JP2007112796A - 塩酸イバブラジンのδ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】徐脈特性を有する心疾患治療薬イバブラジンの安定性および加工性を向上可能な結晶形態の提供。
【解決手段】アセトニトリル、またはアセトニトリルと水の混合物を予熱し、塩酸イバブラジンを加え、その溶液を室温に冷却させ、晶出が完了後、形成された結晶を捕集する方法で得られる、式（Ｉ）で示される塩酸イバブラジンのδ結晶形態。更にこの結晶形態の化合物を含有する医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】アセトニトリル、またはアセトニトリルと水の混合物を予熱し、塩酸イバブラジンを加え、その溶液を室温に冷却させ、晶出が完了後、形成された結晶を捕集する方法で得られる、式（Ｉ）で示される塩酸イバブラジンのδ結晶形態。更にこの結晶形態の化合物を含有する医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、式（Ｉ）：
で示される塩酸イバブラジンのδ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有しており、これらの化合物を、狭心症、心筋梗塞および関連する調律異常のような心筋虚血の様々な臨床的状況の治療または予防、ならびに調律異常、特に上室性調律異常が関与する様々な病状、および心不全にも役立たせている。
イバブラジン、ならびに薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造およびその治療的使用は、欧州特許第０ ５３４ ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載されている。
本化合物の薬学的価値を考慮すると、それを優れた純度で得ることは最も重要であった。工業的規模へと容易に転換することができる方法によって、特に高速の濾過および乾燥を可能にする形態で、それを合成することができるようにすることも、重要であった。最後に、その形態は、完全に再現可能で、容易に配合され、かつ温度、光または酸素レベルに対する特定の必要条件なしに、その長期間の貯蔵を可能にするのに充分なだけ安定でなければならなかった。
欧州特許第０ ５３４ ８５９号公報は、イバブラジンおよびその塩酸塩の合成法を記載している。しかし、この文書は、イバブラジンを、これらの特徴性を示す形態で再現可能なようにして得るための条件を特定していない。
ここに、本出願人は、イバブラジンの特定の塩、すなわち塩酸塩が、安定性および加工性に関して価値ある特徴を示す、特定の結晶形態で得ることができることを見出した。
より具体的には、本発明は、塩酸イバブラジンのδ結晶形態であって、パナリティカル（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）Ｘ′Ｐｅｒｔ Ｐｒｏなる回折計をエクセラレータ（Ｘ′Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）なる検出器とともに用いて測定され、ライン位置（ブラッグ角２θ、°で表される）、ライン高（カウントで表される）、ライン面積（カウントｘ°で表される）、半分の高さにおけるライン幅（「ＦＷＨＭ」、°で表される）および面間隔ｄ（Åで表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表を特徴とする結晶形態に関する：
本発明は、塩酸イバブラジンのδ結晶形態を製造する方法であって、アセトニトリルまたはアセトニトリルおよび水の混合物を予熱し、塩酸イバブラジンを加え、得られた溶液を室温に冷却させ、晶出が完了するまで室温に保持し、形成された結晶を捕集することを特徴とする方法にも関する。
本発明による晶出工程では、いかなる方法によって得られた塩酸イバブラジンも、たとえば欧州特許第０ ５３４ ８５９号公報に記載された製造法によって得られた塩酸イバブラジンも用いることが可能である。
好都合にも、冷却工程の際に溶液に種晶添加し得る。
アセトニトリル、またはアセトニトリルおよび水の混合物は、好ましくは、６０℃ないし還流の温度、より好ましくは６５〜７５℃に予熱する。
希釈は、好ましくは１５ml/gより多く、より好ましくは５０〜１００ml/gである。
本発明は、活性成分としての塩酸イバブラジンのδ結晶形態を、１種類またはそれ以上の適切な、不活性かつ無毒の担体とともに含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与に適するもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル、注射可能製剤および服用可能懸濁液剤が列挙され得る。
有用な投与量は、障害の性質および重篤さ、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変動させることができる。投与量は、１回またはそれ以上の投与で１日あたり１〜５００mgに変動する。
以下の実施例は、本発明を例示する。
粉末Ｘ線回折スペクトルは、以下の実験条件下で測定した：
・パナリティカル（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）Ｘ′Ｐｅｒｔ Ｐｒｏなる回折計、エクセラレータ（Ｘ′Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）なる検出器、温度調節されたチャンバー、
・４５kVの電圧、４０mAの強さ、
・θ−θのマウンティング、
・ニッケル（Ｋβ）フィルター、
・入射ビームおよび回折ビームソーラスリット：０．０４rad、
・自動化された発散スリット：１０mmの照射長、
・マスク：１０mm、
・散乱防止スリット：１／２°、
・測定モード：３°〜３０°で連続、０．０１７°の増分、
・１ステップあたりの測定時間：１９．７秒、
・総時間：４分３２秒、
・測定速度：０．１０８°／秒、
・測定温度：常温、
・パナリティカル（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）Ｘ′Ｐｅｒｔ Ｐｒｏなる回折計、エクセラレータ（Ｘ′Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）なる検出器、温度調節されたチャンバー、
・４５kVの電圧、４０mAの強さ、
・θ−θのマウンティング、
・ニッケル（Ｋβ）フィルター、
・入射ビームおよび回折ビームソーラスリット：０．０４rad、
・自動化された発散スリット：１０mmの照射長、
・マスク：１０mm、
・散乱防止スリット：１／２°、
・測定モード：３°〜３０°で連続、０．０１７°の増分、
・１ステップあたりの測定時間：１９．７秒、
・総時間：４分３２秒、
・測定速度：０．１０８°／秒、
・測定温度：常温、
実施例１
塩酸イバブラジンのδ結晶形態
アセトニトリル１６０mlを７０℃に予熱し、次いで、欧州特許第０ ５３４ ８５９号公報に記載された方法に従って得た塩酸イバブラジン２gを、部分に分けて、溶解が完了するまで、撹拌しつつ加えた。次いで、溶液を常温で２日間貯蔵した。結晶を、減圧下での濾過によって取り出し、晶出プレート上に展開した。
塩酸イバブラジンのδ結晶形態
アセトニトリル１６０mlを７０℃に予熱し、次いで、欧州特許第０ ５３４ ８５９号公報に記載された方法に従って得た塩酸イバブラジン２gを、部分に分けて、溶解が完了するまで、撹拌しつつ加えた。次いで、溶液を常温で２日間貯蔵した。結晶を、減圧下での濾過によって取り出し、晶出プレート上に展開した。
得られた生成物の比色分析によって決定された含水量は、２．８％であった。
粉末Ｘ線回折図表：
塩酸イバブラジンのδ結晶形態の粉末Ｘ線回折データ（回折角）を、下表に並べた有意ラインによって示す：
塩酸イバブラジンのδ結晶形態の粉末Ｘ線回折データ（回折角）を、下表に並べた有意ラインによって示す：
実施例２
医薬組成物
それぞれ、イバブラジン基剤５mgを含有する、製剤１，０００錠のための処方：
実施例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５．３９g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
コロイド状無水シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．２g
マンニトール．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６３．９１g
ＰＶＰ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．５g
医薬組成物
それぞれ、イバブラジン基剤５mgを含有する、製剤１，０００錠のための処方：
実施例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５．３９g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
コロイド状無水シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．２g
マンニトール．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６３．９１g
ＰＶＰ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．５g
Claims (6)
- 式（Ｉ）：
で示される塩酸イバブラジンのδ結晶形態であって、パナリティカルＸ′Ｐｅｒｔ Ｐｒｏなる回折計をエクセラレータなる検出器とともに用いて測定され、ライン位置（ブラッグ角２θ、°で表される）、ライン高（カウントで表される）、ライン面積（カウントｘ°で表される）、半分の高さにおけるライン幅（「ＦＷＨＭ」、°で表される）および面間隔ｄ（Åで表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表を特徴とする結晶形態：
- 請求項１記載の塩酸イバブラジンのδ結晶形態を製造する方法であって、アセトニトリル、またはアセトニトリルおよび水の混合物を予熱し、塩酸イバブラジンを加え、得られた溶液を室温に冷却させ、晶出が完了するまで室温に保持し、形成された結晶を捕集することを特徴とする方法。
- 塩酸イバブラジンの溶液に、冷却工程の際に種晶添加することを特徴とする、請求項２記載の方法。
- 活性成分としての請求項１記載の塩酸イバブラジンのδ結晶形態を、薬学的に許容され得る１種類またはそれ以上の、不活性で無毒の担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 徐脈剤として役立つ医薬の製造における、請求項１記載の塩酸イバブラジンのδ結晶形態の使用。
- 狭心症、心筋梗塞および関連する調律異常のような心筋虚血の様々な臨床的状況の治療または予防、ならびに調律異常、特に上室性調律異常が関与する様々な病状、および心不全にも用いられる医薬の製造における、請求項１記載の塩酸イバブラジンのδ結晶形態の使用。
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