JP2007112797A - 塩酸イバブラジンのδd結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I):
で示される塩酸イバブラジンのδd結晶形態、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有しており、これらの化合物を、狭心症、心筋梗塞および関連する調律異常のような心筋虚血の様々な臨床的状況の治療または予防、ならびに調律異常、特に上室性調律異常が関与する様々な病状、および心不全にも役立たせている。
イバブラジン、ならびに薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造およびその治療的使用は、欧州特許第0 534 859号公報(EP 0 534 859)に記載されている。
本化合物の薬学的価値を考慮すると、それを優れた純度で得ることは最も重要であった。工業的規模へと容易に転換することができる方法によって、特に高速の濾過および乾燥を可能にする形態で、それを合成することができるようにすることも、重要であった。最後に、その形態は、完全に再現可能で、容易に配合され、かつ温度、光または酸素レベルに対する特定の必要条件なしに、その長期間の貯蔵を可能にするのに充分なだけ安定でなければならなかった。
欧州特許第0 534 859号公報は、イバブラジンおよびその塩酸塩の合成法を記載している。しかし、この文書は、イバブラジンを、これらの特徴を示す形態で再現可能なようにして得るための条件を特定していない。
ここに、本出願人は、イバブラジンの特定の塩、すなわち塩酸塩が、安定性および加工性に関して価値ある特徴を示す、特定の結晶形態で得ることができることを見出した。
より具体的には、本発明は、塩酸イバブラジンのδd結晶形態であって、パナリティカル(PANalytical)X′Pert Proなる回折計をエクセラレータ(X′Celerator)なる検出器とともに用いて測定され、ライン位置(ブラッグ角2θ、°で表される)、ライン高(カウントで表される)、ライン面積(カウントx°で表される)、半分の高さにおけるライン幅(「FWHM」、°で表される)および面間隔d(Åで表される)の形で表される、下記の粉末X線回折図表を特徴とする結晶形態に関する:
本発明は、塩酸イバブラジンのδd結晶形態を製造する方法であって、アセトニトリルまたはアセトニトリルおよび水の混合物を予熱し、塩酸イバブラジンを加え、得られた溶液を室温に冷却させ、晶出が完了するまで室温に保持し、形成された結晶を脱水することを特徴とする方法にも関する。
本発明による晶出工程では、いかなる方法によって得られた塩酸イバブラジンも、たとえば欧州特許第0 534 859号公報に記載された製造法によって得られた塩酸イバブラジンも用いることが可能である。
好都合にも、冷却工程の際に溶液に種晶添加し得る。
アセトニトリル、またはアセトニトリルおよび水の混合物は、好ましくは、60℃ないし還流の温度、より好ましくは65〜75℃に予熱する。
希釈は、好ましくは15ml/gより多く、より好ましくは50〜100ml/gである。
脱水は、好ましくは、加熱によって実施する。
本発明は、活性成分としての塩酸イバブラジンのδd結晶形態を、1種類またはそれ以上の適切な、不活性かつ無毒の担体とともに含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口(静脈内または皮下)または経鼻投与に適するもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル、注射可能製剤および服用可能懸濁液剤が列挙され得る。
有用な投与量は、障害の性質および重篤さ、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変動させることができる。投与量は、1回またはそれ以上の投与で1日あたり1〜500mgに変動する。
以下の実施例は、本発明を例示する。
粉末X線回折スペクトルは、以下の実験条件下で測定した:
・パナリティカル(PANalytical)X′Pert Proなる回折計、エクセラレータ(X′Celerator)なる検出器、温度調節されたチャンバー、
・45kVの電圧、40mAの強さ、
・θ−θのマウンティング、
・ニッケル(Kβ)フィルター、
・入射ビームおよび回折ビームソーラスリット:0.04rad、
・自動化された発散スリット:10mmの照射長、
・マスク:10mm、
・散乱防止スリット:1/2°、
・測定モード:3°〜30°で連続、0.017°の増分、
・1ステップあたりの測定時間:19.7秒、
・総時間:4分32秒、
・測定速度:0.108°/秒、
・パナリティカル(PANalytical)X′Pert Proなる回折計、エクセラレータ(X′Celerator)なる検出器、温度調節されたチャンバー、
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・測定速度:0.108°/秒、
実施例1
塩酸イバブラジンのδd結晶形態
アセトニトリル160mlを70℃に予熱し、次いで、欧州特許第0 534 859号公報に記載された方法に従って得た塩酸イバブラジン2gを、部分に分けて、溶解が完了するまで、撹拌しつつ加えた。次いで、溶液を常温で2日間貯蔵した。結晶を、減圧下での濾過によって取り出し、晶出プレート上に展開した。次いで、結晶を、85℃の温度に10℃/分の速度で加熱し、85℃で4時間保持した。
塩酸イバブラジンのδd結晶形態
アセトニトリル160mlを70℃に予熱し、次いで、欧州特許第0 534 859号公報に記載された方法に従って得た塩酸イバブラジン2gを、部分に分けて、溶解が完了するまで、撹拌しつつ加えた。次いで、溶液を常温で2日間貯蔵した。結晶を、減圧下での濾過によって取り出し、晶出プレート上に展開した。次いで、結晶を、85℃の温度に10℃/分の速度で加熱し、85℃で4時間保持した。
粉末X線回折図表:
塩酸イバブラジンのδd形態の粉末X線回折データ(回折角)を、下表に並べた有意ラインによって示す:
塩酸イバブラジンのδd形態の粉末X線回折データ(回折角)を、下表に並べた有意ラインによって示す:
実施例2
医薬組成物
それぞれ、イバブラジン基剤5mgを含有する、製剤1,000錠のための処方:
実施例1の化合物........................5.39g
トウモロコシ澱粉..........................20g
コロイド状無水シリカ.......................0.2g
マンニトール.........................63.91g
PVP...............................10g
ステアリン酸マグネシウム.....................0.5g
医薬組成物
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トウモロコシ澱粉..........................20g
コロイド状無水シリカ.......................0.2g
マンニトール.........................63.91g
PVP...............................10g
ステアリン酸マグネシウム.....................0.5g
Claims (6)
- 請求項1記載の塩酸イバブラジンのδd結晶形態を製造する方法であって、アセトニトリル、またはアセトニトリルおよび水の混合物を予熱し、塩酸イバブラジンを加え、得られた溶液を室温に冷却させ、晶出が完了するまで室温に保持し、形成された結晶を脱水することを特徴とする方法。
- 塩酸イバブラジンの溶液に、冷却工程の際に種晶添加することを特徴とする、請求項2記載の方法。
- 活性成分としての請求項1記載の塩酸イバブラジンのδd結晶形態を、薬学的に許容され得る1種類またはそれ以上の、不活性で無毒の担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 徐脈剤として役立つ医薬の製造における、請求項1記載の塩酸イバブラジンのδd結晶形態の使用。
- 狭心症、心筋梗塞および関連する調律異常のような心筋虚血の様々な臨床的状況の治療または予防、ならびに調律異常、特に上室性調律異常が関与する様々な病状、および心不全にも用いられる医薬の製造における、請求項1記載の塩酸イバブラジンのδd結晶形態の使用。
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