DE60318198T2

DE60318198T2 - Tyrosinkinase-hemmer

Info

Publication number: DE60318198T2
Application number: DE60318198T
Authority: DE
Inventors: Mark T. Rahway BILODEAU; Mark E. Rahway FRALEY; Zhicai Rahway WU
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2002-05-02
Filing date: 2003-04-28
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2023-04-29
Also published as: AU2003241326A1; US7125888B2; CA2483084A1; WO2003092595A2; EP1503757A2; AU2003241326B2; JP2005530745A; EP1503757A4; DE60318198D1; US20050176753A1; ATE381332T1; WO2003092595A3; EP1503757B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazopyridinverbindungen, welche die Tyrosinkinase-Signaltransduktion inhibieren, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren für deren Verwendung zur Behandlung tyrosinkinase-abhängiger Erkrankungen und Zustände, wie z. B. Angiogenese, Krebs, Tumorwachstum, Atherosklerose, altersbezogene Makuladegeneration, diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen und dergleichen, bei Säugern.
Die Tyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, welche die Übertragung des endständigen Phosphats von Adenosintriphosphat auf Tyrosinreste in Proteinsubstraten katalysieren, wie es in US-Patent Nr. 6245759 B1 (welches hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist) beschrieben ist.
Die Angiogenese ist durch eine übermäßige Aktivität des Gefäß-Endothel-Wachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet (wie es in US-Patent Nr. 6245759 B1 beschrieben ist). KDR vermittelt die mitogene Funktion von VEGF, während Flt-1 offenbar nicht-mitogene Funktionen moduliert, wie z. B. diejenigen, die mit zellulärer Adhäsion verbunden sind. Die KDR-Inhibierung moduliert daher den Grad der mitogenen VEGF-Aktivität. Tatsächlich wurde gezeigt, dass das Tumorwachstum auf die antiangiogenen Wirkungen von VEGF-Rezeptorantagonisten reagiert. (Kim et al., Nature 362, S. 841–844, 1993).
Feste Tumore können daher durch Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt werden, da diese Tumore von der Angiogenese zur Bildung der zur Aufrechterhaltung ihres Wachstums notwendigen Blutgefäße abhängen. Diese festen Tumore sind u. a. histiozytäres Lymphom, Karzinome des Gehirns, des Urogenitaltrakts, des Lymphsystems, des Magens, des Kehlkopfes und der Lunge, einschließlich Lungenadenokarzinom und kleinzelliger Lungenkrebs. Zusätzliche Beispiele sind u. a. Karzinome, bei denen die Überexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen (z. B. K-ras, erb-B) beobachtet wird. Solche Karzinome sind u. a. Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebs. Demgemäß eignen sich Inhibitoren dieser Tyrosinkinasen zur Prävention und Behandlung proliferativer Erkrankungen, die von diesen Enzymen abhängen.
Die angiogene Wirkung von VEGF ist nicht auf Tumore beschränkt. VEGF ist verantwortlich für den Großteil der angiogenen Aktivität, die in oder nahe der Retina bei der diabetischen Retinopathie erzeugt wird. Dieses Gefäßwachstum in der Retina führt zur Sehbeeinträchtigung, die in Blindheit gipfeln kann. Okulares VEGF mRNA und Protein werden durch Zustände wie Netzhautvenenverstopfung bei Primaten und verringerten pO₂-Spiegeln bei Mäusen, die zur Neovaskularisierung führen, erhöht. Intraokulare Injektionen von monoklonalen Anti-VEGF-Antikörpern oder VEGF-Rezeptor-Immunofusionen inhibieren die okulare Neovaskularisierung sowohl bei Primaten- als auch bei Nager-Modellen. Die Inhibierung von okularem VEGF eignet sich zur Behandlung der humanen diabetischen Retinopathie, ungeachtet der Ursache der Induktion von VEGF bei der Erkrankung.
Die Expression von VEGF wird auch in hypoxischen Bereichen von Tier- und Menschen-Tumoren neben den Nekrose-Bereichen deutlich erhöht. VEGF wird auch durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und Mutant p53 (die alle für die gezielte Krebstherapie relevant sind) hochreguliert. Monoklonale Anti-VEGF-Antikörper inhibieren das Wachstum von menschlichen Tumoren in Nacktmäusen. Obwohl diese gleichen Tumorzellen weiterhin VEGF in Kultur exprimieren, verringern die Antikörper deren Mitoserate nicht. Somit wirkt tumor-assoziierter VEGF nicht als autokriner mitogener Faktor. Deshalb trägt VEGF durch Förderung der Angiogenese durch seine chemotaktischen und mitogenen parakrinen Gefäß-Endothelzellen-Aktivitäten zum Tumorwachstum in vivo bei. Diese monoklonalen Antikörper inhibieren auch das Wachstum von typischerweise weniger gut vaskularisierten menschlichen Kolonkarzinomen in athymischen Mäusen und verringern die Anzahl von Tumoren, die aus beimpften Zellen hervorgehen.
Die Inhibierung von KDR oder Flt-1 ist bei der pathologischen Angiogenese impliziert, und diese Rezeptoren eignen sich bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen Angiogenese ein Teil der Gesamt-Pathologie ist, z. B. Entzündung, diabetische Netzhautvaskularisierung sowie verschiedene Formen von Krebs, da das Tumorwachstum bekanntermaßen von der Angiogenese abhängt. (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, S. 1–8, 1991).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazopyridinverbindungen, die in der Lage sind, die Signaltransduktion sowohl von Rezeptor-Typ- als auch von Nicht-Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen zu inhibieren, modulieren und/oder regulieren.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Inhibierung von Kinasen und sind durch eine Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer derselben veranschaulicht, wobei
a 0 oder 1 beträgt;
b 0 oder 1 beträgt;
m 0, 1 oder 2 beträgt;
R¹ unter Phenyl und Pyridyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt von R³, ausgewählt ist; und
R² unter Phenyl, Pyridyl und 1,2-Dihydropyridyl, wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt von R⁴, ausgewählt ist;
R³ ist:

1) (C=O)_aO_bC₁-C₃-Alkyl,
2) CO₂H,
3) Halogen,
4) CN,
5) OH,
6) O_bC₁-C₃-Perfluoralkyl,
7) O_a(C=O)_bNH₂,
8) Oxo,
9) CHO oder
10) (N=O)H₂;

⁴

1) (C=O)_aO_bC₁-C₁₀-Alkyl,
2) (C=O)_aO_b-Aryl,
3) C₂-C₁₀-Alkenyl,
4) C₂-C₁₀-Alkynyl,
5) (C=O)_aO_b-Heterocyclyl,
6) CO₂H,
7) Halogen,
8) CN,
9) OH,
10) O_bC₁-C₆-Perfluoralkyl,
11) O_a(C=O)_bNR⁶R⁷,
12) Oxo,
13) CHO,
14) (N=O)R⁶R⁷ oder
15) (C=O)_aO_bC₃-C₈-Cycloalkyl,

⁵

1) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 betragen,
2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, wobei r 0 oder 1 beträgt,
3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^a,
4) Oxo,
5) OH,
6) Halogen,
7) CN,
8) (C₂-C₁₀)-Alkenyl,
9) (C₂-C₁₀)-Alkinyl,
10) (C₃-C₆)-Cycloalkyl,
11) (C₀-C₆)-Alkylenaryl,
12) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl,
13) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^b)₂,
14) C(O)R^a,
15) (C₀-C₆)-Alkylen-CO₂R^a,
16) C(O)H und
17) (C₀-C₆)-Alkylen-CO₂H,

^b

₁

₆

₂

₁

₆

^b

₂

⁶

⁷

1) H,
2) (C=O)O_bC₁-C₁₀-Alkyl,
3) (C=O)O_bC₃-C₈-Cycloalkyl,
4) (C=O)O_b-Aryl,
5) (C=O)O_b-Heterocyclyl,
6) C₁-C₁₀-Alkyl,
7) Aryl,
8) C₂-C₁₀-Alkenyl,
9) C₂-C₁₀-Alkinyl,
10) Heterocyclyl,
11) C₃-C₈-Cycloalkyl,
12) SO₂R^a und
13) (C=O)NR^b ₂,

⁵

⁶

⁷

⁵

^a

₁

₆

₃

₆

^b

₁

₆

₃

₆

₁

₆

₁

₆

₂

^a

Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter
3,7-Diphenylimidazo[1,2-a]pyridin,
7-Phenyl-3-pyridin-4-ylimidazo[1,2-a]pyridin,
7-Phenyl-3-pyridin-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin,
[4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)phenyl]methanol,
7-(4-{[4-(Methylsulfonyl)piperazin-1-yl]methyl}phenyl)-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin,
4-Methyl-1-[4-(3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)benzyl]-1,4-diazepam-5-on,
7-{4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl}-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin,
N-Methyl-4-[4-(3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)benzyl]piperazin-1-carboxamid,
4-[4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)benzyl]piperazin-1-carboxamid,
1-[4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)benzyl]-1,4-diazepan-5-on,
7-(4-{[4-(Methylsulfonyl)piperidin-1-yl]methyl}phenyl)-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin,
3-Phenyl-7-(4-pyridyl)imidazo[1,2-a]pyridin,
7-(1-Oxypyridin-4-yl)-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin,
4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-1H-pyridin-2-on,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Asymmetriezentren, chirale Achsen und chirale Ebenen besitzen (wie beschrieben in: E. L. Eliel und S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, Seiten 1119–1190) und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere auftreten, wobei alle möglichen Isomere und Mischungen davon, einschließlich optischer Isomere, von der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Darüber hinaus können die hierin offenbarten Verbindungen als Tautomere existieren, und beide tautomeren Formen sollen vom Umfang der Erfindung umfasst sein, selbst wenn nur eine tautomere Struktur gezeigt ist.
Wenn irgendeine Variable (z. B. R⁶, R⁷, R^b usw.) mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von jedem weiteren Auftreten. Ebenso sind Kombinationen von Substituenten und Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen. Von den Substituenten in die Ringsysteme gezogene Linien zeigen an, dass die angegebene Bindung an irgendeines der substituierbaren Ringatome geknüpft sein kann. Wenn das Ringsystem polycyclisch ist, soll die Bindung nur an irgendeines der geeigneten Kohlenstoffatome am nächstliegenden Ring geknüpft sein.
Es ist zu verstehen, dass Substituenten und Substitutionsmuster an den Verbindungen der vorliegenden Erfindung von einem Durchschnittsfachmann ausgewählt werden können, um Verbindungen zu ergeben, die chemisch stabil sind und die leicht durch im Stand der Technik bekannte Verfahren sowie durch die nachstehend beschriebenen Verfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden können. Wenn ein Substituent selbst mit mehr als einer Gruppe substituiert ist, ist zu verstehen, dass diese mehreren Gruppen am selben Kohlenstoff oder an verschiedenen Kohlenstoffen hängen können, solange dadurch eine stabile Struktur resultiert. Der Ausdruck "wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten" soll gleichbedeutend mit dem Ausdruck "wahlweise substituiert mit wenigstens einem Substituenten" sein, und in solchen Fällen wird die bevorzugte Ausführungsform null bis drei substituenten besitzen.
So wie hier verwendet, soll "Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen umfassen. Zum Beispiel ist C₁-C₁₀, wie in "C₁-C₁₀-Alkyl", so definiert, dass es Gruppen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffen in einer linearen oder verzweigten Anordnung umfasst. Zum Beispiel umfasst "C₁-C₁₀-Alkyl" speziell Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl usw. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet eine monocyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Zum Beispiel umfasst "Cycloalkyl" Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclobutyl, 2-Ethylcyclopentyl, Cyclohexyl usw.
"Alkoxy" bedeutet entweder eine cyclische oder eine nichtcyclische Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden ist. "Alkoxy" umfasst daher die obigen Definitionen für Alkyl und Cycloalkyl.
Wenn keine Anzahl für die Kohlenstoffatome angegeben ist, bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" einen nichtaromatischen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der 2 bis 10 Kohlenstoffatome und wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Vorzugsweise liegt eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vor, und bis zu vier nichtaromatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können vorliegen. Daher bedeutet "C₂-C₆-Alkenyl" einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkenylgruppen sind u. a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 2-Methylbutenyl und Cyclohexenyl. Der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkenylgruppe kann Doppelbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkenylgruppe angegeben ist.
Die Bezeichnung "Alkinyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen können vorliegen. Daher bedeutet "C₂-C₆-Alkinyl" einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkinylgruppen sind u. a. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, 3-Methylbutinyl usw. Der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkinylgruppe kann Dreifachbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkinylgruppe angegeben ist.
In bestimmten Fällen können Substituenten mit einem Bereich an Kohlenstoffen definiert sein, der null umfasst, wie z. B. (C₀-C₆)-Alkylenaryl. Wenn Aryl Phenyl sein soll, würde diese Definition Phenyl selbst sowie -CH₂Ph, -CH₂CH₂Ph, CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)Ph usw. umfassen.
So wie hier verwendet, soll "Aryl" einen beliebigen stabilen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenstoffring mit bis zu 7 Atomen in jedem Ring bedeuten, wobei wenigstens ein Ring aromatisch ist. Beispiele für solche Arylelemente sind u. a. Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Biphenyl, Phenanthryl, Anthryl oder Acenaphthyl. In Fällen, bei denen der Arylsubstituent bicyclisch ist und ein Ring nichtaromatisch ist, erfolgt diese Bindung selbstverständlich über den aromatischen Ring.
Die Bezeichnung Heteroaryl, so wie hier verwendet, bedeutet einen stabilen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu 7 Atomen in jedem Ring, wobei wenigstens ein Ring aromatisch ist und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, enthält. Heteroarylgruppen innerhalb des Umfangs dieser Definition sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Acridinyl, Carbazolyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Pyrrazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Tetrahydrochinolin. Wie bei der nachstehenden Definition von Heterocyclus, soll "Heteroaryl" auch das N-Oxid-Derivat eines beliebigen stickstoffhaltigen Heteroaryls bedeuten. In Fällen, bei denen der Heteroarylsubstituent bicyclisch ist und ein Ring nichtaromatisch ist oder keine Heteroatome enthält, soll diese Bindung über den aromatischen Ring bzw. über den das Heteroatom enthaltenden Ring erfolgen.
Wie die Fachleute wissen, sollen "Halo" oder "Halogen", wie es hier verwendet wird, Chlor, Fluor, Brom und Iod bedeuten.
Die Bezeichnung "Heterocyclus" oder "Heterocyclyl", so wie sie hier verwendet wird, soll einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterocyclus bedeuten, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, enthält, und umfasst bicyclische Gruppen. "Heterocyclyl" umfasst daher die oben genannten Heteroaryle sowie Dihydro- und Tetrahydro-Analoga davon. Weitere Beispiele für "Heterocyclyl" sind u. a. die folgenden: Benzoimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Cinnolinyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolinyl, Indolyl, Indolazinyl, Indazolyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthpyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxazolin, Isoxazolin, Oxetanyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridopyridinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, 1H-Pyridin-2-on, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrazolyl, Tetrazolpyridyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Azetidinyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dihydrobenzoimidazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydroimidazolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisooxazolyl, Dihydroisothiazolyl, Dihydrooxadiazolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydropyrrolyl, Dihydrochinolinyl, Dihydrotetrazolyl, Dihydrothiadiazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothienyl, Dihydrotriazolyl, Dihydroazetidinyl, Methylendioxybenzoyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl und N-Oxide davon. Die Bindung eines Heterocyclyl-Substituenten kann durch ein Kohlenstoffatom oder durch ein Heteroatom erfolgen.
Vorzugsweise ist Heterocyclus ausgewählt aus 2-Azepinon, Benzimidazolyl, 2-Diazapinon, Imidazolyl, 2-Imidazolidinon, Indolyl, Isochinolinyl, Morpholinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, 2-Piperidinon, 2-Pyrimidinon, 2-Pyrollidinon, Chinolinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydroisochinolinyl und Thienyl.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Substituenten können unsubstituiert oder substituiert sein, sofern nicht speziell anders angegeben. Zum Beispiel kann ein (C₁-C₆)-Alkyl mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus OH, Oxo, Halogen, Alkoxy, Dialkylamino oder Heterocyclyl, wie z. B. Morpholinyl, Piperidinyl usw. In diesem Fall sind, wenn ein Substituent Oxo ist und der andere OH ist, die Folgenden von der Definition umfasst:
-(C=O)CH₂CH(OH)CH₃, -(C=O)OH, -CH₂(OH)CH₂CH(O) usw.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u. a. die herkömmlichen nichttoxischen Salze der Verbindungen dieser Erfindung, die aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zum Beispiel sind herkömmliche nichttoxische Salze u. a. diejenigen, die aus anorganischen Säuren erhalten werden, wie z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen, und die Salze, die aus organischen Säuren erhalten werden, wie z. B. Essig-, Propion-, Succin-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isoethion-, Trifluoressigsäure und dergleichen.
In bestimmten Fällen sind R⁶ und R⁷ so definiert, dass sie mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, verbunden sein können, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring zu bilden, der, zusätzlich zum Stickstoff, ein oder zwei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R⁵, substituiert ist. Beispiele für die Heterocyclen, die so gebildet werden können, sind u. a. die Folgenden, wobei zu beachten ist, dass der Heterocyclus wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R⁵, substituiert ist:
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen dieser Erfindung können aus den Verbindungen dieser Erfindung, welche einen basischen oder sauren Rest enthalten, durch herkömmliche chemische Verfahren synthetisiert werden. Im allgemeinen werden die Salze der basischen Verbindungen entweder durch Ionenaustauschchromatographie oder durch Umsetzung der freien Base mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuss an der erwünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder verschiedenen Lösungsmittel kombinationen hergestellt. Ähnlich werden die Salze der sauren Verbindungen durch Reaktionen mit der passenden anorganischen oder organischen Base gebildet.
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Anwendung von Reaktionen, wie sie in den folgenden Schemata gezeigt sind, zusätzlich zu anderen Standardverfahren, die in der Literatur bekannt sind oder in den Experimentalverfahren veranschaulicht sind, hergestellt werden. Die in den Schemata gezeigte Substituentennummerierung entspricht nicht notwendigerweise der in den Ansprüchen verwendeten Nummerierung.
SCHEMATA
Wie in Schema A gezeigt, kann die 4-Iodpyridin-2-carbonsäure in das entsprechende geschützte Amin A-1 umgewandelt werden. Die Reaktion des Zwischenprodukts A-1 mit einer geeigneten Boronsäure ergibt das substituierte Zwischenprodukt A-2, das von der Schutzgruppe befreit und mit Bromacetaldehyd behandelt werden kann, um das Imidazopyridin-Zwischenprodukt A-4 zu ergeben. Die Iodierung des Rings, gefolgt von der Umsetzung mit einem zweiten geeigneten Boronsäurereagenz, ergibt die Verbindung der vorliegenden Erfindung A-6.
Schema B veranschaulicht, wie die funktionellen Gruppen am R²-Substituenten, wie z. B. der gezeigte Aldehydrest, modifiziert werden kann, um den Einbau von anderen Substituenten zu ermöglichen.
Die Herstellung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem R², das ein Pyridyl ist, ist in Schema C veranschaulicht. Die vorliegende Verbindung C-4 kann selbst oxidiert werden, um das Pyridyl-N-Oxid-Analogon C-5 zu bilden. Die Umsetzung der vorliegenden Verbindung C-5 mit Essigsäureanhydrid ergibt das Pyridinon C-6. Schema D veranschaulicht die nachfolgende Substitution am Pyridinon-Stickstoff.
SCHEMA A
SCHEMA B
SCHEMA C
SCHEMA D
SCHEMA E
SCHEMA F
SCHEMA G
Nutzen
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Tyrosinkinaseinhibitoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prävention von tyrosinkinase-abhängigen Erkrankungen oder Zuständen bei Säugern.
"Tyrosinkinase-abhängige Erkrankungen oder Zustände" bedeutet die pathologischen Zustände, die von der Wirkung von einer oder mehreren Tyrosinkinasen abhängen. Tyrosinkinasen beteiligen sich entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen bei einer Reihe von Zellaktivitäten, einschließlich der Proliferation, Adhäsion und Migration und der Differentiation. Mit Tyrosinkinasewirkungen verbundene Erkrankungen sind u. a. die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Neovaskularisierung, welche das Wachstum von festem Tumor fördert, die okulare Neovaskularisierung (diabetische Retinopathie, altersbezogene Makuladegeneration und dergleichen) und Entzündung (Psoriasis, rheumatoide Arthritis und dergleichen). Bei der Behandlung solcher Zustände mit den hierin beanspruchten Verbindungen wird die benötigte therapeutische Menge gemäß der speziellen Erkrankung variieren und ist von den Fachleuten leicht ermittelbar. Obwohl sowohl die Behandlung als auch die Prävention vom Umfang der Erfindung umfasst sein soll, ist die Behandlung dieser Zustände die bevorzugte Verwendung.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krebs. Bevorzugte Krebsarten zur Behandlung sind ausgewählt aus Hirn-, Harn- und Geschlechtsorgan-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkrebs. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Krebsarten sind histiozytäres Lymphom, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Karzinomen zur Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen ist Krebs, ausgewählt aus Lungenkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs und Kolorektalkarzinom. Der Nutzen der Angiogenese bei der Behandlung von Krebs ist in der Literatur bekannt, siehe zum Beispiel J. Rak et al. Cancer Research, 55: 4575–4580, 1995. Die Rolle von Angiogenese bei Krebs wurde in zahlreichen Krebs- und Gewebearten gezeigt: Brustkarzinom (G. Gasparini und A. L. Harris, J. Clin. Oncol., 1995, 13: 765–782; M. Toi et al., Japan J. Cancer Res., 1994, 85: 1045–1049), Blasenkarzinome (A. J. Dickinson et al., Br. J. Urol., 1994, 74: 762–766); Kolonkarzinome (L. M. Ellis et al., Surgery, 1996, 120(5): 871–878) und Mundhöhlentumore (J. K. Williams et al., Am. J. Surg., 1994, 168: 373–380).
Tumore, die eine Neovaskularisierung eingegangen sind, zeigen ein erhöhtes Potential für Metastasen. VEGF, das aus Krebszellen freigesetzt wird, steigert die Metastasenbildung möglicherweise durch Erhöhung der Extravasation an Adhäsionspunkten mit dem Gefäßendothel. (A. Amirkhosravi et al., Platelets, 10: 285–292 (1999)). Tatsächlich ist die Angiogenese für das Tumorwachstum und die Metastasenbildung essentiell. (S. P. Gunningham et al., Can. Research, 61: 3206–3211 (2001)). Die in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Angiogeneseinhibitoren eignen sich daher zur Verhinderung oder Verringerung der Tumorzellenmetastase. Eine solche Verwendung soll ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
Ferner vom Umfang der Erfindung umfasst ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, bei der Angiogenese impliziert ist. Okulare neovaskuläre Erkrankungen sind ein Beispiel für Zustände, bei denen ein großer Teil der resultierenden Gewebeschädigung der aberrierenden Infiltration von Blutgefäßen im Auge zugeschrieben werden kann. (Siehe die WO 00/30651 , veröffentlicht am 2. Juni 2000). Die unerwünschte Infiltration kann durch ischämische Retinopathie ausgelöst werden, wie z. B. diejenige, die von der diabetischen Retinopathie, der Retinopathie bei Frühgeburten, retinalen Venenastverschlüssen usw. herrühren, oder durch degenerative Erkrankungen, wie z. B. der Aderhaut-Neovaskularisierung, die bei der altersbezogenen Makuladegeneration beobachtet wird. Die Inhibierung des Blutgefäßwachstums durch Verabreichung der vorliegenden Verbindungen würde daher die Infiltration von Blutgefäßen verhindern und Erkrankungen verhindern oder behandeln, bei denen Angiogenese impliziert ist, wie z. B. Augenerkrankungen wie Netzhautvaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbezogene Makuladegeneration und dergleichen.
Ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Entzündungserkrankungen.
Beispiele für solche Entzündungserkrankungen sind rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Kontaktdermatitis, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen und dergleichen. (A. Giatromanolaki et al., J. Pathol. 2001; 194: 101–108). Zur Rolle von VEGF bei der Hautangiogenese siehe Michael Detmar, J. Dermatological Sci., S78–S84 (2000).
Ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von mit den Knochen verbundenen Pathologien, ausgewählt aus Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, auch bekannt als onkogene Osteomalazie. (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, S. 41–45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Band 5, Nr. 6, S. 623–628, Juni 1999). Und da VEGF direkt die osteoklastische Knochenresorption durch KDR/Flk-1, exprimiert in ausgereiften Osteoklasten, fördert (FEBS Let. 473: 161–164 (2000)); Endocrinology, 141: 1667 (2000)), eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Behandlung und Prävention von Zuständen, die mit Knochenresorption verbunden sind, wie z. B.
Osteoporose und Paget-Krankheit.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Präeklampsie ist ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Wirkung von VEGF auf den Flt-1-Rezeptor bei der Pathogenese von Präeklampsie entscheidend ist. (Laboratory Investigation 79: 1101–1111 (September 1999)). Die Gefäße von schwangeren Frauen, die mit VEGF inkubiert wurden, weisen eine Verringerung der endothelabhängigen Relaxation ähnlich der durch Plasma von Frauen mit Präeklampsie induzierten Relaxation auf. In Gegenwart eines Anti-Flt-1-Rezeptor-Antikörpers verringerte weder VEGF noch Plasma von Frauen mit Präeklampsie die endothelabhängige Relaxation. Daher dienen die beanspruchten Verbindungen aufgrund ihrer Wirkung auf die Tyrosinkinasedomäne des Flt-1-Rezeptors zur Behandlung von Präeklampsie.
Ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung oder Prävention einer Gewebeschädigung nach einem zerebralen ischämischen Ereignis. Die beanspruchten Verbindungen können auch verwendet werden, um eine Gewebeschädigung zu verringern oder verhindern, welche nach zerebralen ischämischen Ereignissen auftritt, wie z. B. Apoplexie, indem sie ein Hirnödem, eine Gewebeschädigung und eine Reperfusionsverletzung nach der Ischämie verringern. (Drug News Perspect 11: 265–270 (1998); J. Clin. Invest. 104: 1613–1620 (1999); Nature Med 7: 222–227 (2001)).
Die vorliegenden Verbindungen können verwendet werden, um eine Gewebeschädigung während bakterieller Meningitis, wie z. B. tuberkulöser Meningitis, zu verhindern oder behandeln (Matsuyama et al., J. Neurol. Sci. 186: 75–79 (2001)). Die vorliegende Erfindung umfasst daher die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Gewebeschädigung aufgrund von bakterieller Meningitis. Untersuchungen haben gezeigt, dass VEGF von Entzündungszellen während der bakteriellen Meningitis abgesondert wird und dass VEGF zum Bruch der Blut-Hirn-Barriere beiträgt (van der Flier et al., J. Infectious Diseases, 183: 149–153 (2001)). Die beanspruchten Verbindungen können die VEGF-induzierte vaskuläre Permeabilität inhibieren und daher zur Prävention oder Behandlung eines mit bakterieller Meningitis verbundenen Blut-Hirn-Barriere-Bruchs dienen.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Endometriose. Eine Steigerung der VEGF-Expression und Angiogenese ist mit dem Fortschreiten von Endometriose assoziiert (Stephen K. Smith, Trends in Endocrinology & Metabolism, Band 12, Nr. 4, Mai/Juni 2001). Die Inhibierung von VEGF durch die aktuellen Verbindungen würde daher die Angiogenese inhibieren und Endometriose behandeln.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung akuter myeloischer Leukämie (AML). Die Aktivierung von FLT3 auf Leukämiezellen durch den FLT3-Ligand führt zur Rezeptordimerisierung und Signaltransduktion in Leitungen, welche den das Zellwachstum fördern und Apoptose inhibieren (Blond, Band 98, Nr. 3, S. 885–887 (2001)). Die vorliegenden Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von AML durch Inhibierung der Tyrosinkinasedomäne von FLT-3.
Die Verbindungen dieser Erfindung können an Säuger, vorzugsweise Menschen, entweder alleine oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln gegebenenfalls mit bekannten Hilfsstoffen, wie z. B. Alaun, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standard-Praxis verabreicht werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, intraperitonealer, subkutaner, rektaler und topischer Verabreichungswege.
Zur oralen Verwendung einer chemotherapeutischen Verbindung gemäß dieser Erfindung kann die ausgewählte Verbindung zum Beispiel in Form von Tabletten oder Kapseln oder als eine wässrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung sind üblicherweise verwendete Träger Lactose und Maisstärke, und üblicherweise werden Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, zugegeben. Zur oralen Verabreichung in Kapselform sind geeignete Verdünnungsmittel u. a. Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung benötigt werden, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspensionsmitteln kombiniert. Falls erwünscht, können bestimmte Süß- und/oder Aromastoffe zugegeben werden. Zur intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen und intravenösen Verwendung werden üblicherweise sterile Lösungen des Wirkstoffs hergestellt, und der pH- Wert der Lösungen sollte geeignet eingestellt und gepuffert werden. Zur intravenösen Verabreichung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe kontrolliert werden, um das Präparat isotonisch zu machen.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch in Kombination mit bekannten Mitteln gegen Krebs. Kombinationen der hier offenbarten Verbindungen mit anderen Mitteln gegen Krebs oder mit therapeutischen Mitteln sind vom Umfang der Erfindung umfasst. Beispiele für solche Mittel finden sich in Cancer Principles and Practice of Oncology von V. T. Devita und S. Hellmann (Herausgeber), 6. Auflade (15. Februar 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Ein Durchschnittsfachmann wäre in der Lage, zu erkennen, welche Kombinationen von Mitteln basierend auf den speziellen Eigenschaften der Arzneistoffe und des involvierten Krebses geeignet wären. Solche Mittel gegen Krebs sind u. a. die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, zytotoxische Mittel, antiproliferative Mittel, Prenylproteintransferaseinhibitoren, HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, HIV-Proteaseinhibitoren, Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und andere Angiogeneseinhibitoren. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere, wenn sie zusammen mit einer Strahlentherapie verabreicht werden. Die synergistischen Wirkungen der VEGF-Inhibierung in Kombination mit einer Strahlentherapie wurden im Stand der Technik beschrieben (siehe WO 00/61186 ). Die Verwendung von Angiogeneseinhibitoren mit anderen Chemotherapeutischen Mitteln ist besonders wünschenswert, da die Normalisierung der Tumorvaskulatur die Zufuhr der anderen therapeutischen Mittel verbessert (Nature Medicine, Band 7, Nr. 9, S. 987–989 (September 2001)).
"Östrogenrezeptormodulatoren" bedeutet Verbindungen, welche die Bindung von Östrogen an den Rezeptor behindern oder inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für Östrogenrezeptormodulatoren sind u. a. Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646.
"Androgenrezeptormodulatoren" bedeutet Verbindungen, welche die Bindung von Androgenen an den Rezeptor behindern oder inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für Androgenrezeptormodulatoren sind u. a. Finasterid und andere 5α-Reduktaseinhibitoren, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateronacetat. Zum Beispiel eine früher berichtete Kombination aus einem Androgenrezeptormodulator (in diesem Fall einem nichtsteroidalen Antiandrogen) und einem Tyrosinkinaseinhibitor, siehe WO 0176586 , veröffentlicht am 18. Oktober 2001.
"Retinoidrezeptormodulatoren" bedeutet Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor behindern oder inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für solche Retinoidrezeptormodulatoren sind u. a. Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
"Zytotoxische Mittel" bedeutet Verbindungen, die einen Zelltod herbeiführen, hauptsächlich durch direkten Eingriff in die Zellfunktion, oder die die Zellmyosis inhibieren oder behindern, einschließlich Alkylierungsmitteln, Tumornekrosefaktoren, Interkalatoren, Mikrotubulininhibitoren und Topoisomeraseinhibitoren.
Beispiele für zytotoxische Mittel sind u. a. Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcitol, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Östramustin, Improsulfantosilat, Trofosfamidq, Nimustin, Dibrospidiumchlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-Bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diaminplatin(II)]bis[diamin(chlor)platin(II)]tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin (siehe WO 00/50032 ).
Beispiele für Mikrotubulininhibitoren sind u. a. Paclitaxel, Vindesinsulfat, 3',4'-Didehydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulinisethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-Pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-Dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDXX258 und BMS188797.
Einige Beispiele für Topoisomeraseinhibitoren sind Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exobenzylidenchartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazol[3,4,5-k]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]chinolin-10,13(9H,15H)dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposidphosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxyetoposid, GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]-phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazol[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethylamino)ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
"Antiproliferative Mittel" sind u. a. Antisens-RNA- und -DNA-Oligonukleotide, wie z. B. G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001, und Antimetabolite, wie z. B. Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabinocfosfat, Fosteabinnatriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]-glycylamino]-L-glycero-B-L-mannoheptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabin, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-Cyano-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehydthiosemicarbazon. "Antiproliferative Mittel" umfasst auch monoklonale Antikörper für Wachstumsfaktoren, anders als diejenigen, die unter "Angiogeneseinhibitoren" aufgeführt sind, wie z. B. Trastuzumab.
"HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren" bedeutet Inhibitoren von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase. Verbindungen mit Inhibitorwirkung für HMG-CoA-Reduktase können leicht durch Anwendung im Stand der Technik gut bekannter Assays identifiziert werden. Siehe zum Beispiel die in US-Patent 4231938 in Spalte 6 und in der WO 84/02131 auf den Seiten 30–33 beschriebenen Assays. Die Bezeichnungen "HMG-CoA-Reduktaseinhibitor" und "Inhibitor von HMG-CoA-Reduktase" haben dieselbe Bedeutung, wenn sie hier verwendet werden. Beispiele für HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die verwendet werden können, sind u. a. Lovastatin (MEVACOR^®, siehe US-Patent Nr. 4231938 , 4294926 , 4319039 ), Simvastatin (ZOCOR^®, siehe US-Patent Nr. 4444784 , 4820850 , 4916239 ), Pravastatin (PRAVACHOL^®, siehe US-Patente Nr. 4346227 , 4537859 , 4410629 , 5030447 und 5180589 ), Fluvastatin (LESCOL^®, siehe US-Patente Nr. 5354772 , 4911165 , 4929437 , 5189164 , 5118853 , 5290946 , 5356896 ), Atorvastatin (LIPITOR^®, siehe US-Patente Nr. 5273995 , 4681893 , 5489691 , 5342952 ) und Cerivastatin (auch bekannt als Rivastatin und BAYCHOL^®, siehe US-Patent Nr. 5177080 ). Die Strukturformeln dieser und weiterer HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die bei den vorliegenden Verfahren verwendet werden können, sind auf Seite 87 von M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, S. 85–89 (5. Februar 1996) und in den US-Patenten Nr. 4782084 und 4885314 beschrieben. Die Bezeichnung HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, so wie sie hier verwendet wird, umfasst alle pharmazeutisch annehmbaren Lacton- und offenen Säureformen (d. h., bei denen der Lactonring geöffnet wird, um die freie Säure zu bilden) sowie Salz- und Esterformen von Verbindungen, die eine HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorwirkung besitzen, und daher ist die Verwendung solcher Salze, Ester, offenen Säure- und Lactonformen vom Umfang dieser Erfindung umfasst. Eine Darstellung des Lactonteils und von dessen offener Säureform ist nachstehend als Strukturen I und II gezeigt.
Bei HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, bei denen eine offene Säureform existieren kann, können Salz- und Esterformen vorzugsweise aus der offenen Säure gebildet werden, und alle diese Formen sind von der Bedeutung der Bezeichnung "HMG-CoA-Reduktaseinhibitor", so wie sie hier verwendet wird, umfasst. Vorzugsweise ist der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ausgewählt aus Lovastatin und Simvastatin und besonders bevorzugt aus Simvastatin. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" soll hier, in Bezug auf den HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, nichttoxische Salze der bei dieser Erfindung eingesetzten Verbindungen bedeuten, die im Allgemeinen durch Umsetzung der freien Säure mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base hergestellt werden, insbesondere diejenigen, die aus Kationen, wie z. B. Natrium, Kalium, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Zink und Tetramethylammonium, gebildet werden, sowie diejenigen Salze, die aus Aminen, wie z. B. Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazol, Diethylamin, Piperazin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan, gebildet werden. Weitere Beispiele für Salzformen von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren können u. a. Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malst, Malest, Mandelat, Mesylat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Pamoat, Palmitat, Panthothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannst, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat sein.
Esterderivate der beschriebenen HMG-CoA-Reduktaseinhibitorverbindungen können als Prodrugs fungieren, die, wenn sie im Blutstrom eines warmblütigen Tiers absorbiert sind, sich in einer Weise spalten können, welche die Freisetzung der Arzneistoffform ermöglicht und dem Arzneistoff eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit verleihen.
"Prenylproteintransferaseinhibitor" bedeutet eine Verbindung, die irgendein Prenylproteintransferaseenzym oder eine beliebige Kombination aus den Prenylproteintransferaseenzymen inhibiert, einschließlich Farnesylproteintransferase (FPTase), Geranylgeranylproteintransferase Typ I (GGPTase-1) und Geranylgeranylproteintransferase Typ II (GGPTase-II, auch Rab GGPTase genannt). Beispiele für Prenylproteintransferaseinhibitorverbindungen sind u. a. (±)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, (–)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, (+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, 5(S)-n-Butyl-1-(2,3-dimethylphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, (S)-1-(3-Chlorphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-5-[2-(ethansulfonyl)methyl)-2-piperazinon, 5(S)-n-Butyl-1-(2-methylphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, 1-(3-Chlorphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-2-methyl-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, 1-(2,2-Diphenylethyl)-3-[N-(1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-ylethyl)carbamoyl]piperidin, 4-{5-[4-Hydroxymethyl-4-(4-chlorpyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylimidazol-1-ylmethyl}benzonitril, 4-{5-[4-Hydroxymethyl-4-(3-chlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylimidazol-1-ylmethyl}benzonitril, 4- {3-[4-(2-Oxo-2H-pyridin-1-yl)benzyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 4-{3-[4-(5-Chlor-2-oxo-2H-[1,2']bipyridin-5'-ylmethyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 4-{3-[4-(2-Oxo-2H-[1,2']bipyridin-5'-ylmethyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 4-[3-(2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 18,19-Dihydro-l9-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimetheno-1H-imidazo[4,3-c]-[1,11,4]dioxaazocyclononadecin-9-carbonitril, (±)-19,20-Dihydro-19-oxo-5H-18,21-ethano-12,14-etheno-6,10-metheno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriazacyclooctadecin-9-carbonitril, 19,20-Dihydro- 19-oxo-5H,17H-18,21-ethano-6,10:12,16-dimetheno-22H-imidazo [3,4-h][1,8,11,14] oxatriazacycloeicosin-9-carbonitril und (±)-19,20-Dihydro-3-methyl-19-oxo-5H-18,21-ethano-12,14-etheno-6,10-metheno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriazacyclooctadecin-9-carbonitril.
Andere Beispiele für Prenylproteintransferaseinhibitoren sind in den folgenden Publikationen und Patenten zu finden: WO 96/30343 , WO 97/18813 , WO 97/21701 , WO 97/23478 , WO 97/38665 , WO 98/28980 , WO 98/29119 , WO 95/32987 , US-Patent Nr. 5420245 , US-Patent Nr. 5523430 , US-Patent Nr. 5532359 , US-Patent Nr. 5510510 , US-Patent Nr. 5589485 , US-Patent Nr. 5602098 , Europäische Patentveröffentlichung 0618221 , Europäische Patentveröffentlichung 0675112 , Europäische Patentveröffentlichung 0604181 , Europäische Patentveröffentlichung 0696593 , WO 94/19357 , WO 95/08542 , WO 95/11917 , WO 95/12612 , WO 95/12572 , WO 95/10514 , US-Patent Nr. 5661152 , WO 95/10515 , WO 95/10516 , WO 95/24612 , WO 95/34535 , WO 95/25086 , WO 96/05529 , WO 96/06138 , WO 96/06193 , WO 96/16443 , WO 96/21701 , WO 96/21456 , WO 96/22278 , WO 96/24611 , WO 96/24612 , WO 96/05168 , WO 96/05169 , WO 96/00736 , US-Patent Nr. 5571792 , WO 96/17861 , WO 96/33159 , WO 96/34850 , WO 96/34851 , WO 96/30017 , WO 96/30018 , WO 96/30362 , WO 96/30363 , WO 96/31111 , WO 96/31477 , WO 96/31478 , WO 96/31501 , WO 97/00252 , WO 97/03047 , WO 97/03050 , WO 97/04785 , WO 97/02920 , WO 97/17070 , WO 97/23478 , WO 97/26246 , WO 97/30053 , WO 97/44350 , WO 98/02436 , and US-Patent Nr. 5532359 . Für ein Beispiel für die Rolle eines Prenylproteintransferaseinhibitors bei der Angiogenese siehe das European J. of Cancer, Band 35, Nr. 9, S. 1394–1401 (1999).
Beispiele für HIV-Proteaseinhibitoren sind u. a. Amprenavir, Abacavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, Indinavir, Nelfinavir, Tipranavir, Ritonavir, Saquinavir, ABT-378, AG 1776 und BMS-232632. Beispiele für Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sind u. a. Delaviridin, Efavirenz, GS-840, HB Y097, Lamivudin, Nevirapin, AZT, 3TC, ddC und ddI.
"Angiogeneseinhibitoren" bedeutet Verbindungen, welche die Bildung von neuen Blutgefäßen inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für Angiogeneseinhibitoren sind u. a. Tyrosinkinaseinhibitoren, wie z. B. Inhibitoren des Tyrosinkinaserezeptors Flt-1 (VEGFR1) und Flk-1/KDR (VEGFR2), Inhibitoren von epidermalen, Fibroblasten- oder Thrombozyten-Wachstumsfaktoren, MMP(Matrixmetalloprotease)-Inhibitoren, Integrin-Blocker, Interferon-α, Interleukin-12, Pentosanpolysulfat, Cyclooxygenaseinhibitoren, einschließlich nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Aspirin und Ibuprofen sowie selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren wie Celecoxib und Rofecoxib (PNAS, Band 89, S. 7384 (1992); JNCI, Band 69, S. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Band 108, S. 573 (1990); Anat. Rec., Band 238, S. 68 (1994); FEBS Letters, Band 372, S. 83 (1995); Clin, Orthop. Band 313, S. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Band 16, S. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Band 75, S. 105 (1997); Cancer Res., Band 57, S. 1625 (1997); Cell, Band 93, S. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Band 2, S. 715 (1998); J. Biol. Chem., Band 274, S. 9116 (1999), steroidale Antiphlogistika (wie z. B. Kortikosteroide, Mineralokortikosteroide, Dexamethason, Prednison, Prednisolon, Methylpred, Betamethason), Carboxyamidotriazol, Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid, Angiostatin, Troponin-1, Angiotensin-II-Agonisten (siehe Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141–145 (1985)) und VEGF-Antikörper (siehe Nature Biotechnology, Band 17, S. 963–968 (Oktober 1999); Kim et al., Nature, 362, 841–844 (1993); WO 00/44777 und WO 00/61186 ).
Andere therapeutische Mittel, welche die Angiogenese modulieren oder inhibieren und die ebenfalls in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind u. a. Mittel, welche die Koagulations- und Fibrinolysesysteme modulieren oder inhibieren (siehe die Zusammenfassung in Clin. Chem. La. Med. 38: 679–692 (2000)). Beispiele für solche Mittel, welche die Koagulations- und Fibrinolysewege modulieren oder inhibieren, sind u. a. Heparin (siehe Thromb. Haemost. 80: 10–23 (1998)), Heparine mit niedrigem Molekulargewicht und Carboxypeptidase-U-Inhibitoren (auch bekannt als Inhibitoren von aktivem thrombin-aktivierbarem Fibrinolyse-Inhibitor [TAFIa]) (siehe Thrombosis Res. 101: 329–354 (2001)). TAFIa-Inhibitoren wurden in der US-Seriennummer 60/310927 (eingereicht am 8. August 2001) und 60/349925 (eingereicht am 18. Januar 2002) beschrieben.
Wie oben beschrieben, betreffen die Kombinationen mit NSAIDs die Verwendung von NSAIDs, die wirksame COX-2-Inhibierungsmittel sind. Für die Zwecke dieser Beschreibung ist ein NSAID wirksam, wenn es einen IC₅₀-Wert für die COX-2-Inhibierung von 1 μM oder weniger besitzt, gemessen durch Zell- oder Mikrosomaltests.
Die Erfindung umfasst auch Kombinationen mit NSAIDs, die selektive COX-2-Inhibitoren sind. Für die Zwecke dieser Beschreibung sind NSAIDs, die selektive COX-2-Inhibitoren sind, derart definiert, dass sie eine Selektivität für die COX-2-Inhibierung gegenüber der COX-1-Inhibierung von wenigstens dem 100-Fachen besitzen, gemessen anhand des Verhältnisses der IC₅₀-Werte für COX-2 zu den IC₅₀-Werten für COX-1, ermittelt durch Zell- oder Mikrosomaltests. Solche Verbindung sind u. a. diejenigen, die in US-Patent 5474995 , erteilt am 12. Dezember 1995, US-Patent 5861419 , erteilt am 19. Januar 1999, US-Patent 6001843 , erteilt am 14. Dezember 1999, US-Patent 6020343 , erteilt am 1. Februar 2000, US-Patent 5409944 , erteilt am 25. April 1995, US-Patent 5436265 , erteilt am 25. Juli 1995, US-Patent 5536752 , erteilt am 16. Juli 1996, US-Patent 5550142 , erteilt am 27. August 1996, US-Patent 5604260 , erteilt am 18. Februar 1997, US-Patent 5698584 , erteilt am 16. Dezember 1997, US-Patent 5710140 , erteilt am 20. Januar 1998, WO 94/15932 , veröffentlicht am 21. Juli 1994, US-Patent 5344991 , erteilt am 6. Juni 1994, US-Patent 5134142 , erteilt am 28. Juli 1992, US-Patent 5380738 , erteilt am 10. Januar 1995, US-Patent 5393790 , erteilt am 20. Februar 1995, US-Patent 5466823 , erteilt am 14. November 1995, US-Patent 5633272 , erteilt am 27. Mai 1997, und US-Patent 5932598 , erteilt am 3. August 1999, offenbart sind.
COX-2-Inhibitoren, die bei dem vorliegenden Behandlungsverfahren besonders geeignet sind, sind:
3-Phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon und
5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Allgemeine und spezielle Syntheseverfahren zur Herstellung der oben beschriebenen COX-2-Inhibitorverbindungen finden sich in US-Patent Nr. 5474995 , erteilt am 12. Dezember 1995, US-Patent Nr. 5861419 , erteilt am 19. Januar 1999, und US-Patent Nr. 6001843 , erteilt am 14. Dezember 1999.
Verbindungen, die als spezifische COX-2-Inhibitoren beschrieben wurden und sich daher bei der vorliegenden Erfindung eignen, sind u. a. die folgenden:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindungen, die als spezifische COX-2-Inhibitoren beschrieben sind und somit bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, und Syntheseverfahren dafür, können in den folgenden Patenten, anhängigen Anmeldungen und Veröffentlichungen gefunden werden: WO 94/15932 , veröffentlicht am 21. Juli 1994, US-Patent Nr. 5344991 , erteilt am 6. Juni 1994, US-Patent Nr. 5134142 , erteilt am 28. Juli 1992, US-Patent Nr. 5380738 , erteilt am 10. Januar 1995, US-Patent Nr. 5393790 , erteilt am 20. Februar 1995, US-Patent Nr. 5466823 , erteilt am 14. November 1995, US-Patent Nr. 5633272 , erteilt am 27. Mai 1997, und US-Patent Nr. 5932598 , erteilt am 3. August 1999.
Verbindungen, die spezifische COX-2-Inhibitoren sind und somit bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, und Syntheseverfahren dafür, können in den folgenden Patenten, anhängigen Anmeldungen und Veröffentlichungen gefunden werden: US-Patent Nr. 5474995 , erteilt am 12. Dezember 1995, US-Patent Nr. 5861419 , erteilt am 19. Januar 1999, US-Patent Nr. 6001843 , erteilt am 14. Dezember 1999, US-Patent Nr. 6020343 , erteilt am 1. Februar 2000, US-Patent Nr. 5409944 , erteilt am 25. April 1995, US-Patent Nr. 5436265 , erteilt am 25. Juli 1995, US-Patent Nr. 5536752 , erteilt am 16. Juli 1996, US-Patent Nr. 5550142 , erteilt am 27. August 1996, US-Patent Nr. 5604260 , erteilt am 18. Februar 1997, US-Patent Nr. 5698584 , erteilt am 16. Dezember 1997, und US-Patent Nr. 5710140 , erteilt am 20. Januar 1998.
Andere Beispiele für Angiogeneseinhibitoren sind u. a. Endostatin, Ukrain, Ranpirnase, IM862, 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-yl(chloracetyl)carbamat, Acetyldinanalin, 5-Amino-1-[[3,5-dichlor-4-(4-chlorbenzoyl)phenyl]methyl]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid, CM101, Squalamin, Combretastatin, RPI4610, NX31838, sulfatiertes Mannopentaosephosphat, 7,7-(Carbonyl-bis[imino-N-methyl-4,2-pyrrolocarbonylimino[N-methyl-4,2-pyrrol]carbonylimino]-bis-(1,3-naphthalindisulfonat) und 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylen]-2-indolinon (SU5416).
Die Bezeichnung "Integrin-Blocker", wie sie oben verwendet wird, bedeutet Verbindungen, welche die Bindung eines physiologischen Liganden an das α_vβ₃-Integrin selektiv antagonisieren, inhibieren oder dieser Bindung entgegenwirken, Verbindungen, welche die Bindung eines physiologischen Liganden an das α_vβ₅-Integrin selektiv antagonisieren, inhibieren oder dieser Bindung entgegenwirken, Verbindungen, welche die Bindung eines physiologischen Liganden sowohl an das α_vβ₃-Integrin als auch an das α_vβ₅-Integrin antagonisieren, inhibieren oder dieser Bindung entgegenwirken, und Verbindungen, welche die Wirkung des/der auf Kapillarendothelzellen exprimierten speziellen Integrins/Integrine antagonisieren, inhibieren oder dieser Wirkung entgegenwirken. Die Bezeichnung bedeutet auch Antagonisten der α_vβ₆-, α_vβ₈-, α₁β₁-, α₂β₁-, α₅β₁-, α₆β₁- und α₆β₄-Integrin. Die Bezeichnung bedeutet auch Antagonisten einer beliebigen Kombination aus α_vβ₃-, α_vβ₅-, α_vβ₆-, α_vβ₈-, α₁β₁-, α₂β₁-, α₅β₁-, α₆β₁-, und α₆β₄-Integrinen.
Einige spezielle Beispiele für Tyrosinkinaseinhibitoren sind u. a. N-(Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid, 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylidenyl)indolin-2-on, 17-(Allylamino)-17-desmethoxygeldanamycin, 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)-propoxyl]chinazolin, N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-10-(hydroxymethyl)-10-hydroxy-9-methyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-on, SH268, Genistein, STI571, CEP2563, 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinmethansulfonat,4-(3-Brom-4-hydroxyphenyl) amino-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxychinazolin, SU6668, STI571A, N-4-Chlorphenyl-4-(4-pyridylmethyl)-1-phthalazinamin und EMD 121974.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch alleine oder in Kombination mit Blutplättchenfibrinogenrezeptor(GP IIb/IIIa)-Antagonisten, wie z. B. Tirofiban, zur Inhibierung der Metastase von kanzerösen Zellen. Tumorzellen können Blutplättchen größtenteils durch Thrombinerzeugung aktivieren. Diese Aktivierung ist mit der Freisetzung von VEGF verbunden. Die VEGF-Freisetzung fördert die Metastase durch Erhöhung des Extravasats an den Punkten der Adhäsion an das vaskuläre Endothel (Amirkhosravi, Platelets 10, 285–292, 1999). Daher können die vorliegenden Verbindungen dazu dienen, die Metastase alleine oder in Kombination mit GP IIb/IIIa-Antagonisten zu inhibieren. Beispiele für andere Fibrinogenrezeptorantagonisten sind u. a. Abciximab, Eptifibatid, Sibrafiban, Lamifiban, Lotrafiban, Cromofiban und CT50352.
Kombinationen mit Verbindungen anders als Verbindungen gegen Krebs sind ebenfalls umfasst, um andere Zustände als Krebs zu behandeln. Zum Beispiel eignen sich Kombinationen der hier beanspruchten Verbindungen mit PPAR-γ-Agonisten (d. h. PPAR-gamma-Agonisten) zur Behandlung von diabetischer Retinopathie. PPAR-γ ist der Nuclear-Peroxisome-Proliferator-Activated Rezeptor γ. Die Expression von PPAR-γ an Endothelzellen und ihre Beteiligung bei der Angiogenese in Hornhaut- und Aderhaut-Experimentalsystemen wurde in der Literatur berichtet (siehe J. Cardiovasc. Pharmacol. Sci. 1998; 31: 909–913; J. Biol. Chem. 1999; 274: 9116–9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41: 2309–2317). Kürzlich wurde gezeigt, dass PPAR-γ-Agonisten die angiogene Reaktion auf VEGF in vitro inhibieren; sowohl Troglitazon- als auch Rosiglitazonmaleat inhibieren die Ausbildung von Netzhautneovaskularisierung bei Mäusen (Arch. Ophthamol. 2001; 119: 709–717). Beispiele für PPAR-γ-Agonisten und PPAR-γ/α-Agonisten sind u. a. Thiazolidindione (wie z. B. DRF2725, CS-011, Troglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon), Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-Dipropyl-3-trifluormethyl-1,2-benzisoxazol-6-yl)oxy]-2-methylpropionsäure (offenbart in USSN 09/782856 ) und 2(R)-7-(3-(2-Chlor-4-(4-fluorphenoxy)phenoxy)propoxy)-2-ethylchroman-2-carbonsäure (offenbart in USSN 60/235708 und 60/244697 ). Somit ist die Kombination einer beanspruchten Verbindung mit einem PPAR-γ-Agonisten ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung wird durch eine Zusammensetzung veranschaulicht, die eine therapeutisch wirksame Menge der offenbarten Tyrosinkinaseinhibitoren und ein steroidales Antiphlogistikum enthält. Steroidale Antiphlogistika sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Kortikosteroide, Mineralokortikoide, Dexamethason, Prednison, Prednisolon, Methylpred und Betamethason. Diese Kombination eignet sich insbesondere bei ophthalmischen Formulierungen, bei denen in manchen Fällen eine Reizung der Augengewebe auftreten kann.
Eine besonders geeignete Kombination zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine aberrierende Angiogenese vorliegt, umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der hier offenbarten tyrosinkinaseinhibierenden Verbindungen in Kombination mit einer photodynamischen Therapie und einem lichtempfindlichen Arzneistoff, wie z. B. Verteoporfin (BPD-MA) (Carruth, Clinical Applications of Photodynamic Therapy, Int. J. Clin. Pract. 1998; 52(1): 39–42). Solche Erkrankungen sind u. a. altersbezogene Makuladegeneration (Bressler, Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Investigation Using Verteoporfin, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998; 39 S242), Krebs, insbesondere Melanom und Nicht-Melanom-Hautkrebs, einschließlich Basalzellen- und Plattenepithelkarzinome (Hassan und Parrish, Photodynamic Therapy in Cancer, Cancer Med 1997; Dougherty et al., Photodynamic Therapy for the Treatment of Cancer: Current Status and Advances in Photodynamic Therapy of Neoplastic Disease. Kessel (Hrsg.), CRC Press, 1989; 1–19); Dougherty et al., Photodynamic Therapy, J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(12): 889–905; Jori, Factors Controlling the Selectivity and Efficiency of Tumour Damage in Photodynamic Therapy, Laser Med. Sci. 1990; 5: 115–120; Zhou, Mechanism of Tumour Necrosis Induced by Photodynamic Therapy, J. Photochem. Photobiol. 1989; 3: 299–318), Psoriasis (Bissonnette et al., Photodynamic Therapy of Psoriasis and Psoriatic Arthritis with BPD verteporfin. 7. Biennial Congress, International Photodynamic Association, Nantes, Frankreich 1998: 73), und rheumatoide Arthritis (Hendrich et al., Photodynamic Therapy for Rheumatoid Arthritis. Lasermedizin 11: 73–77 (1995); Hendrich et al. Photodynamic Laser Therapy for Rheumatoid Arthritis: Cell Culture Studies and Animal Experiments, Knee Surg Sports Traumatol Arthroscopy 5: 58–63 (1997).
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der hier offenbarten Verbindungen in Kombination mit einer Gentherapie zur Behandlung von Krebs. Für einen Überblick über genetische Strategien zur Behandlung von Krebs siehe Hall et al. (Am J Hum Genet 61: 785–789, 1997) und Kufe et al. (Cancer Medicine, 5. Aufl., S. 876–889, BC Decker, Hamilton 2000). Die Gentherapie kann eingesetzt werden, um ein beliebiges Tumorsuppressionsgen zuzuführen. Beispiele für solche Gene sind u. a. p53, das durch rekombinanten virusvermittelten Gentransfer zugeführt werden kann (siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 6069134 ), ein uPA/uPAR-Antagonist ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice", Gene Therapy, August 1998; 5(8): 1105–1113) und Interferon gamma (J Immunol 2000; 164: 217–222).
Es wurde berichtet, dass VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase bei Ratten zu einem dauerhaften Anstieg des Blutdrucks führt, wenn es mehr als einmal verabreicht wird, insbesondere wenn es chronisch verabreicht wird. Es ist jedoch wünschenswert, eine antiangiogene Wirkung zu erzielen, ohne Bluthochdruck hervorzurufen. Dies kann durch Behandlung eines Erkrankungszustandes, der mit Angiogenese verbunden ist, mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Kombination aus einem antiangiogenen Mittel, wie z. B. den hierin offenbarten Mitteln, und einem blutdrucksenkenden Mittel erzielt wird (siehe WO 01/74360 ). Daher ist eine pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Kombination aus einer Verbindung der Formel I und einer blutdrucksenkenden Verbindung umfasst.
Ein blutdrucksenkendes Mittel ist ein Mittel, das den Blutdruck senkt. Es gibt zahlreiche Klassen von blutdrucksenkenden Mitteln, einschließlich Calciumkanalblocker, Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren (ACE-Hemmer), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (A-II-Antagonisten), Diuretika, beta-adrenerge Rezeptorblocker (β-Blocker), Vasodilatoren, alpha-adrenerge Rezeptorblocker (α-Blocker), selektive neutrale Endopeptidase-(NEP)-Inhibitoren und duale ACE-NEP-Inhibitoren. Jedes beliebige blutdrucksenkende Mittel kann gemäß dieser Erfindung verwendet werden, und Beispiele aus jeder Klasse sind nachstehend angegeben.
Calciumkanalblocker, die vom Umfang dieser Erfindung umfasst sind, sind u. a. Amlodipin ( US-Patent Nr. 4572909 ), Bepridil ( US-Patent Nr. 3962238 oder US-Reissue Nr. 30577 ), Clentiazem ( US-Patent Nr. 4567175 ), Diltiazem ( US-Patent Nr. 3562257 ), Fendilin ( US-Patent Nr. 3262977 ), Gallopamil ( US-Patent Nr. 3261859 ), Mibefradil ( US-Patent Nr. 4808605 ), Prenylamin ( US-Patent Nr. 3152173 ), Semotiadil ( US-Patent Nr. 4786635 ), Terodilin ( US-Patent Nr. 3371014 ), Verapamil ( US-Patent Nr. 3261859 ), Aranidipin ( US-Patent Nr. 4446325 ), Bamidipin ( US-Patent Nr. 4220649 ), Benidipin ( Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 106275 ), Cilnidipin ( US-Patent Nr. 4672068 ), Efonidipin ( US-Patent Nr. 4885284 ), Elgodipin ( US-Patent Nr. 4952592 ), Felodipin ( US-Patent Nr. 4264611 ), Isradipin ( US-Patent Nr. 4466972 ), Lacidipin ( US-Patent Nr. 4801599 ), Lercanidipin ( US-Patent Nr. 4705797 ), Manidipin ( US-Patent Nr. 4892875 ), Nicardipin ( US-Patent Nr. 3985758 ), Nifedipin ( US-Patent Nr. 3485847 ), Nilvadipin ( US-Patent Nr. 4338322 ), Nimodipin ( US-Patent Nr. 3799934 ), Nisoldipin ( US-Patent Nr. 4154839 ), Nitrendipin ( US-Patent Nr. 3799934 ), Cinnarizin ( US-Patent Nr. 2882271 ), Flunarizin ( US-Patent Nr. 3773939 ), Lidoflazin ( US-Patent Nr. 3267104 ), Lomerizin ( US-Patent Nr. 4663325 ), Bencyclan ( Ungarisches Patent Nr. 151865 ), Etafenon ( Deutsches Patent Nr. 1265758 ) und Perhexilin ( Britisches Patent Nr. 1025578 ).
Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren (ACE-Hemmer), die vom Umfang dieser Erfindung umfasst sind, sind u. a.: Alacepril ( US-Patent Nr. 4248883 ), Benazepril ( US-Patent Nr. 4410520 ), Captopril ( US-Patente Nr. 4046889 und 4105776 ), Ceronapril ( US-Patent Nr. 4452790 ), Delapril ( US-Patent Nr. 4385051 ), Enalapril ( US-Patent Nr. 4374829 ), Fosinopril ( US-Patent Nr. 4337201 ), Imidapril ( US-Patent Nr. 4508727 ), Lisinopril ( US-Patent Nr. 4555502 ), Moveltipril ( Belgisches Patent Nr. 893553 ), Perindopril ( US-Patent Nr. 4508729 ), Chinapril ( US-Patent Nr. 4344949 ), Ramipril ( US-Patent Nr. 4587258 ), Spirapril ( US-Patent Nr. 4470972 ), Temocapril ( US-Patent Nr. 4699905 ) und Trandolapril ( US-Patent Nr. 4933361 ).
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (A-II-Antagonisten), die vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind, sind u. a.: Candesartan ( US-Patent Nr. 5196444 ), Eprosartan ( US-Patent Nr. 5185351 ), Irbesartan ( US-Patent Nr. 5270317 ), Losartan ( US-Patent Nr. 5138069 ) und Valsartan ( US-Patent Nr. 5399571 ).
β-Blocker, die vom Umfang dieser Erfindung umfasst sind, sind u. a.: Acebutolol ( US-Patent Nr. 3857952 ), Alprenolol ( Niederländische Patentanmeldung Nr. 6605692 ), Amosulalol ( US-Patent Nr. 4217305 ), Arotinolol ( US-Patent Nr. 3932400 ), Atenolol ( US-Patente Nr. 3663607 und 3836671 ), Befunolol ( US-Patent Nr. 3853923 ), Betaxolol ( US-Patent Nr. 4252984 ), Bevantolol ( US-Patent Nr. 3857891 ), Bisoprolol ( US-Patent Nr. 4258062 ), Bopindolol ( US-Patent Nr. 4340541 ), Bucumolol ( US-Patent Nr. 3663570 ), Bufetolol ( US-Patent Nr. 3723476 ), Bufuralol ( US-Patent Nr. 3929836 ), Bunitrolol ( US-Patent Nr. 3541130 ), Bupranolol ( US-Patent Nr. 3309406 ), Butidrin-Hydrochlorid ( Französisches Patent Nr. 1390056 ), Butofilolol ( US-Patent Nr. 4302601 ), Carazolol ( Deutsches Patent Nr. 2240599 ), Carteolol ( US-Patent Nr. 3910924 ), Carvedilol ( US-Patent Nr. 4503067 ), Celiprolol ( US-Patent Nr. 4034009 ), Cetamolol ( US-Patent Nr. 4059622 ), Cloranolol ( Deutsches Patent Nr. 2213044 ), Dilevalol (Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670), Epanolol ( US-Patent Nr. 4167581 ), Indenolol ( US-Patent Nr. 4045482 ), Labetalol ( US-Patent Nr. 4012444 ), Levobunolol ( US-Patent Nr. 4463176 ), Mepindolol (Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 2411); Metipranolol ( Tschecheslowakische Patentanmeldung Nr. 128471 ), Metoprolol ( US-Patent Nr. 3873600 ), Moprolol ( US-Patent Nr. 3501769 ), Nadolol ( US-Patent Nr. 3935267 ), Nadoxolol ( US-Patent Nr. 3819702 ), Nebivalol ( US-Patent Nr. 4654362 ), Nipradilol ( US-Patent Nr. 4394382 ), Oxprenolol ( Britisches Patent Nr. 1077603 ), Penbutolol ( US-Patent Nr. 3551493 ), Pindolol ( Schweizer Patente Nr. 469002 und 472404 ), Practolol ( US-Patent Nr. 3408387 ), Pronethalol ( Britisches Patent Nr. 909357 ), Propranolol ( US-Patente Nr. 3337628 und 3520919 ), Sotalol (Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88); Sulfinalol ( Deutsches Patent Nr. 27 28 641 ), Talinolol ( US-Patente Nr. 3935259 und 4038313 ), Tertatolol ( US-Patent Nr. 3960891 ), Tilisolol ( US-Patent Nr. 4129565 ), Timolol ( US-Patent Nr. 3655663 ), Toliprolol ( US-Patent Nr. 3432545 ) und Xibenolol ( US-Patent Nr. 4018824 ).
α-Blocker, die vom Umfang dieser Erfindung umfasst sind, sind u. a.: Amosulalol ( US-Patent Nr. 4217305 ), Arotinolol, Dapiprazol ( US-Patent Nr. 4252721 ), Doxazosin ( US-Patent Nr. 4188390 ), Fenspirid ( US-Patent Nr. 3399192 ), Indoramin ( US-Patent Nr. 3527761 ), Labetolol, Naftopidil ( US-Patent Nr. 3997666 ), Nicergolin ( US-Patent Nr. 3228943 ), Prazosin ( US-Patent Nr. 3511836 ), Tainsulosin ( US-Patent Nr. 4703063 ), Tolazolin ( US-Patent Nr. 2161938 ), Trimazosin ( US-Patent Nr. 3669968 ) und Yohimbin.
Die Bezeichnung "Vasodilator", wie sie hierin verwendet wird, soll zerebrale Vasodilatoren, koronare Vasodilatoren und periphere Vasodilatoren umfassen. Zerebrale Vasodilatoren innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind u. a.: Bencyclan, Cinnarizin, Citicolin, Cyclandelat ( US-Patent Nr. 3663597 ), Ciclonicat ( Deutsches Patent Nr. 19 10 481 ), Diisopropylamindichloracetat ( Britisches Patent Nr. 862248 ), Eburnamonin (Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540), Fasudil ( US-Patent Nr. 4678783 ), Fenoxedil ( US-Patent Nr. 3818021 ), Flunarizin ( US-Patent Nr. 3773939 ), Ibudilast ( US-Patent Nr. 3850941 ), Ifenprodil ( US-Patent Nr. 3509164 ), Lomerizin ( US-Patent Nr. 4663325 ), Nafronyl ( US-Patent Nr. 3334096 ), Nicametat (Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722); Nicergolin; Nimodipin ( US-Patent Nr. 3799934 ), Papaverin (Goldberg, Chem. Prod. Chem. Neves, 1954, 17, 37), Pentifyllin ( Deutsches Patent Nr. 860 217 ), Tinofedrin ( US-Patent Nr. 3767675 ), Vincamin ( US-Patent Nr. 3770724 ), Vinpocetin ( US-Patent Nr. 4035750 ) und Viquidil ( US-Patent Nr. 2500444 ). Koronare Vasodilatoren innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind u. a. Amotriphen ( US-Patent Nr. 3010965 ), Bendazol (Feitelson et al., J. Chem. Soc. 1958, 2426); Benfurodil-Hemisuccinat ( US-Patent Nr. 3355463 ), Benziodaron ( US-Patent Nr. 3012042 ), Chloracizin ( Britisches Patent Nr. 740932 ), Chromonar ( US-Patent Nr. 3282938 ), Clobenfural ( Britisches Patent Nr. 1160925 ), Clonitrat, Cloricromen ( US-Patent Nr. 4452811 ), Dilazep ( US-Patent Nr. 3532685 ), Dipyridamol ( Britisches Patent Nr. 807826 ), Droprenilamin ( Deutsches Patent Nr. 25 21 113 ), Efloxat ( Britische Patente Nr. 803372 und 824547 ), Erythrityltetranitrat, Etafenon ( Deutsches Patent Nr. 12 65 758 ), Fendilin ( US-Patent Nr. 3262977 ), Floredil ( Deutsches Patent Nr. 20 20 464 ), Ganglefen ( USSR-Patent Nr. 115905 ), Hexestrolbis(p-diethylaminoethyl)ether (Lowe et al., J. Chem. Soc. 1951, 3286), Hexobendin ( US-Patent Nr. 3267103 ), Itramintosylat ( Schwedisches Patent Nr. 168308 ), Khellin (Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30), Lidoflazin ( US-Patent Nr. 3267104 ), Mannithexanitrat, Medibazin ( US-Patent Nr. 31 19 826 ), Nitroglycerin, Pentaerythrittetranitrat, Pentrinitrol ( Deutsches Patent Nr. 638 422-3 ), Perhexilin, Pimefyllin ( US-Patent Nr. 3350400 ), Prenylamin ( US-Patent Nr. 3152173 ), Propatylnitrat ( Französisches Patent Nr. 1103113 ), Trapidil ( Ostdeutsches Patent Nr. 55956 ), Tricromyl ( US-Patent Nr. 2769015 ), Trimetazidin ( US-Patent Nr. 3262852 ), Trolnitratphosphat, Visnadin ( US-Patente Nr. 2816118 und 2980699 ). Periphere Vasodilatoren innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind u. a.: Aluminiumnicotinat ( US-Patent Nr. 2970082 ), Bamethan (Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894), Bencyclan; Betahistin (Walter et al., Journal of the American Chemical Society, 1941, 63), Bradykinin, Brovincamin ( US-Patent Nr. 4146643 ), Bufeniod ( US-Patent Nr. 3542870 ), Buflomedil ( US-Patent Nr. 3895030 ), Butalamin ( US-Patent Nr. 3338899 ), Cetiedil ( Französisches Patent Nr. 1460571 ), Ciclonicat ( Deutsches Patent Nr. 19 10 481 ), Cinepazid ( Belgisches Patent Nr. 730345 ), Cinnarizin, Cyclandelat, Diisopropylamindichloracetat, Eledoisin ( Britisches Patent Nr. 984810 ), Fenoxedil, Flunarizin, Hepronicat ( US-Patent Nr. 3384642 ), Ifenprodil, Iloprost ( US-Patent Nr. 4692464 ), Inositolniacinat (Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907), Isoxsuprin ( US-Patent Nr. 3056836 ), Kallidin (Nicolaides et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210), Kallikrein ( Deutsches Patent Nr. 11 02 973 ), Moxisylyt ( Deutsches Patent Nr. 905 738 ), Nafronyl, Nicametat, Nicergolin, Nicofaranose ( Schweizer Patent Nr. 366523 ), Nylidrin ( US-Patente Nr. 2661372 und 2661373 ), Pentifyllin, Pentoxifyllin ( US-Patent Nr. 3422107 ), Piribedil ( US-Patent Nr. 3299067 ), Prostaglandin E1 (Merck Index, Zwölfte Auflage, Budaveri, Hrsg., New Jersey 1996, Seite 1353), Suloctidil ( Deutsches Patent Nr. 23 34 404 ), Tolazolin ( US-Patent Nr. 2161938 ) und Xanthinolniacinat ( Deutsches Patent Nr. 1102750 ).
Die Bezeichnung "Diuretikum", so wie sie hier verwendet wird, umfasst diuretische Benzothiadiazinderivate, diuretische organische Quecksilberverbindungen, diuretische Purine, diuretische Steroide, diuretische Sulfonamidderivate, diuretische Uracile und andere Diuretika, wie z. B. Amanozin ( Österreichisches Patent Nr. 168063 ), Amilorid ( Belgisches Patent Nr. 639386 ), Arbutin (Tschitschibabin et al., Annalen, 1930, 479, 303), Chlorazanil ( Österreichisches Patent Nr. 168063 ), Ethacrinsäure ( US-Patent Nr. 3255241 ), Etozolin ( US-Patent Nr. 3072653 ), Hydracarbazin ( Britisches Patent Nr. 856409 ), Isosorbid ( US-Patent Nr. 3160641 ), Mannit, Metochalcon (Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957), Muzolimin ( US-Patent Nr. 4018890 ), Perhexilin, Ticrynafen ( US-Patent Nr. 3758506 ), Triameteren ( US-Patent Nr. 3081230 ) und Harnstoff. Diuretische Benzothiadiazinderivate innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind u. a.: Althiazid ( Britisches Patent Nr. 902658 ), Bendroflumethiazid ( US-Patent Nr. 3392168 ), Benzthiazid ( US-Patent Nr. 3440244 ), Benzylhydrochlothiazid ( US-Patent Nr. 3108097 ), Buthiazid ( Britische Patente Nr. 861367 und 885078 ), Chlorthiazid ( US-Patente Nr. 2809194 und 2937169 ), Chlorthalidon ( US-Patent Nr. 3055904 ), Cyclopenthiazid ( Belgisches Patent Nr. 587225 ), Cyclothiazid (Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814), Epithiazid ( US-Patent Nr. 3009911 ), Ethiazid ( Britisches Patent Nr. 861367 ), Fenquizon ( US-Patent Nr. 3870720 ), Indapamid ( US-Patent Nr. 3565911 ), Hydrochlorthiazid ( US-Patent Nr. 3164588 ), Hydroflumethiazid ( US-Patent Nr. 3254076 ), Methyclothiazid (Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132), Meticran ( Französische Patente Nr. M2790 und 1365504 ), Metolazon ( US-Patent Nr. 3360518 ), Paraflutizid ( Belgisches Patent Nr. 15620829 ), Polythiazid ( US-Patent Nr. 3009911 ), Chinethazon ( US-Patent Nr. 2976289 ), Teclothiazid (Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132) und Trichlormethiazid (deStevens et al, Experientia, 1960, 16, 113). Diuretische Sulfonamidderivate innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind u. a.: Acetazolamid ( US-Patent Nr. 2554816 ), Ambusid ( US-Patent Nr. 3188329 ), Azosemid ( US-Patent Nr. 3665002 ), Bumetanid ( US-Patent Nr. 3806534 ), Butazolamid ( Britisches Patent Nr. 769757 ), Chloraminophenamid ( US-Patente Nr. 2909194 , 2965655 und 2965656 ), Clofenamid (Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307), Clopamid ( US-Patent Nr. 3459756 , Clorexolon ( US-Patent Nr. 3183243 ), Disulfamid ( Britisches Patent Nr. 851287 ), Ethozolamid ( Britisches Patent Nr. 795174 ), Furosemid ( US-Patent Nr. 3058882 ), Mefrusid ( US-Patent Nr. 3356692 ), Methazolamid ( US-Patent Nr. 2783241 ), Piretanid ( US-Patent Nr. 4010273 ), Torsemid ( US-Patent Nr. 4018929 ), Tripamid ( Japanisches Patent Nr. 305585 ) und Xipamid ( US-Patent Nr. 3567777 ).
Selektive neutrale Endopeptidase-Inhibitoren werden von Delaney et al. in den US-Patenten Nr. 4722810 und 5223516 offenbart, und die Verwendung von selektiven neutralen Endopeptidase-Inhibitoren alleine oder in Kombination mit Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren zur Behandlung von Bluthochdruck sind von Delaney et al., UK-Patentanmeldung 2207351 , und von Haslanger et al. in US-Patent 4749688 offenbart. Verbindungen, die sowohl neutrale Endopeptidase- als auch Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitor-Wirkung besitzen, sind von Flynn et al. in US-Patent 5366973 , der Europäischen Patentanmeldung 481522 und den PCT-Patentanmeldungen WO 93/16103 und WO 94/10193 , Warshawsky et al, Europäische Patentanmeldungen 534363 , 534396 und 534492 , Fournie-Zaluski, Europäische Patentanmeldung 524553 , Karanewsky et al., Europäische Patentanmeldung 599444 , Karanewsky, Europäische Patentanmeldung 595610 , Robl et al., Europäische Patentanmeldung 629627 , Robl, US-Patent 5362727 , und Europäische Patentanmeldung 657453 offenbart.
Ferner können die blutdrucksenkenden Mittel, die gemäß dieser Erfindung verwendet werden können, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Prodrugs, Hydrate oder Solvate auftreten. Die Hydrate und Solvate sind ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Bevorzugte blutdrucksenkende Mittel der Erfindung sind u. a. Calciumkanalblocker, A-II-Antagonisten, ACE-Hemmer und β-Blocker. Besonders bevorzugte blutdrucksenkende Mittel der Erfindung sind u. a. ACE-Hemmer, insbesondere Lisinopril, Enalapril und Captopril, und A-II-Antagonisten, insbesondere Losartan. Die hierin beschriebenen blutdrucksenkenden Mittel sind im Allgemeinen im Handel erhältlich oder können durch Standardverfahren, einschließlich derjenigen, die oben in den angegebenen Druckschriften genannt sind, hergestellt werden.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch alleine oder in Kombination mit Ovulationsstimulanzien, wie z. B. Bromocriptin (z. B. PARLODEL), Luprolid (z. B. LUPRON), Clomifen (z. B. CLOMID, SEROPHENE) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, Follikelstimulierungshormon (z. B. FERTINEX/METRODIN, FOLLISTIM, GONAL F), Choriongonadotropin (z. B. PROFASI, PREGNYL), Luteinisierungshormonfreisetzungshormon (z. B. GONADORELIN), Luteinisierungshormon und Kombinationen davon zur Behandlung oder Prävention von ovariellem Hyperstimulationssyndrom (OHSS). OHSS ist eine Nebenwirkung, die während der Unfruchtbarkeitsbehandlung mit ovulationseinleitenden Arzneistoffen auftritt. Es wurde auch berichtet, dass OHSS als Folge einer erhöhten endogenen Sekretion von Gonadotropinen auftritt (Obstet. Gynecol. 21: 28, 1963; J. Obstet. Gynaecol. Br. Commenw. 74: 451, 1967). Die Symptome von OHSS reichen von leicht bis kritisch und sind mit einer Eierstockvergrößerung und einer erhöhten Gefäßpermeabilität verbunden. Frauen mit den schwersten Symptomen weisen erhöhte VEGF-Werte in Follikelflüssigkeiten auf, die durch die Zugabe eines VEGF-Antikörpers umgekehrt werden, was zeigt, dass VEGF für die Gefäßpermeabilität verantwortlich ist, die zur Pathogenese von OHSS beiträgt. Levin, E. R. et al., J. Clin. Invest. 102, 1978–1985 (1998). Daher wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von ovariellem Hyperstimulationssyndrom offenbart, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer beanspruchten Verbindung alleine oder in Kombination mit einem Ovulationsanregungsmittel umfasst.
Wenn sie als eine festgelegte Dosis formuliert sind, setzen solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosisbereichs und das/die andere(n) pharmazeutisch wirksame(n) Mittel innerhalb seines/ihres bewährten Dosisbereichs ein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können alternativ der Reihe nach mit (einem) bekannten pharmazeutisch annehmbaren Mittel(n) verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist.
Die Bezeichnung "Verabreichung" und Varianten davon (z. B. "Verabreichen" einer Verbindung) in Bezug auf eine Verbindung der Erfindung bedeutet das Einbringen der Verbindung oder eines Prodrugs der Verbindung in das System des Tiers, das eine Behandlung benötigt. Wenn eine Verbindung der Erfindung oder ein Prodrug davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen (z. B. einem zytotoxischen Mittel usw.) zur Verfügung gestellt wird, umfassen der Ausdruck "Verabreichung" und seine Varianten jeweils das gleichzeitige und das sequentielle Einbringen der Verbindung oder des Prodrugs davon und anderer Mittel.
So wie hier verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus einer Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge", so wie sie hier verwendet wird, bedeutet die Menge der Wirkverbindung oder des pharmazeutischen Mittels, welche die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tiermediziner, Mediziner oder anderen Kliniker gewünscht wird.
Die Bezeichnung "Behandlung von Krebs" oder "Behandeln von Krebs" bedeutet die Verabreichung an ein an einem kanzerösen Zustand erkranktes Säugetier und bedeutet eine Wirkung, welche den kanzerösen Zustand durch Abtöten der kanzerösen Zellen abschwächt, sie bedeutet jedoch auch eine Wirkung, die zur Inhibierung des Wachstums und/oder der Metastase des Krebses führt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Krebs geeignet ist, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen dieser Erfindung mit oder ohne pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln. Geeignete Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten wässrige Lösungen, welche Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutisch annehmbare Träger, z. B. Kochsalzlösung, bei einem pH-Wert von z. B. 7,4 enthalten. Die Lösungen können in die Blutbahn eines Patienten durch lokale Bolus-Injektion eingebracht werden.
Wenn eine Verbindung gemäß dieser Erfindung an ein menschliches Subjekt verabreicht wird, wird die Tagesdosis normalerweise vom verschreibenden Arzt ermittelt, wobei die Dosis im Allgemeinen gemäß dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechverhalten des einzelnen Patienten sowie von der Schwere der Symptome des Patienten variieren wird.
Bei einer beispielhaften Anwendung wird eine geeignete Menge der Verbindung an einen Säuger verabreicht, bei dem eine Krebsbehandlung durchgeführt wird. Die Verabreichung erfolgt in einer Menge zwischen etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,5 mg/kg Körpergewicht bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Der Umfang der Erfindung umfasst daher eine Kombination aus den hier beanspruchten Verbindungen mit einem zweiten Mittel, ausgewählt aus:

1) einem Östrogenrezeptormodulator,
2) einem Androgenrezeptormodulator,
3) einem Retinoidrezeptormodulator,
4) einem zytotoxischen Mittel,
5) einem antiproliferativen Mittel,
6) einem Prenylproteintransferaseinhibitor,
7) einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor,
8) einem HIV-Proteaseinhibitor,
9) einem Reversetranskriptaseinhibitor und
10) einem weiteren Angiogeneseinhibitor.

Bevorzugte Angiogeneseinhibitoren zur Verwendung als das zweite Mittel sind ein Tyrosinkinaseinhibitor, ein Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktors, ein Inhibitor des Fibroblasten-Wachstumsfaktors, ein Inhibitor des Thrombozyten-Wachstumsfaktors, ein MMP(Matrixmetalloprotease)-Inhibitor, ein Integrin-Blocker, Interferon-α, Interleukin-12, Pentosanpolysulfat, ein Cyclooxygenaseinhibitor, Carboxyamidotriazol, Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-(Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid, Angiostatin, Troponin-1 oder ein VEGF-Antikörper. Bevorzugte Östrogenrezeptormodulatoren sind Tamoxifen und Raloxifen.
Ebenfalls offenbart wird ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer beanspruchten Verbindung in Kombination mit Strahlentherapie und/oder in Kombination mit einer Verbindung, ausgewählt aus:

Und noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Kombination aus einer Verbindung der Formel Ia mit Paclitaxel oder Trastuzumab.
Die Erfindung umfasst ferner eine Kombination aus einer beanspruchten Verbindung mit einem COX-2-Inhibitor.
Diese und andere Aspekte der Erfindung werden aus den hierin enthaltenen Lehren offensichtlich werden.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden durch die nachstehend beschriebenen Assays getestet, und es wurde gefunden, dass sie eine Kinaseinhibitorwirkung besitzen. Andere Assays sind in der Literatur bekannt und könnten leicht von den Fachleuten durchgeführt werden (siehe zum Beispiel Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189–197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116–9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435–4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237–248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413–427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538–549).
I. VEGF-REZEPTORKINASE-ASSAY
Die VEGF-Rezeptorkinase-Wirkung wird durch Einbau von radiomarkiertem Phosphat in 4:1-Polyglutaminsäure-Tyrosin-Substrat (pEY-Substrat) gemessen. Das phosphorylierte pEY-Produkt wird auf einer Filtermembran aufgefangen und der Einbau von radiomarkiertem Phosphat durch Szintillationszählung quantifiziert.
MATERIALIEN
VEGF-Rezeptorkinase
Die intrazellulären Tyrosinkinasedomänen von menschlichem KDR (Terman, B. I. et al. Oncogene (1991), Band 6, S. 1677–1683) und Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990), Band 5, S. 519–524) wurden als Glutathion-S-Transferase(GST)-Genfusionsproteine geklont. Dies wurde durch Klonen der zytoplasmischen Domäne der KDR-Kinase als eine In-Frame-Fusion am Carboxyende des GST-Gens erreicht. Lösliche rekombinante GST-Kinasedomänenfusionsproteine wurden in Spodopterafrugiperda(Sf21)-Insektenzellen (Invitrogen) exprimiert, wobei ein Baculovirus-Expressionsvektor (pAcG2T, Pharmingen) verwendet wurde.
Die anderen verwendeten Materialien und deren Zusammensetzungen waren wie folgt:
Lysepuffer:

50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,5% Triton X-100, 10% Glycerin, 10 mg/ml jeweils von Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (alle von Sigma).

Waschpuffer:

50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,05% Triton X-100, 10% Glycerin, 10 mg/ml jeweils von Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.

Dialysepuffer:

50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,05% Triton X-100, 50% Glycerin, 10 mg/ml jeweils von Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.

10X-Reaktionspuffer:
200 mM Tris, pH 7,4, 1,0 M NaCl, 50 mM MnCl₂, 10 mM DTT und 5 mg/ml bovines Serumalbumin (Sigma).
Enzymverdünnungspuffer:

50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCl, 1 mM DTT, 10% Glycerin, 100 mg/ml BSA.

10X-Substrat:

750 μg/ml Poly(glutaminsäure, Tyrosin; 4:1) (Sigma).

Stopplösung:

30% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat (beide von Fisher).

Waschlösung:

15%ige Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat.

Filterplatten:

Millipore #MAFC NOB, GF/C-Glasfaser-Platte mit 96 Vertiefungen.

VERFAHREN
A. Proteinreinigung

1. Sf21-Zellen wurden mit rekombinantem Virus bei einer Infektionsmultiplizität von 5 Virusteilchen/Zelle infiziert und bei 27°C 48 Stunden kultiviert.
2. Alle Schritte wurden bei 4°C durchgeführt. Die infizierten Zellen wurden durch Zentrifugation bei 1000 X g geerntet und bei 4°C 30 Minuten mit 1/10 Volumen Lysepuffer lysiert, gefolgt von der 1 stündigen Zentrifugation bei 100000 X g. Der Überstand wurde anschließend über eine Glutathion-Sepharose-Säule (Pharmacia), die in Lysepuffer äquilibriert worden war, geleitet und mit 5 Volumen des gleichen Puffers gewaschen, gefolgt von 5 Volumen Waschpuffer. Rekombinantes GST KDR-Protein wurde mit Waschpuffer/10 mM reduziertem Glutathion (Sigma) eluiert und gegen Dialysepuffer dialysiert.

B. VEGF-Rezeptorkinaseassay

1. Gib 5 μl Inhibitor oder Kontrolle zum Assay in 50%igem DMSO zu.
2. Gib 35 μl Reaktionsmischung, die 5 μl 10X-Reaktionspuffer, 5 μl 25 mM ATP/10 μCi[³³P]ATP (Amersham) und 5 μl 10X-Substrat enthält, zu.
3. Starte die Reaktion durch Zugabe von 10 μl KDR (25 nM) in Enzymverdünnungspuffer.
4. Vermische und inkubiere 15 Minuten bei Raumtemperatur.
5. Stoppe durch Zugabe von 50 μl Stopplösung.
6. Inkubiere 15 Minuten bei 4°C.
7. Übertrage ein 90-μl-Aliquot auf die Filterplatte.
8. Ziehe im Wasserstrahlvakuum ab und wasche 3 Mal mit Waschlösung.
9. Gib 30 μl Szintillationscocktail zu, versiegle die Platte und zähle in einem Wallac-Microbeta-Szintillationszähler.

II. ASSAY ZUR MITOGENESE EINER MENSCHLICHEN NABELVENENENDOTHELZELLE
Menschliche Nabelvenenendothelzellen (HUVECs) in Kultur proliferieren als Reaktion auf eine VEGF-Behandlung und können als Assaysystem zur Quantifizierung der Wirkungen von KDR-Kinaseinhibitoren auf eine VEGF-Stimulierung verwendet werden. Bei dem beschriebenen Assay werden ruhige HUVEC-Monoschichten mit Vehikel oder Testverbindung zwei Stunden vor der Zugabe von VEGF oder basischem Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF) behandelt. Die mitogene Reaktion auf VEGF oder bFGF wird durch Messung des Einbaus von [³H]Thymidin in zelluläre DNA ermittelt.
MATERIALIEN
HUVECs:

Gefrorene HUVECs als Primärkulturisolate werden von Clonetics Corp. bezogen. Die Zellen werden in Endothelial Growth Medium (EGM; Clonetics) gehalten und für die in den nachstehenden Abschnitten 1–5 beschriebenen Mitogen-Assays verwendet.

Kulturplatten:

NUNCLON-Polystryol-Gewebekulturplatten mit 96-Vertiefungen (NUNC #167008).

Assay-Medium:

Dulbeccos Modifikation von Eagle-Medium, die 1 mg/ml Glucose (Low-Glucose-DMEM; Mediatech) plus 10% (Vol./Vol.) fötales Rinderserum (Clonetics) enthält.

Testverbindungen:

Arbeits-Stammlösungen der Testverbindungen werden in 100%igem Dimethylsulfoxid (DMSO) 400-fach größer als in den erwünschten Endkonzentrationen reihenverdünnt. Die Endverdünnungen auf 1X-Konzentration werden direkt in Assay-Medium unmittelbar vor der Zugabe zu den Zellen durchgeführt.

10X-Wachstumsfaktoren:

Lösungen von menschlichem VEGF₁₆₅ (500 ng/ml; R & D Systems) und bFGF (10 ng/ml; R & D Systems) werden in Assay-Medium hergestellt.

10X[³H]Thymidin:

[Methyl-³H]thymidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) wird auf 80 μCi/ml in Low-Glucose-DMEM verdünnt.

Zellwaschmedium:

Gepufferte Salzlösung nach Hank (Mediatech), die 1 mg/ml bovines Serumalbumin (Boehringer-Mannheim) enthält.

Zell-Lyse-Lösung:

1N NaOH, 2% (Gew./Vol.) Na₂CO₃.

VERFAHREN

1. HUVEC-Monoschichten, die in EGM gehalten werden, werden durch Trypsinierung geerntet und bei einer Dichte von 4000 Zellen pro 100 μl Assay-Medium pro Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert. Das Wachstum der Zellen wird 24 Stunden bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre, die 5% CO₂ enthält, angehalten.
2. Das Medium zum Anhalten des Wachstums wird durch 100 μl Assay-Medium, das entweder Vehikel (0,25% [Vol./Vol.] DMSO) oder die erwünschte Endkonzentration an Testverbindung enthält, ersetzt. Alle Bestimmungen werden in dreifacher Ausführung durchgeführt. Die Zellen werden dann 2 Stunden bei 37°C/5% CO₂ inkubiert, damit die Testverbindungen in die Zellen eindringen können.
3. Nach der Vorbehandlungszeit von 2 Stunden werden die Zellen durch Zugabe von 10 μl/Vertiefung entweder Assay-Medium, 10X-VEGF-Lösung oder 10X-bFGF-Lösung stimuliert. Anschließend werden die Zellen bei 37°C/5% CO₂ inkubiert.
4. Nach 24 Stunden in Gegenwart von Wachstumsfaktoren wird 10X [³H]Thymidin (10 μl/Vertiefung) zugegeben.
5. Drei Tage nach der [³H]Thymidin-Zugabe wird das Medium durch Abziehen im Wasserstrahlvakuum entfernt, und die Zellen werden zweimal mit Zellwaschmedium (400 μl/Vertiefung, gefolgt von 200 μl/Vertiefung) gewaschen. Die gewaschenen haftenden Zellen werden dann durch Zugabe von Zell-Lyse-Lösung (100 μl/Vertiefung) löslich gemacht und 30 Minuten auf 37°C erwärmt. Zell-Lysate werden in 7-ml-Glas-Szintillationsröhrchen, die 150 μl Wasser enthalten, überführt. Szintillationscocktail (5 ml/Röhrchen) wird zugegeben und die mit den Zellen verbundene Radioaktivität durch Flüssigszintillationsspektroskopie ermittelt.

Laut den obigen Assays sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung VEGF-Inhibitoren und daher zur Inhibierung von Angiogenese geeignet, wie z. B. bei der Behandlung von Augenerkrankung, z. B. diabetischer Retinopathie, und zur Behandlung von Karzinomen, wie z. B. festen Tumoren. Die vorliegenden Verbindungen inhibieren die VEGF-stimulierte Mitogenese von menschlichen vaskulären Endothelzellen in Kultur mit IC₅₀-Werten zwischen 0,01 und 5,0 μM. Diese Verbindungen weisen auch eine Selektivität gegenüber verwandten Tyrosinkinasen auf (z. B. FGFR1 und die Src-Familie; für eine Beziehung zwischen Src-Kinasen und VEGFR-Kinasen siehe Eliceiri et al., Molecular Cell, Band 4, S. 915–924, Dezember 1999).
III. FLT-1-KINASE-ASSAY
Flt-1 wurde als eine GST-Fusion zur Flt-1-Kinase-Domäne exprimiert und in Baculovirus/Insektenzellen exprimiert. Die folgende Vorschrift wurde eingesetzt, um die Verbindungen auf Flt-1-Kinase-Inhibitorwirkung zu testen:

1. Die Inhibitoren wurden verdünnt, um die Endverdünnung im Test zu ergeben, 1:20.
2. Die passende Menge an Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur hergestellt: 10X Puffer (20 mM Tris pH 7,4/0,1 M NaCl/1 mM DTT am Ende) 0,1M MnCl₂ (5 mM am Ende) pEY-Substrat (75 μg/ml) ATP/[³³P]ATP (2,5 μM/1 μCi am Ende) BSA (500 μg/ml am Ende)
3. 5 μl des verdünnten Inhibitors wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben (Endvolumen von 5 μl in 50%igem DMSO). In die Vertiefungen zur positiven Kontrolle wurde reines DMSO (50%ig) gegeben.
4. 35 μl der Reaktionsmischung wurden zu jeder Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen zugegeben.
5. Enzym wurde in Enzymverdünnungspuffer verdünnt (bei 4°C gehalten).
6. 10 μl des verdünnten Enzyms wurden zu jeder Vertiefung zugegeben und vermischt (5 nM am Ende). In die Vertiefungen zur negativen Kontrolle wurden stattdessen 10 μl 0,5M EDTA pro Vertiefung gegeben (am Ende 100 mM).
7. Anschließend wurde die Inkubation 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt.
8. Beendet durch die Zugabe eines äquivalenten Volumens (50 μl) von 30% TCA/0,1 M Na-Pyrophosphat.
9. Die Inkubation wurde 15 Minuten lang durchgeführt, um die Niederschlagsbildung zu ermöglichen.
10. An eine Millipore-Filterplatte überführt.
11. Gewaschen 3x mit 15% TCA/0,1M Na-Pyrophosphat (125 μl pro Waschvorgang).
12. 2–3 Minuten unter Vakuum getrocknet.
13. Unter der Abzugshaube ~20 Minuten getrocknet.
14. Wallac-Millipore-Adapter aufgesetzt und jede Vertiefung mit 50 μl Szintillationsflüssigkeit versetzt und gezählt.

IV. FLT-3-KINASE-ASSAY
Flt-3 wurde als eine GST-Fusion zur Flt-3-Kinase-Domäne exprimiert und in Baculovirus/Insektenzellen exprimiert. Die folgende Vorschrift wurde eingesetzt, um die Verbindungen auf Flt-3-Kinase-Inhibitorwirkung zu testen:

1. Verdünne die Inhibitoren (um die Endverdünnung im Test zu ergeben, 1:20).
2. Stelle die passende Menge an Reaktionsmischung bei Raumtemperatur her. 10X Puffer (20 mM Tris pH 7,4/0,1 M NaCl/1 mM DTT am Ende) 0,1 M MnCl₂ (5 mM am Ende) pEY-Substrat (75 μg/ml) ATP/[³³P]ATP (0,5 μM/l μCi am Ende) BSA (500 μg/ml am Ende)
3. Gib 5 μl des verdünnten Inhibitors zu der Reaktionsmischung zu (Endvolumen von 5 μl in 50%igem DMSO). Vertiefungen zur positiven Kontrolle – gib reines DMSO (50%ig) zu.
4. Gib 35 μl der Reaktionsmischung zu jeder Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen.
5. Verdünne Enzym in Enzymverdünnungspuffer (halte bei 4°C).
6. Gib 10 μl des verdünnten Enzyms zu jeder Vertiefung zu und vermische (5–10 nM am Ende). Vertiefungen zur negativen Kontrolle – gib stattdessen 10 μl 0,5M EDTA pro Vertiefung zu (am Ende 100 mM).
7. Inkubiere 60 Minuten bei Raumtemperatur.
8. Beendet durch die Zugabe eines äquivalenten Volumens (50 μl) von 30% TCA/0,1 M Na-Pyrophosphat.
9. Inkubiere 15 Minuten lang, um die Niederschlagsbildung zu ermöglichen.
10. Überführe an eine Millipore-Filterplatte.
11. Wasche 3x mit 15% TCA/0,1M Na-Pyrophosphat (125 μl pro Waschvorgang).
12. Lasse 2–3 Minuten unter Vakuum trocknen.
13. Trockne unter der Abzugshaube ~20 Minuten lang.
14. Setze den Wallac-Millipore-Adapter auf und versetze jede Vertiefung mit 50 μl Szintillationsflüssigkeit und zähle.

BEISPIELE
Die angegebenen Beispiele sollen für das weitere Verständnis der Erfindung dienen. Spezielle eingesetzte Materialien, Spezies und Zustände sollen die Erfindung veranschaulichen.
SCHEMA 1
Schritt 1: tert.-Butyl-4-iodpyridin-2-ylcarbamat (1-1)
Eine Lösung von 4-Iodpicilinsäure-Hemihydroiodidhydrat (hergestellt durch das Verfahren von Lohse, Synthetic Communications 1996, 26, 2017–2025, 5,00 g, 16,0 mmol, 1 Äquiv.) Diphenylphosphorylazid (5,72 g, 20,8 mmol, 1,30 Äquiv.) und Triethylamin (5,57 ml, 39,9 mmol, 2,50 Äquiv.) in t-BuOH (200 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in einer 1:1-Mischung aus Hexanen und Ethylacetat suspendiert und filtriert, um tert.-Butyl-4-iodpyridinylcarbamat (1-1) als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,44 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 1,54 (s, 9H).
Schritt 2: tert.-Butyl-4-phenylpyridin-2-ylcarbamat (1-2)
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (340 mg, 0,29 mmol, 0,050 Äquiv.) wurde zu einer desoxygenierten Mischung aus tert.-Butyl-4-iodpyridin-2-ylcarbamat (1-1, 1,87 g, 5,84 mmol, 1 Äquiv.), Phenylboronsäure (1,07 g, 8,76 mmol, 1,50 Äquiv.) und wässriger gesättigter Natriumcarbonatlösung (2,0 M, 8,8 ml, 18 mmol, 3,0 Äquiv.) in Dioxan (50 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen halbgesättigter wässriger NaCl-Lösung (100 ml) und EtOAc (100 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (zunächst Dichlormethan, dann schrittweise übergehend auf 40% EtOAc in Dichlormethan) gereinigt, um tert.-Buty1-4-phenylpyridin-2-ylcarbamat (1-2) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben. LRMS m/z (M+H) Berechn.: 214,3 (minus t-Bu), 171,3 (minus Boc); gefunden 215,0 und 171,0.
Schritt 3: 4-Phenylpyridin-2-amin (1-3)
Ein HCl-Gasstrom wurde 2 Minuten bei 0°C in eine Suspension von tert.-Butyl-4-phenylpyridin-2-ylcarbamat (1-2, 0,93 g, 3,4 mmol, 1 Äquiv.) in EtOAc (50 ml) geleitet. Die angesäuerte Lösung wurde anschließend 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann eingeengt, um 4-Phenylpyridin-2-amin (1-3) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben. LRMS m/z (M+H) Berechn.: 171,2, gefunden 170,9.
Schritt 4: 7-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin (1-4)
Eine Mischung aus Bromacetaldehyddiethylacetal (0,88 ml, 5,9 mmol, 2,0 Äquiv.) und konzentrierter HCl (0,1 ml, 0,4 Äquiv.) in Wasser (15 ml) wurde 2 Stunden bei 23°C gerührt, dann 30 Minuten auf 80°C erwärmt. Man hell die Mischung auf 23°C abkühlen und versetzte sie mit 4-Phenylpyridin-2-amin (1-3, 0,50 g, 2,9 mmol, 1 Äquiv.) und NaHCO₃ (0,59 g, 7,1 mmol, 2,4 Äquiv.). Die resultierende Mischung wurde anschließend auf 50°C erwärmt, wonach MeOH (2 ml) und Dioxan (3 ml) zugegeben wurden, um die Löslichkeit zu erhöhen. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei 50°C gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (200 ml) und Salzlösung (200 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde eingeengt, um 7-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin (1-4) als einen braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,18 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,66 (s, 2H, J = 7,3 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 7,0, 1,2 Hz).
Schritt 5: 3-Iod-7-phenylimidazo[1,2-a]pyridin (1-5)
Eine Lösung von 7-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin (1-4, 110 mg, 0,56 mmol, 1 Äquiv.) und Iod (140 mg, 0,56 mmol, 1,0 Äquiv.) in Essigsäure (4 ml) wurde 18 Stunden bei 23°C gerührt. Weiteres Iod (130 mg) wurde zugegeben und die Mischung 24 Stunden bei 70°C gerührt. Eine dritte Portion Iod (130 mg) wurde zugegeben und das Erwärmen (70°C) 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) basisch gemacht und das verbliebene Iod durch Zugabe von wässriger gesättigter Natriumthiosulfatlösung (10 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, um 3-Iod-7-phenylimidazo[1,2-a]pyridin (1-5) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,18 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,50 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
Schritt 6: 3,7-Diphenylimidazo[1,2-a]pyridin (1-6)
Tetrakis(triphenylphospin)palladium(0) (16 mg, 0,014 mmol, 0,050 Äquiv.) wurde zu einer desoxygenierten Mischung aus 3-Iod-7-phenylimidazo[1,2-a]pyridin (1-5, 88 mg, 0,28 mmol, 1 Äquiv.), Phenylboronsäure (50 mg, 0,41 mmol, 1,5 Äquiv.) und wässriger gesättigter Natriumcarbonatlösung (0,42 ml, 3,0 Äquiv.) in Dioxan (5 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann eingeengt und der Rückstand zwischen halbgesättigter wässriger NaCl-Lösung (50 ml) und EtOAc (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (zunächst Dichlormethan, dann schrittweise übergehend auf 40% EtOAc in Dichlormethan) gereinigt, um 3,7-Diphenylimidazo[1,2-a]pyridin (1-6) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,41 (dd, 1H, J = 7,2, 0,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 1,8, 0,6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,62–7,39 (m, 8H), 7,12 (dd, 1H, J = 7,0, 1,8 Hz).
Die folgenden Verbindungen wurden durch einfache Modifizierungen der obigen Verfahren hergestellt.
SCHEMA 2
Schritt 1: tert.-Butyl-4-(4-formylphenyl)pyridin-2-ylcarbamat (2-1)
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (90 mg, 0,08 mmol, 0,05 Äquiv.) wurde zu einer desoxygenierten Mischung aus tert.-Butyl-4-iodpyridin-2-ylcarbamat (1-1, 0,500 g, 1,56 mmol, 1 Äquiv.), 4-Formylphenylboronsäure (351 mg, 2,34 mmol, 1,50 Äquiv.) und wässriger gesättigter Natriumcarbonatlösung (2,0 M, 2,3 ml, 4,7 mmol, 3,0 Äquiv.) in Dioxan (15 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen halbgesättigter wässriger NaCl-Lösung (100 ml) und EtOAc (100 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um tert.-Butyl-4-(4-formylphenyl)pyridin-2-ylcarbamat (2-1) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben. LRMS m/z (M+H) Berechn.: 242,2 (minus t-Bu), 199,2 (minus Boc); gefunden 243,0 und 199,0.
Schritt 2: 4-(2-Aminopyridin-4-yl)benzaldehyd (2-2)
Ein HCl-Gasstrom wurde 2 Minuten bei 0°C in eine Suspension von tert.-Butyl-4-(4-formylphenyl)pyridin-2-ylcarbamat (2-1, 486 mg, 1,63 mmol) in EtOAc (50 ml) geleitet. Man ließ die angesäuerte Lösung auf 23°C erwärmen und anschließend 18 Stunden rühren. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, um 4-(2-Aminopyridin-4-yl)benzaldehyd (2-2) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10,07 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 5,5, 1,5 Hz), 6,73 (s, 1H), 4,61 (s, 2H).
Schritt 3: 4-Imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylbenzaldehyd (2-3)
Eine Mischung aus Bromacetaldehyddiethylacetal (0,49 ml, 23,2 mmol, 2,0 Äquiv.) und konzentrierter HCl (0,05 ml, 0,4 Äquiv.) in Wasser (10 ml) wurde 2 Stunden bei 23°C gerührt, dann 30 Minuten auf 80°C erwärmt. Man ließ die Mischung auf 23°C abkühlen und versetzte sie mit 4-(2- Aminopyridin-4-yl)benzaldehyd (2-2, 323 mg, 1,63 mmol, 1 Äquiv.) und NaHCO₃ (324 mg, 3,91 mmol, 2,40 Äquiv.). Die resultierende Mischung wurde anschließend auf 50°C erwärmt, wonach MeOH (2 ml) und Dioxan (3 ml) zugegeben wurden, um die Löslichkeit zu erhöhen. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei 50°C gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (200 ml) und Salzlösung (200 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde eingeengt, um 4-Imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl-benzaldehyd (2-3) als einen braunen Feststoff zu ergeben. LRMS m/z (M+H) Berechn.: 223,2, gefunden 223,0.
Schritt 4: 4-(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)benzaldehyd (2-4)
Eine Lösung von 4-Imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylbenzaldehyd (2-3, 2,09 g, 9,40 mmol, 1 Äquiv.) und Iodmonochlorid (3,05 g, 18,8 mmol, 2,00 Äquiv.) in Essigsäure (50 ml) wurde 2 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) basisch gemacht und das verbliebene Iodmonochlorid durch Zugabe von wässriger gesättigter Natriumthiosulfatlösung (100 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc (400 ml) extrahiert und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, um 4-(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)benzaldehyd (2-4) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10,09 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H, J = 7,3, 0,9), 8,01 (d, 2H, J = 7,7), 7,90 (dd, 1H, J = 1,6, 0,9), 7,84 (d, 2H, J = 8,2), 7,78 (s, 1H), 7,60 (m, verdeckt durch CHCl₃-Peak, 1H).
Schritt 5: 4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)benzaldehyd (2-5)
Tetrakis(triphenylphospin)palladium(0) (92 mg, 0,080 mmol, 0,050 Äquiv.) wurde zu einer desoxygenierten Mischung aus 4-(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)benzaldehyd (2-4, 555 mg, 1,94 mmol, 1 Äquiv.), Phenylboronsäure (486 mg, 3,99 mmol, 2,50 Äquiv.) und wässriger gesättigter Natriumcarbonatlösung (2,4 ml, 3,0 Äquiv.) in Dioxan (20 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Weiteres Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (100 mg, 0,09 mmol, 0,05 Äquiv.), Phenylboronsäure (500 mg, 4,0 mmol, 2,5 Äquiv.), wässrige gesättigte Natriumcarbonatlösung (2,5 ml, 3,1 Äquiv.) und Lithiumchlorid (200 mg, 5 mmol, 3 Äquiv.) wurden zugegeben und die Mischung 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann eingeengt und der Rückstand zwischen halbgesättigter wässriger NaCl-Lösung (100 ml) und EtOAc (6 × 100 ml) aufgetrennt. Die vereinten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Flüssigchromatographie (H₂O/CH₃CN-Gradient mit 0,1% TFA) gereinigt, um 4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)benzaldehyd (2-5) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. LRMS m/z (M+H) Berechn.: 299,3, gefunden 299,9.
Schritt 6: [4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)phenyl]methanol (2-6) und 7-(4-{[4-(Methylsulfonyl)piperazin-1-yl]methyl}phenyl)-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin (2-7)
Eine Mischung aus 4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)benzaldehyd (2-5, 75 mg, 0,25 mmol, 1 Äquiv.), 4-(Methylsulfonyl)piperazin (49 mg, 0,30 mmol, 1,2-Äquiv.), Natriumtriacetoxyborhydrid (64 mg, 0,30 mmol, 1,2 Äquiv.), Essigsäure (14 μl, 0,25 mmol, 1,0 Äquiv.) und 4-Angström-Molekularsieben (50 mg) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde 18 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Flüssigchromatographie (H₂O/CH₃CN-Gradient mit 0,1% TFA) gereinigt, um [4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7)phenyl]methanol (2-6) und 7-(4-{[4-(Methylsulfonyl)piperazin-1-yl]methyl}phenyl)-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin (2-7) zu ergeben.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ_(2-6) 8,76 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,16 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 7,1, 1,7 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,71 (s, 2H), 3,34 (s, 1H).
δ_(2-7) 8,81 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,25 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,76 (d, 4H, J = 7,3 Hz), 7,67 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,55 (br. s, 4H), 3,42 (br. s, 4H), 2,95 (s, 3H).
Die folgenden Verbindungen wurden durch einfache Modifizierungen der obigen Verfahren hergestellt.
SCHEMA 3
Schritt 1: 4,4'-Bipyridin-1-oxid (3-1)
Zu der Lösung von 4,4'-Bipyridin (25,00 g, 160,08 mmol, 1 Äquiv.) in CH₂Cl₂ (200 ml) bei 0°C wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (35,87 g, 77%, 160,06 mmol, 1 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie (Aceton bis 10% MeOH in Aceton) gereinigt, um 4,4'-Bipyridin-1-oxid (3-1) als Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,75 (d, 2H, J = 5,9), 8,31 (d, 2H, J = 7,1), 7,57 (d, 2H, J = 7,0), 7,50 (d, 2H, J = 6,1).
Schritt 2: 2-Chlor-4,4'-bipyridin (3-2)
Die Suspension von 4,4'-Bipyridin-1-oxid (8,50 g, 49,36 mmol) in Phosphoroxychlorid (80 ml) wurde über Nacht auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand langsam mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (150 ml) und anschließend Na₂CO₃-Lösung (2M) behandelt, bis er basisch war. Die alkalische Lösung wurde mit Chloroform (4 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der resultierende Feststoff durch Flash-Säulenchromatographie (4% MeOH in CH₂Cl₂) gereinigt, um 2-Chlor-4,4'-bipyridin (3-2) als einen nicht ganz gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,77 (dd, 2H, J = 4,5, 1,6), 8,53 (d, 1H, J = 5,1), 7,58 (s, 1H), 7,52 (dd, 2H, J = 4,7, 1,7), 7,46 (dd, 1H, J = 5,2, 1,5).
Schritt 3: 2-Amino-4,4'-bipyridin (3-3)
Die Mischung aus 2-Chlor-4,4'-bipyridin (2,40 g, 12,59 mmol) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (100 ml) in einer Stahlbombe wurde 36 Stunden lang auf 180°C erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, um 2-Amino-4,4'-bipyridin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,71 (m, 2H), 8,18 (d, 1H, J = 5,3), 7,48 (in, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,72 (s, 1H). LRMS m/z (M+H) Berechn.: 172,2, gefunden: 172,2.
Schritt 4: 3-Phenyl-7-(4-pyridyl)imidazo[1,2-a]pyridin (3-4)
Zu der Lösung von 2-Amino-4,4'-bipyridin (0,482 g, 2,815 mmol, 1 Äquiv.) in Dioxan (14 ml) wurden Bromphenylacetaldehyd (0,897 g, 4,50 mmol, 1,6 Äquiv.) und NaHCO₃ (0,473 g, 5,63 mmol, 2 Äquiv.) zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten bei RT gerührt und anschließend 6 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinte organische Schicht wurde getrocknet, eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie (5% MeOH in CH₂Cl₂) gereinigt, um 3-Phenyl-7-(4-pyridyl)imidazo[1,2-a]pyridin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,72 (d, 2H, J = 6,1), 8,45 (d, 1H, J = 7,3), 8,00 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61–7,55 (m, 6H), 7,48–7,44 (m, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 7,3); LRMS m/z (M+H) Berechn.: 272,3; gefunden: 272,2.
Schritt 5: 7-(1-Oxypyridin-4-yl)-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin (3-5)
Zu der Lösung von 3-Phenyl-7-(4-pyridyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,175 g, 0,645 mmol, 1 Äquiv.) in CH₂Cl₂ (7 ml) bei 0°C wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,144 g, 77%, 0,65 mmol, 1 Äquiv.) zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und mit weiterer 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,12 g, 77%) versetzt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch Flash-Säulenchromatographie (5%–10% MeOH in CH₂Cl₂) gereinigt, um 7-(1-Oxypyridin-4-yl)-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,42 (d, 1H, J = 7,2), 8,28 (d, 2H, J = 6,9), 7,93 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61–7,54 (m, 6H), 7,49–7,45 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 7,1). LRMS m/z (M+H) Berechn.: 288,3, gefunden: 288,0.
Schritt 6: 4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-1H-pyridin-2-on (3-6)
Die Suspension von 7-(1-Oxypyridin-4-yl)-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin (0,117 g, 0,407 mmol, 1 Äquiv.) in Essigsäureanhydrid (2,0 ml) wurde über Nacht auf 140°C erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in MeOH (2 ml) gelöst und mit konzentriertem NH₄OH (0,2 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (5%–10% MeOH in CH₂Cl₂) gereinigt, um 4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-1H-pyridin-2-on als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,44 (d, 1H, J = 7,1), 7,95 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61–7,54 (m, 4H), 7,48–7,45 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H, J = 7,4, 1,5), 6,88 (s, 1H), 6,63 (dd, 1H, J = 6,8, 1,7); LRMS m/z (M+H) Berechn.: 288,3, gefunden: 288,2.
SCHEMA 4
4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-1-(3-piperidin-1-ylpropyl)pyridin-2(1H)-on
Zu einer Lösung von 4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)pyridin-2(1H)-on (0,050 g, 0,173 mmol) in 1,0 ml wasserfreiem DMF wurde Natriumiodid (0,038 g, 0,260 mmol), Cäsiumcarbonat (0,140 g, 0,430 mmol) und 1-(3-Chlorpropyl)piperidin (0,0420 g, 0,25 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei 40°C refluxiert. Reaktion in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Organische Bestandteile über Natriumsulfat getrocknet. Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch Kieselgelchromatographie (10% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,40 (d, 1H, J = 6,59 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62–7,52 (m, 4H), 7,50 (d, 1H, J = 7,09 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 7,08, 1,71 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,50 (dd, 1H, J = 7,08, 2,20 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,84 Hz), 2,40 (br. s, 2H), 2,02 (br., 2H), 1,62 (br. s, 8H), 1,46 (br. s, 2H). HRMS m/z (M+1) Berechn.: 413,2, gefunden: 413,3.
Die folgenden Verbindungen wurden durch einfache Modifizierungen der obigen Verfahren hergestellt.
SCHEMA 5
1-(3-{3-[(Dimethylamino)methyl]piperidin-1-yl}propyl)-4-(3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)pyridin-2(1H)-on
Zu einer Lösung von 4-(3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-1-(3-piperidin-1-ylpropyl)pyridin-2(1H)-on (0,210 g, 0,503 mmol) in 5,0 ml einer 2:1-Lösung von Chloroform: (50% Trifluoressigsäure: Wasser) bei 0°C. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um 3-[2-Oxo-4-(3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)pyridin-1(2H)-yl]propanol zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,94 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 6,84 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,73–7,64 (m, 6H), 7,60 (m, 4H), 4,90 (t, 2H, J = 5,13 Hz), 2,60 (m, 2H). LCMS m/z (M+1) Berechn.: 344,1, gefunden 344,0.
Zu einer Lösung von 3-[2-Oxo-4-(3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)pyridin-1(2H)-yl]propanal (0,035 g, 0,102 mmol) in 1,0 ml 1,2-Dichlorethan wurden Essigsäure (0,01 ml, 0,12 mol), 1,1'-Biphenyl-3,4-diamin (0,160 g, 0,110 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,030 g, 0,140 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Gereinigt durch Kieselgelchromatographie (0,5% NH₄OH/10% MeOH/CH₂Cl₂). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,20 (d, 1H, J = 7,08 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60–7,52 (m, 4H), 7,50–7,42 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,44 (d, 1H, J = 6,33 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 2,35 (br. s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,75 (m, 6H), 1,63 (s, 6H). LCMS m/z (M+1) Berechn. 470,3, gefunden 470,2.
SCHEMA 6
Schritt 1: 3-Brom-7-phenylimidazo[1,2-a]pyridin(6-1)
7-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin (1-4, 0,284 g, 1,46 mmol) wurde in 5 ml Essigsäure gelöst. Brom (0,075 ml, 1,46 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Rasch bildete sich ein gelbbrauner Feststoff in der Reaktionsmischung, wobei gleichzeitig die orangerote Bromfarbe verschwand. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt, und der verbliebene Feststoff wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ behandelt und mit Ultraschall behandelt, um Klumpen aufzubrechen. Durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen an Luft wurden 0,390 g eines gelben Feststoffs erhalten.
Schritt 2: 7-Phenyl-3-(1,3-thiazol-5-yl)imidazo[1,2-α]pyridin (6-2)
Ein Mikrowellengefäß wurde mit 3-Brom-7-phenylimidazo[1,2-a]pyridin (6-1, 0,050 g, 0,183 mmol), Thiazol (0,065 ml, 0,92 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0,011 g, 0,10 mmol) und KOAc (0,054 g, 0,55 mmol) beschickt. N,N-Dimethylacetamid, 1,5 ml, wurde zugegeben und die Reaktion in den Mikrowellenreaktor gegeben. Die Reaktion wurde 10 Minuten auf 200°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und 3 Mal mit DCM extrahiert. Die Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in DMSO gelöst und durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Das resultierende Öl wurde mit Ether verrieben, was zur schnellen Auskristallisation eines weißen Feststoffs führte. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Es wurde die reine Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,57–7,52 (m, 4H). LCMS m/z (M+1) Berechn.: 278,1, gefunden 278,1.
SCHEMA 7
Schritt 1: 7-Phenylimidazo[1,2-α]pyridin-3-carbaldehyd (7-1)
Ein ofengetrockneter Kolben unter N2 wurde mit 2 ml N,N-Dimethylformamid beschickt und tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (0,048 ml, 0,52 mmol) versetzt. 7-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin (1-4, 0,100 g, 0,515 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion auf 90°C erhitzt. Nach 4 Stunden wurde zusätzliches POCl₃ (0,048 ml, 0,52 mmol) zugegeben und die Reaktion über Nacht erhitzt. Eine weitere Probe POCl₃ (0,048 ml, 0,52 mmol) wurde zugegeben und das Erhitzen fortgesetzt. Nach weiteren 4 Stunden wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ gequencht und 3 Mal mit DCM extrahiert. Die Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt.
Schritt 2: 3-(1,3-Oxazol-5-yl)-7-phenylimidazo[1,2-a]pyridin (7-2)
7-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (7-1, 0,030 g, 0,14 mmol), Tosylmethylisocyanid (0,032 g, 0,16 mmol) und K₂CO₃ (0,022 g, 0,16 mmol) wurden in 1 ml MeOH gelöst und die resultierende Lösung zum Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion durch die Zugabe von Wasser gequencht. Die resultierende Mischung wurde 3 Mal mit EtOAc extrahiert und die vereinten Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von DCM bis 95:5 DCM/MeOH eluiert wurde. Das Produkt wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,63 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,74 (dd, 1H, J = 1,4, 7,3 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,58 (m, 3H). LCMS m/z (M+1) Berechn.: 262,1, gefunden 262,2.

Claims

Verbindung der Formel I: Formel oder pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer derselben, wobei a 0 oder 1 beträgt; b 0 oder 1 beträgt; m 0, 1 oder 2 beträgt; R¹ unter Phenyl und Pyridyl wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt von R³ substituiert, ausgewählt ist; und R² unter Phenyl, Pyridyl und 1,2-Dihydropyridyl wahlweise mit einem bis drei Substituenten ausgewählt von R⁴, substituiert, ausgewählt ist; und R³ Folgendes ist: 1) (C=O)_aO_bC₁-C₃-Alkyl, 2) CO₂H, 3) halo 4) CN, 5) OH, 6) O_bC₁-C₃-Perfluoralkyl, 7) O_a(C=O)_bNH₂ 8) oxo 9) CHO oder 10) (N=O)H₂; R⁴ Folgendes ist: 1) (C=O)_aO_bC₁-C₁₀Alkyl, 2) (C=O)_aO_b-Aryl, 3) C₂-C₁₀-Alkenyl, 4) C₂-C₁₀-Alkynyl, 5) (C=O)_aO_b-Heterocyclyl, 6) CO₂H, 7) halo 8) CN, 9) OH, 10) O_bC₁-C₆-Perfluoralkyl, 11) O_a(C=O)_bNR⁶R⁷, 12) oxo 13) CHO, 14) (N=O)R⁶R⁷ oder 15) (C=O)_aO_bC₃-C₈-Cycloalkyl, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkynyl, Heterocyclyl und Cycloalkyl wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt von R⁵ substituiert sind; R⁵ ausgewählt ist unter: 1) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 betragen, 2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, wobei r 0 oder 1 beträgt, 3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^a, wobei m 0, 1 oder 2 beträgt, 4) oxo, 5) OH, 6) halo 7) CN, 8) (C_2-C10)-Alkenyl, 9) (C₂-C₁₀)-Alkynyl, 10) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, 11) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, 12) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, 13) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^b)₂, 14) C(O)R^a, 15) (C₀-C₆)-Alkylen-CO₂R^a, 16) C(O)H und 17) (C₀-C₆)-Alkylen-CO₂H, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl und Heterocyclyl wahlweise mit bis zu drei Substituenten ausgewählt von R^b, OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CO₂H, CN, O(C=O)C₁-C₆-Alkyl, oxo und N(R^b)₂ substituiert sind; R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt sind unter: 1) H 2) (C=O)O_bC₁-C₁₀-Alkyl, 3) (C=O)O_bC₃-C₈-Cycloalkyl, 4) (C=O)O_b-Aryl, 5) (C=O)O_b-Heterocyclyl, 6) C₁-C₁₀-Alkyl 7) aryl 8) C₂-C₁₀-Alkenyl 9) C₂-C₁₀-Alkynyl 10) heterocyclyl, 11) C₃-C₈)-Cycloalkyl, 12) SO₂R^a und 13) (C=O)NR^b ₂, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Alkenyl und Alkynyl wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt von R⁵ substituiert sind, oder R⁶ und R⁷ mit dem Stickstoff, an das sie angeknüpft sind, zusammengenommen werden können unter Bildung eines monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring und wahlweise enthaltend zusätzlich zu dem Stickstoff ein oder zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt unter N, O oder S, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt von R⁵ substituiert ist; R^a (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloallyl, Aryl oder Heterocyclyl ist und R^b H, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C=O)OC₁-C₆-Alkyl, (C=O)C₁-C₆-Alkyl oder S(O)₂R^a ist.
Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt unter: 3,7-Diphenylimidazol[1,2-a]pyridin; 7-Phenyl-3-pyridin-4-ylimidazol[1,2-a]pyridin; 7-Phenyl-3-pyridin-3-ylimidazol[1,2-a]pyridin; [4-(3-Phenylimidazol[1,2-a]pyridin-7-yl)phenyl]methanol; 7-(4-{[4-(Methylsulfonyl)piperazin-1-yl]methyl}Phenyl)-3-phenylimidazol[1,2-a]pyridin; 4-Methyl-1-[4-(3-phenylimidazol[1,2-a]pyridin-7-yl)benzyl]-1,4-diazepam-5-on; 7{4-[4-(Acetylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl}-3-phenylimidazol[1,2-a]pyridin; N-Methyl-4-[4-(3-phenylimidazol[1,2-a]pyridin-7-yl)benzyl]piperazin-1-carboxamid; 4-[4-(3-Phenylimidazol[1,2-a]pyridin-7-yl)benzyl]piperazin-1-carboxamid; 1-[4-(3-Phenylimidazol[1,2-a]pyridin-7-yl)benzyl]-1,4-diazepam-5-on; 7-(4-{[4-(Methylsulfonyl)piperidin-1-yl]methyl}phenyl)-3-phenylimidazol[1,2-a]pyridin 3-Phenyl-7-(4-pyridinyl)imidazol[1,2-a]pyridin; 7-(1-Oxypyridin-4-yl)-3-phenylimidazol[1,2-a]pyridin; 4-(3-Phenylimidazol[1,2-a]pyridin-7-yl)-1H-pyridin-2-on; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger besteht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von Krebs, einschließlich des Krebses des Gehirns, des Urogenitalsystems, Lymphsystems, Magens, Kehlkopfes und der Lunge, und von Krebsarten ausgewählt unter histiozytärem Lymphom, Lungenadenokarzinom, kleinzelligem Lungenkrebs, Pankreaskrebs, Gioblastomen und Brustkazinomen; einer Krankheit, bei der die Angiogenese impliziert ist, einschließlich Augenerkrankung; Netzhautvaskularisation; diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makuladegeneration; Entzündungskrankheiten einschließlich Entzündungskrankheiten ausgewählt unter rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und verzögerter Überempfindlichkeitsreaktionen; einer tyrosinkinaseabhängigen Krankheit oder eines tyrosinkinaseabhängigen Zustands; mit den Knochen assoziierten Pathologien ausgewählt unter Osteosarkom, Osteoartrose und Rachitis; Gewebeschäden nach einem ischämischen Zerebralvorfall; Präeklampsie; Gewebeschäden durch bakterielle Meningitis; Endometriose; oder akuter myeloischer Leukämie.
Kombination einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einer zweiten Verbindung ausgewählt unter: 1) einem Östrogenrezeptormodulator, 2) einem Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) einem zytotoxischen Mittel, 5) einem Antiproliferationsmittel, 6) einem Prenylproteintransferaseinhibitor 7) einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, 8) einem HIV-Proteaseinhibitor; 9) einem Reversetranskriptaseinhibitor, 10) einem anderen Angiogeneseinhibitor und 11 einem PPAR-γ-Agonisten für die gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Verabreichung.
Kombination nach Anspruch 6, wobei die zweite Verbindung ein anderer Angiogeneseinhibitor ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tyrosinkinaseinhibitor, einem Inhibitor von epidermal deriviertem Wachstumsfaktor, einem Inhibitor von fibroplastderiviertem Wachstumsfaktor, einem Inhibitor von plättchenderiviertem Wachstumsfaktor, einem MMP-Inhibitor, einem Integrinblocker, Interferon-α, Interleukin-12, Pentosanpolysulfat, einem Cyclooxygenaseinhibitor, Carboxyamidotriazol, Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-(Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid, Angiostatin, Troponin-1 und einem Antikörper gegen VEGF.
Kombination nach Anspruch 6, wobei die zweite Verbindung ein Östrogenrezeptormodulator ausgewählt unter Tamoxifen und Raloxifen ist.
Kombination einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einer Verbindung ausgewählt unter: 1) einem Ostrogenrezeptormodulator, 2) einem Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) einem zytotoxischen Mittel, 5) einem Antiproliferationsmittel, 6) einem Prenylproteintransferaseinhibitor 7) einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, 8) einem HIV-Proteaseinhibitor; 9) einem Reversetranskriptaseinhibitor, 10) einem anderen Angiogeneseinhibitor für die gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Verabreichung.
Kombination einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und Paclitaxel oder Trastuzumab für die gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Verabreichung.
Kombination einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und eines GPIIb/IIIa-Antagonisten für die gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Verabreichung.
Kombination nach Anspruch 11, wobei der GPIIb/IIIa-Antagonist Tirofiban ist.
Kombination einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und eines COX-2-Inhibitors für die gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Verabreichung.
Kombination einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und eines PPAR-γ-Agonisten für die gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Verabreichung.