JP2007509103A - 医薬化合物 - Google Patents

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Abstract

選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストを示す臨床症状、例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療に有用な、式(I)で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体。

Description

本発明は、フェネタノールアミン誘導体、その製造方法、それを含む組成物、ならびに医学、特に呼吸器疾患の予防および治療におけるその使用に関する。
特定のフェネタノールアミン化合物が、β2-アドレナリン受容体での選択的刺激作用を有し、従って気管支喘息および関連障害の治療における有用性を有するものとして当業界で公知である。かくして、GB 2 140 800は、現在、そのような医学的症状の治療において臨床的に用いられている4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート(サルメテロールキシナフォエート)などのフェネタノールアミン化合物を記載している。
サルメテロールおよび他の市販のβ2-アドレナリン受容体アゴニストは有効な気管支拡張剤であるが、作用期間は約12時間であり、従って1日2回の投与がしばしば必要となる。従って、β2-アドレナリン受容体に対して強力かつ選択的な刺激作用を有し、有利な作用プロフィールを有する化合物の臨床的な必要性が存在する。
本発明に従えば、式(I)：
Figure 2007509103
(式中、
kは1〜3の整数であり；
mは2〜4の整数であり；
pは0〜3の整数、好ましくは1であり；
ZはOまたはCH2-であり；
R1は水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、XNR6SO2NR7R8、XNR6SO2NR7COOR7、-XNR7R8、-XNR6C(O)OR7から選択されるか、
あるいはR1は-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され、これらはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヘタリール(ここでヘタリールは、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよい)から独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよく；
Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり；
qは0〜6の整数、好ましくは0〜4の整数であり；
R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく；
R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており；
R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており；
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく；
R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
RaおよびRbは水素およびC1-4アルキルから独立に選択され；
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり；
Ar1は、以下：
Figure 2007509103
（式中、
R11は水素、ハロゲン、-(CH2)nOR15、-NR15C(O)R16、-NR15SO2R16、-SO2NR15R16、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16であり、かつR12は水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルを表すか;
あるいは、R11は-NHR18を表し、かつR12と-NHR18は一緒になって5-または6-員の複素環を形成しており;
R13は水素、ハロゲン、-OR15または-NR15R16を表し;
R14は水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR15、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16を表し;
R15およびR16は各々独立に水素またはC1-4アルキルを表すか、あるいは基-NR15R16、-SO2NR15R16および-OC(O)NR15R16においては、R15およびR16は独立に水素もしくはC1-4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-または7-員の窒素含有環を形成しており、
R17は、非置換であるか、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはハロC1-4アルキルから選択される1または複数の置換基により置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルもしくはナフチル)基を表し；
nは0であるか、または1〜4の整数であるが、但し、基(a)では、R11が-(CH2)nOR15を表し、かつnが1である場合、R13はOHではない)
から選択される基である)
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
式(I)の化合物において、基R1は、好ましくは、-Z(CH2)p結合に対してパラ位またはメタ位、より好ましくはメタ位に結合される。
式(I)で表される化合物においては、基R1は、好適には、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルコキシ、ハロ、XCO2R8、XNR6COR7、XCONR7R8、-NR6C(O)NR7R8、XSOR6、XNR6SO2NR7R8、XNR6SO2NR7CO2R7および-NR6SO2R7(式中、R6およびR7は上記で定義された通りであり、またはより好適には、式中、R6は水素であり、かつR7は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびアリールから選択され、場合より上記の通りに置換されていてもよい)から選択される。
R1は、例えば水素または-XC(O)NR7R8であってよい。
R1が-XNR6C(O)NR7R8である場合、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)N-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-、もしくは7-員環、例えば、イミダゾリジン-2,4-ジオンなどのイミダゾリジン環を形成していてもよい。
R1が-XNR6C(O)OR7である場合、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)O-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-、もしくは7-員環、例えば、オキサゾリジン-2,4-ジオンなどのオキサゾリジン環を形成していてもよい。
R1が-XC(O)NR7R8またはXNR6C(O)NR7R8である場合、R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-、もしくは7-員の窒素含有環を形成していてもよい。
基R1がR6および/またはR8で置換されている式(I)の化合物では、R6および/またはR8は好適には水素である。
式(I)の化合物において、R4およびR5は、好ましくは水素およびメチルから独立に選択され、より好ましくは、R4およびR5は両方とも水素である。
式(I)の化合物において、R2およびR3は、好ましくは各々水素を表す。
好ましくは、部分：
Figure 2007509103
は、-NHCR4R5(CH2)k-部分に対して「中心」フェニル環のパラ位に結合される。
式(I)の化合物においては、基Ar1は、好ましくは上記の基(a)および(b)から選択される。前記基(a)および(b)においては、R11がハロゲンを表す場合、この基は好ましくは塩素またはフッ素である。R15およびR16は、好ましくは、各々独立に水素またはメチルを表す。R17は、好ましくは、置換されているフェニルを表す。整数nは、好ましくは0または1を表わす。従って、例えば、
-(CH2)nOR15は、好ましくはOHまたは-CH2OHを表し;
NR15C(O)R16は、好ましくは-NHC(O)Hを表し;
-SO2NR15R16は、好ましくは-SO2NH2またはSO2NHCH3を表し;
NR15R16は、好ましくは-NH2を表し;
-OC(O)R17は、好ましくは置換されているベンゾイルオキシ(例えば、OC(O)-C6H4-(p-CH3))を表し;
-OC(O)NR15R16は、好ましくはOC(O)N(CH3)2を表わす。
R11がNHR18を表し、かつR12と一緒になって、5-または6-員の複素環を形成している場合、-NHR18-R12-は、好ましくは次の基:
-NH-CO-R19-(式中、R19はアルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基である);
-NH-SO2R20-(式中、R20はアルキルオキシ基である)；
-NH-R21-(式中、R21は、COOR22(式中、R22はC1-4アルキルである)により置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基である)；あるいは、
-NH-CO-S-を表し;
ここで、前記アルキル基およびアルケニル基、ならびにアルキル部分およびアルケニル部分は、1個または2個の炭素原子を含有する。
特に好ましい基(a)および(b)は、以下の基(i)〜(xx)：
Figure 2007509103
Figure 2007509103
（式中、(xv)および(xviii)中の点線は場合によって二重結合であってよいことを意味する)
から選択することができる。
好適には、(a)および(b)は、構造(iii)、(iv)または(xix)の基から選択することができる。
式(I)の化合物では、アリール基またはアリール部分は、例えばフェニルまたはナフチルであってよい。
式(I)の化合物では、ヘタリール基は、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであってよい。
本発明は、上記の特定の基および好ましい基のすべての組み合わせを網羅することは理解されよう。
式(I)の化合物は、非対称中心、すなわち、基：
Figure 2007509103
の炭素原子を含む。本発明は、実質的に純粋な形態または任意の比率で混合された形態で、(S)および(R)鏡像異性体の両方を含む。好ましくは、本発明の化合物は(R)鏡像異性体の形態にある。
同様に、R4およびR5が異なる基である場合、またはRaもしくはRbが異なる基である場合、それらが結合している炭素原子は非対称中心であろう。また、本発明は実質的に純粋な形態または任意の比率で混合された形態において、この中心での(S)および(R)鏡像異性体の両方を含む。
従って、式(I)の化合物は、すべての鏡像異性体およびジアステレオマーならびに任意の比率でのその混合物を含む。
本発明の好ましい化合物としては、
3-{[2-(4-{2-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド;
N-{2-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
N-(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド;
3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-フルオロフェノール;
2-フルオロ-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
3-[(2-{4-[2-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
6-{2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール;
2-(ヒドロキシメチル)-6-[1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ピリジン-3-オール;
ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
医学における使用に好適な式(I)の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が製薬上許容されるものである。しかしながら、製薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式(I)の他の化合物ならびにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内にある。
用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、例えば、体内で変換可能であることにより、式(I)の遊離化合物と同じ生理学的機能を有する式(I)の化学的誘導体を意味する。本発明に従えば、生理学的に機能的な誘導体の例としてはエステルが挙げられる。
本発明に従う好適な塩としては、有機および無機の酸または塩基と共に形成されるものが挙げられる。製薬上許容し得る酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、オキサロ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸(tricarballic)、桂皮酸、置換桂皮酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシまたはハロ置換桂皮酸、例えば、4-メチルおよび4-メトキシ桂皮酸)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)およびイセチオン酸から形成されるものが挙げられる。製薬上許容し得る塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩ならびにジシクロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
式(I)の化合物の製薬上許容し得るエステルは、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、またはアミノ酸エステルに変換されたヒドロキシル基を有してもよい。
上述のように、式(I)の化合物は、以下に記載のヒトβ-アドレナリン受容体を用いてトランスフェクトした細胞系から読み出される機能的遺伝子またはリポーター遺伝子を用いて証明されるように、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストである。
従って、式(I)の化合物、ならびにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防および治療において有用である。かかる症状としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性および呼吸困難性気管支炎、肺気腫)、気道感染および上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患が挙げられる。
治療可能な他の症状としては、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)、ならびに筋肉消耗性疾患が挙げられる。
従って、本発明は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の投与を含む前記方法を提供する。特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のためのそのような方法を提供する。さらなる態様において、本発明は早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のためのそのような方法を提供する。
あるいは、医学的治療における使用、特に、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療における使用のための式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体も提供される。特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のための式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。さらなる態様において、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のための式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
本発明はまた、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用も提供する。さらなる態様においては、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
治療効果を達成するのに必要とされる式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の量は、勿論、特定の化合物、投与経路、治療下の被験体、および治療しようとする特定の障害または疾患に応じて変化するであろう。本発明の化合物を、1日当たり0.0005mg〜10mg、好ましくは0.005mg〜0.5mg(例えば、0.05mg〜0.5mg)の用量での吸入により投与することができる。成人のヒトのための用量範囲は、一般的には1日当たり0.0005mg〜10mg、好ましくは1日あたり0.01mg〜1mg、最も好ましくは1日あたり例えば0.05mg〜0.5mgである。
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤としてそれを存在させるのが好ましい。
従って、本発明はさらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体もしくは賦形剤を含み、必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤を提供する。
本明細書においては以後、用語「活性成分」とは、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味するものとする。
前記製剤としては、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内など)、吸入(様々な型の定量加圧式エアロゾル、ネブライザーもしくはインサフレーターの手段により作製することができる微粒子の粉末または霧)、直腸および局所(真皮、頬、舌下および眼内など)投与に好適なものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの症状および障害に依存する。前記製剤は、単位投与剤形中で提供することが都合がよく、製薬業界で公知の任意の方法により製造することができる。全ての方法は前記活性成分を、1種以上の補助成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般的には、前記製剤を、前記活性成分と液体担体もしくは微細に分割した固体担体またはその両方とを均一かつ密接に結合させた後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に形状化することにより製造する。
経口投与に好適な本発明の製剤を、各々所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別々の単位；粉末または顆粒；水性液体もしくは非水性液体中での溶液または懸濁液；または水中油液体乳濁液もしくは油中水液体乳濁液として提供することができる。前記活性成分をボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
錠剤は、必要に応じて1種以上の補助成分と共に圧縮または成型することにより作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分と、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑化剤、界面活性剤または分散剤とを混合して圧縮することにより製造することができる。成型錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成型することにより作製することができる。錠剤は、必要に応じて被覆するか、または切り目を入れてもよく、活性成分のゆっくりした、または制御された放出を提供するように製剤化することができる。
非経口投与のための製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にさせる溶質を含んでもよい水性および非水性滅菌注入溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。この製剤を、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルなどの単回投与または複数回投与用容器中で提供し、使用直前に、例えば、生理食塩水または注入用水などの滅菌液体担体の添加のみを要する凍結乾燥状態で保存することができる。即時調合注入溶液および懸濁液を、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または吹入器における使用のために、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または、例えば、薄層化アルミニウムホイルのブリスター中で提供することができる。粉末混合製剤は、一般的には、本発明の化合物とモノサッカライド、ジサッカライドまたはポリサッカライド(例えば、ラクトースまたはデンプン)などの好適な粉末基剤(担体/希釈剤/添加剤物質)の吸入用粉末混合物を含む。好ましくは、ラクトースを使用する。
各カプセルまたはカートリッジは、一般的には、別の治療上の活性成分と組合せてもよい20μg〜10mgの式(I)の化合物を含んでもよい。
あるいは、本発明の化合物を、賦形剤を用いずに提供することができる。製剤の包装は、単回投与または複数回投与送達に好適なものであってよい。複数回投与送達の場合、製剤を予め定量する(例えば、Diskus、GB 2242134、米国特許第6,632,666号、第5,860,419号、第5,873,360号および第5,590,645号、もしくはDiskhaler、GB 2178965、2129691および2169265、米国特許第4,778,054号、第4,811,731号、第5,035,237号(これらの開示は、これによって参照により組み込まれるものとする)を参照されたい)か、または使用時に定量する(例えば、Turbuhaler、EP 69715、もしくは米国特許第6,321,747号に記載のデバイスで(これらの開示は、これによって参照により組み込まれるものとする)を参照されたい)ことができる。単回投与用デバイスの例は、Rotahaler(GB 2064336および米国特許第4,353,656号(これらの開示は、これによって参照により組み込まれるものとする)を参照)である。Diskusの吸入デバイスは、その長さに沿って配置された複数の凹部を有する基部シートおよび複数の容器を規定する気密的であるが剥がれるように密封された蓋シートから形成された長いストリップを含み、各容器はその中に、好ましくは、ラクトースと混合された式(I)の化合物を含む吸入可能製剤を有する。このストリップはロールに巻き取れるように十分に可撓性であるのが好ましい。蓋シートおよび基本シートは、好ましくは互いに密封されていない先導末端部分を有し、該先導末端部分の少なくとも一方は巻き取り手段に取り付けられるように構築される。また、基本シートと蓋シートの間の気密シートはその全体の幅に渡って伸びているのが好ましい。蓋シートは、前記基本シートの最初の末端から長軸方向に基本シートから剥がすことができるのが好ましい。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物を、例えば、定量噴霧式吸入器などの加圧した包装から送達される水性溶液もしくは懸濁液として、またはエアロゾルとして、好適な液体推進剤を用いて製剤化することができる。吸入に好適なエアロゾル組成物は懸濁液であっても溶液であってもよく、一般的には、必要に応じて別の治療上の活性成分およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物などの好適な推進剤と組合せた式(I)の化合物を含む。二酸化炭素または他の好適な気体を推進剤として用いることもできる。エアロゾル組成物は賦形剤を含まなくてもよく、必要に応じてオレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤およびエタノールなどの共溶媒などの当業界で公知のさらなる製剤賦形剤を含んでもよい。加圧製剤は一般的には、バルブ(例えば、定量用バルブ)を用いて閉じられ、マウスピースを備えた作動装置中に固定されたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)中で保持することができる。
吸入による投与のための薬剤は制御された粒子径を有するのが望ましい。気管支系への吸入のための最適な粒子径は通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超える径を有する粒子は、吸入された場合には小さい気道に到達するには一般的には大きすぎる。これらの粒子径を達成するために、製造する活性成分の粒子を、例えば微粉状化などの従来の手段により径を減少させることができる。所望の画分を、空気分類または篩により分離することができる。この粒子は結晶であるのが好ましい。ラクトースなどの賦形剤を用いる場合、一般的には、賦形剤の粒子径は本発明内の吸入される薬剤よりも大きいであろう。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には粉砕されたラクトースとして存在し、85％を超えるラクトース粒子が60〜90μmのMMDを有し、15％未満が15μm未満のMMDを有するであろう。
経鼻スプレーは、増粘剤、pHを調整するためのバッファー塩もしくは酸もしくはアルカリ、等張性調整剤または酸化防止剤などの薬剤を添加した水性または非水性ビヒクルを用いて製剤化することができる。
噴霧による吸入のための溶液は、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤または抗微生物剤などの薬剤を添加した水性ビヒクルを用いて製剤化することができる。これらを、濾過もしくはオートクレーブ中での加熱により滅菌するか、または非滅菌製品として提供することができる。
直腸投与のための製剤は、ココアバターまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。
例えば、頬または舌下などの口中での局所投与のための製剤としては、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントなどの香料基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチ剤が挙げられる。
好ましい単位投与製剤は、前記の有効量、またはその好適な画分の活性成分を含むものである。
特に上記した成分に加えて、本発明の製剤は目的の製剤のタイプに応じて当業界で従来的な他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものは香料を含んでもよいことを理解すべきである。
本発明による化合物および医薬製剤は、1種以上の他の治療剤、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤(特にM1、M2、M1/M2もしくはM3受容体アンタゴニスト)、他のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤と組合せて用いてもよく、またはこれを含んでもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と、1種以上の他の治療的に活性な薬剤、例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイドもしくはNSAID)、抗コリン剤、別のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤とを含む組合せ物を提供する。好ましいものは、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と、コルチコステロイド、および／または抗コリン剤、および／またはPDE-4阻害剤とを含む組合せ物である。好ましい組合せ物は1または2種の他の治療剤を含むものである。
当業者にとっては、好適には、他の治療成分を、塩(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)、またはプロドラッグの形態で、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、または溶媒和物(例えば、水和物)として用いて、該治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特徴(例えば、溶解性)を最適化することができることが明らかであろう。また、好適には、前記治療成分を光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかであろう。
好適な抗炎症剤としてはコルチコステロイドおよびNSAIDが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる好適なコルチコステロイドは、経口用および吸入用コルチコステロイドならびに抗炎症活性を有するそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸エステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、およびST-126が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルおよび6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルが挙げられるが、より好ましくは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルである。
好適なNSAIDとしては、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤もしくは混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト)またはサイトカイン合成の阻害剤が挙げられる。好適な他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、サルメテロール(例えば、キシナフォエートとして)、サルブタモール(例えば、硫酸塩もしくは遊離塩基として)、ホルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、フェノテロールまたはテルブタリンおよびその塩が挙げられる。
特に興味深いのは、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤と組合せた式(I)の化合物の使用である。本発明のこの態様において有用なPDE4-特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、またはPDE4阻害剤として作用することが発見されており、PDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではなく、PDE4阻害剤のみである任意の化合物ならびにPDE4であってよい。一般的には、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4触媒形態のIC50を低い親和性でロリプラムに結合する形態のIC50で割った値に関して、約0.1以上のIC50比を有するPDE4阻害剤を使用するのが好ましい。本発明の開示のために、低い親和性でRおよびSロリプラムに結合するcAMP触媒部位を「低親和性」結合部位(LPDE4)と命名し、高い親和性でロリプラムに結合するこの触媒部位の他の形態を「高親和性」結合部位(HPDE4)と命名する。この用語「HPDE4」を、ヒトPDE4を指すのに用いる「hPDE4」と混同してはならない。
IC50比を決定するための方法は、米国特許第5,998,428号（これは、参照により、あたかも本明細書に述べられたかのようにその全体を本明細書に組み入れるものとする）に説明されている。また、前記アッセイの別の記載についてはPCT出願WO 00/51599を参照されたい。
本発明において使用するのに好ましいPDE4阻害剤は、有益な治療比を有する化合物、すなわち、酵素が低い親和性でロリプラムに結合する形態にある場合にcAMP触媒活性を優先的に阻害し、それによって高い親和性でロリプラムに結合する形態を阻害するのに関連しているように見える副作用を低減する化合物である。これを記述する別の方法は、好ましい化合物は、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4触媒形態のIC50を低い親和性でロリプラムに結合する形態のIC50で割った値に関して、約0.1以上のIC50比を有するであろうということである。
この基準のさらなる改良版(refinement)は、PDE4阻害剤は約0.1以上のIC50比を有し；該比は、基質として1μM[3H]-cAMPを用いた場合の、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4の形態への1nMの[3H]R-ロリプラムの結合との競合についてのIC50値の、低い親和性でロリプラムに結合する形態のPDE4触媒活性の阻害についてのIC50値に対する比である。
最も好ましいものは、0.5を超えるIC50比を有するPDE4阻害剤、および特に1.0を超える比を有する化合物である。好ましい化合物はシス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]であり;これらは低親和性結合部位に優先的に結合し、0.1以上のIC50比を有する化合物の例である。
目的の他の化合物としては、
1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号に記載の化合物が挙げられ、この特許および化合物は参照によりその開示全体が本明細書に組み入れられるものとする。米国特許第5,552,438号に開示されている、特定の目的の化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロマラストとしても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態；
elbionからのAWD-12-281(Hofgen, N.ら、15版 EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS参照番号247584020-9);NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM)；ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418；CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizerに属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤；WO99/16766中でKyowa Hakkoにより開示されたベンゾジオキソール誘導体；Kyowa HakkoからのK-34；NappからのV-11294A (Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)；Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)およびフタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)；Byk-Gulden、現在はAltanaにより製造および公開された混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarmaにより開発中のアロフィリン；VernalisからのVM554/UM565；またはT-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)およびT2585である。
他の可能性のあるPDE-4および混合PDE3/PDE4阻害剤としては、WO01/13953に列挙されたものが挙げられ、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする。
好適な抗コリン剤は、ムスカリン受容体に対するアンタゴニストとして働く化合物、特にM1およびM2受容体のアンタゴニストである化合物である。例示的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどにより示されるベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられる；これらの化合物は通常は4級アミンである塩として投与される。これらの薬剤、特にその塩形態は、いくつかの市販の起源から容易に入手可能であり、または文献データ、すなわち、アトロピン-CAS-51-55-8もしくはCAS-51-48-1(無水形態)、硫酸アトロピン-CAS-5908-99-6；酸化アトロピン-CAS-4438-22-6もしくはそのHCl塩-CAS-4574-60-1および硝酸メチルアトロピン-CAS-52-88-0、ホマトロピン-CAS-87-00-3、臭化水素酸塩-CAS-51-56-9、臭化メチル塩-CAS-80-49-9、ヒヨスチアミン(d,l)-CAS-101-31-5、臭化水素酸塩-CAS-306-03-6および硫酸塩-CAS-6835-16-1、スコピラミン-CAS-51-34-3、臭化水素酸塩-CAS-6533-68-2、臭化メチル塩-CAS-155-41-9から製造もしくは調製することができる。
好ましい抗コリン剤としては、Atroventの名で販売されているイプラトロピウム(例えば、臭化物として)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として)およびチオトロピウム(例えば、臭化物として)(CAS-139404-48-1)が挙げられる。また興味深いものとして、メタンテリン(CAS-53-46-3)、臭化プロパンテリン(CAS-50-34-9)、アニソトロピンメチルブロミドまたはValpin 50 (CAS-80-50-2)、臭化クリジニウム(Quarzan, CAS-3485-62-9)、コピロレート (Robinul)、ヨウ化イソプロパミド (CAS-71-81-8)、臭化メペンゾレート(米国特許第2,918,408号)、塩化トリジヘキセチル(パチロン, CAS-4310-35-4)、およびヘキソシクリウムメチルサルフェート(Tral, CAS-115-63-9)である。また、塩酸シクロペントレート(CAS-5870-29-1)、トロピカミド(CAS-1508-75-4)、塩酸トリヘキシフェニジル(CAS-144-11-6)、ピペンゼピン(CAS-29868-97-1)、テレンゼピン(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116、またはメトクトラミン、およびWO01/04118に開示された化合物(この開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)も参照されたい。
好適な抗ヒスタミン剤(H1-受容体アンタゴニストとも呼ばれる)としては、H1-受容体を阻害し、ヒトへの使用にとって安全であることが知られている多数のアンタゴニストのうちの1種以上が挙げられる。全てはH1-受容体とヒスタミンとの相互作用の可逆的、競合的な阻害剤である。これらの阻害剤の大部分、ほとんど第1世代のアンタゴニストは、下記式：
Figure 2007509103
により表されるコア構造を有する。
この一般化された構造は、一般的に入手可能な、エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンの3つの型の抗ヒスタミン剤を表す。さらに、他の第1世代の抗ヒスタミン剤としては、ピペリジンおよびフェノチアジンに基づくものとして特徴付けることができるものが挙げられる。非鎮静性である第2世代のアンタゴニストは、それらがコアエチレン基(アルキルアミン)を保持し、ピペラジンまたはピペリジンを有する第3アミン基を模倣するという点で類似した構造活性相関を有する。例示的なアンタゴニストとしては：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート、
エチレンジアミン：マレイン酸ピリルアミン(pyrilamine ameleate)、トリペレナミンHCl、およびクエン酸トリペレナミン、
アルキルアミン：クロロフェニラミンおよびマレイン酸塩などのその塩、ならびにアクリバスチン、
ピペラジン：ヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHCl、およびセチリジンHCl、
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジン、またはそのデスカルボエトキシ類似体、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン、あるいは別の製薬上許容し得る塩が挙げられる。
塩酸アゼラスチンは、PDE4阻害剤と組み合わせて用いることができるさらに別のH1受容体アンタゴニストである。
好ましい抗ヒスタミン剤の例としては、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とPDE4阻害剤とを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とコルチコステロイドとを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗コリン剤とを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗ヒスタミン剤とを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とPDE4阻害剤およびコルチコステロイドとを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗コリン剤およびPDE-4阻害剤とを含む組合せを提供する。
上記の組合せを、医薬製剤の形態における使用のために都合よく提供することができ、かくして生理学的に許容し得る希釈剤もしくは担体と一緒に上記の組合せを含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を表す。
そのような組合せの個々の化合物を、個別のものを連続的もしくは同時的に、または混合した医薬製剤として投与することができる。公知の治療剤の好適な用量は、当業者であれば容易に理解できるであろう。
本発明のさらなる態様に従えば、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を製造するための方法であって、以下に定義する方法(a)、(b)、(c)または(d)を含み、その後任意の順序での以下の工程：
(i) 必要に応じた任意の保護基の除去；
(ii) 必要に応じた、鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体の分離；
(iii) 必要に応じた、生成物の対応するその塩、溶媒和物への変換、
(iv) 基R1、R2および／またはR3の、別の基R1、R2および／またはR3への必要に応じた変換、
を含む前記方法が提供される。
以下の合成経路の説明において、R1、R2、R3、R4、R5、Z、mおよびpは式(I)について定義された通りであり、R11、R12、R13およびR14は特に指摘しない限り、以下の式(II)について定義される通りである。
Figure 2007509103
1つの一般的な方法(a)においては、式(I)の化合物を、例えば、式(II)(式中、Ar1、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Z、k、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、P1およびP2は各々独立に水素もしくは保護基であるが、但し、P1およびP2の少なくとも1つは保護基である)の保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物の脱保護により取得することができる。
好ましい基Ar1の任意に保護されている形態Ar1aは、
以下：
Figure 2007509103
Figure 2007509103
Figure 2007509103
(式中、P3およびP4は各々独立に水素または保護基から選択されるが、但し、P3およびP4の少なくとも1つは保護基であり、(xva)および(xviiia)中の点線は場合によって二重結合であってよいことを意味する)
から選択することができる。Ar1が構造(vi)、(x)、(xi)、(xii)または(xiii)の基を表す場合、Ar1の保護は必要でないことは理解されよう。
好適な保護基は、Theodora W GreeneおよびPeter G M Wutsによる「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、第3版(John Wiley & Sons, 1999)に記載されたものなどの任意の従来の保護基であってよい。P3およびP4により表される好適なヒドロキシル保護基の例は、酢酸エステルなどのエステル、ベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニルメチルなどのアラルキル基、およびテトラヒドロピラニルである。P2により表される好適なアミノ保護基の例としては、ベンジル、α-メチルベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、およびトリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチルなどのアシル基が挙げられる。
当業者には明らかであるように、そのような保護基の使用は、別の基の存在下で一方の基の選択的な除去を容易にするために、式(II)の化合物において基の直交的な保護を含んでよく、かくして1個のアミノまたはヒドロキシル官能基の選択的な官能化が可能となる。例えば、-CH(OH)基を、例えば、トリエチルシリルなどのトリアルキルシリル基を用いて、-CH(OP1)として直交的に保護することができる。当業者はまた、Theodora W GreeneおよびPeter G M Wuts(上掲)に記載された従来の手段により利用可能な他の直交的保護戦略を理解できるであろう。
式(I)の化合物を得るための脱保護を、従来の技術を用いて行うことができる。かくして、例えば、P2がアラルキル基である場合、これを金属触媒(例えば、活性炭上のパラジウム)の存在下での水素添加により切断することができる。
P3および／またはP4がテトラヒドロピラニルである場合、これを酸性条件下での加水分解により切断することができる。R2により表されるアシル基を、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いる加水分解により除去するか、またはトリクロロエトキシカルボニルなどの基を、例えば、亜鉛および酢酸を用いる還元により除去することができる。他の脱保護法はTheodora W GreeneおよびPeter G M Wuts(上掲)に見出すことができる。方法(a)の特定の実施形態において、Ar1aが基(iiia)を表す場合、P3およびP4が一緒になって、式(III)：
Figure 2007509103
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、R13、R14、Z、P1、P2、k、mおよびpは式(II)の化合物について定義された通りであり、R23およびR24は水素、C1-6アルキル、もしくはアリールから独立に選択されるか、またはR23およびR24は一緒になって、例えば、5〜7個の炭素原子を含む炭素環を形成している)
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物中の保護基を表す。好ましい態様においては、R23およびR24は共にメチルであるか、R23およびR24の1つは水素であり、かつ他の1つはフェニルである。
式(III)の化合物を、例えば、好適な溶媒中の酢酸もしくは塩酸などの希釈した水性の酸を用いる加水分解により、または酸(例えば、トルエンスルホン酸)もしくは塩(ピリジニウムトシラート)の存在下、通常の温度または上昇した温度で、例えば、エタノールなどのアルコール中でのケタール交換(transketalisation)により、式(I)の化合物に変換することができる。
保護基P1、P2、P3およびP4(式(III)に図示されたP23およびP24により形成される環化した保護基を含む)を単一の工程で、または連続的に除去することができることが理解されるであろう。保護基を除去する正確な順序は、前記基の性質に部分的には依存するであろうが、これは当業者には容易に理解できるであろう。好ましくは、P23およびP24は一緒になって、式(III)におけるような保護基を形成し、この保護基を、CH(OH)部分上の任意の保護基と一緒に除去した後、P2を除去する。しかし、脱保護を塩基触媒を用いて行う場合、窒素保護基を最初に除去するのが好ましい。
P2が水素である式(II)および(III)の特定の化合物は、式(IV)：
Figure 2007509103
(式中、Ar1、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Z、k、mおよびpは前記で定義された通りである)
の対応する化合物またはその塩もしくは溶媒和物から製造することができる。
式(II)の他の化合物は、類似の工程により製造することができる。
式(IV)の化合物の式(II)、(IIa)または(III)の化合物への変換を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、塩基、例えば、トリメチルシラノール酸カリウムなどの非水性塩基、または水性水酸化ナトリウムなどの水性塩基で処理することにより行うことができる。
式(IV)の化合物は、式(V)：
Figure 2007509103
(式中、Ar1a、R4、R5、Z、kおよびmは式(II)の化合物について前記で定義された通りである)
の化合物と、式(VI)：
Figure 2007509103
(式中、Lはハロ基(典型的には、クロロ、ブロモもしくはヨード)または例えば、アルキルスルホネート(典型的には、メタンスルホネート)などのスルホネートなどの脱離基であり、xおよびyは各々1もしくは0であり、xおよびyの和は1である)
の化合物とを反応させることにより製造することができる。xが1である場合、Zは好ましくはOを表す。
式(V)と式(VI)の反応は、水素化ナトリウムなどの塩基、または例えば、Cs2C03もしくはK2CO3などの無機炭酸塩の存在下で有利に行うことができる。
式(VI)の化合物は市販されており、または当業者には公知の方法により製造することができる。
式(V)の化合物は、式(VII)：
Figure 2007509103
(式中、Ar1aは式(II)の化合物について定義された通りである)
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と、式(VIII)：
Figure 2007509103
(式中、xは0または1であり、L1はハロ基(典型的には、ブロモもしくはヨード)またはアルキルスルホネート(典型的には、メタンスルホネート)、アリールスルホネート(典型的には、トルエンスルホネート)もしくはハロアルキルスルホネート(典型的には、トリフルオロメタンスルホネート)などのスルホネートなどの脱離基であり、かつR25はアシル基などのヒドロキシル保護基である)
の化合物とのカップリングにより製造することができる。基R25は、標準的な方法により除去することができるか；あるいは、式(V)に対応するR25保護化合物を、式(VI)との反応において直接用いることができる。
式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物とのカップリングを、水素化金属、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基、または炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行うことができる。保護基R25を、例えば、トリメチルシラノール酸カリウムまたは水酸化ナトリウムを用いる標準的な方法を用いて除去することができる。当業者であれば、シラノール酸カリウムを用いる場合、1当量のみ、および温和な反応条件(室温)を用いるのが好ましく、過剰量のこの試薬および高温がオキサゾリジノン環の開裂をもたらすことを理解できるであろう。
式(VII)の化合物は、例えば、WO02/066422に記載の方法によって製造することができる。
式(VIII)の化合物は、式(IX)：
Figure 2007509103
(式中、xは0または1であり、R26はアラルキル、典型的にはベンジルなどのヒドロキシル保護基である)の化合物から、従来の化学合成により、例えば、ヒドロキシル基を、アセトニトリルなどの溶媒中、テトラアルキルアンモニウムブロミドなどの塩の付加によりそれ自身ブロモに変換することができるメシラートに変換した後、例えば、活性炭上のパラジウムの存在下での水素添加などの標準的な条件を用いて保護基R26を除去し、次いで、例えば、アシル無水物との反応によりR25を導入することによって、製造することができる。
xが0である式(IX)の化合物は当業界で公知であり、または当業者であれば標準的な方法を用いて容易に製造することができる。
xが1である式(IX)の化合物は、好適なアルキル化剤との反応により、xが0である対応する化合物から製造することができる。
また、式(II)または(III)の化合物は、以下に説明する一般的な方法に従って製造することもできる。
さらなる方法(b)において、式(I)の化合物は、式(X)：
Figure 2007509103
(式中、P1、P2およびAr1は各々独立に水素または例えば、式(II)、(IIa)および(III)の化合物について上述したような保護基である)
のアミンを、式(XI)：
Figure 2007509103
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Z、k、mおよびpは式(II)の化合物について定義された通りであり、L1は式(VIII)の化合物について上記で定義された脱離基である)
の化合物を用いてアルキル化した後、式(II)、(IIa)および(III)の化合物の脱保護について上述したような従来の方法により、存在する任意の保護基を除去することによって取得することができる。反応速度のために、L1はブロモであるか、または例えば、反応混合物へのテトラブチルアンモニウムブロミドの添加により、L1がメタンスルホン酸である対応する化合物をin situでブロモに変換させるのが好ましい。この方法においては、P2は好ましくは水素である。
式(I)の化合物は、直接(式(X)の化合物において、P1、P2、必要に応じてP3およびP4が各々水素である場合)、または単離してもしなくてもよい式(II)、(IIa)もしくは(III)の化合物を介して(式(X)の化合物において、P1、P2、P3およびP4の少なくとも1つが保護基である場合)、形成させることができる。
式(X)および(XI)の化合物の反応は、必要に応じて、好適な溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル中、トリアルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行われる。
式(X)の化合物は当業界で公知であり(例えば、EP-A 0947498)、または、当業者であれば、例えば、WO02/066422に記載されているような公知の方法を用いて容易に製造することができる。
化合物(X)(式中、Ar1は基(iv)である）の製造に関するさらなる詳細は、DE3524990で確認することができ;化合物(X)(式中、Ar1は基(i)、(vii)および(xv)である）の製造に関するさらなる詳細は、EP-A-162576で確認することができ；化合物(X)(式中、Ar1は基(iii)である)の製造に関するさらなる詳細は、EP-A-220054で確認することができ;化合物(X)(式中、Ar1は基(x)である)の製造に関するさらなる詳細は、GB2165542で確認することができ、化合物(X)(式中、Ar1は基(c)である)の製造に関するさらなる詳細はGB2230523で確認することができる。
式(XI)の化合物は、当業者には明らかであるように、例えば、化合物(IX)の製造および化合物(V)と(VI)との反応において用いられるものと同様の方法を用いて、上記の一般的な方法により製造することができる。
さらなる方法(c)において、式(I)の化合物は、式(XII)：
Figure 2007509103
(式中、P1およびAr1は上記で定義された通りであり、L3は脱離基である)
の化合物と、式(XIII)：
Figure 2007509103
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Z、k、m、pおよびP2は上記で定義された通りである)
のアミンとを反応させた後、式(II)および(IIa)の化合物の脱保護について上記されたような従来の方法によって、存在する任意の保護基を除去することにより製造することができる。
この反応は、そのような置換反応のための従来の条件を用いて行うことができる。
式(XII)の化合物は、当業界で公知の方法により製造することができる。
式(XIII)の化合物は、式(XI)の化合物と、アミンP2NH2との反応により製造することができる。
さらなる方法(d)に従えば、R4およびR5のうちの1つがアルキルを表す式(I)の化合物は、上記で定義された式(X)：
Figure 2007509103
の化合物を、
式(XIV)：
Figure 2007509103
の化合物と、還元的アミノ化を行うのに好適な条件下、例えば、ホウ水素化物、典型的にはテトラメチルアンモニウム(トリアセトキシ)ボロヒドリドなどの還元剤の存在下で反応させることにより製造することができる。
式(XIV)の化合物は、式(IV)の化合物の製造について上述のものと同様の方法を用いて、上記で定義された式(VI)の化合物を用いて、式(XV)：
Figure 2007509103
(式中、xは0または1である)
の化合物をアルキル化することにより製造することができる。この反応では、所望の位置で効率的なアルキル化を行うには、カルボニルの保護が必要とされ得る。
xが0である式(XV)の化合物は市販されており、または従来の方法により容易に製造することができる。xが1である式(XV)の化合物は、好適なアルキル化により、xが0である対応する化合物から製造することができる。
式(I)の化合物の製造における任意の好都合な段階で、置換基R1、R2およびR3の1個以上を、必要に応じて、異なる置換基に変換することができる。便利には、そのような変換を、脱保護段階の前に式(IV)の化合物上で行うことができる。
かくして、例えば、R1が-NH2である化合物を、好適なイソシアネートとの反応によりR1がXNR6C(O)NR7R8である化合物に変換するか、または過剰のイソシアネートを用いて、R1がL-XNR6(CO)N(CO)NR7R8である化合物に変換することができ、同様に、アミドおよびスルホンアミド誘導体を、好適なアシルもしくはスルホニルクロリドまたは無水物との反応により形成させることができる。あるいは、単純なアミド置換基を、トリメチルシラノール酸カリウムなどの塩基を用いた処理により、対応するニトリルから製造することができる。他の転位は当業者には明らかであり、従来の反応により行うことができる。
上記の経路(a)〜(d)のいずれにおいても、種々の基および部分を分子中に導入する合成工程の正確な順序は変更されてもよいことは理解されるであろう。前記方法のある段階で導入される基または部分がその後の転位および反応により影響されないことを確実にすること、およびそれに応じて合成工程の順序を選択することは当業者の技術の範囲内にあるであろう。
本発明の鏡像異性化合物は、(i)例えば、キラルクロマトグラフィーカラム、酵素的分割方法、もしくは好適なジアステレオマーの製造および分離などの手段による、対応するラセミ混合物の成分の分離、または(ii)上記の方法による好適なキラル中間体からの直接合成によって取得することができる。
式(I)の化合物の、対応する塩への必要に応じた変換は、好適な酸または塩基との反応により都合よく行うことができる。式(I)の化合物の、対応する溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体への必要に応じた変換は、当業者には公知の方法により行うことができる。
さらなる態様に従って、本発明は式(I)の化合物を製造するための新規な中間体、例えば、式(IV)の化合物を提供する。
本発明をより良く理解するために、以下の実施例を例示により記載する。
合成例
実施例を通して、以下の省略を用いる：
LCMS：液体クロマトグラフィー質量スペクトル法
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
RT：保持時間
DCM：ジクロロメタン
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
DMAP：N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
AcOH:酢酸
PPh3:トリフェニルホスフィン
MeOH：メタノール
THF：テトラヒドロフラン
h：時間
min：分。
温度は全て摂氏で示す。
フラッシュシリカゲルはMerck商品番号9385を指す。シリカゲルはMerck商品番号7734を指す。Biotageはフラッシュ12iクロマトグラフィーモジュール上で動くKP-Silを含む予めパックされたシリカゲルカートリッジを指す。
固相抽出(SPE)カラムは、通常は減圧下でのパラレル精製において用いられる予めパックされたカートリッジである。これらはVarianから商業的に入手可能である。SCXカートリッジは、固相がポリマー性ベンゼンスルホン酸であるイオン交換SPEカラムである。これらを用いてアミンを単離する。
LCMSは、水中の0.1% HCO2Hおよび0.01 M 酢酸アンモニウム(溶媒A)、ならびにアセトニトリル中の0.05% HCO2Hおよび5％の水(溶媒B)で溶出させるSupelcosil LCABZ＋PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)上で、以下の溶出勾配：0.0〜7分 0% B、0.7〜4.2分 100% B、4.2〜5.3分 100% B、5.3〜5.5分 0% Bを3 ml/分の流速で用いて行った。質量スペクトルは、電子スプレーポジティブおよびネガティブモード(ES+veおよびES-ve)を用いて、Fisons VG Platform質量分析装置上で記録した。
分取質量指向性(preparative mass directed)HPLCは、水中の0.1％ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリル中の0.1％ギ酸(溶媒B)で溶出させ、以下の溶出勾配：0.0-1.0分 15％ B、1.0-10.0分 55％B、10.0-14.5分 99％B、14.5-14.9分 99％B、14.9-15.0分 15％Bを20 ml/分の流速で用いて、室温にて200-320nmで検出する10cm×2.54cmIDのABZ+カラム上の伸長されたポンプヘッドを有するWaters 600ポンプ、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996ダイオードアレイおよびGilson 202フラクションコレクターから構成されたWaters FractionLynxシステム上で行った。質量スペクトルを、電子スプレーポジティブおよびネガティブモード、オルタネートスキャンを用いて、Micromass ZMD質量分析装置上で記録した。用いたソフトウェアはOpenLynxおよびFractionLynxオプションを備えたMassLynx 3.5であった。
実施例1
3-{[2-(4-{2-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド
i) N-[2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]メタンスルホンアミド
無水DMF(30mL)中のN-[5-(ブロモアセチル)-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド(J. Med. Chem. 1967, 10, 462-72)(1.15g)の溶液を、DIPEA(1.06mL)および(S)-フェニルグリシノール(474mg)で処理し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をメタノール(50mL)中に再懸濁した。反応混合物を0℃に冷却し、CaCl2(1.27g)で処理した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、温度が10℃を超えて上昇しないように確認しつつ、NaBH4(218mg)を分けながら添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温まで温め、さらに74時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAcと水の間に分配した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、DCMからDCM-MeOH-NH3(aq)(100:10:1)の勾配)により混合物を精製し、表題化合物(85mg)を得た。LCMS RT= 2.48min。
ii) N-{5-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド
パラジウム水酸化物(40mg、水50%)を窒素とともにフラッシュし、メタノール(80mL)および酢酸(0.5mL)中のN-[2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]メタンスルホンアミド(400mg)の溶液で処理した。反応混合物を水素下で16時間撹拌した後、反応混合物を窒素とともにフラッシュし、濾過して触媒を除去し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(OASIS、 水、水中5%のMeOH、水中50%のMeOHおよびMeOHで溶出)により残渣を精製し、表題化合物(182mg)を得た。δH (400MHz, CD3OD) 7.38 (1H, d, J 2Hz), 7.12 (1H, dd, J 2, 8Hz), 6.90 (1H, d, J 8Hz), 4.78 (1H, dd, J 2, 10Hz), 3.08 (1H, dd, J 2, 15Hz), 2.98 (1H, bd, J 10Hz), 2.93 (3H, s)。
iii) 3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル
エチレングリコール(6.2g)を水素化ナトリウム(油中の60%分散液、480mg)で処理し、30分間撹拌した。3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.96g)を添加し、反応混合物を80℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。得られた混合物を水とエーテルの間に分配した。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜シクロヘキサン中の50% EtOAcの勾配で溶出)により残渣を精製し、表題化合物(780mg)を得た。LCMS RT= 2.22 min。
iv) 3-[(2-ブロモエトキシ)メチル]ベンゾニトリル
無水DCM(20mL)中の3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル(500mg)の溶液を0℃に冷却し、PPh3(1.86g)およびCBr4(2.53g)で処理した。反応混合物を0℃で30分間、および室温で30分間撹拌した後、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜シクロヘキサン中の50% Et2Oの勾配で溶出)により残渣を精製し、表題化合物(639mg)を得た。LCMS RT= 3.0 min。
v) 3-({2-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル
無水DMF(5mL)中の4-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(414mg)の溶液を炭酸セシウム(815mg)および3-[(2-ブロモエトキシ)メチル]ベンゾニトリル(600mg)で処理し、マイクロ波(CEM explorer,150ワット)中、150℃で10分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcへ抽出した。有機相を2NのNaOH(aq)で2回洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜EtOAcの勾配で溶出)により残渣を精製し、表題化合物(639mg)を得た。LCMS RT= 2.92 min。
vi) 3-({2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル
無水DCM(10mL)中の3-({2-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル(300mg)の溶液を0℃に冷却し、PPh3(663mg)およびCBr4(840mg)で処理した。反応混合物を0℃で30分間、室温で16時間撹拌した後、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサン〜シクロヘキサン中の50% Et2Oの勾配で溶出)により残渣を精製し、表題化合物(424mg)を得た。LCMS RT= 3.59 min。
vii) N-[5-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-シアノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド
無水DMF(2mL)中のN-{5-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド(49mg)の溶液を、DIPEA(84μL)および3-({2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル(87mg)で処理した。反応混合物を50℃で48時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、質量指向性HPLCによって精製し、表題化合物(24mg)を得た。LCMS RT= 2.54 min。ES+ve m/z 525 (MH)+。
viii) 3-{[2-(4-{2-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド
無水THF(1mL)中のN-[5-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-シアノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド(24mg)の溶液を、カリウムトリメチルシラノレート(34mg)で処理し、マイクロ波(CEM explorer,150ワット)中、150℃で2分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAcと水を間に分配した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。質量指向性HPLCにより残渣を精製し、表題化合物(24mg)を得た。LCMS RT= 2.16 min。ES+ve m/z 543 (MH)+。
実施例2
N-{2-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}メタンスルホンアミド
i) 2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エタノール
実施例1 v)と同様にして、(4-ブロモブチル)ベンゼンから製造した。LCMS RT= 3.51 min。
ii) 1-(2-ブロモエチル)-4-(4-フェニルブトキシ)ベンゼン
実施例1 vi)と同様にして製造した。LCMS RT= 4.06 min。
iii) N-{2-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}メタンスルホンアミド
実施例1 vii)と同様にして製造した。LCMS RT= 2.81 min。ES+ve m/z 498 (MH)+。
実施例3
N-(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド
i) 2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エタノール
実施例1 v)と同様にして、[(2-ブロモエトキシ)メチル]ベンゼンから製造した。LCMS RT= 3.04 min。
ii) 1-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-4-(2-ブロモエチル)ベンゼン
実施例1 vi)と同様にして製造した。LCMS RT= 3.73 min。
iii) N-(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド
実施例1 vii)と同様にして製造した。LCMS RT= 2.48 min。ES+ve m/z 500 (MH)+。
実施例4
3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド
i) 2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノン
無水DMF(2.5mL)中の2-ブロモ-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノン(1g)の溶液を15℃に冷却し、分けながらアジ化ナトリウム(220mg)で処理した。完全に添加した後、反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水の間に分配した。水で有機相を洗浄し、合わせた水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(aq)で3回洗浄し、合わせた洗浄物をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(silica、ヘキサン:EtOAc(4:1および2:1)で抽出)により残渣を精製し、表題化合物(810mg)を得た。LCMS RT= 3.61 min。
ii) (1R)-2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノール
THF(2N、0.03mL)中のボラン-ジメチルスルフィド溶液を、0℃で撹拌しながらトルエン(1M、0.06mL)中の(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンの溶液に添加した。反応混合物を15分間撹拌した後、THF中の2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノン(100mg)の溶液を滴下添加した。さらに、THF(2N、0.03mL)中のボラン-ジメチルスルフィドを滴下添加し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。2NのHCl(aq)(2mL)を滴下添加し、反応混合物を10分間撹拌した後、反応混合物をエーテルと水の間に分配した。有機相を2NのHCl(aq)で2回、飽和NaHCO3(aq)で3回、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(silica、DCMで溶出)により残渣を精製し、表題化合物(470mg)を得た。LCMS RT= 3.36 min。
iii) (1R)-2-アミノ-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノール
THF(8mL)および水(2mL)中の(1R)-2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノール(410mg)の溶液をPPh3(410mg)で処理し、1時間撹拌した後、さらにPPh3(220mg)を加えた。4時間さらに撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAcと水を間に分配した。有機相を5%のNaHCO3(aq)で3回洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(silica、DCMによる洗浄と、DCM中の1% MeOH、DCM中の2% MeOH、DCM中の5% MeOH＋0.5% Et3N、およびDCM中の20% MeOH＋1% Et3Nによる溶出)により残渣を精製し、表題化合物(260mg)を得た。LCMS RT= 2.16 min。
iv) 4-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-フルオロフェノール
炭素上のパラジウム(10重量%pd、含水、50mg)を窒素とともにフラッシュし、エタノール(25mL)、EtOAc(25mL)および酢酸(10mL)中の(1R)-2-アミノ-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノール(500mg)の溶液で処理した。反応混合物を水素下で5時間撹拌した後、反応混合物を窒素とともにフラッシュし、濾過して触媒を除去し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SCX、DCM、MeOHおよびDCM-MeOH-NH3(aq)(100:10:1)で溶出)により残渣を精製し、表題化合物(308mg)を得た。δH (400MHz, CD3OD) 7.05 (1H, dd, J 2, 12Hz), 6.94 (1H, dd, J 2, 9Hz), 6.86 (1H, t, J 9Hz), 4.54 (1H, dd, J 5, 8Hz), 2.78 (1H, d, J 5Hz), 2.77 (1H, d, J 8Hz)。
v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル
実施例1 vii)と同様にして製造した。LCMS RT= 2.59 min。
vi) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド
実施例1 viii)と同様にして製造した。LCMS RT= 2.21 min。ES+ve m/z 468 (MH)+。
実施例5
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-フルオロフェノール
実施例1 vii)と同様にして、実施例4 iv)の化合物から製造した。LCMS RT= 2.65 min。ES+ve m/z 425 (MH)+。
実施例6
2-フルオロ-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール
i) (1R)-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エタノール
中間体4 iii)を用いて、実施例2と同様にして製造した。LCMS RT= 3.25 min。
ii) 2-フルオロ-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール
炭素上のパラジウム(10重量%pd、含水、20mg)を窒素とともにフラッシュし、エタノール(10mL)および酢酸(1mL)中の(1R)-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エタノール(18mg)の溶液で処理した。反応混合物を水素下で5時間撹拌した後、反応混合物を窒素とともにフラッシュし、濾過して触媒を除去し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SCX、DCM、MeOHおよびDCM-MeOH-NH3(aq)(100:10:1）で溶出)により残渣を精製し、表題化合物(13.5mg)を得た。LCMS RT= 2.85 min。ES+ve m/z 423 (MH)+。
実施例7
3-[(2-{4-[2-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド
i) 3-({2-[4-(2-{[2-ヒドロキシ-2-(2-フェニル-4H-[1,3]ジオキシノ[5,4-b]ピリジン-6-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド
2-アミノ-1-(2-フェニル-4H-[1,3]ジオキシノ[5,4-b]ピリジン-6-イル)エタノールを用いて、実施例1と同様にして製造した。 LCMS RT= 2.56 min。
ii) 3-[(2-{4-[2-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン)-2-イル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド
AcOH(2mL)および水(2mL)中の3-({2-[4-(2-{[2-ヒドロキシ-2-(2-フェニル-4H-[1,3]ジオキシノ[5,4-b]ピリジン-6-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド(51mg)の溶液を80℃で30分間加熱した後、冷却し、真空で濃縮した。残渣を質量指向性HPLCにより精製し、生成物(53mg)を得た。LCMS RT= 2.07 min。ES+ve m/z 481 (MH)+。
実施例8
6-{2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール
i) 2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-(2-フェニル-4H-[1,3]ジオキシノ[5,4-b]ピリジン-6-イル)エタノール
実施例3と同様にして製造した。LCMS RT= 2.98 min。
ii) 6-{2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール
実施例7 ii)と同様にして製造した。LCMS RT= 2.35 min。ES+ve m/z 438 (MH)+。
実施例9
2-(ヒドロキシメチル)-6-[1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ピリジン-3-オール
i) 2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-(2-フェニル-4H-[1,3]ジオキシノ[5,4-b]ピリジン-6-イル)エタノール
実施例3と同様にして製造した。LCMS RT= 3.14 min。
ii) 2-(ヒドロキシメチル)-6-[1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ピリジン-3-オール
実施例7 ii)と同様にして製造した。LCMS RT= 2.72 min。ES+ve m/z 436 (MH)+。
生物学的活性
in vitroにおけるヒトβ1、β2およびβ3受容体での化合物効力と固有活性の測定。
方法１
本化合物の効力を、ヒトβ2-アドレナリン受容体でトランスフェクトしたカエル黒色素胞を用いて測定した。この細胞をメラトニンと共にインキュベートして色素凝集を誘導した。色素分散を、ヒトβ2-アドレナリン受容体に対して働く化合物により誘導した。試験化合物のβ2-アゴニスト活性は、黒色素胞単層を横切る光透過率の変化(色素分散の結果)を誘導するその能力により評価した。ヒトβ2-アドレナリン受容体で、前記実施例の化合物は1μM以下のIC50値を有していた。
方法２
また、ヒトβ2、β1およびβ3受容体での本発明の化合物の効力を、レポーター遺伝子とともにヒト受容体を共発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて測定した。試験は、これらの細胞由来の全細胞または細胞膜を用いて実施した。
これらの3つのβ受容体はGs G-タンパク質を介して結合され、アデニル酸シクラーゼの刺激を引き起こし、細胞中のcAMPのレベルを上昇させる。cAMPの直接測定については、細胞膜または細胞のいずれかを、HitHunter酵素フラグメント相補キット(DiscoveRx)またはFP2蛍光極性化キット(Perkin Elmer)と共に用い、cAMPの存在レベルを定量した。これらのアッセイにより、様々な受容体における化合物のアゴニスト効力と固有活性の測定値が得られる。
また、細胞中のレポーター遺伝子を用いて、β1およびβ3受容体での効力を定量した。これは、ホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流にあるcAMP応答エレメントを使用するcAMPレベルのレポーターである。アゴニストで受容体を刺激した後のルシフェラーゼレベルの上昇が、この細胞中のcAMPのレベルの定量値として測定される。
このアッセイでは、ヒトβ2-受容体での化合物効力はpEC50値として表される。代表的な化合物は、pEC50が6を超えていた。
本明細書および特許請求の範囲が部分を形成する本出願を、任意のその次の出願に関して優先権のための基礎として用いることができる。そのようなその次の出願の特許請求の範囲を、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組合せに向けることができる。これらは生成物、組成物、方法、または使用のクレームの形態を取ってもよく、また実施例により、かつ限定なしに、以下の特許請求の範囲を含んでもよい。

Claims (16)

  1. 式(I)：
    Figure 2007509103
     (式中、
    kは1〜3の整数であり；
    mは2〜4の整数であり；
    pは0〜3の整数であり；
    ZはOまたはCH2-であり；
    R1は水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、XNR6SO2NR7R8、XNR6SO2NR7COOR7、-XNR7R8、-XNR6C(O)OR7から選択されるか、
    あるいはR1は-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され、これらはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヘタリール(ここでヘタリールは、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよい)から独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよく；
    Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり；
    qは0〜6の整数であり；
    R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく；
    R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
    またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており；
    R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており；
    かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく；
    R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
    R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
    RaおよびRbは水素およびC1-4アルキルから独立に選択され；
    R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり；
    Ar1は、以下：
    Figure 2007509103
     （式中、
    R11はハロゲン、-(CH2)nOR15、-NR15C(O)R16、-NR15SO2R16、-SO2NR15R16、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16であり、かつR12は水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルを表すか;
    あるいは、R11は-NHR18を表し、かつR12と-NHR18は一緒になって5-または6-員の複素環を形成しており;
    R13は水素、ハロゲン、-OR15または-NR15R16を表し;
    R14は水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR15、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16を表し;
    R15およびR16は各々独立に水素またはC1-4アルキルを表すか、あるいは基-NR15R16、-SO2NR15R16および-OC(O)NR15R16においては、R15およびR16は独立に水素もしくはC1-4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-または7-員の窒素含有環を形成しており、
    R17は、非置換であるか、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはハロC1-4アルキルから選択される1または複数の置換基により置換されていてもよいアリール基を表し；
    nは0であるか、または1〜4の整数であるが、但し、基(a)では、R11が-(CH2)nOR15を表し、かつnが1である場合、R13はOHではない)
    から選択される基である)
    で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  2. Ar1が、請求項1に定義された基(a)または基(b)から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. 基(a)が式(iv)または(xix)：
    Figure 2007509103
     で表される基から選択される、請求項2に記載の式(I)で表される化合物。
  4. 基(b)が式(iii)：
    Figure 2007509103
     で表される基である、請求項2に記載の式(I)で表される化合物。
  5. R1が、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルコキシ、ハロ、XCO2R8、XNR6COR7、XCONR7R8、-NR6C(O)NR7R8、XSOR6、XNR6SO2NR7R8、XNR6SO2NR7CO2R7および-NR6SO2R7(式中、R6およびR7は上記で定義された通りである)から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物。
  6. R1が、XC(O)NR7R8または水素から選択される、請求項5に記載の式(I)で表される化合物。
  7. R2およびR3が各々水素を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物。
  8. R4およびR5が各々水素を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物。
  9. RaおよびRbが各々水素を表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物。
  10. 3-{[2-(4-{2-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド;
    N-{2-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
    N-(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド;
    3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド;
    4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-フルオロフェノール;
    2-フルオロ-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
    3-[(2-{4-[2-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
    6-{2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール;
    2-(ヒドロキシメチル)-6-[1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ピリジン-3-オール;
    ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体から選択される、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
  11. 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の、請求項1〜10のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の投与を含む、前記方法。
  12. 医学的治療における使用のための、請求項1〜10のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  13. 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる症状の予防または治療における使用のための、請求項1〜10のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  14. 請求項1〜10のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体または賦形剤を含み、必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤。
  15. 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
  16. 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
    (a) 例えば、式(II)：
    Figure 2007509103
     (式中、Ar1、R1、R2、R3、Ra、Rb、R4、R5、Z、k、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、P1およびP2は各々独立に水素もしくは保護基であるが、但し、P1およびP2の少なくとも1つは保護基である)
    で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護する工程；あるいは、
    (b) 式(XIII)：
    Figure 2007509103
     (式中、Ar1は式(I)の化合物について上記で定義された通りであり、P1およびP2は各々独立に水素または保護基である)
    のアミンを、式(XIV)：
    Figure 2007509103
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、L1は脱離基である)
    の化合物を用いてアルキル化する工程；
    (c) 式(XV)：
    Figure 2007509103
     (式中、P1およびAr1は上記で定義された通りであり、L3は脱離基である)
    の化合物を、式(XVI)：
    Figure 2007509103
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Z、k、m、pおよびP2は上記で定義された通りである)
    のアミンと反応させる工程；あるいは、
    d) 上記で定義された式(XIII)：
    Figure 2007509103
     の化合物を、式(XVII)：
    Figure 2007509103
     の化合物と、還元的アミノ化を行うのに好適な条件下で反応させる工程；
    を含み、その後、以下の工程：
    (i) 任意の保護基を必要に応じて除去する工程；
    (ii) 鏡像異性体の混合物から、一方の鏡像異性体を必要に応じて分離する工程；
    (iii) 生成物を、対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換する工程、
    を任意の順序で行うことを含む、前記方法。
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