄ（Åで表現される）で表現された、以下の粉末Ｘ線回折図表：
を特徴とする、式（Ｉ）：
のイバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態。 - イバブラジン塩酸塩および２−エトキシエタノールの混合物；イバブラジン塩酸塩、２−エトキシエタノールおよび水の混合物；またはイバブラジン塩酸塩、エタノールおよび水の混合物を溶解が完了するまで加熱し、次いで、結晶化が完了するまで冷却し、生成物を濾集することを特徴とする、請求項１に記載のイバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態の製造方法。
- イバブラジン塩酸塩の溶液に冷却工程中に種晶を接種することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
- １以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性担体と組み合わせて、活性成分として請求項１に記載のイバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態を含む、医薬組成物。
- 徐脈剤として使用される医薬の製造における、請求項１に記載のイバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態の使用。
- 狭心症、心筋梗塞および関連する心拍障害等の心筋虚血の種々の臨床的状況の治療または予防において、さらにまた、心拍障害、特に上室性心拍障害を含む種々の症状において、および心不全において使用される医薬の製造における、請求項１に記載のイバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態の使用。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0501989A FR2882555B1 (fr) | 2005-02-28 | 2005-02-28 | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006241156A true JP2006241156A (ja) | 2006-09-14 |
| JP4628974B2 JP4628974B2 (ja) | 2011-02-09 |
Family
ID=34954955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006051649A Active JP4628974B2 (ja) | 2005-02-28 | 2006-02-28 | イバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
Country Status (42)
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006241154A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のβ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2006241157A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のγｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2006241155A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のβｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2007112797A (ja) * | 2005-10-11 | 2007-05-10 | Lab Servier | 塩酸イバブラジンのδｄ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 |
| JP2010047578A (ja) * | 2004-04-13 | 2010-03-04 | Lab Servier | イバブラジン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩の新規合成方法 |
| JP4628974B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2011-02-09 | レ ラボラトワール セルヴィエ | イバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2014532673A (ja) * | 2011-11-04 | 2014-12-08 | ウルキマ，ソシエダッド アノニマ | イバブラジン塩酸塩の形態ｉｖ |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2891826B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2894825B1 (fr) * | 2005-12-21 | 2010-12-03 | Servier Lab | Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2008065681A2 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of ivabradine hydrochloride |
| CN101353325B (zh) * | 2007-07-27 | 2011-11-09 | 上海优拓医药科技有限公司 | 稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法 |
| EP2162438A4 (en) | 2007-05-30 | 2011-07-06 | Ind Swift Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE |
| CN102264689B (zh) | 2008-12-22 | 2014-12-31 | 新梅斯托克尔卡公司 | 制备伊伐布雷定的方法 |
| CN101774969B (zh) | 2009-01-13 | 2012-07-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法 |
| WO2010128525A2 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Dinesh Shantilal Patel | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease |
| SI2902384T1 (en) | 2010-02-12 | 2018-03-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | The form of ivabradine hydrochloride |
| HUP1000245A2 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial process for the production ivabradin salts |
| TWI499587B (zh) * | 2010-06-03 | 2015-09-11 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | 硫酸伊伐佈雷定及其ｉ型結晶的製備方法 |
| WO2012025940A1 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of ivabradine hydrochloride and process for preparation thereof |
| US9440924B2 (en) | 2011-08-02 | 2016-09-13 | Sandoz Ag | Acetone solvate of ivabradine hydrochloride |
| EP2773621B1 (en) | 2011-11-04 | 2015-12-30 | Synthon BV | A process for making crystalline delta-form of ivabradine hydrochloride |
| EP3156399A1 (en) * | 2011-11-14 | 2017-04-19 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic forms of ivabradine hydrochloride |
| CN103183639B (zh) * | 2011-12-30 | 2015-06-17 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种稳定的盐酸伊伐布雷定ii晶型及其制备方法 |
| WO2014114341A1 (en) | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Synthon Bv | Process for making ivabradine |
| ITMI20130416A1 (it) * | 2013-03-19 | 2014-09-20 | Chemo Res S L | Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione |
| PL2781509T5 (pl) * | 2013-03-19 | 2023-09-25 | Chemo Research, S.L. | Nowy polimorf chlorowodorku iwabradyny i sposób jego otrzymywania |
| CZ2013767A3 (cs) | 2013-10-02 | 2015-04-29 | Zentiva, K.S. | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
| MX363389B (es) | 2013-12-12 | 2019-03-20 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica que comprende ivabradina amorfa. |
| EP2774606B1 (en) | 2014-02-14 | 2019-01-30 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising ivabradine hydrochloride polymorph IV |
| CZ305436B6 (cs) | 2014-07-10 | 2015-09-16 | Zentiva, K.S. | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
| WO2017173458A1 (en) * | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Swiderski Cyprianna | Compositions and methods targeting hcn channels for breathing therapeutics |
| EP3366282A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-08-29 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine |
| TR201703066A2 (tr) | 2017-02-28 | 2018-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | İvabradi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
| WO2020092288A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Amgen Inc. | Process of making ivabradine hydrochloride drug product |
| EP4076398A4 (en) | 2019-12-16 | 2024-01-03 | Tenax Therapeutics, Inc. | LEVOSIMENDAN TO TREAT PULMONARY HYPERTENSION ACCOMPANIED BY HEART FAILURE BY MEANS OF PRESERVED EJECTION FRACTION (PH-HF-PEF) |
| IT202000025312A1 (it) | 2020-10-26 | 2022-04-26 | Cambrex Profarmaco Milano S R L | Processi per la preparazione di polimorfi di ivabradina hcl |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05213890A (ja) * | 1991-09-27 | 1993-08-24 | Adir | 新規（ベンゾシクロアルキル）アルキルアミン化合物 |
| JP2005298480A (ja) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Lab Servier | イバブラジン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩の新規合成方法 |
| JP2006241157A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のγｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2006241154A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のβ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2006241155A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のβｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2007112796A (ja) * | 2005-10-11 | 2007-05-10 | Lab Servier | 塩酸イバブラジンのδ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 |
| JP2007112797A (ja) * | 2005-10-11 | 2007-05-10 | Lab Servier | 塩酸イバブラジンのδｄ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
| FR2882555B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2005
- 2005-02-28 FR FR0501989A patent/FR2882555B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-13 MA MA28795A patent/MA28134A1/fr unknown
- 2006-02-14 PE PE2006000171A patent/PE20061142A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-14 JO JO200648A patent/JO2515B1/en active
- 2006-02-21 SG SG200601141A patent/SG125229A1/en unknown
- 2006-02-21 CR CR8249A patent/CR8249A/es unknown
- 2006-02-22 GT GT200600088A patent/GT200600088A/es unknown
- 2006-02-22 CU CU20060037A patent/CU23616B7/es active IP Right Grant
- 2006-02-22 AP AP2006003521A patent/AP1956A/xx active
- 2006-02-22 TW TW095105986A patent/TWI314143B/zh active
- 2006-02-22 US US11/358,955 patent/US7361650B2/en active Active
- 2006-02-24 BR BRPI0600796A patent/BRPI0600796B8/pt active IP Right Grant
- 2006-02-24 UY UY29406A patent/UY29406A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 CA CA002537400A patent/CA2537400C/fr active Active
- 2006-02-27 MY MYPI20060821A patent/MY158129A/en unknown
- 2006-02-27 GE GEAP20069265A patent/GEP20084467B/en unknown
- 2006-02-27 NZ NZ545578A patent/NZ545578A/en unknown
- 2006-02-27 IL IL173959A patent/IL173959A0/en active IP Right Grant
- 2006-02-27 KR KR1020060018718A patent/KR100835447B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-27 SA SA06270040A patent/SA06270040B1/ar unknown
- 2006-02-27 UA UAA200602126A patent/UA86595C2/ru unknown
- 2006-02-27 EA EA200600320A patent/EA008465B1/ru unknown
- 2006-02-27 NO NO20060948A patent/NO338481B1/no unknown
- 2006-02-28 SI SI200630042T patent/SI1707562T1/sl unknown
- 2006-02-28 DK DK06290328T patent/DK1707562T3/da active
- 2006-02-28 PL PL06290328T patent/PL1707562T3/pl unknown
- 2006-02-28 PT PT06290328T patent/PT1707562E/pt unknown
- 2006-02-28 ZA ZA200601764A patent/ZA200601764B/en unknown
- 2006-02-28 JP JP2006051649A patent/JP4628974B2/ja active Active
- 2006-02-28 ES ES06290328T patent/ES2308689T3/es active Active
- 2006-02-28 CO CO06019930A patent/CO5770097A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-28 ME MEP-2008-925A patent/ME02747B/me unknown
- 2006-02-28 AT AT06290328T patent/ATE396974T1/de active
- 2006-02-28 WO PCT/FR2006/000443 patent/WO2006092492A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2006-02-28 DE DE602006001312T patent/DE602006001312D1/de active Active
- 2006-02-28 RS RSP-2008/0365A patent/RS50598B/sr unknown
- 2006-02-28 CN CNB2006100580784A patent/CN100402502C/zh active Active
- 2006-02-28 AR ARP060100730A patent/AR052926A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-28 EP EP06290328A patent/EP1707562B1/fr active Active
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101192A patent/HK1096659A1/xx unknown
-
2008
- 2008-02-28 US US12/072,793 patent/US20080153803A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-10 CY CY20081100726T patent/CY1109010T1/el unknown
- 2008-08-21 HR HR20080406T patent/HRP20080406T5/xx unknown
-
2009
- 2009-08-27 US US12/583,885 patent/US7867996B2/en active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05213890A (ja) * | 1991-09-27 | 1993-08-24 | Adir | 新規（ベンゾシクロアルキル）アルキルアミン化合物 |
| JP2005298480A (ja) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Lab Servier | イバブラジン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩の新規合成方法 |
| JP2006241157A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のγｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2006241154A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のβ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2006241155A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のβｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2007112796A (ja) * | 2005-10-11 | 2007-05-10 | Lab Servier | 塩酸イバブラジンのδ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 |
| JP2007112797A (ja) * | 2005-10-11 | 2007-05-10 | Lab Servier | 塩酸イバブラジンのδｄ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010047578A (ja) * | 2004-04-13 | 2010-03-04 | Lab Servier | イバブラジン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩の新規合成方法 |
| JP2006241154A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のβ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2006241157A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のγｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2006241155A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-14 | Lab Servier | イバブラジン塩酸塩のβｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP4625776B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2011-02-02 | レ ラボラトワール セルヴィエ | イバブラジン塩酸塩のβ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP4628974B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2011-02-09 | レ ラボラトワール セルヴィエ | イバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP4628975B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2011-02-09 | レ ラボラトワール セルヴィエ | イバブラジン塩酸塩のγｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP4628973B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2011-02-09 | レ ラボラトワール セルヴィエ | イバブラジン塩酸塩のβｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2007112797A (ja) * | 2005-10-11 | 2007-05-10 | Lab Servier | 塩酸イバブラジンのδｄ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 |
| JP2014532673A (ja) * | 2011-11-04 | 2014-12-08 | ウルキマ，ソシエダッド アノニマ | イバブラジン塩酸塩の形態ｉｖ |
| JP2017178965A (ja) * | 2011-11-04 | 2017-10-05 | ウルキマ，ソシエダッド アノニマ | イバブラジン塩酸塩の形態ｉｖ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4628974B2 (ja) | イバブラジン塩酸塩のγ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| JP4628975B2 (ja) | イバブラジン塩酸塩のγｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| JP4625776B2 (ja) | イバブラジン塩酸塩のβ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| JP4628973B2 (ja) | イバブラジン塩酸塩のβｄ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| JP2007112797A (ja) | 塩酸イバブラジンのδｄ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2007112796A (ja) | 塩酸イバブラジンのδ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 | |
| MXPA06002276A (en) | Gamma d-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| MXPA06002275A (en) | Gamma-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| MXPA06002274A (en) | Beta-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091013 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100112 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100115 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100212 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100217 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100312 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100317 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100412 |
|
| RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20100707 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100713 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101013 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101102 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101110 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131119 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4628974 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |