JP4679154B2 - 新規ピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、新規の治療上有用なピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力かつ選択的な阻害剤であるため、ＰＤＥ４の阻害により改善可能なことが知られている病理学的状態、疾患および障害の処置、予防または抑制に有用である。
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、第二メッセンジャー環状アデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)および環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の加水分解および不活化に関与する酵素のスーパーファミリーを含む。基質優先性、触媒活性、内在性活性化因子および阻害剤に対する感受性およびコード遺伝子が異なる１１の異なるＰＤＥファミリー(ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１)が現在までに同定されている。
ＰＤＥ４イソ酵素ファミリーは、環状ＡＭＰについては高い親和性を示すが、環状ＧＭＰについての親和性は弱い。ＰＤＥ４阻害により誘発される環状ＡＭＰレベルの増加は、リンパ球、マクロファージ、好塩基性細胞、好中球および好酸球を含む、広い範囲の炎症および免疫細胞における細胞活性化の抑制を伴う。さらに、ＰＤＥ４阻害により、サイトカイン腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)の放出が減少する。ＰＤＥ４の生物学的作用は、幾つかの最近の概説、例えばM. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol.Biol. 2001, 69, 249-315；J. E. Souness et al. Immmunopharmacol. 2000, 47, 127-162；またはM. ContiおよびS. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38で報告されている。
これらの生理学的作用故に、最近では、様々な化学的構造のＰＤＥ４阻害剤が、慢性および急性炎症疾患並びにＰＤＥ４の阻害により改善可能なことが知られている他の病理学的状態、疾患および障害の処置または予防について開示されている。例えば、米国特許第５４４９６８６号、米国特許第５７１０１７０号、国際公開第９８／４５２６８号、国際公開第９９／０６４０４号、国際公開第０１／５７０２５号、国際公開第０１／５７０３６号、国際公開第０１／４６１８４号、国際公開第９７／０５１０５号、国際公開第９６／４０６３６号、米国特許第５７８６３５４号、米国特許第５７７３４６７号、米国特許第５７５３６６６号、米国特許第５７２８７１２号、米国特許第５６９３６５９号、米国特許第５６７９６９６号、米国特許第５５９６０１３号、米国特許第５５４１２１９号、米国特許第５５０８３００号、米国特許第５５０２０７２号またはH. J. Dyke およびJ. G. Montana、Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325参照。
ホスホジエステラーゼ４を選択的に阻害する能力を有する幾つかの化合物が意欲的に開発されている。これらの化合物の例は、シパムフィリン(欧州特許番号０３８９２８２Ｂ１)、アロフィリン(欧州特許番号０４３５８１１Ｂ１)、シロミラスト、ロフルミラスト(欧州特許番号０７０６５１３Ｂ１)、メソプラム(欧州特許番号０８５９７６６Ｂ１)およびプマフェントリン(ＰＣＴ特許出願番号９８／２１２０８Ａ１)である。
我々は、一連の新規ピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体が、ＰＤＥ４の強力で選択的な阻害剤であるため、これらの病理学的状態、病気および障害、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患の処置または予防において有用であることを発見した。
本発明化合物はまた、これらの病気の処置に有効であることが知られている他の薬剤と組合わせても使用され得る。例えば、それらは、ステロイドまたは免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体遮断薬と組合わせて使用され得る。この場合、本化合物の投与により、他薬剤の投与量を減少できるため、ステロイドおよび免疫抑制剤の両方に伴う望ましくない副作用の出現が阻止される。
他のＰＤＥ４阻害剤(上記参考文献参照)同様、本発明化合物はまた、様々な病因となる因子、例えば抗炎症薬剤(ステロイドまたは非ステロイド系抗炎症剤)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃縮酸により誘発される潰瘍誘発作用を遮断するのに使用され得る。それらは、胃腸の病状、例えば薬剤誘発性潰瘍、胃潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ(H. Pylori)関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流疾患の予防的および／または治療的処置において単独で、または制酸剤および／または分泌抑制剤と組合わせて使用され得る。
それらはまた、細胞または組織への損傷が酸素欠乏または過剰のフリーラジカルの生産といった条件を通してもたらされる病的状況の処置で使用され得る。上記の有益な効果の例は、冠動脈閉塞後における心臓組織の保護または移植臓器または体液、例えば血液または***の貯蔵用保存液へ本発明化合物を加えたときの細胞および組織生存能の延長である。それらはまた、組織修復または創傷治癒についても有益である。
従って、本発明は、式(Ｉ)：
Figure 0004679154
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して：
・水素原子；
・アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基；
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシアシル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基；
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシアシル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環基；
・式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６
(式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アリール基；
・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜７−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい環
を表す)
で示される基
を表し、
Ｒ３は、所望により、
・ハロゲン原子；
・所望により、ハロゲン原子、およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基、
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基を表し、
Ｒ５は、基−ＣＯＯＲ７または単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により
・ハロゲン原子；
・所望により、ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基、および
・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアルキル基または式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６
(式中、ｎおよびＲ６は前記の意味である)
で示される基を表すものとし、
Ｒ４は、
・水素原子；
・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基；
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・または式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６
(式中、ｎおよびＲ６は前記の意味である)
で示される基
を表す］
で示される新規化合物、並びにヘテロアリール基がＮ原子を含むときその構造に存在するこれらのヘテロ基から得られるＮ−酸化物およびその医薬上許容される塩類を提供する(ただし、Ｒ５が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基でも基ＣＯＯＲ７でもないとき、Ｒ３は所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であるものとする)。
本発明の範囲内には含まれない類似構造のある種のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体は、J. Pharm. Sci. 1991, 80, 341-348およびJ. Med. Chem. 1999, 42, 1894-1900に開示されている。
本発明のさらなる目的は、上記化合物の製造方法、上記化合物の有効量を含む医薬組成物、ＰＤＥ４の阻害により改善可能な病気の処置を目的とする医薬の製造における化合物の使用；およびＰＤＥ４の阻害により改善可能な病気の処置方法であって、処置を必要とする対象への本発明化合物の投与を含む方法を提供することである。
本明細書で使用されているアルキルの語は、所望により置換されていてもよい、１〜２０個の炭素原子または好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する線状または分枝状基を包含する。さらに好ましくは、アルキル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシル基がある。
本明細書で使用されているアルケニルの語は、所望により置換されていてもよい、１〜２０個の炭素原子または、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する線状または分枝状の、モノまたはポリ不飽和基を包含する。さらに好ましくは、アルケニル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個およびさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。特に、アルケニル基はモノまたはジ不飽和であるのが好ましい。
例としては、ビニル、アリール、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ペンテニル基がある。
本明細書で使用されているアルキニルの語は、所望により置換されていてもよい、１〜２０個の炭素原子または、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する線状または分枝状の、モノまたはポリ不飽和基を包含する。さらに好ましくは、アルキニル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個およびさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。特に、アルキニル基はモノまたはジ不飽和であるのが好ましい。
例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニル基がある。
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が所望により置換され得るという場合、それは、上記線状または分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を包含するものとし、それらは非置換であるか、またはいずれかの位置が１個またはそれ以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により置換され得る。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一または異なり得る。
上記の所望により置換されていてもよいアルケニル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルケニル基における置換基は、それら自体非置換である。
上記の所望により置換されていてもよいアルキニル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルキニル基における置換基は、それら自体非置換である。
上記の所望により置換されていてもよいアルキル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルキル基における置換基は、それら自体非置換である。所望により置換されていてもよい好ましいアルキル基は、非置換であるかまたは１、２または３個のフッ素原子により置換されている。
本明細書で使用されているアルキレンの語は、典型的には１〜６個、例えば１〜４個の炭素原子を有する二価アルキル部分を包含する。Ｃ１−Ｃ４アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基がある。
上記の所望により置換されていてもよいアルキレン基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。
アルキレン基が別の基における置換基として存在するとき、それは２個の置換基により形成される基ではなく、単一置換基であると思われる。
本明細書で使用されているアルコキシ(またはアルキルオキシ)基の語は、各々１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、所望により置換されていてもよい、線状または分枝状オキシ含有基を包含する。さらに好ましいアルコキシ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。
アルコキシ基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルコキシ基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシがある。
本明細書で使用されているアルキルチオの語は、二価硫黄原子に結合された１〜１０個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、線状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいアルキルチオ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基である。
アルキルチオ基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルキルチオ基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオおよび２−ヒドロキシプロピルチオがある。
本明細書で使用されているモノアルキルアミノの語は、二価−ＮＨ−基に結合された１〜１０個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、線状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいモノアルキルアミノ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノ」基である。
モノアルキルアミノ基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されているアルキル基を含む。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、モノアルキルアミノ基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいモノアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２−ヒドロキシプロピルアミノがある。
本明細書で使用されているジアルキルアミノの語は、三価窒素原子とそれに結合した、２個の所望により置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいジアルキルアミノ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級ジアルキルアミノ」基である。
ジアルキルアミノ基は、典型的には、各々非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている２個のアルキル基を含む。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、ジアルキルアミノ基における置換基は、それら自体非置換である。
所望により置換されていてもよい好ましいジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ｎ−プロピル(メチル)アミノ、ｎ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｉ−プロピル)アミノ、ｉ−プロピル(メチル)アミノ、ｉ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−ブチル)アミノ、ｎ−ブチル(メチル)アミノ、ｎ−ブチル(エチル)アミノ、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(メチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(エチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｔ−ブチル)アミノ、ｔ−ブチル(メチル)アミノ、ｔ−ブチル(エチル)アミノ、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(メチル)アミノ、トリフルオロメチル(エチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(メチル)アミノ、ジフルオロメチル(エチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル))アミノ、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノがある。
本明細書で使用されているヒドロキシアルキルの語は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、いずれか一つが１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換され得る、線状または分枝状アルキル基を包含する。
上記基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルがある。
本明細書で使用されているアルコキシカルボニルの語は、各々１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有し、オキシカルボニル基に結合した、所望により置換されていてもよい線状または分枝状基を包含する。さらに好ましいアルコキシカルボニル基は、アルキル部分が１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、「低級アルコキシカルボニル」基である。
アルコキシカルボニル基は、典型的には、非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルコキシカルボニル基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、ヒドロキシメトキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキシカルボニルおよび２−ヒドロキシプロポキシカルボニルがある。
本明細書で使用されているモノアルキルカルバモイルの語は、１〜１０個の炭素原子を有し、−ＮＨＣＯ−基の窒素に結合した、所望により置換されていてもよい線状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいモノアルキルカルバモイル基は、アルキル部分が１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルカルバモイル」基である。
モノアルキルカルバモイル基は、典型的には、非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、モノアルキルカルバモイル基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいモノアルキルカルバモイル基には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、ｉ−プロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、ジフルオロメチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイルおよび２−ヒドロキシプロピルカルバモイルがある。
本明細書で使用されているジアルキルカルバモイルの語は、基ＮＣＯ−(ただし、窒素は、２個の所望により置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキル基に結合されている)を含む基を包含する。さらに好ましいジアルキルカルバモイル基は、各アルキル基に１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級ジアルキルカルバモイル」基である。
ジアルキルカルバモイル基は、典型的には、非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、ジアルキルカルバモイル基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいジアルキルカルバモイル基には、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチル(エチル)カルバモイル、ジ(ｎ−プロピル)カルバモイル、ｎ−プロピル(メチル)カルバモイル、ｎ−プロピル(エチル)カルバモイル、ジ(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｉ−プロピル(メチル)カルバモイル、ｉ−プロピル(エチル)カルバモイル、ジ(ｎ−ブチル)カルバモイル、ｎ−ブチル(メチル)カルバモイル、ｎ−ブチル(エチル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ジ(ｓｅｃ−ブチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(メチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(エチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ジ(ｔ−ブチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(メチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(エチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(メチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(エチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(メチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(エチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル))カルバモイル、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)カルバモイルがある。
本明細書で使用されているアルキルスルフィニルの語は、二価−ＳＯ−基に結合された１〜１０個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、線状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。
アルキルスルフィニル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルキルスルフィニル基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいアルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、ヒドロキシメチルスルフィニル、２−ヒドロキシエチルスルフィニルおよび２−ヒドロキシプロピルスルフィニルがある。
本明細書で使用されているアルキルスルホニルの語は、二価−ＳＯ２−基に結合された１〜１０個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、線状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいアルキルスルホニル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。
アルキルスルホニル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、モノアルキルアミノスルホニル基における置換基は、それら自体非置換である。
本明細書で使用されているモノアルキルアミノスルホニルの語は、１〜１０個の炭素原子を有し、−ＮＨＳＯ２−基の窒素に結合された、所望により置換されていてもよい、線状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいモノアルキルアミノスルホニル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノスルホニル」基である。
モノアルキルアミノスルホニル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、モノアルキルアミノスルホニル基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいモノアルキルアミノスルホニル基には、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、ｉ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、トリフルオロメチルアミノスルホニル、ジフルオロメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチルアミノスルホニル、２−ヒドロキシエチルアミノスルホニルおよび２−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルがある。
本明細書で使用されているジアルキルアミノスルホニルの語は、窒素が、１〜１０個の炭素原子を有する、２個の所望により置換されていてもよい線状または分枝状アルキル基に結合されている基ＮＳＯ２−を含む基を包含する。さらに好ましいジアルキルアミノスルホニル基は、各アルキル基に１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級ジアルキルアミノスルホニル」基である。
ジアルキルアミノスルホニル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、ジアルキルアミノスルホニル基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいジアルキルアミノスルホニル基には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、メチル(エチル)アミノスルホニル、ジ(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−プロピル(メチル)アミノスルホニル、ｎ−プロピル(エチル)アミノスルホニル、ジ(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｉ−プロピル(メチル)アミノスルホニル、ｉ−プロピル(エチル)アミノスルホニル、ジ(ｎ−ブチル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(メチル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(エチル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ジ(ｓｅｃ−ブチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(メチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(エチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ジ(ｔ−ブチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(メチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(エチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(メチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(エチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(メチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(エチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル))アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニルおよびヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノスルホニルがある。
本明細書で使用されているアルキルスルファモイルの語は、１〜１０個の炭素原子を有し、−ＮＳＯ２−基の窒素に結合された、所望により置換されていてもよい、線状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいアルキルスルファモイル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルスルファモイル」基である。
アルキルスルファモイル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルキルスルファモイル基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいアルキルスルファモイル基には、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、ｉ−プロピルスルファモイル、ｎ−ブチルスルファモイル、ｓｅｃ−ブチルスルファモイル、ｔ−ブチルスルファモイル、トリフルオロメチルスルファモイル、ジフルオロメチルスルファモイル、ヒドロキシメチルスルファモイル、２−ヒドロキシエチルスルファモイルおよび２−ヒドロキシプロピルスルファモイルがある。
本明細書で使用されているアルキルスルファミドの語は、１〜１０個の炭素原子を有し、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−基の窒素原子の１個に結合された、所望により置換されていてもよい、線状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいアルキルスルファミド基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルスルファミド」基である。
アルキルスルファミド基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルキルスルファミド基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいアルキルスルファミド基には、メチルスルファミド、エチルスルファミド、ｎ−プロピルスルファミド、ｉ−プロピルスルファミド、ｎ−ブチルスルファミド、ｓｅｃ−ブチルスルファミド、ｔ−ブチルスルファミド、トリフルオロメチルスルファミド、ジフルオロメチルスルファミド、ヒドロキシメチルスルファミド、２−ヒドロキシエチルスルファミドおよび２−ヒドロキシスルファミドがある。
本明細書で使用されているＮ'−アルキルウレイドの語は、１〜１０個の炭素原子を有し、−ＮＨＣＯＮＨ−基の末端窒素に結合された、所望により置換されていてもよい、線状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいＮ'−アルキルウレイド基は、アルキル部分が、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級Ｎ'−アルキルウレイド」基である。
Ｎ'−アルキルウレイド基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、Ｎ'−アルキルウレイド基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいＮ'−アルキルウレイド基には、Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｎ−プロピルウレイドＮ'−ｉ−プロピルウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチルウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチルウレイド,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−２−ヒドロキシエチルウレイドおよびＮ'−２−ヒドロキシプロピルウレイドがある。
本明細書で使用されているＮ',Ｎ'−ジアルキルウレイドの語は、末端窒素が、２個の所望により置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキル基に結合している基−ＮＨＣＯＮを含む基を包含する。さらに好ましいＮ',Ｎ'−ジアルキルウレイド基は、各アルキル基に１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド」基である。
Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい所望により置換されていてもよいＮ',Ｎ'−ジアルキルウレイド基には、Ｎ',Ｎ'−ジメチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド、Ｎ'−メチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｎ−プロピル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｎ−プロピル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｉ−プロピル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｉ−プロピル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｎ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｓｅｃ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ',Ｎ'ジ(ｔ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｓｅｃ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｓｅｃ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｔ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチル,Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−(ｎ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'(ｓｅｃ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−(ｔ−ブチル)Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチル,Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−(ｎ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'(ｓｅｃ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド,Ｎ'(ｔ−ブチル)Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイドおよびＮ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイドがある。
本明細書で使用されているアシルの語は、カルボニル基に結合された、２〜２０個の炭素原子、または好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、線状または分枝状基を包含する。さらに好ましくは、アシル基は、式−ＣＯＲ(式中、Ｒは、２〜８個、好ましくは２〜６個、さらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、炭化水素基、好ましくはアルキル基である)で示される「低級アシル」基である。
アシル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アシル基における置換基は、それら自体非置換である。
好ましい、所望により置換されていてもよいアシル基には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、バレリル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルおよびパルミチルがある。
本明細書で使用されているアリール基の語は、典型的にはＣ５−Ｃ１４単環式または多環式アリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。フェニルが好ましい。
上記の所望により置換されていてもよいアリール基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基およびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される。アリール基が２個またはそれ以上の置換基をもつとき、置換基は同一または異なり得る。特記しない場合、アリール基における置換基は、典型的にはそれら自体非置換である。
本明細書で使用されているヘテロアリール基の語は、典型的には、少なくとも１個のヘテロ芳香族環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５−〜１４−員環系、好ましくは５−〜１０−員環系を包含する。ヘテロアリール基は、単環または少なくとも１個の環が一ヘテロ原子を含む２個またはそれ以上の縮合環であり得る。
上記の所望により置換されていてもよいヘテロアリール基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される。ヘテロアリール基が２個またはそれ以上の置換基をもつとき、置換基は同一または異なり得る。特記しない場合、ヘテロアリール基における置換基は、典型的にはそれら自体非置換である。
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノオキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２,３−ｄ］ピリミジニルおよび様々なピロロピリジル基がある。
本発明の範囲内に含まれる所望により置換されていてもよいヘテロアリール基または残基(rest)についていう場合、これらの基がＮ−原子を含むときにはそれらから得られるＮ−酸化物も包含されるものとする。
オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび様々なピロロピリジル基が好ましい。
本明細書で使用されているシクロアルキルの語は、飽和炭素環式基を包含し、特記しない場合シクロアルキル基は、典型的には３〜７個の炭素原子を有する。
シクロアルキル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。シクロアルキル基が２個またはそれ以上の置換基をもつとき、置換基は同一または異なり得る。典型的には、シクロアルキル基における置換基は、それら自体非置換である。
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。好ましいのは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
本明細書で使用されているシクロアルケニルの語は、部分不飽和炭素環式基を包含し、特記しない場合、シクロアルケニル基は、典型的には３〜７個の炭素原子を有する。
シクロアルケニル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。シクロアルケニル基が２個またはそれ以上の置換基をもつとき、置換基は同一または異なり得る。典型的には、シクロアルケニル基における置換基は、それら自体非置換である。
例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルがある。シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。
本明細書で使用されているヘテロシクリル基の語は、典型的には、非芳香族の、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環、例えば５、６または７員基を包含するもので、炭素原子の１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個、好ましくは炭素原子の１または２個は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されている。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。複素環基は、単環または少なくとも１個の環が一ヘテロ原子を含む２個またはそれ以上の縮合環であり得る。ヘテロシクリル基が２個またはそれ以上の置換基をもつとき、置換基は同一または異なり得る。
上記の所望により置換されていてもよいヘテロシクリル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、ヘテロシクリル基における置換基は、それら自体非置換である。
複素環基の例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルがある。
ヘテロシクリル基が２個またはそれ以上の置換基をもつとき、置換基は同一または異なり得る。
本明細書で使用されている、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖および環の中には、「所望により置換されていてもよい」ものもある。これは、これらの原子、基、部分、鎖および環が、非置換であるかまたはいずれかの位置が１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換され得、すなわち非置換の原子、基、部分、鎖および環に結合している水素原子が、化学的に許容される原子、基、部分、鎖および環により置換されることを意味する。２個またはそれ以上の置換基が存在する場合、各置換基は同一または異なり得る。置換基は、典型的にはそれら自体非置換である。
典型的には、環状基がアルキレンまたはアルキレンジオキシ基により架橋を形成しているとき、架橋アルキレン基は、非隣接原子のところで環に結合している。
本明細書で使用されているハロゲン原子の語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を包含する。ハロゲン原子は、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素である。ハロの語は、接頭辞として使用された場合、同じ意味を有する。
本明細書で使用されているアシルアミノ基は、典型的にはアミノ基に結合された上記アシル基である。
本明細書で使用されているアルキレンジオキシ基は、典型的には−Ｏ−Ｒ−Ｏ−であり、Ｒは上記アルキレン基である。
本明細書で使用されているアルコキシアシル基は、典型的には上記アシル基に結合した上記アルコキシ基である。
本明細書で使用されているアシルオキシ基は、典型的には酸素原子に結合した上記アシル基である。
本明細書で使用されているシクロアルコキシ基は、典型的には酸素原子に結合した上記シクロアルキル基である。
１個またはそれ以上のキラル中心を含む化合物は、鏡像体的またはジアステレオマー的純粋形態または異性体の混合物形態で使用され得る。
本明細書で使用されている医薬上許容される塩の語は、医薬上許容される酸または塩基による塩類を包含する。医薬上許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸並びに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、しゅう酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方がある。医薬上許容される塩基には、アルカリ金属(例、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例、カルシウムまたはマグネシウム)水酸化物および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環アミンがある。
式(Ｉ)の化合物における本発明の一実施態様によると、Ｒ２は、水素原子またはアリール基、例えばフェニル基を表し、それは、所望によりハロゲン原子およびニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよび−ＣＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ２は、水素原子または非置換であるかまたはフッ素、塩素、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよび−ＣＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)置換基から選択される１または２個の非置換置換基により置換されたフェニル基である。最も好ましくは、Ｒ２は水素である。
式(Ｉ)の化合物における本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、
・所望により、１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個のヒドロキシ基により置換されていてもよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基；
・式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６
(式中、ｎは１〜３の整数であり、Ｒは、(Ｃ３−６)シクロアルキル基を表す)
で示される基
から選択される基を表す。
さらに好ましくは、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換シクロプロピル−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−基である。
式(Ｉ)の化合物における本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ３は、所望により
・ハロゲン原子；
・所望により、１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個のヒドロキシ基により置換されていてもよい、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基、
・および(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、(Ｃ１−Ｃ４アルコキシ)−カルボニルおよびシアノ基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基から選択される基を表す。
式(Ｉ)の化合物における本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、所望により、
・ハロゲン原子；
・所望により、ハロゲン原子から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基、および
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基を表す。
さらに好ましくは、Ｒ３は、フェニル基、ナフチル基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５−〜１４−員単環式または多環式ヘテロアリール基を表し、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は、非置換または
・ハロゲン原子、例えばフッ素および塩素原子；
・Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基；および、
・Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、(Ｃ１−Ｃ４アルコキシ)−カルボニルおよびシアノ基
から選択される１個または２個の非置換置換基により置換されている。
さらに好ましくは、Ｒ３は、フェニル基、ナフチル基または置換または非置換オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび様々なピロロピリジル基から選択される置換または非置換ヘテロアリール基を表す。
式(Ｉ)の化合物における本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ４は、
・非置換モノ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノまたはジ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ基；
・非置換またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノおよびジ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ基から選択される１個またはそれ以上、例えば１または２個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル基；
・非置換フェニル−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−基；または
・式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６
［式中、ｎは２であり、Ｒ６は、所望によりハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびチエニルから選択される基を表す］
で示される基
を表す。
さらに好ましくは、Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有し、非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されたアルキル基を表す。
式(Ｉ)の化合物における本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ５は、基ＣＯＯＲ７(式中、Ｒ７は前記の意味である)または単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望によりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい基を表す。
式(Ｉ)の化合物における本発明の別の好ましい実施態様において、Ｒ５は、基ＣＯＯＲ７(式中、Ｒ７は前記の意味である)または単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望によりハロゲン原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい基を表す。
さらに好ましくは、Ｒ５は−ＣＯ２Ｒ７を表し、Ｒ７は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表すか、またはＲ５は、フェニル基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５−〜１０−員単環式または多環式ヘテロアリール基を表し、フェニルおよびヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基およびハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素原子から選択される１または２個の置換基により置換されている。
さらに好ましくは、Ｒ５は、フェニル基、または置換または非置換オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび様々なピロロピリジル基から選択される置換または非置換ヘテロアリール基を表す。
最後に、本発明の別の実施態様において、Ｒ５が多環式ヘテロアリール基を表すとき、それは、典型的には式(XXIII)：
Figure 0004679154
 (式中、ＹはＯ原子、Ｓ原子または−ＮＨ−基であり、ｎは０、１または２であり、各Ｒは同一または異なり、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基である)
で示される基である。
個々の具体的な本発明化合物には以下のものがある：
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１−ナフチルアミノ)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸メチル、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−｛［５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
４−｛［５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝安息香酸メチル、
５−アセチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−｛［５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−｛［５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１−ナフチルアミノ)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸メチル、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メトキシフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−｛［５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−｛［５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス(３−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス−(４−メトキシカルボニルフェニル)−アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−｛ビス［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス(３−ニトロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス(３−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス(４−メトキシカルボニルフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピラジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(５−ニトロピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１ｈ−インドール−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−(１,３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チアントレン−１−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル、
５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(１ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(６−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］チオフェン−２−カルボン酸、
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メチルシノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルキノリン−8−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１ｈ−インドール−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(６−メトキシキノリン−８−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(５−ブロモキノリン−８−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−フルオロフェニル)−２−イソプロピル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(３−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−［ビス−(３−クロロフェニル)−アミノ］−２−エチル−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−［ビス−(３−フルオロフェニル)−アミノ］−２−エチル−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンズアミド、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−１−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−ブチルキナゾリン−４−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イルアミノ)−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−ヒドロキシ−７ｈ−プリン−６−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キナゾリン−４−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(７−クロロキノリン−４−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(４,６−ジクロロピリミジン−２−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(６−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルキノリン−４−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−４−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−(シノリン−４−イルアミノ)−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−(６−メトキシピリジン−３−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(１−ベンゾフラン−５−イル)−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
１−エチル−５−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−ｎ,ｎ−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
５−［(３−クロロフェニル)アミノ］−１−エチル−ｎ−メチル−６−オキソ−３−ピリジン−４−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−５−グリコロイル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−５−(メトキシアセチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−［(ジメチルアミノ)アセチル］−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−５−［(メチルアミノ)アセチル］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−｛［２−エチル−３−オキソ−５−(３−フェニルプロパノイル)−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド、
４−アセチル−５−［(３−クロロフェニル)アミノ］−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル、
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル、
５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１,６−ナフチリジン−８−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(５−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(キノリン−５−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−チエン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
５−アセチル−２−エチル−６−チエン−２−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−(ビス(４−シアノフェニル)アミノ)−２−エチル−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(キノリン−５−イルアミノ)−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−チエン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
５−アセチル−２−エチル−６−チエン−３−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
２−エチル−６−フェニル−５−(３−フェニルプロパノイル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
２−エチル−６−フェニル−５−(３−フェニルプロパノイル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−フェニル−５−(３−フェニルプロパノイル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)−５−(３−チエン−３−イルプロパノイル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−５−(３−チエン−３−イルプロパノイル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−(１Ｈ−イミダゾ［４,５−b］ピリジン−２−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(１−ベンゾフラン−２−イル)−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸、
５−アセチル−２−エチル−４−［(１−オキシドピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
３−(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ)安息香酸エチル、
３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンズアミド、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(６−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−｛［２−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ピリジン−２−カルボン酸、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(５−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ニコチンアミド、
５−アセチル−２−エチル−４−(１,７−ナフチリジン−８−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
２−エチル−５−グリコロイル−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ニコチン酸メチル、
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ニコチン酸、
５−アセチル−２−エチル−４−(１,５−ナフチリジン−３−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(８−ヒドロキシ−１,７−ナフチリジン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チエン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−［(２−フェニルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
｛５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ピリジン−２−イル｝酢酸エチル、
５−アセチル−２−エチル−４−［(６−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−ヒドロキシピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−８−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−７−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(５−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(ピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］キノリン−８−カルボン酸メチル、
５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(４−メトキシフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メトキシフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メトキシフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メトキシ−フェニル)−４−(１−オキシ−キノリン−５−イルアミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(３−メトキシフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メトキシフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メトキシフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メトキシフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(４−メチルフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(３−メチルフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
４−［４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸メチル、
４−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸メチル、
４−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸、
４−｛４−アセチル−１−エチル−５−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝安息香酸メチル、
４−｛４−アセチル−１−エチル−５−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝安息香酸、
３−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸メチル、
３−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸、
５−アセチル−４−［(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［ビス(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
［４−アセチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−１(６Ｈ)−イル］酢酸メチル、
［４−アセチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−１(６Ｈ)−イル］酢酸、
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メチルピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(８−ヒドロキシキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−７−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(６−ブロモキノリン−８−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソオキサゾール−３−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−フェニル−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−オキシドイソキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(８−フルオロキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(イソキノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］キノリン−８−カルボン酸
およびそれらの医薬上許容される塩類。
著しく興味深いのは、以下のものである：
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１−ナフチルアミノ)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１−ナフチルアミノ)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インドール−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(３−フルオロフェニル)−２−イソプロピル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(３−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
およびそれらの医薬上許容される塩類。
本発明化合物は、下記の製法の一つにより製造され得る。
化合物(Ｉ)は、スキーム１に示されている要領で得られる。
スキーム１
Figure 0004679154
式(II)(ただし、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを水素化することにより、４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(III)(ただし、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)を得る。水素化は、自体公知の方法、例えばV. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173による方法で、例えば触媒の存在下で水素を用いることにより実施され得る。別法として、これは、自体公知の方法、例えばV. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173による方法で、有機水素供与体および移動剤、例えば蟻酸アンモニウムまたはヒドラジンを用いる水素移動反応により実施され得る。
４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン(III)と式(Ａ)(式中、Ｒ３は前記の意味である)のアリールまたはヘテロアリールブロミドとの縮合により、化合物(Ｉａ)(式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)を得る。この反応は、銅塩、例えばヨウ化第一銅および無機塩基、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で実施され、−２０℃から溶媒の沸点までの温度で、不活性溶媒、例えばトルエン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中、有機塩基、好ましくはジアミン塩基、例えばＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンの存在下でも実施され得る。それはまたニートで実施され得る。
別法として、４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(III)(式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)と、式(IVａ)(式中、Ｒ３は前記の意味である)のボロン酸の縮合により、化合物(Ｉａ)(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)を得る。この反応は、−２０℃から溶媒の沸点までの温度で、不活性溶媒、例えばジオキサン、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン中、銅塩、例えば酢酸銅および有機塩基、好ましくはアミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。Ｒ２が水素であるとき、化合物(Ｉａ)は、化合物(Ｉ)と等しい。
４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(Ｉａ)(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)とボロン酸(IVｂ)(式中、Ｒ２は前記の意味である)の縮合により、化合物(Ｉ)(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)を得る。この反応は、−２０℃から溶媒の沸点までの温度で、不活性溶媒、例えばジオキサン、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン中、銅塩、例えば酢酸銅および有機塩基、好ましくはアミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
別法として、化合物(Ｉ)は、スキーム２に示された要領で得られる。
スキーム２
Figure 0004679154
式(II)(式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンの酸化により、式(Ｖ)(式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)で示される４−ニトロピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体を得る。この反応は、自体公知の方法、例えばV. Dal Piaz et al. Synthesis, 1989, 213による方法により、酸性条件下、酸化剤、例えば硝酸アンモニウムセシウムを用いて実施され得る。
自体公知の方法、例えばG. Ciciani et al. Farmaco 1991, 46, 873による方法に従って、式(Ｖ)(式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)で示される４−ニトロピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体と対応するアミン(VI)(式中、Ｒ２およびＲ３は、前記の意味である)の縮合により、化合物(Ｉ)(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)を得る。
本発明の一局面によると、式(Ｉ)で示される若干の特定化合物および特に式(XXIV)の化合物はまた、スキーム３に示された要領で得られる。
スキーム３
Figure 0004679154
脱水剤、例えばトリメチルアルミニウムの存在下、化合物(VII)(式中、Ｒ７はアルキル基である)と、式(VIII)(式中、各Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、独立して窒素または炭素原子を表し、−ＹＨは、アミノ、メルカプトまたはヒドロキシ置換基を表す)で示されるオルト置換アリールまたはヘテロアリールアミンの縮合により、式(Ｉ)(式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味であり、Ｙは、硫黄原子、酸素原子または−ＮＨ−基を表す)で示されるピリダジン−３(２Ｈ)−オンを得る。この反応は、好ましくは−７８℃〜室温間の温度で溶媒、例えばトルエン中において実施される。
式(II)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンは、スキーム４に示した要領で得られる。
スキーム４
Figure 0004679154
自体公知の方法、例えばG. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478の方法に従って、式(IX)(式中、Ｒ４およびＲ５は前記の意味であり、Ｒ８はアルキル基である)で示されるイソオキサゾール誘導体を、式(Ｘ)(式中、Ｒ１は前記の意味である)で示されるヒドラジンと縮合することにより、式(II)(式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得る。
別法として、自体公知の方法、例えばG. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478の方法に従って、式(IX)(式中、Ｒ４およびＲ５は前記の意味であり、Ｒ８はアルキル基である)で示されるイソオキサゾール誘導体を、ヒドラジンと縮合することにより、式(XI)(式中、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得る。自体公知の方法、例えばV. Dal Piaz et al., Drug Des. Discovery 1996, 14, 53の方法による、式(XII)(式中、Ｒ１は前記の意味であり、Ｘは、脱離基、例えば塩素または臭素原子またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸基である)で示されるアルキル化剤との後続の反応、または自体公知の方法、例えばG. O. Mitsunobu et al., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 679の方法による、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下での、式(XII)(式中、Ｒ１は前記の意味であり、Ｘはヒドロキシ基である)で示されるアルコールとの縮合により、式(II)(式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得る。
式(II)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンはまた、スキーム５に示された要領で得られる。
スキーム５
Figure 0004679154
自体公知の方法、例えばG. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478の方法に従って、式(XIII)(式中、Ｒ４は前記の意味であり、Ｒ７およびＲ８はアルキル基である)で示されるイソオキサゾール誘導体を、ヒドラジンと縮合することにより、式(XIV)(式中、Ｒ４は前記の意味であり、Ｒ７はアルキル基である)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得る。自体公知の方法、例えばV. Dal Piaz et al., Drug Des. Discovery 1996, 14, 53の方法による、式(XII)(式中、Ｒ１は前記の意味であり、Ｘは、脱離基、例えば塩素または臭素原子またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸基である)で示されるアルキル化剤との後続の反応、または自体公知の方法、例えばO. Mitsunobu et al., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 679の方法による、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下での、式(XII)(式中、Ｒ１は前記の意味であり、Ｘはヒドロキシ基である)で示されるアルコールとの縮合により、式(XV)(式中、Ｒ１およびＲ４は、前記の意味であり、Ｒ７はアルキル基である)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得る。化合物(XV)を水酸化ナトリウムまたはカリウムで処理し、さらに無機酸、例えば塩酸または硫酸で中和することにより、式(XVI)(式中、Ｒ１およびＲ４は前記の意味である)の対応するカルボン酸誘導体を得る。この反応は、好ましくは溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたは上記溶媒の一つの水性混合物中において、その沸点で実施される。脱水剤、例えばポリリン酸またはトリメチルシリルポリホスホネートの存在下での、化合物(XVI)と式(VIII)(式中、各Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、独立して窒素または炭素原子を表し、Ｙは、アミノ、メルカプトまたはヒドロキシ置換基を表す)で示されるオルト置換アリールまたはヘテロアリールアミンとの縮合により、式(II)(式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得る。この反応は、好ましくは高沸点溶媒、例えば１,２−ジクロロベンゼン中においてその沸点で実施される。
式(VII)で示されるピリダジン−３(２Ｈ)−オンは、スキーム６に示された要領で得られる。
スキーム６
Figure 0004679154
式(XV)(式中、Ｒ１およびＲ４は前記の意味であり、Ｒ７はアルキル基である)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを水素化することにより、４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(XVII)(式中、Ｒ１およびＲ４は前記の意味であり、Ｒ７はアルキル基である)を得る。水素化は、自体公知の方法、例えばV. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173による方法で、例えば触媒の存在下で水素を用いることにより実施され得る。別法として、これは、自体公知の方法、例えばV. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173による方法で、有機水素供与体および移動剤、例えば蟻酸アンモニウムまたはヒドラジンを用いる水素移動反応により実施され得る。４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(XVII)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記の意味であり、Ｒ７はアルキル基である)と式(Ａ)(式中、Ｒ３は前記の意味である)のアリールまたはヘテロアリールブロミドとの縮合により、化合物(VIIａ)(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)を得る。この反応は、銅塩、例えばヨウ化第一銅および無機塩基、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で実施され、−２０℃から溶媒の沸点までの温度で、不活性溶媒、例えばトルエン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中、または溶媒を用いずに、有機塩基、好ましくはジアミン塩基、例えばＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンの存在下でも実施され得る。別法として、４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(XVII)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記の意味であり、Ｒ７はアルキル基である)と、ボロン酸(IVａ)(式中、Ｒ３は前記の意味である)の縮合により、化合物(VIIａ)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記の意味であり、Ｒ７はアルキル基である)を得る。この反応は、−２０℃から溶媒の沸点までの温度で、不活性溶媒、例えばジオキサン、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン中、銅塩、例えば酢酸銅の存在下、および有機塩基、好ましくはアミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。Ｒ２が水素であるとき、化合物(VIIａ)は、化合物(VII)と等しい。４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(VIIａ)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記の意味であり、Ｒ７はアルキル基である)とボロン酸(IVｂ)(式中、Ｒ２は前記の意味である)の縮合により、化合物(VII)(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の意味であり、Ｒ７はアルキル基である)を得る。この反応は、−２０℃から溶媒の沸点までの温度で、不活性溶媒、例えばジオキサン、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン中、銅塩、例えば酢酸銅の存在下、および有機塩基、好ましくはアミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
式(IX)および(XIII)で示されるイソオキサゾール誘導体は、スキーム７に示された要領で得られる。
スキーム７
Figure 0004679154
自体公知の方法、例えばG. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478の方法に従って、一般式(XX)(式中、Ｒ４およびＲ５は前記の意味である)で示される１,３−ジカルボニル化合物、および式(XXI)(式中、Ｒ８は前記の意味である)の２−クロロ−２−(ヒドロキシイミノ)アセテート誘導体の反応により、式(IX)(式中、Ｒ４およびＲ５は前記の意味であり、Ｒ８はアルキル基である)で示されるイソオキサゾール誘導体を得る。
自体公知の方法、例えばG. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478の方法に従って、一般式(XXII)(式中、Ｒ４は前記の意味であり、Ｒ７はアルキル基である)で示される２,４−ジオキソエステル誘導体、および式(XXI)(式中、Ｒ８は前記の意味である)の２−クロロ−２−(ヒドロキシイミノ)アセテート誘導体の反応により、式(XIII)(式中、Ｒ４は前記の意味であり、Ｒ７およびＲ８はアルキル基である)で示されるイソオキサゾール誘導体を得る。
スキーム８
本発明の一局面によると、式(Ｉ)で示される若干の特定化合物および特に式(Ｉｃ)で示される化合物もまたスキーム８に示された要領で得られる。
Figure 0004679154
自体公知の方法(Moriarty, R. M.；Hu, H;Gupta S. C., Tetrahedron Lett., 1981, 22, 1283-86)に従って、式(Ｉb)(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記の意味であり、Ｒ４は−ＣＨＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９およびＲ１０はアルキルまたはアリール基である)で示されるピリジジノンと超原子価ヨウ素化合物の反応により、α−ヒドロキシル化誘導体(Ｉc)(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記の意味である)を得る。
スキーム９
４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オンもまたスキーム９に示された要領で得られる。
Figure 0004679154
自体公知の方法、例えばG. Ciciani et al. ll Farmaco 1991, 46, 873の方法に従って、式(IIｂ)(式中、Ｒ１およびＲ５は前記の意味である)で示されるイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オンと式Ｒ９ＣＯＲ１０で示されるアルデヒドまたはケトンとの縮合により、式(IIｃ)の置換ビニル誘導体を得、次いで溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは酢酸エチル中、例えば触媒、例えばパラジウム・炭素の存在下で水素を用いて還元することにより、対応する４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オンを得る。
特定された基Ｒ１〜Ｒ５が前記製造工程の条件下で化学反応を受け易いかまたは上記製造工程と不和合性であるとき、慣用的保護基が標準実施法に従って使用され得る。例えばT. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(１９９９)参照。脱保護が式(Ｉ)の化合物の合成における最終工程を形成することもあり得る。
さらに別の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の合成において有用である式(XVII)、(VIIａ)および(VII)で示される中間体化合物を包含する。
式(IVａ)、(IVｂ)、(VI)、(Ｘ)、(XII)、(VIII)、(XX)および(XXII)で示される化合物は、公知化合物であるかまたは公知方法と類似した方法により製造され得る。
薬理学的活性
ＰＤＥ４検定手順
試験すべき化合物を、１mMのストック濃度でＤＭＳＯに再懸濁した。１０μＭから１０ｐＭの範囲で変化する異なる濃度で化合物を試験することによりＩＣ５０を計算した。これらの希釈を９６ウェルプレートで行った。場合によっては、希釈化合物を含むプレートを検定前に冷凍した。これらの場合、プレートを室温で解凍し、１５分間攪拌した。
１０マイクロリットルの希釈化合物を、「低結合性」検定プレートに注いだ。５０mMのトリスｐＨ７.５、８.３mMのＭｇＣｌ２、１.７mMのＥＧＴＡおよび１５nMの［３Ｈ］−ｃＡＭＰを含む反応混合物８０マイクロリットルを各ウェルに加えた。ＰＤＥ４含有溶液１０マイクロリットルを加えることにより、反応を開始させた。次いで、プレートを室温で１時間攪拌しながらインキュベーションした。インキュベーション後、反応を５０マイクロリットルのＳＰＡビーズで停止させ、反応物を室温でさらに２０分間インキュベーションした後、標準的器具を用いて放射能を測定した。
９０mlのＨ２Ｏを１０×検定緩衝液(５００mMのトリスｐＨ７.５、８３mMのＭｇＣｌ２、１７mMのＥＧＴＡ)１０ml、および１０マイクロリットルの１μCi／μＬの［３Ｈ］−ｃＡＭＰに加えることにより、反応混合物を調製した。２８mlのＨ２Ｏに５００mgを加えて最終濃度２０mg／mlのビーズおよび１８mMの硫酸亜鉛とすることにより、ＳＰＡビーズ溶液を調製した。
結果を表１に示す。
Figure 0004679154
表１から、式(Ｉ)の化合物は、ホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力な阻害剤であることがわかる。本発明の好ましいピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体は、１００nM未満、好ましくは５０nM未満および最も好ましくは３０nM未満のＰＤＥ４阻害についてのＩＣ５０価(上記要領で測定)を有する。化合物はまた、炎症性(proinflammatory)サイトカイン、例えばＴＮＦαの生産を遮断し得る。
すなわち、それらは、アレルギー性、炎症性および免疫学的疾患、並びに炎症性サイトカインの遮断またはＰＤＥ４の選択的阻害が有益であり得る病気または状態の処置で使用され得る。これらの病的状態には、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、オステオポローシス、骨形成障害、糸球体腎炎、多発性硬化症、強直性脊髄炎、グレーブス眼症、重症筋無力症、尿崩症、移植拒絶、胃腸疾患、例えば過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、および皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬がある。それらはまた、脳血管機能の改良剤として、並びに他のＣＮＳ関連疾患、例えば認知症、アルツハイマー病、うつ病の処置において、および向知性薬として使用され得る。
本発明化合物はまた、他の薬剤、例えばステロイドおよび免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体遮断薬と組合わせて投与されると有益である。この場合、本化合物の投与により、他の薬剤の用量を減少できるため、ステロイドおよび免疫抑制剤の両方に伴う望ましくない副作用の出現が阻止される。
他のＰＤＥ４阻害剤(上記参考文献参照)と同様、本発明化合物はまた、予防的および／または治療的処置後、様々な病因、例えば抗炎症剤(ステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃縮酸により誘発されるびらん性および潰瘍発生作用を遮断するのに使用され得る。
それらは、胃腸病状、例えば薬剤誘発性潰瘍、胃潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ(H. Pylori)関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流疾患の予防的および／または治療的処置において単独または制酸剤および／または分泌抑制剤と組合わせて使用され得る。
それらはまた、細胞または組織への損傷が、無酸素状態または過剰のフリーラジカルの生産といった状態を通して誘発される病理学的状況の処置において使用され得る。上記の有益な効果の例は、冠動脈閉塞後の心臓組織の保護または本発明化合物を移植臓器または体液、例えば血液または***の貯蔵を意図した保存液に加えたときの細胞および組織生存能の延長である。それらはまた組織修復および創傷治癒に対して有益である。
従って、本発明のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体およびその医薬上許容される塩類、並びに上記化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、人体の疾患の処置方法であって、処置を必要とする患者に本発明のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法で使用され得る。
表１の結果は、式(Ｉ)の化合物がホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力な阻害剤であるため、ＰＤＥ４の阻害により改善され易いことが知られている病理学的状態、病気および障害、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患の処置または予防に有用であることを示している。
本発明化合物はまた、これらの病気の処置において有効であることが知られている他の薬剤と組合わせて使用され得る。例えば、ステロイド、免疫抑制剤、Ｔ細胞受容体遮断薬および／または抗炎症剤と組合わせて、ヒトまたは動物体の処置において同時、個別または連続的に使用される。
従って、本発明の別の実施態様は、ＰＤＥ４の阻害により改善可能なことが知られている病理学的状態、病気および障害の処置または予防を目的とする医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物の使用、並びにＰＤＥ４の阻害により改善可能な病理学的状態または病気に罹患した対象の処置方法であって、対象に式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む方法である。
本発明はまた、有効成分として、式(Ｉ)で示される少なくともピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体またはその医薬上許容される塩を、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤、例えば担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。有効成分は、処方物の性質および適用前にさらなる希釈をするか否か次第で、重量にして０.００１％〜９９％、好ましくは重量にして０.０１％〜９０％の割合で組成物に含まれ得る。好ましくは、組成物は、経口、局所、鼻腔、直腸、皮下または注射可能液投与に適切な形態で形成される。
活性化合物または上記化合物の塩と混合されることにより、本発明組成物を形成する医薬上許容される賦形剤は自体公知であり、実際に使用される賦形剤は、特に意図された組成物投与方法により異なる。
経口投与用組成物は、全て本発明化合物を含む、錠剤、遅延放出型錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エーロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または液体調製物、例えば混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液の形態をとり得る。上記調製物は、当業界で公知の方法により製造され得る。
組成物の調製で使用され得る希釈剤には、所望ならば着色料または調味料と一緒に、有効成分と適合し得る液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセル剤は、好都合には２〜５００mgの有効成分またはその塩の相当量を含み得る。
経口用に適合化された液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は、例えばしょ糖と共に活性化合物の可溶性塩または他の誘導体を含む水溶液であり、シロップを形成し得る。懸濁液は、懸濁剤または香味剤と一緒に、本発明の不溶性活性化合物またはその医薬上許容される塩を水と共に含み得る。
非経口注射用組成物は、凍結乾燥状態または非凍結乾燥状態であり得、発熱物質不含有水性媒質または他の適切な非経口注射液に溶解されたものであり得る、可溶性塩から調製され得る。
局所投与用組成物は、全て本発明化合物を含有する、軟膏、クリームまたはローションの形態をとり得る。上記調製物は、当業界で公知の方法により製造され得る。
有効用量は、通常一日当たり有効成分１０〜６００mgの範囲である。一日用量は、一日当たり、１回またはそれ以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。
以下の実施例により本発明のさらなる説明を行う。実施例は説明を目的としているに過ぎず、限定としてみなされるべきではない。
本発明化合物の合成およびそこで使用される中間体を、以下の実施例(製造例(製造例１〜９９)を含む)により説明するが、それらはいかなる意味にせよ本発明の範囲を制限するものではない。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを、バリアン・ジェミニ３００分光計で記録した。
低解像能マススペクトル(ｍ／ｚ)を、ＥＳＩイオン化を用いるマイクロマスＺＭＤ質量分析計で記録した。
パーキン・エルマーＤＳＣ−７装置を用いて、融点を記録した。
以下の方法の一つを用いることにより、シンメトリーＣ１８(２.１×１０mm、３.５mM)カラムを備えたウォーターズ２６９５または２７９５システムを用いてクロマトグラフィー分離を達成した。
方法Ａ)移動相は、蟻酸(０.４mL)、アンモニア(０.１mL)、メタノール(５００mL)およびアセトニトリル(５００mL)(Ｂ)および蟻酸(０.４６mL)、アンモニア(０.１１５mL)および水(１０００mL)(Ａ)であった：最初、流速０.４ml／分、１０.５分でＢの０％〜９５％、１０.５〜１１.０分で流速を０.８ml／分に直線的に増加させ、１２.０分までこれらの条件で維持した。２回の注入間の再平衡時間は２分であった。注射量は５マイクロリットルであった。ダイオード・アレイ・クロマトグラムを２１０nMで集めた。
方法Ｂ)移動相は、蟻酸(０.４mL)、アンモニア(０.１mL)、メタノール(５００mL)およびアセトニトリル(５００mL)(Ｂ)および蟻酸(０.４６mL)、アンモニア(０.１１５mL)および水(１０００mL)(Ａ)であった：最初、２０分でＢの０％〜９５％、次いで４分間、Ｂの９５％であった。２回の注入間の再平衡時間は５分であった。流速は０.４mL／分であった。注射量は５マイクロリットルであった。ダイオード・アレイ・クロマトグラムを２１０nMで集めた。
製造実施例
製造例１(スキーム７)
５−メチル−４−(ピリジン−３−イルカルボニル)イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
無水エタノール(１５０mL)中のナトリウムエトキシド(５.９ｇ、１１０mmol)の氷***液に、１−ピリジン−３−イル−ブタン−１,３−ジオン(Ohta, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2762)(１６.４ｇ、１００mmol)を滴下し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。無水エタノール(５０mL)中のクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(１６.７ｇ、１１０mmol)の溶液を滴下し、最終混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、かくして得られた残さを酢酸エチルに懸濁し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、黄色固体として標記化合物(２５.７ｇ、９８％収率)を得た。
δ(CDCl3): 1.15 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.42 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.95 (m, 1H)。
製造例２(スキーム７)
５−メチル−４−(ピリジン−２−イルカルボニル)イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
製造例１記載の実験手順に従って、１−ピリジン−２−イル−ブタン−１,３−ジオン(Chiswell et al., Inorg. Chim. Acta 1972, 6, 629)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから黄色固体(９９％)として得た。
LRMS: m/Z 261 (M+1)+。
製造例３(スキーム４)
３−メチル−４−ピリジン−３−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
ヒドラジン一水和物(６.０ｇ、１２０mmol)を、乾燥エタノール(５００mL)中の製造例１の標記化合物(２６.０ｇ、１００mmol)の溶液に滴下し、生成した混合物を一晩攪拌した。氷浴により冷却後、形成した沈澱物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、黄色固体として標記化合物(１７.２ｇ、７６％収率)を得た。
δ(DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)。
製造例４(スキーム４)
３−メチル−４−ピリジン−２−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例２の標記化合物から黄色固体(６０％)として得た。
δ(DMSO-d6): 2.92 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.77 (m, 1H)。
製造例５(スキーム４)
６−エチル−３−メチル−４−ピリジン−３−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(１００mL)中の製造例３の標記化合物(１７.２ｇ、７５.６mmol)および無水炭酸カリウム(６２ｇ、４５３mmol)の懸濁液に、臭化エチル(５７.０ｇ、５２５mmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、かくして得た残さをジクロロメタンに懸濁し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、黄色固体として標記化合物(８.４４ｇ、４４％収率)を得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.80 (m, 2H)。
製造例６(スキーム４)
６−エチル−３−メチル−４−ピリジン−２−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順を用いて、製造例４の標記化合物から得た(２７％)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.68 (m, 1H)。
製造例７(スキーム４)
６−エチル−３−メチル−４−ピリジン−４−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、３−メチル−４−ピリジン−４−イル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン(V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348)から得た(８２％)。
δ(CDCl3): 1.39 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.80 (d, 2H)。
製造例８(スキーム４)
６−(シクロプロピルメチル)−３−メチル−４−ピリジン−３−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例３の標記化合物およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(４４％)。
δ(DMSO-d6): 0.40 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.11 (m, 1H)。
製造例９(スキーム４)
６−(シクロプロピルメチル)−３−メチル−４−ピリジン−２−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例４の標記化合物およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(９８％)。
δ(CDCl3): 0.55 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.82 (m,1H), 8.01 (m, 1H), 8.72 (m, 1H)。
製造例１０(スキーム４)
６−(シクロプロピルメチル)−３−メチル−４−ピリジン−４−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、３−メチル−４−ピリジン−４−イル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン(V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348)およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(８５％)。
δ(DMSO-d6): 0.54 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.78 (d, 2H)。
製造例１１(スキーム４)
６−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−４−ピリジン−３−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例３からの標記化合物および２−ブロモエタノールから得た(６６％)。
δ(DMSO-d6): 2.60 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.41 (t, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.60 (m, 2H)。
製造例１２(スキーム４)
６−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−４−ピリジン−２−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例４からの標記化合物および２−ブロモエタノールから得た(９２％)。
δ(CDCl3): 2.41 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.70 (m, 1H)。
製造例１３(スキーム４)
６−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−４−ピリジン−４−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、３−メチル−４−ピリジン−４−イル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン(V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348)および２−ブロモエタノールから得た(７０％)。
δ(DMSO-d6): 2.60 (s, 3H), 3.78 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.78 (d, 2H)。
製造例１４(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４００mL)中の製造例５の標記化合物(８.４４ｇ、３３mmol)および１０％パラジウム・炭素(１.７ｇ)の混合物を、６時間室温および２バールで水素下において振とうした。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物(６.４３ｇ、７６％収率)を得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.70 (m, 2H)。
製造例１５(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例１４記載の手順に従って、製造例６の標記生成物からカラムクロマトグラフィー精製後に得た(４０％)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.05 (bs, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.62 (m, 1H)。
製造例１６(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例１４記載の手順に従って、製造例７の標記生成物から得た(９２％)。
δ(CDCl3): 1.37 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.70 (d, 2H)。
製造例１７(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
メタノール(３０mL)中の製造例９の標記化合物(１.０ｇ、３.５０mmol)、１０％パラジウム・炭素(５６mg)および蟻酸アンモニウム(３.９７ｇ、６３mmol)から成る混合物を２時間還流した。次いで、触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成した残さをジクロロメタンおよび水間に分配し、有機層を水で２回洗浄した。それを乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物(４７１mg、４７％)を得た。
δ(CDCl3): 0.45 (m, 4H), 1.37 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.72 (m, 2H)。
製造例１８(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例１７記載の手順に従って製造例９の標記生成物から得た(９０％)。
δ(CDCl3): 0.45 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.01 (bs, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.62 (m, 1H)。
製造例１９(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例１４記載の手順に従って製造例１０の標記生成物から得た(９６％)。
δ(DMSO-d6): 0.41 (m, 4H), 1.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 3.97 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.82 (bs, 2H), 8.65 (d, 2H)。
製造例２０(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例１７記載の手順に従って製造例１１の標記生成物から得た(５０％)。それを２時間還流し、次いで室温で一晩攪拌した。
δ(CDCl3): 1.78 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.41 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.78 (m, 2H)。
製造例２１(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例１７記載の手順に従って製造例１２の標記生成物から得た(６４％)。
δ(CDCl3): 1.78 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.10 (bs, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.62 (m, 1H)。
製造例２２(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例１４記載の手順に従って、製造例１３の標記生成物から得た(５５％)。
δ(DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.81 (bs, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.85 (bs, 1H), 8.63 (d, 2H)。
製造例２３(スキーム７)
５−メチル−４−(チエン−２−イルカルボニル)イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
製造例１記載の実験手順に従って、１−チオフェン−２−イル−ブタン−１,３−ジオン(Gash, V. W.; Can J. Chem., 1967, 45, 2109-12)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから固体として(５０％)得た。
δ(CDCl3): 1.15 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20-7.70 (m, 3H)。
製造例２４(スキーム４)
３−メチル−４−チエン−２−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例２３の標記化合物から固体として(５７％)得た。
δ(CDCl3): 2.78 (s, 3H), 7.18-7.59 (m, 3H), 9.62 (s, 1H)。
製造例２５(スキーム４)
６−エチル−３−メチル−４−チエン−２−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例２４の標記化合物から得た(８３％)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.18-7.59 (m, 3H)。
製造例２６(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例１４記載の手順に従って、製造例２５の標記生成物から得た(５０％)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.10-7.41 (m, 3H)。
製造例２７(スキーム７)
４−(４−フルオロベンゾイル)−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
製造例１記載の実験手順に従って、１−(４−フルオロフェニル)ブタン−１,３−ジオン(Joshi, K. C.; Pathak, V. N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから得た(９５％)。
δ(CDCl3): 1.1 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.80 (m, 2H)。
製造例２８(スキーム４)
４−(４−フルオロフェニル)−３−メチルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例２７の標記化合物から得た(８７％)。
δ(CDCl3): 2.55 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (m, 2H)。
製造例２９(スキーム４)
６−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−３−メチルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(５.３mL)中の製造例２８の標記化合物(０.４９ｇ、２.０mmol)および無水炭酸カリウム(０.５５ｇ、４.０mmol)の懸濁液に、臭化エチル(０.４４ｇ、４.０３mmol)を加え、生成した混合物を１１０℃で４０分間加熱した。次いで、氷水を加え(３０mL)、生成した沈澱を濾過により集めて標記化合物(０.４７ｇ、８６％)を黄色固体として得た。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)。
製造例３０(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−ニトロピリダジン−３(２Ｈ)−オン
酢酸(７.３mL)、水(７.３mL)および硝酸(２.５mL)から成る混合物中の製造例２９の標記化合物(０.５ｇ、１.８３mmol)の攪拌懸濁液に、硝酸アンモニウムセリウム(６.０ｇ、１１mmol)を４０分間かけて分割して加えた。氷冷水を加えることにより粗沈澱物が生じ、これを濾過し、冷水で洗浄することにより、標記生成物を得た(４５％収率)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.48 (m, 2H)。
製造例３１(スキーム７)
４−(３−フルオロベンゾイル)−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
製造例１記載の実験手順に従って、１−(３−フルオロフェニル)ブタン−１,３−ジオン(Joshi, K. C.; Pathak, V. N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから得た(７９％)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30 (m, 4H)。
製造例３２(スキーム４)
４−(３−フルオロフェニル)−３−メチルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例３記載の実験手順に従って、製造例３１の標記化合物から得た(８１％)。
δ(CDCl3): 2.60 (s, 3H), 7.3 (m, 4H), 9.90 (s, 1H)。
製造例３３(スキーム４)
６−エチル−４−(３−フルオロフェニル)−３−メチルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例３２からの標記化合物から得た(８４％)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (m, 1H)。
製造例３４(スキーム４)
６−(シクロプロピルメチル)−４−(３−フルオロフェニル)−３−メチルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例３２からの標記化合物およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(３７％)。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
δ(CDCl3): 0.52 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.55 (m, 1H)。
製造例３５(スキーム４)
４−(３−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
３０mLの乾燥ＴＨＦ中の製造例３２の標記化合物(２.０ｇ、８.１６mmol)の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(２.１６ｇ、８.２４mmol)およびイソプロパノール(０.６８mL、８.９７mmol)を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでジエチルアザジカルボキシレート(１.３mL、８.２４mmol)を滴下した。最終混合物をそのまま室温まで温め、２４時間攪拌した。最後に溶媒を除去し、最終生成物をカラムクロマトグラフィーにより収率３７％で単離した。
δ(CDCl3): 1.38 (d, 6H), 2.58 (s,3H), 5.41 (h, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.52 (m, 1H)。
製造例３６(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−ニトロピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例３０記載の実験手順に従って、製造例３３の標記生成物から得た(４０％)。
δ(CDCl3): 1.50 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.46 (m, 1H)。
製造例３７(スキーム２)
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(３−フルオロフェニル)−４−ニトロピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例３０記載の実験手順に従って、製造例３４の標記化合物から得た(２３％)。
δ(CDCl3): 0.54 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.45 (m, 1H)。
製造例３８(スキーム２)
５−アセチル−６−(３−フルオロフェニル)−２−イソプロピル−４−ニトロピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例３０記載の実験手順に従って、製造例３５の標記化合物から得た(４０％)。
δ(CDCl3): 1.44 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 5.45 (h, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.50 (m, 1H)。
製造例３９(スキーム４)
４−(３−クロロフェニル)−６−(シクロプロピルメチル)−３−メチルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、４−(３−クロロフェニル)−３−メチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン(Dal Piaz, V et al. J. Med. Chem., 1997, 40, 1417)およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(９７％)。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS: m/z 316 (M+1)+。
製造例４０(スキーム２)
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−４−ニトロピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例３０記載の実験手順に従って、製造例３９の標記化合物から得た(２１％)。
LRMS: m/z 348 (M+1)+。
製造例４１(スキーム７)
４−［エトキシ(オキソ)アセチル］−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
１００mLの乾燥エタノール中のナトリウムメトキシド(１０.５ｇ、０.１５mol)の充分に攪拌した溶液に、ジエチルオキサレート(２１mL、０.１５mol)を滴下し、混合物を４５℃に温めた。次いで、乾燥アセトン(４５mL、０.６０mol)を加え、３０分後、最終混合物を３時間還流させ、室温で一晩攪拌した。最後に溶媒を除去し、１００mLの新しい乾燥エタノールを加えた。混合物を０℃に冷却し、乾燥エタノール２５mL中のクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(２７.２ｇ、０.１８mol)の溶液を滴下した。次いで、それを０℃で３０分間および室温で３日間攪拌した。最後に溶媒を除去し、かくして得た粗生成物を酢酸エチルおよび水間に分配した。それを乾燥し、溶媒を除去することにより、オレンジ色油状物として目的生成物を得た(９０％)。
δ(CDCl3): 1.39 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 4.40 (m, 4H)。
製造例４２(スキーム５)
３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−４−カルボン酸エチル
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例４１の標記化合物から固体として(５７％)得た。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 6.30 (s, 1H)。
製造例４３(スキーム５)
６−エチル−３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−４−カルボン酸エチル
製造例５記載の実験手順に従って、製造例４２の標記化合物から得た(９０％)。
δ(CDCl3): 1.42 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.48 (q, 2H)。
製造例４４(スキーム６)
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
製造例１４記載の手順に従って、製造例４３の標記生成物から得た(９８％)。
δ(CDCl3): 1.38 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.50 (bs, 2H)。
製造例４５(スキーム６)
４−アセチル−５−［(３−クロロフェニル)アミノ］−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
乾燥ジクロロメタン(２５mL)中の製造例４４の標記化合物(５０６mg、２.０mmol)、３−クロロフェニルボロン酸(６２６mg、４.０mmol)、無水酢酸銅(５４０mg、３.０mmol)、トリエチルアミン(０.５６mL、４.０mmol)および活性化分子ふるい(１.６ｇ、４Å)から成る混合物を、室温で４８時間、曝気下で攪拌した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成した残さを酢酸エチルから再結晶化した(２０２mg、６４％収率)。
δ(CDCl3): 1.38 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.42 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (s, 1H)。
製造例４６(スキーム５)
６−エチル−３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−４−カルボン酸
２：１メタノール／ＴＨＦ混合物９０mL中の製造例４３の標記化合物(２.７３ｇ、１１mmol)の攪拌溶液に、水６mL中の水酸化リチウム(１.８７ｇ、４５mmol)の溶液を滴下した。最終混合物を室温で５時間攪拌し、次いで水で希釈し、２ＮのＨＣｌにより酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を除去することにより、標記生成物を得た(８９％)。
δ(DMSO-d3): 1.35 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.15 (q, 2H)。
製造例４７(スキーム５)
４−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−６−エチル−３−メチルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
１,２−ジクロロベンゼン１０mL中のＰＰＳＥ(６ｇ)の１００℃予熱懸濁液に、１,２−ジクロロベンゼン１０mL中の２−アミノフェノール(０.４８ｇ、４.４mmol)の溶液を加え、混合物を暫くの間攪拌した。次いで、製造例４６の標記化合物(１.０８ｇ、４.８４mmol)を分割して加え、混合物を一晩還流させた。次いで、それを放冷し、激しく攪拌しながら氷水へ注いだ。それを炭酸カリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を単離した(４４％)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.82 (m, 1H)。
製造例４８(スキーム１)
５−アセチル−４−アミノ−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例１４記載の手順に従って、製造例４７の標記生成物から得た(９８％)。
製造例４９
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４００ml)中の６−エチル−３−メチル−４−フェニルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al. J. Med. Chem., 1997, 40, 1417)(２.０ｇ、７.８３mmol)および１０％パラジウム・炭素(４００mg)から成る混合物を、水素下室温および２バールで３時間振とうした。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物を得た(１.９７ｇ、９８％収率)。
m.p.150.8-152.7℃。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.78 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45 (s, 5H)。
製造例５０
５−アセチル−４−アミノ−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例１７記載の手順に従って、製造例２４の標記化合物から得た(７８％)。
δ(CDCl3): 2.00 (s, 3H), 7.07-7.50 (m, 3H)。
製造例５１
５−アセチル−４−アミノ−２−シクロプロピルメチル−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例５記載の手順に従って、製造例５０の標記化合物およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(６０％)。
δ(CDCl3): 0.42-0.62 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 7.04-7.50 (m, 3H)。
製造例５２
５−メチル−４−(チエン−３−イルカルボニル)イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
製造例１記載の実験手順に従って、１−チオフェン−３−イル−ブタン−１,３−ジオン(Harris, J; Levine, H; J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3360)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから固体(７０％)として得た。
δ(CDCl3): 1.17 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.36-7.70 (m, 3H)。
製造例５３
３−メチル−４−チエン−３−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例５２の標記化合物から固体(７８％)として得た。
δ(CDCl3): 2.60 (s, 3H), 7.36-8.00 (m, 3H), 12.62 (s, 1H)。
製造例５４
６−エチル−３−メチル−４−チエン−３−イルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例５３の標記化合物から得た(７１％)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.30-7.62 (m, 3H)。
製造例５５
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例１４記載の手順に従って、製造例５４の標記生成物から得た(８４％)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.17-7.48 (m, 3H)。
製造例５６
６−エチル−４−フェニル−３−スチリル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
メタノール(２ml)中のナトリウムメトキシド(１０８mg、１.９６mmol)の新たに調製した溶液に、乾燥メタノール(２ml)中の６−エチル−３−メチル−４−フェニル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン(５００mg、１.９６mmol)(Dal Piaz, V.; Giovannoni, M. P.; Castellana, C.; et al, J. Med. Chem.1997, 40, 1417-1421)の溶液を加え、混合物を暫くの間攪拌した。次いで、ベンズアルデヒド(０.４０ml、３.９２mmol)を滴下し、最終混合物を２時間還流させた。生成した懸濁液を放冷し、最終生成物(５１４mg、７６％収率)を濾過により集めた。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.68 (m, 6H)。
製造例５７
６−エチル−４−フェニル−３−(２−チオフェン−３−イル−ビニル)−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例５６記載の手順に従って、６−エチル−３−メチル−４−フェニル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン(５００mg、１.９６mmol)(Dal Piaz, V.; Giovannoni, M. P.; Castellana, C.; et al, J. Med. Chem.1997, 40, 1417-1421)およびチオフェン−３−カルボアルデヒドから得た(７５％)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 6H)。
製造例５８
４−アミノ−２−エチル−６−フェニル−５−(３−フェニルプロピオニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(１００ml)中の製造例５６の標記化合物(５１４mg、１.５０mmol)および１０％パラジウム・炭素(１００mg)から成る混合物を、水素下、室温および２バールで一晩振とうした。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物を得た(４８７mg、９５％収率)。
ｍ.ｐ.１１５.１〜１１６.１℃。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.45 (m, 5H)。
製造例５９
４−アミノ−２−エチル−６−フェニル−５−(３−チエン−３−イルプロパノイル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例５８記載の手順に従って、製造例５７の標記生成物から得た(６７％)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.30 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.54-6.62 (m, 2H), 7.08-7.58 (m, 7H)。
製造例６０
４−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
製造例１記載の実験手順に従って、１−ベンゾフラン−２−イル−ブタン−１,３−ジオン(Richard, F.; Carreyre, H.; Coustard, J. M.; Bachmann, C.; Perot, G., Tetrahedron 1998, 54(49), 14757-14766)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから固体(８０％)として得た。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.16-7.80 (m, 5H)。
製造例６１
４−ベンゾフラン−２−イル−３−メチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例６０の標記化合物から固体(６５％)として得た。
δ(CDCl3): 2.99 (s, 3H), 7.29-7.49 (m, 3H), 7.70-7080 (m, 2H)。
製造例６２
４−ベンゾフラン−２−イル−６−エチル−３−メチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例６１の標記化合物から得た(６７％)。
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.27-7.76 (m, 5H)。
製造例６３
５−アセチル−４−アミノ−６−ベンゾフラン−２−イル−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例１７記載の手順に従って、製造例６２の標記生成物から得た(９０％)。
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.99 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.27-7.72 (m, 6H)。
製造例６４
６−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−３−メチルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例２８の標記化合物およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(４６％)。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
δ(CDCl3): 0.54 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.57 (dd, 2H)。
製造例６５
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−ニトロピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例３０記載の実験手順に従って、製造例６４の標記生成物から得た(３７％)。
δ(CDCl3): 0.46 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.45 (m, 2H)。
製造例６６
４−ニトロ−［２,７］ナフチリジン−１−オール
９８％硫酸(２ml)中の２Ｈ−［２,７］ナフチリジン−１−オン(３００mg、２.０５mmol)(Baldwin, J. J.; Mensler, K.; Ponticello, G. S, J. Org. Chem, 1978, 43(25), 4878-80)の攪拌溶液に、６０％硝酸(０.３０ml)を滴下し、混合物を３時間にわたって８５℃まで温めた。氷冷水を加え、ｐＨ７に塩基性化することにより沈澱物が生じ、これを濾過し、エチルエーテルで洗浄することにより標記生成物を黄色固体(８７％)として得た。
δ(DMSO-d6): 8.23 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.18 (d, 1H)。
製造例６７
４−アミノ−［２,７］ナフチリジン−１−オール
メタノール(１５ml)中の製造例６６の標記化合物(１００mg、０.５２mmol)およびラネーニッケル(１０mg)から成る混合物を、水素下、室温および１気圧で一晩振とうした。次いで、触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物を得た(１００％)。
LRMS: m/Z 162 (M+1)+
製造例６８
４−(４−メトキシ−ベンゾイル)−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
製造例１記載の実験手順に従って、１−(４−メトキシ−フェニル)−ブタン−１,３−ジオン(Popic, V. V. et al., Synthesis 1991(3), 195)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから黄色固体(６３％)として得た。最終生成物を、カラムクロマトグラフィー(ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１〜１：１)により精製した。
δ(CDCl3): 1.18 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H)。
製造例６９
４−(４−メトキシ−フェニル)−３−メチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例６８の標記化合物から白色固体(９１％)として得た。
δ(DMSO-d6): 2.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.56 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 258 (M+1)+。
製造例７０
６−エチル−４−(４−メトキシフェニル)−３−メチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例５記載の実験手順に従って、製造例６９からの標記化合物から黄色固体(７９％)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 286 (M+1)+。
製造例７１
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−(４−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例１４記載の手順に従って、製造例７０の標記生成物から得た(８４％)。
δ(DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.35 (d, 2H)。
製造例７２
４−(３−メトキシ−ベンゾイル)−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、製造例１記載の手順に従って、１−(３−メトキシ−フェニル)−ブタン−１,３−ジオン(Popic, V. V. et al., Synthesis 1991(3), 195)から合成された(７６％)。
δ(DMSO-d6): 1.00 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 1H)。
製造例７３
４−(３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例７２の標記化合物から固体(６９％)として得た。
δ(DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 12.75 (s, NH)。
製造例７４
６−エチル−４−(３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例５記載の実験手順を用いて、製造例７３の標記化合物から固体(８０％)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.45 (t, 1H)。
製造例７５
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−(３−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例１４記載の実験手順を用いて、製造例７４の標記化合物から固体(７２％)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.78 (bs, 2H, NH2)。
製造例７６
５−メチル−４−(４−メチル−ベンゾイル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、製造例１記載の手順に従って、１−ｐ−トリル−ブタン−１,３−ジオン(Popic, V. V. et al., Synthesis 1991(3), 195)から合成された(８３％)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.70 (d, 2H)。
製造例７７
３−メチル−４−ｐ−トリル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例７６の標記化合物から固体(３８％)として得た。
δ(CDCl3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)。
製造例７８
６−エチル−３−メチル−４−ｐ−トリル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例５記載の実験手順を用いて、製造例７７の標記化合物から固体(８９％)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.45 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 270 (M+1)+。
保持時間：９.６０分。
製造例７９
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−ｐ−トリル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例１４記載の実験手順を用いて、製造例７８の標記化合物から固体(９１％)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 272 (M+1)+。
保持時間：９.２７分。
製造例８０
５−メチル−４−(３−メチル−ベンゾイル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、製造例１記載の手順に従って、１−ｍ−トリル−ブタン−１,３−ジオン(Popic, V. V. et al., Synthesis 1991(3), 195)から合成された(７３％)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.58 (m, 1H)。
製造例８１
３−メチル−４−ｍ−トリル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例８０の標記化合物から固体(７３％)として得た。
δ(CDCl3): 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.30-7.50 (m, 4H), 10.05 (bs, 1H, NH)。
製造例８２
６−エチル−３−メチル−４−ｍ−トリル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例５記載の実験手順を用いて、製造例８１の標記化合物から固体(８８％)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30-7.50 (m, 4H)。
製造例８３
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−ｍ−トリル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例１４記載の実験手順を用いて、製造例８２の標記化合物から固体(８０％)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H)。
LRMS (m/z): 272 (M+1)+。
保持時間：９.２５分。
製造例８４
４−(３−オキソ−ブチリル)−安息香酸メチルエステル
トルエン／ジメトキシエタン(７５mL／２５mL)から成る混合物中のジメチルテレフタレート(１０ｇ、５１.５mmol)およびアセトン(４.１５mL、５６.６mmol)の溶液を、アルゴン下、乾燥トルエン(２５mL)中の６０％ＮａＨ(２.６８ｇ、６６.９mmol)の懸濁液に加えた。混合物を４時間１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２５mLの水を加えた。ｐＨを２ＮのＨＣｌで３〜４に調節し、混合物を水(３００mL)中に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(３×１５０mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させることにより黄色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１〜７：３)により精製して、標記化合物(２.７８ｇ、２５％収率)を黄色固体として得た。
δ(CDCl3): 2.25 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 221 (M+1)+。
保持時間：９.４２分。
製造例８５
４−(４−メトキシカルボニル−ベンゾイル)−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、製造例１記載の手順に従って製造例８４の標記化合物から合成された(６４％)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.15 (d, 2H)。
製造例８６
４−(３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−４−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例８５の標記化合物から固体(９１％)として得た。
δ(CDCl3): 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 9.85 (bs, 1H, NH)。
製造例８７
４−(６−エチル−３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−４−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例５記載の実験手順を用いて、製造例８６の標記化合物から固体(７０％)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 2H)。
製造例８８
４−(４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例１４記載の実験手順を用いて、製造例８７の標記化合物から固体(９７％)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.14 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 316 (M+1)+。
保持時間：８.８０分。
製造例８９
３−(３−オキソ−ブチリル)−安息香酸メチルエステル
トルエン／ジメトキシエタン(９０mL／３０mL)から成る混合物中のジメチルイソフタレート(１２ｇ、６１.８５mmol)およびアセトン(５mL、６８mmol)の溶液を、アルゴン下、乾燥トルエン(３０mL)中の６０％ＮａＨ(２.９７ｇ、７４.２３mmol)の懸濁液に加えた。混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２５mLの水を加えた。混合物を水(２５０mL)中に注ぎ、ｐＨを２ＮのＨＣｌで３〜４に調節した。水性混合物を酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて黄色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１〜８：２)で精製することにより、黄色固体として標記化合物(１.７８ｇ、１１％収率)を得た。
δ(CDCl3): 2.23 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.51 (s, 1H)。
LRMS (m/z): 221 (M+1)+。
保持時間：９.３２分。
製造例９０
４−(３−メトキシカルボニル−ベンゾイル)−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、製造例１記載の手順に従って製造例８９の標記化合物から合成された(６２％)。
LRMS (m/z): 318 (M+1)+。
保持時間：９.０７分。
製造例９１
３−(３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−４−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例３記載の実験手順を用いて、製造例９０の標記化合物から固体(８０％)として得た。
LRMS (m/z): 286 (M+1)+。
保持時間：７.７３分。
製造例９２
３−(６−エチル−３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−４−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例５記載の実験手順を用いて、製造例９１の標記化合物から固体(９９％)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.25 (s, 1H)。
LRMS (m/z): 314 (M+1)+。
保持時間：９.０２分。
製造例９３
３−(４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例１４記載の実験手順を用いて、製造例９２の標記化合物から固体(９８％)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45-7.70 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 8.18 (s, 1H)。
LRMS (m/z): 316 (M+1)+。
保持時間：８.６８分。
製造例９４
(３−メチル−７−オキソ−４−フェニル−７Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−６−イル)−酢酸メチルエステル
製造例５記載の実験手順に従って、３−メチル−４−フェニルイソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７(６Ｈ)−オン(Renzi, G.; Pinzauti, S., Il Farmaco Ed. Sci.1969, 24, 885-889)およびブロモ酢酸メチルから白色固体(８９％)として得た。
δ(CDCl3): 2.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.57 (m, 5H)。
製造例９５
(４−アセチル−５−アミノ−６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル)−酢酸メチルエステル
製造例１４記載の実験手順を用いて、製造例９４の標記化合物から白色固体(９９％)として得た。
δ(CDCl3): 1.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.42 (m, 5H)。
製造例９６
６−シクロプロピルメチル−３−メチル−４−フェニル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例５記載の実験手順に従って、３−メチル−４−フェニル−６Ｈ−イソオキサゾロ［３,４−ｄ］ピリダジン−７−オン(Dal Piaz, V.et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417)およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(９１％)。
δ(CDCl3): 0.50 (m, 4H), 1.4 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.50 (m, 5H)。
製造例９７
５−アセチル−２−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３０記載の実験手順に従って、製造例９６の標記化合物から得た(１５.４％)。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ８：１)により精製した。
δ(CDCl3): 0.50 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.50 (m, 5H)。
製造例９８
５−ニトロキノリン−８−カルボン(carboxilic)酸メチルエステル
ＤＭＦ(６mL)中の５−ニトロキノリン−８−カルボン酸(Breckenridge, J. G. Et al., Canadian J. of Research Sect. B, 1947, 25, 49)３００mg(１.３５mmol)の攪拌溶液に、５４６mg(３.８５０mmol)のヨードメタンおよび１９０mg(１.３７５mmol)の炭酸カリウムを加えた。生成した混合物を室温で１時間攪拌した。水(１０mL)を加え、生成物を濾過により集めた。残さを水で洗浄し、乾燥することにより、標記化合物を得た(２５０mg、７８.４％)。
LRMS: m/Z 233 (M+1)+
δ(CDCl3): 4.05 (s, 3H), 7.70 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.15 (m, 1H)。
製造例９９
５−アミノキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
エタノール(５mL)中の製造例９８の標記化合物(１００mg、０.４３１mmol)および１０％パラジウム・炭素(４６mg)から成る混合物を、水素下、室温および１バールで１５分間振とうした。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物を得た(８４mg、９６％)。
LRMS: m/Z 203(M+1)+
実施例
下表において、頭字語は以下の意味を有するものとして使用されている。
Figure 0004679154
さらに、表に描かれた基Ｒ３またはＲ５の式において、記号Ｘは、原子を表すものではなく、基の結合点を表すのに使用されているに過ぎない。
Figure 0004679154
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Figure 0004679154
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Figure 0004679154
Figure 0004679154
Figure 0004679154
Figure 0004679154
Figure 0004679154
実施例１(スキーム１)
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
乾燥ジクロロメタン(２５mL)中の製造例１４の標記化合物(５２０mg、２.０mmol)、３−フルオロフェニルボロン酸(５６０mg、４.０mmol)、無水酢酸銅(５４０mg、３.０mmol)、トリエチルアミン(０.５６mL、４.０mmol)および活性化分子ふるい(１.６ｇ、４Å)から成る混合物を、室温で４８時間、曝気下で攪拌した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた残さを酢酸エチルから再結晶化した(２０２mg、３０％収率)。
m.p. 196.6-197.7℃。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.68 (bs, 2H)。
実施例２(スキーム１)
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１４の標記化合物および３−クロロフェニルボロン酸から固体(２７％)として得た。
m.p. 180.2-180.8℃。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.67 (bs, 2H)。
実施例３(スキーム１)
５−アセチル−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１４の標記化合物および３,５−ジクロロフェニルボロン酸から固体(３０％)として得た。
m.p. 219.9-220.4℃。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.60 (bs, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.72 (bs, 2H)。
実施例４〜９(スキーム１)
４．５−アセチル−２−エチル−４−(１−ナフチルアミノ)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
５．４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸メチル
６．５−アセチル−２−エチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
７．５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
８．５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
９．３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル
実施例１の手順に従って、製造例１４の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２に要約する。
Figure 0004679154
実施例１０〜１４(スキーム１)
１０．５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１１．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１２．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１３．５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１４．３−｛［５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
実施例１の手順に従って、製造例１７の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表３に要約する。
Figure 0004679154
実施例１５〜１８(スキーム１)
１５．４−｛［５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝安息香酸メチル
１６．５−アセチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１７．５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１８．５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例２０の標記化合物および４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表４に要約する。
Figure 0004679154
実施例１９(スキーム１)
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１５の標記化合物および３−クロロフェニルボロン酸から固体(２７％)として得た。
LRMS: m/z 369 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.82 (m, 3H), 8.42 (d, 1H)。
実施例２０(スキーム１)
３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
実施例１の手順に従って、製造例１５の標記化合物および３−シアノフェニルボロン酸から固体(５３％)として得た。
δ(DMSO-d3): 1.37 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.92 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.89 (s, 1H)。
実施例２１(スキーム１)
５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１５の標記化合物および４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸から固体(１３％)として得た。
LRMS: m/Z 364 (M+1)+。
保持時間：４.９分。
実施例２２(スキーム１)
３−｛［５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
実施例１の手順に従って、製造例１８の標記化合物および３−シアノフェニルボロン酸から固体(４０％)として得た。
m.p. 168.1-169.6℃.
δ(CD3OD): 0.49 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.92 (m, 32H), 8.44 (m, 1H)。
実施例２３〜２５(スキーム１)
２３．５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
２４．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
２５．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１８の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表５に要約する。
Figure 0004679154
実施例２６(スキーム１)
３−｛［５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
実施例１の手順に従って、製造例２１の標記化合物および３−シアノフェニルボロン酸から固体(２６％)として得た。
m.p. 194.3-195.0℃。
δ(CD3OD): 2.10 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.92 (m, 2H), 8.46 (d, 1H)。
実施例２７(スキーム１)
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例２１の標記化合物および３−クロロフェニルボロン酸から固体(２２％)として得た。
LRMS: m/Z 385(M+1)+。
保持時間：６.０分。
実施例２８〜２９(スキーム１)
２８．５−アセチル−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
２９．５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例２１の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表６に要約する。
Figure 0004679154
実施例３０(スキーム１)
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１６の標記化合物および３−フルオロフェニルボロン酸から固体(１５％)として得た。
m.p. 195.1-195.9℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.58 (d, 2H), 9.24 (s, 1H)。
実施例３１(スキーム１)
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１６の標記化合物および３−クロロフェニルボロン酸から固体(６８％)として得た。
m.p. 176.4-177.0℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.01 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 9.24 (s, 1H)。
実施例３２(スキーム１)
５−アセチル−２−エチル−４−(１−ナフチルアミノ)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１６の標記化合物およびナフタレン−１−ボロン酸から固体(５３％)として得た。
m.p. 177.6-179.3℃。
δ(DMSO-d6, 75℃): 1.37 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.89 (s, 1H)。
実施例３３(スキーム１)
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１６の標記化合物および２−メチルフェニルボロン酸から固体(１７％)として得た。
m.p. 187.8-189.4℃。
δ(CD3OD): 1.42 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.54 (m, 2H)。
実施例３４〜４０(スキーム１)
３４．４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸メチル
３５．５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メトキシフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
３６．５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
３７．５−アセチル−２−エチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
３８．５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
３９．３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル
４０．５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１６の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表７に要約する。
Figure 0004679154
実施例４１(加水分解：スキーム無し)
４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸
３：２ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物４０mL中の実施例３４の標記生成物(０.３８ｇ、０.９７mmol)の攪拌溶液に、水４mL中の水酸化リチウム(０.２５ｇ、５.８８mmol)の溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。それを２ＮのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、それをジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去することにより、粗生成物を得、これを、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を１６％の収率で得た。
m.p. 251.6-252.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.60 (d, 2H), 9.38 (s, 1H)。
実施例４２〜４６(スキーム１)
４２．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
４３．５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
４４．３−｛［５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
４５．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
４６．５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１９の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表８に要約する。
Figure 0004679154
実施例４７〜５１(スキーム１)
４７．５−アセチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
４８．５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
４９．３−｛［５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
５０．５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
５１．５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例２２の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表９に要約する。
Figure 0004679154
実施例５２(スキーム１)
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例２６の標記化合物および３−クロロフェニルボロン酸から固体(２０％)として得た。
LRMS: m/Z 374 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.98 (m, 1H)。
実施例５３〜５５(スキーム１)
５３．５−アセチル−４−［ビス(３−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
５４．５−アセチル−４−［ビス−(４−メトキシカルボニルフェニル)−アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
５５．５−アセチル−４−｛ビス［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の実験手順に従って、製造例１４の標記化合物および過剰の対応するアリールボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１０に要約する。
Figure 0004679154
実施例５６〜５７(スキーム１)
５６．５−アセチル−４−［ビス(３−ニトロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
５７．５−アセチル−４−［ビス(３−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１記載の実験手順に従って、製造例１６の標記化合物および過剰の対応するアリールボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１１に要約する。
Figure 0004679154
実施例５８〜５９(スキーム１)
５８．５−アセチル−４−［ビス(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
５９．５−アセチル−４−［ビス(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１記載の実験手順に従って、製造例１７の標記化合物および過剰の対応するアリールボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１２に要約する。
Figure 0004679154
実施例６０(スキーム１)
５−アセチル−４−［ビス(４−メトキシカルボニルフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１記載の実験手順に従って、製造例２０の標記化合物および過剰の４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から標記化合物を合成した。
LRMS: m/Z 542 (M+1)+。
保持時間：８.０分。
実施例６１(スキーム１)
５−アセチル−４−［ビス(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１記載の実験手順に従って、製造例２１の標記化合物および過剰の３−クロロフェニルボロン酸から標記化合物を合成した。
LRMS: m/Z 495 (M+1)+。
保持時間：９.６分。
実施例６２(スキーム１)
５−アセチル−４−［ビス(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１記載の実験手順に従って、製造例１９の標記化合物および過剰の３−クロロフェニルボロン酸から標記化合物を合成した。
LRMS: m/Z 505 (M+1)+。
保持時間：１０.２分。
実施例６３(スキーム１)
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(１０mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)２００mg(０.７mmol)の攪拌溶液に、３−アミノピリジン(０.０９８mg、１.０４mmol)を分割して加えた。生成した混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９７：３)で精製することにより、標記化合物を得た(６０mg、２６％収率)。
m.p. 185.6-186.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.41 (m, 4H) 8.26 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.10 (s, 1H)。
実施例６４(スキーム２)
５−アセチル−４−［(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
５mlのＴＨＦ中の水素化ナトリウム５０mg(１.２５mmol)の攪拌懸濁液に、ＴＨＦ５ml中の１００mg(０.６２mmol)の４−アミノ−３,５−ジクロロピリジンを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌を続け、次いで０℃に冷却した。ＴＨＦ１０ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)１５０mg(０.５２mmol)を加えた。反応物を室温まで温め、１２時間攪拌を続行した。混合物を２ＮのＨＣｌによりｐＨ２に酸性化した。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥し、蒸発させた。生じた残さ(２１０mg)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル １：１)で精製することにより、標記化合物を得た(３５mg、１６.７％収率)。
m.p. 195.5-197.1℃。
δ(CDCl3): 1.40 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.45 (bs, 5H), 8.40 (s, 2H), 8.80 (s, 1H)。
実施例６５(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピラジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール４ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)７５mg(０.２６１mmol)の攪拌溶液に、３７mg(０.３９２mmol)のアミノピラジンを加えた。生じた混合物を室温で３日間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(１２mg、１３.６％収率)。
m.p. 228.9-229.7℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.93 (s, 1H)。
実施例６６(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール５ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)１００mg(０.３４８mmol)の攪拌溶液に、４３０mg(４.５２４mmol)の２−アミノピリミジンを加えた。生じた混合物を５０℃で５日間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(４２mg、３５.６％収率)。
m.p. 197.1-198.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.37 (m, 2H) 7.49 (m, 3H), 8.52 (m, 2H), 9.02 (s, 1H)。
実施例６７(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール５ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)１００mg(０.３４８mmol)の攪拌溶液に、７５mg(０.５２２mmol)の８−アミノキノリンを加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(１００mg、７４.６％収率)。
m.p. 179.2.1-180.3℃。
δ(CDCl3): 1.49 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 7H) 7.56 (m, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.55 (s, 1H)。
実施例６８(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−４−［(５−ニトロピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール４ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の溶液に、７７mg(０.５５６mmol)の２−アミノ−５−ニトロピリジンを加えた。生じた混合物を１２０℃で７時間、電子レンジ中で照射した。最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(３６mg、３４.３％収率)。
m.p. 200.3-201.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.49 (m, 3H), 8.41-8.45 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 10.34 (s, 1H)。
実施例６９(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インドール−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール４ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、５５mg(０.４１７mmol)の４−アミノインドールを加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(８３mg、７９.８％収率)。
m.p. 223.2-224.9℃。
δ(CDCl3): 1.27 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.66-6.67 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 4H), 8.76 (s, 1H), 11.20 (s, 1H)。
実施例７０〜７８(スキーム２)
７０．５−アセチル−４−(１,３−ベンゾチアゾール６−イルアミノ)−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
７１．５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チアントレン−１−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
７２．３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル
７３．５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
７４．５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
７５．５−アセチル−２−エチル−４−［(６−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
７６．５−アセチル−２−エチル−４−(２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
７７．４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル
７８．５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および対応するアニリンまたはアミノピリジンから標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１３に要約する。
Figure 0004679154
実施例７９(加水分解：スキーム無し)
３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］チオフェン−２−カルボン酸
実施例４１記載の実験手順に従って、実施例７２の標記化合物から標記化合物を合成した。
LRMS: m/Z383(M+1)+。
保持時間：８.５分。
実施例８０(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メチルシノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール４ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、６６mg(０.４１７mmol)の３−メチルシノリン−５−アミンを加えた。生じた混合物を室温で１日間攪拌した。最終生成物を濾過により集め、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／へキサン ２：１)で精製することにより、標記化合物を得た(６５mg、５８.６％収率)。
m.p. 235.4-237.7℃。
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.67-7.72 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.19 (s, 1H)。
実施例８１(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルキノリン−8−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール４ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、６６mg(０.４１７mmol)の２−メチルキノリン−８−アミンを加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物を得た(９７mg、９３.３％収率)。
m.p. 172.2-172.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.22 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 6H), 7.35 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)。
実施例８２(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール４ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、６０mg(０.４１７mmol)の５−アミノキノリンを加えた。生じた混合物を室温で４時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物を得た(８０mg、７４.８％収率)。
m.p. 219.9-221.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H) 7.34-7.38 (m, 4H),7.55-7.63 (m, 2H),7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.19 (s, 1H)。
実施例８３(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール４ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、５５mg(０.４１７mmol)の５−アミノインドールを加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物を得た(９７mg、９３.３％収率)。
m.p. 242.6-243.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.33 (bs, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.24-7.37 (m, 8H), 8.77 (s, 1H), 11.09 (s, 1H)。
実施例８４(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール４ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、６０mg(０.４１７mmol)の５−イソキノリンアミンを加えた。生じた混合物を室温で３日間攪拌した。最終生成物を濾過により集め、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／へキサン ７：３)で精製することにより、標記化合物を得た(２０mg、１２.４％収率)。
δ(DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H) 7.38 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。
実施例８５(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−４−［(６−メトキシキノリン−8−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール４ml中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、７３mg(０.４１７mmol)の８−アミノ−６−メトキシキノリンを加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物を得た(８８mg、７６.５％収率)。
m.p. 183.1-184.0℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.53-7.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.31 (s, 1H)。
実施例８６(スキーム２)
５−アセチル−４−［(５−ブロモキノリン−8−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４ml)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、８−アミノ−５−ブロモキノリン(４７mg、０.２０９mmol)を加えた。生じた混合物を室温で５日間攪拌し、５０℃で４日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ４：１)で精製することにより、標記化合物を得た(１６mg、２５％収率)。
m.p. 148.1-149.0℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 5H) 7.76 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.41 (s, 1H)。
実施例８７(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４ml)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、２−アミノ−４−メチルピリミジン(４６mg、０.４１７mmol)を加えた。生じた混合物を５０℃で５日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ２：１)で精製することにより、標記化合物を得た(１１mg、１１.３％収率)。
LRMS: m/Z350(M+1)+。
保持時間：７.４分。
実施例８８(スキーム２)
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−(３−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)およびピリジン−３−イルアミンから得た。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z369(M+1)+。
保持時間：８.２分。
実施例８９(スキーム２)
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−シクロプロピルメチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、製造例４０の標記化合物およびピリジン−３−イルアミンから得た。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 395(M+1)+。
保持時間：９.１分。
実施例９０(スキーム２)
５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、製造例３６の標記化合物およびピリジン−３−イルアミンから得た。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 353(M+1)+。
保持時間：７.４分。
実施例９１(スキーム２)
５−アセチル−６−(３−フルオロフェニル)−２−イソプロピル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、製造例３８の標記化合物およびピリジン−３−イルアミンから得た。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 367(M+1)+。
保持時間：８.３分。
実施例９２(スキーム２)
５−アセチル−２−シクロプロピルメチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、製造例３７の標記化合物およびピリジン−３−イルアミンから得た。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 379(M+1)+。
保持時間：８.４分。
実施例９３(スキーム２)
５−アセチル−６−(４−フルオロフェニル)−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、製造例３０の標記化合物およびピリジン−３−イルアミンから得た。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 353(M+1)+。
保持時間：７.４分。
実施例９４
５−アセチル−６−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
窒素下１０mLの乾燥トルエンに、トリメチルアルミニウム(トルエン中の２Ｍ溶液１.０５mL)を加え、溶液を０℃に冷却した。次いで、１,２−ジアミノベンゼン(６８mg、０.６３mmol)を分割して加え、混合物を０℃で３０分間および１５℃で１時間攪拌した。次いで、製造例４５の標記生成物(１５０mg、０.４２mmol)を一度で加え、最終混合物を１.５時間還流させた。次いで、それをそのまま室温まで温め、水およびメタノールを注意深く加えた。かくして形成された白色沈澱を濾過し、母液を２ＮのＨＣｌで中和し、溶媒を除去した。最後に、残さを水およびジクロロメタン間に分配し、有機層をブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を除去して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS: m/Z 408(M+1)+。
保持時間：８.０分。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)。
実施例９５〜９６(スキーム１)
９５．５−アセチル−６−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−(３−クロロフェニルアミノ)−２−エチル−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
９６．５−アセチル−６−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−(３−フルオロフェニルアミノ)−２−エチル−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例４８の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１４に要約する。
Figure 0004679154
実施例９７〜９８(スキーム１)
９７．５−アセチル−６−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−［ビス−(３−クロロフェニル)−アミノ］−２−エチル−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
９８．５−アセチル−６−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−［ビス−(３−フルオロフェニル)−アミノ］−２−エチル−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１記載の実験手順に従って、製造例４８の標記化合物および過剰の対応するアリールボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１５に要約する。
Figure 0004679154
実施例９９〜１００
９９．５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１００．５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例４８の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１６に要約する。
Figure 0004679154
実施例１０１
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
アルゴン下、乾燥ジオキサン中の製造例４９の標記化合物(２.２ｇ、８.５６mmol)、４−ブロモイソキノリン(２.１４ｇ、１０.３mmol)、無水ヨウ化銅(１７０mg、０.８９mmol)、Ｎ,Ｎ'−ジメチレンジアミン(０.１８５ml、０.８９mmol)および炭酸カリウム(１.７３ｇ、１２.５mmol)から成る混合物を、密閉管中において１３０℃で２４時間攪拌した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン−酢酸エチル)で精製することにより、標記生成物を得た(４５０mg、１４％収率)。
m.p. 215.9-216.5℃。
δ(CDCl3): 1.43 (s, 3H), 1.48 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), 9.16 (s, 1H)。
実施例１０２〜１０３
１０２．５−アセチル−２−エチル−４−(１,６−ナフチリジン−８−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１０３．５−アセチル−２−エチル−４−［(５−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例４９の標記化合物および対応する臭化物から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１７に要約する。
Figure 0004679154
 ＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１０４
５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例１６の標記化合物および３−ブロモピリジンから黄色固体(６９％)として得た。
LRMS: m/Z 336 (M+1)+。
保持時間：６分＊。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 8.42 (m, 3H), 8.68 (m, 2H)。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１０５
５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例１６の標記化合物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから固体(３１％)として得た。
m.p. 207.8-208.9℃。
δ(DMSO-d3): 1.33 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 8.57 (m, 2H), 8.82 (m, 1H)。
実施例１０６〜１０７
１０６．５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１０７．５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例１６の標記化合物および対応する臭化物から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１８に要約する。
Figure 0004679154
実施例１０８
５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例１４の標記化合物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから固体(２１％)として得た。
m.p. 194.7-195.4℃。
δ(DMSO-d3): 1.35 (t, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.87 (s, 1H)。
実施例１０９〜１１０
１０９．５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１１０．５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例１４の標記化合物および対応する臭化物から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１９に要約する。
Figure 0004679154
 ＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１１１
５−アセチル−２−エチル−４−(キノリン−５−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例２６の標記化合物およびキノリン−５−ボロン酸から固体(５０％)として得た。
m.p. 214.2-215.0℃。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.42 (m, 1H), 9.00 (m, 1H。
実施例１１２〜１１４
１１２．５−アセチル−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１１３．４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−チエン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル
１１４．５−アセチル−２−エチル−６−チエン−２−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例２６の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２０に要約する。
Figure 0004679154
実施例１１５
５−アセチル−４−(ビス(４−シアノフェニル)アミノ)−２−エチル−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１記載の実験手順に従って、製造例２６の標記化合物および過剰の４−シアノフェニルボロン酸から固体として得た。
LRMS: m/Z 466 (M+1)+。
保持時間：９.９分。
実施例１１６〜１１７
１１６．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１１７．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例５１の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２１に要約する。
Figure 0004679154
 ＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１１８
５−アセチル−２−エチル−４−(キノリン−５−イルアミノ)−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例５５の標記化合物およびキノリン−５−ボロン酸から固体(５２％)として得た。
m.p. 186.6-187.3℃。
δ(CDCl3): 1.45 (s, 3H), 1.51 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.99 (m, 1H)。
実施例１１９〜１２２
１１９．５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１２０．５−アセチル−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１２１．４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−チエン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル
１２２．５−アセチル−２−エチル−６−チエン−３−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例５５の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２２に要約する。
Figure 0004679154
実施例１２３
２−エチル−６−フェニル−５−(３−フェニルプロパノイル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例５８の標記化合物およびキノリン−５−ボロン酸から固体(５０％)として得た。
m.p. 164.0-165.8℃。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 1.79 (t, 2H), 2.01 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.42 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.32 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.46 (m,1H), 9.00 (m, 1H)。
実施例１２４〜１２５
１２４．２−エチル−６−フェニル−５−(３−フェニルプロパノイル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１２５．２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−フェニル−５−(３−フェニルプロパノイル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例５８の標記化合物および対応する臭化物から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２３に要約する。
Figure 0004679154
 ＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１２６〜１２７
１２６．２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)−５−(３−チエン−３−イルプロパノイル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１２７．２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−５−(３−チエン−３−イルプロパノイル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例５９の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２４に要約する。
Figure 0004679154
 ＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１２８
５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−(１Ｈ−イミダゾ［４,５−b］ピリジン−２−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例９４記載の実験手順に従って、製造例４５の標記化合物および２,３−ジアミノピリジン酸から固体(７％)として得た。
LRMS: m/Z 409 (M+1)+。
保持時間：６.３分。
実施例１２９
５−アセチル−６−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例９４記載の実験手順に従って、製造例４５の標記化合物および２−アミノベンゼンチオールから固体(２２％)として得た。
LRMS: m/Z 425 (M+1)+。
保持時間：１０.５分。
実施例１３０
５−アセチル−６−(１−ベンゾフラン−２−イル)−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例６３の標記化合物および３−クロロフェニルボロン酸から固体(３１％)として得た。
LRMS: m/Z 408 (M+1)+。
保持時間：１０.２分。
実施例１３１
５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１記載の手順に従って、製造例１４の標記化合物および３−ピリジンボロン酸から固体として得た。
LRMS: m/Z 334 (M+1)+。
保持時間：４.９分。
実施例１３２
４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸
実施例４１の手順に従って、実施例５の標記化合物から固体として得た。
LRMS: m/Z 379 (M+1)+。
保持時間：６.１分。
実施例１３３
５−アセチル−２−エチル−４−［(１−オキシドピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
ジクロロメタン(２ml)中の５０〜５５％ｍ−クロロ過安息香酸(１３０mg、０.３８mmol前後)の攪拌溶液に、ジクロロメタン(２ml)中の実施例６３の標記生成物(１２６mg、０.３８mmol)の溶液を滴下し、生成した混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、それをジクロロメタンで希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム溶液へ注いだ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインでさらに洗浄した。次いで、それを乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 351 (M+1)+。
保持時間：６.９分。
実施例１３４
３−(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ)安息香酸エチル
実施例１記載の手順に従って、製造例１６の標記化合物および３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸から固体(６７％)として得た。
LRMS: m/Z 407 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.38 (t, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.35 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.63 (m, 2H)。
実施例１３５
３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンズアミド
アルゴン下、ＴＨＦ(２ml)中の飽和アンモニアの０℃予***液に、トリメチルアルミニウム(０.３０７mL、０.６１５mmol)を加え、混合物を３０分間攪拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ(１mL)中の実施例１３４の標記化合物(５０mg、０.１２３mmol)の溶液を滴下し、最終混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるトリメチルアルミニウム(０.３０７mL、０.６１５mmol)を加え、混合物を一晩還流させた。次いでそれを放冷し、水を加えた。かくして形成された固体を濾過により除去し、母液を水で希釈し、０.１ＭのＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥した。最後に、溶媒を除去して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した(２０％収率)。
LRMS: m/Z 78 (M+1)+。
保持時間：５.１分。
実施例１３６
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チエノ［２,３−b］ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)およびチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イルアミン(Klemm, L. H., Zell, R., Barnish, I. T., Klemm, R. A., J. Het. Chem., 1970, 373-379)から得た(２７％)。
LRMS: m/Z 391 (M+1)+。
保持時間：１４分。
実施例１３７
５−アセチル−２−エチル−４−［(６−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および６−フルオロピリジン−３−イルアミン(Rewcastle, G. W., Denny, W.A, Winters, R.T, J. Chem Soc, Perkin Trans.1, 1996, 2221-2226)から得た(６５％)。
m.p. 183.1-184.3℃。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.54 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.61 (s, 1H)。
実施例１３８
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６３の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および２−メチルピリジン−３−イルアミン(Nantka-Namirski, P., Kaczmarczyk, C., Toba, L., Acta Poloniae Pharmaceutica., 1967, 24(3), 231-237)から得た(１７％)。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル １：１)により精製した。
m.p. 167.9-168.6℃。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (m, 1H)。
実施例１３９
５−アセチル−４−｛［２−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６３の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および３−アミノ−２−ジメチルアミノピリジンから得た(２０％)。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ５：１)により精製した。
m.p. 135.1-137.0℃。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 4.31 (q, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.05 (m, 1H), 8.19 (m, 1H)。
実施例１４０
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および５−アミノピリジン−２−カルボン酸(De Waal, A., Hartog, A. F., De Jong, L., Biochimica et Biophysica Acta, 1988, 953(1), 20-25)から得た(４３％)。
m.p. 226.1-226.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.92 (1H, s)。
実施例１４１
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および２−メトキシピリジン−３−イルアミン(Hwu, J.R., Wong, F.F., Shiao, M.J., J. Org. Chem, 1992, 57(19), 5254-5255)から得た(４３％)。
m.p. 170.2-170.5℃。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.98 (m, 1H), 8.32 (s, 1H)。
実施例１４２
５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン(Gamage, S. A.; Spicer, J. A.; Rewcastle, G. W.; Milton, J.; J. Med. Chem., 2002, 45(3), 740-743)から得た(８３％)。
m.p. 217.8-219.0℃。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.35 (m, 7H), 8.22 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。
実施例１４３
５−アセチル−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６３の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および２−クロロピリジン−３−イルアミンから得た(３０％)。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ２：１)により精製した。
m.p. 153.0-153.6℃。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (m, 6H), 8.45 (m, 1H), 8.2 (s, 1H)。
実施例１４４
５−アセチル−４−［(５−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６３の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および５−クロロピリジン−３−イルアミン(Heindl, J., Kessler, H. J., DE2607012)から得た。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 369 (M+1)+
保持時間：１５.０分＊。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１４５
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ニコチンアミド
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および５−アミノ−ニコチンアミド(Ueno, Y. Chemica Scripta, 1984, 24(4-5), 185-7)から得た(５４％)。
m.p. 235.8-236.8℃。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.64 (s,1H), 6.22 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (d, 1H)。
実施例１４６
５−アセチル−２−エチル−４−(１,７−ナフチリジン−８−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６３の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および［１,７］ナフチリジン−８−イルアミン(Van den Haak, H.J. W.; Van der Plas, H.C.; Van Veldhuizen, B. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18(7), 1349-52)から得た。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 386 (M+1)+
保持時間：１０.０分＊。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１４７
２−エチル−５−グリコロイル−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
メタノール(１５mL)中の水酸化カリウム(５１０mg、９mmol)の０℃攪拌溶液に、実施例１３８の標記化合物(３４８mg、１mmol)の溶液を１０分以内で滴下した。次いで、ジアセトキシヨードベンゼン(６４４mg、２mmol)を分割して加え、最終混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残さを酢酸エチルに懸濁し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した(１０％収率)。
LRMS: m/Z 365 (M+1)+
保持時間：１３分＊。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１４８
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ニコチン酸メチル
実施例６３の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および５−アミノニコチン酸メチルエステル(Jensen, H. H.; Lyngbye, L.; Jensen, A.; Bols, M. Chemistry-A European Journal, 2002, 8(5), 1218-1226)から得た(２１％)。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
m.p. 144.6-145.8℃。
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.92 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.05 (d, 1H)。
実施例１４９
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ニコチン酸
実施例６３の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および５−アミノニコチン酸(Delarge, J. Pharmaceutica Acta Helvetiae(1969), 44(10), 637-43)から得た。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 379 (M+1)+
保持時間：１２.０分＊。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１５０
５−アセチル−２−エチル−４−(１,５−ナフチリジン−３−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６３の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および［１,５］ナフチリジン−３−イルアミン(Czuba W., Akad, M., Wroclaw, P., Rocniki Chemii, 1967, 41(2), 289-297), 44(10), 637-43)から得た。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 386 (M+1)+
保持時間：１３.０分＊。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１５１
５−アセチル−２−エチル−４−［(８−ヒドロキシ−１,７−ナフチリジン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および製造例６７の標記化合物から得た(４３％)。
m.p. 269.5-271.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.44 (m, 6H), 8.59 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.66 (s, 1H)。
実施例１５２
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チエン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エチルエーテル(６.５ml)中のチオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５７mg、０.７８mmol)(Binder, D., Habison, G., Noe, C.R., Synthesis, 1977, 4, 255-256)の溶液に、１２Ｎの塩酸(chlorhidric acid)(２.８mL)を加えた。混合物を３０分間攪拌し、溶媒を除去することにより、脱保護チオフェン−２−イル−アンモニウムクロリドを得た。次いで、エタノール(９ml)およびトリエチルアミン(０.２６ml、３.６mmol)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(１５０mg、０.５２mmol)(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)の溶液を加えた。生成した混合物を室温で３時間攪拌した。最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、黄色固体(３８％)として標記化合物を得た。
m.p. 182.6-183.5
δ(DMSO-d6): 1.33 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 8.89 (s, 1H)
実施例１５３
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−［(２−フェニルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および２−フェニルピリジン−３−イルアミン(Miller, J.A, Farrell, R.P., Tetrahedron Lett, 1998, 39(36), 6441-6444)から得た(４６％)。
m.p. 181.8-182.4℃
δ(DMSO-d6): 1.25 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (m, 7H), 7.67 (m, 3H), 8.48 (m, 1H), 8.95 (s, 1H)
実施例１５４
｛５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ピリジン−２−イル｝酢酸エチル
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および５−アミノピリジン−２−カルボン酸エチルエステル(Cooper, G. H.; Rickard, R. L, J. Chem. Soc, 1971, 19, 3257-3260)から得た。
LRMS: m/Z 421 (M+1)+
保持時間：１４.０分＊。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１５５
５−アセチル−２−エチル−４−［(６−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール２ml中の実施例１５４の標記化合物(７７mg、０.１８mmol)の攪拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ溶液(０.５ml)を加え、混合物を室温で１時間および６０℃で１時間攪拌した。次いで、それを冷却し、ｐＨ６に酸性化し、３日間還流させた。それをｐＨ８に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。最後に有機層を水およびブラインで洗浄し、溶媒を除去することにより、標記生成物を得た(２０％)。
LRMS: m/Z 349 (M+1)+
保持時間：１２.０分＊。
実施例１５６〜１６２
１５６．５−アセチル−２−エチル−４−［(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１５７．５−アセチル−２−エチル−４−［(２−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１５８．５−アセチル−４−［(６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１５９．５−アセチル−２−エチル−４−［(３−ヒドロキシピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１６０．５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１６１．５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−８−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１６２．５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−７−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および対応するアミンから標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２５に要約する。
Figure 0004679154
実施例１６３
５−アセチル−４−［(５−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、製造例３６の標記化合物および５−クロロピリジン−３−イルアミン(Heindl, J.; Kessler, H.J. DE 2607012)から固体(５４％)として得た。
m.p. 146.3-147.3℃.
δ(DMSO-d3): 1.33 (t, 3H), 1.90 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 9.25 (m, 1H).
実施例１６４
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、製造例３０の標記化合物および２−メトキシピリジン−３−イルアミン(Hwu, J. R; Wong, F. F.; Shiao, M. J., J. Org. Chem., 1992, 57, 5254-5)から固体(５４％)として得た。
m.p. 168.8-169.7℃.
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
実施例１６５〜１６８
１６５．５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１６６．５−アセチル−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１６７．５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１６８．５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例９３の手順に従って、製造例３０の標記化合物および対応するピリジニルアミンから標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２６に要約する。
Figure 0004679154
実施例１６９
５−アセチル−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、製造例６５の標記化合物および２−クロロピリジン−３−アミンから固体(２０％)として得た。
LRMS: m/Z 413 (M+1)+
保持時間：１６分＊。
δ(CDCl3): 0.47 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 8.21 (m, 1H), 8.63 (s, 1H)。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１７０
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、製造例６５の標記化合物および２−メトキシピリジン−３−イルアミン(Hwu, J. R; Wong, F. F.; Shiao, M. J., J. Org. Chem., 1992, 57, 5254-5)から固体(５４％)として得た。
m.p. 148.1-148.8℃.
δ(CDCl3): 0.46 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.22 (s, 1H)。
実施例１７１
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例６７の手順に従って、製造例６５の標記化合物および２−メチルピリジン−３−イルアミン(Nantka-Namirski, P.; Kaczmarczyk, C.; Toba, L., Acta Poloniae Pharmaceutica, 1967, 24, 231-7)から固体(２３％)として得た。
LRMS: m/Z 393 (M+1)+
保持時間：１４分＊。
δ(CDCl3): 0.50 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.38 (m, 1H).
実施例１７２〜１７４
１７２．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１７３．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１７４．５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(ピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例９３の手順に従って、製造例６５の標記化合物および対応するピリジニルアミンから標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２７に要約する。
Figure 0004679154
実施例１７５〜１７７
１７５．５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１７６．５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
１７７．５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例９３の手順に従って、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−(３−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および対応するピリジニルアミンから標記化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２８に要約する。
Figure 0004679154
実施例１７８
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］キノリン−８−カルボン酸メチル
(１６０mg、０.５５６mmol)の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)、５−アミノキノリン−８−カルボン酸メチルエステル(２２６mg、１.１１４mmol)(製造例９９)およびエタノール(８mL)から成る混合物を、電子レンジに入れた。混合物を４５分間１２０℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １００：１)および分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製することにより、標記化合物(７mg、３％収率)を得た。
LRMS: m/Z 443 (M+1)+
保持時間：１３分＊。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１７９
５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
製造例４９の標記化合物(２.０ｇ、７.７７mmol)３−ブロモ−４−メチルピリジン(１.８ml、１５.５mmol)、無水ヨウ化銅(１００mg、０.５２mmol)および炭酸カリウム(１.６０ｇ、１１.６mmol)から成る混合物を１２時間１４５℃で攪拌した。それを放冷し、酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。かくして得られた固体を温エチルエーテルで充分に洗浄し、メタノールから再結晶化することにより、クリーム状固体として最終生成物を得た(０.９７ｇ、３４％収率)。
m.p. 215.9-216.3℃。
δ(DMSO-d3): 1.18 (t, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 8.62 (s, 1H)。
実施例１８０
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(４−メトキシフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例７１の標記化合物および４−ブロモイソキノリンから固体(１３％)として得た。
m.p. 210.8-212.7℃。
δ(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)。
実施例１８１
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メトキシフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例７１の標記化合物および３−ブロモピリジンから固体(３３％)として得た。
m.p. 175.0-175.7℃。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, 3H), 1.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H, NH)。
実施例１８２
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メトキシフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例７１の標記化合物および５−キノリルボロン酸から固体(１５％)として得た。
m.p. 233.2-233.9℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.13 (s, 1H, NH).
実施例１８３
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メトキシ−フェニル)−４−(１−オキシ−キノリン−５−イルアミノ)−−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
乾燥ジクロロメタン(１mL)中のｍ−クロロ過安息香酸(３６.４mg、０.１６mmol)の溶液を、ジクロロメタン２mL中の実施例１８２の標記化合物(７０mg、０.１６mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩アルゴン下において攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残さをカラムクロマトグラフィー(Ｃ−１８逆相バイオテージ(Biotage、著作権)カートリッジ(水(０.１Ｍ酢酸アンモニウム)／アセトニトリル ９９：１〜１：９９))で精製することにより、標記化合物を固体として得た(４３mg、６２％収率)。
m.p. 259.7-261.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.19 (s, 1H, NH)。
実施例１８４
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(３−メトキシフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例７５の標記化合物および４−ブロモイソキノリンから固体(２４％)として得た。
m.p. 190.0-190.5℃。
δ(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H, NH), 9.18 (s, 1H)。
実施例１８５
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メトキシフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例７５の標記化合物および３−ブロモピリジンから固体(３３％)として得た。
m.p. 152.7-153.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.27-731 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.08 (s, 1H, NH)。
実施例１８６
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メトキシフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例７５の標記化合物および５−キノリルボロン酸から固体(２８％)として得た。
m.p. 194.3-195.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.32 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.18 (s, 1H, NH)。
実施例１８７
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メトキシフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１８３の手順に従って、実施例１８６の標記化合物から黄色固体(５８％)として得た。
m.p. 215.5-216.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.24 (s, 1H, NH)。
実施例１８８
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(４−メチルフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例７９の標記化合物および４−ブロモイソキノリンから固体(１８％)として得た。
m.p. 201.7-202.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.27 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H, NH), 9.17 (s, 1H)。
実施例１８９
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例７９の標記化合物および３−ブロモピリジンから固体(１８％)として得た。
m.p. 187.8-189.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.20 (q, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1H, NH)。
実施例１９０
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例７９の標記化合物および５−キノリルボロン酸から固体(４０％)として得た。
LRMS: m/Z 399 (M+1)+
保持時間：１５分＊。
m.p. ２６９.８−２７１.６℃。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１９１
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１８３の手順に従って、実施例１９０の標記化合物から固体(４８％)として得た。
m.p. 231.7-232.5℃。
δ(MeOH-d4): 1.44 (t, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.72 (d, 1H)。
実施例１９２
５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例７９の標記化合物および４−メチル−３−ブロモピリジンから固体(９％)として得た。
m.p. 196.1-197.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.72 (s, 1H, NH)。
実施例１９３
５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(３−メチルフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例８３の標記化合物および４−ブロモイソキノリンから固体(２７％)として得た。
保持時間：１５分＊。
δ(DMSO-d6): 1.26 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.17 (s, 2H)。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１９４
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１０１の手順に従って、製造例８３の標記化合物および３−ブロモピリジンから固体(２１％)として得た。
m.p. 134.9-136.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.08 (s, 1H, NH)。
実施例１９５
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例８３の標記化合物および５−キノリルボロン酸から固体(２５％)として得た。
LRMS: m/Z 399 (M+1)+
保持時間：１４分＊。
m.p. 245.0-246.1℃。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１９６
５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例８３の標記化合物および４−メチル−３−ブロモピリジンから固体(２４％)として得た。
m.p. 171.1-172.0℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.75 (s, 1H, NH)。
実施例１９７
４−［４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸メチル
実施例１０１の手順に従って、製造例８８の標記化合物および４−ブロモイソキノリンから固体(１８％)として得た。
m.p. 182.9-183.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H, NH)。
実施例１９８
４−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸メチル
実施例１０１の手順に従って、製造例８８の標記化合物および３−ブロモピリジンから固体(１５％)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, 3H), 1.7 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, 3H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.18 (s, 1H, NH)。
LRMS (m/z): 393 (M+1)+。
保持時間：１３分＊。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例１９９
４−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸
実施例４１の手順に従って、実施例１９８の標記化合物から固体(４６％)として得た。
m.p. 237.5-238.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H, NH), 13.09 (s, 1H, COOH)。
実施例２００
４−｛４−アセチル−１−エチル−５−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝安息香酸メチル
実施例１０１の手順に従って、製造例８８の標記化合物および４−メチル−３−ブロモピリジンから固体(３２％)として得た。
m.p. 195.5-197.0℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H, NH)。
実施例２０１
４−｛４−アセチル−１−エチル−５−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝安息香酸
実施例４１の手順に従って、実施例２００の標記化合物から固体(１３％)として得た。
m.p. 242.7-243.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H, NH)。
実施例２０２
３−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸メチル
実施例１０１の手順に従って、製造例９３の標記化合物および３−ブロモピリジンから固体(２０％)として得た。
m.p. 148.8-150.2℃。
δ(MeOH-d4): 1.33 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H)。
実施例２０３
３−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸
実施例４１の手順に従って、実施例２０２の標記化合物から固体(４２％)として得た。
m.p. 269.1-270.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H, NH), 13.13 (s, 1H, COOH)。
実施例２０４
５−アセチル−４−［(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１６の標記化合物および３−クロロ−４−フルオロ−ボロン酸から固体(１２％)として得た。
m.p. 168.6-169.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 8.60 (d, 2H), 9.19 (s, 1H, NH)。
実施例２０５
５−アセチル−４−［ビス(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１６の標記化合物および過剰の３−クロロ−４−フルオロ−ボロン酸から固体(４％)として得た。
m.p. 155.7-156.2℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 6H), 8.65 (bs, 2H)。
実施例２０６
５−アセチル−４−［(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１４の標記化合物および３−クロロ−４−フルオロ−ボロン酸から固体(１０％)として得た。
m.p. 159.8-160.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.43 (bs, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.61 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H, NH)。
実施例２０７
５−アセチル−４−［ビス(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１４の標記化合物および３−クロロ−４−フルオロ−ボロン酸から固体(１１％)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.48 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.61 (bs, 2H)。
LRMS (m/z): 515 (M+1)+。
保持時間：１８分＊。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
実施例２０８
［４−アセチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−１(６Ｈ)−イル］酢酸メチル
実施例１の手順に従って、製造例９５の標記化合物およびキノリン−５−ボロン酸から固体(４４％)として得た。
m.p. 193.6-194.3℃。
δ(CDCl3): 1.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.98 (m, 1H)。
実施例２０９
［４−アセチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−１(６Ｈ)−イル］酢酸
実施例４１の手順に従って、実施例２０８の標記化合物から得た。
LRMS (m/z): 415 (M+1)+。
保持時間：７.７分。
実施例２１０
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メチルピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、２−アミノ−３−メチルピリジン(４５mg、０.４１７mmol)を滴下した。生成した混合物を室温で５日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ２：１)で精製することにより、標記化合物を得た(２６mg、２７％収率)。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例２１１
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
窒素雰囲気下、エタノール(４mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、３−アミノピラゾール(３５mg、０.４１７mmol)を加えた。生成した混合物を室温で３０分間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(５０mg、５５.７％収率)。
δ(DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 5.73 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 6H), 10.80 (s, 1H)。
実施例２１２
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(１２mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)２５０mg(０.８７０mmol)の攪拌溶液に、アデニン(２３５mg、１.７４０mmol)を加えた。生成した混合物を２日間攪拌および還流した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９５：５)および分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製することにより、標記化合物を得た(４.４mg、１.４％収率)。
LRMS: m/Z 376 (M+1)*。
保持時間：７.５分。
実施例２１３
５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(１０mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)２００mg(０.６９６mmol)の攪拌溶液に、５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール(２０４mg、２.０８８mmol)を加えた。生成した混合物を５０℃で４日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ２：１)で精製することにより、標記化合物を得た(３５mg、１４.９％収率)。
m.p. 177.6-178.7℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 10.02 (s, 1H)。
実施例２１４
５−アセチル−２−エチル−４−［(８−ヒドロキシキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、５−アミノ−８−キノリノール(６７mg、０.４１７mmol)を加えた。生成した混合物を室温で４０時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(１００mg、９０％収率)。
m.p. 261.9-262.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.25 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.22-7.36 (m, 6H), 7.60 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.80 (m, 2H), 9.97 (s, 1H)。
実施例２１５
５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−７−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、１Ｈ−インダゾール−７−アミン(５６mg、０.４１７mmol)を加えた。生成した混合物を室温で１時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(９０mg、８６.５％収率)。
m.p. 262.6-263.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.12 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.08(s, 1H)。
実施例２１６
５−アセチル−４−［(６−ブロモキノリン−８−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７９mmol)の攪拌溶液に、８−アミノ−６−ブロモキノリン(９３mg、０.４１７mmol)を加えた。生成した混合物を室温で１日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ３：１)で精製することにより、標記化合物を得た(１１０mg、８５.３％収率)。
m.p. 146.8-147.5℃
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1H)。
実施例２１７
５−アセチル−２−エチル−４−［(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール(９６mg、０.９７８mmol)を加えた。生成した混合物を室温で４日間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(３５mg、３７.２％収率)。
m.p. 170.1-170.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 9.36 (s, 1H)。
実施例２１８
５−アセチル−２−エチル−４−(イソオキサゾール−３−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、３−アミノイソオキサゾール(７０mg、０.８３４mmol)を加えた。生成した混合物を室温で４日間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(５８mg、６３.７％収率)。
m.p. 176.4-177.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。
実施例２１９
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の製造例９７の標記化合物１００mg(０.３１９mmol)の攪拌溶液に、５−アミノキノリン(６９mg、０.４７９mmol)を加えた。生成した混合物を室温で１日間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(５３mg、４０.４％収率)。
m.p. 203.9-205.1℃。
δ(DMSO-d6): 0.46 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 4.06 (q, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.21 (s, 1H)。
実施例２２０
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−フェニル−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の製造例９７の標記化合物１００mg(０.３１９mmol)の攪拌溶液に、８−アミノキノリン(６９mg、０.４７９mmol)を加えた。生成した混合物を室温で２２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ３：１)で精製することにより、標記化合物を得た(１１０mg、８４.６％収率)。
m.p. 123.1-124.7℃。
δ(DMSO-d6): 0.45 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.37-7.49 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)。
実施例２２１
５−アセチル−２−エチル−４−［(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)８０mg(０.２７８mmol)の攪拌溶液に、３−アミノ−１−メチルピラゾール(４０mg、０.４１７mmol)を加えた。生成した混合物を室温で３時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(５６mg、５９.６％収率)。
m.p. 202.8-203.9℃。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.94 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)。
実施例２２２
５−アセチル−２−エチル−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
ジクロロメタン(３mL)中の実施例８２で合成された化合物(２１０mg、０.５４６mmol)の溶液を、ジクロロメタン(７mL)中の３−クロロペルオキシ安息香酸(１１１mg、０.５４６mmol)の冷却溶液に滴下した。混合物を室温で２７時間攪拌し、ＫＨＳＯ４水溶液(２０mL、２５％)に加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、蒸発させた。
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １１０：５)で精製することにより、標記化合物１６０mg(０.３９９mmol)を得た(７３％)。
m.p. 264.0-264.8℃。
δ (DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.26 (bs, 2H), 7.39 (bs, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.24 (s, 1H)。
実施例２２３
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−オキシドイソキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例２２２の手順に従って、実施例８４の標記化合物から標記化合物を合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製することにより、標記化合物を得た(２４％収率)。
LRMS:m/Z 401(M+1)+。
保持時間：７.３分。
実施例２２４
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(５mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−(３−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)１００mg(０.３１１mmol)の攪拌溶液に、５−アミノキノリン(６７mg、０.４６７mmol)を加えた。生成した混合物を室温で２時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(６７mg、５１.５％収率)。
m.p. 186.2-186.9℃。
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.33-7.45 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.28 (s, 1H)。
実施例２２５
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−(３−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)１００mg(０.３１１mmol)の攪拌溶液に、８−アミノキノリン(６７mg、０.４６７mmol)を加えた。生成した混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ２：１)で精製することにより、標記化合物を得た(６５mg、５０％収率)。
m.p. 127.0-127.7℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1H)。
実施例２２６
５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１６の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。生じた残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９６：４)で精製することにより、標記化合物を得た(６２.６％収率)。
m.p. 214.0-215.5℃
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (d,1H), 7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.92 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)。
実施例２２７
５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例１の手順に従って、製造例１４の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。生じた残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９７：３)で精製することにより、標記化合物を得た(３２％収率)。
m.p. 180.7-181.6℃
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.56 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.32 (s, 1H)。
実施例２２８
５−アセチル−２−エチル−４−［(８−フルオロキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(８mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)１５０mg(０.５２２mmol)の攪拌溶液に、５−アミノ−８−フルオロキノリン(１２７mg、０.７８３mmol)(Lee, Jae Keun et al., Bull. Korean Chem. Soc., 1996, 17(1), 90)を加えた。生成した混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ３：１)で精製することにより、標記化合物を得た(１４０mg、６６.７％収率)。
m.p. 245.7-246-6℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.70 (m,1H), 8.43 (d, 1H), 8.99 (m, 1H), 9.16 (s, 1H)。
実施例２２９
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(８mL)中の製造例６５の標記化合物１５０mg(０.４５３mmol)の攪拌溶液に、８−アミノキノリン(９８mg、０.６８０mmol)を加えた。生成した混合物を室温で４時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(１１５mg、５９.３％収率)。
m.p. 149.7-150.6℃。
δ(DMSO-d6): 0.44 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)。
実施例２３０
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(８mL)中の製造例３０の標記化合物１５０mg(０.４９１mmol)の攪拌溶液に、５−アミノキノリン(１０６mg、０.７３７mmol)を加えた。生成した混合物を室温で２時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(１４０mg、７０.７％収率)。
m.p. 217.5-218.3℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.21 (q, 2H), 7.17-7.36 (m, 5H), 7.58 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H)。
実施例２３１
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(８mL)中の製造例３０の標記化合物１５０mg(０.４９１mmol)の攪拌溶液に、８−アミノキノリン(１０６mg、０.７３７mmol)を加えた。生成した混合物を室温で１時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(１３０mg、６５.６％収率)。
m.p. 153.5-154.3℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)。
実施例２３２
５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(８mL)中の製造例３０の標記化合物１５０mg(０.４５３mmol)の攪拌溶液に、５−アミノキノリン(９８mg、０.６８０mmol)を加えた。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル １：１)で精製することにより、標記化合物を得た(１７４mg、８９.７％収率)。
m.p.169.2-170.0℃
δ(DMSO-d6): 0.45 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 7.18-7.37 (m, 5H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), .92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H)。
実施例２３３
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例２２２の手順に従って、実施例２２４の標記化合物(３９０mg、０.９３１mmol)から標記化合物を合成した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １６０：５)で精製することにより、標記化合物を得た(３００mg、７４.１％収率)。
m.p. 244.0-244.9℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.35-7.52 (m, 5H), 7.66 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.32 (s, 1H)。
実施例２３４
５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(５mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)１００mg(０.３４８mmol)の攪拌溶液に、５−アミノ−２−メチルキノリン(８３mg、０.５２２mmol)を加えた。生成した混合物を室温で３時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(８０mg、５７.６％収率)。
m.p. 204.5-205.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.30 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.16 (s, 1H)。
実施例２３５
５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(イソキノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(４mL)中の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−(３−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)１００mg(０.３１１mmol)の攪拌溶液に、５−アミノ−イソキノリン(６７mg、０.４６７mmol)を加えた。生成した混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル １：２)で精製することにより、標記化合物を得た(２８mg、２１.５％収率)。
m.p. 189.2-190.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.34-7.58 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)。
実施例２３６
５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例２２２の手順に従って、実施例２３０の標記化合物(４３０mg、１.０６９mmol)から標記化合物を合成した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １１０：５)で精製することにより、標記化合物を得た(３６０mg、８０.５％収率)。
m.p. 245.1-246.0℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.44 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.28 (s, 1H)。
実施例２３７
５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
エタノール(２０mL)中の製造例３６の標記化合物４００mg(１.３１mmol)の攪拌溶液に、５−アミノキノリン(２８３mg、１.９６５mmol)を加えた。生成した混合物を室温で２時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(３２０mg、６０.７％収率)。
m.p. 205.3-206.7℃
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.20 (q, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)。
実施例２３８
５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
実施例２２２の手順に従って、実施例２３７の標記化合物(２００mg、０.４９７mmol)から標記化合物を合成した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ２００：５)で精製することにより、標記化合物を得た(１５０mg、７２.１％収率)。
m.p. 249.4-250.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.23 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.17 (s, 1H)。
実施例２３９
５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］キノリン−８−カルボン酸
(１６０mg、０.５５６mmol)の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)、５−アミノキノリン−８−カルボン酸(２１０mg、１.１１４mmol)(Breckenridge, J. G. et al. Canadian J.of Research Sect. B, 1947, 25, 49)およびエタノール(８mL)から成る混合物を、電子レンジに入れた。混合物を１２０℃で４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ３００：１)で精製することにより、標記化合物を得た(５０mg、４１.７％収率)。
LRMS: m/Z 429 (M+1)+.
保持時間：１４分＊。
＊クロマトグラフィー方法Ｂ。
以下の実施例により、本発明による医薬組成物について説明する。
組成例
組成例１
錠剤の製造
処方：
Figure 0004679154
混合機を用いて、本発明化合物１５ｇを３４０.８ｇの乳糖および８５.２ｇの微晶性セルロースと混合する。ローラーコンパクターを用いて混合物を圧縮成型することにより、フレーク様圧縮材料を得る。ハンマーミルを用いてフレーク様圧縮材料を粉砕し、粉砕材料を２０メッシュのスクリーンに通してふるい分けする。４.５ｇ分量の軽質無水珪酸および４.５ｇのステアリン酸マグネシウムを、ふるい分けした材料に加え、混合する。混合生成物を、直径７.５mmの金型／杵システムを備えた錠剤製造機にかけることにより、各々１５０mgの重量を有する３０００個の錠剤を得る。
組成例２
コーティング錠剤の製造
処方：
Figure 0004679154
流動床式造粒機を用いて、１５ｇの本発明化合物を、２８５.６ｇの乳糖および１２２.４ｇのコーンスターチと混合する。それとは別に、２２.５ｇのポリビニルピロリドンを１２７.５ｇの水に溶かして結合液を調製する。流動床式造粒機を用いて、結合溶液を上記混合物に噴霧することにより、顆粒を得る。生成された顆粒に４.５ｇ分量のステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。得られた混合物を、直径６.５mmの金型／杵両凹システムを備えた錠剤製造機にかけることにより、各々１５０mgの重量を有する３０００個の錠剤を得る。
それとは別に、６.９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１.２ｇのポリエチレングリコール６０００、３.３ｇの二酸化チタンおよび２.１ｇの精製タルクを７２.６ｇの水に懸濁することにより、コーティング溶液を調製する。ハイ・コーティッドを用いて、上記で製造された３０００錠剤を、コーティング溶液でコーティングすることにより、各々１５４.５mgの重量を有する、フィルム−コーティング錠剤を得る。
組成例３
カプセル剤の製造
処方：
Figure 0004679154
２５ｇの活性化合物、１Ｋｇの乳糖一水和物、１０ｇのコロイド状二酸化珪素、１００ｇのコーンスターチおよび２０ｇのステアリン酸マグネシウムを混合する。混合物を６０メッシュのふるいに通してふるい分けし、次いで５０００個のゼラチンカプセルに充填する。
組成例４
クリームの製造
処方：
Figure 0004679154
慣用的方法を用いて、水中油エマルジョンクリームを、上記で列挙した成分により製造する。

Claims (21)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0004679154
    ［式中、
    Ｒ１は、
    ・所望により、１個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；および
    ・式−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ６
    (式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ６は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す)
    から選択される基を表し、
    Ｒ２は水素原子であり、
    Ｒ３は、所望により、
    ・ハロゲン原子；
    ・所望により、ハロゲン原子、およびフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ５−Ｃ１４アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルバモイル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ２０アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキレン基、
    ・フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ５−Ｃ１４アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルバモイル、ウレイド、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ウレイド、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
    から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、単環式または多環式Ｃ５−Ｃ１４アリールまたはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基を表し、
    Ｒ５は、基−ＣＯＯＲ７ であるか、または単環式または多環式Ｃ５−Ｃ１４アリールまたはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基であって、当該アリールまたはヘテロアリール基は所望により
    ・ハロゲン原子；
    ・所望により、ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ５−Ｃ１４アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルバモイル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ２０アルキルおよびＣ２−Ｃ２０アルケニル基、および
    ・フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルバモイル、ウレイド、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ウレイド、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
    から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
    ここで、Ｒ７は、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ５−Ｃ１４アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルバモイル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキルであるか、または式−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ１１
    (式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ１１は、
    ・Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基；
    ・所望により、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ２０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよいＣ５−Ｃ１４アリール基；または
    ・所望により、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ２０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜７員ヘテロ環基を示す)
    の基を表し、
    Ｒ４は、
    ・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
    ・非置換モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基；
    ・非置換か、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
    ・非置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基；または
    ・式−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ１２
    (式中、ｐは２であり、Ｒ１２は、所望によりハロゲン原子およびＣ１−Ｃ２０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよい、フェニル、ピリジルおよびチエニルを示す)
    の基を表し、
    Ｒ３、Ｒ５およびＲ１１における各アシル基は、カルボニル基に結合したＣ２−Ｃ２０炭化水素基である］
    で示されるピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体、またはＲ３のヘテロアリール基がＮ原子を含むとき、該構造中に存在する該ヘテロアリール基から得られるＮ−酸化物、またはその医薬上許容される塩(ただし、Ｒ５が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基でも基ＣＯＯＲ７でもないとき、Ｒ３は所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であるものとする)。
  2. Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換シクロプロピル−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−基である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ３が、単環式または多環式Ｃ５−Ｃ１４アリールまたはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基であって、所望により
    ・ハロゲン原子；
    ・所望により、ハロゲン原子から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ２０アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキレン基、
    ・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ５−Ｃ１４アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ、アシルアミノ、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）カルバモイル、ウレイド、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ウレイド、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
    から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、所望により
    ・ハロゲン原子；
    ・所望により、１個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基、
    ・および(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、(Ｃ１−Ｃ４アルコキシ)−カルボニルまたはシアノ基
    から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、単環式または多環式Ｃ５−Ｃ１４アリールまたはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基から選択される基を表す、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ３が、フェニル基、ナフチル基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５〜１４員の単環式または多環式ヘテロアリール基を表し、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基が、非置換または
    ・ハロゲン原子；
    ・Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基；および、
    ・Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、(Ｃ１−Ｃ４アルコキシ)−カルボニルおよびシアノ基
    から選択される１個または２個の非置換置換基により置換されている、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ３が、フェニル基、ナフチル基または置換または非置換オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび種々のピロロピリジル基から選択される置換または非置換ヘテロアリール基を表す、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ５が、所望によりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、基ＣＯＯＲ７または単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリールまたはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ５が、所望によりハロゲン原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、基ＣＯＯＲ７(式中、Ｒ７は請求項１に定義の通りである)または単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリールまたはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基を表す、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ５が−ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７が非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す）を表すか、またはＲ５が、フェニル基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または多環式ヘテロアリール基を表し、該フェニルおよびヘテロアリール基が、非置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基およびハロゲン原子から選択される１または２個の置換基により置換されている、請求項７または８記載の化合物。
  10. Ｒ５が、フェニル基、または置換もしくは非置換オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび種々のピロロピリジル基から選択される置換または非置換ヘテロアリール基を表す、請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ５が、式(XXIII)：
    Figure 0004679154
    (式中、ＹはＯ原子、Ｓ原子または−ＮＨ−基を表し、ｎは０、１または２であり、各Ｒは同一または異なり、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基またはハロゲン原子である)
    で示される多環式ヘテロアリール基を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ５−アセチル−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１−ナフチルアミノ)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸メチル、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−｛［５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
    ４−｛［５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝安息香酸メチル、
    ５−アセチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
    ５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−｛［５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−｛［５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３,５−ジクロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１−ナフチルアミノ)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸メチル、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メトキシフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
    ５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−｛［５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−フルオロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−｛［５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
    ５−アセチル−２−(２−ヒドロキシエチル)−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピラジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(５−ニトロピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インドール−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−(１,３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チアントレン−１−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(６−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］チオフェン−２−カルボン酸、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メチルシノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルキノリン−8−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(６−メトキシキノリン−8−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(５−ブロモキノリン−8−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−(シクロプロピルメチル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−フルオロフェニル)−２−イソプロピル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(３−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンズアミド、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−１−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−ブチルキナゾリン−４−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イルアミノ)−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−ヒドロキシ−７ｈ−プリン−６−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キナゾリン−４−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(７−クロロキノリン−４−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(４,６−ジクロロピリミジン−２−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(６−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３,４−d］ピリミジン−４−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルキノリン−４−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−４−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−(シノリン−４−イルアミノ)−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(１Ｈ−ピラゾロ［３,４−d］ピリミジン−４−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チエノ［２,３−d］ピリミジン−４−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−｛［４−(ヒドロキシメチル)フェニル］アミノ｝−６−(６−メトキシピリジン−３−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(１−ベンゾフラン−５−イル)−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    １−エチル−５−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−ｎ,ｎ−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
    ５−［(３−クロロフェニル)アミノ］−１−エチル−ｎ−メチル−６−オキソ−３−ピリジン−４−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
    ２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−５−グリコロイル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−５−(メトキシアセチル)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−［(ジメチルアミノ)アセチル］−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−５−［(メチルアミノ)アセチル］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−｛［２−エチル−３−オキソ−５−(３−フェニルプロパノイル)−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド、
    ４−アセチル−５−［(３−クロロフェニル)アミノ］−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル、
    ５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１,６−ナフチリジン−8−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(５−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(キノリン−５−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−チエン−２−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
    ５−アセチル−２−エチル−６−チエン−２−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(キノリン−５−イルアミノ)−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−チエン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンゾニトリル、
    ５−アセチル−２−エチル−６−チエン−３−イル−４−［(３,４,５−トリフルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ２−エチル−６−フェニル−５−(３−フェニルプロパノイル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ２−エチル−６−フェニル−５−(３−フェニルプロパノイル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−フェニル−５−(３−フェニルプロパノイル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)−５−(３−チエン−３−イルプロパノイル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−５−(３−チエン−３−イルプロパノイル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−(１Ｈ−イミダゾ［４,５−b］ピリジン−２−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(１−ベンゾフラン−２−イル)−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(１−オキシドピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ)安息香酸エチル、
    ３−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ベンズアミド、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チエノ［２,３−b］ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(６−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−｛［２−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ピリジン−２−カルボン酸、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(５−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ニコチンアミド、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１,７−ナフチリジン−８−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ２−エチル−５−グリコロイル−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ニコチン酸メチル、
    ５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ニコチン酸、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１,５−ナフチリジン−３−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(８−ヒドロキシ−１,7−ナフチリジン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チエン−２−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−［(２−フェニルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ｛５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］ピリジン−２−イル｝酢酸エチル、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(６−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(３−ヒドロキシピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−8−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−7−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(５−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(２−フルオロピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(ピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］キノリン−８−カルボン酸メチル、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(４−メトキシフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−メトキシフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−メトキシフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−メトキシ−フェニル)−４−(１−オキシ−キノリン−５−イルアミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(３−メトキシフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−メトキシフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−メトキシフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−メトキシフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(４−メチルフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(３−メチルフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ４−［４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸メチル、
    ４−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸メチル、
    ４−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸、
    ４−｛４−アセチル−１−エチル−５−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝安息香酸メチル、
    ４−｛４−アセチル−１−エチル−５−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝安息香酸、
    ３−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸メチル、
    ３−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メチルピリジン−２−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(８−ヒドロキシキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−７−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(６−ブロモキノリン−８−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソオキサゾール−３−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−フェニル−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−オキシドイソキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(８−フルオロキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(４−フルオロフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−クロロフェニル)−２−エチル−４−(イソキノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］キノリン−８−カルボン酸
    またはそれらの医薬上許容される塩
    のうちの一つである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ５−アセチル−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１−ナフチルアミノ)−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１−ナフチルアミノ)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(３−メトキシフェニル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ４−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］安息香酸、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−(２−ヒドロキシエチル)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(３−クロロフェニル)アミノ］−２−エチル−６−チエン−２−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−８−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(１Ｈ−インドール−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(キノリン−５−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(３−フルオロフェニル)−２−イソプロピル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−(シクロプロピルメチル)−６−(３−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−５−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−６−(１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル)−２−エチル−４−［(３−フルオロフェニル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(１−オキシドキノリン−５−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ２−エチル−６−フェニル−５−(３−フェニルプロパノイル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(３−メチルフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−(４−メチルフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−フルオロフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−［(５−アセチル−２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ］キノリン−８−カルボン酸、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ３−［４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル］安息香酸メチル、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−チエン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(２−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−メチルフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(３−フルオロフェニル)−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−４−［(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−(ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−(４−メチルフェニル)−４−［(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン、
    ５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−(チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
    のうちの一つである、請求項１２記載の化合物。
  14. 式(XXIV)：
    Figure 0004679154
    (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１〜６のいずれか一項に記載の意味を有し、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して窒素または炭素原子を表し、Ｙは、Ｏ原子、Ｓ原子または−ＮＨ−基を表し、ベンゼン環は、所望により１個またはそれ以上の置換基により置換され得る)
    で示される化合物の製造方法であって、式(VII)
    Figure 0004679154
    (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜６のいずれか一項記載の意味であり、そしてＲ７はＣ１−Ｃ２０アルキル基である)
    で示されるカルボン酸エステルを、脱水剤の存在下、式(VIII)
    Figure 0004679154
    (式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して窒素または炭素原子を表し、Ｙは、アミノ、メルカプトまたはヒドロキシ基を表す)
    で示されるオルト置換アニリンと反応させることを含む方法。
  15. 式(XXV)
    Figure 0004679154
    (式中、Ｍ２は水素原子であり、Ｍ３は水素原子または基Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、請求項１〜６のいずれか一項に記載の意味である)
    で示される化合物。
  16. ４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチルである、請求項１５記載の化合物。
  17. ヒトまたは動物体の処置に使用される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  18. 医薬上許容される希釈剤または担体と混合した形で請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
  19. ホスホジエステラーゼ４の阻害により改善可能な病理学的状態または疾患の処置または予防を目的とする医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
  20. 医薬が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である疾患の処置または予防に使用される、請求項１９記載の使用。
  21. ヒトまたは動物体の処置において同時、個別または連続使用される、
    (ｉ)請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、および
    (ｉｉ)(ａ)ステロイド、(ｂ)免疫抑制剤、(ｃ)Ｔ細胞受容体遮断薬および(ｄ)抗炎症性薬剤から選択される別の化合物
    を含む組合せ製品。
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