KR20070029808A - 피리다진-3(2ｈ)-온 유도체 및 ｐｄｅ４ 저해제로서의이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료적으로 유용한 신규 하기 화학식 (I) 의 피리다진-3(2H)-온 유도체 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 의 강력하고 선택적인 저해제이므로, PDE4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 것으로 공지된 병리학적 상태, 질환 및 장애, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환의 치료, 예방 또는 억제에 유용하다.
[화학식 I]

Description

피리다진-3(2Ｈ)-온 유도체 및 ＰＤＥ４ 저해제로서의 이들의 용도 {PYRIDAZIN-3(2H)-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE4 INHIBITORS}
본 발명은 치료적으로 유용한 신규한 피리다진-3(2H)-온 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 강력하고 선택적인 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 저해제이므로, PDE4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 것으로 알려져 있는 병리학적 상태, 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 억제에 유용하다.
포스포디에스테라제 (PDE) 는 제 2 전달자인 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 의 가수분해 및 불활성화를 담당하는 효소의 상과 (superfamily) 를 포함한다. 지금까지 11 개의 상이한 PDE 류 (PDE1 내지 PDE11) 가 확인되었으며, 이들은 기질 선호성, 촉매 활성, 내인성 활성화제 및 저해제에 대한 민감성, 및 암호화 유전자가 상이하다.
PDE4 동종효소류는 시클릭 AMP 에 대한 높은 친화성을 나타내지만 시클릭 GMP 에 대해서는 약한 친화성을 나타낸다. PDE4 저해에 의해 야기된 증가된 시클릭 AMP 수준은, 림프구, 대식구, 호염기구, 호중구, 및 호산구를 포함하는 광범위한 염증 및 면역 세포 내에서의 세포 활성화의 억제와 관련된다. 또한, PDE4 저해는 사이토킨 종양 괴사 인자 α (TNFα) 의 방출을 감소시킨다. PDE4 의 생물학은 예를 들어, 문헌 [M. D. Houslay, Prog . Nucleic Acid Res. Mol . Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness 등 Immunopharmacol . 2000 47, 127-162; 또는 M. Conti 및 S. L. Jin, Prog . Nucleic Acid Res. Mol . Biol . 1999, 63, 1-38] 와 같은 몇가지 최신 문헌에 기재되어 있다.
생리학적 효과의 측면에서, 최근 변화된 화학 구조의 PDE4 저해제가 만성 및 급성 염증성 질환, 및 PDE4 의 저해에 의해 개선되기 쉬운 것으로 알려져 있는 기타 병리학적 상태, 질환 및 장애의 치료 또는 예방용으로 개시되었다. 예를 들어, US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, WO 03/097613, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 또는 문헌 [H. J. Dyke 및 J. G. Montana, Exp . Opin . Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325] 을 참조한다.
포스포디에스테라제 4 를 선택적으로 저해하는 능력을 갖는 몇가지 화합물이 활발히 개발중이다. 이러한 화합물의 예로는, 시팜필린 (cipamfylline), 아로필린 (arofyline), 실로밀라스트 (cilomilast), 로플루밀라스트 (roflumilast), 메소프람 (mesopram) 및 푸마펜트린 (pumafentrine) 이 있다.
국제 출원 WO03/097613 A1, WO2004/058729 A1 및 WO 2005/049581 은 강력하고 선택적인 PDE4 의 저해제로서 피리다진-3(2H)-온 유도체를 기술하였다. 현재, 본 발명자들은 하기에 더 자세히 기술되는 화학식 (I) 의 화합물이 놀랍고도 특히 유용한 특성을 지니고 있음을 발견하였다.
롤리프람(rolipram) 과 같은 초기 PDE4 저해제에 대한 인간 임상 개발은 치료적 혈장 수준에서 구역질 및 구토와 같은 부작용의 발생으로 인해 제한되어왔다 (Curr. Pharm. Des. 2002, 8,1255-96). 본 발명에서 기술된 화합물은 전신 가수분해되는 강력하고 선택적인 PDE4 저해제이다. 상기의 특정한 특성으로 원하지 않는 전신 부작용의 위험성을 피하거나 또는 감소시키면서 높은 국소적 활성 및 거의 없거나 또는 완전히 없는 전신 활성을 상기 화합물은 갖게 되어 이들은 이러한 병리학적 상태, 질환 및 장애, 특히 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환의 치료 또는 예방에 유용해진다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 질환의 치료에서 효과적인 것으로 알려져 있는 다른 약물과 함께 사용될 수도 있다. 예를 들어, 이는 스테로이드 또는 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 라파마이신, T-세포 수용체 차단제, β2-아드레날린 촉진제 또는 M3 무스카린 수용체의 길항제와 함께 사용될 수 있다. 이 경우, 상기 화합물의 투여는 다른 약물의 투여량을 감소시켜, 스테로이드 및 면역억제제 둘 다와 관련된 원치않은 부작용의 발생을 예방한다.
다른 PDE4 저해제 (상기 참조문헌 참조) 와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 다양한 원인체 (etiological agent), 예컨대 항염 약물 (스테로이드성 또는 비(非)스테로이드성 항염제), 스트레스, 암모니아, 에탄올 및 농축산에 의해 유도된 궤양유발 효과를 차단하기 위해 사용될 수도 있다. 이는 약물-유도성 궤양, 소화성 궤양, 헬리코박터 파일로리 관련 궤양 (H. Pylori-related ulcer), 식도염 및 위식도역류 질환과 같은 위장관 병변의 예방적 및/또는 치유적 처치에서, 단독으로 또는 제산제 및/또는 항분비 (antisecretory) 약물과 함께 사용될 수 있다.
이는 또한 무산소증 또는 과도한 유리 라디칼의 생성과 같은 상태를 통해 세포 또는 조직에 대한 손상이 일어나는 병리학적 상황의 치료에도 사용될 수 있다. 이러한 유익한 효과의 예는, 관상 동맥 폐색 후의 심장 조직의 보호, 또는 본 발명의 화합물을 이식 장기의 저장용 보존 용액 또는 혈액 또는 정자와 같은 체액에 첨가할 경우의 세포 및 조직 생활력 (viability) 의 연장이다. 이는 또한 조직 회복 및 상처 치유에도 유익하다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112007004999710-PCT00001
[식 중,
R1 은 하기를 나타내고:
Figure 112007004999710-PCT00002
수소 원자;
Figure 112007004999710-PCT00003
할로겐 원자 및 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬, 알케닐 또는 알키닐기;
R2 는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기를 나타내고:
Figure 112007004999710-PCT00004
할로겐 원자;
Figure 112007004999710-PCT00005
할로겐 원자 및 페닐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알킬렌기;
Figure 112007004999710-PCT00006
페닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시클로알콕시, 니트로, 시아노, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 아실, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, 알킬술파미도, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기;
R3 은 수소 원자 또는, 알킬기가 할로겐 원자 및 페닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 알킬카르보닐기를 나타내고;
R4 는 하기 화학식의 기를 나타내고:
G-L1-(CRR')n-
{식 중,
n 은 0 내지 3 의 정수이고,
R 및 R' 는 수소 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
L1 은 직접 결합, -O-, -CO-, -NR"-, -O(CO)NR"-, -O(CO)O-, -O-(CO)-, -(CO)O-, -NR"-(CO)- 및 -O(R"O)(PO)O- 기(식 중, R" 은 수소 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기로, 바람직하게 L1 은 직접 결합, 산소 원자, -CO-, -NR"-, -O(CO)NR"-, -O(CO)O-, -O-(CO)-, R"N-(CO)- 및 -O(R"O)(PO)O- 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
G 는 수소 원자 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112007004999710-PCT00007
할로겐 원자;
Figure 112007004999710-PCT00008
할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알케닐기; 및
Figure 112007004999710-PCT00009
히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 아실, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, 알킬술파미도, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기}].
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법; 상기 화합물의 유효량을 함유하는 약학 조성물; PDE4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 질환의 치료용 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도; 및 본 발명의 화합물의 투여가 필요한 대상체에 이를 투여하는 것을 포함하는, PDE4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 알킬이라는 용어에는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 12 의 임의 치환된 선형 또는 분지형 라디칼이 포함된다. 더욱 바람직하게는, 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 "저급 알킬" 라디칼이다.
이의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 및 이소-헥실 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알케닐에는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 12 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형, 단불포화 또는 다불포화 라디칼이 포함된다. 더욱 바람직하게는, 알케닐 라디칼은 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 "저급 알케닐" 라디칼이다. 특히 알케닐 라디칼은 1 또는 2 불포화되는 것이 바람직하다.
이의 예로는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-펜테닐 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알키닐에는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 12 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형, 1- 또는 다불포화 라디칼이 포함된다. 더욱 바람직하게는, 알키닐 라디칼은 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 "저급 알키닐" 라디칼이다. 특히, 알키닐 라디칼은 1- 또는 2-불포화되는 것이 바람직하다.
이의 예로는, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 라디칼이 포함된다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이 임의 치환될 수 있다고 할 경우, 이는 임의의 위치에서 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 상기 정의한 바와 같은 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 포함함을 의미한다. 두 개 이상의 치환기가 존재할 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 임의 치환된 알케닐기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 알케닐기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
상기 임의 치환된 알키닐기는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 블소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 알키닐기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
상기 임의 치환된 알킬기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 알킬기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다. 바람직한 임의 치환된 알킬기는 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬렌에는 탄소수 1 내지 6, 예를 들어, 탄소수 1 내지 4 의 2가 알킬 잔기(moiety)가 포함된다. C1-C4 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 라디칼이 포함 된다.
상기 임의 치환된 알킬렌기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다.
알킬렌 라디칼이 또다른 라디칼에 치환기로서 존재할 경우, 이는 두개의 치환기에 의해 형성된 라디칼이라기 보다는 단일 치환기인 것으로 생각될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알콕시 (또는 알킬옥시) 에는, 각각 탄소수 1 내지 10 의 알킬 부분을 갖는, 임의 치환된, 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알콕시 라디칼은, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 "저급 알콕시" 라디칼이다.
알콕시기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 알콕시기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 알콕시 라디칼에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-히드록시프로폭시가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬티오에는 2 가 황 원자에 부착된 탄 소수 1 내지 10 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알킬티오 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 "저급 알킬티오" 라디칼이다.
알킬티오기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 알킬티오기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 알킬티오 라디칼에는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 히드록시메틸티오, 2-히드록시에틸티오 및 2-히드록시프로필티오가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 모노알킬아미노에는 2가 -NH- 라디칼에 부착된 탄소수 1 내지 10 의 임의 치환된 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 모노알킬아미노 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 "저급 모노알킬아미노" 라디칼이다.
모노알킬아미노기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된 알킬기를 함유한다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알 콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 모노알킬아미노기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 모노알킬아미노 라디칼에는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디플루오로메틸아미노, 히드록시메틸아미노, 2-히드록시에틸아미노 및 2-히드록시프로필아미노가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 디알킬아미노에는 3 가 질소 원자에 부착된, 두개의 임의 치환된 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼과 3 가 질소 원자를 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 디알킬아미노 라디칼은, 각 알킬 라디칼에 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 디알킬아미노" 라디칼이다.
디알킬아미노기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 두 개의 알킬기를 함유한다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 디알킬아미노기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 디알킬아미노 라디칼에는, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디(n-프로필)아미노, n-프로필(메틸)아미노, n-프로필(에틸)아미노, 디(i-프로필)아미노, i-프로필(메틸)아미노, i-프로필(에틸)아미노, 디(n-부틸)아미노, n-부틸(메틸)아미노, n-부틸(에틸)아미노, n-부틸(i-프로필)아 미노, 디(sec-부틸)아미노, sec-부틸(메틸)아미노, sec-부틸(에틸)아미노, sec-부틸(n-프로필)아미노, sec-부틸(i-프로필)아미노, 디(t-부틸)아미노, t-부틸(메틸)아미노, t-부틸(에틸)아미노, t-부틸(n-프로필)아미노, t-부틸(i-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(메틸)아미노, 트리플루오로메틸(에틸)아미노, 트리플루오로메틸(n-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(i-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(n-부틸)아미노, 트리플루오로메틸(sec-부틸)아미노, 디플루오로메틸(메틸)아미노, 디플루오로메틸(에틸)아미노, 디플루오로메틸(n-프로필)아미노, 디플루오로메틸(i-프로필)아미노, 디플루오로메틸(n-부틸))아미노, 디플루오로메틸(sec-부틸)아미노, 디플루오로메틸(t-부틸)아미노, 디플루오로메틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시메틸(메틸)아미노, 에틸(히드록시메틸)아미노, 히드록시메틸(n-프로필)아미노, 히드록시메틸(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시메틸)아미노, sec-부틸(히드록시메틸)아미노, t-부틸(히드록시메틸)아미노, 디플루오로메틸(히드록시메틸)아미노, 히드록시메틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시에틸(메틸)아미노, 에틸(히드록시에틸)아미노, 히드록시에틸(n-프로필)아미노, 히드록시에틸(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시에틸)아미노, sec-부틸(히드록시에틸)아미노, t-부틸(히드록시에틸)아미노, 디플루오로메틸(히드록시에틸)아미노, 히드록시에틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시프로필(메틸)아미노, 에틸(히드록시프로필)아미노, 히드록시프로필(n-프로필)아미노, 히드록시프로필(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시프로필)아미노, sec-부틸(히드록시프로필)아미노, t-부틸(히드록시프로필)아미노, 디플루오로메틸(히드록시프로필)아미노, 히드록시프로필(트리플루오로메틸)아미노가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 히드록시알킬에는, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이 포함된다.
이러한 라디칼의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알콕시카르보닐에는, 각각 탄소수 1 내지 10 의 알킬 부분을 가지며 옥시 카르보닐 라디칼에 부착되어 있는, 임의 치환된 선형 또는 분지형 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알콕시카르보닐 라디칼은, 알킬 잔기가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시카르보닐" 라디칼이다.
알콕시카르보닐기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 알콕시카르보닐기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 알콕시카르보닐 라디칼에는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시카르보닐, 디플루오로메톡시카르보닐, 히드록시메톡시카르보닐, 2-히드록시에톡시카르보닐 및 2-히드록시프로폭시카르보닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 모노알킬카르바모일에는, 탄소수 1 내지 10 의 임의 치환된 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하며 -NHCO- 라디칼의 질소 원자에 부착되어 있는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 모노알킬카르바모일 라디칼은, 알킬 잔기가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 모노알킬카르바모일" 라디칼이다.
모노알킬카르바모일기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 모노알킬카르바모일기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 모노알킬카르바모일 라디칼에는, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, n-프로필카르바모일, i-프로필카르바모일, n-부틸카르바모일, sec-부틸카르바모일, t-부틸카르바모일, 트리플루오로메틸카르바모일, 디플루오로메틸카르바모일, 히드록시메틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일 및 2-히드록시프로필카르바모일이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 디알킬카르바모일에는, 질소 원자가 두개의 임의 치환된, 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼에 부착된 라디칼 NCO- 를 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 디알킬카르바모일 라디칼은 각 알킬 라디칼에 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 디알킬카르바모일" 라디칼이다.
디알킬카르바모일기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 디알킬카르바모일기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 디알킬카르바모일 라디칼에는, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 메틸(에틸)카르바모일, 디(n-프로필)카르바모일, n-프로필(메틸)카르바모일, n-프로필(에틸)카르바모일, 디(i-프로필)카르바모일, i-프로필(메틸)카르바모일, i-프로필(에틸)카르바모일, 디(n-부틸)카르바모일, n-부틸(메틸)카르바모일, n-부틸(에틸)카르바모일, n-부틸(i-프로필)카르바모일, 디(sec-부틸)카르바모일, sec-부틸(메틸)카르바모일, sec-부틸(에틸)카르바모일, sec-부틸(n-프로필)카르바모일, sec-부틸(i-프로필)카르바모일, 디(t-부틸)카르바모일, t-부틸(메틸)카르바모일, t-부틸(에틸)카르바모일, t-부틸(n-프로필)카르바모일, t-부틸(i-프로필)카르바모일, 트리플루오로메틸(메틸)카르바모일, 트리플루오로메틸(에틸)카르바모일, 트리플루오로메틸(n-프로필)카르바모일, 트리플루오로메틸(i-프로필)카르바모일, 트리플루오로메틸(n-부틸)카르바모일, 트리플루오로메틸(sec-부틸)카르바모일, 디플루오로메틸(메틸)카르바모일, 디플루오로메틸(에틸)카르바모일, 디플루오로메틸(n-프로필)카르바모일, 디플루오로메틸(i-프로필)카르바모일, 디플루오로메틸(n-부틸))카르바모일, 디플루오로메틸(sec-부틸)카르바모일, 디플루오로메틸(t-부틸)카르바모일, 디플루오로메틸(트리플루오로메틸)카르바모일, 히드록시메 틸(메틸)카르바모일, 에틸(히드록시메틸)카르바모일, 히드록시메틸(n-프로필)카르바모일, 히드록시메틸(i-프로필)카르바모일, n-부틸(히드록시메틸)카르바모일, sec-부틸(히드록시메틸)카르바모일, t-부틸(히드록시메틸)카르바모일, 디플루오로메틸(히드록시메틸)카르바모일, 히드록시메틸(트리플루오로메틸)카르바모일, 히드록시에틸(메틸)카르바모일, 에틸(히드록시에틸)카르바모일, 히드록시에틸(n-프로필)카르바모일, 히드록시에틸(i-프로필)카르바모일, n-부틸(히드록시에틸)카르바모일, sec-부틸(히드록시에틸)카르바모일, t-부틸(히드록시에틸)카르바모일, 디플루오로메틸(히드록시에틸)카르바모일, 히드록시에틸(트리플루오로메틸)카르바모일, 히드록시프로필(메틸)카르바모일, 에틸(히드록시프로필)카르바모일, 히드록시프로필(n-프로필)카르바모일, 히드록시프로필(i-프로필)카르바모일, n-부틸(히드록시프로필)카르바모일, sec-부틸(히드록시프로필)카르바모일, t-부틸(히드록시프로필)카르바모일, 디플루오로메틸(히드록시프로필)카르바모일, 히드록시프로필(트리플루오로메틸)카르바모일이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬술피닐에는, 2가 -SO- 라디칼에 부착되어 있는, 임의 치환된 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알킬술피닐 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 "저급 알킬술피닐" 라디칼이다.
알킬술피닐기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 알킬술피닐기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 알킬술피닐 라디칼에는, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, i-프로필술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, t-부틸술피닐, 트리플루오로메틸술피닐, 디플루오로메틸술피닐, 히드록시메틸술피닐, 2-히드록시에틸술피닐 및 2-히드록시프로필술피닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬술포닐에는 2가 -SO2- 라디칼에 부착되어 있는, 임의 치환된 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알킬술포닐 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 "저급 알킬술포닐" 라디칼이다.
알킬술포닐기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 모노알킬아미노술포닐기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 모노알킬아미노술포닐에는, 탄소수 1 내지 10 의 임의 치환된 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하며 -NHSO2- 라디칼의 질소에 부착되어 있는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 모노알킬아미노술포닐 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 "저급 모노알킬아미노술포닐" 라디칼이다.
모노알킬아미노술포닐기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 모노알킬아미노술포닐기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 모노알킬아미노술포닐 라디칼에는, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, n-프로필아미노술포닐, i-프로필아미노술포닐, n-부틸아미노술포닐, sec-부틸아미노술포닐, t-부틸아미노술포닐, 트리플루오로메틸아미노술포닐, 디플루오로메틸아미노술포닐, 히드록시메틸아미노술포닐, 2-히드록시에틸아미노술포닐 및 2-히드록시프로필아미노술포닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 디알킬아미노술포닐에는, 질소 원자가 두 개의 임의 치환된 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼에 부착되어 있는 라디칼 NSO2- 를 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 디알킬아미노술포닐 라디칼은 각 알킬 라디칼에 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 디알킬아미노술포닐" 라디칼이다.
디알킬아미노술포닐기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 디알킬아미노술포닐기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 디알킬아미노술포닐 라디칼에는, 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 메틸(에틸)아미노술포닐, 디(n-프로필)아미노술포닐, n-프로필(메틸)아미노술포닐, n-프로필(에틸)아미노술포닐, 디(i-프로필)아미노술포닐, i-프로필(메틸)아미노술포닐, i-프로필(에틸)아미노술포닐, 디(n-부틸)아미노술포닐, n-부틸(메틸)아미노술포닐, n-부틸(에틸)아미노술포닐, n-부틸(i-프로필)아미노술포닐, 디(sec-부틸)아미노술포닐, sec-부틸(메틸)아미노술포닐, sec-부틸(에틸)아미노술포닐, sec-부틸(n-프로필)아미노술포닐, sec-부틸(i-프로필)아미노술포닐, 디(t-부틸)아미노술포닐, t-부틸(메틸)아미노술포닐, t-부틸(에틸)아미노술포닐, t-부틸(n-프로필)아미노술포닐, t-부틸(i-프로필)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(메틸)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(에틸)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(n-프로필)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(i-프로필)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(n-부틸)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(sec-부틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(메틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(에틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(n-프로필)아미노술포닐, 디플루오로메틸(i-프로필)아미노술포닐, 디플루오로메틸(n-부틸))아미노술포닐, 디플루오로메틸(sec-부틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(t-부틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(트리플루오로메틸)아미노술포닐, 히드록시메틸 (메틸)아미노술포닐, 에틸(히드록시메틸)아미노술포닐, 히드록시메틸(n-프로필)아미노술포닐, 히드록시메틸(i-프로필)아미노술포닐, n-부틸(히드록시메틸)아미노술포닐, sec-부틸(히드록시메틸)아미노술포닐, t-부틸(히드록시메틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(히드록시메틸)아미노술포닐, 히드록시메틸(트리플루오로메틸)아미노술포닐, 히드록시에틸(메틸)아미노술포닐, 에틸(히드록시에틸)아미노술포닐, 히드록시에틸(n-프로필)아미노술포닐, 히드록시에틸(i-프로필)아미노술포닐, n-부틸(히드록시에틸)아미노술포닐, sec-부틸(히드록시에틸)아미노술포닐, t-부틸(히드록시에틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(히드록시에틸)아미노술포닐, 히드록시에틸(트리플루오로메틸)아미노술포닐, 히드록시프로필(메틸)아미노술포닐, 에틸(히드록시프로필)아미노술포닐, 히드록시프로필(n-프로필)아미노술포닐, 히드록시프로필(i-프로필)아미노술포닐, n-부틸(히드록시프로필)아미노술포닐, sec-부틸(히드록시프로필)아미노술포닐, t-부틸(히드록시프로필)아미노술포닐, 디플루오로메틸(히드록시프로필)아미노술포닐 및 히드록시프로필(트리플루오로메틸)아미노술포닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬술파모일에는, 탄소수 1 내지 10 의 임의 치환된 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하며 -NSO2- 라디칼의 질소에 부착되어 있는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알킬술파모일 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 "저급 알킬술파모일" 라디칼이다.
알킬술파모일기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 알킬술파모일기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 알킬술파모일 라디칼에는 메틸술파모일, 에틸술파모일, n-프로필술파모일, i-프로필술파모일, n-부틸술파모일, sec-부틸술파모일, t-부틸술파모일, 트리플루오로메틸술파모일, 디플루오로메틸술파모일, 히드록시메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일 및 2-히드록시프로필술파모일이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬술파미도에는, 탄소수 1 내지 10 의 임의 치환된 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하고 -NHSO2NH- 라디칼의 질소 원자 중 하나에 부착되어 있는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알킬술파미도 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 "저급 알킬술파미도" 라디칼이다.
알킬술파미도기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 알킬술파미도기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 알킬술파미도 라디칼에는, 메틸술파미도, 에틸술파미도, n-프로필술파미도, i-프로필술파미도, n-부틸술파미도, sec-부틸술파미도, t- 부틸술파미도, 트리플루오로메틸술파미도, 디플루오로메틸술파미도, 히드록시메틸술파미도, 2-히드록시에틸술파미도 및 2-히드록시술파미도가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 N'-알킬우레이도에는 -NHCONH- 라디칼의 말단 질소에 부착된, 탄소수 1 내지 10 의 임의 치환된 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 N'-알킬우레이도 라디칼은, 알킬 잔기가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 N'-알킬우레이도" 라디칼이다.
N'-알킬우레이도기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, N'-알킬우레이도기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 N'-알킬우레이도 라디칼에는 N'-메틸우레이도, N'-에틸우레이도, N'-n-프로필우레이도, N'-i-프로필우레이도, N'-n-부틸우레이도, N'-sec-부틸우레이도, N'-t-부틸우레이도, N'-트리플루오로메틸우레이도, N'-디플루오로메틸우레이도, N'-히드록시메틸우레이도, N'-2-히드록시에틸우레이도 및 N'-2-히드록시프로필우레이도가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 N',N'-디알킬우레이도에는, 말단 질소가 두 개의 임의 치환된 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼에 부착되어 있는 라디칼 -NHCON 을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 N',N'- 디알킬우레이도 라디칼은, 각 알킬 라디칼에 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 N',N'-디알킬우레이도" 라디칼이다.
N',N'-디알킬우레이도기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, N',N'-디알킬우레이도기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 N',N'-디알킬우레이도 라디칼에는, N',N'-디메틸우레이도, N',N'-디에틸우레이도, N'-메틸,N'-에틸우레이도, N',N'-디(n-프로필)우레이도, N'-n-프로필,N'-메틸우레이도, N'-n-프로필,N'-에틸우레이도, N',N'-디(i-프로필)우레이도, N'-i-프로필,N'-메틸우레이도, N'-i-프로필,N'-에틸우레이도, N',N'-디(n-부틸)우레이도, N'-n-부틸,N'-메틸우레이도, N'-n-부틸,N'-에틸우레이도, N'-n-부틸,N'-(i-프로필)우레이도, N',N'-디(sec-부틸)우레이도, N'-sec-부틸,N'-메틸우레이도, N'-sec-부틸,N'-에틸우레이도, N'-sec-부틸,N'-(n-프로필)우레이도, N'-sec-부틸, N'(i-프로필)우레이도, N',N'디(t-부틸)우레이도, N'-t-부틸,N'-메틸우레이도, N'-t-부틸,N'-에틸우레이도, N'-t-부틸,N'-(n-프로필)우레이도, N'-t-부틸,N'-(i-프로필)우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-메틸우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-에틸우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-(n-프로필)우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-(i-프로필)우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-(n-부틸)우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-(sec-부틸)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-메틸우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-에틸우레이도, N'-디플루오로메틸,N'(n-프로필)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-(i-프로필)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-(n-부틸)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-(sec-부틸)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-(t-부틸)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-트리플루오로메틸우레이도, N'-히드록시메틸,N'-메틸우레이도, N'-에틸,N'-히드록시메틸우레이도, N'-히드록시메틸,N'-(n-프로필)우레이도, N'-히드록시메틸,N'-(i-프로필)우레이도, N'-n-부틸,N'-히드록시메틸우레이도, N'-sec-부틸,N'-히드록시메틸우레이도, N'-t-부틸,N'-히드록시메틸우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-히드록시메틸우레이도, N'-히드록시메틸,N'-트리플루오로메틸우레이도, N'-히드록시에틸,N'-메틸우레이도, N'-에틸,N'-히드록시에틸우레이도, N'-히드록시에틸,N'-(n-프로필)우레이도, N'-히드록시에틸,N'-(i-프로필)우레이도, N'-(n-부틸),N'-히드록시에틸우레이도, N'-(sec-부틸),N'-히드록시에틸우레이도, N'-(t-부틸),N'-히드록시에틸우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-히드록시에틸우레이도, N'-히드록시에틸,N'-트리플루오로메틸우레이도, N'-히드록시프로필,N'-메틸우레이도, N'-에틸,N'-히드록시프로필우레이도, N'-히드록시프로필,N'-(n-프로필)우레이도, N'-히드록시프로필,N'-(i-프로필)우레이도, N'-(n-부틸),N'-히드록시프로필우레이도, N'-(sec-부틸),N'-히드록시프로필우레이도, N'(t-부틸),N'-히드록시프로필우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-히드록시프로필우레이도 및 N'-히드록시프로필,N'-트리플루오로메틸우레이도가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 아실에는, 카르보닐 라디칼에 부착되어 있는, 2 내지 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된, 선형 또는 분지형 라디칼이 포함된다. 더욱 바람직하게는 아실 라디칼은, R 이 탄화수소기, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 알킬기인 화학식 -COR 의 "저급 아실" 라디칼이다.
아실기는 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 아실기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
바람직한 임의 치환된 아실 라디칼에는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일, 발레릴, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 및 팔미틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 아릴 라디칼에는 전형적으로 C5-C14 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라닐 및 페난트라닐이 포함된다. 페닐이 바람직하다.
상기 임의 치환된 아릴 라디칼은 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기, 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 4 를 갖는 알콕시카르보닐기, 히드록시카르보닐기, 카르바모일기, 니트로기, 시아노 기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 C1-C4 히드록시알킬기로부터 선택된다. 아릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 가질 경우, 그 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 달리 기술되지 않는 한, 아릴기 상의 치환기 그 자체는 전형적으로 비치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 헤테로아릴 라디칼에는, 전형적으로 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 포함하고 O, S 및 N 으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 고리 시스템, 바람직하게는 5- 내지 10-원 고리 시스템이 포함된다. 헤테로아릴 라디칼은, 하나 이상의 고리가 헤테로원자를 함유하는 단일 고리 또는 둘 이상의 융합 고리일 수 있다.
상기 임의 치환된 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 4 를 갖는 알콕시카르보닐기, 니트로기, 히드록시기, C1-C4 알킬기 및 C1-C4 알콕시기로부터 선택된다. 헤테로아릴 라디칼이 두 개 이상의 치환기를 가질 경우, 그 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 달리 기술되지 않는 한, 헤테로아릴 라디칼 상의 치환기 그 자체는 전형적으로 비치환된다.
이의 예로는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 프테리디닐, 티안트레닐, 피라졸릴, 2H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐 및 각종 피롤로피리딜 라디칼이 포함된다.
옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 각종 피롤로피리딜 라디칼이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 기술되지 않는 한, 용어 시클로알킬에는 포화 카르보시클릭 라디칼이 포함되고, 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 3 내지 7 개의 탄소 원자를 가진다.
시클로알킬 라디칼은 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 시클로알킬 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 가질 경우, 그 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 전형적으로 시클로알킬기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다. 또한 본 발명의 시클로알킬 라디칼은 페닐 고리와 융합된 모노시클릭 C3 -7 탄소 고리를 포함한다.
이의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 테트라히드로벤자눌렌, 테트라히드로나프틸, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔 및 인다닐이 포함된다. 이는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 기술되지 않는 한, 용어 시클로알케닐에는 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼이 포함되며, 시클로알케닐 라디칼은 전형적으로 3 내지 7 개의 탄소 원자를 가진다.
시클로알케닐 라디칼은 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 시클로알케닐 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 가질 경우, 그 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 전형적으로, 시클로알케닐기 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
이의 예로는, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐이 포함된다. 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 헤테로시클릴 라디칼에는 전형적으로, 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, O 및 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체된, 비방향족, 포화 또는 불포화 C3-C10 카르보시클릭 고리 시스템, 예컨대 5, 6 또는 7-원 라디칼이 포함 된다. 포화 헤테로시클릴 라디칼이 바람직하다. 헤테로시클릭 라디칼은, 하나 이상의 고리가 하나의 헤테로원자를 함유하는 단일 고리 또는 두 개 이상의 융합 고리일 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 가질 경우, 그 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 임의 치환된 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로, 헤테로시클릴 라디칼 상의 치환기 그 자체는 비치환된다.
헤테로시클릭 라디칼의 예로는, 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 아자리디닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 2-벤조푸란-1(3H)-온, 1,3-디옥솔-2-온 및 3-아자-테트라히드로푸라닐이 포함된다.
헤테로시클릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 가질 경우, 그 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 일반 구조에 존재하는 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 및 고리의 일부는 "임의 치환" 된다. 이는, 상기 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 및 고리가 임의의 위치에서 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있어, 비치환된 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 및 고리에 결합된 수소 원자가 화학적으로 허용가능한 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 및 고리로 대체됨을 의미한다. 두 개 이상의 치환기가 존재할 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 치환기 그 자체는 전형적으로 비치환된다.
전형적으로, 시클릭 라디칼이 알킬렌 또는 알킬렌디옥시 라디칼에 의해 다리결합될 경우, 다리 결합된 알킬렌 라디칼은 비인접 원자에서 고리에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 할로겐 원자에는 염소, 불소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다. 할로겐 원자는 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게는 염소 또는 불소이다. 용어 할로는 접두어로서 사용될 경우 상기와 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 아실아미노기는 전형적으로, 아미노기에 부착된 상기 아실기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 알킬렌디옥시기는 전형적으로, -O-R-O- (여기서, R 은 상기 알킬렌기임) 이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 알콕시카르보닐기는 전형적으로, 상기 카르보닐기에 부착된 상기 알콕시기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 아실옥시기는 전형적으로, 산소 원자에 부착된 상기 아실기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 시클로알콕시기는 전형적으로, 산소 원자에 부착된 상기 시클로알킬기이다.
하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로, 또는 이성질체들의 혼합물 형태로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 약학적으로 허용가능한 염에는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 산에는, 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 2인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산, 및 유기산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술포산이 모두 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기에는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘 또는 마그네슘) 히드록시드 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, N-옥시드는 간편한 산화제를 사용하여, 분자 내에 존재하는 3 차 염기성 아민 또는 이민으로부터 형성된다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물에서 R1 은 할로겐 원자 및 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 히드록시카르보닐 및 알콕시카르보닐기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 수소 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서, R2 는 할로 겐 원자 및 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 니트로, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일 또는 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 헤테로아릴기이다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서, R2 는 N-함유 헤테로아릴기이다. 또한, R2 가 할로겐 원자 및 저급 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서, R4 는 하기를 나타낸다:
G-L1-(CRR')n-
[식 중,
n 은 1 내지 3 의 정수이고,
R 및 R' 는 수소 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
L1 은 직접 결합, -O-, -O(CO)-, -(CO)O- 및 -O(CO)O- 기로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이고
G 는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴기로부터 선택되며, 상기 기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의치환된다:
Figure 112007004999710-PCT00010
할로겐 원자;
Figure 112007004999710-PCT00011
할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알케닐기; 및
Figure 112007004999710-PCT00012
히드록시, 알콕시, 시아노 및 시클로알킬옥시기].
n 이 0 인 경우, L1 은 직접 결합이고 G 는 수소 원자와 상이한 것이 특히 바람직하다.
화학식 (I) 의 화합물에서, R4 이 하기를 나타내는 것이 본 발명의 추가 바람직한 구현예이다:
G-L1-(CRR')n-
[식 중,
n 은 1 내지 3 의 정수이고,
R 및 R' 은 수소 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
L1 은 직접 결합, -O-, -O(CO)- 및 -O(CO)O- 기로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이고
G 는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112007004999710-PCT00013
할로겐 원자;
Figure 112007004999710-PCT00014
할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알케닐기; 및
Figure 112007004999710-PCT00015
히드록시, 알콕시 및 시클로알킬옥시기].
본 발명의 또한 또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서 R4 는 하기를 나타낸다:
G-L1-(CRR')n-
[식 중,
n 은 1 내지 2 의 정수이고
R 및 R' 는 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
L1 은 직접 결합 및 기 -O-, -(CO)O- 및 -O(CO)O- 로부터 선택되고;
G 는 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기로부터 선택되며, 상기 기는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 기 알콕시, 시아노, 알킬 또는 -CF3 으로 임의 치환된다].
화학식 (I) 의 화합물에서 R4 가 하기를 나타내는 것이 또한 본 발명의 추가 바람직한 구현예이다:
G-L1-(CRR')n-
[식 중,
n 은 1 내지 2 의 정수이고,
R 및 R' 은 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
L1 은 직접 결합이고;
G 는 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된다].
본 발명에 또 다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서 R3 은 수소 원자 또는 아실기이다.
본 발명의 특정한 개별 화합물에는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(퀴놀린-5-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
에틸 4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
이소프로필 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
벤질 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
이소프로필 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-메틸부틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-메톡시에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
시클로프로필메틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
메틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
벤질 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
시클로헥실 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
시클로부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
시클로헥실 4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-메틸-2-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
sec-부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-메톡시-1-메틸-2-옥소에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
벤질 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
에틸 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
에틸 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
이소프로필 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
피리딘-2-일메틸 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
이소프로필 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
이소프로필 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-티에닐메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-티에닐메틸 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-메톡시벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-메톡시벤질 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-클로로벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-페닐에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-페닐에틸 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-피리딘-4-일에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-피리딘-4-일에틸 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-피리딘-4-일에틸 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1,3,3-트리메틸부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-클로로벤질 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-메톡시벤질 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
옥틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1,5-디메틸헥스-4-엔-1-일 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
알릴 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
벤질옥시카르보닐메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-옥소-2-페닐에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
디메틸카르바모일메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-페녹시에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-디메틸아미노에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
4-브로모벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
4-브로모벤질 1-에틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
4-브로모벤질 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-클로로벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-클로로벤질 1-에틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-메틸벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-트리플루오로메틸벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-트리플루오로메틸벤질 1-에틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-트리플루오로메틸벤질 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-(벤질메틸아미노)-에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
4-메톡시벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-시아노벤질 1-에틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-시아노벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2,2-디메틸부티릴옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
(S)-2-아미노-4-메틸펜타노일옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
특히 하기의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 두드러지게 중요하다:
벤질 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
피리딘-2-일메틸 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-티에닐메틸 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-메톡시벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-클로로벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-페닐에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
벤질 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
이소프로필 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
벤질 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
시클로부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-메틸-2-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
1-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2-페녹시에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
4-브로모벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-메틸벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
4-메톡시벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
3-시아노벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
2,2-디메틸부티릴옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 상술한 바와 같이 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 다룬다.
또한 또 다른 구현예에서, 인간 또는 동물 신체의 치료시 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, (i) 본 발명은 상술한 바와 같이 화학식 (I) 의 화합물 및 (ii) 하기로부터 선택된 또다른 화합물: (a) 스테로이드, (b) 면역억제제, (c) T-세포 수용체 차단제, (d) 항염 약물, (e) β2-아드레날린 촉진제 및 (f) M3 무스카린 수용체의 길항제를 포함하는 조합 생성물을 다룬다.
또한, 본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 포스포디에스테라아제 4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 병리학적 상태 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 상술된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 의 화합물을 사용하는 것이 바람직한 구현예이다.
또한 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 포스포디에스테라아제 4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 병리학적 상태 또는 질환을 앓고 있는 대상체에게 상술한 바와 같이 유효량의 화학식 (I) 의 화합물로 치료하는 방법을 다룬다. 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 병리학적 상태 또는 질환을 앓고 있는 대상체에 사용된다.
본 발명의 화합물은 하술되는 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1 에서 나타낸 대로 화합물 (I) 이 수득될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112007004999710-PCT00016
화학식 (V) 의 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체(식 중, R1 및 R3 는 상기에 정의된 바와 같음)를, 염기의 존재하에서 비양성자성 용매 중에, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [D. A. White. Synthetic Communications, 1977, 7(8), 559- 568]에 의해 화학식 (VI) 의 알킬화제(식 중, R4 은 상기에 정의된 바와 같고, X 는 이탈기, 예컨대 염소 또는 브롬 원자임)와 반응시켜 화학식 (II) 의 화합물(식 중, R1, R3 및 R4 은 상기에 정의된 바와 같음)을 수득한다.
대안적으로, 화학식 (V) 의 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체(식 중, R1 및 R3 은 상기에 정의된 바와 같음)를, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에서 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [O. Mitsunobu. Synthesis, 1981, 1, 1-28]에 의해 화학식 (VII)의 알콜(식 중, R4 는 상기에 정의된 바와 같음)과 축합하여, 화학식 (II) 의 화합물(식 중, R1, R3 및 R4 은 상기에 정의된 바와 같음)을 수득한다.
화학식 (III) 의 보론산 (식 중, R2 은 상기에 정의된 바와 같음)과 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (II)(식 중, R1 , R3 및 R4 는 상기에 정의된 바와 같음)을 축합해 화학식 (Ia) 의 화합물 (식 중, R1, R2 , R3, 및 R4 는 상기에 정의된 바와 같음)을 수득한다. 상기 반응은 구리염, 예컨대 아세트산구리(cupric acetate), 무기염기, 바람직하게는 아민염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에, -20℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 실시된다.
대안적으로, 화학식 (IV) 의 헤테로아릴 브로마이드 (식 중, R2 은 상기에 정의된 바와 같음)와 4-아미노피리다진-3(2H)-온 (II) 을 축합해 화합물 (Ia) (식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 상기에 정의된 바와 같음)을 수득한다. 상기 반응은 구리염, 예컨대 요오드화 제1구리 및 무기염기, 예컨대 칼륨 포스페이트, 탄산 칼륨 또는 탄산나트륨의 존재하에서 실시되며, 또한 유기 염기, 바람직하게는 디아민 염기, 예컨대 N, N'-디메틸에틸렌디아민의 존재하, 톨루엔, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에 -20℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 실시될 수 있다. 또한 상기는 순수(neat)하게 수행될 수 있다.
화합물 (Ia) 를 적합한 염기로 임의로 가수분해하여 산 중간체를 수득할 수 있다. 이어서 상기 중간체를 화학식 (VI) 의 알킬화제(식 중, R4 는 앞서 정의하였고, X 는 이탈기, 예컨대 브롬 또는 염소 원자임)를 이용해, 비양성자성 용매 중 염기의 존재하에서, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [D.A. White Synthetic Communications, 1977, 7(8), 559-568]를 이용해 알킬화하여 화학식 (Ib) 의 화합물(식 중, R1, R3 및 R4 은 앞서 정의됨)을 수득한다.
대안법으로서, 상기 중간체 산을 또한, 공지된 방법, 예를 들어 [O. Mitsunobu Synthesis, 1981, 1, 1-28]를 이용해, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에서 화학식 (VII) 의 알콜로 축합해, (Ib) 로 전환시킬 수 있다.
화학식 (V) 의 피리다진-3(2H)-온, 특히, 화학식 (Va) 의 것 (식 중, R3 은 기 Ra-CO- (식 중, Ra 는 알킬카르보닐기를 나타내며, 여기서 알킬기는 할로겐 원자 및 페닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)) 및 화학식 (Vb) 의 것(식 중, R3 은 수소 원자임)을 하기 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112007004999710-PCT00017
화학식 (XII) 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 (식 중, R1 및 Ra 는 상기에 정의된 바와 같고, Rb 는 단쇄 알킬 나머지(short chain alkyl rest) 임) 을 수소화하여 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (IIa) (식 중, R1, Ra 및 Rb 는 상기에 정의된 바와 같음)을 수득한다. 수소화는 예를 들어, 수소를 이용해, 촉매의 존재하에서, 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 [V. Dal Piaz 등 Heterocycles, 1991, 32, 1173]로 수행할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (XII) 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 (식 중, R1, Ra 및 Rb 는 상기에 정의된 바와 같음)을 나트륨 또는 칼륨 히드록시드와 가수분해하여 생성된 생성물을 후속적으로 무기산, 예컨대 염산 또는 황산으로 중화시켜 상응하는 화학식 (VIII) 의 카르복실산 유도체(식 중, R1 및 Ra 는 상기에 정의된 바와 같음)를 수득한다. 상기 반응은 바람직하게 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 상기에 언급된 용매 중 하나의 수성 혼합물과 같은 용매 중 이의 비등점에서 실시된다.
화학식 (VIII)의 이속사졸 유도체 (식 중, R1 및 Ra 는 상기에 정의된 바와 같음)를 상기에 기술한 방법(O. Mitsunobu. Synthesis, 1981, 1, 1-28) 에 따라, 화학식 (VII) 의 알콜 (식 중, R4 는 상기에 정의된 바와 같음)과 축합해 화학식 (IX) 의 화합물 (식 중, R1, Ra 및 R4 는 상기에 정의된 바와 같음)을 수득했다.
화학식 (IX) 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온(식 중, R1, Ra 및 R4 는 상기에서 정의된 바와 같음)을 수소화해, 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (IIb)(식 중, R1, Ra 및 R4 는 상기에 정의된 바와 같음)을 수득한다. 수소화는 예를 들어 수소를 촉매의 존재하에서 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [V. Dal Piaz 등 Heterocycles, 1991, 32, 1173]으로 실행될 수 있다.
4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (IIb), (식 중, R1, Ra 및 R4 는 상기에 정의된 바와 같음)를, 나트륨 또는 칼륨 히드록시드로 가수분해하고 이어서 무기산, 예컨대 염산 또는 황산으로 중화해 상응하는 화학식 (Va) 의 카르복실산 유도체(식 중, R1 및 Ra 는 상기에 정의된 바와 같음)을 수득한다. 상기 반응은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 상기에 언급된 용매 중 하나의 수성 혼합물과 같은 용매 중에 그의 비등점에서 실시된다. 동일한 절차 후 화학식 (IIa) 의 화합물의 가수분해가 후속될 수 있다.
4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (IIa) (식 중, R1, Ra 및 Rb 는 상기에 정의된 바와 같음), 또는 카르복실산 유도체 (Va) (식 중, R1 및 Ra 는 상기에 정의된 바와 같음)를 환류하 브롬화수소산으로 처리해 화합물 (Vb) (식 중, R1 은 상기에 정의된 바와 같음)을 수득한다.
화학식(XII) 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온을 반응식 3 에서 나타 난 바와 같이 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112007004999710-PCT00018
그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, [G. Renzi 등 Gazz . Chim . Ital . 1965, 95, 1478]에 따라, 화학식 (XVIII)의 2,4-디옥소에스테르 유도체 (식 중, Ra 및 Rb 는 상기에 정의된 바와 같음), 및 화학식(XIX) 의 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 유도체 (식 중, Rb 는 상기에 정의된 바와 같음)을 반응시켜, 화학식 (XV)의 이속사졸 유도체(식 중, Ra 및 Rb 는 상기에 정의된 바와 같음)를 수득한다.
화학식 (XV) 의 이속사졸 유도체 (식 중, Ra 및 Rb 는 상기에서 정의된 바와 같음)를 히드라진과 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [G. Renzi 등 Gazz . Chim . Ital. 1965, 95, 1478]으로 축합해, 화학식 (XVI) 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 (식 중, Ra 및 Rb 는 상기에 정의된 바와 같음)을 수득한다. 그 자체로 공지된 반응, 예를 들어 [V. Dal Piaz 등 Drug Des. Discovery 1996, 14, 53] 으로, 화학식(XVII)의 알킬화제 (식 중, R1 는 상기에서 정의된 바와 같고, X 는 이탈기, 예컨대 염소 또는 브롬 원자 또는 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 벤젠술포네이트기임)와의 후속적 반응; 또는, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [O. Mitsunobu 등 J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 679]으로, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에서 화학식 (XVII) 의 알콜 (식 중, R1 은 상기에 기재된 바와 같고, X 는 히드록시기임)과의 축합으로, 화학식 (XII)의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 (식 중, R1, Ra 및 Rb 는 상기에서 정의된 바와 같음)을 수득한다.
정의된 기 R1 내지 R4 가 상기 기술된 방법의 조건 하에서 화학반응되기 쉽거나 상기 방법과 비상용성인 경우, 표준 실시법, 예를 들어 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts in 'Protective Groups in Organic Chemistry', 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999)]에 따라 통상의 보호기가 사용될 수 있다. 탈보호는 화학식 (I) 의 화합물의 합성에 있어서 최종 단계를 형성할 것이다.
화학식 (III), (IV), (VI), (VII), (XVII), (XVIII) 및 (XIX) 의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법을 이용해 유추하여 제조될 수 있다.
약리학적 활성
PDE4 분석 절차
시험될 화합물을 1 mM 의 스톡 농도 (stock concentration) 로 DMSO 중에 재 현탁시켰다. 10 pM 에서 10 μM 으로 변동하는 상이한 농도에서 상기 화합물을 시험하여 IC50 을 계산하였다. 상기 희석은 96-웰 플레이트 (96-well plate) 에서 수행되었다. 일부 경우, 검정하기 전에, 희석된 화합물을 함유하는 플레이트를 동결시켰다. 이 경우, 상기 플레이트를 실온으로 녹이고, 15 분간 교반하였다.
상기 희석된 화합물 10 ㎕ 를 "저결합 (low binding)" 검정 플레이트 내로 부었다. 50 mM 트리스 (Tris) (pH 7.5), 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 및 15 nM [3H]-cAMP 를 함유하는 반응 혼합물 80 ㎕ 를 각 웰에 첨가하였다. PDE4 를 함유하는 용액 10 ㎕ 를 첨가하여 반응을 개시하였다. 이어서, 상기 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 교반하면서 항온배양하였다. 항온배양 후, SPA 비드 (bead) 50 ㎕ 를 사용하여 반응을 중단시키고, 실온에서 20 분간 추가로 항온배양시킨 후, 표준 기기측정 (instrumentation) 을 이용하여 방사성을 측정하였다.
10 ml 의 10X 검정 완충제 (buffer) (500 mM 트리스 pH 7.5, 83 mM MgCl2, 17 mM EGTA), 및 40 ㎕ 1 μCi/μL [3H]-cAMP 에 90 ml 의 H2O 을 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 28 ml H2O 에 500 mg 을 첨가하여, SPA 비드 용액을 20 mg/ml 비드 및 18 mM 황산아연의 최종 농도로 제조하였다.
결과는 하기 표 1 에 나타낸다.
번호 HPDE4B 또는 IC 50 PDE4 (nM)
1 52
5 110
7 10
10 19
11 1,6
13 2,9
14 2,4
19 9,8
23 14
26 5,1
27 16
33 1,9
36 44
38 13
39 1,5
41 69
49 0,73
51 0,48
66 0,36
69 0,49
71 5,0
표 1 로부터, 화학식 (I) 의 화합물이 강력한 포스포디에스테라제 4 (PDE 4) 의 저해제임을 알 수 있다. 바람직한 본 발명의 피리다진-3(2H)-온 유도체는 120 nM 미만, 바람직하게는 50 nM 미만, 가장 바람직하게는 30 nM 미만의 PDE4 저해에 대한 IC50 값 (상기 정의한 바와 같이 측정함) 을 갖는다. 상기 화합물은 또한 일부 전염증성 (pro-inflammatory) 사이토킨, 예를 들어, TNFα 의 생성을 차단할 수 있다.
따라서, 이는 알레르기성, 염증성 및 면역학적 질환, 및 전염증성 사이토킨의 차단 또는 PDE 4 의 선택적 저해가 유익할 수 있는 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질환 상태에는, 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 골 형성 장애, 사구체신염, 다발성 경화증, 강직척추염, 그레이브스 눈병증 (Graves ophtalmopathy), 중증근육무력증, 요붕증, 이식편 거부, 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 질환, 궤양대장염 또는 크론병 (Crohn disease), 패혈 쇼크, 성인 호흡곤란증후군, 및 피부 질환, 예컨대 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 급성 피부근육염 및 건선이 포함된다. 이는 또한 뇌혈관 기능의 증진제로서, 및 기타 CNS 관련 질환, 예컨대 치매, 알츠하이머병, 우울증의 치료에서, 및 뇌보약 (nootropic agents) 으로서 사용될 수 있다.
혈장 안정성 검정
혈장 안정성 검정을 위해, 아세토니트릴 또는 디메틸 술폭시드 용액 중 화합물을, 1 ㎍/mL(첨가된 1% 미만 유기 용매)의 최종 농도로 37℃에서 미리 데운 1 mL 혈장에 이중으로 첨가했다. 화합물 첨가 및 혼합 (t = 0 시)한 후 바로, 100 ㎕ 시료를 수집해, 반응을 중지하기 위해, 얼음 조 내 아세토니트릴 중 0.5% 트리플루오로 아세트산 300 ㎕ 를 함유하는 튜브에 옮겼다. 시료를 수조 내 37℃ 에서 검정하는 동안 유지시켰다. 상이한 시간 간격 (즉, t= 0.5, 1, 3 및 24 시)마다, 시료를 수집하고 반응을 상술한 바와 같이 멈췄다. 분취량을 10 분 동안 4000 rpm 에서 원심분리하고, 100 ㎕ 의 상청액을 100 ㎕ 의 Milli-Q 수로 희석하고 5 ㎕ 를 HPLC/MS 시스템에 주입했다. 모계 화합물 및 가능한 부산물 둘 모두를 모니터링했다. 안정성은 주어진 시간에서 수득한 화합물의 응답성을 시간 = 0 시에서의 응답성과 비교해 계산했다.
본 발명의 화합물은 혈장에서 단기간의 반감기를 나타내는데, 이는 바람직하게는 5 시간 보다 더 단기간, 더욱 바람직하게는 3 시간보다 더 단기간, 가장 바람 직하게는 1 시간 보다 더 단기간이다. 본 발명의 화합물의 기 -COOR4 의 가수분해 기원의 자유 산 유도체는 비-가수분해 화합물의 IC50 값보다 수 배 더 높은 PDE4 저해에 대한 IC50 값을 가진다.
결과적으로, 본 발명의 피리다진-3(2H)-온 유도체는 혈장 내에서의 이의 단기간의 반감기 및 이들 가수분해물의 감소된 PDE4 저해 능력 둘 모두로 인해, 바람직하지 않은 전신 효과를 야기하지 않고 비교적 높은 투여량으로 이들을 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 약물, 예컨대 스테로이드 및 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 라파마이신, T-세포 수용체 차단제, β2-아드레날린 촉진제 또는 M3 무스카린 수용체의 길항제와 함께 투여될 경우 유익하다. 이 경우, 상기 화합물의 투여는 다른 약물의 투여량을 감소시켜, 스테로이드 및 면역억제제와 관련된 원치 않은 부작용의 발생을 예방한다.
다른 PDE4 저해제 (상기 참고문헌 참조) 와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예방적 및/또는 치유적 처치 후, 다양한 병인학제 (etiological agent), 예컨대 항염 약물 (스테로이드성 또는 비스테로이드성 항염제), 스트레스, 암모니아, 에탄올 및 농축산에 의해 유도된 미란성 및 궤양유발 효과 (erosive and ulcerogenic effect) 를 차단하는 데 사용될 수 있다.
이는 약물 유도성 궤양, 소화 궤양, 헬리코박터 파일로리 관련 궤양, 식도염 및 위-식도 역류 질환과 같은 위장관 병변의 예방적 및/또는 치유적 처치에서, 단 독으로 또는 제산제 및/또는 항분비 약물과 함께 사용될 수 있다.
이는 또한, 무산소증과 같은 상태 또는 과도한 유리 라디칼의 생성에 의해 세포 또는 조직에의 손상이 야기되는 병리학적 상황의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 유익한 효과의 예로는, 관상 동맥 폐색 후의 심장 조직의 보호, 또는 본 발명의 화합물을 이식 장기의 저장용 보존 용액 또는 혈액 또는 정자와 같은 체액에 첨가할 경우의 세포 및 조직 생활력의 연장을 들 수 있다. 이는 또한 조직 회복 및 상처 치유에도 유익하다.
따라서, 본 발명의 피리다진-3(2H)-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물 및/또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물은, 포스포디에스테라제 4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 인체의 장애의 치료가 필요한 환자에 본 발명의 피리다진-3(2H)-온 유도체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료법 또는 예방법에서 사용될 수 있다.
표 I 의 결과는, 화학식 (I) 의 화합물이 강력한 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 의 저해제이므로, PDE4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 것으로 알려져 있는 병리학적 상태, 질환 및 장애, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환의 치료 또는 예방에 유용함을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있는 다른 약물과 함께, 예를 들어, 인체 또는 동물의 신체의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 스테로이드, 면역억제제, T-세포 수용체 차단제 항 염 약물 β2-아드레날린 촉진제 및/또는 M3 무스카린 수용체의 길항제와 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 구현예는, PDE4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 것으로 알려져 있는 병리학적 상태, 질환 및 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 화학식 (I) 의 화합물의 용도, 및 PDE4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 것으로 알려져 있는 병리학적 상태 또는 질환으로 고통받는 대상체에 화학식 (I) 의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법이다.
본 발명은 또한 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 하나 이상의 화학식 (I) 의 피리다진-3(2H)-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 활성 성분은 제형물의 성질 및 적용 전에 추가 희석이 이루어지는가의 여부에 따라, 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 90 중량% 의 상기 조성물을 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구, 국소, 비강내, 직장내, 경피 또는 주사 투여에 적합한 형태로 구성된다.
활성 화합물 또는 이러한 활성 화합물의 염과 혼합되어 본 발명의 조성물을 형성하는 약학적으로 허용가능한 부형제는 그 자체로 주지되어 있으며, 실제 사용되는 부형제는 특히 조성물의 의도된 투여방법에 따라 좌우된다.
경구 투여용 조성물은, 모두 본 발명의 화합물을 함유하는, 정제, 지연정 (retard tablet), 설하정, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건분말 흡입, 또는 액체 제제, 예컨대 혼합물, 엘릭서 (elixir), 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있 으며; 이러한 제제는 당 분야에 주지된 방법으로 제조될 수 있다.
상기 조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제에는, 필요시 착색제 또는 향미제와 함께 활성 성분과 상용성인 액체 또는 고체 희석제가 포함된다. 정제 또는 캡슐은 간편하게 2 내지 500 mg 의 활성 성분 또는 등량의 이의 염을 함유할 수 있다.
경구용으로 적합한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 용액은 가용성 염, 또는 예를 들어, 수크로스와 함께 시럽을 형성하는 활성 화합물의 다른 유도체의 수용액일 수 있다. 상기 현탁액은 현탁제 또는 향미제와 함께, 물과 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 가용성 염으로부터 제조될 수 있으며, 이는 동결건조되거나 그렇지 않을 수 있으며, 발열물질이 없는 (pyrogen free) 수성 매질 또는 기타 적절한 비경구 주사액에 용해될 수 있다.
국소 투여용 조성물은 연고, 크림 또는 로션의 형태를 취할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 조성물을 함유하며; 상기 제제는 당 분야에 주지된 방법으로 제조될 수 있다.
유효 투여량은 일반적으로 하루에 활성 성분 10 ~ 600 mg 이다. 1 일 투여량은 하루에 1 회 이상의 처치, 바람직하게는 1 내지 4 회의 처치로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이에 사용하기 위한 중간체의 합성은, 어떠한 의미로든 본 발명의 범주를 제한하지 않는 하기 실시예 (제조예 (제조예 1 내지 50) 을 포함함) 에 의해 예시된다.
Varian Gemini 300 분광계에서 1H 핵자기공명 스펙트럼을 기록하였다.
ESI 이온화를 이용하여 Micromass ZMD 질량 분광계에서 저해상도 질량 스펙트럼 (Low Resolution Mass Spectra (m/z)) 을 기록하였다.
Perkin Elmer DSC-7 기구를 사용하여 용융점을 기록하였다.
Symmetry C18 (2.1 x 10 mm, 3.5 mm) 컬럼이 구비된 Waters 2690 시스템을 사용하여 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 이동상은 포름산 (0.4 mL), 암모니아 (0.1 mL), 메탄올 (500 mL) 및 아세토니트릴 (500 mL) (B), 및 포름산 (0.46 mL), 암모니아 (0.115 mL) 및 물 (1000 mL) (A) 이었으며: 처음 20 분에는 B 가 0% 내지 95% 이었고, 이어서 4 분 후 B 가 95% 였다. 두번의 주입 간의 재평형 시간은 5 분이었다. 유속은 0.4 mL/분이었다. 주입 부피는 5 ㎕ 였다. 210 nM 에서 다이오드 배열 크로마토그램 (diode array chromatogram) 을 수거하였다.
제조 실시예
제조 1
에틸 4-[에톡시(옥소)아세틸]-5- 메틸이속사졸 -3- 카르복실레이트
160 mL 의 건식 에탄올 중 나트륨 에톡시드 (12.92 g, 0.19 mol)의 빙냉 용 액에 에틸 2,4-디옥소발레레이트 (25.0 g, 0.158 mol)를 적가하고 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반했다. 50 mL 의 건식 에탄올 중 에틸 클로로(히드록시미노) 아세테이트 (28.79g, 0.190 mol)의 용액을 적가했다. 이어서, 상기를 30 분 동안 0℃ 에서, 19 시간 동안 실온에서 교반했다. 마지막으로 용매를 제거하고 이에 따라 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획화하였다. 유기층을 건조하고 용매를 제거해 오렌지 오일로서 목적 생성물 (100%) 을 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00019
제조 2
에틸 3- 메틸 -7-옥소-6,7- 디히드로이속사졸로[3,4-d]피리다진 -4- 카르복실레이트
히드라진 모노히드레이트 (8.7 mL, 180 mmol) 를 건식 에탄올 (75 mL) 중 제조 1 의 표제 화합물(38.3 g, 150 mmol)의 용액에 적가하고, 생성 혼합물을 밤새 교반했다. 얼음 조로 냉각한 후, 형성된 침전물을 여과 수집하고 디에틸 에테 르로 세정해 황색 고체로서 표제 화합물 (19.2 g, 57% 수율)을 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00020
제조 3
에틸 6-에틸-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4- 카르복실레이트
건식 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 무수 탄산칼륨 (30 g, 220 mmol) 및 제조 2 의 표제 화합물 (10.0 g, 44 mmol)의 현탁액에 에틸 브로마이드 (19.6 mL, 264 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고 이에 따라 수득한 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 물 및 염수로 세정, 건조 및 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (9.72 g, 88% 수율)을 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00021
제조 4
에틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
에탄올 (100 mL) 중 10% 목탄 상 팔라듐 (200 mg) 및 제조 3 의 표제 화합물(1.0g, 4 mmol)의 혼합물을 수소 하 실온 및 30 psi 에서 6 시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압하에서 제거해 표제 화합물 (950 mg, 98% 수율)을 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00022
제조 5
5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3-카르복실산
제조 4 의 표제 화합물 (0.25 g, 0.99 mmol) 및 48% 브롬화수소산(2 mL)의 혼합물을 130 ℃ 까지 3 시간 동안 가열했다. 매우 천천히, 상기 반응 혼합물을 실온에서 8N NaOH 및 마지막에는 고체 탄산 칼륨으로 중화시켰다. 용매를 감압하에서 제거하자 마자, 잔류물을 끓는 에탄올로 처리하고 여과시켰다. 상기 유기상을 증발시키고 0.17g 의 최종 생성물을 수득했다. 수율 = 94%.
Figure 112007004999710-PCT00023
제조 6
벤질 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이 트
디메틸포름아미드 (25 mL) 중 탄산 칼륨 (0.76g, 5.46 mmol), 벤질 브로마이드 (1.94 mL, 16.4 mmol) 및 제조 5 의 표제 화합물 (1.00 g, 5.46 mmol)의 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키자 마자, 잔류물을 수중에서 현탁시키고, 클로로포름으로 2 회 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 컬럼 (용리액으로서 3:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트)을 통해 정제해 0.85 g 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 57%
Figure 112007004999710-PCT00024
제조 7
에틸 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 탄산 칼륨 (0.76g, 5.46 mmol), 에틸 브로마이드 (1.51 mL, 16.4 mmol) 및 제조 5 의 표제 화합물(1.00 g, 5.46 mmol)의 혼합물을 50℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 수중에서 현탁시키고 클로로포름으로 2 회 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피 컬럼을 통해 잔류물을 정제해, 0.86g 의 목적 최종 화합물을 단리시켰다. 수율 = 74%
Figure 112007004999710-PCT00025
제조 8
이소프로필 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
제조 5 의 최종 생성물(1.00g, 5.46 mmol), 이소프로판올 (0.42 mL, 5.46 mmol), DEAD (0.86 mL, 5.46 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.43g, 5.46 mmol) 을 테트라히드로퓨란 (60 mL) 중에 현탁시키고 실온에서 불활성 분위기 하에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피 컬럼을 통해 정제했다. 목적 최종 화합물을 정량적 수율로 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00026
제조 9
피리딘-2- 일메틸 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실 레이트
에틸 브로마이드 대신에 2-클로로메틸피리딘 클로르히드레이트를 이용한 것을 제외하고는 제조 7 에서 기술한 바와 같이 수득했다 (29%).
Figure 112007004999710-PCT00027
제조 10
티오펜-3- 일메틸 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실 레이트
이소프로판올 대신에 3-히드록시메틸티오펜을 이용한 것을 제외하고는 제조 8 에서 기술한 바와 같이 수득했다 (90%).
Figure 112007004999710-PCT00028
제조 11
3-메톡시벤질 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
에틸 브로마이드 대신에 3-메톡시벤질클로라이드를 이용한 것을 제외하고는 제조 7 에서 기술한 바와 같이 수득했다(32%) .
Figure 112007004999710-PCT00029
제조 12
3- 클로로벤질 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이 트
에틸 브로마이드 대신에 3-클로로벤질브로마이드를 이용한 것을 제외하고는 제조 7 에서 기술한 바와 같이 수득했다 (12%).
Figure 112007004999710-PCT00030
제조 13
1- 페닐에틸 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
에틸 브로마이드 대신에 2-브로모에틸벤젠을 이용한 것을 제외하고는 제조 7 에서 기술한 바와 같이 수득했다 (45%).
Figure 112007004999710-PCT00031
제조 14
1-피리딘-4- 일에틸 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복 실레이트
이소프로판올 대신에 1-피리딘-4-일에탄올을 이용한 것을 제외하고는 제조 8 에서 기술한 바와 같이 수득했다(78%).
Figure 112007004999710-PCT00032
제조 15
인단-1-일 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
이소프로판올 대신에 인단-1-올을 이용한 것을 제외하고는 제조 8 에서 기술한 바와 같이 수득했다 (50%).
Figure 112007004999710-PCT00033
제조 16
4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실산
120 mL 의 에탄올 중 1 N 나트륨 히드록시드 (60 mL) 및 제조 4 의 표제 화합물 (3.46 g, 13.66 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조 생성물을 1 N 염화수소 (60 mL)로 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (2.45 g, 80 % 수율)을 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00034
제조 17
2-(디메틸아미노)-2- 옥소에틸 -4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
건식 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 무수 탄산칼륨 (245 mg, 1.78 mmol) 및 제조 16 의 표제 화합물 (400 mg, 1.78 mmol)의 현탁액에 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (366 mg, 3.55 mmol) 를 첨가하고 생성 혼합물을 50 ℃ 에서 8 시간 동안 교반했다. 잔류물을 수중에서 현탁시키고 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 무수물로 건조시키고 증발시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제해 표제 화합물 (310 mg, 56 % 수율) 을 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00035
제조 18
2- 메톡시 -1- 메틸 -2- 옥소에틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트.
건식 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 무수 탄산칼륨 (184 mg, 1.33 mmol) 및 제조 16 의 표제 화합물 (300 mg, 1.33 mmol)의 현탁액에 메틸 2-브로모프로피오네이트 (667 mg, 3.99 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 잔류물을 수중에서 현탁시키고 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 무수물로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (270 mg, 65 % 수율) 을 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00036
제조 19
벤질 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트 .
제조 18 에 기술한 실험 절차에 따라, 제조 16 유래의 표제 화합물 및 벤질브로마이드로부터 수득했다 (43%).
Figure 112007004999710-PCT00037
제조 20
메틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
제조 18에서 기술한 실험 절차에 따라, 요오도메탄 및 제조 16 유래의 표제 화합물로부터 수득했다 (50%).
Figure 112007004999710-PCT00038
제조 21
시클로프로필메틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3-카 르복실레이 트.
제조 17 에서 기술한 실험 절차에 따라, (브로모메틸)시클로프로판 및 제조 16 유래 표제 화합물로부터 수득했다 (68%).
Figure 112007004999710-PCT00039
제조 22
3- 메틸부틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르 복실레이트.
제조 17 에서 기술한 실험 절차에 따라, 1-브로모-3-메틸부탄 및 제조 16 유래 표제 화합물로부터 수득했다 (61.5%).
Figure 112007004999710-PCT00040
제조 23
2- 메톡시에틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카 르복실레이트.
제조 17 에서 기술한 실험 절차에 따라, 1-브로모-2-메톡시에탄 및 제조 16 유래의 표제 화합물로부터 수득했다 (48%).
Figure 112007004999710-PCT00041
제조 24
2- 페닐에틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르 복실레이트.
제조 17 에서 기술한 실험 절차에 따라, (2-브로모에틸)벤젠 및 제조 16 유래 표제 화합물로부터 수득했다 (65.5%).
Figure 112007004999710-PCT00042
제조 25
1- 메틸 -2- 페닐에틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3-카 르복실레이 트.
제조 17 에서 기술한 실험 절차에 따라, (2-브로모프로필)벤젠 및 제조 16 유래의 표제 화합물로부터 수득했다 (52%).
Figure 112007004999710-PCT00043
제조 26
1- 페닐에틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르 복실레이트.
제조 17 에서 기술한 실험 절차에 따라, (1-브로모에틸)벤젠 및 제조 16 유래의 표제 화합물로부터 수득했다 (97.7%).
Figure 112007004999710-PCT00044
제조 27
시클로부틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르 복실레이트.
질소 하, 10 mL 건식 THF 중 제조 16 의 화합물 (300 mg, 1.33 mmol), 시클로부탄올 (0.104 mL, 1.33 mmol) 및 PPh3 (349 mg, 1.33 mmol) 의 용액에 DEAD (0.21 mL, 1.33 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제해 표제 화합물 (248 mg, 67 % 수율)을 수득했다.
LRMS: m/Z 280 (M+1)+.
체류 시간: 7.4 분
제조 28
시클로헥실 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르 복실레이트.
제조 27 에서 기술한 실험 절차에 따라, 시클로헥사놀 및 제조 16 유래 표제 화합물로부터 수득했다 (36%).
Figure 112007004999710-PCT00045
제조 29
sec -부틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복 실레이트.
제조 27 에서 기술한 실험 절차에 따라, sec -부탄올 및 제조 16 유래 표제 화합물로부터 수득했다 (91%).
Figure 112007004999710-PCT00046
제조 30
6-에틸-3- 메틸 -7-옥소-6,7- 디히드로 - 이속사졸로[3,4-d]피리다진 -4- 카르복실 산
45 mL 의 2:1 메탄올/THF 혼합물 중 제조 3 의 표제 화합물(1.5 g, 5.97 mmol)의 교반된 용액에, 8 mL 의 수중 리튬 히드록시드 (0.57 g, 23.88 mmol)의 용액을 적가했다. 최종 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 약간의 물로 희석하고 HCl 2N 으로 산성화시켰다. 상기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 용매를 제거해 표제 생성물 (89%)를 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00047
제조 31
이소프로필 6-에틸-3- 메틸 -7-옥소-6,7- 디히드로이속사졸로[3,4-d]피리다진 -4-카 르복실레이 트.
질소 하, 7 mL 의 건식 THF 중, 제조 30 의 화합물 (300 mg, 1.34 mmol), 프로판-2-올 (0.103 mL, 1.34 mmol) 및 PPh3 (353 mg, 1.34 mmol) 의 용액에, DEAD (0.211 mL, 1.34 mmol)를 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 6:4)로 정제해 표제 화합물 (220 mg, 62 % 수율)을 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00048
제조 32
이소프로필 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르 복실레이트.
에탄올 (10 mL) 중 20% 목탄 상 팔라듐 (43 mg) 및 제조 31 의 표제 화합물 (214 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 수소 하, 실온 및 2 bar 에서 5 시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압하에서 제거해 표제 화합물 (214 mg, 99% 수율)을 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00049
제조 33
tert -부틸 6-에틸-3- 메틸 -7-옥소-6,7- 디히드로이속사졸로[3,4- d ]피리다진 -4-카르복실레이트.
제조 30 의 표제 화합물 (300 mg, 1.34 mmol) 을 30 mL 건식 톨루엔 중에 용해시키고, 가열 환류했다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세탈 (1.29 mL, 5.38 mmol)을 20 분 내로 환류 혼합물에 적가했다. 용액을 추가 40 분 동안 환류, 냉각하고, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켜 오렌지색 고체(204 mg, 54% 수율)를 수득했다.
Figure 112007004999710-PCT00050
제조 34
tert -부틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복 실레이트.
제조 32 에서 기술한 실험 절차에 따라, 제조 33 의 표제 화합물로부터 수득했다 (65%).
Figure 112007004999710-PCT00051
제조 35
벤질옥시카르보닐메틸 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 (0.6g, 3.3 mmol, 제조 5 참고), 벤질 브로모아세테이트 (1.6ml, 4.8 mmol), 및 탄산 칼륨 (0.5g, 3.3 mmol) 을 디메틸포름아미드 (30 ml) 중에서 현탁시키고 밤새 50℃ 에서 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 3:2로 용리하는 실리카-겔 컬럼을 통해 통과시켜 1.0g 의 목적 최종 생성물을 수득했 다. 수율 = 92%
Figure 112007004999710-PCT00052
제조 36
에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
디옥산 (10 ml) 중 1,1'-디메틸에틸렌디아민 (194 ㎕, 1.8 mmol), 탄산 칼륨 (2.6g, 19.0 mmol), 구리(I)요오다이드 (173 mg, 0.9 mmol), 4-브로모이소퀴놀린 (2.3 g, 10.9 mmol) 및 제조 7 의 표제 화합물 (1.9 g, 9.1 mmol)의 혼합물을 질소 하 48 시간 동안 밀봉된 관에서 120 ℃ 에서 가열했다. 실온에서 한번, 무기염을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피 컬럼을 통해 잔류물을 정제해 823 mg 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 27%.
Figure 112007004999710-PCT00053
제조 37
1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실 산
제조 36 의 표제 화합물 (823 mg, 2.4 mmol) 을 에탄올 (70 ml) 중에 현탁시키고, NaOH 2N (3.7 ml, 7.3 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수중에서 재용해시켰다. 상기 용액을 HCl 2N 으로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하고 감압하, 50℃ 에서 건조시켰다. 637 mg 의 목적 최종 생성물을 수득했다. 수율 = 84%
Figure 112007004999710-PCT00054
제조 38
4- 브로모벤질 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이 트
디메틸포름아미드 (30 ml) 중 탄산 칼륨 (377 mg, 2.73 mmol), 4-브로모벤질 브로마이드 (819 mg, 3.27 mmol) 및 제조 5 의 표제 화합물 (0.5 g, 2.73 mmol)의 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키자마자, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼 (용리액으로서 2:3 헥산/에틸 아세테이트)를 통해 정제해 0.82g 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 86%
Figure 112007004999710-PCT00055
제조 39
2- 클로로벤질 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이 트
디메틸포름아미드 (30 ml) 중 탄산 칼륨 (377 mg, 2.73 mmol), 2-클로로벤질 브로마이드 (425 ㎕, 3.27 mmol) 및 제조 5 의 표제 화합물 (0.5 g, 2.73 mmol)의 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키자 마자, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼 (용리액으로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트)을 통해 정제해 0.60g 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 71%
Figure 112007004999710-PCT00056
제조 40
3- 메틸벤질 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
디메틸포름아미드 (30 ml) 중 탄산 칼륨 (377 mg, 2.73 mmol), 2-메틸벤질 클로라이드 (361 ㎕, 2.73 mmol) 및 제조 5 의 표제 화합물 (0.5 g, 2.73 mmol)의 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키자마자, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼 (용리액으로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트)을 통해 정제해 0.12g 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 16%.
Figure 112007004999710-PCT00057
제조 41
3- 트리플루오로메틸벤질 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카 르복실레이트
디메틸포름아미드 (30 ml) 중 탄산 칼륨 (377 mg, 2.73 mmol), 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (417 ㎕, 2.73 mmol) 및 제조 5 의 표제 화합물 (0.5 g, 2.73 mmol)의 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키자마자, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼 (용리액으로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트) 을 통해 정제해 0.74g 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 79%.
Figure 112007004999710-PCT00058
제조 42
3- 시아노벤질 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
디메틸포름아미드 (20 ml) 중 탄산 칼륨 (226 mg, 1.64 mmol), 3-시아노벤질 브로마이드 (385 mg, 1.96 mmol) 및 제조 5 의 표제 화합물 (0.3 g, 1.64 mmol)의 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키자마자, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼 (용리액으로서, 2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트) 을 통해 정제해 391 mg 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 80%.
LRMS: m/Z 299 (M+1)+
제조 43
4-메톡시벤질 5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이 트
디메틸포름아미드 (20 ml) 중 탄산 칼륨 (226 mg, 1.64 mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드 (666 ㎕, 4.91 mmol) 및 제조 5 의 표제 화합물 (0.3 g, 1.64 mmol)의 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키자마자, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼 (용리액으로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트) 를 통해 정제해 180 mg 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 36%.
Figure 112007004999710-PCT00059
제조 44
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4- 메틸 - 펜타노일옥시메틸 1-에틸-5-(이소 퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
제조 37 의 표제 화합물 (200 mg, 0.64 mmol), 클로로메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜타노에이트 (540 mg, 1.93 mmol) 및 탄산 칼륨 (89 mg, 0.64 mmol) 을 디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 현탁하고 50℃ 에서 밤새 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 1:1 로 용리하는 실리카-겔 컬럼을 통과시켜 319 mg 의 목적 최종 생성물을 수득했다. 수율 = 87%.
Figure 112007004999710-PCT00060
제조 45
1,3,3- 트리메틸부틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3-카 르복실레이 트.
제조 27 에서 기술한 실험 절차를 따라, 4,4-디메틸-2-펜타놀 및 제조 16 유래 표제 화합물로부터 수득했다 (50%).
Figure 112007004999710-PCT00061
제조 46
3- 클로로벤질 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카 르복실레이트.
제조 17 에서 기술한 실험 절차에 따라, 3-클로로벤질 브로마이드 및 제조 16 유래 표제 화합물로부터 수득했다(47%).
Figure 112007004999710-PCT00062
제조 47
3-메톡시벤질 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카 르복실레이트.
제조 17 에서 기술한 실험 절차에 따라, 3-메톡시벤질 클로라이드 및 제조 16 유래 표제 화합물로부터 수득했다 (37%).
Figure 112007004999710-PCT00063
제조 48
옥틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레 이트
에틸 브로마이드 대신에 1-브로모옥탄을 이용한 것을 제외하고는 제조 18 에 서 기술한 바와 같이 수득했다 (94%).
Figure 112007004999710-PCT00064
제조 49
(4E)-1,5- 디메틸헵트 -4-엔-1-일 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히 드로피리다진-3- 카르복실레이트
이소프로판올 대신에 6-메틸헵트-5-엔-2-올을 이용한 것을 제외하고는 제조 27 에서 기술한 바와 같이 수득했다 (75%).
Figure 112007004999710-PCT00065
제조 50
알릴 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레 이트
에틸 브로마이드 대신에 3-브로모프로프-1-엔을 이용한 것을 제외하고는 제 조 18 에서 기술한 바와 같이 수득했다 (42%).
Figure 112007004999710-PCT00066
실시예
하기 표에서 몇몇의 두문자어가 하기 의미로 사용되었다:
두문자어 의미
Et 에틸
iPr 이소프로필
Bn 벤질
Ac 아세틸
Me 메틸
cHex 시클로헥실
t-Bu tert-부틸
[표 2]
Figure 112007004999710-PCT00067
Figure 112007004999710-PCT00068
Figure 112007004999710-PCT00069
Figure 112007004999710-PCT00070
Figure 112007004999710-PCT00071
Figure 112007004999710-PCT00072
Figure 112007004999710-PCT00073
Figure 112007004999710-PCT00074
Figure 112007004999710-PCT00075
실시예
실시예 1
벤질 1-에틸-5-(4- 메틸피리딘 -3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
디옥산 (2 mL) 중 1,1'-디메틸에틸렌디아민 (0.023 mL, 0.22 mmol), 탄산 칼륨 (0.32g, 2.31 mmol), 구리(I)요오다이드 (21 mg, 0.11 mmol), 3-브로모-4-메틸피리딘 (0.15 mL, 1.32 mmol) 및 제조 6 의 표제 화합물 (0.30g, 1.10 mmol)의 혼합물을 질소 하 48 시간 동안 밀봉된 관에서 120 ℃ 에서 가열했다. 실온에서 한번, 무기염을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피 컬럼을 통해 잔류물을 정제해 80 mg 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 20%.
Figure 112007004999710-PCT00076
용융점 137.4 ~ 138.1℃
실시예 2
에틸 1-에틸-5-(피리딘-3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
디옥산 (2 mL) 중 1,1'-디메틸에틸렌디아민 (0.021 mL, 0.20 mmol), 탄산 칼륨 (0.29g, 2.09 mmol), 구리(I)요오다이드 (19 mg, 0.10 mmol), 3-브로모피리딘 (0.12 mL, 1.19 mmol) 및 제조 7 의 표제 화합물(0.21g, 0.99 mmol) 의 혼합물을 질소 하 48 시간 동안 밀봉관에서 120 ℃ 에서 가열했다. 실온에서 한번, 무기염을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피 컬럼을 통해 잔류물을 정제해 97 mg 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 34%.
Figure 112007004999710-PCT00077
용융점 166.1 ~ 166.9℃
실시예 3
에틸 1-에틸-5-(4- 메틸피리딘 -3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 1 의 절차를 따라, 제조 7 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다(37%)
Figure 112007004999710-PCT00078
용융점 186.6 ~ 187.3℃
실시예 4
이소프로필 1-에틸-5-(피리딘-3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3-카르복실레이트
실시예 2 의 절차에 따라, 제조 8 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (23%).
Figure 112007004999710-PCT00079
용융점 131.8 ~ 133.1℃
실시예 5
이소프로필 1-에틸-5-(4- 메틸피리딘 -3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 8 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로 부터 고체로서 수득했다 (21%).
Figure 112007004999710-PCT00080
용융점 179.9 ~ 181.3℃
실시예 6
피리딘-2- 일메틸 1-에틸-5-(피리딘-3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다 진-3- 카르복실레이트
실시예 2 의 절차에 따라, 제조 9 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (16%).
Figure 112007004999710-PCT00081
용융점 146.3 ~ 147.5℃
실시예 7
이소프로필 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3-카 르복실레이 트
디옥산 (2 mL) 중 1,1'-디메틸에틸렌디아민 (0.038 mL, 0.36 mmol), 탄산 칼륨 (0.52g, 3.73 mmol), 구리(I)요오다이드 (34 mg, 0.18 mmol), 4-브로모이소퀴놀 린 (0.44 g, 2.13 mmol) 및 제조 8 의 표제 화합물(0.40g, 1.78 mmol) 의 혼합물을 질소 하 48 시간 동안 밀봉관에서 120 ℃ 에서 가열했다. 실온에서 한번, 무기염을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피 컬럼을 통해 잔류물을 정제해 99 mg 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 28%.
Figure 112007004999710-PCT00082
용융점 191.6 ~ 193.0℃
실시예 8
에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다 진 -3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 7 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (48%).
Figure 112007004999710-PCT00083
용융점 193.7 ~ 194.2℃
실시예 9
티오펜-3- 일메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 10 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (16%).
Figure 112007004999710-PCT00084
용융점 154.3 ~ 154.9℃
실시예 10
티오펜-3- 일메틸 1-에틸-5-(4- 메틸피리딘 -3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 10 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (9%).
Figure 112007004999710-PCT00085
용융점 141.7 ~ 142.9℃
실시예 11
3-메톡시벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다 진 -3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 11 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (26%).
Figure 112007004999710-PCT00086
용융점 153.2 ~ 154.3℃
실시예 12
3-메톡시벤질 1-에틸-5-(4- 메틸피리딘 -3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 11 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (25%).
Figure 112007004999710-PCT00087
용융점 118.5 ~ 119.4℃
실시예 13
3- 클로로벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다 진 -3- 카르복실레이트
실시예 7의 절차에 따라, 제조 12 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (18%).
Figure 112007004999710-PCT00088
용융점 147.6 ~ 148.4℃
실시예 14
1- 페닐에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3-카 르복실레이 트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 13 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (37%).
Figure 112007004999710-PCT00089
용융점 166.7 ~ 167.6℃
실시예 15
1- 페닐에틸 1-에틸-5-(4- 메틸피리딘 -3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다 진 -3- 카르복실레이트
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 13 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (37%).
Figure 112007004999710-PCT00090
용융점 170.3 ~ 171.3℃
실시예 16
1-피리딘-4- 일에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 14 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (32%).
Figure 112007004999710-PCT00091
용융점 186.9 ~ 187.7℃
실시예 17
1-피리딘-4- 일에틸 1-에틸-5-(4- 메틸피리딘 -3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드 로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 14 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (26%).
Figure 112007004999710-PCT00092
용융점 167.6 ~ 168.8℃
실시예 18
1-피리딘-4- 일에틸 1-에틸-5-(피리딘-3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 2 의 절차에 따라, 제조 14 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (27%).
Figure 112007004999710-PCT00093
용융점 98.8 ~ 99.9℃
실시예 19
인단-1-일 1-에틸-5-(4- 메틸피리딘 -3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다 진 -3- 카르복실레이트
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 15 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (7%).
Figure 112007004999710-PCT00094
용융점 174.9 ~ 176.2℃
실시예 20
인단-1-일 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3-카 르복실레이 트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 15 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (18%).
Figure 112007004999710-PCT00095
용융점 180.2 ~ 182.1℃
실시예 21
에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(퀴놀린-5- 일아미노 )-1,6- 디히드로피리다진 - 3-카 르복실레이 트.
건식 디클로로메탄 (25 mL) 중 활성화된 분자체 (1.46 g, 4 Å), 트리에틸아민 (0.40 g, 3.95 mmol), 무수 아세트산구리 (683 mg, 3.95 mmol), 5-퀴놀린보론산 (560 mg, 4.0 mmol) 및 제조 4 의 표제 화합물 (500 mg, 1.97 mmol) 의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 공기 노출 하에서 교반했다. 반응물을 여과하고 용매를 감압하에서 제거했다. 생성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다 (53% 수율).
Figure 112007004999710-PCT00096
실시예 22
에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3- 일아미노 )-1,6- 디히드로피리다진 -3-카 르복실레이 트.
실시예 2 의 절차에 따라, 제조 4 의 표제 화합물 및 상응하는 3-브로모피리딘으로부터 고체로서 수득했다 (12.5%).
Figure 112007004999710-PCT00097
실시예 23
에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 4 의 표제 화합물 및 상응하는 4-브로모이소퀴놀린으로부터 고체로서 수득했다(11%).
Figure 112007004999710-PCT00098
실시예 24
에틸 4-아세틸-1-에틸-5-[(4- 메틸피리딘 -3-일)아미노]-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 4 의 표제 화합물 및 상응하는 3-브로모-4-메틸-피리딘으로부터 고체로서 수득했다 (6%).
Figure 112007004999710-PCT00099
실시예 25
이소프로필 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3- 일아미노 )-1,6- 디히드로피 리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 32 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (14.5%).
Figure 112007004999710-PCT00100
실시예 26
벤질 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3- 일아미노 )-1,6- 디히드로피리다진 -3-카 르복실레이 트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 19 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (20%)
Figure 112007004999710-PCT00101
실시예 27
이소프로필 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 32 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로 부터 고체로서 수득했다 (5%).
LRMS: m/Z 395 (M+1)+.
체류 시간: 13 분
실시예 28
3- 메틸부틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3- 일아미노 )-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 22 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (23.5%) .
Figure 112007004999710-PCT00102
실시예 29
2- 메톡시에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3- 일아미노 )-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 23 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로 부터 고체로서 수득했다 (20%).
LRMS: m/Z 361 (M+1)+.
Figure 112007004999710-PCT00103
실시예 30
시클로프로필메틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3- 일아미노 )-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 21 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (24%).
Figure 112007004999710-PCT00104
실시예 31
메틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3- 일아미노 )-1,6- 디히드로피리다진 -3-카 르복실레이 트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 20 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로 부터 고체로서 수득했다 (16%).
Figure 112007004999710-PCT00105
실시예 32
2- 페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3- 일아미노 )-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 24 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (22%).
Figure 112007004999710-PCT00106
실시예 33
벤질 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 19 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로 부터 고체로서 수득했다 (33%).
Figure 112007004999710-PCT00107
실시예 34
시클로헥실 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 28 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (11%).
Figure 112007004999710-PCT00108
실시예 35
tert -부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 34 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로 부터 고체로서 수득했다 (16%).
Figure 112007004999710-PCT00109
실시예 36
시클로부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 27 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (5%).
LRMS: m/Z 407 (M+1)+.
체류 시간: 14 분
실시예 37
시클로헥실 4-아세틸-1-에틸-5-[(4- 메틸피리딘 -3-일)아미노]-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 28 의 표제 화합물 및 3-브로모-4-메틸피리 딘으로부터 고체로서 수득했다 (18%).
Figure 112007004999710-PCT00110
실시예 38
1- 메틸 -2- 페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 25 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (23%).
Figure 112007004999710-PCT00111
실시예 39
1- 페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 26 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로 부터 고체로서 수득했다 (17%).
Figure 112007004999710-PCT00112
실시예 40
tert -부틸 4-아세틸-1-에틸-5-[(4- 메틸피리딘 -3-일)아미노]-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 34 의 표제 화합물 및 3-브로모-4-메틸피리딘으로부터 고체로서 수득했다 (21%).
Figure 112007004999710-PCT00113
실시예 41
1- 페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-[(4- 메틸피리딘 -3-일)아미노]-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 26 의 표제 화합물 및 3-브로모-4-메틸피리 딘으로부터 고체로서 수득했다 (9.6%).
Figure 112007004999710-PCT00114
실시예 42
sec -부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 29 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (2%). 생성물을 제조용 HPLC/MS 으로 정제했다.
LRMS: m/Z 409 (M+1)+.
체류 시간: 15 분
실시예 43
2-(디메틸아미노)-2- 옥소에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 17 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로 부터 고체로서 수득했다 (1.5%). 생성물을 제조용 HPLC/MS 로 정제했다.
LRMS: m/Z 438 (M+1)+.
체류 시간: 10 분
실시예 44
2- 메톡시 -1- 메틸 -2- 옥소에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 18 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (19%).
Figure 112007004999710-PCT00115
실시예 45
벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
디옥산 (2 ml) 중 1,1'-디메틸에틸렌디아민 (21 ㎕, 0.20 mmol), 탄산 칼륨 (0.29g, 2.1 mmol), 구리(I)요오다이드 (19 mg, 0.10 mmol), 4-브로모이소퀴놀린 (249 mg, 1.2 mmol) 및 제조 35 의 표제 화합물(330 mg, 1.0 mmol) 의 혼합물을 질 소 하 48 시간 동안 밀봉관, 125 ℃ 에서 가열했다. 실온에서 한번, 무기염을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 4:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피 컬럼을 통해 잔류물을 정제해 95 mg 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 24%.
Figure 112007004999710-PCT00116
실시예 46
벤질옥시카르보닐메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
제조 37 의 표제 화합물 (80 mg, 0.26 mmol), 벤질 브로모아세테이트 (123 ㎕, 0.77 mmol) 및 탄산 칼륨 (36 mg, 0.26 mmol) 을 디메틸포름아미드 (4 ml) 중에 현탁하고, 50℃ 에서 밤새 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 1:1 내지 2:3 으로 용리하는 실리카겔 컬럼을 통해 통과시켜, 34 mg 의 목적 최종 생성물을 수득했다. 수율 = 29%.
Figure 112007004999710-PCT00117
실시예 47
2-옥소-2- 페닐 -에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로 피리다진-3- 카르복실레이트
실시예 46 의 절차에 따라, 제조 37 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (71%).
Figure 112007004999710-PCT00118
실시예 48
디메틸카르바모일메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 46 의 절차에 따라, 제조 37 의 표제 화합물 및 상응하는 클로라이드로부터 고체로서 수득했다 (30%).
Figure 112007004999710-PCT00119
실시예 49
2- 페녹시에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다 진-3- 카르복실레이트
실시예 46 의 절차에 따라, 제조 37 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다(49%).
Figure 112007004999710-PCT00120
실시예 50
2- 디메틸아미노에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
제조 37 의 최종 생성물 (80 mg, 0.26 mmol), 디메틸아미노에탄올 (26 ㎕, 0.26 mmol), DEAD (40 ㎕, 0.26 mmol) 및 트리페닐포스핀 (68 mg, 0.26 mmol) 을 테트라히드로퓨란 (4 ml) 중에 현탁시키고 불활성 분위기 하 실온에서 밤새 교반했다. 1 이상 당량의 디메틸아미노에탄올, 트리페닐포스핀 및 DEAD 을 첨가하고 반응 혼합물을 24 시간 더 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 먼저 에틸 아세테이트 후 AcOEt/MeOH 7:3 으로 용리하는 플래시 크로마토그래피 컬럼을 통해 정제해, 74 mg 의 목적 최종 화합물을 수득했다. 수율 = 76%.
Figure 112007004999710-PCT00121
실시예 51
4- 브로모벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 38 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (10%).
Figure 112007004999710-PCT00122
실시예 52
4- 브로모벤질 1-에틸-5-(4- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 38 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (5%).
Figure 112007004999710-PCT00123
실시예 53
4- 브로모벤질 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3- 일아미노 )-1,6- 디히드로피리다진 -3-카 르복실레이 트
실시예 2 의 절차에 따라, 제조 38 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (7%).
Figure 112007004999710-PCT00124
실시예 54
2- 클로로벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 39 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (16%).
Figure 112007004999710-PCT00125
실시예 55
2- 클로로벤질 1-에틸-5-(4- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 39 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (22%).
Figure 112007004999710-PCT00126
실시예 56
3- 메틸벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 40 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (37%).
Figure 112007004999710-PCT00127
실시예 57
3- 트리플루오로메틸벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 41 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (21%).
Figure 112007004999710-PCT00128
실시예 58
3- 트리플루오로메틸벤질 1-에틸-5-(4- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3- 카르복실레이트
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 41 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (25%).
Figure 112007004999710-PCT00129
실시예 59
3- 트리플루오로메틸벤질 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3- 일아미노 )-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 2 의 절차에 따라, 제조 41 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (25%).
Figure 112007004999710-PCT00130
실시예 60
2-( 벤질메틸아미노 )-에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
제조 37 의 표제 화합물 (100 mg, 0.32 mmol), 벤질-(2-클로로에틸)-메틸아민 (212 mg, 0.97 mmol) 및 탄산 칼륨 (178 mg, 1.29 mmol) 을 디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 현탁하고 밤새 50℃ 에서 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 처음에는 헥산/에틸 아세테이트 1:1 내지 1:2 로, 마지막에는 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 38 mg 의 목적 최종 생성물을 수 득했다. 수율 = 26%.
LRMS: m/Z 458 (M+1)+
실시예 61
4-메톡시벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 43 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (33%).
Figure 112007004999710-PCT00131
실시예 62
3-시아노 벤질 1-에틸-5-(4-메틸-피리딘-3- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3-카르복실레이트
실시예 1 의 절차에 따라, 제조 42 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드를 통해 고체로서 수득했다 (23%).
Figure 112007004999710-PCT00132
실시예 63
3- 시아노벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 42 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드를 통해 고체로서 수득했다 (25%).
Figure 112007004999710-PCT00133
실시예 64
시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6-디 히드로피리 다진-3- 카르복실레이트
실시예 60 의 절차에 따라, 제조 37 의 표제 화합물 및 클로로메틸 시클로헥실 카르보네이트로부터 고체로서 수득했다 (61%).
Figure 112007004999710-PCT00134
실시예 65
1- 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 60 의 절차에 따라, 제조 37 의 표제 화합물 및 1-클로로에틸 시클로 헥실 카르보네이트로부터 고체로서 수득했다 (90%).
Figure 112007004999710-PCT00135
실시예 66
2,2- 디메틸부티릴옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 60 의 절차에 따라, 제조 37 의 표제 화합물 및 클로로메틸 2,2-디메틸부티레이트로부터 고체로서 수득했다 (89%).
Figure 112007004999710-PCT00136
실시예 67
(S)-2-아미노-4- 메틸펜타노일옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
제조 44 의 표제 화합물 (0.2 g, 0.36 mmol)을 염화수소산(chlorhydric acid; 5 ml)으로 포화된 디옥산 중에 용해시키고, 실온에서 90 분 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 에틸 에테르를 첨가하고 감압하에서 증발시키고 이러한 조작을 3 회 이상 반복했다. 잔류물을 에틸 에테르에 다시 현탁시키고 실온에서 밤새 놓았다. 침전된 고체를 여과하고 2 회 에틸 아세테이 트로 세정했다. 건조하자마자, 170 mg 의 목적 최종 생성물을 디클로히드레이트로서 수득했다. 수율 = 89%.
Figure 112007004999710-PCT00137
실시예 68
1,3,3- 트리메틸부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6-디 히드로피리 다진-3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 48 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (23%).
Figure 112007004999710-PCT00138
실시예 69
3- 클로로벤질 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 46 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로 부터 고체로서 수득했다 (27%).
Figure 112007004999710-PCT00139
실시예 70
3-메톡시벤질 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트.
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 47 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로부터 고체로서 수득했다 (30%).
Figure 112007004999710-PCT00140
실시예 71
옥틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 48 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로 부터 고체로서 수득했다 (12.5 %).
실시예 72
(4E)-1,5- 디메틸헵트 -4-엔-1-일 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 7 의 절차에 따라, 제조 49 의 표제 화합물 및 상응하는 브로마이드로부터 고체로서 수득했다 (1.6 %).
LRMS: m/Z 463 (M+1)+.
체류 시간: 18 분
실시예 73
알릴 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실레이트
실시예 21 의 절차에 따라, 제조 50 의 표제 화합물 및 상응하는 보론산으로 부터 고체로서 수득했다(7.2 %).
Figure 112007004999710-PCT00142
하기 실시예는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 예시한다.
조성예 :
조성예 1
정제의 제조
제형:
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토스 113.6 mg
미세결정질 셀룰로오스 28.4 mg
경질 무수 규산 1.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
믹서기를 이용하여, 본 발명의 화합물 15 g 을 락토스 340.8 g 및 미세결정질 셀룰로오스 85.2 g 과 혼합하였다. 상기 혼합물을 롤러 압축기 (roller compactor) 를 사용하여 압축 성형하여, 박편 형 (flake-like) 압축 물질을 수득하 였다. 해머 밀 (hammer mill) 을 사용하여 상기 박편 형 압축 물질을 분쇄하고, 분쇄된 물질을 20 메시 (mesh) 스크린을 통해 스크리닝하였다. 경질 무수 규산 4.5 g 의 부분 및 마그네슘 스테아레이트 4.5 g 을 스크리닝된 물질에 첨가하고 혼합하였다. 혼합된 생성물을, 직경이 7.5 mm 인 다이 (die)/펀치 (punch) 시스템이 구비된 타정기에 넣어, 각각 중량이 150 mg 인 3,000 개의 정제를 수득하였다.
조성예 2
코팅정의 제조
제형:
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토스 95.2 mg
옥수수 전분 40.8 mg
폴리비닐피롤리돈 K25 7.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.3 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.4 mg
이산화티탄 1.1 mg
정제 탈크 0.7 mg
유동층 (fluidised bed) 제립기를 사용하여, 본 발명의 화합물 15 g 을 락토스 285.6 g 및 옥수수 전분 122.4 g 과 혼합하였다. 개별적으로, 22.5 g 의 폴리비닐피롤리돈을 127.5 g 의 물에 용해시켜, 결합 용액을 제조하였다. 유동층 제립기를 사용하여, 상기 결합 용액을 상기 혼합물에 분무하여 과립을 생성하였다. 마그네슘 스테아레이트 4.5 g 부분을, 수득된 과립에 첨가하고 혼합하였다. 수득된 혼합물을, 직경이 6.5 mm 인 다이/펀치 양면오목 (biconcave) 시스템이 구비된 타정기에 넣어, 각각 중량이 150 mg 인 3,000 개의 정제를 수득하였다.
개별적으로, 6.9 g 의 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 2910, 1.2 g 의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 3.3 g 의 이산화티탄 및 2.1 g 의 정제 탈크를 72.6 g 의 물에 현탁시켜 코팅 용액을 제조하였다. 하이 코팅 (High Coated) 을 이용하여, 상기 제조된 3,000 개의 정제를 상기 코팅 용액으로 코팅시켜, 각각 중량이 154.5 mg 인 필름 코팅정을 수득하였다.
조성예 3
캡슐의 제조
제형:
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토스 모노히드레이트 200 mg
콜로이드성 이산화규소 2 mg
옥수수 전분 20 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
25 g 의 활성 화합물, 1 Kg 의 락토스 모노히드레이트, 10 g 의 콜로이드성 이산화규소, 100 g 의 옥수수 전분 및 20 g 의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 상기 혼합물을 60 메시 체에 거른 후, 5,000 개의 젤라틴 캡슐 내로 충전하였다.
조성예 4
크림의 제조
제형:
본 발명의 화합물 1 %
세틸 알콜 3 %
스테아릴 알콜 4 %
글리세릴 모노스테아레이트 4 %
소르비탄 모노스테아레이트 0.8 %
소르비탄 모노스테아레이트 POE 0.8 %
액체 바셀린 5 %
메틸파라벤 0.18 %
프로필파라벤 0.02 %
글리세린 15 %
정제수 100 % 가 되도록 나머지
통상의 방법을 이용하여, 상기 나열된 성분으로 수중유 (oil-in-water) 에멀션 크림을 제조하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드:
    [화학식 I]
    Figure 112007004999710-PCT00143
    [식 중,
    R1 은 하기를 나타내고:
    Figure 112007004999710-PCT00144
    수소 원자;
    Figure 112007004999710-PCT00145
    할로겐 원자 및 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬, 알케닐 또는 알키닐기;
    R2 는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기를 나타내고:
    Figure 112007004999710-PCT00146
    할로겐 원자;
    Figure 112007004999710-PCT00147
    할로겐 원자 및 페닐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알킬렌기
    Figure 112007004999710-PCT00148
    페닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시클로알콕시, 니트로, 시아노, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 아실, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, 알킬술파미도, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기;
    R3 은 수소 원자 또는, 알킬기가 할로겐 원자 및 페닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 알킬카르보닐기를 나타내고
    R4 는 하기 화학식의 기를 나타내고:
    G-L1-(CRR')n-
    {식 중,
    n 은 0 내지 3 의 정수이고
    R 및 R' 는 수소 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
    L1 은 직접 결합, -O-, -CO-, -NR"-, -O(CO)NR"-, -O(CO)O-, -O-(CO)-, -(CO)O-, -NR"-(CO)- 및 -O(R"O)(PO)O- 기(식 중, R" 은 수소 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이고
    G 는 수소 원자 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
    Figure 112007004999710-PCT00149
    할로겐 원자;
    Figure 112007004999710-PCT00150
    할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알케닐기; 및
    Figure 112007004999710-PCT00151
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 아실, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, 알킬술파미도, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기}].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 할로겐 원자 및 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 히드록시카르보닐 및 알콕시카르보닐기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 수소 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 니트로, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일 또는 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴기인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 N-함유 헤테로아릴기인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 할로겐 원자 및 저급 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 하기를 나타내는 화합 물:
    G-L1-(CRR')n-
    [식 중,
    n 은 1 내지 3 의 정수이고
    R 및 R' 는 수소 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
    L1 은 직접 결합, -O-, -O(CO)-, -(CO)O- 및 -O(CO)O- 기로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이고
    G 는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴기로부터 선택되며, 상기 기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
    Figure 112007004999710-PCT00152
    할로겐 원자;
    Figure 112007004999710-PCT00153
    할로겐 원자로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알케닐기; 및
    Figure 112007004999710-PCT00154
    히드록시, 알콕시, 시아노 및 시클로알킬옥시기].
  7. 제 6 항에 있어서, R4 가 하기를 나타내는 화합물:
    G-L1-(CRR')n-
    [식 중,
    n 은 1 내지 3 의 정수이고
    R 및 R' 는 수소 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
    L1 은 직접 결합, -O-, -O(CO)- 및 -O(CO)O- 기로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이고
    G 는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
    Figure 112007004999710-PCT00155
    할로겐 원자;
    Figure 112007004999710-PCT00156
    할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알케닐기; 및
    Figure 112007004999710-PCT00157
    히드록시, 알콕시 및 시클로알킬옥시기].
  8. 제 7 항에 있어서, R4 가 하기를 나타내는 화합물:
    G-L1-(CRR')n-
    [식 중,
    n 은 1 내지 2 의 정수이고
    R 및 R' 는 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
    L1 은 직접 결합 및 기 -O-, -(CO)O- 및 -O(CO)O-로부터 선택되고;
    G 는 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 기는 하나 이 상의 할로겐 원자 또는 기 알콕시, 시아노, 알킬 또는 -CF3 로 임의 치환된다].
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자 또는 아실 기를 나타내는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(퀴놀린-5-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    에틸 4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    이소프로필 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    벤질 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    이소프로필 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-메틸부틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2-메톡시에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    시클로프로필메틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    메틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    벤질 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    시클로헥실 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    tert-부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    시클로부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    시클로헥실 4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1-메틸-2-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    tert-부틸 4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1-페닐에틸 4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    sec-부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2-메톡시-1-메틸-2-옥소에틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    벤질 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    에틸 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    에틸 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    이소프로필 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    피리딘-2-일메틸 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    이소프로필 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    이소프로필 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-티에닐메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-티에닐메틸 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-메톡시벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-메톡시벤질 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-클로로벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1-페닐에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1-페닐에틸 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1-피리딘-4-일에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1-피리딘-4-일에틸 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1-피리딘-4-일에틸 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1,3,3-트리메틸부틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-클로로벤질 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-메톡시벤질 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    옥틸 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1,5-디메틸헥스-4-엔-1-일 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    알릴 4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    벤질옥시카르보닐메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2-옥소-2-페닐에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    디메틸카르바모일메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2-페녹시에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2-디메틸아미노에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    4-브로모벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    4-브로모벤질 1-에틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    4-브로모벤질 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2-클로로벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2-클로로벤질 1-에틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-메틸벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-트리플루오로메틸벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-트리플루오로메틸벤질 1-에틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-트리플루오로메틸벤질 1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2-(벤질메틸아미노)-에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    4-메톡시벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-시아노벤질 1-에틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    3-시아노벤질 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    2,2-디메틸부티릴옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    (S)-2-아미노-4-메틸펜타노일옥시메틸 1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물.
  12. 포스포디에스테라제 4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 병리학적 상태 또는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 약제가 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방에 사용되기 위한 용도.
  14. 포스포디에스테라제 4 의 저해에 의해 개선될 여지가 있는 병리학적 상태 또는 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 병리학적 상태 또는 질환이 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 방법.
  16. 인체 또는 동물의 신체의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 하기를 포함하는 조합 생성물:
    (i) 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (ii) (a) 스테로이드, (b) 면역억제제, (c) T-세포 수용체 차단제, 및 (d) 항염 약물, (e) β2-아드레날린 촉진제 및 (f) M3 무스카린 수용체의 길항제로부터 선택된 또다른 화합물.
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