CZ2013767A3

CZ2013767A3 - Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice

Info

Publication number: CZ2013767A3
Application number: CZ2013-767A
Authority: CZ
Inventors: Ondřej Dammer; Veronika Sládková; Eliška Skořepová; Gregor Sedmak
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2013-10-02
Filing date: 2013-10-02
Publication date: 2015-04-29
Also published as: CZ305096B6; WO2015048937A1

Abstract

Předložené řešení se týká nové pevné formy ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny vzorce II, v molárním poměru 1:1. Způsob přípravy uvedeného kokrystalu spočívá ve smíchání nebo mletí jednotlivých složek v přítomnosti rozpouštědla. Dalším předmětem předloženého řešení je polymorfně stálá farmaceutická kompozice a granulát, jenž obsahuje kokrystal a farmaceuticky přijatelný excipient.

Description

Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (5)-mandIové kyseliny a její farmaceutická kompozice

Oblast techniky

Vynález se týká nové pevné formy ivabradin hydrochloridu a (S)-mandIové kyseliny, způsobů její přípravy a fyzikálně stálé farmaceutické kompozice obsahující tuto pevnou formu.

Dosavadní stav techniky

Ivabradin, 3-[3-({[(7Y)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-3-benzazepin-2-on hydrochlorid, reprezentovaný chemickým vzorcem I,

se v léčivých přípravcích (originální přípravek Procorolan 5 mg; 7,5 mg) vyskytuje ve formě hydrochloridu. Je představitelem nově konstituované skupiny, označované jako inhibitory sinusového uzlu čili bradiny. Mechanismus působení ivabradinu spočívá v inhibici spontánní depolarizace buněk sinusového uzlu blokádou specifického kaliového kanálu If. Ivabradin účinně snižuje srdeční frekvenci a následně spotřebu kyslíku myokardem. Indikací ivabradinu je symptomatická léčba angíny pectoris.

Příprava a terapeutické použití ivabradinu a jeho solí, především hydrochloridu, jsou popsány v patentu EP 0 534 859.

U ivabradin hydrochloridu je známa řada polymorfhích forem. Servier popsal následující polymorfy: alpha (EP 1 589 005), beta (EP 1 695 965), beta-d (EP 1 695 710), gama (EP 1 707 562), gama-d (EP 1 695 709), delta a delta d (WO2007Ó42|656 a WO2007Ó4^657). Později byly popsány další polymorfy ivabradin hydrochloridu: forma I (W02008Ó65^81), forma IV (WO2013064^07) a formy Z, X a K v WO2011098^82. V patentové přihlášce W02008146$08 je popsána amorfní forma. ^Λ

V V

Ze solí ivabradinu byl popsán oxalát v W02008/14q308 a sulfát v WO2010/0813^142.

Kokrystaly jsou stechiometrické multimomponentní sloučeniny složené ze dvou a více molekulárních nebo iontových sloučenin, které jsou za pokojové teploty v pevném stavu. Farmaceutické kokrystaly se nejčastěji skládají z molekuly aktivní sloučeniny a kokrystalizačního partnera (neaktivní molekuly). Kokrystalizační partner musí splňovat podmínku farmaceutické akceptovatelnosti. Kokrystaly jsou ve farmacii intenzivně studovány, neboť představují další početnou skupinu pevných forem vedle polymorfu, hydrátů, solvátů a solí. Kokrystaly vykazují odlišné fýzikálně-chemické vlastnosti, například rozpustnost nebo rozpouštěcí rychlost související přímo s biodostupností léčivé látky. Kokrystaly ivabradinu, popř. ivabradin hydrochloridu, nebyly dosud v literatuře popsány.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou způsoby přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu a (Xj-mandlové kyseliny (IC1SM), jeho charakterizace a příprava farmaceutické kompozice obsahující tento kokrystal. Připravený kokrystal vykazuje vysokou fyzikální stabilitu, a tak se ukazuje vhodnou pevnou formou ivabradin hydrochloridu použitelnou ve farmaceutické kompozici.

Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (S)-mandlovou kyselinou v molámím poměru 1:1

přičemž uvedený kokrystal vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu11,0; 17,2; 17,9; 20,9; 24,5; 25,9° ± 0,2° 2-theta, při použití záření CuK« λ = 0,1542 nm, mřížkové parametry a = 7,44 £ b = 8,50 Αζ c = 52,16 Af α = β = γ = 90° a v DSC záznamu hlavni onset teploty při 160,2 °C. Vysoká fyzikální stabilita krystalové formy vykazovala po třech měsících při 40 °C a 75 %RH míru konverze nižší než 3 % molámí.

Kokrystal se připravuje smícháním ivabradin hydrochloridu, (5)-mandlové kyseliny a rozpouštědla, přičemž rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny C1-C4 alkoholů, esterů, ketonů, éterů a dimethylsulfoxid. Výhodným rozpouštědlem je methanol, ethanol, ethylacetát, aceton, dioxan. Další možností přípravy je mletí ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny.

Dalším provedením vynálezu je polymorfně stálá farmaceutická kompozice obsahující kokrystal ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny.

Dalším provedením vynálezu je také granulát skládající se z kokrystalu ivabradin HC1 a (S)mandlové kyseliny a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, přičemž jsou navzájem v těsném kontaktu („intimate contact“).

Popts-obrárktr/

Obrázek 1.	RTG práškový záznam kokrystalu.
Obrázek 2.	RTG práškový záznam kokrystalu IC1SM (horní záznam). Difraktogramy výchozí formy ivabradin hydrochloridu (forma delta-d, uprostřed) a kyseliny (5)-mandlové (dole) jsou také uvedeny.
Obrázek 3.	ssNMR spektrum kokrystalu IC1SM (dole) a srovnám se spektry obou vstupních komponent: nahoře (S)-mandlová kyselina, uprostřed forma delta d ivabradin hydrochloridu.
Obrázek 4.	Porovnání teoretického (dole) a experimentálního (nahoře) RTG práškového záznamu.
Obrázek 5.	DSC záznam kokrystalu IC1SM.
Obrázek 6.	Ramanovo spektrum kokrystalu IC1SM.
Obrázek 7.	Ramanovo spektrum kokrystalu IC1SM, srovnání se spektry obou vstupních komponent. Čárkovaně spektrum formy delta d ivabradin hydrochloridu, tečkované spektrum kyseliny (S)-mandlové.
Obrázek 8.	Infračervené spektrum kokrystalu IC1SM.
Obrázek 9.	Infračervené spektrum kokrystalu IC1SM, srovnám se spektry obou vstupních komponent. Čárkovaně spektrum formy delta d ivabradin hydrochloridu, tečkované spektrum kyseliny (S)-mandlové.

Obrázek 10. DYS křivka kokrystalu IC1SM.

tyiítadp Uikufecncrit' ^Pedfobný-popž/ vynálezu

Předmětem vynálezu je nová pevná forma ivabradin hydrochloridu, jeho kokrystalu s (*S)-mandlovou kyselinou s fyzikálně-chemickými vlastnostmi vhodnými pro použití ve farmacii. Zejména vysoká fyzikální stabilita této pevné formy umožňuje získat stabilní farmaceutickou kompozici.

Vynález popisuje způsoby přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu s (S)-mandlovou kyselinou: (i) pozvolné odpařování rozpouštědla (ethanolu) z roztoku obsahujícího ivabradin hydrochlorid a kyselinu (S)-mandlovou; (ii) suspedování směsi ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny v malém množství rozpouštědla a následné míchání suspenze v třepačce, (iii) hnetení směsi ivabradin hydrochloridu a (5)-mandlové kyseliny v kulovém mlýnku za přítomnosti několika kapek rozpouštědla, (iv) pomalé a (v) prudké chlazení zahorka nasyceného roztoku obsahujícího ivabradin hydrochlorid a kyselinu (SJ-mandlovou. Další možností přípravy může být (vi) sprejové sušení roztoku ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny v ethanolu.

Takto připravený kokrystal ivabradin hydrochloridu s (5)-mandlovou kyselinou, který nebyl dosud v literatuře popsán, byl charakterizován následujícími analytickými metodami: RTG prášková difrakce (XRPD), difřakce na momokrystalu (SXRD), Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), Ramanova spektroskopie, IČ spektroskopie, NMR spektroskopie a dynamická sorpce par (DVS).

Krystalová forma kokrystalu IC1SM podle tohoto vynálezu je charakterizována reflexemi uvedenými v Xabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky kokrystalu IC1SM podle tohoto vynálezu jsou: 11,0; 17,2; 17,9; 20,9; 24,5; 25,9? ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1. Obrázek 2 znázorňuje RTG práškový záznam kokrystalu IC1SM a práškové záznamy komponent, ze kterých byl kokrystal připraven: delta-d formu ivabradin hydrochloridu (prostřední difraktogram) a (SJ-mandlovou kyselinu (spodní difraktogram). Je patrné, že difraktogram kokrystalu se liší od difraktogramů výchozích komponent. Horní difraktogram tak odpovídá zcela nové fázi — kokrystalu. Pevnofázová NMR spektra potvrdila pozorování z RTG práškové difrakce: spektrum kokrystalu se odlišuje od spekter výchozích komponent (©brázek 3).

Tabulka 1.

Pozice (°2 Theta)	Mezirovinná vzdálenost Ů (tyj fy	Rel. Intenzita (%)
6,83	12,943	3,5
10,60	8,343	3,2
11,00	8,042	10,9
11,65	7,598	11,8
11,99	7,384	9,4
12,36	7,163	1,8
12,90	6,865	4,2
13,63	6,495	1,9
15,64	5,667	8,7
15,85	5,590	19,2
16,15	5,489	12,2

Pozice (°2 Theta)	Mezirovinná vzdálenost d(Á)U₀’A	Rel. Intenzita (%)
16,59	5,345	25,2
17,19	5,160	87,1
17,93	4,947	100,0
18,80	4,720	7,6
20,40	4,354	6,5
20,94	4,243	28,6
21,46	4,142	4,7
21,93	4,052	7,3
22,13	4,018	8,5
22,92	3,880	12,4
23,59	3,772	16,6
24,05	3,701	6,1
24,58	3,622	43,9
25,27	3,525	2,2
25,51	3,493	5,6
25,94	3,435	17,8
26,42	3,373	1,7
26,86	3,319	10,9
27,34	3,262	6,6
27,89	3,199	4,3
28,12	3,173	4,8
28,62	3,119	6,2
30,19	2,960	4,8
30,54	2,927	2,3
31,91	2,805	4,4
33,09	2,708	6,7
33,74	2,656	1,4
34,37	2,609	1,7
35,33	2,541	1,7
36,06	2,491	1,2
37,93	2,372	1,8
38,87	2,317	1,3

Stechiometrie kokrystalu byla zjištěna NMR spektrokopií. Bylo určenono, že stechiometrický poměr v kokrystalu je 1:1, na jednu molekulu ivabradin hydrochloridu připadá jedna molekula (S) -mandlové kyseliny.

Krystalová struktura kokrystalu IC1SM byla stanovena pomocí rentgenové difrakce na monokrystalu. Použitý čirý bezbarvý krystal byl získán krystalizací chlazením z roztoku ivabradin hydrochlorid a (S)-mandlové kyseliny v etanolu.

Struktura byla vyřešena přímými metodami (program SIR92) a upřesněna v programu CRYSTALS 14.40b. Všechny nevodíkové atomy byly upřesněny s termálními kmity Struktura neobsahovala žádné stopy disorderu nebo přítomnosti solventu.

Tabulka 2 shrnuje krystalografická data kokrystalu IC1SM.

Tabulka 2

Systém	Ortorombický
Grupa symetrie	P2i2i2i
a(Á)	7,4447(4)
b(A)	8,5027(4)
c(Á)	52,159(2)
a(°)	90
β(°)	90
γ(°)	90
Objem (Á³)	3301,67
Z	4
D vyp. (g/ml)	1,322
Počet reflexí	12420
Počet reflexí s I > 2 σ (I)	4623
R(I>2g(I))	0,0455

Z difrakce na monokrystalu byl získán teoretický práškový záznam, který byl porovnán se změřeným RTG práškovým záznamem. Bylo dosaženo shody obou záznamů, viz Obrázek 4.

DSC záznam kokrystalu IC1SM (Obrázek 5) ukazuje majoritní endotermu s T_onset = 160,2 °C (162,9 °C v maximu). Teploty tání vstupních komponent se od teploty tání kokrystalu značně liší: (Sj-mandlová kyselina T_onSet ⁼ 131,8 °C (134,3 °C v maximu), forma delta d ivabradin hydrochloridu T_onset = 194,7 °C (196,7 °C v maximu).

Ramanovo spektrum kokrystalu IC1SM je uvedeno na Obrázku 6. Změřené spektrum kokrystalu není pouhým součtem vstupních složek a nejedná se tak o prostou fyzikální směs, í

jak je ukázáno na ®brázku 7. Pozorované změny ve spektru kokrystalu lze přisoudit nově vytvořeným interakcím mezi ivabradin hydrochloridem a (Sj-mandlovou kyselinou. Nejvýraznější je posun vibrace karbonylu (»S)-mandlové kyseliny o 30 cm¹ směrem k vyšším hodnotám vlnočtu a změny C-H vibrací v okolí kvartemího dusíku. Pozorované změny souvisejí se vznikem nové fáze.

Infračervené spektrum kokrystalu IC1SM je uvedeno na Obrázku 8. Obrázek 9 ukazuje IČ spektrum kokrystalu IC1SM a spektra výchozích složek. IČ spektrum kokrystalu také není prostým součtem vstupních složek stejně jako u Ramanova spektra. Jsou pozorovány změny (*S)-mandlové kyseliny: (i) posun pásu karbonylu karboxylové skupiny o 30 cm'¹ k vyšším vlnočtům a (ii) pokles intenzity vibrace při 3500 cm'¹ příslušející sekundárnímu alkoholu. Dále se mění intenzita vibrace funkční skupiny N-H⁺ hydrochloridu při 2500 cm'¹, což odpovídá nově vzniklé interakci mezi ivabradin hydrochloridem a kyselinou (S)-mandlovou.

IC1SM byl dále charakterizován dynamickou sóp^cí par. Vzorek byl zatížen dvěma cykly 0 \ 90 A 0 % relativní vlhkosti (RH). Při 90% RH vzorek zvýšil hmotnost o 1,1% z důvodu sorpce vody. Při následné desorbci byla veškerá nasorbovaná voda ztracena. Celý proces se ukazuje být reverzibilní. První cyklus je identický s druhým cyklem. Kokrystal IC1SM je slabě hygroskopický.

Fyzikální stabilita kokrystalu IC1SM byla testována za dvou různých podmínek: 25 °C/60% RH a 40 °C/75% RH. Vzorky byly odebrány po 2 týdnech, 1 a 3 měsících a analyzovány RTG práškovou difrakcí. RTG záznamy vzorků pro obě stabilitní podmínky (25/60 a 40/75) ve všech třech časových odběrech byly identické a shodovaly se se záznamem měřeném před stabilitním testováním. Krystalová forma kokrystalu IC1SM se nezměnila. Tabulka 3 zahrnuje výsledky stabilitního testování krystalové formy kokrystalu a výchozí krystalové formy ivabradin hydrochloridu - formy delta-d. Zatímco forma kokrystalu se neměnila, forma deltad vykazovala transformaci již po jednom měsíci stabilitního testovaní za podmínek 25 °C/60% RH.

Tabulka 3.

kokrystal	14 dní	1 měsíc	3 měsíce
25 °C/60%RH	beze změny	beze změny	beze změny
40 °C/75%RH	beze změny	beze změny	beze změny
delta-d forma
25 °C/60%RH	beze změny	částečná konverze na delta formu	delta forma
40 °C/75%RH	beze změny	částečná konverze na alfa formu	směs forem delta a alfa

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutické kompozice obsahující zmíněný kokrystal a alespoň jednu farmaceuticky akceptovatelnou látku. Kompozice může být připravena buď s využitím připraveného kokrystalu běžnými farmaceutickými procesy (suchá granulace, vlhká granulace, přímé tabletování), nebo může kokrystal vznikat in-situ v průběhu procesu přípravy kompozice některým z výše popsaných postupů.

V případě in-situ přípravy kokrystalu, je výsledný produkt ve formě granulátu skládajícího se z kokrystalu a alespoň jedné farmaceuticky akceptovatelné látky, které jsou v těsném kontaktu („intimate contact“).

Příklady provedení

Příklad 1

Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová

3-[3-({[(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-17/-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg (0,2 mmol) kyseliny (S)-mandlové a rozpuštěn ve 3 ml etanolu. Za pozvolného odpařování rozpouštědla při laboratorní teplotě se vyloučil krystalický produkt, kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (S)-mandlová.

Příklad 2

Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová

3-[3-({[(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) byl vždy navážen v množství 50 mg (0,1 mmol) do HPLC vialky a byl smíchán s ekvimolámím množstvím kyseliny (<S)-mandlové. Směs byla suspendována v 0,5 ml rozpouštědla. Rozpouštědla byla zvolena ze skupiny C1-C4 alkoholů (přednostně etanol a metanol), esterů (přednostně ethylacetát), ketonů (přednostně aceton), éterů (přednostně dioxan) a dimethylsulfoxid. Vialky byly umístěny do HLC třepačky a třepány při 500 rpm za laboratorní teploty po dobu 3 dnů. Výsledný krystalický produkt byl izolován filtrací, sušen při laboratorní teplotě a dále popsán jako kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (S)mandlová.

Příklad 3

Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová

3-[3 -({[(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-yl]methyl} (methyl)amino)propyl]-7,8dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg (0,2 mmol) kyseliny (S)-mandlové. Směs byla umístěna do kulového mlýnku, zakápnuta dvěma kapkami rozpouštědla a byla jemně mleta po dobu 30 minut. Rozpouštědla byla zvolena ze skupiny C1-C4 alkoholů (přednostně etanol a metanol), esterů (přednostně ethylacetát), ketonů (přednostně aceton), éterů (přednostně dioxan) a dimethylsulfoxid. Výsledný produkt byl identifikován jako kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (S)-mandlová.

Příklad 4 ’K / Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (S)-mandlová

3-[3-({[(7>S)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)ainino)propyl]-7,8dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lř/-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg (0,2 mmol) kyseliny (Sj-mandlové a zahorka rozpuštěn ve 2 ml etanolu. Za pozvolného chlazení roztoku na laboratorní teplotu se během 24 h vyloučil krystalický produkt, kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (S)mandlová.

Příklad 5

Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (S)-mandlová

3-[3-({[(7₁S)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg (0,2 mmol) kyseliny (S)-mandlové a zahorka rozpuštěn ve 2 ml etanolu. Prudkým zchlazením roztoku na teplotu 0 °C se během 24 h vyloučil krystalický produkt, kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (S)-mandlová.

Příklad 6

Do homogenizátoru byly předloženy suroviny ivabradin hydrochlorid kyselina (S)-mandlová (105 g), laktóza monohydrát (100 g), maltodextrin (160 g), kukuřičný škrob (67 g) a koloidní oxid křemičitý (10 g), které byly každá zvlášť předem prošito vány přes síto o velikosti ok 0,7 mm. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Ke směsi byl prosítován další monohydrát laktózy (766 g) a kukuřičný škrob (130 g) a směs byla prošito vána přes síto o velikosti ok 0,7 mm. Směs byla homogenizována 10 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearan hořečnatý (12 g) a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tableto vina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita tak pro výrobu tablet o hmotnosti 135 mg a s průměrnou tvrdostí 60 N.

Příklad 7

Ivabradin hydrochlorid a (S)-mandlová kyselina byly rozpuštěny v etanolu. Získaný roztok byl použit pro mokrou granulaci laktózy monohydrátu a maltodextrinu. Získaný granulát byl vysušen a prosítován za vzniku granulátu skládajícího se z kokrystalu v těsné blízkosti („intimate contact“) s laktózou monohydrátu a maltodextrinem. Vysušený granulát byl smíchán skoloidním oxidem křemičitým a kukuřičným škrobem. Nakonec byl přimíchán magnesium stearát. Vzniklá směs byla tabletována na vysokorychlostní tabletovačce s konečnou hmotností tablety 135 mg a pevností tablet okolo 60N.

Experimentální část

RTG prášková difrakce

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 ?. 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 /9 ·* ·' ¹ i λ ♦ « * - í r rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Kapalinové NMR

Ke zjištění stechiometrie kokrystalu

Instrumentace: Broker Avance 250 nebo 500 MHZ; rozpouštědlo: DMSO; metoda: 1H NMR spektrum (repetition delay 10s).

Pevnofázové ssNMR

Ke studiu polymorfie

Instrumentace: Broker Avance 400 MHz WB; metoda: 13C CP/MAS, 4 mm sonda, 13 kHz spinning.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

Záznamy byly měřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,7Í3,9 mg a rychlost ohřevu K^C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen ze stabilizace vzorku po dobu 1 minuty při teplotě 20,^pC a poté z ohřevu do 22Q°C s rychlostí 10fC/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min. ' ¹

Ramanova spektroskopie

Vzorky byly měřeny ve skleněných HPLC vialkách na spektrometru FT-Raman RFS100/S, s germaniovým detektorem (Broker Optics, Germany), při vlnové délce Nd:YAG laseru 1064 nm, v rozsahu měření od 4000 do m2000 cntyí, se spektrálním rozlišením 4,0 αηχΓ. Data byla získána při počtu akumulací spektra 64. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC.

Infračervená spektroskopie

ATR (ZnSe - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem KBr, v rozsahu měření 6004000 cm’¹ a se spektrálním rozlišením 2,0 cm’¹. Data byla získána při počtu akumulací spektra 12. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC 6.2.

Dynamická sorpce par (DVS)

Záznamy dynamické sorpce par (DVS) byly naměřeny na přístroji DVS Advantage 1 od firmy Surface measurement systems. Navážka vzorku do křemenné mističky byla mezi 19-22 mg a teplota v přístroji byla 25,6 °C. Měřící program, který byl použit: vzorek byl zatížen dvěma cykly, které mají průběh od relativní vlhkosti oj^ po 90% (sorpce) a poté od 9(^do 0% RH (desorpce). Tento průběh byl v druhém cyklu zopakován. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 200 sccm.

-//Difrakce na monokrystalu

Analýza byla provedena za teploty 120 K za použití difraktometru Xcalibur, Atlas, Gemini ultra se zrcadlovým monochromátorem a CCD detektorem zářením Cu K_a s vlnovou délkou 1,5418 <Ai. Kolekce a redukce dat byla provedena programem CrysAlisPro, Agilent Technologies, verze 1.171.36.28. Empirická korekce na absorpci byla provedena škálovacím algoritmem SCALE3 ABSPACK.

Claims

Patentové nároky

1. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (S)-mandlovou kyselinou v molámím poměru 1:1 reprezentovaný chemickým vzorcem II:

(II).
2. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (<S)-mandlovou kyselinou podle nároku 1 vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 11,0; 17,2; 17,9; 20,9; 24,5; 25,9° ± 0,2° 2-theta, při použití záření CuK_a λ = 0,1542 nm.
3. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (Sj-mandlovou kyselinou podle nároku 1 vykazuje následující mřížkové parametry a = 7,44 Á, b = 8,50.Á, c = 52,16 A, α = β = γ = 90°.

z' ,--‘ΰ iíy í , , 'esy ,νχ Me 'ά χω 'Ή
4. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (S)-mandlovou kyselinou podle nároku 1 vykazuje v DSC záznamu hlavní onset teploty při 160,2 °C.
5. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (S)-mandlovou kyselinou podle nároků 1 až 4^yznačující se tím, že po třech měsících při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti vykazuje míru konverze nižší než 3 % molámí.
6. Způsob přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu s (S)-mandlovou kyselinou charakterizovaný v nárocích 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání ivabradin hydrochloridu, (Sj-mandlové kyseliny a rozpouštědla.
7. Způsob přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny C1-C4 alkoholů, esterů, ketonů, éterů a dimethylsulfoxid.
8. Způsob přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu s (Sj-mandlovou kyselinou podle nároku 6 a 7, vyznačující se tím, že zahrnuje mletí ivabradin hydrochloridu a (S)~

- mandlové kyseliny.
9. Způsob přípravy podle nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je výhodně ethanol, methanol, ethylacetát, aceton, dioxan
10. Polymorfně stálá farmaceutická kompozice_zvyznačující se tím, že obsahuje kokrystal ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny charakterizovaný v nárocích 1 až 4.
11. Granulát pro výrobu tablet vyznačující se tím, že se skládá z kokrystalu ivabradin HC1 s (S)-mandlovou kyselinou podle nároků 1 až 4 a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu.

OBRÁZKY . , 1/10 _t . ,ilJ. 0 í/l^ ^,λ^Μ^λλΑλλ>^^ 10 Position 20 30 40 [°2Theta] (Copper (Cu))